ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ―「すべての人が適切な予防、治療、リハビリ等の保健医療サービスを、支払い可能な費用で受けられる状態」（厚生労働省）―を2030年までに達成するには、健康を促進または改善するさまざまな職業の保健医療人材（Human Resources for Health：HRH）が重要であるが、HRHの不平等は過去30年間で世界的に減少しているものの依然として残っており、全死亡率およびほとんどの死因別死亡率は、医療従事者が限られている、とくにHIV/AIDS・性感染症、母体・新生児疾患、糖尿病、腎臓病といった、優先疾患におけるいくつかの特定のHRHが限られている国・地域で相対的に高いことが、中国・北京大学のWenxin Yan氏らの調査で示された。著者は、「本結果は、2030年までにユニバーサル・ヘルス・カバレッジを達成するために、公平性を重視した医療人材政策の策定、医療財政の拡大、不十分なHRHに関連した死亡を減少するための標的型対策の実施に向けた政治的取り組み強化の重要性を浮き彫りにしている」とまとめている。BMJ誌2023年5月10日号掲載の報告。172の国・地域のHRHの傾向と不平等を評価し、全死亡率と死因別死亡率を解析　研究グループは、2019年版の世界疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study）のデータベースを用い、172の国・地域を対象として、1990～2019年までの各国・各地域の総HRH、特定のHRH、全死亡率、死因別死亡率に関する年次データを収集するとともに、国連統計（United Nations Statistics）およびOur World in Dataのデータベースから、モデルの共変量として用いる人口統計学的特性、社会経済的状態、医療サービスに関するデータを入手し、解析した。　主要アウトカムは、人口1万人当たりのHRH密度に関連する人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率、副次アウトカムは年齢標準化死因別死亡率とした。HRHの傾向と不平等を評価するため、ローレンツ曲線と集中指数（concentration index：CCI）を用いた。HRHの不平等は過去30年間で減少も、総HRHレベルと全死亡率に負の相関　世界的に、人口1万人当たりの総HRH密度は、1990年の56.0から2019年には142.5に増加した。一方で、人口10万人当たりの年齢標準化全死亡率は、1990年の995.5から2019年には743.8に減少した。ローレンツ曲線は均等分布線の下にあり、CCIは0.43（p＜0.05）であったことから、人間開発指数で上位にランクされている国・地域に医療従事者がより集中していることが示された。　HRHのCCIは、1990～2001年の間、約0.42～0.43で安定していたが、2001年の0.43から2019年には0.38へと低下（不平等が縮小）していた（p＜0.001）。　多変量一般化推定方程式モデルにおいて、総HRHレベル（最低、低、中、高、最高の五分位）と全死亡率との間に負の相関が認められた。最高HRHレベル群を参照群として評価すると、低レベル群の発生リスク比は1.15（95％信頼区間[CI]：1.00～1.32）、中レベル群は同1.14（1.01～1.29）、高レベル群は1.18（1.08～1.28）であった。　総HRH密度と死亡率との負の相関は、顧みられない熱帯病やマラリア、腸管感染症、母体および新生児疾患、糖尿病や腎臓病など、いくつかの死因別死亡率でより顕著であった。医師、歯科スタッフ（歯科医師と歯科助手）、薬剤スタッフ（薬剤師、調剤補助者）、緊急援助および救急医療従事者、オプトメトリスト、心理学者、パーソナルケアワーカー、理学療法士、放射線技師の密度が低い国・地域の人々は、死亡リスクがより高くなる可能性が高かった。

茨城県と東京都で成人麻疹8年前から日本は麻疹排除状態になり、麻疹はどちらかといえば輸入感染症としての側面を持つようになっています。茨城県でインドから持ち込まれた麻疹ウイルスに感染した事例が報告され、これと疫学的リンクがある2例が東京都でも発生したことが報道されました。新幹線のグリーン車で感染したらしいので、学会などで移動が増えているこの時期、医師の皆さんもご注意ください。接種歴を知らない医療従事者私は感染制御チームに所属しているので、麻疹の接種歴や抗体価のデータをどのように管理すればよいか日々試行錯誤しているのですが、医療従事者の中には、自分が麻疹にかかったことがあるかどうか・ワクチンを接種したことがあるかどうか・抗体価は十分あるかどうか、知らない人が結構います。意識が高い人は、印刷したデータをネームプレートに入れています。病院実習のときにワクチン接種歴を聞かれて、不十分と判断された大学では接種をすすめていたでしょう。しかし、それすらも記憶にない医師が結構多くて、びっくりします。家族が妊娠したときに、風疹については少し興味を持ってくれる人が多いようですが、麻疹はあまり興味を持たれません。混合ワクチンを接種している世代が増えてきましたが、私のように中途半端な世代もまだまだ多いと思います（表）。アフターコロナで流行国へ渡航することが増えると、麻疹ワクチンを1回のみで接種している人たちが感染するパターンが増えてくるかもしれません。画像を拡大する表. 麻疹ワクチン接種歴（筆者作成1））麻疹には特異的な治療法がなく、対症療法が中心になります。そのため、できるだけ感染しないようワクチンによる予防が重要になります。麻疹による死亡のほとんどは肺炎か脳炎です。まずは接種歴と抗体価の把握をワクチン接種歴や、麻疹・風疹・水痘・流行性耳下腺炎の抗体価については、ご自身で把握しておくことが望ましいですが、とくに医局人事で病院を転々とする人は、途中でデータが紛失してしまうこともあるため注意してください。参考文献・参考サイト1）一般社団法人日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集

　将来の第9波到来を見越した新型コロナ対策として、これまでのブースター接種のタイミングや接種用量などを評価しておく必要がある。伊・Fondazione Bruno Kessler（FBK）のFrancesco Menegale氏らはワクチンの有効性（VE）の経時的変化を数学的に説明できれば、流行時に応用できる可能性があると考え、新型コロナウイルスのデルタ株およびオミクロン株に対するVEとして、VEの半減期や効果減退率に関する調査を実施した。その結果、ワクチン初回接種とブースター接種後の時間経過とともにVEが急速に低下することを示唆した。JAMA Network Open誌2023年5月3日号掲載の報告。　本研究では論文検索データベースとしてPubMedとWeb of Scienceを使用。検索開始から2022年10月19日までの期間に、新型コロナウイルス感染や症候性疾患に対する経時的なVEの推定値を報告した論文からプレプリントまでを抽出してシステマティックレビューならびにメタ解析を行った。なお、各論文で使用されていた主なワクチンはBNT162b2（ファイザー社/ビオンテック社）、mRNA-1273（モデルナ社）だった。　主な結果は以下のとおり。・検索した結果、799件の論文、査読付きジャーナルに掲載された149件のレビュー、35件のプレプリントが該当し、そのうちの40件が分析に使用された。・オミクロン株感染と症候性疾患に対するワクチン初回接種のVEに関する推定値は、最終投与から6ヵ月で20％未満だった。・ブースター接種は、初回接種の投与直後に得られたレベルに匹敵するまでにVEを回復させた。しかし、ブースター接種9ヵ月後のオミクロン株に対するVEは、感染症および症候性疾患に対して30％未満だった。・症候性感染に対するVEが半減するのは、デルタ株では316日（95％信頼区間[CI]：240～470日）、オミクロン株では87日（95％CI：67～129日）と推定された。・また、VEを若年層（18歳未満）と高齢者（60歳以上）で比較したところ、推定値での差はみられなかった（39.2％［95％CI：34.0～44.4］ vs.38.7％［95％CI：14.4～63.1］)。　研究者らは「本結果は、将来のワクチン接種プログラムの適切な目標とタイミング構築に役立つ可能性がある」としている。

　重症アルコール性肝炎の入院患者に対する抗菌薬の予防的投与のベネフィットは明らかになってないが、フランス・Lille大学のAlexandre Louvet氏らが292例を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、60日全死因死亡率を改善しないことが示された。著者は、「今回示された結果は、重症アルコール性肝炎で入院した患者の生存改善に対して抗菌薬の予防的投与を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2023年5月9日号掲載の報告。Maddrey機能スコア32以上、MELDスコア21以上の患者を対象　研究グループは2015年6月13日～2019年5月24日に、フランスとベルギーの医療センター25ヵ所で、生検で確認された重症アルコール性肝炎の患者292例を対象に試験を開始した。被験者のMaddrey機能スコアは32以上、末期肝疾患モデル（MELD）スコアは21以上だった。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはプレドニゾロン＋アモキシシリン・クラブラン酸（145例）、もう一方にはプレドニゾロン＋プラセボ（147例）をそれぞれ投与した。追跡期間は180日で、最終フォローアップは2019年11月19日だった。　主要アウトカムは、60日時点の全死因死亡率だった。副次アウトカムは、90日、180日時点の全死因死亡率、60日時点の感染症、肝腎症候群、MELDスコア17未満のいずれも発生率、および7日時点のLilleスコア0.45未満の患者の割合だった。60日全死因死亡率、アモキシシリン群17％、プラセボ群21％で有意差なし　被験者292例の平均年齢は52.8歳、女性80例（27.4％）で、284例（97％）が解析に含まれた。　60日死亡率は、アモキシシリン群17.3％、プラセボ群が21.3％で統計的有意差はなかった（補正前絶対群間差：－4.7ポイント［95％信頼区間[CI]：－14.0～4.7］、ハザード比[HR]：0.77［95％CI：0.45～1.31］、p＝0.33）。　60日時点の感染症発生率は、アモキシシリン群（29.7％）がプラセボ群（41.5％）より有意に低かった（補正前絶対群間差：－11.8ポイント［95％CI：－23.0～－0.7］、サブHR：0.62［95％CI：0.41～0.91］、p＝0.02）。その他の副次的アウトカムは、両群で有意差はなかった。　最も多くみられた重篤有害イベントは、肝不全関連（アモキシシリン群25例、プラセボ群20例）、感染症（同23例、46例）、胃腸障害（同15例、21例）だった。

5月の連休、北海道のテレビが放送されている下北半島で考えたことこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月の連休、私は山仲間と青森県の八甲田山に行って来ました。豪雪で有名な酸ヶ湯温泉から地獄湯の沢を登って大岳（八甲田山の主峰です）、毛無岱を経て酸ヶ湯に戻る周回コース。幸い好天で残雪の春山を堪能できたのですが、やはりここ八甲田山でも雪は例年より少なく、地元の人は「季節が変わるのが2週間は早い」と話していました。八甲田山を登った後はレンタカーで下北半島巡りをしました。恐山霊場を参拝した後、下風呂温泉の宿に泊まったのですが、その宿のテレビでは北海道の民放が普通に放送されていました。もちろんCMも北海道の企業のものばかりです。下北半島の北エリアはテレビ的には青森ではなく距離が近い函館圏内、ということなのでしょう。ちなみにマグロで有名な下北半島の先端にある大間町と函館市の距離は直線（フェリー）で約46キロ、大間町と青森間は国道を使って約150キロです。となると仕事柄、医療提供体制についても気になるので、源泉かけ流しの温泉に浸かった後、ちょっと調べてみました。下北半島が位置する下北地域には4つの病院があります。基幹病院である一部事務組合下北医療センター・むつ総合病院（454床）以外は、国民健康保険大間病院（48床）、自衛隊大湊病院（30床）、むつリハビリテーション病院（120床）と、中小病院とリハビリ病院しかありません。実質的にむつ総合病院が、この地域の急性期医療を一手に引き受けていることになります。ただし、大間町からむつ市までは陸路で48キロもあり、距離的には函館とほぼ同じです。医療、とくに救急などの急性期医療に迅速に対応するには微妙な距離です。北海道のドクターヘリが自由に使えれば、ある意味”函館医療圏”と言ってもいいくらいでしょう。翌日我々は、人口減に苦しむ僻地の医療の大変さを実感しながら、約2時間半をかけてむつ市経由で青森まで車を走らせました。日本の人口、50年後の2070年には3,900万人減少し8,700万人にということで今回は、ゴールデンウイーク直前の4月26日に厚生労働省の国立社会保障・人口問題研究所が公表した「将来推計人口」と、日本の医療提供体制への影響について書いてみたいと思います。「将来推計人口」は国勢調査を基に5年に1度公表する日本の人口の長期予測です。今回は新型コロナウイルスの影響で2017年4月以来、6年ぶりの公表となりました1）。それによれば、最も実現性の高いとされるケースで、2020年に1億2,615万人だった日本の人口は、50年後の2070年には3,915万人減少し、8,700万人になるとのことです。女性1人が生涯に産む子供の推定人数「合計特殊出生率」は2070年に1.36と推計されました（2020年は1.33）。推計には、日本に住む外国人も含まれ、933万人で人口の約1割になるとしています。人口が1億人を割るのは2056年で、前回推計の2053年より3年遅くなりました。そして2067年には9,000万人を下回るとしています。「生産年齢人口」は人口の52.1%まで減少65歳以上の高齢者の割合である高齢化率は2020年に28.6％だったのが、今後も上昇し2070年には38.7％まで高まるとしています。高齢者数のピークは前回推計では2042年の3,935万人でしたが、今回は1年遅い2043年の3,953万人となりました。15歳から64歳までの「生産年齢人口」は2020年で7,509万人（全人口の59.5%）だったものが、2070年には4,535万人、全人口の52.1%まで減少するとしています。ただし、外国人の流入もあり、前回（4,281万人）よりは働き手を多く確保できる推計となっています。平均寿命は2020年で男性81.58歳、女性87.27歳だったものが、2070年には男性85.89歳、女性91.94歳にまで延びるとしています。人口が減れば医療・介護のマーケットは縮小、今以上の人手不足が起こる以上が、最新の「将来推計人口」の概要です。6年前の推計と比べ、人口1億人割れの時期は3年遅くなったものの、日本の人口減の勢いはまったく弱まらないようです。人口が減るということは、都道府県、市町村の人口が減り、医療・介護のマーケット（つまり患者数）が縮小、同時に、労働集約型産業の側面が大きい医療・介護の分野での人手不足が今以上に深刻になることを意味します。日本の医療の現場では現在、そうした事態に備えた準備を着実に進めていると言えるでしょうか。私は2つの側面からみて、現場の医療者の多くはまだまだ他人事として、のんきに構えているようにしか見えません。遅々として進まない病院の役割分担の明確化や再編成に向けての動き1つ目の側面は医療提供体制における、病院の役割分担の明確化や再編成、病床削減などの取り組みです。将来の地域の医療提供体制（医療機関の役割分担）を形づくる国の仕組みとしては、医療法で定められた「医療計画」と「地域医療構想」があります。医療計画は現在、各都道府県で第8次医療計画（2024〜28年）の策定が進められています。地域医療構想については当面は策定された2025年の目標に向けての取り組みが進められていることになっています（次の地域医療構想は2040年頃を視野に入れつつ策定予定ですが、詳細は未定）。しかし、大規模な再編が本格化しようとした矢先、新型コロナウイルス感染症のパンデミックが起こり、地域の病院再編は先延ばしとなってしまいました（「第32回　遅れに遅れた地域の病院再編、コロナに乗じた「先延ばし」はさらなる悲劇に」参照）。コロナ禍で、補助金などにより一時的に地域の公立・公的病院の経営状況が上向いたことや、地域の病院病床の必要性が”再確認”されたこともあり、病院の役割分担の明確化や再編成に向けての動きは活発化していません。実際、財務省もそんな状況にやきもきしています。4月28日に開かれた医療や介護など社会保障分野の改革を検討する政府のワーキンググループにおいて、財務省は地域医療構想について「過去の工程表と比較して進捗がみられない」「目標が後退していると言われかねない」などと指摘しています。山形県米沢市では公立、民間が病院機能を再編するケースももっとも、そんな中でも先を見越し、大胆な再編計画を進める地域もあります。厚生労働省が3月1日に開いた第11回地域医療構想及び医師確保計画に関するワーキンググループでは、山形県米沢市でのユニークな取り組みが紹介されました。米沢市では、米沢市立病院（322床）と民間（一般財団法人 三友堂病院）の三友堂病院（185床）と三友堂リハビリテーションセンター（120床）の再編計画が進行中です。3つの病院の機能分化と連携強化を推し進め、急性期は米沢市立病院が、それ以外の回復期や慢性期などは三友堂病院が担うことにしたのです。また、各病院とも老朽化が進んでいたことから、現在、米沢市立病院がある敷地に三友堂病院（三友堂リハビリテーションセンターを統合）が移転し、通路を挟んでそれぞれが新病院を建設することになりました。開院予定は今年11月です。人口減と高齢化を背景に、公と民の病院が生き残りを賭けたこの計画、病床数は米沢市立病院が59床減の263床、三友堂病院が106床減の199床になる予定です。公立病院と民間病院の組み合わせということで完全な統合はせず、それぞれ経営が独立したまま「地域医療連携推進法人」を設立し、人材交流や物資の共同利用を進める方針です。この連載でも地域医療連携推進法人については度々書いてきましたが、公立・公的と民間というように、経営母体が違う法人同士の連携を進める上では、使い勝手の良い制度と言えるでしょう（「第138回　かかりつけ医制度の将来像　連携法人などのグループを住民が選択、健康管理も含めた包括報酬導入か？」参照）。ちなみに、この米沢市のケースを想定してか、国の認定再編計画に基づいて再編を行う病院同士を併設する場合、施設や構造設備を共用できるのは「再編対象病院が同一の地域医療連携推進法人に参加していること」とする厚生労働省医制局長通知（医政発0331第10号「病院の併設について」）が今年の3月31日に発出されています。相変わらずのんきな日本医師会、日本薬剤師会「自分たちだけは大丈夫」と考え、依然再編には無関心の病院経営者も少なくないようですが、このケースのように高齢化、人口減、患者減、医師・看護師などの医療者確保難が深刻化している地域では、ドラスティックな再編に乗り出す医療機関がこれからも増えることでしょう。しかし一方で、相変わらずのんきなのは日本医師会や日本薬剤師会といった医療関係団体のトップです。人口減が招くであろう人材難に対する危機感が希薄過ぎるのです。（この項続く）参考1）日本の将来推計人口（令和5年推計）／国立社会保障・人口問題研究所

　5月8日の新型コロナウイルス感染症の5類移行に伴い、罹患者の療養期間について、これまで有症状者は発症日から7日間経過し、症状が軽快し24時間経過した場合に解除可能であったものが、5日間まで短縮された。しかし、とくに免疫不全者のいる医療機関では院内感染予防のため、罹患した職員の就業可能日について慎重な検討が行われている。大阪医科薬科大学病院感染対策室の浮村 聡氏らの研究チームは、新型コロナに罹患した医療従事者を対象に、発症もしくは検査陽性から7日目に定量PCR検査を実施し、Ct値でウイルスの感染力を評価し、自宅療養期間の妥当性を検証した。4月28～30日に開催された第97回日本感染症学会総会・学術講演会/第71回日本化学療法学会学術集会合同学会にて浮村氏が発表した。　同病院では、NEJM誌の論文1）で示されたデータに基づいて、新型コロナ罹患による隔離解除基準をCt値30以上と設定している。2022年8月18日～11月11日の期間において、新型コロナに罹患した医療従事者に対し、就業開始前に定量PCR検査を行った。検査実施日は発症日を0日とし、調査開始当初は10日目以降に、調査途中の9月7日から国の定める基準が変更となったため7日目以降に、Ct値30を超えるまで再検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・無症候性感染者で10日目にCt値30を超え就業可能と判断できたのは79.1％（235/297例）、7日目にCt値30を超えたのは78％（33/42例）であった。・有症状者で7日目にCt値30を超えたのは25.6％（11/43例）、諸事情から8日目に初回検査となった14例では62％（9/14例）がCt値30を超えた。　本結果により、有症状者では発症日から7日目に25.6％しか就業可能と判断できず、有症状者の隔離期間は7日間では短いことが示された。同病院では、感染者が増加した状態では、再検査による感染対策室の業務逼迫の恐れがあり、本結果を踏まえて、再検査の確実性が期待される8日目を初回の検査日とするのが妥当と考え、有症状者の初回検査日を8日目、無症状者を7日目に変更した。その後、さらに検査業務の緩和のため、Ct値25未満の者のみ再検査を要する体制に変更した。　5類移行後について、職員の自宅待機期間は短縮の方向で対応し、業務復帰のためのPCR検査は廃止する一方で、症状が軽快する臨床経過の評価と、N95マスク装着による感染対策の強化や、院内感染につながりやすい業務について把握し、そのような業務内容の再考が必要だとしている。

GLP-1受容体作動薬は肥満患者のがん予防効果も担いうるGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1薬）が肥満患者の体重を減らすことに加えて、ともするとがん予防効果も担いうることが被験者20例の免疫細胞を調べた試験で示唆されました1）。肥満成人は今や世界で6億人を超えます。肥満は2型糖尿病、心血管疾患、多くのがん（乳房・腎臓・大腸がんなど）と関連します。また、インフルエンザや新型コロナウイルスなどの感染症の害を被りやすくします。ナチュラルキラー（NK）細胞は体内を巡るリンパ球の約10％を占める免疫細胞であり、病原体の侵略を食い止め、がんの発現を防ぐ役割を担います。しかし肥満はどうやらNK細胞を害するらしく、その数を減らし、機能を妨げることが先立つ研究で示されています。たとえばマウスの実験によると肥満のNK細胞は代謝が行き詰まっていて腫瘍と戦えず、腫瘍増殖を食い止めることができません2）。また、肥満小児のNK細胞を調べたところ合図に応じる能力が劣っており、増殖して腫瘍を除去するという本来の働きを全うできませんでした3）。すなわち肥満だとNK細胞は目当ての細胞に取り付いて除去することができなくなるようであり、肥満患者はそれゆえがんや感染症を被りやすいのかもしれません。先立ついくつかの研究でGLP-1薬はマクロファージやT細胞などの免疫細胞に手を加えることが知られています。アイルランドの2人の研究者・Andrew Hogan氏やDonal O’Shea氏などが携わった2016年の報告はそれらの1つで、脂肪組織のインバリアントナチュラルキラーT細胞（iNKT細胞）の活性化作用がGLP-1薬の体重減少効果に寄与しうることが示唆されました4）。その両氏が率いるチームは続いてNK細胞へのGLP-1薬の作用の検討にも乗り出し、体重管理のためにGLP-1薬投与を始める肥満患者を募ってNK細胞の変化を調べました。投与されたGLP-1薬はノボ ノルディスク ファーマのリラグルチドで、うれしいことに同剤投与はNK細胞のサイトカイン生成や目当ての細胞を壊す効果の向上と関連しました。リラグルチドでNK細胞機能が改善するのは体重減少のおかげというわけではなさそうで、同剤はNK細胞の代謝を底上げすることで体重減少とは関係なく直接的にその働きを回復させるようです。世界保健機関（WHO）の推定によると世界の成人の13％が肥満です5）。上述のとおり肥満は種々のがんを生じやすくし、たとえば米国で毎年診断されるがんの40％が太り過ぎや肥満と関連します6）。今回の発見はGLP-1薬を使う肥満患者を勇気づけるものであり、それら薬剤ががんを生じ難くするという効果さえ担うことを示唆しているとO’Shea氏は言っています7）。アルツハイマー病患者の行動障害治療薬を米国FDAが初めて承認アルツハイマー型認知症患者の暴言、暴力、錯乱などの行動障害（アジテーション）治療のFDA承認を抗精神病薬ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ）が先週11日に取得し、米国でその用途を有する初めてにして唯一の薬剤となりました8）。大塚製薬のアルツハイマー型認知症アジテーション治療の取り組みはブレクスピプラゾールにとどまりません。10年ほど前の2014年に発表されたAvanir社買収で大塚製薬の手に権利が渡った別の薬剤AVP-786のその用途の第III相試験が進行中であり、来年2024年4月に完了する見込みです9）。参考1）De Barra C, et al. Obesity. 2023 May 9. [Epub ahead of print]2）Michelet X, etal. Nat Immunol. 2018;19:1330-1340.3）Tobin LM, et al. JCI Insight. 2017;2:e94939.4）Lynch L, et al. Cell Metab. 2016;24:510-519.5）Obesity and overweight / WHO6）Cancers Associated with Overweight and Obesity Make up 40 percent of Cancers Diagnosed in the United States / CDC7）Maynooth University research reveals cancer-killing benefits of popular obesity treatment / Eurekalert8）FDA Approves First Drug to Treat Agitation Symptoms Associated with Dementia due to Alzheimer's Disease / PRNewswire9）大塚ホールディングス株式会社　2022年度決算説明会

　グラクソ・スミスクライン/GSKは、2023年5月3日、RSウイルス（RSV）ワクチン「Arexvy」について、60歳以上におけるRSVに関連する下気道疾患の予防を目的として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表した。本承認は、60歳以上を対象とした第III相試験「AReSVi-006試験」の結果に基づくもの。RSVは、米国において65歳以上の年間約17万7千例の入院、約1万4千例の死亡を引き起こしていると推定されている。日本においては、60歳以上の年間約6万3千例の入院、約4千例の死亡を引き起こしていると推定されている。　AReSVi-006試験は、60歳以上の2万4,966例を対象とした国際共同プラセボ対照第III相試験。本試験において、ワクチンのRSVに関連する下気道疾患に対する統計学的有意かつ臨床的に重要な有効性（82.6%）が示され、主要評価項目が達成された。また、特定の心肺系疾患や内分泌代謝系疾患など、注目すべき併存疾患を有する高齢者での有効性は94.6%であった。RSVに関連する重症下気道疾患に対する有効性は94.1%であった。また、安全性についても良好な安全性プロファイルを示した。多く認められた有害事象は、注射部位疼痛、疲労、筋肉痛、頭痛、関節痛であった。これらはおおむね軽度から中等度であり、一過性であった。　今回、FDAの承認を取得したRSVワクチン「Arexvy」は、RSVの宿主細胞との膜融合に関与するfusion（F）タンパク質について、立体構造を安定させた組換え膜融合前（prefusion）Fタンパク質とGSK独自のAS01Eアジュバントを組み合わせて作製されたワクチンである。米国での発売開始は、2023～24年のRSV流行シーズン前を見込んでいるとのこと。

　正期産の健常児で、生後1年目（乳児期）に重症呼吸器合胞体ウイルス（RSV）に感染していない場合は感染した場合と比較して、5歳時点の小児喘息の発生割合が大幅に低く、乳児期のRSV感染と小児喘息には年齢依存的な関連があることが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのChristian Rosas-Salazar氏らが実施した「INSPIRE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年4月19日号で報告された。米国テネシー州の大規模な出生コホート研究　INSPIRE試験は、2012年6月～12月または2013年6月～12月に正期産で生まれた非低出生体重の健常児を対象とする大規模な住民ベースの出生コホート研究であり、米国テネシー州中部地域の11の小児科診療所で参加者の募集が行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　乳児期のRSV感染状況（感染なし・感染あり）を、受動的サーベイランスと能動的サーベイランスを併用して調査し、分子生物学的手法と血清学的手法によりウイルスを同定した。主要アウトカム（5歳時点の喘息）を前向きにフォローアップし、5年間のフォローアップを完了したすべての子供について解析が行われた。　1,946例（年齢中央値55日［四分位範囲[IQR]：16～78］、女児48％）が登録され、このうち1,741例（89％）で生後1年目のRSV感染状況のデータが得られた。乳児期に944例（54％）がRSVに感染し、797例は感染しなかった。RSV感染回避により、15％で喘息が予防　5歳時点で喘息を発症していた子供の割合は、RSV感染群が21％（139/670例）であったのに対し、RSV未感染群は16％（91/587例）と有意に低かった（p＝0.016）。補正後リスク比は0.74（95％信頼区間[CI]：0.58～0.94、p＝0.014）であり、乳児期のRSV感染回避によって予防可能な5歳時点の小児喘息の割合は15％（95％CI：2.2～26.8）と推定された。　また、子供の年齢で層別化したモデルでは、喘鳴の年間再発リスクは、1～4歳のいずれの時点においても、RSV感染群に比べRSV未感染群で低かったが、有意差は1歳時（p＜0.0001）と2歳時（p＝0.043）でのみ認められた。　アトピー型喘息を、5歳時の喘息と3歳時の空中アレルゲン感作で定義した場合、5歳時の非アトピー型喘息の頻度はRSV感染群に比べRSV未感染群で有意に低かった（p＝0.010）が、アトピー型喘息との関連はなかった。また、アトピー型喘息を、医師が5歳までにアレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎と診断し、親によって報告された場合と定義しても、同様の結果であった。　著者は、「乳児期のRSV感染と小児喘息との因果関係を明確に示すには、初回RSV感染の予防、遅延、重症度の軽減が、喘息に及ぼす影響について検討する必要がある」としている。

5月8日から、ついに新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）は、感染症法上の5類扱いとなった。とは言っても、多くの一般人にとっては5月7日と5月8日で一気にガラリと生活が変わるわけではないだろう。ただ、接客が伴う各種業界ではこの日を機に以下のようにさまざまな変化が起こることが報じられている。『ローソン店員のマスク着用は「任意」に、一方で高島屋は「継続」 新型コロナ「5類」変更でも分かれる対応』（TBS）『「3年間お世話になりました」処分か保管？アクリル板どうする「5類移行」正式決定』（テレビ朝日）こうした身近な変化から、多くの人はいわゆる「コロナ禍」という言葉が有していた深刻さから徐々に解放されていくのだろう。そんな最中、国内でホテルリゾート業を営む星野リゾート代表取締役社長の星野 佳路氏は、5月8日から同社従業員が一斉にマスクを外すとTwitterで宣言し、いわゆる炎上案件になったことを一部の人はご存じかと思う。このツイートは文字通り読むと、従業員に一斉にマスク外しを指示したようにも読めてしまうのだが、ほかの記事を読むと、どうやら完全一律というわけではなさそうである。そんな最中、SNSで知人がある投稿をしていたのに目が留まってしまった。彼はこの星野リゾートの件をフックに「これでもマスクを外せない人は、一生顔を隠して生きていくの？」という記述とともに、学校で教職員や来訪する保護者のマスク外しが進んでおらず、これでは同調圧力で子供は外せないだろうという趣旨の書き込みをしていた。さらに「『外すのも付けるのも自由』なんて言うのは無責任の極み」ともダメ押しで記述していた。「大人が外せなければ、子供は…」のくだりは概ね同意はできるが、そのほかに関しては、私個人としてはなかなか賛同できず、ついコメント欄に書き込みし、数日間にわたって応酬となった。最終的には互いに穏便なところに落ち着いたが、改めて思ったのはこの問題の根深さである。この3年間、新型コロナに関しては嵐のように大量のニュースが流れた。その時々で伝わった情報を理解しつつも、状況が頻繁に変化するため、多くの人が混乱しただろう。私なりにいまだに残るこのウイルスの厄介さを箇条書きにすると以下のようになる。感染力が既存の感染症の中でもかなり高いほうに分類される重症化・死亡リスクが集団によって大きく異なる短期間で感染の主流をなすウイルス株（変異株）が入れ替わったウイルス株の入れ替わりとともにワクチンの効果が変動した（とくにオミクロン株出現以降）感染力のピークが発症前にあるなかでも最後の性質は、今回のユニバーサル・マスク対策の根拠となっている。また、日常会話の飛沫で容易に感染してしまうことから、人との接触を避けることが対策の核となり、飲食業を中心に一部の業態が深刻なダメージを被った。ちなみに前述の知人も飲食業ではないが、深刻なダメージを食らった業種の人である。その意味で社会の中でもコロナ禍に対する「恨み」にはかなりの濃淡がある。一方、感染症法上の5類になったところでウイルスそのものは根絶されたわけでも何でもなく、重症化・死亡リスクの高い人たちは依然として一定の警戒が必要である。その結果、そうした人の中にはなかなかマスクを手放せない人もいる。これらを総合すると、新型コロナを巡る問題はどうしても社会の分断を招きやすい性質を有してしまう。私自身は以前、屋内も含めたマスク着用を“個人の判断”とした政府の宣言に対し、その伝え方には一言モノ申したが、宣言そのものについてはまったくその通りだと思っている。いわずもがな、個々人の置かれた環境や保有するリスク因子はかなり異なるからだ。前述の知人の主張をざっくりまとめると、子供がマスクを外しやすくなるように、この5類化を機に学校では教職員や来訪する保護者は半ば強制的かつ一律的にマスクを外すことを求めている（少なくとも私はそう受け取って応酬した）。しかし、これはかなり困難な話だ。学校にも一定数はいるはずの重症化・死亡リスクの高い人に対し、公権力はリスクが上昇する方向への行動変容を強いることはできないからだ。文部科学省の都道府県・指定都市教育委員会の教育長などへの通知でも原則は「マスクの着用を求めないことを基本とする」としつつも、「基礎疾患があるなど様々な事情により、感染不安を抱き、マスクの着用を希望したり、健康上の理由によりマスクを着用できない児童生徒もいることなどから、学校や教職員がマスクの着脱を強いることのないようにすること」と付記している。もっとも知人が指摘する大人が醸し出してしまう「同調圧力」もまったくわからないわけではない。ただ、学校の場合、もう一つの難しい問題は、基本的に年功序列システムが維持されている組織であること。何かというと、学校長が比較的高齢であるため新型コロナでの重症化・死亡リスクが高い集団に分類される可能性が高く、トップがマスクを外しにくい可能性も少なくないからだ。いずれにせよ新型コロナに関して現時点の知見が維持される限り、私自身の主張が今後も大きく変わることはない。一方、一律的に常時マスクを外して元の生活にシンプルに戻りたいと考える人の気持ちもわからないわけではない。多分、今後は医療従事者の皆さんもこうした一般人の思いと医学・公衆衛生学的な知見が軽く火花を散らす局面にたびたび遭遇するだろう。これは「コロナ禍」ならぬ「ポスト・コロナ禍」とも言うべきだろうか？

　入院時のスクリーニング検査としてのSARS-CoV-2 RT PCRは、院内感染予防や全身麻酔・手術などの侵襲による患者の重症化予防に有用とされる一方、陽性率の低さや所要時間、コストなどの問題が指摘されており、新型コロナの5類感染症移行に伴い、今後の検査の緩和について議論が行われている。京都府立医科大学附属病院の山本 千恵氏らの研究チームにより予定入院前スクリーニング検査としてのSARS-CoV-2 RT PCRについて検討が行われ、その結果、とくに各変異株の流行初期において院内感染の予防に効果的であった可能性が示唆された。4月28～30日に開催された第97回日本感染症学会総会・学術講演会/第71回日本化学療法学会学術集会合同学会にて山本氏が発表した。入院前コロナスクリーニングPCR検査陽性率は0.44％　本研究では、2020年10月12日～2022年6月23日に予定入院した患者のべ1万4,754例を対象に、予定入院前5日以内に鼻咽頭拭い液によるコロナスクリーニングPCR検査を施行し、結果について診療録を参照し、後ろ向き調査を行った。発熱などの有症状者、緊急入院例、転院症例、濃厚接触者となっている者は対象から除外した。　入院前コロナスクリーニングPCR検査について検討した主な結果は以下のとおり。・対象者の年齢中央値は65歳（範囲0～99歳）。全期間の入院前コロナスクリーニングPCR検査陽性率は0.44％（64/1万4,574例）であった。・PCR陽性者の年齢中央値は55歳、陰性者は65歳であり、陽性者のほうが有意に低値であった。・PCR陽性率の推移をみると、従来株流行期（2020年10月～2021年3月）では0.28％、アルファ株流行期（2021年3～7月）では0.16％、デルタ株流行期（2021年7～12月）では0.21％、オミクロン株流行期（2021年12月～2022年6月）では0.90％となり、オミクロン株流行期が最も高値であった。・PCR陽性者のCt値の分布をみると、いずれの株も流行の初期ではCt値が35未満（急性期感染を示唆）の比率が多く、流行後期になるとCt値が35以上の比率が増加した。・PCR陽性者のうち、入院時コロナPCR検査施行前にCOVID-19罹患歴がある既感染者が50％（32/64例）を占めた。既感染者の発症または診断から入院時のRT PCR検査を施行するまでの日数の中央値は29日（範囲10～105日）であった。・濃厚接触者はPCR検査の対象外としているが、罹患歴のない32例のうち、検査後に濃厚接触者であることが判明したPCR陽性者が21.9％（7/32例）存在した。　山本氏は本結果について、「流行状況によりPCR陽性率に変動が認められ、とくに各変異株の流行初期において、院内感染予防に寄与していた可能性が示唆された。さらにCOVID-19既感染者かつ再感染が否定的な患者において入院前コロナスクリーニングPCR検査は不要である可能性があり、接触歴の確認は引き続き重要であると考えられる」とまとめた。

四百七十六の段　大型連休が明けた風薫るゴールデンウィーク明け。ありがたいことに、花粉症に悩まされることがなくなりました。あれだけひどかった鼻汁も、今はまったく出ません。新型コロナも5類移行となり、局面が変わりました。病院の中では皆がマスクをしていますが、外ではかなりの人がノーマスク。だからといってコロナが消えたわけではありません。今でも検査で陽性が出る人も、入院が必要な人もいるのは事実です。でも、このまま徐々にコロナが消え去っていくのを願いたいところ。さて、コロナ禍の3年間を振り返ってみると、いろいろなことを感じさせられます。まず、最初の頃は、マスク不足どころかトイレットペーパーまで不足しました。昭和の石油ショックでもトイレットペーパー不足がありましたが、もはやそれを笑うことはできません。なぜか有事にトイレットペーパーが不足するというのは、普遍的な現象のようです。また、私自身はほとんど外食をしなくなりました。女房がいない時でも自炊で結構やれるもんだ、と思った次第です。それに対面の学会や宴会にもほとんど出ていません。どちらもあまり出ないほうだったのですが、それに拍車がかかってしまいました。もっとも学会のほうはオンライン化された分、前より出席率は向上しています。コロナが明けると再び対面ばかりになるので、さてどうしたものか。出席する学会は大阪周辺だけのものになるかもしれません。そして、マスクをするのが癖になりました。むしろコロナ禍以前に院内でマスクをしていなかったのが、今では信じられません。おそらくほかの医師も、診療中のマスクが普通になることと思います。そういえば、救急担当の研修医たちのインフルエンザやノロの流行もほとんどみられなくなりました。おそらくは医師患者双方のマスクの効能でしょう。さらに、これまであまりできていなかった手洗いも、自然にするようになったのは自分でも驚きです。逆に今は手洗いしないと恐ろしいですね。診療中のマスクや手洗いは、コロナが終わっても続けることになりそうです。あと、世間の人々が多少は医療について関心を持ったのも良かったと思います。健康というのは、失って初めてそのありがたさがわかるもの。が、多くの人は普段は当たり前のこととして意識していません。今回のコロナ禍が、健康について真剣に考えるキッカケになってほしいと思います。とはいえ、喉元過ぎれば熱さ忘れる、ということになりそうではありますが。コロナ終焉ムードで世間は浮かれていますが、まだまだ油断大敵。第9波が最大、最悪になる可能性も十分にあります。われわれも引き続き、気を緩めることのないようにするべきかと思います。最後に1句薫風の　連休明けに　マスクとる

緊急事態宣言が解除コロナ禍3年経って、ようやくWHOの緊急事態宣言が解除されました。感染症としての動向・予防策・治療の予測が可能となり、また以前ほど肺への毒性が強くないということで、国際的に脅威として対応し続けるよりもウィズコロナを選択するという意味合いが含まれています。しかし、「もう怖い感染症ではない」と誤認を招くのではないかという懸念もあります。実際、WHOは緊急事態宣言の解除に当たって注意を付記しています。それは以下のようなものです。「“The worst thing any country could do now is to use this news as a reason to let down its guard, to dismantle the systems it has built, or to send the message to its people that COVID19 is nothing to worry about”（今、どの国も一番やってはいけないことは、このニュースを理由に警戒を解き、構築したシステムを解いて、国民にCOVID-19は心配ないとメッセージを送ることだ）」"The worst thing any country could do now is to use this news as a reason to let down its guard, to dismantle the systems it has built, or to send the message to its people that #COVID19 is nothing to worry about"-@DrTedros— World Health Organization (WHO) (@WHO) May 5, 2023 日本では結構「緊急事態宣言が終了」というニュースが好意的に報道されたため、「5類」移行期とぴったりマッチしたこともあり、「もう大丈夫」という希望を持った人が多いと思います。ウィズコロナを続けていく上で、感染したら大変なことになるという警戒は以前ほど必要ありませんが、「一気に感染対策をゼロに」という時代が戻ってきたわけではありません。「希望は持ってよいが、油断はできない」というのがWHOの本音でしょう。日本は、欧米と違って非常に低い致死率でCOVID-19を抑えることができました。これはひとえに、日本国民の感染予防意識の高さと医療アクセスの良さによるものだろうと思っています。しかしその反作用として、苦しめられたという思いを持っている国民が多いのも事実です。患者数が増えれば、同じような医療逼迫を繰り返すことになる構図は変わりませんが、もはやそれは「禍」ではなく、1つの日常と受け取られることになるのかもしれません。医療従事者の努力私たち医療従事者は、まさに力戦奮闘、よく頑張りました。不気味な肺炎を起こす感染症には、二度と遭遇したくありません。「“At one level, this is a moment for celebration. We have arrived at this moment thanks to the incredible skill and selfless dedication of health and care workers; The innovation of vaccine researchers and developers; The tough decisions governments have had to make in the face of changing evidence; And the sacrifices that all of us have made as individuals, families, and communities to keep ourselves and each other safe”（ある意味、祝福の瞬間です。私たちがこの瞬間に立つことができたのは、医療・介護従事者の驚くべき技術と献身のおかげです。ワクチンの研究者や開発者の革新性、変化するエビデンスに直面しながらも政府が下した難しい決断、そして、私たち全員が、自身とお互いの安全を守るために、個人として・家族として・コミュニティとして、犠牲を払ってきたことによるものです）」"At one level, this is a moment for celebration.We have arrived at this moment thanks to the incredible skill and selfless dedication of health and care workers;The innovation of vaccine researchers and developers;The tough decisions governments have had to make in the face…— World Health Organization (WHO) (@WHO) May 5, 2023 コロナ禍を締めくくって感傷的になっているさなか、第9波がやってきてまた国内が混乱するということもあるかもしれません。感染対策も一気にゼロというわけではないため、各医療機関で少しずつ引き算していく苦労がしばらくは続くでしょう。とりあえず、情報発信する側に立ってきた人間として、コロナ禍はできるだけ後世に伝えていきたいと思っています。

　厚生労働省は5月9日、RA系阻害薬（ACE阻害薬、ARB含有製剤、直接的レニン阻害薬）、アンピシリン水和物含有製剤およびアンピシリンナトリウム含有製剤（アンピシリンナトリウム・スルバクタムナトリウムを除く）の添付文書について、使用上の注意改訂指示を発出した。RA系阻害薬－妊娠する可能性のある女性への注意事項を追加　RA系阻害薬の添付文書には「9.4 生殖能を有する者」の項が新設され、“妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する旨、及び妊娠する可能性がある女性に投与が必要な場合の注意事項”を以下のように追記した。（1）本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。（2）次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。・妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。 ・妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。 ・妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。［妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている］　今回、妊娠中の調査対象医薬品の曝露による児への影響が疑われる症例（児の副作用関連症例）の集積状況を評価した結果、添付文書で妊婦に投与しないよう注意喚起しているにもかかわらず症例の報告が継続していることが明らかとなり、妊娠する可能性のある女性への使用に関する注意が必要であると判断された。抗菌薬のアンピシリンなどは肝機能障害に注意　また、アンピシリン水和物含有製剤およびアンピシリンナトリウム含有製剤については、投与後の肝機能検査値の最悪値が有害事象共通用語規準（CTCAE v5.0）Grade3以上に該当する肝機能障害関連の国内症例を評価し、本剤と肝機能障害との因果関係の否定できない国内症例が集積したことから、以下のように使用上の注意を改訂することが適切と判断された。1.「重要な基本的注意」（新記載要領）又は「重大な副作用」（旧記載要領）の項に定期的な肝機能検査を行う旨を追記する。2. 「重大な副作用」の項に「肝機能障害」を追記する。

　急性咳嗽および呼吸器感染症（通常はウイルス性疾患）の小児は、プライマリケアにおいて最大の患者集団であり、半数近くが抗菌薬治療を受けている。そのような現状を背景に、英国・ブリストル大学のPeter S. Blair氏らは、抗菌薬適正使用支援の多面的介入の効果を無作為化試験で検証した。小児への無分別な抗菌薬使用の重大要因として、予後不良に関する不確実性があることなどを踏まえて介入効果を検証したが、全体的な抗菌薬投与を減らしたり、呼吸器感染症関連の入院を増やしたりすることもなかったことを報告した。BMJ誌2023年4月26日号掲載の報告。呼吸器感染症で受診していた0～9歳児への抗菌薬の処方調剤率と入院率を評価　研究グループは、呼吸器感染症でプライマリケアを受診した小児について、使いやすい多面的介入が、呼吸器感染症関連の入院を増やすことなく抗菌薬の処方調剤率を減らすかどうかを、効率的実臨床クラスター2アーム（介入vs.通常診療）非盲検無作為化試験で評価した。定性的および経済的評価を伴う日常的なアウトカムデータを用い、イングランドのEMIS電子医療記録システムを使用している一般診療所に、COVID-19パンデミック前および期間中に呼吸器感染症で受診していた0～9歳児をクラスター化して評価した。　介入は、（1）診察中に保護者の懸念を誘発、（2）受診した小児の30日以内の入院リスク（極めて低い、標準、高い）を予測するための臨床医向け診療アルゴリズムと抗菌薬処方ガイダンスの提供、（3）セーフティネットのアドバイスなどが示された介護者向けリーフレットの提供であった。　主要アウトカムは2つで、12ヵ月の試験期間中に処方されたアモキシシリンおよびマクロライド系抗菌薬の処方調剤率（比較群との優越性を評価）、呼吸器感染症による入院率（比較群との非劣性を評価）であった。介入の効果はみられず　一般診療所310ヵ所のうち、イングランドの全登録0～9歳児の5％が受診していた294ヵ所（95％）が無作為化された（介入群144ヵ所、対照群150ヵ所）。このうち12ヵ所（4％）は、その後に退いた（6ヵ所はパンデミックによる）。診療所当たりの介入利用中央値は70であった（臨床医中央値9人による）。　介入診療所（155［95％信頼区間[CI]：138～174］剤/年/1,000児）と対照診療所（157［140～176］剤/年/1,000児）で、抗菌薬の処方調剤率が異なるというエビデンスは認められなかった（率比：1.011、95％CI：0.992～1.029、p＝0.25）。　事前規定のサブグループ解析において、処方看護師が少ない介入診療所で処方調剤の減少が示唆された。この示唆は単施設（多施設との比較において）で、社会経済的貧困レベルは低い地域の診療所でみられ、さらなる調査が必要である可能性があった。　事前規定の感度解析では、介入診療所の年齢の高い小児において処方調剤率の減少が示唆された（p＝0.03）。　事後解析では、パンデミック前の介入診療所のほうが処方調剤率は低いことが示唆された（率比：0.967、95％CI：0.946～0.989、p＝0.003）。　介入診療所の呼吸器感染症に関する入院率（13［95％CI：10～18］の入院/1,000児）は、対照診療所の同入院率（15［12～20］の入院/1,000児）に対して非劣性であった（率比：0.952、95％CI：0.905～1.003）。　結果を踏まえて著者は、「いくつかのサブグループとシチュエーション（たとえば非パンデミック下）で、介入によりわずかに処方調剤率の減少がみられたが、介入が臨床的に妥当な手法といえるものではなかった」とまとめている。

　GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬の登場により、近年2型糖尿病の薬物療法が大きく変わった。既存の糖尿病治療薬では認められなかった、心血管イベントや腎不全を抑制する効果が数多く報告されたからだ。さまざまな糖尿病治療薬の中からどの薬剤を選択するか、その判断の一助になるネットワークメタ解析の論文がBMJ誌に発表された1）。　この論文の背景として、2年前の2021年に同じBMJ誌に掲載された論文について少し触れたい。この当時すでにGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬のエビデンスは集積しており、これら2製剤がこれまでの糖尿病治療薬と比較して全死亡、心血管死、非致死的心筋梗塞、腎不全、体重減少などのベネフィットがあることがネットワークメタ解析により明らかになった2）。また桑島 巖先生（J-CLEAR理事長）がこの論文に対するコメントを執筆しているのでご一読いただきたい3）。　今回の論文の新しい点は、従来治療薬に追加するオプションとして、最近登場したGIP/GLP-1受容体作動薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MR拮抗薬）の2製剤が加わったことである。SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬、MR拮抗薬を含む13種類の薬剤の中から追加投与した場合の、死亡や心血管系および腎臓系の有害アウトカムの減少、体重減少などについてシステマティックレビューとネットワークメタ解析が実施された。　解析の結果、GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬については全死亡、心血管死、非致死性心筋梗塞、心不全による入院、末期腎不全の抑制に有効であることが示されたが、これまでのRCTやネットワークメタ解析の結果と同様であり新規性はない。一方、MR拮抗薬のフィネレノンが全死亡、心不全による入院、末期腎不全の減少に効果的である可能性が示された点は新しい知見である。MR拮抗薬は糖尿病治療薬ではないが、腎臓系の有害アウトカムについてはSGLT2阻害薬より劣るものの効果がある可能性があり、心不全による入院や全死亡も低下させる可能性が示されたため、今後日常診療で使用される頻度が増えるだろう。　今回の解析で、13種類の製剤の中でGLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬が心血管系および腎臓系の有害アウトカムや死亡の減少、さらにQOLの改善に最も効果があることが確認された。一方、GIP/GLP-1受容体作動薬については、体重減少効果は最も大きかったが、GLP-1受容体作動薬で認められる死亡や心血管・腎イベントの抑制効果は認められなかった。新しい薬剤のため解析対象となった試験が少ないことが影響しているのかもしれない。今後のGIP/GLP-1受容体作動薬の臨床研究に期待したい。　有害事象については、SGLT2阻害薬では性器感染症、GLP-1受容体作動薬およびGIP/GLP-1受容体作動薬では胃腸障害、MR拮抗薬では入院を要する高カリウム血症のリスクが高かった。いずれも薬剤クラス固有のものであり、とくに目新しい有害事象の報告はなかった。　近年、ネットワークメタ解析を用いた臨床研究の論文が増えていると感じる。従来のメタ解析では2種類の治療薬の比較しかできないが、今回の論文のように3種類以上の比較を行うことができるのがネットワークメタ解析のメリットである。しかし、このネットワークメタ解析により、新たに大きなエビデンスが生み出されるというわけではないことに注意しなければならない4）。ネットワークメタ解析は、RCTよりエビデンスレベルは下がるものの、今回のように比較したい糖尿病治療薬が多数あるような場合には、治療の「次の一手」を選択する際に参考となるデータを提供してくれる手法である。

コロナは文字通り“普通の風邪”へこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月8日、新型コロナウイルス感染症の感染症法上の位置づけが「5類」に移行しました。これに伴い、3年3ヵ月余りにわたって設置されていた政府の対策本部も廃止されました。また、WHOのテドロス事務局長は5月5日の記者会見で、新型コロナウイルス感染症をめぐる世界の状況について、2020年1月に発表した「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」の終了を宣言しました。これで、新型コロナウイルス感染症の流行はほぼ“終息”し、文字通り“普通の風邪”となったと言えるでしょう。ただ、日本においてこの3年間で浮き彫りになった医療提供体制や医療連携の課題がすべて解決したとは到底言えません。“喉元過ぎれば熱さを忘れる“ではないですが、次のパンデミックにおいても同じような失敗、ドタバタを繰り返さぬよう、政府や医療関係者にはこの3年間の徹底した検証とパンデミック対策の更新を行ってほしいと思います。ところで、WHOのデータによれば、これまでに世界人口（約80億人）の1％弱が新型コロナウイルス感染症に感染（診断された確定例の累積）し、0.1％弱が死亡したと報告されています（途上国などを考慮すると、実際はより多くが感染し、0.25％超が死亡したとの見方もあります）。今から100年前、世界的大流行を引き起こしたA/H1N1型のスペインインフルエンザ（いわゆるスペイン風邪）では、1918〜1920年の3年間に3度の流行の波が押し寄せたと言われています。そして、当時の世界人口（18億〜20億人と推定）の25〜30％が感染し、2〜5％が死亡したと推計されています。当時は、抗生物質やワクチンはおろか、インフルエンザウイルスの存在すらわかっておらず、医学・医療のレベルも低かったので、全人口に対する死亡率の差はこんなものだろうと思われますが、終息までに同じく約3年かかっている点がとても興味深いです。どれだけ医学が進歩しても、「新興感染症によるパンデミックの終息には3年はかかる」ということなのでしょうか。誰かにこの謎を解き明かしてもらいたいと思います。岡山大、細胞生理学分野の教授を懲戒解雇さて今回は、岡山大学医学部での論文不正について書きます。岡山大学・学術研究院医歯薬学域の神谷 厚範教授（医学部・細胞生理学分野）が2019年7月にnature neuroscience電子版に発表したがん治療に関する論文1)に実験に使ったマウスの数などの捏造や画像の使い回しが113ヵ所確認も確認された問題で、同大は4月17日、神谷教授を懲戒解雇処分とした、と発表しました（処分は4月14日付）。AMEDもプレスリリース、全国紙も大きく報道した研究この事件、たびたび発覚する医学部や生命科学系の研究者による論文不正ではあるのですが、2019年に発表したのがnature neuroscienceという一流誌であったため、研究資金を提供した日本のAMED（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）も論文掲載当時、「がんに自律神経が影響することを発見！がんの神経医療の開発へ」と題するプレスリリース（最近までAMEDのサイトに掲載されていましたが4月27日に取り下げられました）を出し、全国紙やNHKもその成果を大きく報道しました。そうした経緯もあってか今回の懲戒解雇を報道したメディアの数も心なしか多かった印象です。研究成果を“誤報”したことへのメディア自身の反省もあったのかもしれません。全国紙各紙は、今回の懲戒解雇報道の末尾に2019年の記事を取り消す旨を記しています。たとえば読売新聞は「2019年7月9日の朝刊社会面で、神谷教授らによる論文について『乳がん　交感神経で悪化？』の見出しで報じました。岡山大などが論文不正を認定し、日本医療研究開発機構も研究費の一部返還と、神谷教授に対する新たな研究申請の停止を決めたことから、記事と見出しを取り消します」と記しました。交感神経の働きを止めるとがんの進行も抑えられることを、マウスを使って確認神谷元教授が発表した論文は、交感神経をがんの中で活発に働かせたところ腫瘍が大きくなるなどがんが進行し、交感神経の働きを止めるとがんの進行も抑えられることを乳がんのマウスを使った実験で確認した、という内容でした。マウスにヒトの乳がん組織を移植し、乳がん組織内の交感神経を刺激し続けると、60日後、刺激しないマウスと比較して刺激したマウスのがんの面積は2倍近く大きくなり、転移数も多かったそうです。一方、遺伝子治療で交感神経の活性化を止めると、60日経ってもがんの大きさはほとんど変化せず、転移もなかったとのことです。当時の朝日新聞の記事によれば、神谷元教授は「不安や怒りなどをうまくコントロールし、交感神経を刺激し過ぎないようにすることで、良い影響を与えられるかも知れない」と話していました。AMEDに論文に関する匿名の告発が届き不正発覚「精神の状態ががんの転移にも影響する…」。一般人にも極めてわかりやすいロジックゆえ、マスコミも飛びつきやすかったこの研究ですが、2020年9月にAMEDに対し同論文に関する匿名の告発があったことで事態は急転します。告発を受け取ったAMEDは、元教授が論文の実験を行った前任地、国立循環器病研究センターと岡山大に研究不正の予備調査実施の要請を行いました。翌2021年には、それぞれで調査委員会が立ち上げられ、本格的な調査がスタートしました。国立循環器病研究センターの調査報告書2）は2023年3月2日に、岡山大学の調査報告書3）は3月24日にそれぞれ公表されました。実験に用いたとするマウス、ラットの数と実際に使用できた数が大きく乖離それらの調査結果によれば、論文ではマウス914匹、ラット368匹を実験に用いたとしていましたが、神谷元教授が購入するなどして実際に使用できたとみられるのはそれぞれ72匹、35匹しかいなかったとのことです。こうした動物の使用数に関する捏造が108ヵ所に上り、「論文の実験は不可能」と結論付けています。ほかにも実験結果を示す画像5ヵ所の捏造も認定されました。たとえば自律神経の操作でマウスのがんの増殖が抑制されたとした実験では「0日目」と「60日目」の画像がいずれも同じ日に撮影されていました。調査報告書は、露光時間を変えることで見かけ上、がんの大きさを調整したとみられるとしています。調査委員会の調べに対し、神谷元教授は「2018年6月の大阪府北部地震でハードディスクが落下して故障し、データを失った」として実験データを提供しませんでした。捏造の指摘についても「マウスは再利用していた」「画像の取り違いがあった」などと説明し、不正を認めていないとのことです。岡山大が懲戒免職という重い処分を下したのに対し、AMEDは神谷元教授が論文執筆時に所属していた国立循環器病研究センターに対し、研究費の一部約11万8,000円の返還を求めました。AMEDによると、神谷教授が同センターで研究所室長などとして活動していた2015～2018年度、計約4,700万円の研究資金を提供。このうち、不正が確認された論文に直接関係する費用として、英文の校正費（2017年度）について返還を求めたとのことです。同センターは返還に応じる方針です。研究所時代の成果を引っさげ、教授に就任神谷元教授は1994年に浜松医科大学医学部卒業、2000年に名古屋大学大学院医学系研究科博士課程を修了しています。名古屋大学環境医学研究所助手を経て2002年より国立循環器病研究センター研究所・循環動態機能部室員となり、2017年には同循環モデル解析研究室長となっています。同研究所時代の研究成果を引っさげ、2018年に岡山大学の教授に就任しました。2019年にnature neuroscienceに発表した論文は、国立循環器病研究センター研究所の室長時代に行った実験によって得られた成果を発表したものであり、そのためもあって、同センターによる調査報告書は50ページ（岡山大学は10ページ）と長く、不正の背景や原因をより詳しく分析した内容となっています。研究姿勢が「科学者としてあるべき真摯さや誠実な姿勢からかけ離れたものであった」その中で、論文不正の社会的影響については、「論文I（nature neuroscience掲載の論文）については、2019年7月5日に岡山大学をはじめ5機関の連名で記者発表され、複数の新聞で報道されるとともに、元室長により複数回学会等で発表されている。また、元室長により、この論文と関連する別の研究が開始されている。加えて、この論文の被引用回数は2022 年8月4日現在で100回を超えており、すでに相当数の論文で引用がなされている状況である。掲載された『Nature Neuroscience』は、影響力の大きな科学雑誌であり、この論文を基に、新たな研究を着想している研究者がいることも十分に想定される。以上より、患者を対象とした新たな臨床研究等がスタートしているような状況でないものの、このような論文において、極めて不適切な研究が行われた事実が当該分野の研究の進展に与える悪影響は大きいと言わざるを得ない」と書いています。さらに、発生要因については、「今回の事案が発生した要因として、まず、元室長の研究に対する姿勢が、科学者としてあるべき真摯さや誠実な姿勢からかけ離れたものであった点を挙げざるを得ない。科学者として当然に備えるべき『科学界に対して真正なる結果を報告する』という意識、倫理観が欠如していたことが、今回の事案が引き起こされた最大の要因と言える。科学雑誌では、科学的根拠となる実験手法を正確に記載して、再検証ができるようにすることが求められているが、元室長による論文の記載は、それとはかけ離れたものであった」と、元室長個人の研究者としての姿勢を厳しく糾弾しています。さらに、「元室長が、調査の過程において、科学者が第三者的な立場から本実験結果を評価する上で考えもしない独自の主張を繰り返すとともに、『共著者や学術誌の査読者と編集者も気付かずに、そのまま出版されてしまいました』と他に責任を転嫁するような主張を行い、また、『大量の図の中においてこのエラーに気付くのは困難でした』と、図表が大量であれば、過失が許されるかのような主張をしたことも、上記の意識の欠如を裏付けるものである」とも書いています。2020年には別の国立循環器病研究センター室長による論文不正もそれにしても、論文不正が発覚すると、研究が行われた前職・元職の研究所や大学だけではなく、現職の職場でも調査を行わなければならないので大変です。今回は、国立循環器病研究センターの調査委員会は5人、岡山大の調査委員会では7人が調査を担当しています。数本の論文の捏造や改ざんのためにそれだけの時間と労力（外部有識者には費用も）が割かれたわけです。大変な無駄遣いと言えるでしょう。そう言えば、国立循環器病研究センターの論文不正としては、2020年8月にも別の事案が発覚し（「第22回　大阪大論文不正事件の“ナゾ” NHKスペシャル「人体」でも取り上げられた臨床研究の行方は？」参照）、大きなニュースになりました。この時も、同センターで室長を務めていた医師が発表した論文5本に捏造・改ざんが確認されています。論文を量産することでどこかの大学教授のポストをなんとか狙いたい“室長”という微妙な地位が、不正に走らせる一因となっているのでしょうか。なお、nature neuroscienceの論文について、岡山大は撤回するよう神谷元教授に対して勧告を行いましたが、まだ撤回は行われていません。参考1）Kamiya A, et al. Nat Neurosci. 2019;22:1289-1305.2）研究活動の不正行為に関する調査結果報告書／国立循環器病研究センター3）研究活動の不正行為及び倫理指針不適合に関する調査結果報告について／岡山大学

　進行期皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者に対する同種造血幹細胞移植（HSCT）は、非HSCTとの比較において無増悪生存期間（PFS）中央値を有意に延長したことが、フランス・サン・ルイ病院のAdele de Masson氏らによる前向き適合対照試験「CUTALLO試験」で示された。進行期CTCLはまれだが、大抵は難治性で致死的な疾患であり、ケースシリーズにおいて同種HSCTによる改善の可能性が示されていた。著者は、「今回の結果は、高リスクで進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群を有し、移植前に寛解期にある患者が、同種HSCT治療を利用できるようにすべきであることを示すものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年4月24日号掲載の報告。進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群の18～70歳を試験　研究グループは、進行期CTCL患者のアウトカムへの効果を、同種HSCTと非HSCTの治療とで比較するため、多施設共同前向き適合対照試験にて検討した。試験は30病院で実施され、進行期CTCLの患者を、兄弟姉妹や適合非血縁ドナーがいる場合は同種HSCT治療、いない場合は疾患のサブタイプなどによりHSCT以外の治療を行う群（非HSCT群）に割り付けた。　被験者は、年齢18～70歳、進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群を有し、予後不良基準に1つ以上該当する患者とし、完全または部分寛解の認められない患者は除外した。　両群の標準化平均差を用いて共変量分布のバランスをとりながら、傾向スコア1対1マッチング置換法（非HSCT群の患者の適合回数は問わず、HSCT群の各患者と最も近い傾向スコアを持つ患者を適合させる方法）を用いて交絡因子を補正した。　主要エンドポイントは、適合intention-to-treat（ITT）集団におけるPFSだった。重篤有害イベント発生は非HSCT群67％に対しHSCT群78％　2016年6月1日～2022年3月3日に、フランスの17センターで合計99例が登録された。被験者のうち、HSCT群は55例（56％）、非HSCT群は44例（44％）だった。　生存者の追跡期間中央値は12.6ヵ月（四分位範囲[IQR]：11.0～35.2）だった。HSCT群の51例（93％）について、非HSCT群と1対1で適合した。　ITT解析において、PFS中央値はHSCT群が9.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.6～30.5）と、非HSCT群3.0ヵ月（2.0～6.3）に比べて有意に延長した（ハザード比[HR]：0.38、95％CI：0.21～0.69、p＜0.0001）。　per-protocol集団で評価した重篤有害イベントの報告は、HSCT群は40例（78％）で101件、非HSCT群は29例（67％）で70件だった。両群で最も頻度の高かった重篤有害イベントは、移植片対宿主病（GVHD）以外では感染症で、HSCT群30例（59％）、非HSCT群19例（44％）で発生した。

　COVID-19を季節性インフルエンザと比較した場合、死亡リスクの差はどのくらいか。COVID-19パンデミックの初年度、米国の2つの研究では、COVID-19で入院した人は、季節性インフルエンザで入院した人と比べ、30日死亡リスクが約5倍になることが示唆されている1）2）。その後、COVID-19の臨床ケア、集団免疫など、多くの変化があり、この数字は変化した可能性がある。　米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らは、2022～23年の秋から冬にかけ、年齢、ワクチン接種状況、COVID-19感染状況などに分類したうえで、COVID-19が季節性インフルエンザと比較して死亡リスクが高いことに変わりはないかどうかを評価した。JAMA Network Open誌2023年4月6日号リサーチレターの報告。　分類した要素は以下のとおり。・年齢（65歳以下と65歳超）・COVID-19ワクチン接種状況（未接種、1～2回接種、ブースター接種）・COVID-19感染状況（初感染、再感染）・外来でのCOVID-19抗ウイルス治療歴（あり、なし）。ニルマトレルビル/リトナビル、モルヌピラビル、レムデシビルのいずれかを含む。　米国退役軍人省（VA）の電子健康データベースを使用し、2022年10月1日～2023年1月31日に、SARS-CoV-2またはインフルエンザの検査結果が陽性で、COVID-19または季節性インフルエンザの入院診断を受けた2日前～10日後の間に、少なくとも1回の入院記録がある人を登録した。両方の感染症で入院した143例は除外した。コホートは死亡、入院後30日、または2023年3月2日まで追跡調査された。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19による入院は8,996例（30日以内の死亡538例［5.98％］）、季節性インフルエンザによる入院は2,403例（死亡76例［3.16％］）だった。・30日後死亡率は、COVID-19で5.97％、インフルエンザで3.75％、超過死亡率は2.23％（95％信頼区間[CI]：1.32～3.13％）であった。インフルエンザによる入院と比較して、COVID-19による入院は高い死亡リスクと関連していた（ハザード比：1.61［95％CI：1.29～2.02］）。・死亡リスクは、COVID-19ワクチンの接種回数が多いほど減少した（未接種と接種の関連はp＝0.009、未接種とブースター接種の関連はp＜0.001）。ほかのサブグループでは、統計的に有意な差はみられなかった。　研究者らは「COVID-19とインフルエンザの間の死亡率の差はパンデミックの初期から減少しているようで、COVID-19で入院した人の死亡率は2020年に17～21％だったのが本研究では6％弱、インフルエンザで入院した人の死亡率は2020年に3.8％だったのが、本研究では3.7％だった。COVID-19で入院した人の死亡率が低下したのは、SARS-CoV-2変異株の影響、ワクチン接種や過去の感染による免疫レベルの向上、臨床ケアの改善によるものと思われる。また、死亡リスクの増加は、ワクチン接種者またはブースター接種者と比較してワクチン未接種者でより大きかった。この結果は、COVID-19による死亡リスクを低減するためのワクチン接種の重要性を強調している」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患後、長期にわたって症状が残存する患者が存在する。症状はさまざまであるが、その中の1つとして睡眠障害が挙げられている。そこで、中等症以上のCOVID-19患者を日本全国55施設で追跡した「COVID-19後遺障害に関する実態調査（中等症以上対象）」において、睡眠障害の実態が検討された。その結果、中等症以上のCOVID-19患者の睡眠障害が遷延していることが明らかになった。2023年4月28～30日に開催された第63回日本呼吸器学会学術講演会において、佐藤 晋氏（京都大学大学院医学研究科 呼吸管理睡眠制御学講座 特定准教授）が発表した。　本研究は日本全国55施設において、2020年9月～2021年9月に入院した「COVID-19診療の手引き」に基づく中等症以上の成人（20歳以上）COVID-19患者を対象とした。退院後3ヵ月後から最長1年間、罹患後症状が消失するまで3ヵ月ごとに臨床所見、症状、呼吸機能などの経過観察を実施した。本解析では、ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）に基づく睡眠障害（6点以上を睡眠障害ありと判定）、SF-8に基づく健康関連QOLを評価した。　主な結果は以下のとおり。・1,069例が登録され、睡眠障害は3/6/9/12ヵ月後において656/258/130/104例、QOLはそれぞれ765/305/163/115例を対象として評価された。・12ヵ月後において罹患後症状があった患者は、罹患後症状が9ヵ月後までに消失した患者と比べて、高齢、COVID-19重症、高血圧あり、の割合が高かった。・12ヵ月後において罹患後症状があった患者と罹患後症状が9ヵ月後までに消失した患者における、3ヵ月後に存在していた症状を比べると、12ヵ月後に罹患後症状があった患者の特徴は、睡眠障害あり、SF-8で評価した身体機能、日常役割機能（身体）、全体的健康感、身体的評価スコアが不良、であった。・睡眠障害を有する割合は、3～12ヵ月後の各時点において43.9％（288/656例）、44.2％（114/258例）、51.5％（67/130例）、48.1％（50/104例）と罹患後症状が残存する患者における頻度が増加傾向にあった。・3～12ヵ月のいずれの時点においても、睡眠障害のある患者は睡眠障害のない患者と比べて、QOLが有意に低く、SF-8のほとんどの項目で国民標準値を下回った。・3ヵ月後において睡眠障害があった患者のうち、73％（25/34例）は12ヵ月後においても睡眠障害を有していた。　佐藤氏は、本研究の結果について、「中等症以上の罹患後症状のうち、睡眠障害はQOLの低下に関連し、さらに罹患後症状の長期遷延の要因である可能性がある。とくに、肥満や生活習慣病併存の頻度を考慮すると、COVID-19重症化リスクの1つである睡眠呼吸障害（ほとんどが睡眠時無呼吸症候群）の関与が示唆される。罹患後症状の残存する患者において、睡眠時無呼吸の評価を含めた検討が有益である可能性が示唆される」とまとめた。