中国・疾病管理予防センターのRongbao Gao氏らは、2013年3月に新型の鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスに感染していることが同定された3例の患者について、臨床像、患者背景、ウイルス学的情報について報告した。3例は上海および安徽の住民で、いずれも死亡に至った感染例である。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告より。N9亜型のヒトへの感染報告は初めて　H7ウイルスの鳥への感染はこれまでにも世界各国で報告されているが、同型のヒトへの感染が報告された高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）ウイルス例の報告は、オランダで急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を併発し死亡に至ったH7N7ウイルスのみであったという。その発症も1例のみで、H5N1ウイルス感染による累積死亡率約60％（2003年以降）とは対照的であった。アジアではH7ウイルスの哺乳類への感染報告はほとんどなく、N9亜型のヒトへの感染報告はこれまで世界中どこからもなかったという。高熱、咳、呼吸困難の症状が共通　中国でH7N9ウイルス感染が同定された3例は、いずれも急速に進行した下気道感染症がみられ、発熱、咳、呼吸困難の症状が共通していた。具体的には、患者1（上海87歳男性、COPD・高血圧）は、初期には咳と痰の症状を報告し、その1週間後に高熱と呼吸困難を発症。患者2（上海27歳男性、HBs抗原陽性B型肝炎歴）は高熱と咳で入院。患者3（安徽35歳女性、うつ病・B型肝炎感染症・肥満歴）も高熱と咳を呈した。患者1は症状発現前2週間に生きた鳥と接した痕跡はなかったが、患者2は鳥を含む屠殺処理場のある食肉市場で働く豚肉販売業者で、患者3は発症1週間前に鳥肉市場を訪れていた。　その他の特徴的な臨床像としては、胸部X線検査で、びまん性の陰影および浸潤影が認められたこと、合併症としては3例ともにARDSを呈し、患者3は敗血症性ショックと急性腎障害を呈している。　3例には、抗菌薬併用療法、糖質コルチコイド、免疫グロブリン静注が行われた。抗ウイルス薬治療は発症後6～7日後に開始された。しかし患者1はICU搬送後に挿管、発症から13日後に難治性低酸素血症で死亡。患者2はICU入室後48時間後にARDSの進行で挿管となり4日後に難治性低酸素血症で死亡した。患者3は発症後6日後にARDSと敗血症性ショックを発症し、ICU入室後ECMO（体外式膜型人工肺）が開始されたがその後死亡（4月9日）に至ったという。ウイルスはヒトに感染しやすく変化？　3例の感染ウイルス同定は、咽頭スワブ法で入手した検体を用いて、リアルタイムRT-PCR法、ウイルス培養、塩基配列解析にて行われた。その結果、3例ともに共通した新型の再集合体鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスが同定された。また、塩基配列解析により、3例のウイルスとも鳥由来のものであること、内部遺伝子として鳥インフルエンザA（H9N2）由来の6つの遺伝子を有していることが明らかになり、3例のウイルスからは赤血球凝集素（HA）遺伝子に突然変異体や5つのアミノ酸欠損が認められたことなども報告されている。

肉体的、精神的、社会的に大きな苦痛を強いる乾癬（Psoriasis）乾癬Psoriasisの歴史は古く、古代ギリシャの書物にも登場します。その後、19世紀初頭に英国のRobert Willanにより独立疾患として臨床的特徴が紹介されました。乾癬はよく目立つ紅斑、浸潤、鱗屑といったきわめて特徴的な皮膚症状を呈します。死に至る疾患ではないものの、進行すると全身に症状が拡大したり、関節炎を合併して重篤な状態に発展することがあります。患者さんにとっては肉体的のみならず精神的、社会的にも大きな苦痛やハンディキャップを強いられる疾患です。発症には遺伝的素因に加えさまざまな後天的、環境的因子が関与すると考えられています。典型的な乾癬皮疹画像を拡大する重症例(乾癬性紅皮症）画像を拡大する乾癬による関節炎と爪の変化画像を拡大する乾癬の病変部では表皮細胞（ケラチノサイト）の増殖亢進が生じています。そのため、乾癬病変でのケラチノサイトのターンオーバーは3～4日と、正常組織の4週間に比べ著しく短縮しています。その結果ケラチノサイトの角層への成熟・分化が不十分となり、臨床的特徴の一つである銀白色の厚い鱗屑を形成します。また、紅斑は病巣部に浸潤してくるリンパ球が産生するサイトカインにより起こる炎症の結果です。乾癬は病態論の進展に伴って治療法が著しく変化、進展した疾患の一つです。免疫抑制剤シクロスポリンの治療効果が明らかになる以前は、乾癬の発症機序はケラチノサイトの異常（増殖亢進、分化不全）にあると考えられていました。そのためケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的とした治療法が開発されてきました。ケラチノサイト増殖抑制を狙った光線療法の登場1931年にゲッケルマン療法が発表されています。これはコールタール軟膏を塗布して太陽灯（水銀灯紫外線）を照射するという治療法です。日光浴が乾癬を改善することは昔から知られており、機序は不明ながらコールタールの何等かの成分が紫外線の作用を増強し、ケラチノサイトの過剰増殖を減少させることで効果を発揮すると考えられます。炎症を抑制する作用もあると思われます。欧米では今日でも使用される療法ですが、我が国ではほとんど実施されていません。1970年代には別の光線療法であるPUVA療法が発表されました。PUVAとはソラレンPsoralenのPと長波長紫外線UVAを組み合わせた治療名です。ソラレンは光増感物質で長波長紫外線（UVA）を照射されると、励起状態となって反応性が高まり、細胞内DNAの二重螺旋の間に結合して細胞分裂を抑制することが知られています。やはりケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的として始められた治療ですが、炎症（紅斑）を抑制する効果も知られています。紫外線療法は21世紀に入っても進化し、より簡便な方法として中波長紫外線UVBの単独照射法、さらにはUVBに含まれる非常に狭い波長閾の紫外線ナローバンドUVBが照射されるようになりました。日常の診療で効果を発揮しています。ケラチノサイト増殖抑制を狙った薬物療法の登場膿疱化：ステロイドによる副作用その間に薬物療法も進化していきます。1950年代に入り、ステロイド外用療法が登場しました。当初の製剤は抗炎症効果がそれほど強くはなかったものの、従来の外用薬と比べれば確かな効果があり、当時としては大きな朗報でした。それ以降、より強い作用を有する外用ステロイド製剤が次々に開発され、今日まで乾癬外用療法の基本となっています。以前は内服ステロイドを用いることもあったのですが、全身性副作用に加えて、膿胞性乾癬を引き起こすなどの問題もあり、用いられなくなりました。1959年に抗腫瘍薬・免疫抑制薬であるメトトレキサートを乾癬の治療に用いる試みが報告されています。これも当初はケラチノサイトに対する増殖抑制効果を期待したものでしたが、後から考えればリンパ球に対する免疫抑制効果をも併せ持った（むしろこちらが主体？）治療法といえます。日本ではリウマチによく使用されますが、乾癬に対する適応はありません。欧米では乾癬にも使用されています。1975年には、ビタミンA誘導体であるレチノイドの治療成績が報告されました。ビタミンAは上皮組織に作用するビタミンで、ケラチノサイトの増殖および分化をコントロールすることで、効果を発揮すると考えられます。乾癬以外にも多くの角化異常症に使われています。 本邦でも1985年にレチノイドの一種エトレチナートが承認され、現在も乾癬治療薬の選択肢の一つとなっていますが、胎児催奇形性の問題から慎重な投与が求められる薬剤です。1990年代にはビタミンD3外用療法が治療法の一つとして加わりました。そのきっかけは、骨粗鬆症の患者さんにビタミンD3製剤を投与したところ、その患者さんが罹患していた乾癬の皮疹がきれいになったことでした。その少し前にビタミンD3の全く新しい作用（細胞の増殖抑制、分化誘導作用）が明らかにされており、乾癬表皮ケラチノサイトの増殖亢進、分化不全を是正することで効果を発揮することが想定されました。そこで研究が開始され、偶然の臨床的観察から始まった治療法が、新たな乾癬治療外用薬として実を結びました。今日ステロイドと並んで外用療法の主役を担っています。私はこの臨床研究に直接関係しましたが、医学の進歩における偶然の契機の重要性を強く感じた体験となりました。ビタミンD3外用の効果塗布前画像を拡大する塗布4週後 ＞ 印画像を拡大する新たな薬物療法の流れ…自己免疫年代は少し戻りますが、別の治療の流れが起こってきます。1979年に免疫抑制薬シクロスポリン療法の難治性乾癬に対する有効性が報告されました。これは臓器移植を受けた乾癬の患者さんで効果が確認されたことがきっかけとなり、研究が始まったものです。シクロスポリンはTリンパ球の作用を阻害しますから、乾癬の病態におけるTリンパ球の重要性が認識され、免疫異常説が一挙に花開いたといえます。シクロスポリンは本邦でも1992年に乾癬に対する使用が認可され、次に紹介する生物学的製剤の登場まで、難治性症例に対する最も確かな治療法として用いられて来ました。乾癬の病態解明はその後も進展し、現在は自己免疫・炎症説が主流となっています。それには真皮樹状細胞、Th1細胞、Th17細胞が重要で、樹状細胞が産生するIL-12がTh1細胞を、IL-23がTh17細胞を刺激し、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22などを産生させます。樹状細胞自身もTNF-αを産生します。これらが複雑なネットワークを形成して反応し合い、炎症を持続させるとともに表皮ケラチノサイトを活性化し、乾癬に特徴的な皮膚症状を示すのです。2010年代に入ると、分子細胞工学的手技を応用した生物学的製剤が登場してきました。インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなどです。インフリキシマブ、アダリムマブはTNF-α、ウステキヌマブはIL-12、IL-23といった前述の炎症ネットワークで重要な役割を演じるサイトカインを阻害することで治療効果を発揮します。難治重症例に対する効果は劇的で、乾癬治療の歴史に新たなページを開いたと言えるでしょう。ほかにも多くの生物学的製剤が続々と開発途上にあり、乾癬の治療は今後大きく変わって行くかも知れません。現在の乾癬治療以上、乾癬治療の変遷について述べましたが、現在の治療は、軽症例ではステロイド外用剤とビタミンD3外用剤の単独または併用です。併用の場合にはsequential therapyなど、効果を最大限に発揮させる工夫がなされます。痒みの強い例では抗アレルギー薬の内服を併用します。効果が不十分な例では症例に応じてこれらに紫外線療法やエトレチナートを上乗せします。重症・難治例ではシクロスポリンや生物学的製剤を用います。重症・難治性の評価には皮疹の広がりや強さ、QOLの低下をBSA（Body Surface Area）、PASI（Psoriasis Area Severity Index）、PDI（Psoriasis Disability Index）などで数値化して判断します。おおむねこれらが10以上の例が適応とされます。ただし、関節炎を合併する例では関節症状の進行を予防する意味で、皮疹の程度は軽くても生物学的製剤の使用が勧められます。本邦において使用される製剤種　類一般名製品名剤　形ビタミンD3タカルシトールボンアルファボンアルファハイ外用ビタミンD3カルシポトリオールドボネックス外用ビタミンD3マキサカルシトールオキサロール外用レチノイドエトレチナートチガソン内服免疫抑制剤シクロスポリンネオーラルサンディミュン内服生物学的製剤インフリキシマブレミケード点滴静注生物学的製剤アダリムマブヒュミラ皮下注生物学的製剤ウステキヌマブステラーラ皮下注※　ステロイド外用剤は種類が多いので省略。乾癬にはストロング以上の製剤が必要である。これらの薬剤を使いこなすコツは、副作用をいかに防止するかでしょう。ステロイド外用剤は強いほど効果も確かですが、長期使用による皮膚副作用が避けられません。それを押さえるためにはビタミンD3外用薬との併用が大切で、ステロイドの使用量をできるだけ減らすよう努力します。軽症例の外用薬によるコントロールでは生活指導も大切です。シクロスポリンや生物学的製剤の使用に際しては皮膚がん予防の観点から、紫外線療法との併用は避けるべきです。また感染症とくに結核の合併には注意が必要です。乾癬治療に関わる先生方へ私が皮膚科を始めた昭和40年には弱いステロイド、ゲッケルマン療法、メトトレキサート以外の治療法はまだ存在していませんでした。今日の治療リストを眺めると乾癬研究の進歩の跡は歴然で、まさに夢のようです。とはいえ治療はまだ対症的で副作用の心配も残っており、完全からはほど遠いと言わなければなりません。今後も研究がさらに進歩し、より良い治療法が生み出される事を願っております。

ダーマトロジーエキスパートQ＆A「乾癬治療のターニングポイント」において、乾癬治療に関する最新の情報をお送りしてきました。今回は、質問募集期間に視聴者の先生方からいただいた代表的な質問について、吉川邦彦先生にご回答いただきます。ビタミンD3外用剤にステロイド外用剤を併用する場合、どのランクのステロイドを用いるべき？できるだけ強いランクのステロイド（very strongからstrongest）と併用するのがよいと思います。強いステロイドで皮疹をできるだけ速やかにコントロールした上で、週5日はステロイド、週末2日はビタミンD3を使用します。それでコントロールが維持できていれば週5日をビタミンD3、週末をステロイドに、それでも経過良好ならビタミンD3単独でという具合に、段階的にステロイドの使用量を減らしていきます。途中で皮疹が悪化すれば前段階へ戻します(sequential therapy)。弱いステロイドは乾癬に対する効果が不明確なので、ステロイドの強さを減じていくよりは使用頻度、使用量を減じていくのが基本的な考え方です。ただし、顔面や間擦部位等では副作用防止のために弱めのステロイドを使用する必要があります。ビタミンD3外用剤とステロイド外用剤を混合した場合の効果は？効果は期待でき、外国では混合製剤が市販されています。ただし、酸性を示すステロイド製剤が数種類あり、それらとの混合ではビタミンDの分解が起こるため、避ける必要があります。紫外線療法において、照射部位以外の作用について、現在はどう考えられているのでしょうか？広範囲に照射する場合には全身的な免疫抑制効果もあるため、照射部位以外への効果も多少はあります。しかし、確かな作用として期待できるものではありませんから、基本的には照射部位への効果と考えた方がよいでしょう。生物学的製剤の適応、開始の判断基準はどのようなものでしょうか？乾癬の重症度判定基準BSA: Body Surface Area、PASI: Psoriasis Area Severity Index、PDI: Psoriasis Disability Indexなどで10以上を示すと重症例と考え、生物学的製剤の使用を考慮します。関節症状がみられる場合には機能障害防止のため、上記の基準を満たさない例でも早期の使用が勧められています。使用に際しては、結核など重篤な副作用を防止するための除外基準や注意事項が設定されていますから、十分な注意が必要です。インフリキシマブ（商品名：レミケード）などの生物学的製剤、シクロスポリン（商品名：ネオーラルなど）などの免疫抑制剤、エトレチナート（商品名：チガソン）のようなレチノイド、これらはどのように使い分ければよいでしょうか？一般論として言えばエトレチナート、シクロスポリン、インフリキシマブの順で使用を考慮すべきです。それぞれ1段階ずつ治療のランクが上がっていくと考えればよいと思います。後者になるほど、より確かな効果が期待できますが、同時に副作用に対する注意もより重要になるからです。ただし、エトレチナートでは催奇形性や骨、関節への影響、シクロスポリンでは血圧、腎機能への影響、インフリキシマブでは結核や他の慢性感染症、悪性腫瘍等患者さん個々で考慮すべき問題の重要性が異なりますから、使い分けについて一概には言えません。一段階飛ばして選択するケースもありえます。乾癬は治癒しない疾患との考えから、かゆみを抑える程度の治療しかできていませんでした。 生物学製剤で寛解するのでしょうか？寛解はあります。うまく使用し続ければ寛解期間を維持することも可能です。ただし、長期使用に際しては副作用に対する十分な注意が必要です。また、高価な薬剤ですから患者さんの経済的負担に対する配慮も必要です。専門医への紹介のタイミングについて教えてください。外用療法のみでは皮疹のコントロールが十分でなくなった場合、皮疹は少ないが目立つ部位に見られ（額、手、爪など）心理的、社会的ストレスが大きい場合、関節炎が合併している場合（放置すると関節の機能障害を残す）などが専門医へ紹介すべき状態です。皮疹の上に小膿疱が多発する場合はステロイドによる副作用（膿疱性乾癬）の可能性がありますから、やはり専門医に紹介すべきです。ステロイドを長期に外用し続けると白癬などの感染症を合併することもあります。これまでの乾癬皮疹と異なる皮疹が現れた場合は、鑑別のため専門医にコンサルトする必要があります。

CareNet.comでは4月の関節リウマチ特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より関節リウマチ診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、慶應義塾大学 花岡 洋成先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。プライマリ・ケア医がリウマチを疑うポイント、実施したほうがよい検査、専門医へ紹介するタイミングを教えてください。関節リウマチは骨破壊性の多発関節炎を主徴とする疾患である。発症早期に骨破壊が進行することが報告されて以来、早期診断・早期治療の重要性が認識されている。しかし、その早期診断は容易でなく、専門的知識と経験が要求される。現在、2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準（Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569-2581）（表）に基づき、分類（診断）を行うのが一般的である。この新分類基準ではおおまかに、罹患関節の種類と数、持続期間、血液検査所見（リウマトイド因子、抗CCP抗体、CRP、ESR）をスコア化し、分類する手法をとっている。血液検査所見のみでは診断できないことがポイントで、必ず1つ以上の関節炎の存在が必要である。しかし、プライマリ・ケア医が関節炎（滑膜炎）を識別することは困難であるため、以下のポイントを参考にしていただきたい。このスコアリング法では、とくに小関節の関節炎が多いほうが高くスコア化される。関節リウマチの好発罹患関節が小関節だからである。ここでの小関節とは、第2～5中手指節関節（metacarpophalangeal joint：MCP関節）、近位指節間関節（proximal interphalangeal joint：PIP関節）、第2～5中足指節関節（metatarsophalangeal joint：MTP関節）、第1指節間関節（interphalangeal joint：IP関節）、手関節を含む。簡単に言うと、指の第2・第3関節、手首、足趾の関節である。ここに何らかの症状がある場合は、専門医に紹介が必要である。さらに、上記血液検査で異常がある場合は積極的に紹介していただきたい。表画像を拡大するリウマトイド因子陽性でも、関節痛やほかの症状がなければ問題ないでしょうか？　もしくは、リウマトイド因子陽性の場合はすべて、専門医に紹介したほうがよいのでしょうか？リウマトイド因子（RF）は、関節リウマチの診断において頻繁に測定されるバイオマーカーの1つである。1987年の米国リウマチ学会の関節リウマチ分類基準に唯一採択されていた血清マーカーであるが、その感度は60～70%、特異度は70～80%と必ずしも高くない。重要なことは、たとえRFが陽性であっても、それだけでは関節リウマチとは診断されない点にある。2010年の米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会新分類基準では、1つ以上の関節炎の存在が関節リウマチと診断する必要最低限の条件となっている。よって、RF陽性かつ1ヵ所以上の関節の腫脹・圧痛がある場合は専門医に紹介すべきである。一方、RAを発症する1.5年前からRFが陽性である患者が約30%存在するとの報告（Arthritis Rheum. 2003; 48: 2741-2749）もあるとおり、発症前からRFが陽性になることが知られている。よって、RF陽性で関節炎がない場合でも、患者さんに、1ヵ所以上の関節の腫れ・痛みが出現した際には再来院するよう伝えておくことが必要である。外来診療での治療効果（疾患活動性）の“簡単な”評価法があれば教えてください。昨今、関節リウマチの診療においてもTreat to Target（T2T）の概念が広く流布され、実臨床でも応用されている（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）。T2Tとは目標達成に向けた治療のことである。1～3ヵ月毎に疾患活動性を評価し、寛解（長期罹患例は低疾患活動性）を達成・維持することを目標とするものである。疾患活動性の評価方法として、いくつかの指標が存在する。DAS28、SDAI、CDAI（Clin Exp Rheumatol. 2005; 23: s100-108）などが代表的なものである。DAS28は複雑な計算式により算出される指標（Ann Rheum Dis. 1990; 49: 916-920）で、計算機がないと日常診療では使用しづらいという難点がある。質問にある“簡単な”指標としてはCDAIが候補になる。採血結果も不要で、VAS（Visual Analogue Scale）の測定さえできれば簡便に行える。これは腫脹関節数、圧痛関節数、医師のVAS値、患者のVAS値を純粋に足し算したものである。10以下が低疾患活動性、～22が中等度疾患活動性、23以上が高疾患活動性、2.8以下が寛解である。メトトレキサートの増量の基準や方法について教えてください。関節リウマチの診療において、メトトレキサート（MTX）はアンカードラッグである。2011年2月より、日本でも第一選択薬として使用可能となり、用量も1週間に16mgまで増量可能となった。増量の基準は、T2T（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）の概念から、低疾患活動性・寛解に至っていなければ、安全性を配慮しながら増量する。日本リウマチ学会MTX診療ガイドラインに基づくと、6mg/週から開始し、4～8週経過しても効果が不十分であれば適宜増量する、とある。ただし、これはあくまで推奨であり、初期投与量についても患者の保有する副作用危険因子や疾患活動性、予後不良因子を考慮して、適宜増減する、と付記されている。昨今、Intensive treatmentやRapid dose escalationと呼ばれるMTXの増量方法の有効性が検証されつつある。これは欧州を中心に行われた研究だが、早期関節リウマチを対象にMTX7.5mg/週から開始し、寛解を達成するまで5mg/週ずつ1ヵ月毎に増量するプロトコールである。このプロトコールで治療された群は、3ヵ月毎での診療群と比較して治療成績がよい（Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1443-1449）。ただし、MTXによる有害事象での脱落例は強化治療群でより多く（39 vs 24%）、この強化治療の有益性がどこまであるか、世界規模での検証が必要かもしれない。専門医からの紹介で、引き続きメトトレキサートを処方する場合の注意点、専門医への受診間隔、専門医に紹介すべき所見（副作用出現や症状増悪の目安など）を教えてください。この患者さんが、メトトレキサート（MTX）内服によって低疾患活動性や寛解など、安定している状態と想定してお答えする。T2Tリコメンデーション（Ann Rheum Dis. 2011; 70: 1999-2002）によると、低疾患活動性もしくは寛解であっても、3～6ヵ月での活動性の評価が推奨されている。さらに治療方針の決定には、総合的疾患活動性の評価に加えて、関節破壊などの構造的変化および身体機能障害も併せて考慮すべきだと記載されている。つまり、関節X線も半年～1年に1回は撮影し、骨破壊の程度を詳細に評価することが望ましいとされている。これら「疾患活動性の評価」や「関節X線の読影」は専門的知識と経験が要求される。よって現実的には、状態が安定しているのであれば1年に1回程度の専門医への受診間隔が望ましいのではないかと考える。次に、副作用出現についてである。MTXの代表的な副作用は、肝酵素上昇、口内炎、消化管障害、血球減少と感染症である。日本におけるMTX承認以降、3年毎の副作用死亡例の内訳をみると、間質性肺炎は減少し、感染症とリンパ増殖性疾患の割合が増している。骨髄障害は減少していない。消化管障害、肝酵素上昇は葉酸の予防効果が確実であり、血球減少についても葉酸依存的との報告があるため、これらが出現した際には葉酸の追加や増量が必要である。骨髄障害の背景には腎機能障害などのハイリスク例があり、脱水を契機に突然、骨髄障害を発症することも経験する。よって、葉酸補充によって改善が見込まれる肝酵素上昇や口内炎などであれば、葉酸投与量を増加し改善するか確認する。改善しない例や、重篤な骨髄障害を認めた際などには、専門医受診を勧めるのが妥当であろう。また、長期MTX内服例でリンパ節腫脹が出現した場合も専門医へ戻すほうがよい。

　米国疾病管理予防センター（CDC）のDaniel C. Payne氏らは、ロタウイルスワクチン5価（RV5、商品名：ロタテック、接種回数3回）および単価（RV1、同：ロタリックス、同2回）の両定期接種化後初となる予防効果に関する評価を行った。その結果、両ワクチン効果（VE）は1回以上接種で80％であり、5歳未満児のロタウイルス胃腸炎による病院救急部門（ED）受診および入院に対する顕著な減少効果が認められたことを報告した。米国ではRV5は2006年に、RV1は2008年に定期接種化されたが、それ以前はほとんどの乳幼児がロタウイルスに感染し、ロタウイルスが冬場の急性胃腸炎の最高70％を占め、毎年10億ドルを超える医療・社会的コストが生じていたという。Clinical Infectious Diseases誌オンライン版2013年3月13日号の掲載報告。　研究グループは、RV5とRV1のワクチン効果（VE）を評価するため、人口動態的および地理的に多様な小児を登録し、ロタウイルス急性胃腸炎での入院およびED受診の低下の状況を調べた。　全米7施設において、2009年11月～2010年6月、2010年11月～2011年6月に急性胃腸炎（AGE）症状で入院またはED受診した5歳未満児を登録し、糞便検体を用いた酵素免疫測定法にてロタウイルス感染の有無および遺伝子型の確認を行い、感染が確認されたケースのワクチン接種状況をロタウイルス非感染AGEケース（対照例）と比較した。回帰モデルにて、各ワクチン、年齢、民族性、優勢を占めた遺伝子型、臨床評価項目（入院、ED受診）についてVEを算出し検討した。　主な結果は以下のとおり。・RV5接種群は、ロタウイルス感染例359例、対照（ロタウイルス陰性）例1,811例であった。RV1接種群は、同60例、155例であった。・ロタウイルス関連のED受診および入院に対するVEは、RV5（3回完全接種）は84％（95％CI：78～88）、RV1（2回完全接種）は70％（同：39～86）であった。・いずれかのワクチン接種1回以上のVEは80％（95％CI：74～85）であった。・臨床評価項目別にみたRV5のVEは、ロタウイルス関連のED受診に対しては81％（95％CI：70～84）、入院に対しては86％（同：74～91）であった。・同じくRV1については、ED受診に対して78％（95％CI：46～91）のVEが認められた。入院については試験の検出力が不十分で評価ができなかった。・明らかな免疫の減衰は、RV5は接種後4年間、RV1は同2年間はみられなかった。・遺伝子型別にみた場合、RV5は4種類の主要なロタウイルス（G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G12P[8]）に対するVEが統計的に有意であった。RV1も、最も頻度の高い遺伝子型であるG3P[8]に対するVEが統計的に有意であった。

　クリプトコッカス髄膜炎に対し、治療ガイドラインではアムホテリシンBデオキシコール酸（商品名：ファンギゾンほか）とフルシトシン（同：アンコチル）による抗真菌薬併用療法が推奨されている。しかしアムホテリシンB単独療法と比べて同療法による死亡率の低下は示されなかった。その後の検討で、高用量アムホテリシンBおよび高用量フルコナゾールの各単独療法の有効性は示され、ベトナム・オックスフォード大学臨床研究ユニットのJeremy N. Day氏らは、未検討であった高用量アムホテリシンB＋フルシトシンあるいは高用量フルコナゾール（商品名：ジフルカンほか）との併用療法の有効性について無作為化オープンラベル試験を行った。その結果、高用量アムホテリシンB＋フルシトシンの併用療法による生存改善は認められたが、高用量アムホテリシンB＋高用量フルコナゾールについては有効性が認められなかったことを報告した。NEJM誌2013年4月4日号掲載の報告より。高用量アムホテリシンB単独、＋フルシトシン、＋高用量フルコナゾールを比較　研究グループは、クリプトコッカス髄膜炎に対する、高用量アムホテリシンB＋フルシトシンあるいは高用量アムホテリシンB＋高用量フルコナゾールが、14日時点、70日時点の生存を改善するかについて検討した。　299例が登録され、被験者は3群に分けられ、グループ1は4週間にわたる高用量アムホテリシンB（1mg/kg体重/日）単独療法を、グループ2は高用量アムホテリシンBを2週間投与後、フルシトシン（100mg/kg体重/日）の同時投与を2週間受けた。グループ3は高用量アムホテリシンBを2週間投与後、高用量フルコナゾール（1日2回400mg）の同時投与を2週間受けた。高用量アムホテリシンB＋フルシトシンの14日、70日生存改善を確認　アムホテリシンB＋フルシトシン群の死亡発生は、単独療法群と比べて有意な減少が認められた。14日時点の死亡発生は15例vs. 25例［ハザード比：0.57、95％信頼区間（CI）：0.30～1.08、未補正p＝0.08］、70日時点は同30例vs. 44例（同：0.61、0.39～0.97、p＝0.04）だった。　一方、アムホテリシンB＋フルコナゾール群については、単独療法との比較で有意な生存への効果が認められなかった。14日時点の死亡ハザード比は0.78（95％CI：0.44～1.41、p＝0.42）、70日時点は同0.71（同：0.45～1.11、p＝0.13）だった。　また、アムホテリシンB＋フルシトシン群では、脳脊髄液の酵母のクリアランス速度の有意な上昇［－0.42 log10コロニー形成単位（CFU）/mL/日］も認められた（vs.単独療法群：－0.31 log10CFU/mL/日、アムホテリシンB＋フルコナゾール群：－0.32 log10CFU/mL/日、両比較のp＜0.001）。　有害事象発生率は、全群で同程度であったが、好中球減少症が併用療法群で高頻度に認められた。

　システマティックレビューとメタ解析の結果、線虫オンコセルカ（回旋糸状虫）の寄生虫感染によるオンコセルカ症と、てんかんとの関連説を支持する知見が得られたことを、ウガンダ・Basic Health Services Kabarole & Bundibugyo DistrictsのChristoph Kaiser氏らが発表した。未治療者における小結節の触診とミクロフィラリア数で定義する感染の強度が、てんかんの病因に関与していることが確認されたという。PLoS neglected tropical diseases誌3月号（オンライン版3月28日号）の掲載報告。　研究グループは、オンコセルカ症とてんかんとの関連について入手可能なすべてのケースコントロール試験を対象にシステマティックレビューとメタ解析を行うことを目的とした。感染に関して年齢および居住地域の感染レベルが重要な規定因子となることを踏まえて、追加解析を行い、これら交絡因子の調整を満たした試験に限定した。文献の検索は2012年5月までにアップされたものについて、African Neurology Database、Institute of Neuroepidemiology and Tropical Neurology、Limogesの医学データベース、および参考文献リスト、商用検索エンジンにて行った。てんかんを有する患者（PWE）と有さない患者（PWOE）におけるオンコセルカ症の感染状態を調べており、ランダムエフェクトモデルを用いたプールオッズ比（ORp）、標準化平均差（SMD）が算出可能なデータを提示している試験報告を適格とした。　主な結果は以下のとおり。・解析には、オンコセルカ症の診断について定量的皮膚生検データを提示していた11試験を特定し組み込んだ。・総サンプル（PWE患者876例、PWOE患者4,712例）の複合解析の結果、ORpは2.49（95％CI：1.61～3.86、p＜0.001）であった。・年齢、居住者、性について調整していた試験に限定した解析（PWE患者367例、PWOE患者624例）においては、ORpは1.29（95％CI：0.93～1.79、p＝0.139）であった。・オンコセルカ症の診断で小結節を評価していたのは4試験で（PWE患者225例、PWOE患者189例）、ORpは1.74（95％CI：0.94～3.20、p＜0.076）であった。限定解析に組み込まれたのは2試験で（PWE患者106例、PWOE患者106例）、ORpは2.81（95％CI：1.57～5.00、p＜0.001）であった。・ミクロフィラリア未治療の患者についてミクロフィラリア数を調べていたのは1試験であり、PWOE患者よりもPWE患者のほうが有意に数量が高値であった。関連医療ニュース ・てんかん患者、脳内ネットワークの一端が明らかに ・抗てんかん薬の長期服用者、80％が骨ミネラル障害 ・検証！抗てんかん薬の免疫グロブリン濃度に及ぼす影響

今回の「医師1,000人に聞きました」は“医師自身の健康管理”。“医者の不養生”なんてことわざがありますが、その“口先ばかりで実行が伴わないこと”という解釈を読むとなんだか解せない…なんて方も多いのでは。先生方は、健康診断・人間ドック、毎回欠かさず受けますか？受けない先生、それはなぜですか？自分自身が患者になってみて、感じたことは？患者さんにかかりっきりになっているうちに医師のほうが手遅れになってしまった…なんて笑えない話も飛び出す今回の調査、寄せられたコメントも必見です！コメントはこちら結果概要約7割が健康診断・人間ドックを『必ず受ける』、一方で『毎回受けない』医師が1割以上存在全体の68.7％が『毎回必ず受けている』と回答。『受けないことがある』医師は19.3％、『毎回受けない』　医師は12.0％存在。世代間で大きな差は見られなかったものの、『毎回受けない』とした人の比率は年代が上がると共に漸増し、30代以下で10.6％のところ、60代以上では13.8％となった。働き盛りの40代「忙しくて」、60代以上「開業して交代要員がいない」健康診断・人間ドックを受けない（ことがある）医師に理由を尋ねたところ、最も多かったのは『忙しいから』で64.9％、働き盛りの40代では72.7％に上った。一方、若年層に比べ開業医の比率が高まる60代以上では、『院内に自身しか医師がいない／シフトを替わってもらえないから』が28.6％に上ったのと同時に『自分の健康状態は自分でわかっていると思うから』が21.4％。“受けたいのに都合がつけられない”医師と、“受けないと決めている”医師が他の世代に比して明確に表れるという結果となった。2割近くの医師に 『もっと早く受診すれば…』と後悔した経験あり自身が具合を悪くした際、『もっと早く受診すれば良かった』と感じた経験がある医師は全体の17.6％。40代では20.3％となった。遅れた理由としては、健康診断と同様『忙しかったから』が69.9％と最も多かったが、次いで多い回答が『受診するほどの症状ではないと思ったから』で27.8％。「知り合いの先生が“まだ大丈夫”“と過信し、忙しさも重なり受診をのばした結果、手遅れになった」など、ある程度自分で判断がつくことから招いてしまった事態、また「健康診断は受けるが、そこで引っかかっても、多忙のため受診できない」など、結果として”医者の不養生”になってしまうことを嘆く声も寄せられた。立場特有の“受診への不安”、受診して患者の気持ちを実感受診を躊躇する理由としてコメント中に複数挙がったのが、「身内の医者には診てもらいにくい」「オーダリングシステムを使える立場の人なら病名・処方が簡単にわかってしまう」など、プライバシーの漏えいを懸念する声が挙がった。また「自分の専門領域の検査を受ける場合は、結果がわかれば先が見えるから怖い」と医師ならではの不安感のほか、自身の検査や入院により「人間ドックの再検査を受けた際、病名告知前に患者さんがどれほど心配しているか実感した」「同室患者のいびきがこんなに心身に影響するのか、と」など、患者の立場・気持ちを実感したというコメントも見られた。設問詳細各種がん検診の推進、ワクチンの早期接種の推奨など、早期発見および予防が謳われるようになった昨今、先生方も普段患者さんに「早めの受診を」と呼びかけていらっしゃるかと思います。そこで先生にお尋ねします。Q1．健康診断（人間ドック含む）について当てはまるものをお選び下さい。毎回必ず受けている受けないことがある毎回受けない（Q1で「受けないことがある」「毎回受けない」を選んだ方のみ）Q2．健康診断（人間ドック含む）を受けない理由について、当てはまるものを全てお選び下さい。（複数回答可）面倒だから忙しいから院内に自身しか医師がいない／シフトを替わってもらえないからその気になればいつでも検査できると思うから自分の健康状態は自分でわかっていると思うから健康診断・人間ドックには意味が無いと思うから知りたくない、怖いからその他（　　　　　　　　　　　　　　　　　）Q3．ご自身が心身の具合を悪くした際、結果として「もっと早く受診すればよかった」と感じた経験はありますか。あるない（Q3で「ある」とした方のみ）Q4．その時に受診しなかった、受診が遅れた理由で当てはまるものをお選び下さい。（複数回答可）面倒だったから忙しかったから院内に自身しか医師がいない／シフトを替わってもらえなかったから受診するほどの症状ではないと思ったから自覚症状がなかったから知りたくなかった、怖かったからその他（　　　　　　　　　　　　　　　　　　）Q5．コメントをお願いします。（ご自身の体調管理、受診・治療へのハードル、健康診断・人間ドックに対して思うこと、ご自身が患者の立場となった際に感じたこと、ご自身や周囲の先生方が体調を崩した際のエピソードなど、どういったことでも結構です）2013年3月15日（金）実施有効回答数1,000件調査対象CareNet.com会員コメント抜粋（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）「医療を提供しているとその限界も見え、自分が病気になったときは“寿命がきた”と判断して医療を受けたくない、という気持ちが強くなった。」（40代,内科,一般病院）「思ってもみない結果が出ると人間は動揺するものであることがよくわかった」（50代,放射線科,一般病院）「健康管理は重要だと思うが、他の医療機関を受診するのはハードルが高い」（50代,外科,診療所・クリニック）「検診などを受ける時間もなく、症状にあわせて友人医師に内服処方を出してもらい済ませる事が多い。」（40代,救急医療科,一般）「人間ドックの再検査を受けて、病名告知前に患者さんがどのくらい病気について心配しているか実感した」（40代,内科,一般病院）「健診に対する価値観、病気に対する価値観はそれぞれであり、強要されるものでは決してない。また、結果の還元が十分にできているのかという疑問がある。どこまで踏み込んで検査すべきなのか、逆に不足していないのかなど、検討すべき余地はたくさんある。」（40代,内科,診療所・クリニック）「39歳の時に体調を崩して1-2か月仕事ができなかった。病院勤務だったのである程度は収入があったが、それでも生活費を切りつめる必要があった。現在開業しており、同様な事態が起こると不安に思うことがある。」（40代,皮膚科,診療所・クリニック）「身近な先生で、症状が出ているのに“まだ大丈夫”と過信してしまい、忙しいこととも重なり受診をのばした結果手遅れになったケースがあり、自分も注意が必要と思います」（60代以上,内科,一般病院）「他に医師がおらず、薬を飲みながらの診療は正直つらかった。」（40代,消化器科,一般病院）「頸椎椎間板ヘルニアで手術をすることになったが、上肢の症状の時に受診をしていれば 経過がもっと良かったと思われる。」（40代,整形外科,診療所・クリニック）「症状があっても進行性でない場合は職務を優先することが多い。自己判断は必ずしも正しくないことを認識しなくてはいけないと反省している。」（60代以上,循環器科,一般）「健康診断をしなかったツケで、今年網膜剥離になることがわかっている。”医者の命”の目であるため、後悔している。」（60代以上,内科,診療所・クリニック）「年齢の近い先輩医師が大腸がんとなり、大腸内視鏡を含めた侵襲的な検査も定期的に施行しなければと思ってはいるが、時間的な余裕のなさから受けられないことが日々ストレスとなっている。」（50代,内科,一般病院）「身体が資本と改めて感じた。検査、治療にかかる時間を捻出するのが大変困難であった」（50代,循環器科,診療所・クリニック）「自分で受けて初めて、検査の苦しさがわかる」（40代,小児科,一般病院）「検診の際は強制で休みにするくらいでないと受診率は上がらないと思う。」（40代,内科,一般病院）「曜日や時間帯から、実際に医療機関を受診できるタイミングが限られている」（50代,内科,一般病院）「問題意識から具体的な受診行動にうつす際のギャップは、意外と大きいなと思った。」（50代,内科,診療所・クリニック）「（院内の）知り合いに診てもらうことになるので受診を躊躇することがあります。」（40代,血液内科,大学病院）「バリウム検査がこんなにきついとは思っていなかった。」（30代以下,外科,大学病院）「肺がんが末期の状態で見つかった現役の医者がいた。」（50代,内科,診療所・クリニック）「疾病を発見するというよりも、安心のために受けるべきだと思う。患者の立場を経験できるのは貴重なこと」（40代,内科,一般病院）「やっぱり医師の言うことにはなかなか逆らいにくいというか、聞きたいことが聞きにくかったりする」（30代以下,整形外科,一般病院）「胃カメラはつらい」（50代,整形外科,一般病院）「糖尿病の母が血糖コントロールを悪くし、半年後の定期健診で膵癌が見つかり、それが死因となりました。受診をしなければいけませんが、こんな経験をしていても、自分は別と思ってしまうのですよね・・・。」（40代,内科,診療所・クリニック）「自分の専門科（の疾患）の時どうしたらいいかわからない。」（50代,外科,一般病院）「職場の義務で健康診断は毎回受けていますが、日常業務が多忙なため、精密検査が必要となってもなかなか平日昼間に受診するのは大変と思います。」（30代以下,呼吸器科,一般病院）「健康診断と保険診療を同時にできれば、健診受診率もあがるのではないかと思います。」（30代以下,産業医,診療所・クリニック）「入院患者になってみてわかったのは、何もなければそっとしておいて欲しいということだ。 遠くから暖かく見守ってもらえれば十分。元気な人（医療者含む）を相手にするのは結構疲れる。 医療とは単なるサービス業ではないと実感した。」（40代,内科,診療所・クリニック）「健康診断が学術的に有効と認められるものなのか、疑問に思うことがある。」（30代以下,循環器科,一般病院）「検診の有用性はほんとうにあるのだろうか？ やるなら胃カメラやバリウム検査は必須にする必要があると思う」（30代以下,救急医療科,大学病院）「実際に患者になって、大学病院では患者を待たせるのが当たり前としているところに気づいた。」（30代以下,皮膚科,大学病院）「自分で確認できる部分は年一回はチェックしてますが、内視鏡など他院でしてもらわないとダメな検査はどうしても先送りにしてしまいます。自営業のつらいところです・・・」（40代,内科,診療所・クリニック）「常に早期発見を心がけて検診を受けていても、やはり漏れ落ちはある。症状が出てからでも早期受診することで軽症で済むことも自身で経験すると、患者に対する説明も説得力が増した。」（50代,放射線科,一般病院）「自分で検査してます。 内視鏡も自分自身で挿入して検査します。得意技です。」（50代,内科,診療所・クリニック）「気合で仕事する文化が根付いており、気軽に休めるほどの人員が確保されていないため、病気になってからでないと体のメンテナンスができない。」（30代以下,小児科,大学病院）「人間ドックを受診して、クレアチニンが高値であることが判明し、CKDであることがわかりました。クレアチニンが検査に導入されたから分かったことで、検査項目の見直しが必要であると思いました。」（60代以上,内科,一般病院）「胃カメラを初めて受けたが緊張した。」（30代以下,内科,診療所・クリニック）「常勤の頃は必ず受診していましたが、結婚して非常勤になるとなかなかチャンスがありません。 常勤ではない女性医師がもっと受診しやすくするシステムがあるといいと思います。」（30代以下,皮膚科,診療所・クリニック）「人間ドックを 日曜日や休日、または平日午後からも受けられる施設を増やしてほしい。」（40代,内科,診療所・クリニック）「1日人間ドックに入る時間的余裕がない」（30代以下,救急医療科,一般病院）「仕事が忙しくて体調を崩すが仕事のため受診できないという悪循環にはまります。」（30代以下,循環器科,一般病院）「人間ドックの項目に簡易スパイログラフィー（肺年齢）やBNP値を入れて、もっとハイリスク集団を効率よく抽出する努力をした方が良い。」（30代以下,外科,大学病院）「健康診断や人間ドックを受けていると全ての疾患が早期発見できると思っている人も多いようだが、それらで引っかかるのは一部の疾患だと考えてもらいたい。また、1年の間でも一気に進行する癌もあり、健康診断や人間ドックは有用ではあるが万能ではないことを周知してほしい。」（30代以下,その他,一般病院）「自分ばかりでなく家族が病気になり医療機関の世話になったときには、患者の気持ち、心配、不安を実感することができる」（60代以上,循環器科,大学病院）「職場で健診を受けられることはありがたいが、何か異常があった場合はすぐに院内に知れ渡ってしまいそうという不安もある」（30代以下,外科,一般病院）「入院中はいろんなスタッフが頻繁に入室してくるのでリラックスできなかった。」（40代,小児科,一般病院）「検診では心配している疾患（例えば前立腺など）を網羅していないため、受ける意欲を欠いた。」（60代以上,外科,一般）「病気になっても休暇が取りにくく、周囲に迷惑をかけるので、健康診断は必ず受けるようにしている。 勤務医の時は自分がいなくても代わりはいるが、開業すると休診にせざるを得ず、大変な思いをした。」（50代,形成外科,診療所・クリニック）「自分の専門領域の検査を受ける場合は緊張します。結果がわかると先が見えるから、こわい気がします。」（60代以上,脳神経外科,一般病院）「歯科への受診はついつい遅れがちになります。総合病院系で歯科のある所だとちょっと相談、とかもできますが、個人病院では歯科がないのがほとんどですし、仕事を休んでまで受診する程ではないとか、週末に改めて歯科医院に行くのも面倒だったりして受診が遅くなる事が多いです。」（50代,内科,介護老人保健施設）「医師が少ない科であるため、一人が倒れると膨大な業務が残りの医師にきて処置しきれないことがあった。」（60代以上,呼吸器科,一般病院）「十二指腸潰瘍で入院した時は、患者はなんと弱いものかと実感した」（50代,精神・神経科,診療所・クリニック）「知人が急な入院になったときに、診療所を仲間でバックアップしました。忙しくて、また代わりを頼んで診察を受ける時間がなかったとのことでした。」（50代,内科,診療所・クリニック）「客観的な判断が鈍るのか専門医への受診が遅れがち、特に65歳以上はその傾向が強い。 開業医は時に自費で薬剤を購入し、それでだましだましの治療をしているケースがある。」（50代,内科,診療所・クリニック）「血液検査などはしやすいが、昨年初めて大腸ファイバーをしてポリープが見つかった。出来れば人間ドックを毎年受け、胃カメラなども継続したいが、忙しく難しいのが現状です。」（30代以下,整形外科,一般病院）「自分の勤務する病院に受診希望の科があれば　ふつうはそこを受診します。しかし大学の医局人事であちこちに勤務した経験上、自分の家族の受診も含めて、プライバシー・個人情報はほぼ守られないと感じています。現在の勤務先も、オーダリングシステムを使える立場の人ならだれでも、個人情報を入手でき、病名や処方など簡単にわかります。もっとアナログな点をいえば、“看護師の口に戸は立てられない”です。」（40代,小児科,一般病院）「全身倦怠感が強く、微熱が出た時に原因がわからず、呼吸器症状がほとんど無かったが胸部X線検査を行なって、肺炎になっていた時は驚いた。マイコプラズマ肺炎だったが、熱が低いわりに症状が強く出るのだなと解った。」（40代,内科,診療所・クリニック）「指を骨折したが、職員がどのように受診すればよいかわからず、ためらってしまったため受診が遅れてしまった」（30代以下,精神・神経科,大学病院）「先ごろ、入院しました。主治医をはじめスタッフの方々に大変よくしていただき、感謝の限りです。 自分も患者さんにとって、頼りがいがあり、感謝される医師でいなければいけないという気持ちを新たにしました。」（60代以上,整形外科,一般病院）「なかなか休暇をとって、人間ドックにかかれないのが悩み。 人間ドック休暇みたいな制度が有るといいんだけど。」（50代,内科,診療所・クリニック）「便潜血陽性のため、昨年初めて大腸ファイバー検査を受けた。結果は良性のポリープだったが、勇気がいることであった。」（50代,内科,診療所・クリニック）「健康は自己責任である。もっと早く受診すればよかったではなくて、そこまで健康に注意しなかった運命。といって検診をこまめに受ける人はただ単に責任転嫁したいだけ。病気というのはある程度遺伝子上で決められた運命です。治療を受けて長生きできるのも運命。受けられずに命が閉じるのも運命でしょう。」（30代以下,外科,大学病院）「単純レントゲン（肺）で異常を指摘され、CTを行うまで心配した。」（50代,整形外科,診療所・クリニック）「健康診断で引っかかっても、勤め先だと精密検査を受けにくい。」（40代,消化器科,一般病院）「患者には早期発見が大事という割に、自分は病気を見つけたくない矛盾があります。」（40代,泌尿器科,一般病院）「血圧が高め、少しぐらいなら、と放っておいたらかなりの高血圧に。自覚症状がないと甘く見がち」（50代,内科,一般病院）「医科のものは意識しているのですが、歯科が盲点でした。つい面倒で行かずにいたら、ある日突然歯がポロッと欠け、慌てて受診。既にかなり進行した齲歯でした。他にも齲歯多数とのことで、今も通院が続いています。」（40代,外科,一般病院）「胃カメラは想像以上に苦痛であった。」（50代,整形外科,一般病院）「入院して患者さんの気持ちが判ったので、応対に気をつけるようになった。」（60代以上,産婦人科,診療所・クリニック）「重度感染症で入院した際、食事の重要性と同室のいびきがこんなにも心身に影響するのかと実感しました。特に六人部屋、八人部屋というのは、本当に忍耐の日々でありました。入院設備は昭和の時代から全く変化がないように思えます。そろそろ、入院設備へも目を向けるべきかなと思います。」（40代,小児科,診療所・クリニック）「実際に健康診断がきっかけで癌が見つかったDrもいるので他人ごとではないと思ってます。」（40代,産婦人科,大学病院）「患者さんには偉そうに言うのに自分の健康管理は不十分。昨年目の手術をして、自己管理の大切さと医療者のありがたさを痛感した」（50代,小児科,大学病院）「症状から自己診断してしまい、結果的に回復が遅れた。受診に時間を要することが一番の理由」（60代以上,その他,一般）「評判のいい開業医のところへ特定健診に行って、細やかな診察や説明など、患者さんに人気のある理由を目の当たりにしたのは、医療人としても良い経験となった。 気軽にできる“患者体験“になるような気がする。」（40代,麻酔科,診療所・クリニック）「前立腺がん、右腎盂癌が検診で見つかった」（60代以上,内科,診療所・クリニック）「なかなか健康診断を受ける時間がない。知り合いの外科医はPSA測定をご自分で測定し、次第に上昇し、あり得ない数値になっても放置し、病状が進行して血尿が出て、初めて相談を受けました。」（60代以上,泌尿器科,診療所・クリニック）「健康なので患者さんの気持ちがわからないのではないかと心配です。」（30代以下,血液内科,大学病院）「過去に、業務に支障がない外傷で勤務していた所、気付かれてストップがかかったことがありました。医師不足のため代わりがいない状況では患者の診療が優先され、受診にはハードルが高く感じます。その分、職場健診は義務であり、権利と考え毎年受けています。」（50代,内科,一般病院）「開業していると急には休診にはできないので、なかなか他の医療機関を受診できない。自分の専門分野であれば自分自身で投薬（治療）せざるを得ない。」（40代,内科,診療所・クリニック）「外来や当直の時に、嘔吐下痢症だったり発熱してしんどかったときは、因果な商売だなぁと思いました。」（30代以下,神経内科,一般病院）「自分はまだ30代だが、同年代で生命に関わる患者を診察する機会も多いため、健康に気をつけるよう心掛けています。」（30代以下,産婦人科,一般病院）「患者になって以後、（身体より）仕事を優先することの愚かさを、実臨床の場で啓蒙するようになった」（50代,外科,一般病院）「まず自分で診断治療しようとしてしまう。こんな症状なんかで受診するのかとの思いから専門医に相談するのが遅れたり、あるいは他院で検査を受けるのが気恥ずかしかったりして受診が遅れる。」（40代,内科,診療所・クリニック）「健康診断は職場で強制的に受けさせられるから問題ないのですが、体調を崩したときも仕事を抜けて受診することが、病院で働いていても困難だと思うことが多いです。」（30代以下,麻酔科,一般病院）

　オーストラリア・メーター成人病院のDavid J. Serisier氏らによる無作為化試験の結果、非嚢胞性線維症（non-CF）性気管支拡張症患者において、低用量エリスロマイシンの長期投与はプラセボと比較して、わずかではあるが有意に急性増悪を抑制することが報告された。一方で耐性菌の増大も確認された。これまでエリスロマイシンのようなマクロライド系抗菌薬は、non-CF気管支拡張症の臨床アウトカムを改善する可能性が示唆され、一方で耐性菌のリスクについて明らかではなかった。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告より。1日2回400mgを12ヵ月間投与しプラセボと比較　研究グループは、non-CF気管支拡張症で急性増悪を繰り返す患者に対する、12ヵ月間の低用量エリスロマイシン（商品名：エリスロシン）投与（1日2回400mg）について、臨床的有効性と抗菌薬耐性発生に関するコストを評価することを目的とした。　2008年10月～2011年12月の間に、大学病院およびその他医療機関の呼吸器専門医、また公共ラジオ広告を通じて被験者を募り、12ヵ月間にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。被験者は、現在非喫煙で、試験参加前年に感染性の急性増悪を2回以上発症していたオーストラリア人患者を適格とした。　主要アウトカムは、事前規定のプロトコルに基づく肺の急性増悪（PDPEs）の患者ごとの年間平均発生率であった。副次アウトカムは、マクロライド耐性共生口腔連鎖球菌、肺機能などであった。耐性菌増大についても確認　679例がスクリーニングを受け、117例が無作為化され（プラセボ群58例、エリスロマイシン群59例）、107例が試験を完了した。　結果、エリスロマイシン群ではPDPEsの有意な抑制が、全体においても、事前規定したベースラインでの緑膿菌気道感染症サブグループにおいても認められた。全体では、各群の年間患者ごとの発生率はエリスロマイシン群平均1.29［95％信頼区間（CI）：0.93～1.65］vs.プラセボ群1.97（同：1.45～2.48）であり、発生率比0.57（同：0.42～0.77）と有意差が認められた（p＝0.003）。サブグループでは、両群差は平均1.32（95％CI：0.19～2.46）であった（p＝0.02、相互作用検定試験の結果ではp＝0.18）。　またエリスロマイシンはプラセボと比較して、24時間喀痰産生を減少し［群間差の中央値：4.3g、四分位範囲（IQR）：1～7.8、p＝0.01］、肺機能低下を減弱した（FEV1の気管支拡張薬投与後の変化の平均絶対差予測値：2.2％、95％CI：0.1～4.3、p＝0.04）。　一方で、エリスロマイシン群では、マクロライド耐性共生口腔連鎖球菌保菌率の増大が認められた［平均変化値：27.7％（IQR：0.04～41.1）vs. 0.04％（同：－1.6～1.5）、格差：25.5％（IQR：15.0～33.7％）、p＜0.001］。

　C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型の慢性感染患者に対し、microRNA-122（miR-122）阻害薬ミラヴィルセンは、用量依存的にHCV RNA濃度を低下することが示された。オランダ・エラスムス大学病院のHarry L.A. Janssen氏らが行った国際共同第2a相無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2013年3月28日号で発表した。ミラヴィルセンは、ロックド核酸-修飾DNAホスホロチオエート・アンチセンスオリゴヌクレオチドで、成熟したmiR-122を安定したヘテロ二本鎖に隔離することで、その機能を阻害する新たな核酸医薬品である。ミラヴィルセンを週1回、5回投与し18週間追跡　試験は7ヵ国共同で行われ、HCV遺伝子型1型の慢性感染患者36例について、ミラヴィルセンの有効性と安全性を評価することを目的とした。　被験者は無作為に、ミラヴィルセンを体重1kg当たり3mg、5mg、7mgおよびプラセボを受ける群に割り付けられ、週1回の間隔で計5回、皮下注射を受けた。研究グループは被験者について試験開始後18週間にわたり追跡した。14週後にHCV RNA無検出、5mg/kg群で1例、7mg/kg群で4例　その結果、ミラヴィルセン投与群では、用量依存的にHCV RNA濃度の低下がみられ、投与期間が過ぎても同効果が持続した。ベースラインからの平均HCV RNA濃度の低下は、プラセボ群0.4 log10 IU/mLに対し、3mg/kg群1.2 log10 IU/mL（p＝0.01）、5mg/kg群2.9 log10 IU/mL（p＝0.003）、7mg/kg群3.0 log10 IU/mL（p＝0.002）だった。　追跡14週時点で、HCV RNAが検出されなかったのは、5mg/kg群で1例、7mg/kg群で4例だった。　また安全性については、ミラヴィルセン投与の用量制限毒性はみられず、HCVゲノムのmiR-122結合部位におけるエスケープ変異も認められなかった。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪例や市中肺炎患者に対するクラリスロマイシン（商品名：クラリスほか）治療により、心血管イベントが有意に増加することが、英国・ナインウェルス病院（ダンディー市）のStuart Schembri氏らの検討で示された。英国では、COPD急性増悪と市中肺炎は入院の主原因であり、治療にはクラリスロマイシンが頻用されている。同薬投与中に心血管イベントが増加する可能性が観察試験で示唆されており、短期投与により冠動脈心疾患患者の心血管死が増加したとする無作為化対照比較試験の結果が知られているが、呼吸器感染症の治療に用いた場合の心血管イベントに及ぼす影響はこれまで不明であった。BMJ誌オンライン版2013年3月21日号掲載の報告。2つの前向きコホート試験のデータを解析　研究グループは、クラリスロマイシン投与と、COPD急性増悪および市中肺炎の患者における心血管イベントの発生の関連を検討するために、2つの前向きコホート試験（EXODUS試験、エジンバラ肺炎コホート試験）のデータを解析した。　EXODUS試験には、2009～2011年に英国の12施設にCOPD急性増悪の初回診断で入院した40歳以上の患者1,343例［クラリスロマイシン投与群281例（年齢中央値70歳、男性48％）、非投与群1,062例（72歳、49％）］が登録された。エジンバラ肺炎コホート試験には、2005～2009年にエジンバラのNHS Lothian病院で市中肺炎と診断された患者1,631例［同：980例（65歳、51％）、651例（68歳、48％）］が登録された。　主要評価項目は、1年後までに発症した心血管イベント（急性冠症候群、非代償性心不全、重症不整脈、心臓突然死）および急性冠症候群（ST上昇急性心筋梗塞、非ST上昇心筋梗塞、不安定狭心症）による入院とした。副次的評価項目は1年後までに起きた全死因死亡および心血管死であった。心血管イベントがCOPD急性増悪例で1.5倍、市中肺炎患者で1.68倍に　1年以内に心血管イベントを発症したのは、COPD急性増悪例が268例［クラリスロマイシン投与群73例（26.0％）、非投与群195例（18.4％）］、市中肺炎患者は171例［同：123例（12.6％）、48例（7.4％）］であった。　COPD急性増悪例に対するクラリスロマイシン投与により、心血管イベント［ハザード比（HR）：1.50、95％信頼区間（CI）：1.13～1.97］および急性冠症候群（HR：1.67、95％CI：1.04～2.68）の多変量調整済みリスクが有意に増大した。　市中肺炎患者に対するクラリスロマイシン投与では、心血管イベント（HR：1.68、95％CI：1.18～2.38）の多変量調整済みリスクは有意に上昇したが、急性冠症候群（HR：1.65、95％C：0.97～2.80）のリスクの増加には有意な差はなかった。　COPD急性増悪患者では、クラリスロマイシン投与と心血管死にも有意な関連がみられたが（HR：1.52、95％CI：1.02～2.26）、全死因死亡との関連は認めなかった（HR：1.16、95％CI：0.90～1.51）。市中肺炎患者では、クラリスロマイシン投与と全死因死亡、心血管死に関連はなかった。心血管イベントのリスクは投与期間が長くなるほど増加した。　βラクタム系抗菌薬やドキシサイクリンを投与されたCOPD急性増悪例では心血管イベントの増加はみられなかったことから、クラリスロマイシンに特有の作用であることが示唆された。　著者は、「COPD急性増悪例および市中肺炎患者に対するクラリスロマイシンの投与により、心血管イベントが増加する可能性が示唆された。これらの知見は、他のデータセットを用いた解析を行って確認する必要がある」と結論している。

第4回「急性期の不整脈治療」第5回「動脈硬化の予防～血圧とコレステロール、数値の先にあるもの～」第6回「心内膜炎を身近に考える」 循環器領域の診断・治療法について、最新の研究結果をカバーしながら疾患概念の本質（コア）を押さえる本 シリーズ。第2巻では、急性期の不整脈治療や抗不整脈薬の考え方、心内膜炎の診断基準など、最新の知見を紹介。また動脈硬化を来たす疾患として高血圧や糖尿病について、循環器内科の立場から見たポイントをそれぞれ押さえていきます。豊富なエビデンスとリサーチをもとに、臨床の現場ですぐに役立つ情報を、実際の処方例や検査のアプローチの仕方を見直しながら、分かりやすく解説します。第4回「急性期の不整脈治療」不整脈は、患者さんにとっても 医師にとっても悩ましい疾患です。しかし、心電図上で派手な動きがあったとしても“ほとんど” の不整脈は恐れる必要はありません。そのボーダーはどこにあるのか？そして、どのように対処していけばいいのか？今回は、虚血性心疾患の急性期にターゲットを絞って展開します。第5回「動脈硬化の予防～血圧とコレステロール、数値の先にあるもの～」動脈硬化の因子でありパラメーターでもある血圧とコレステロールですが、 いずれも数値を追ってとにかく下げればよいというものではありません。循環器内科医の立場からすると、むしろ数値の「その先」を見据えた対応が必要です。何のために生活習慣病の対策を練り、どのような治療を行うことがベストなのでしょうか？派手に目を引くことはないものの、予防を越える治療はありません。これを機会に、もう一度原点に立ち返って考えてみませんか？第6回「心内膜炎を身近に考える」心内膜炎は総合力です。循環器や感染症の「知識」もさることながら、内科そのものに対する基本的な「バランス」が問われる疾患なのです。そのため臨床のカンファレンスなどでも多く扱われるわけですが、このセッションでは、循環器内科の立場からみた全体像を掴んでみましょう。疣贅を見落とさないコツは？Duke基準をどう使う？心内膜炎の予防に歯科手技はどのくらい影響するの？手術をするタイミングは？といったポイントなど、最新の知見をご紹介します。

　非嚢胞性線維症性（non-CF）の気管支拡張症の維持療法として、マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシン（商品名：ジスロマック）の12ヵ月間毎日投与法が有用なことが、オランダ・アルクマール医療センターのJosje Altenburg氏らが実施したBAT試験で示された。気管支拡張症では、小～中径の気管支にX線画像上特徴的な病的拡張と粘膜肥厚を認め、気管支壁の構造的異常により下気道クリアランスが低下して慢性的な細菌感染や炎症を来すという悪循環を呈する。マクロライド系抗菌薬は嚢胞性線維症やびまん性汎細気管支炎に対する効果が示されているが、non-CF気管支拡張症にも有効な可能性が示唆されている。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬維持療法の有効性を無作為化試験で評価　BAT（Bronchiectasis and Long-term Azithromycin Treatment）試験は、成人のnon-CF気管支拡張症に対するマクロライド系抗菌薬による維持療法の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。　対象は、前年に下気道感染症に3回以上罹患し抗菌薬治療を受けた18歳以上のnon-CF気管支拡張症の外来患者とした。これらの患者が、アジスロマイシン250mg/日を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12ヵ月の治療が行われた。　1次エンドポイントは12ヵ月の治療期間中に感染増悪を来した患者数とし、2次エンドポイントは肺機能、喀痰培養、炎症マーカー、有害事象、QOLなどであった。治療期間中の感染増悪率：46 vs 80％　2008年4月～2010年9月までにオランダの14施設から83例が登録され、アジスロマイシン群に43例（平均年齢59.9歳、女性63％）、プラセボ群には40例（64.6歳、65％）が割り付けられた。　治療終了時に感染増悪を認めた患者数中央値はアジスロマイシン群が0例、プラセボ群は2例であった（p＜0.001）。治療期間中に1回以上の感染増悪を来した患者数中央値はアジスロマイシン群が20例（46％）、プラセボ群は32例（80％）であった［ハザード比（HR）：0.29、95％信頼区間（CI）：0.16～0.51］。　混合モデル解析では、予測値に対する1秒量の経時的な変化に両群間で差を認め、アジスロマイシン群では3ヵ月ごとに1.03％ずつ上昇したのに対し、プラセボ群は0.10％ずつ低下した（p＝0.047）。　消化管の有害事象の発生率はアジスロマイシン群が40％と、プラセボ群の5％に比べ高頻度であり、腹痛の相対リスクが7.44（95％CI：0.97～56.88）、下痢の相対リスクは8.36（95％CI：1.10～63.15）であったが、治療の中止を要する患者はいなかった。　薬剤感受性試験では、アジスロマイシン群（20例）のマクロライド系抗菌薬耐性率は88％（53/60例）と、プラセボ群（22例）の26％（29/112例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　治療終了時のQOLはアジスロマイシン群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（p＝0.046）。　著者は、「non-CF気管支拡張症の成人患者に対するアジスロマイシン12ヵ月投与はプラセボに比べ感染増悪率が良好であった」とまとめ、「感染増悪の抑制がQOLの改善をもたらした可能性があり、生存への良好な影響も期待されるが、薬剤耐性の影響を考慮する必要がある」と指摘している。

TNFα阻害薬の登場により関節リウマチの診療にパラダイムシフトがおこり、関節リウマチの疾患活動性を数値化し、糖尿病や高血圧のように定められた治療目標（寛解、低疾患活動性）に向けて治療が強化されるようになった。一般的な治療方法は第一選択薬としてメトトレキサート（MTX）が使用され、治療目標を達成できない場合にTNFα阻害薬が使用される。一方でTNFα阻害薬の問題点として、感染症の合併や薬価が高いことが問題となっており、治療目標を達成した後にどのように治療を継続するべきかに関連したエビデンスの構築が課題となっていた。　本研究では、日常診療で遭遇することの多い、MTX投与後も中等度の疾患活動性にある平均年齢48歳、平均罹病期間6～7年のRA患者が対象となった。オープンラベルでMTXとTNFα阻害薬のエタネルセプト（ETN）を36週間投与し、低疾患活動性を達成した患者604例が、MTX＋ETN 50mg/week、MTX＋ETN 25mg/week、MTX＋プラセボの3群に無作為に割り付けられた。1年間治療が行われた後の低疾患活動性達成率はそれぞれ82.6％、79.1％、42.6％であった。身体機能と関節破壊に関してはMTX＋プラセボはMTX＋ETN 50mg/weekより身体機能が低下し関節破壊がやや進行するが、ETNを中止しても83％は1年間関節破壊進行を認めなかった。一方、MTX＋ETN 25mg/week はMTX＋ETN 50mg/weekと比較して身体機能の低下と関節破壊の進行を認めなかった。　以上よりMTX抵抗例の患者にMTX＋ETNを使用して低疾患活動性を達成した場合ETNの使用量を半減できること、ETNを中止すると1年後の低疾患活動性の達成率は約半分に低下することからETN中止は望ましい選択肢ではないことが示された。

　肝硬変のない未治療の慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1の患者に対する、NS5Bポリメラーゼ選択的阻害薬ソホスブビルのペグインターフェロンα-2a＋抗ウイルス薬リバビリン（商品名：レベトールほか）との併用12週間治療の有効性と安全性を検討した第2相試験「ATOMIC」の結果が報告された。本試験は、同患者に対する標準療法の24週間治療法（ポリメラーゼ阻害薬＋リバビリン）と同等の効果が、ソホスブビルレジメンの12週間治療法で認められるか、また同レジメン12週投与後にソホスブビル単独療法もしくはソホスブビル＋リバビリン併用投与を12週間追加した場合のあらゆるベネフィットを調べることが目的であった。Lancet誌オンライン版2013年3月14日号掲載の報告より。12週治療、24週治療、12週＋単独等の3つのコホートで検証　ATOMIC試験は、2011年3月23日～2011年9月21日に、米国、プエルトリコの医療施設42ヵ所で患者を登録して行われたオープンラベル無作為化第2相試験であった。慢性HCV感染症（遺伝子型1、4、5、6）で18歳以上、HCV感染症未治療の患者を適格とした。　研究グループは、遺伝子1型を有するHCV患者を無作為に1対2対3の割合で、ABCの3つのコホートに割り付けた。また、IL28B遺伝子型タイプ別（CC対非CC）、HCV RNA別（＜800000 IU/mL対≧800000 IU/mL）での階層化も行った。　コホートAはソホスブビル400mgとペグインターフェロン＋リバビリンの12週間投与、コホートBは同24週間投与を、コホートCは同12週間投与後ソホスブビル単独12週間投与もしくはソホスブビル＋リバビリン12週間投与を受けた。　コホートBには遺伝子型1以外を有する患者も登録した。　主要有効性エンドポイントは、intention-to-treat解析にて評価した24週時点の持続的ウイルス学的著効（SVR24）の達成とした。3コホートのSVR24達成患者の割合に有意差なし　HCV遺伝子1型の患者は316例が登録された（Aコホート52例、Bコホート109例、Cコホート155例）。またBコホートには、遺伝子型4の患者11例、同6の患者5例の患者が割り付けられた（遺伝子型5の患者は非検出）。　HCV遺伝子1型の患者において、SVR24の達成は、Aコホート46例（89％、95％信頼区間：77～96）、Bコホート97例（89％、同：82～94）、Cコホート135例（87％、同：81～92）であった。3群間のSVR24達成患者の割合に有意差は認められなかった（AコホートとBコホートの比較p＝0.94、同Cコホートp＝0.78）。　遺伝子型4の患者11例のうち9例（82％）および遺伝子型6の5例全員が、SVR24を達成した。　割り付けられた治療終了後の再発は7例（全例が遺伝子型1）だった。　試験中止となった最も頻度の高かった有害事象は、貧血と好中球減少症であり、ペグインターフェロン＋リバビリン治療と関連していた。試験中止となったのは、Aコホート3例（6％）、Bコホート18例（14％）、Cコホート3例（2％）であった。　以上の結果を踏まえて著者は、「ソホスブビルの忍容性は良好であることが示された。また、12週以上治療を延長することのベネフィットは認められなかったが、これらの所見については第3相試験で実証する必要がある」と述べた上で、「本試験の結果は、ソホスブビルレジメン12週間治療について、肝硬変のある患者を含むなどより広範な遺伝子型1の慢性HCV患者においてさらなる評価を行うことを支持するものである」とまとめている。

　2012年3月18日（月）、マスコミセミナー「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」保険適用の意義 が開催された。国立国際医療研究センター国府台病院　院長 上村直実氏と東海大学医学部総合内科 教授 高木敬司氏が、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎保険適用のメリット、プロバイオティクス併用除菌の可能性などについて最近の知見を紹介した。　ヘリコバクター・ピロリ菌感染症の保険適用は、2000年の消化性潰瘍に対するプロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用療法(PAC療法)に始まる。その後、2007年の同疾患に対する2次除菌療法プロトンポンプ阻害薬、アモキシシリン、メトロニダゾール（PAM療法）の公知承認、2009年には全身疾患としての位置づけから、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡治療後胃の3疾患への適応拡大が行われた。そして、本年（2013年）2月21日、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎が保険適用に加わった。　上村氏は、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎が保険病名として登録されたことで、慢性胃炎の診療および胃がん死の予防戦略が大きく変わるであろうと述べる。ピロリ感染胃炎の定義は内視鏡で慢性胃炎が証明され、種々の検査でピロリ菌の感染が証明される事である。一方、日本で多く用いられる保険病名「慢性胃炎」は日本特有のものであり、その概念は曖昧である。ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎の保険適用により、機能的疾患としての機能性ディスプシア、器質的疾患としてのピロリ感染胃炎といった、病態に応じた疾患のとらえ方へと変化してくであろうという。また、ほとんどの胃がんはピロリ菌の関与により発症していることは明らかであるが、早期がん摘出後に除菌治療で、異時性胃がんの発現リスクが33％低下するというデータも発表されている。今回の保険適用により、胃がん死予防の戦略も大きく変わっていくのではないかという。　東海大学の高木敬司氏は除菌療法の実際と問題点について述べた。現在、1次除菌と2次除菌の薬剤の組み合わせは限定されている。ところが、1次除菌で用いられるクラリスロマイシンの耐性化が進んでいる。くわえて、2次治療で用いられるメトロニダゾールはさまざまな疾患の特効薬であり、乱用は避けたい。そのような中、プロバイオティクス乳酸菌LG-21がピロリ菌定着を抑制するとして注目されている。3剤除菌療法（前述PAC療法）群と除菌療法＋LG-21乳酸菌含有ヨーグルト3週間（1日2回）事前摂取群を比較した臨床試験では、同ヨーグルト摂取群で有意に除菌率が良好であった。また、この効果はクラリスロマイシン感受性菌と耐性菌の混合感染例でも認められている。さらなる研究が必要であるものの、除菌療法の補助療法として期待されそうだ。

1963年に旧東ドイツで開発されたベンダムスチン（B）は、プリンアナログ様骨格にアルキル基が結合したユニークな抗がん薬である。治癒が期待できる治療法が確立していない低悪性度（B細胞性）リンパ腫や、従来の化学療法では予後不良なマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma：MCL）に対する高い有効性と低毒性が注目され、本邦では、2010年に再発・難治低悪性度リンパ腫と再発・難治MCLに対して承認された。　本報告は、進行した低悪性度リンパ腫とMCLの患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、B-R療法を第1選択とした場合の有効性と安全性を比較する多施設無作為化非劣性試験の結果である。ドイツ国内81施設で2003年9月1日～2008年8月31日までに登録された年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度リンパ腫またはMCLで、PS(WHO)0～2の症例549例を、無作為にB-R療法とR-CHOP療法に割り付けて、いずれも最高6サイクル実施後に無治療観察とした。　B-R群274例中261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、MCL 18％）と、R-CHOP群275例中253例（同63歳、78％、19％）が評価の対象となった。追跡期間の中央値は45ヵ月、全生存率には差は認めないが、無増悪生存期間の中央値はB-R群が69.5ヵ月、R-CHOP群は31.2ヵ月で、ハザード比は0.58（95％信頼区間：0.44～0.74、p＜0.0001）になった。　全奏効率には有意差は認めないが、完全奏効率はB-R群が104例（40％）、R-CHOP群は76例（30％）で有意だった（p＝0.021）。また、割り付けた治療法から別の治療法に切り替えるまでの時間はB-R群が有意に長く、別の治療法開始のハザード比は0.52（同：0.39～0.69、p＜0.0001）だった。　一方、耐用性に関しては、B-R群がR-CHOP群よりも良好で、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛、血液毒性、感染症、末梢神経障害および口内炎は有意にB-R群で低頻度であったが、紅斑性皮膚反応は B-R群に発症頻度が高かった。また、G-CSFの使用頻度もB-R療法で少なかった。　進行した低悪性度リンパ腫とMCL患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、 B-R療法は無増悪生存期間の有意な延長をもたらし、忍容性も高いことが明らかになった。さらに著者らは、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があると指摘している。

1 疾患概要■ 定義ポンペ病（OMIM232300）は糖原病II型（GSD-II）であり、1932年ポンペにより報告された。ポンペ病はライソゾームに局在する酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の酵素欠損によりライソゾーム内にグリコーゲンが蓄積する。■ 疫学遺伝形式として、常染色体劣性遺伝形式をとり、頻度は約4万人に1人といわれている。■ 病因ポンペ病では酸性α-グルコシダーゼの酵素欠損により、ほぼすべての臓器にグリコーゲンが蓄積する。肝臓、筋肉、心臓、消化器系の平滑筋、膀胱、腎臓、脾臓、血管、シュワン細胞などの細胞、組織に蓄積する。内耳の絨毛にも蓄積するために難聴も呈する。肥大型心筋症は、乳児型のポンペ病では特徴的な症状である。骨格筋の組織変化は、筋の種類、部位によりさまざまで、グリコーゲンの蓄積の程度、障害度は異なる。病初期は小さい空胞が認められ、徐々にリポフスチン、ミトコンドリア膜などが大量に蓄積し、オートファゴゾームが形成される。とくにfast-twitch type 2線維に多くみられる。組織の線維化に伴い、年齢と共に二次的な組織変化を認め、酵素治療しても不可逆的変化を来す。オートファゴゾーム内にグリコーゲンが大量に蓄積している。■ 症状ポンペ病の発症は、患者により異なり、0～60代までいずれの年齢にも発症する。臨床的には（1）乳児型、（2）遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。画像を拡大する1）乳児型通常、患児は生後1.6～2ヵ月で哺乳力の低下、発育障害、呼吸障害、筋力低下などの症状を呈し、発症する。平均診断年齢は生後4～5ヵ月である（図1）。心肥大が病初期より著明であり（図2）、心エコー上心筋の肥大、心電図ではhigh voltage、short P-R intervalなどを呈する。年齢とともに運動発達の遅れが著明となり、頸定も難しく、寝返り、座位もできない。腱反射の低下、舌が大きく、肝臓も中等度に腫大している。酵素補充療法を施行しないと、通常は平均6～8.7ヵ月で死亡する。1歳を超えて生存する患者は少ない。画像を拡大する画像を拡大する2）遅発型患者の発症年齢は残存酵素活性により異なる。生後1歳頃から62歳まで報告されている。筋力低下、歩行障害、朝の頭痛、特徴的な上ずった言葉、顔面筋の萎縮、呼吸障害、ガワーズ徴候などが比較的初期症状である（図3）。主に骨格筋、呼吸筋、舌筋、横隔膜筋、四肢の筋がさまざまな程度で障害を受ける。心筋を障害するタイプは、小児型といわれる非定形型のタイプで障害する。患者は徐々に呼吸障害、構音障害、歩行障害が強くなり、人工呼吸器の装着、車いす状態となり、最後は呼吸障害、気胸、肺炎などを合併して死亡する。通常、発症年齢は27～36歳、診断年齢は34～41歳、人工呼吸器使用年齢は37～47歳、車いす使用年齢は平均41歳である。画像を拡大する■ 分類臨床的には、前述のように乳児型と遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。■ 予後とくに乳児型では心筋、ならびに骨格筋など全身の組織に蓄積することにより、心肥大、筋力低下を来し、通常心不全を呈し2歳までには死亡する。遅発型では筋力低下に伴う歩行障害から呼吸筋麻痺を来し、人工呼吸器をつける状態で肺炎、気胸などを合併し、死亡する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断としては、1）臨床的診断、2）病理学的診断、3）生化学的診断（酵素活性、バイオマーカーなど）、4）遺伝子診断などがある。1）臨床的診断（表2）特徴的な臨床症状のほか、乳児型では心電図、心エコー、血清CPKの高値を認める。遅発型でも筋力低下、血清CPK、アルドラーゼの高値を認める。心電図ではPR間隔の短縮、QRSの高電位などがみられる。筋CT、MRIは筋の萎縮、変性を評価するのに重要である。小児型、成人型では椎骨脳底動脈領域に動脈瘤を形成しやすい。画像を拡大する2）病理学的診断ポンペ病の病理学的診断は生検筋でのライソゾーム内でのグリコーゲンの蓄積に伴う空胞化で特徴づけられる。成人型ではあまり組織変化が顕著でない症例もある。乳児型では筋線維が大小不同、筋線維の崩壊、オートファジーの形成、ライソゾーム内に著明なグリコーゲンの蓄積、PAS陽性物質の蓄積が認められる。成人型でも軽度であるが、PAS陽性、酸性ホスファターゼ染色陽性である。電顕所見ではライソゾームが巨大化し、ミエリン様封入体の蓄積もみられる。筋原線維の断裂なども著明である。3）生化学的検査（1）酵素活性の測定酸性α-グルコシダーゼの活性は、人工基質である蛍光基質4- methylumbelliferone誘導体を用いて、患者乾燥濾紙血、あるいはリンパ球、皮膚線維芽細胞で測定して著明に低下する。確定診断として、リンパ球、皮膚線維芽細胞で測定する。患者の診断は比較的、酵素診断で可能であるが、正常者の中にはpseudodeficiencyもおり、正常値の20～40％の酵素活性を示す。日本人の頻度は多く、約50人に1人といわれ、遺伝子診断により患者と鑑別する。保因者は約50％の活性であり、pseudodeficiencyとの鑑別も重要である。出生前診断も可能である。（2）尿中のバイオマーカーの測定ポンペ病患者の尿では、オリゴサッカライドが排泄され、4糖を液体クロマトグラフィー、あるいはタンデムマスで測定する。4）遺伝子診断酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子は染色体の17q25.2-q25.3に局在する。GAA遺伝子は28kbでエクソンは20存在する。現在まで200以上の遺伝子変異が報告されている。最も多い変異は、乳児型あるいは成人型の一部でみられるc-32-13T>Gの遺伝子変異であり、欧米患者では約75％を占める。C1935C>Aは台湾に多く、cdel.525,delexon18変異はオランダなどのヨーローッパ諸国に多い。日本人ではc.1585_1589TC>GT、c1798C>Tが多くみられる変異として報告されている。pseudodeficiencyの遺伝子型としてはc1726G>A（p.G576S）、c2065 G>A （pE689K）が知られている。酵素活性は正常の20～40％程度を示す。頻度としては両者とも正常人の3～4％の頻度で見い出されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）最近、遺伝子工学により作成されたヒト型酵素アルグルコシダーゼα（商品名:マイオザイム）の酵素補充療法について、早期の治療による臨床症状の改善が報告されている。また、早期診断・治療のために新生児マス・スクリーニングの有用性が報告されている。ポンペ病の治療は、大きく分類して下記のような治療が挙げられる。1）対症療法●乳児型（1）心不全に対しての治療心筋の肥大、横隔膜の挙上などは呼吸障害の要因にもなる。心不全に対する強心薬、利尿薬などの投与、脱水に対する補液が必要。胸部X線、心エコーで病状をフォローする。（2）呼吸管理肺炎、細菌感染など起こしやすい。抗菌薬（マクロライド系）の投与、去痰薬の投与、排痰補助装置などのほか、必要に応じて酸素投与を行う。末期では人工呼吸器の装着をする。（3）嚥下障害に対する管理チューブ栄養などを行う。（4）リハビリテーション酵素補充療法とともに歩行訓練、四肢の運動などを補助する。（5）栄養管理嚥下できない患児に対しては、チューブ栄養、高蛋白食を基本として、高ビタミン、ミネラルを与える。●遅発型（1）呼吸管理初期のうちはタッピング、CPAP、人工呼吸管理など病状に応じて行う。呼吸状態を評価し、感染の予防、抗菌薬の投与、去痰薬の投与、CPAP、人工呼吸管理が必要。（2）嚥下障害の管理嚥下性肺炎の防止。（3）歩行障害に対しての管理歩行のためのリハビリ、装具の着装。（4）栄養管理高蛋白食、高ビタミン食、嚥下困難なときは刻み食、流動食。（5）感染症に対する管理感染症の管理、抗菌薬の投与。2）酵素補充療法酸性α-グルコシダーゼは、マンノース-6-リン酸あるいはIGF-IIレセプターを介して細胞内に効率良く取り込まれ、とくに肝臓、脾臓などの網内細胞に取り込まれる。しかし、心筋、あるいは骨格筋への取り込みは少ない。ポンペ病では、20mg/kgの高単位の酵素を投与することにより筋肉内に強制的に取り込みをさせている。早期治療した患者では著しい臨床症状の改善が認められている。Kishnaniは、乳児型ポンペ病（18例）において、52週の治療研究で95％の死亡率低下と侵襲的呼吸器装着を有意に低下させることができたと報告している。また、新生児マス・スクリーニングで発見され、生後1ヵ月以内に治療した患者では著明な成果が得られており、生存期間は、ほぼ正常な臨床経過を得ている。一方、遅発型の臨床試験では20mg/kg、2週間に1回の酵素補充療法により、6分間歩行ならびに呼吸機能の悪化を防ぐことができたと報告されている。ポンペ病の場合は、酵素に対する抗体産生により酵素治療に反応するgood responderあるいはpoor responderの症例が存在する。4 今後の展望1）シャペロン治療ファブリー病と同様にポンペ病患者の皮膚線維芽細胞レベルではN-butyldeoxynojirimycin（NB-DNJ）の添加により、一部の遺伝子変異のある患者で酸性α-グルコシダーゼ活性が50％以上、上昇する。しかし、いまだ臨床試験のレベルまでは達成していない。2）遺伝子治療レンチウイルスあるいはAAVベクターを用いてのin vivoポンペ病マウスでの遺伝子治療の成功例が報告されている。また、骨髄幹細胞へのex vivoでの遺伝子治療について、Lentiウイルスベクターを用いたポンペ病マウスへの治療に関しても報告されている。3）新生児スクリーニング乳児型のポンペ病では、とくに早期診断が治療と結びつき、重要と考えられる。台湾のChienらは20万6,088名の新生児を乾燥濾紙血を用いてマス・スクリーニングを行い、5名の患者を見出し、かつ生後1ヵ月以内に酵素補充療法を施行した結果、心拡大、筋に組織変化の改善を認め、いずれの症例も正常な発達ならびに呼吸障害を認めず、新生児スクリーニングの著明な成果を報告している。わが国でもパイロット的に新生児スクリーニングの開発が行われている。乳児型の早期診断、治療の重要性を示した貴重な成果と考えられる。5 主たる診療科小児科、神経内科、リハビリテーション科など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報日本ポンペ病研究会（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）難病情報センター（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）患者会情報全国ポンペ病患者と家族の会1）Hirschhorn R, et al. Glycogen Storage Disease Type II: Acid-Alpha Glucosidase （Acid Maltase） Deficiency. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. NY: McGraw-Hill; 2001. p.3389-3420.2）Engel AG, et al. Neurology. 1973; 23: 95-106.3）Kishnani PS, et al. J Pediatr. 2006; 148: 671-676.4）衞藤義勝. ポンペ病（糖原病II型）:診断と治療社.2009

　近年、抗菌薬投与に伴うクロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）腸炎が欧米で流行し、binary toxin産生やニューキノロン耐性株による、重篤例・再燃例の増加が注目されている。本邦では、このような強毒株の流行はみられないものの、C.ディフィシル腸炎自体は広くみられており、院内感染対策上の重要な課題と捉えられている。　本症は、投与された抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が抑制され、毒素産生性のC.ディフィシルが異常増殖して発症するものであり、重症例では偽膜性大腸炎の形をとる。C.ディフィシルは、遺伝子レベルで少数存在する例を含めれば、過半数の人の腸管に常在するが、病院や高齢者施設では、芽胞汚染による院内感染の事例も知られている。本症の治療には、C.ディフィシルに抗菌力を示すバンコマイシンやメトロニダゾールを投与すれば良いのだが、これらは栄養型には抗菌力を示すが、芽胞化して生き残るため、バンコマイシン治療を終えると芽胞から出芽し、再燃してくる。また、乾燥や消毒剤にも抵抗性の芽胞が病院を汚染し、二次感染を引き起こす事例も知られている。　C.ディフィシルは、正常な菌叢においては、乳酸菌やバクテロイデス、ユウバクテリウムなどの優勢菌に競りまけて、辛うじて細々と生きている。バンコマイシンを含め、抗菌薬を投与すると、これらの優勢菌種は大幅に減少し、C.ディフィシルなどの耐性化しやすい菌種が異常増殖するのである。すなわち、常在菌を復活させてC.ディフィシルを相対的に少数勢力に追い込むことが、永続的治癒には必要である。これまで、種々のプロバイオティクスが、常在菌の正常化、C.ディフィシル腸炎の再燃予防に試みられてきたが、必ずしもエビデンスのある結果は得られていない。　他人の常在菌を移植することが、最も手っ取り早く常在菌を復活させ、腸炎の治癒に導けるはずだと多くの専門家は予想してきた。しかし、他人の糞便を注腸することには患者さん自身に相当な心理的抵抗があり、また、移植による別の病原体による感染も危惧され、実際に行うことはかなり困難であった。1958年以来、85症例が散発的に報告され、75～85％の有効性が報告されてきているが、比較試験でのまとまった成績は報告されていなかった。　今回報告された論文は、2008～2010年にアムステルダムのAcademic Medical Centerが計画し、ドナーグループと移植細菌叢液を準備し、オランダ国内の病院に呼びかけて行った“open label randomized trial comparing donor feces infusion to 14days of vancomycin treatment for recurrent C.difficile infection”の報告である。　本試験では患者を以下の3 群に割り付けた。(1)バンコマイシン（500mg 1日4回、4日間）に続き、4Lのマクロゴールで腸洗浄後、糞便菌叢移植(2)14日間のバンコマイシン治療(3)14日間のバンコマイシン治療後、腸洗浄　除外規定（原疾患による予後3ヵ月以内、重症例など）に当てはまらない、承諾の得られた患者を、コンピューターで患者背景に偏りがないようにrandomに割り付けている。オランダの周到な実験計画による研究の報告である。すなわち、多くの感染因子の陰性を確認したドナーグループを編成し、ドナーの糞便採取直後に糞便溶液（多数の生きた嫌気性菌菌液）をセンターで調整し、6時間以内に該当病院に輸送して、十二指腸内に管で注入する方法である。C.ディフィシル腸炎の再燃であることが立証された例にバンコマイシンによる栄養型の除菌を行ったうえで、移植を行っている。比較対照群として、バンコマイシン投与のみの症例、バンコマイシン投与後腸洗浄例を用意しているが、効果に有意差が出るためには、各群最小40例必要と見なし、計140症例について試験が計画された。エンドポイントは再燃の有無であり、腸内フローラの経時的定量培養、血液検査も計画されている。　これだけの周到な準備のうえ、比較試験は開始されたが、各群十数例の検討を行い、糞便移植群で93.8％、対照群で23.1～30.8％という歴然とした有効率の差が観察された時点で、コントロール群に対する倫理性が問題とされ、比較試験は42／120例行ったところで中止された。また、コントロール群の希望者には糞便移植を行い、良好な成績を得ている。副反応としては、投与初日の下痢が目立つだけで、重篤なものはなかった。また、糞便菌叢の検討により、ドナーと同様な菌叢の定着が確認されている。　有効性が証明できず、非劣性を証明することにきゅうきゅうとしてきた中で、夢のような話である。プロトコール、付随資料も公表されており、試験の全容がよく理解できる重要な論文である。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法（B-R）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療において、従来の標準治療であるシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）併用療法よりも、有効性および安全性が優れることが、ドイツ・Justus Liebig大学病院のMathias J Rummel氏らStudy group indolent Lymphomas（StiL）の検討で示された。米国では、毎年、約6万6,000人が新規に非ホジキンリンパ腫と診断され、そのうち約40％が低悪性度リンパ腫、約3～10％がマントル細胞リンパ腫だという。現在、欧米における進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫および高齢マントル細胞リンパ腫の標準的な1次治療はリツキシマブと化学療法（ほとんどがCHOP）の併用療法だが、再発や難治性の病変にはB-R療法が有効なことが確認されている。Lancet誌オンライン版2013年2月20日号掲載の報告。B-RのR-CHOPに対する非劣性を無作為化試験で検証　研究グループは、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫に対するB-RのR-CHOPに対する非劣性を検証する多施設共同非盲検無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫で、PS（WHO）0～2の症例とした。これらの患者が、リンパ腫の組織学的サブタイプで層別化されたのち、ベンダムスチン（90mg/m2静注、第1、2日、4週毎）またはCHOP（シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を第1日に投与、プレドニゾン100mg/日は第1～5日目に投与、3週毎）を投与する群に割り付けられ、最大6コースまで施行することとした。両群とも、第1日目にリツキシマブ375mg/m2が投与された。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、per-protocol解析を行った。3年後のPFSの非劣性のマージンは10％とした（たとえば、R-CHOP群のPFSが50％の場合、B-R群が40％以上であれば非劣性と判定）。これにより、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.32を超えない場合に非劣性と判定された。PFS中央値のHR：0.58（95％CI：0.44～0.74）、脱毛：0％ vs 100％、血液毒性：30％ vs 68％　2003年9月1日～2008年8月31日までに、ドイツの81施設から549例が登録され、B-R群に274例が、R-CHO群には275例が割り付けられ、それぞれ261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、マントル細胞リンパ腫18％）、253例（同：63歳、78％、19％）が評価可能であった。　フォローアップ期間中央値45ヵ月の時点で、PFS中央値はB-R群が69.5ヵ月（四分位範囲：26.1～未到達）、R-CHOP群は31.2ヵ月（同：15.2～65.7）であり、HRは0.58（95％CI：0.44～0.74、p＜0.0001）であった。　耐用性もB-D群がR-CHOP群よりも良好だった。すなわち、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛はB-D群が0％であったのに対しR-CHOP群は100％（p＜0.0001）であった。また、血液毒性がそれぞれ30％、68％（p＜0.0001）、感染症が37％、50％（p＝0.0025）、末梢神経障害が7％、29％（p＜0.0001）、口内炎は6％、19％（p＜0.0001）であった。紅斑性皮膚反応の頻度はB-R群のほうが高かった（16％ vs 9％、p＝0.024）。　著者は、「PFS中央値については、B-R群のR-CHOP群に対する非劣性とともに優位性も示され、耐用性もB-R群が良好であった。未治療の低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療では、R-CHOPよりもB-Rが好ましいと考えられる」と結論し、「今後は、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があるだろう」と指摘している。