9月11日（木）、都内にて「蚊でうつる感染症～都心のデングを考える」と題し、国立国際医療研究センターメディアセミナーが開催された。今回のセミナーでは、「蚊」にフォーカスを当て、昨今問題となっているデング熱の診療や、蚊が媒介する感染症であるマラリアや日本脳炎などについてミニレクチャーが行われた。■例年100例は報告されるデング熱　はじめに「デング熱について」と題し、怱那 賢志氏（国立国際医療研究センター/国際感染症センター）が、その概要と診療・予防について説明した。　デング熱ウイルスは血清型で4つに分類され、ヤブカであるネッタイシマカとヒトスジシマカの媒介により感染する。前者はわが国に生息していないが、後者は東北地方北部まで生息域を広げており、今後も感染拡大が懸念される。毎年わが国では100例程度の感染が報告されているが、今回の流行はそれが例年になく拡大したものであり、これまでハワイや台湾でも類似の事例が観察されているとのことである。■診断は「時・場所・人」に着目　デング熱の症状としては、高熱、頭痛、関節痛、筋肉痛、下痢、嘔気・嘔吐などが挙げられる。重篤な合併症はないものの、高熱のため倦怠感が強く入院するケースが多いのが特徴である。　本症では皮疹なども見られるが、これは熱が下がる頃に見られ、病初期には観察されないことが多いとのこと。検査所見では、白血球、血小板減少が特異的に観察されるが、初診時には目立たないことが多く、CRPはあまり上昇しない。　確定診断については、時系列に3段階の検査があり、発症初期（1～5日目）では遺伝子検査、解熱前後期（4日目～）ではIgM抗体検査、回復期（7日目～）ではIgG抗体検査により診断がなされる。診断のポイントとしては、病状の精査のほか、とくに蚊に刺された「時・場所・人」に注目して診断することが大切だという。■虫よけで感染防止　治療は、有効な薬剤がないために支持療法が中心となる。とくに血圧、脈圧の低下時は輸液をしっかりと行い、出血症状や重症化のサインを見逃さないようにすることが重要。また、解熱前後の期間（発症から4～7日）は、とくに重症化する危険があるために、慎重な経過観察を行う必要がある。　デング熱予防対策としては、「防蚊対策」をしっかりすることが大切で、蚊に刺されないために、「肌の露出の少ない服装での外出」、「2時間おきに虫よけスプレーを使用する」、「窓を開けて寝ない」など日常生活で簡単にできるアドバイスを伝え、レクチャーを終えた。■ワクチンで予防できる熱帯の感染症　引き続き、怱那氏より「蚊が媒介する感染症」として「マラリア」「日本脳炎」「黄熱」の各疾患の概要が述べられた。　とくにマラリアは、アフリカなどへの渡航の際に注意を要する疾患であり、潜伏期間が長いのが特徴。渡航者には事前に予防内服薬を服用するよう勧めたほか、医療者に対しては診療に際して「マラリア診断・治療アルゴリズム　第3.1版」などを参考にしてほしいと述べた。　また、「日本脳炎」はわが国で予防接種の空白期があることから、この期間のキャッチアップを含めた対策を、「黄熱」は感染の可能性のある地域・国へ渡航する予定があればワクチン接種が入国の条件となっている場合もあるため、事前の接種を念頭に置いてほしいとレクチャーを終了した。デング熱、患者さんに聞かれたら・・・MDQA特別編　デング熱の疑いでどこまで検査するか【緊急Q＆A】〔9/19まで募集〕

　小児の痂皮性（非水疱性）膿痂疹に対する、経口ST合剤（トリメトプリム＋スルファメトキサゾール、商品名：バクトラミンほか）の3～5日投与は、従来のベンジルペニシリンベンザチン筋注（同：バイシリンG）による治療と比べて非劣性であることが示された。オーストラリアのチャールズ・ダーウィン大学Asha C. Bowen氏らが、504例の小児患者について行った無作為化非劣性試験の結果、報告した。Lancet誌オンライン版2014年8月27日号掲載の報告より。ST合剤を3～5日投与、7日後の治療成功率を評価　研究グループは2009年11月26日～2012年11月20日にかけて、痂皮性（非水疱性）膿痂疹の認められる、オーストラリア先住民の生後3ヵ月～13歳までの子供508例について、ST合剤のベンジルペニシリンベンザチンに対する非劣性試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、1群にはベンジルペニシリンベンザチン筋注を（165例）、2群目にはST合剤1日2回を3日間投与（1回当たり4mg/kg＋20mg/kg、175例）、3群目にはST合剤1日1回を5日間投与（1回当たり8mg/kg＋40mg/kg、168例）を行った。　評価者は、患部画像を基に治療0～7日の症状の評価を行った。主要アウトカムは、治療開始後7日時点の治療成功率だった。治療成功率は同程度、有害事象の9割はベンザチン群　分析は、ベンザチン群156例、ST合剤3日投与群173例、同5日投与群161例について行われた。　治療の成功が認められたのは、ベンザチン群85％（133例）、ST合剤両プール群85％（283例）であり、ST合剤の非劣性が示された（非劣性マージン10％、絶対差：0.5％、95％信頼区間[CI]：－6.2～7.3）。　ST合剤群については、3日投与群、5日投与群ともに治療効果は同等だった。また、有害事象の発生は被験者の54例で認められたが、そのうち49例（90％）がベンザチン群だった。

高齢者では若年成人と比較して、インフルエンザワクチン接種後に誘導される抗体価が低いと報告されている。そこで米国では、2009年に通常の4倍量の抗原を含む高用量インフルエンザワクチンが、65歳以上の高齢者を対象に認可された。高用量ワクチン接種により高い抗体価が得られることは報告されていたが、インフルエンザ様疾患の発症を減らすことができるかどうかはわかっていなかった。　本研究は、高用量インフルエンザワクチンの有効性を調べるために行った第IIIb－IV相多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験である。　米国とカナダの126施設で、2011～12年と2012～13年の北半球でのインフルエンザ流行期に実施された。65歳以上の成人3万1,989例を、高用量インフルエンザワクチン接種群（株あたりの赤血球凝集素：60μg）と標準量インフルエンザワクチン接種群（同15μg）に分けて、インフルエンザの発生数、重篤な有害事象の数、ワクチン接種後の抗体価などを検討した。ワクチン接種後に、あらかじめ規定しておいたインフルエンザ様症状が現れた患者を抽出し、培養あるいはPCR法を用いて確定診断した。　インフルエンザと確定診断されたのは、高用量接種群228例（1.4%）、標準量接種群301例（1.9%）だった（relative efficacy：24.2%、95%信頼区間：9.7～36.5%）。1回以上の重篤な有害事象の報告数は、高用量接種群1,323例（8.3％）、標準量接種群1,442例（9.0％）だった（relative risk：0.92、95%信頼区間：0.85～0.99）。　ただし、高用量接種群では重篤な有害事象として、外転神経麻痺、下痢による低容量性ショック、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）を1例ずつ認めた。ワクチン接種28日後の感染防御抗体保有率（HAI抗体価1：40以上）は、高用量接種群98.5％、標準量接種群93.7％と4.8ポイントの差（95％信頼区間：4.1～5.5ポイント）があり、過去の報告同様、高用量接種群で有意に高かった。　本研究では、65歳以上の高齢者において、高用量インフルエンザワクチンは標準量ワクチンより、インフルエンザの発症をより多く予防できる可能性が示された。高用量ワクチンに変更することで、標準量ワクチンを接種していた場合に発症するインフルエンザの約1/4を予防できると考察されている。　一般的に、高齢者におけるインフルエンザワクチンの発症予防効果は60％程度であり、高用量ワクチンを接種することで発症予防効果を高めることができる意義は大きいと考える。さらに、高用量インフルエンザワクチンには、インフルエンザによる入院や、肺炎などの合併症の予防効果も期待されている。本試験の結果を受けて、米国の予防接種諮問委員会（ACIP）の勧告がどう変わるか注目したい。　本邦では高用量インフルエンザワクチンは認可されておらず、一般診療で使用することは難しいのが現状である。国内で高用量インフルエンザワクチン導入の動きがあるかにも注目したい。

解説事例では、B型慢性肝炎で治療継続フォロー中の患者に実施した肝炎ウィルス検査4項目が、A事由（医学的に適応と認められないもの）を理由に3項目へ査定となった。不適当とされた項目はHBs抗体であった。HBs抗体は、主にB型急性肝炎の治癒判定やウィルス性肝炎の既往歴検索に有用な検査とされている。事例でも、現状の判定に有用だと思われるために実施されていた。しかし、治療継続フォロー中の事例で、HBs抗原検査でB型肝炎ウイルスの有無が把握できれば、HBs抗体を検査する必要はなく、過剰検査とみなされる。また、一度陽性になると体内に抗体が長期間にわたり存在して陽性反応が続くという性質上、肝炎の鑑別診断、B型肝炎の経過観察には適さないとされている。今回はこちらを理由に、「傷病名から見て算定は不適当」と判断されたものであろう。同様の理由で、輸血歴や垂直感染の恐れのない小児へのHBs抗体の実施も、査定対象とされているので留意されたい。

　9月3日（水）、都内にて「西アフリカのエボラ出血熱ウイルス流行と国際社会の課題」と題し、国立国際医療研究センターメディアセミナーが開催された。今回のセミナーでは、実際に現地リベリアで患者の診療や医療従事者への指導を担当した医師も講演し、最新の情報が伝えられた。※画像は、出国時の体温検査（画像提供：国立国際医療研究センター 加藤 康幸氏）対応は1類感染症の疾患　「日本の医療機関における備え、感染対策の基礎」と題し、堀 成美氏（国立国際医療研究センター）が、わが国の感染症対策の概要について説明を行った。　エボラ出血熱は、感染症法上1類感染症として取り扱われており、特定の医療機関で診療を行うこと、また、現在、患者発生に備えて、厚生労働省検疫所や自治体と共同して感染症患者の移送などの訓練を行っていると述べた。ワクチン開発の現状　次に、「ワクチン、治療の現状と課題」をテーマに西條 政幸氏（国立感染症研究所）が、現在のワクチン開発の状況を説明した。　本格的なワクチン開発は、1995年のエボラ出血熱アウトブレイクより行われた。当初は、同疾患に罹患し回復した患者の血液輸血という、中和抗体投与療法から開始された。現在、ウイルス増殖を抑制する抗ウイルス薬T-705と中和活性を有する抗体製剤であるZMappが開発され、サルやマウスによる治験が行われている。　T-705は早い段階の投与で効果を発揮し、マウスについて感染6日後の投与では死亡例がなかったのに対し、8日後の投与では約半数が死亡する結果であったという。また、ZMappは、サルについて感染5日後に投与した群はすべて回復が認められたのに対し、コントロール群では8日以内にすべて死亡したことが報告された。　西條氏はワクチンの特徴として、感染を予防するものではなく、あくまで体内でのウイルス増殖を抑え、重症化を防ぐために使用されるものであることを強調した。　今後のワクチン使用の問題点としては、ヒトへの有効性のほか、安全性、情報開示などさまざまなことが挙げられると提起した。　また最後に、西アフリカの感染拡大について触れ、「ウイルスそのものに変化は見られないものの、感染拡大の阻止には苦慮している。拡大の阻止には、さらなる住民への教育、広報、医療機関への資材の提供などが期待される」と説明した。疾患への知識不足がさらなる感染を招く　続いて、「リベリアにおけるエボラ対策支援活動から」をテーマに、実際にリベリアで活動した加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター）が最新情報を紹介した。　リベリアは、乾季のある熱帯雨林気候に属し、人口約420万人。今回の感染拡大は内戦後、国連による平和維持状態が続いている中で起こったものである。　エボラ出血熱は、現在5種類が特定されており、今回の流行はその中でも最強のザイール型と呼ばれているもの。首都を含む広範囲の感染拡大は、新興感染症では世界が初めて経験する事態で、WHO予測では2万人の感染者が予想されているという。　WHOによればエボラ出血熱は、人－人感染でうつり、2～21日で症状を発現、生存率は47%という特徴をもつ。そして、加藤氏によれば、現地では看護をする患者家族や医療スタッフへの感染例が多いとのことである。　典型症状は、出血よりも発熱、下痢と嘔吐であり、現地では、マラリアが通年で流行していることもあり、初期診断時に発熱症状の患者の鑑別診断に苦慮しているとのこと。確定診断は、PCR法による診断が行われ、現地では疑い例の段階で治療・隔離ユニットに収容される。　流行を抑えるためには、隔離と検疫が重要で、現地でも対策が取られているが、医療システムが崩壊していることもあり、順調には進んでいない。そんな中で、さまざまな国、機関の支援により医療の再構築がなされており、今回の支援活動では、感染防止の教育、発熱外来の設置、治療ユニットの設置などが行われた。　現地では、患者の1割が医療従事者であることから、医療従事者の感染防護としては、ガウンなどを重層する国境なき医師団の対策を採用している。また、始業時の体温チェック、バディ体制での病室入室時の防護服チェックなど、万全の態勢を期して臨んでいることなどが紹介された。　治療に関しては、エンピリック治療として抗マラリア薬や抗菌薬の投与が、支持療法として点滴、輸血などが行われている。さらに、疾患啓発や感染防止教育のために、回復患者が医療機関を巡回する取り組みが行われているそうである。　今後の課題として、エボラ出血熱について現地住民への理解の促進、現地の医療システムの復旧、政府などへの信頼性の回復、孤立化による物資不足の解消などが待たれる、と講演を終えた。詳しくは次のサイトをご参照ください。 国立感染症研究所　エボラ出血熱　 厚生労働省　感染症法に基づく医師の届け出のお願い

　デンマーク住民を対象とした大規模コホート研究から、クラリスロマイシン使用と心臓死増大との有意な関連が、とくに女性の使用において見つかったことが、Statens Serum Institute社のHenrik Svanstrom氏らにより報告された。同リスクの増大は、ロキシスロマイシン使用ではみられなかったという。マクロライド系抗菌薬はQT間隔を延長するため、致死的不整脈リスクを増大する可能性が示唆されていた。結果を踏まえて著者は、「今回の所見を臨床での意思決定に取り入れる前に、マクロライド系抗菌薬の広範投与について独立集団で確認を行うことが優先すべき課題である」と提言している。BMJ誌オンライン版2014年8月19日号掲載の報告より。クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンについて心臓死との関連を評価　研究グループは、マクロライド系抗菌薬の心臓死リスク増大との関連について、クラリスロマイシンとロキシスロマイシンについて評価を行った。　1997～2011年の40～74歳のデンマーク成人コホートを対象とした。クラリスロマイシンによる7日間治療コースを受けた16万297例と、ロキシスロマイシンによる同治療を受けた58万8,988例、およびペニシリンVの同治療を受けた435万5,309例の計510万4,594例が解析に含まれた。　主要アウトカムは、ペニシリンVと比較したクラリスロマイシンおよびロキシスロマイシンと、心臓死リスクとの関連であった。サブグループ解析として、性別、年齢、リスクスコア、マクロライド系薬を代謝するCYP3A阻害薬併用の別による検討も行った。ロキシスロマイシンではリスク増大がみられず　観察された心臓死は285例だった。　ペニシリンV使用と比較して、クラリスロマイシン使用では有意な心臓死リスク増大がみられ（発生率は1,000人年当たり2.5例vs. 5.3例）、補正後率比は1.76（95％信頼区間[CI]：1.08～2.85）だった。一方、ロキシスロマイシン使用では有意な増大はみられなかった（発生率2.5例、補正後率比1.04、95％CI：0.72～1.51）。　また、クラリスロマイシン使用でみられたリスク増大は、女性で顕著であると断定できた（補正後率比：女性2.83、男性1.09）。　ペニシリンV使用との比較による、クラリスロマイシン使用とロキシスロマイシン使用の補正後リスク絶対差は、コース治療100万例につき心臓死がクラリスロマイシン37例（95％CI：4～90例）に対し、ロキシスロマイシン2例（同：－14～25例）だった。

　多剤耐性結核に対して、推奨基本レジメンに抗結核薬ベダキリン（国内未承認）を追加し24週間治療を行った結果、プラセボ追加と比較して120週時点の評価で、培養陰性化がより速やかかつ有意に高率に認められたことが報告された。死亡例はプラセボ群よりもベダキリン追加群が多かったが、因果パターンは示されなかったという。南アフリカ共和国・ステレンボス大学のAndreas H. Diacon氏らによる第2b相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験ステージ2の結果、報告された。ベダキリン（Sirturo、TMC207）は40年ぶりとなる新規の抗結核薬で、結核菌のATP合成酵素を阻害するジアリルキノリン系薬である。第2b相試験ステージ1の8週投与の検討において、ベダキリンの追加投与群では、喀痰培養陰性化までの期間が短縮したことが報告されていた。NEJM誌2014年8月21日号掲載の報告より。推奨基本レジメン＋ベダキリンの24週投与について検討　試験は、新たに多剤耐性結核と診断された18～65歳の喀痰スミア陽性患者160例を対象に行われた。被験者は、推奨されている基本レジメンに追加してベダキリン（79例）またはプラセボ（81例）を受ける群に無作為化され24週間投与を受けた（ベダキリンの投与は1日1回400mgを2週間、週3回200mgを22週間）。その後96週間は両群とも基本レジメンのみを投与され、計120週間フォローアップを受けた。　主要有効性エンドポイントは、液体培地での喀痰培養陰性化までの期間であった。24週時点、120週時点ともに、培養陰性率は有意に上昇　喀痰培養陰性化までの期間中央値は、プラセボ群125日に対しベダキリン群83日で、有意に短縮したことが認められた（ベダキリン群のハザード比：2.44、95％信頼区間[CI]：1.57～3.80、Cox回帰分析によるp＜0.001）。培養陰性率も24週時点（79％ vs. 58％、p＝0.008）、120週時点（62％ vs. 44％、p＝0.04）ともに、ベダキリン群が有意に高かった。　120週時点におけるWHOのアウトカム定義に基づいた多剤耐性結核の治癒率は、ベダキリン群58％、プラセボ群32％であった（p＝0.003）。　全体の有害事象の発現率は両群で同程度だった。死亡はベダキリン群10例、プラセボ群2例が報告されたが、投与薬との明らかな因果関係は認められなかった。

　開発中の抗ウイルス薬GS-5806は、RSウイルス（RSV）感染健常人のウイルス量を減少させ、臨床症状の重症度を低下することが、米国・テネシー大学医学大学院のJohn P. DeVincenzo氏らの検討で示された。RSVは乳児の入院の主要な原因であり、重篤な疾患や死亡の原因としての認識が高まっているが、有効性が確認されている抗ウイルス治療はない。GS-5806は、ウイルスエンベロープの宿主細胞膜との融合を阻害することで、低ナノモル濃度でRSVの細胞内侵入を阻止する低分子量の経口薬である。NEJM誌2014年8月21日号掲載の報告。さまざまな用量をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、RSVの臨床株を鼻腔内に接種された健常成人において、GS-5806の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　被験者には12日間のモニタリングが行われた。RSV感染検査で陽性または接種5日後のいずれか早いほうの時点で、GS-5806またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。治療薬群は、用量の違いで7つのコホートに分けた。　コホート1～4はGS-5806 50mgを初回投与後25mg/日を4日間投与、コホート5は50mgを初回投与後25mg/日を2日間投与、コホート6は100mgを1回のみ投与、コホート7は10mgを初回投与後5mg/日を4日間投与した。コホート5、6、7の用量選定は、コホート1～4のデータの中間解析後に行った。　主要評価項目は、ウイルス接種後12日間を通じ、薬剤の初回投与以降に採取した鼻洗浄サンプル中の定量的RT-PCRアッセイで測定したウイルス量の曲線下面積（AUC）とした。副次評価項目は、初回投与から5日間の鼻汁の総重量、患者が日誌に記した症状スコアの変化のAUCなどであった。ウイルス量の減少と症状の軽減の関連を証明　コホート1～4には78例が登録され、治療薬群に39例（平均年齢28.6歳、男性74.4％）、プラセボ群にも39例（25.0歳、76.9％）が割り付けられた。　コホート1～4のRSV感染が成立した54例では、治療薬群はプラセボ群に比べウイルス量が少なく（補正後の平均値：250.7 vs. 757.7 log10プラーク形成単位等量[PFUe]×時間/mL、p＜0.001）、鼻汁の総重量が低く（平均6.9 vs. 15.1g、p＝0.03）、症状スコアのベースライン時からの変化のAUCが小さかった（補正後の平均値：－20.2×時間 vs. 204.9×時間、p＝0.005）。コホート5、6、7でも結果はほぼ同様であった。GS-5806投与群で、好中球数の低下（15.4 vs. 0％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（15.4 vs. 7.7％）などの有害事象の頻度がプラセボ群に比べ高かった。　また有害事象は、GS-5806投与群で好中球数の低下（コホート1～4 vs. プラセボ：15.4％ vs. 0％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（同：15.4％ vs. 7.7％）などの頻度が高かった。　著者は、「健常成人を対象としたウイルス接種試験において、GS-5806治療はRSV量を低下させ、RSV感染による臨床症状の重症度を改善した」とまとめ、「この結果は、治療によるRSV量の減少が症状の重症度の軽減と関連することを示すものである」と指摘している。

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、8月29日に「SGLT2阻害薬の適正使用を呼びかけるRecommendation」の改訂版を公表した。　8月17日までの副作用報告を追加した本改訂版の発表にあたっては、予想された尿路・性器感染症に加え、重症低血糖、ケトアシドーシス、脳梗塞、全身性皮疹などの重篤な副作用がさらに増加していることが明らかになったとのことである。　同委員会では、「現時点では必ずしも因果関係が明らかでないものも含まれている」としたうえで、「これら副作用情報をさらに広く共有することにより、今後、副作用のさらなる拡大を未然に防止することが必要と考えRecommendationと具体的副作用事例とその対策を報告した」としている。 ■Recommendation1.インスリンやSU 薬等インスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。インスリンとの併用は治験で安全性が検討されていないことからとくに注意が必要である。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2.高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヵ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。3.脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。4.発熱・下痢・嘔吐などがある時ないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5.本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。6.尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。7.原則として、本剤は当面ほかに2剤程度までの併用が推奨される。 ■副作用の事例と対策（抜粋）・重症低血糖　114例（うち12例が重症例）の低血糖が報告され、とくに重症例のうち9例がインスリン併用例とのことである。また、低血糖は、必ずしも高齢者に限らず比較的若年者にも生じていることに注意すべき。インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者への併用の際は、あらかじめそれら薬剤の減量を検討することが必要。・ケトアシドーシス　4例の報告例。インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシス発現に厳重な注意を図るとともに、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者への投与では、ケトアシドーシスを発症させうることに一層の注意が必要。・脱水・脳梗塞など　重症の脱水が15例報告され、さらに12例の脳梗塞も報告されたほか、SGLT2阻害薬投与後の心筋梗塞・狭心症が6例報告された。また、脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も2例報告された。　脱水への注意として、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがある時ないし食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には、万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬するなど、患者にもあらかじめよく教育が必要。・皮膚症状　皮膚症状は薬疹、発疹、皮疹、紅斑など非重篤なものを含めれば500例以上（重篤例80例以上）が報告され、最も頻度の高い副作用として報告されている。すべてのSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。SGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症し、投与後早期より十分な注意が必要になるとのこと。皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要。・尿路・性器感染症　尿路感染症120例以上、性器感染症80例以上が報告されている。SGLT2阻害薬投与開始後、数日～2ヵ月後に起こる場合もあり、期間の幅が広い。質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルトすることが重要。　SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「適応を十分考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また、本Recommendationを十分に踏まえて、とくに安全性を最優先して適正使用されるべき」と注意を喚起している。●詳しくは、「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」から

　緊急救命室を受診した軽症～中等度の細気管支炎を有する乳幼児について、入院の判断をパルスオキシメーター測定値だけで判断することは適切ではないことが明らかにされた。カナダ・Sick Children病院のSuzanne Schuh氏らが、測定酸素飽和度が実際よりも3％高く測定されるように操作介入した場合に入院率が減るかを、無作為化二重盲検並行群間比較試験により検討した結果、仮定したとおりの結果が得られた。しかし、後日の外来受診者数には有意差がみられず、著者は今回の結果を踏まえて「同測定の活用について再評価する必要があるだろう」と指摘している。JAMA誌2014年8月20日号掲載の報告より。測定値の3％高値表示介入で入院が15％以上減るかを検証　試験、カナダのトロントにおける3次医療を提供する小児緊急救命室で2008～2013年にかけて行われた。　被験者は生後4週～12ヵ月齢の乳児213例で、軽症～中等度の細気管支炎を有していることを除けば健康であり、酸素飽和度は88％以上だった。　被験者を、パルスオキシメーターによる測定飽和度が実際値で表示される群（実測値群）と、実際よりも3％高く表示される群（介入測定値群）に無作為化し、後者の入院率が15％以上減るかを検討した。　主要アウトカムは72時間以内の入院で、同時間内に入院または6時間超の積極的治療を受けた場合と定義した。副次アウトカムは、緊急救命室での酸素補給、緊急救命室退室に関する医師の同意レベル、緊急救命室在室期間、72時間以内の予定外の再受診などとした。介入により入院率に有意な差、しかし後日の外来受診者に有意な差がみられず　72時間以内の入院発生は、実測群は108例のうち44例（41％）、介入測定値群は105例のうち26例（25％）で、16％の有意な差がみられた（95％信頼区間[CI]：3.6～28.4％、p＝0.005）。　緊急救命室の医師をランダムエフェクトとして検討しても、主要な治療効果は有意なままだった（補正後オッズ比：4.0、95％CI：1.6～10.5、p=0.009）。　副次アウトカムについては、いずれも両群間の有意差は示されなかった。　その後に細気管支炎で予定外の外来受診をしたのは、実測値群は108例のうち23例（21.3％）、介入測定値群は105例のうち15例（14.3％）だった（両群差：7％、95％CI：－0.3～0.2％、p＝0.18）。

　4価髄膜炎菌結合型（MenACWY-CRM）ワクチンとB群血清型（4CMenB）ワクチンについて、接種後1ヵ月時点で両群間の髄膜炎菌保菌率に有意差はみられず、接種後1年間の保菌率も低下したことが示された。英国・サウサンプトン大学のRobert C Read氏らによる観察者盲検第III相無作為化試験の結果、報告された。著者は、「広範な接種導入により、伝播が抑制される可能性がある」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年8月19日号掲載の報告より。MenACWY-CRM vs. 4CMenB vs. 日本脳炎ワクチンで検討　髄膜炎菌結合型ワクチンは、個人に対する保護効果だけでなく、伝播の遮断による集団保護効果がもたらされる可能性がある。研究グループは、18～24歳集団について、MenACWY-CRM、4CMenBワクチンの伝播に対する効果を評価した。　試験は2010年9月21日～12月21日に、大学生2,954例を1対1対1の割合で、MenACWY-CRMワクチン接種群（988例）、4CMenBワクチン接種群（979例）、対照として日本脳炎ワクチン接種群（987例）に無作為に割り付けて検討した。接種は1ヵ月間に2回（MenACWY-CRMの2回目はプラセボを接種）行われた。被験者とアウトカム評価者は接種割り付けについてマスキングされた。　髄膜炎菌の保有について、接種前とその後1年間に5回にわたり口咽頭スワブ採取で分離確認した。　主要アウトカムは、各ワクチン接種後1ヵ月の保菌率。副次アウトカムは、主要解析後、試験終了時までの各時点で評価比較した保菌率などだった。副反応や有害事象は試験終了までモニターした。　解析は、修正intention-to-treat集団にて行い、試験登録し試験ワクチンの接種を受け、ベースライン時以降に1回以上スワブ検査を受けた被験者を含めた。日本脳炎ワクチンと比べ2種とも接種後3ヵ月以降の保菌率有意に低下　解析には、MenACWY-CRMワクチン接種群983例、4CMenBワクチン接種群974例、対照群984例が組み込まれた。　試験開始時の髄膜菌保菌率はそれぞれ34％、33％、31％だった。1ヵ月時点の保菌率は、対照群と4CMenB群（オッズ比1.2、95％信頼区間[CI]：0.8～1.7）、またはMenACWY-CRM群（同：0.9、0.6～1.3）の間に有意差はみられなかった。　しかし2回接種後3ヵ月以降に、4CMenB群では対照群と比べて、すべての髄膜炎菌株の保菌率に有意な低下がみられた（低下率18.2％、95％CI：3.4～30.8％）。また、BCWY莢膜群（同26.6％、10.5～39.9％）、CWY莢膜群（同29.6％、8.1～46.0％）、CWY血清群（同28.5％、2.8～47.5％）についても同様に低下がみられた。　対照群と比べた同様の保菌率の有意な低下は、MenACWY-CRM群でもみられた。Y血清群については39.0％（95％CI：17.3～55.0％）、CWY血清群は36.2％（同：15.6～51.7％）の低下が認められた。　一過性の注射部位の痛みと筋痛が4CMenBで増大したが、試験ワクチンに対する忍容性は概して良好であった。安全性に対する懸念は示されなかった。

　血管障害に関わる疾患の中で「血管炎」とは、病理学的に「血管壁の壊死と炎症細胞の浸潤」と定義される。民族や国・地域によって、疾患の頻度やその臨床症状が異なるために、臨床現場で血管炎の診療は難しく、専門的な知識と経験が必要となる。そのため、血管炎は古今東西の難しい学問・臨床分野の1つであると考えられ、年月を経ても理解に至らない疑問が数多く存在する。　血管炎診療の歴史は病理医と臨床医の共同作業であり、新しい発見が繰り返され、マイナー領域にもかかわらず、全身に及ぶ疾患ゆえに広い範囲の分野の医師が診療に携わっている。　今回開催される第19回日本血管病理研究会は、さまざまな診療分野の医師に血管炎を広く・深く理解してもらい、患者との密な医療連携に役立つ内容となっている。　詳しい開催概要は次のとおり。■概要会期　　平成26年10月4日(土） 9:30～18:00（予定）会場　　国際ファッションセンター（KFC） 2階 ホール セカンド　　　　東京都墨田区横網1-6-1参加費　3,000円（当日登録のみ）　　　　※学生および研修医は無料（要学生証提示） ■プログラム・特別講演1　「血管炎の期待される新規治療について」　八田 和大 先生　天理よろづ相談所病院 総合内科 部長・膠原病センター長・特別講演2　「難治性血管炎の診断・治療に有用な新規マーカー遺伝子の同定」　野島 博 先生　大阪大学 微生物病研究所・分子遺伝研究分野（感染症DNAチップ開発センター）教授・シンポジウム　「ANCA関連血管炎と好中球細胞外トラップ（Neutrophil extracellular traps: NETs）を正しく理解する」詳細情報はこちら。※お問い合わせやお申し込みは事務局（順天堂大学医学部附属 順天堂越谷病院 内科）まで

第11回：アジスロマイシン（AZM）とレボフロキサシン（LVFX）は死亡・不整脈リスクを増加する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 臨床ではさまざまな抗菌薬が使われており、耐性菌の増加が指摘されています。それに加え、抗菌薬による副作用についても十分注意する必要があります。とくにマクロライド系抗生物質は、QT時間延長、torsades de pointes、および多形性心室頻拍を含む心臓不整脈リスクを増加させることが知られています1) 2) 3)。今回新たに発表された論文をご紹介します。 以下、本文　Annals of Family Medicine　3-4月号4）より1.目的AZMの使用はハイリスク患者の死亡リスク増大に関連があるが、若年～中年成人での関連ははっきりしない。食品医薬品安全庁（FDA）は「AZMにはLVFXに類似したリスクがある」という声明を含む公的な警鐘を行った。今回、AZMまたはLVFXを服用した場合、ABPCの服用と比較して心血管死および不整脈のリスクを増大するという仮説を検証するため、米国の退役軍人に後ろ向きコホート研究を実施した。2.方法1999年9月～2012年4月までの期間、退役軍人局で AMPC（AMPC/CVA含む）、AZM、またはLVFXを投与された米国退役軍人の外来患者をカルテから抽出。後ろ向きに調べたコホート研究。ABPC使用者は97万9,380例、AZM使用者は59万4,792例、LVFX使用者は20万1,798例。AZMはおおむね5日間、ABPCとLVFXはおおむね10日間以上投与された。3.結果既往歴、患者背景はほぼ同様であり、抗菌薬が投与されたのは耳鼻咽喉感染症、呼吸器感染症に多かったが、とくに泌尿生殖器感染症にはLVFXが使用されている傾向があった。ABPCを投与された患者と比較して、AZM投与の患者では内服開始1～5日間で死亡リスクが1.48倍（95％CI、1.05～2.09）、重症不整脈のリスクが1.77倍（95% CI、1.20～2.62）と有意にリスクが増大した。内服開始後6～10日間における統計学的有意差は認めなかった。同様にABPCを投与された患者と比較して、LVFX投与の患者は内服開始1～5日間で死亡リスクが2.49倍（95% CI、1.7～3.64）、深刻な不整脈のリスクが2.43倍（95% CI、1.56～3.79）と大きく、内服開始後6～10日間でも死亡リスク1.95倍（95% CI、 1.32～2.88）、不整脈リスクが1.75倍（95% CI、1.09～2.82）と有意差があった。4.結論ABPCと比較してAZMは内服開始1～5日間で統計学的に有意な死亡、不整脈の増加をもたらしたが、内服開始後6～10日では有意差がなかった。LVFXは10日間を通してリスクの増大があった。処方決定の際には抗菌薬のリスクと利益が十分考慮されるべきで、AZM、LVFX以外の抗菌薬の選択肢もありうる。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Mosholder AD et al. N Engl J Med. 2013; 368:1665-1668. 2） Svanström H et al. N Engl J Med. 2013; 368:1704-1712. 3） WA Ray et al. N Engl J Med. 2012; 366: 1881-1890. 4） GA Rao. et al. Ann Fam Med. 2014; 12: 121-127.

　65歳以上高齢者への高用量3価不活化インフルエンザワクチン（IIV3-HD）接種は、標準量同ワクチン（IIV3-SD）接種に比べ、インフルエンザ様疾患の予防効果が高く、抗体反応の誘導は有意に高いことが示された。米国・ピッツバーグ大学のCarlos A. DiazGranados氏らが約3万2,000例の高齢者を対象に行った第IIIb～IV相臨床試験の結果、報告した。これまでの報告で、抗体反応が向上することは報告されていた。NEJM誌8月14日号掲載の報告より。株当たり赤血球凝集素60μgの高用量ワクチンを投与　研究グループは、米国・カナダ126ヵ所の研究施設で、3万1,989例の65歳以上を対象に、多施設共同無作為化二重盲検試験を行った。試験では、株当たりの赤血球凝集素が60μgのIIV3-HD接種と、同15μgのIIV3-SD接種の、インフルエンザ予防効果を比較。被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはIIV3-HDを（1万5,991例）、もう一方にはIIV3-SD（1万5,998例）を接種した。　北半球インフルエンザ流行期2011～2012年シーズンと2012～2013年シーズンに、相対的有効性、効果、重篤な有害事象などの安全性、免疫原性を評価。疾患調査期間は毎年4月30日までで、被験者はその間、呼吸器症状が発生した場合には報告し、また電話による週1～2回の追跡調査を受けた。高用量群の標準量群に対する相対的有効性は24.2％、安全性は同等　事前に規定した、インフルエンザ様疾患の発症が確認されたのは、IIV3-HD群は228例（1.4％）、IIV3- SD群は301例（1.9％）だった（相対的有効性：24.2％、95％信頼区間：9.7～36.5％）。　調査期間中に1回以上の重篤有害事象が発生したのは、IIV3-HD群の1,323例（8.3％）、IIV3-SD群の1,442例（9％）だった（相対リスク：0.92、同：0.85～0.99）。　ワクチン接種後28日のHAI抗体価と血清抗体保有率（HAI抗体価が1対40以上だった人の割合）は、IIV3-HD群で有意に高かった。

　慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1b型感染患者に対し、開発中のNS5A複製複合体阻害薬ダクラタスビル＋NS3プロテアーゼ阻害薬アスナプレビルの経口2剤併用療法（日本では今年7月承認、海外では未承認）は、82～90％と高率の持続的ウイルス消失（SVR）を達成し、忍容性も良好であったことが示された。ドイツ・ハノーバー医科大学のMichael Manns氏らが第III相の国際マルチコホート試験の結果、報告した。所見は、未治療、前治療無効および不適格・不耐容であった患者で認められた。慢性HCV感染治療については、インターフェロンやリバビリンを用いない治療が希求されているが、著者は、「今回の結果は、肝硬変患者を含むHCV遺伝子型1b型感染患者に対して、インターフェロンやリバビリン不要の完全経口療法として、ダクラタスビル＋アスナプレビルの使用を支持するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年7月28日号掲載の報告。ダクラタスビル＋アスナプレビル経口併用療法群vs. プラセボ群　HALLMARK-DUALと命名された本試験は、2012年5月11日～2013年10月9日に18ヵ国116施設で行われた。被験者は、慢性HCV遺伝子型1b型に感染した成人で、未治療、ペグインターフェロンα＋リバビリン治療が無効、ペグインターフェロンα＋リバビリン治療が不耐容であることが判明していた、または同治療について不適格および不耐容で医学的に不適格な患者であった。　未治療患者は、肝硬変の状態により層別化され、無作為に2対1の割合で、ダクラタスビル60mgを1日1回＋アスナプレビル100mgを1日2回投与群、もしくはプラセボ群に割り付けられ12週間投与を受けた。　被験者および試験担当者は治療割付、12週時点のHCV RNAの結果については知らされなかった。　なお未治療患者で併用投与群に割り付けられた患者は、引き続き24週まで非盲検下で投与を受けた。プラセボ群患者は第2の併用投与試験に組み込まれた。前治療無効または不適格等であった患者は、非盲検下でダクラタスビル＋アスナプレビル併用投与を24週間受けた。　主要エンドポイントは、治療後12週時点のSVRで、有効性の解析はダクラタスビル＋アスナプレビル投与を受けた患者について行われた。12週SVR、未治療患者で併用群90％を達成　試験には、未治療患者307例（併用投与群205例、プラセボ群102例、［無作為化された全患者が治療を受けた］）、前治療無効患者205例、不適格等患者235例が組み込まれた。　結果、ダクラタスビル＋アスナプレビルによるSVR達成は、未治療群182例（90％、95％信頼区間[CI]：85～94％）、前治療無効群168例（82％、同：77～87％）、不適格等群192例（82％、同：77～87％）だった。　重大有害事象は、それぞれ12例（6％）、11例（5％）、16例（7％）の発生だった。治療中断となった有害事象は、それぞれ6例（3％）、2例（1％）、2例（1％）で、最も共通してみられたのはアラニン（ピルビン酸）またはASTの上昇で、死亡は報告されなかった。また、グレード3または4の検査値異常はほとんどなく、治療初期12週間のALT増加が併用群およびプラセボ群で少数報告された（それぞれ2％未満）。

　小児へのBCG接種の予防効果について、肺結核患者への曝露後感染を19％予防できることが明らかにされた。また、結核菌感染が認められた場合も、接種者では発症予防効果が58％あることも判明した。英国・イングランド公衆衛生サービス（PHE）のA. Roy氏らがシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。これまでの研究結果から、小児へのBCG接種が、結核の重症症状、なかでも髄膜炎に対して予防効果（60～80％）があることは明らかにされていた。BMJ誌2014年8月5日号掲載の報告より。IGRA検査で結核菌感染の有無をスクリーニング　研究グループは、文献データベースMedlineなどをもとに、1950～2013年11月までに発表された、肺結核の患者への曝露が確認された16歳未満を含む試験を特定し、BCG接種と結核菌感染予防の効果について、システマティックレビューとメタ解析を行った。　被験者について、インターフェロン-γ遊離試験（IGRA検査）で、結核菌感染の有無についてスクリーニングを行った。接種群は、感染後の進行も58％予防　14試験（被験者総数3,855例）について、分析を行った。　その結果、BCG接種群の結核菌感染に関する推定リスク比は、非接種群に対し0.81（95％信頼区間[CI]：0.71～0.92）で、小児へのBCG接種は非接種の場合に比べ、肺結核患者への曝露後感染予防効果が19％であることが示された。こうした予防効果は、IGRAの種類別に検証したエリスポット法またはクォンティフェロン法のいずれにおいても、同程度であった。　また、6試験（被験者総数1,745例）を対象に、結核菌感染が確認された被験者の、発症に対するBCG接種の効果を調べたところ、非接種群で発症が認められた人の割合は71％だったのに対し、接種群では27％だった。すなわち、感染者に対するBCG接種の結核発症予防効果は、58％（リスク比：0.42、95％CI：0.23～0.77）であることが判明した。

　英国の献血ドナー中の遺伝子3型E型肝炎ウイルス（HEV）感染者の割合は0.04％と、予想以上に高率で存在することが明らかになった。また、そうした感染者の献血を受けたレシピエントのうち、同ウイルスへの感染は4割以上で検出されたという。英国National Health Service Blood and TransplantのPatricia E Hewitt氏らが、同国で行われた献血後ろ向きに調査を行い報告した。Lancet誌オンライン版2014年7月28日号掲載の報告より。HEV RNAについてスクリーニング、レシピエントも追跡調査　研究グループは、2012年10月～2013年9月に、英国南東部で行われた22万5,000件の献血について、後ろ向きにHEV RNAのスクリーニングを行った。　HEV RNAの検出については、血清学的、ゲノムによる系統学的な分析を行った。同献血のレシピエントも特定し、献血による同ウイルス感染のアウトカムについて調査した。HEV感染ドナー、71％が献血時に血清学的陰性　その結果、79例のドナーで遺伝子3型HEVのウイルス血症が検出され、HEV RNAの有病率は、2,848件中1件（0.04％）相当であることが示された。なお、同ウイルス血症を持つドナーのうち56例（71％）が、献血時には血清学的陰性だった。　79例のドナーから129個の血液製剤がつくられ、そのうち62個が60例への輸血に使われていた。同輸血のレシピエント43例について調べたところ、18例（42％）で同感染が認められた。　研究グループは、献血ドナーのHEV RNA罹患率は予想より高かったとまとめている。また、2,848件中1件という有病率から推定すると、試験を行った年に英国内で発生した急性HEV感染の発生件数は8～10万件に上るとしている。