2012年、「世界の疾病負担（Global Burden of Disease：GBD）」の最初の調査（1993年）以降、初めての全面改訂の結果が公表された。この取り組みはGBD 2010研究と呼ばれ、世界187ヵ国の死亡および疾病の原因の情報に基づき、1990年と2010年の国別の障害調整生命年（disability-adjusted life-years：DALY）および健康調整平均余命（health-adjusted life expectancy：HALE）を報告している。その後、GBDは必要に応じて毎年更新することとなり、GBD 2013研究については、すでに国別の損失生存年数（years of life lost; YLL）や障害生存年数（years lived with disability; YLD）などのデータが公表されており、今回は最新の解析結果が報告された。Lancet誌オンライン版2015年8月27日号掲載の報告。1990～2013年の188ヵ国、306の疾病原因のDALY、HALEを評価　研究グループは、世界188ヵ国における1990～2013年の306種の傷病に関するDALYおよびHALEの評価を行った（Bill & Melinda Gates Foundationの助成による）。　既報のGBD 2013研究の年齢特異的死亡率、YLL、YLDのデータを用いて、1990、1995、2000、2005、2013年のDALYおよびHALEを算出した。　HALEの計算にはSullivan法を用い、国別、年齢別、性別、年度別の年齢特異的死亡率および1人当たりのYLDの不確定性を示す95％不確定性区間（uncertainty interval：UI）を算出した。　306の疾病原因に関する国別のDALYは、YLLとYLDの総和として推算し、YLL率とYLD率の不確定性を表す95％IUを算出した。　「疫学転換（epidemiological transition）」のパターンは、個人収入、15歳以降の学校教育の平均年数、総出生率、平均人口年齢から成る「社会的人口統計状況（sociodemographic status）」の複合指標で定量化した。　すべての国で疾病原因別のDALY率の階層的回帰分析を行い、社会的人口統計状況因子、国、年度に関する分散分析を行った。健康が増進しても保健システムへの需要は低下しない　世界的な出生時平均余命は、1990年の65.3年（95％UI：65.0～65.6）から2013年には71.5年（71.0～71.9）へと6.2年（5.6～6.6）延長した。　この間に、出生時HALEは56.9年（54.5～59.1）から62.3年（59.7～64.8）へと5.4年（4.9～5.8）上昇しており、総DALYは3.6％（0.3～7.4）減少し、10万人当たりの年齢標準化DALY率は26.7％（24.6～29.1）低下した。　1990年から2013年までに、感染性疾患、母体疾患、新生児疾患、栄養疾患の世界的なDALY、粗DALY率、年齢標準化DALY率はいずれも低下したのに対し、非感染性疾患の世界的なDALYは上昇しており、粗DALY率はほぼ一定で、年齢標準化DALY率は減少していた。　2005年から2013年の間に、心血管疾患や新生物などの特定の非感染性疾患のほか、デング熱、食物媒介吸虫類、リーシュマニア症のDALYが上昇したが、他のほぼすべての疾病原因のDALYは低下していた。2013年までのDALY上昇の5大原因は、虚血性心疾患、下気道感染症、脳血管疾患、腰頸部痛、道路交通傷害であった。　下痢/下気道感染症/他の一般的な感染性疾患、母体疾患、新生児疾患、栄養疾患、その他の感染性疾患/母体疾患/新生児疾患/栄養疾患、筋骨格系障害、その他の非感染性疾患の各国間の差や経時的な変動の50％以上は、社会的人口統計状況によって説明が可能であった。　一方、社会的人口統計状況は、心血管疾患、慢性呼吸器疾患、肝硬変、糖尿病/泌尿生殖器疾患/血液疾患/内分泌疾患、不慮の外傷のDALY率の変動については10％も説明できなかった。　また、予測されたとおり、社会的人口統計状況の上昇により、負担がYLLからYLDへと転換しており、筋骨格系障害、神経障害、精神/物質使用障害によるYLLの減少およびYLDの上昇が、これを促進したと考えられる。　平均余命の上昇はHALEの上昇よりも大きく、DALYの主原因には各国間に大きなばらつきが認められた。　著者は、「世界の疾病負担は改善している」と結論し、「人口増加と高齢化がDALYを押し上げているが、粗DALY率には相対的に変化はなく、これは健康の増進は保健システムへの需要の低下を意味しないことを示している。社会的人口統計状況が疾病負担の変動をもたらすとする疫学転換の概念は有用だが、疾病負担には、社会的人口統計状況とは関係のない大きな変動が存在する」とまとめている。　また、「これは、保健政策の立案や関係者の行動に向けて適切な情報を提供するには、国別のDALYおよびHALEの詳細な評価が必要であることをいっそう強調するもの」と指摘している。

　本レビューは、1965年1月1日～2013年10月23日の間に発表された、一般集団におけるHBs抗原陽性率に関する、1万7,029件の文献中の1,800本の報告を用いた解析である。　161ヵ国のHBs抗原陽性率を95％信頼区間[CI]値と共に推算し、また、2010年の国連人口統計を用いて、患者数を算出した。　WHOは、世界を6地域（アフリカ、アメリカ、南東アジア、ヨーロッパ、東地中海、西太平洋）に分けている。その中で、HBs抗原陽性率が高いのは、アフリカ地域、次に、日本が含まれる西太平洋地域であった。しかし、各地域の中でも国により大きな差があることが報告された。　アフリカ地域の中で最も高率なのは、南スーダンの22.38％（95％CI：20.10～24.83％）、最も低率なのはセーシェル諸島の0.48％（95％CI：0.12～1.90％）であった。次に、アメリカ地域の中で最も高いのは、ハイチの13.55％（95％CI：9.00～19.89％）、最も低いのはメキシコの0.20％（95％CI：0.19～0.21％）であった。さらに、西太平洋地域の中で最も低率なのは、オーストラリアの0.37％（95％CI：0.36～0.38％）であり、日本はマレーシアに次いで3番目に低率（1.02％[95％CI：1.01～1.02％]）であった。　本論文は、今後の本邦でのHBVのユニバーサルワクチンに関する検討において、有用なデータになると考えられる。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。 本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。前回は「国内デング熱は、またいつ発生してもおかしくない」というお話をいたしましたが、今回はどのようなときにデング熱を疑えば良いのか、また診断・治療や予防について考えたいと思います。血液検査で疑うデング熱前回お話ししたように、デング熱はネッタイシマカやヒトスジシマカに刺されることで感染します。おおむね蚊に刺された3～7日後に発熱、頭痛、関節痛といった症状で発症します。嘔気や下痢がみられることもあります。こうした症状は、デング熱に特徴的というよりも、さまざまな感染症でみられる非特異的な症状ですので、臨床症状だけでデング熱を疑うことはかなり難しいと言わざるを得ません。身体所見でも通常これといった特徴的な所見はありません。ちなみにデング熱というと皮疹を想起されるかもしれませんが、デング熱の皮疹は典型的には、解熱する前後の時期に出現しますので、発熱しているときには皮疹はないことのほうが多い点は、注意が必要です。デング熱の皮疹はいわゆる「斑状丘疹」であり、次第に癒合しますが正常の皮膚が「島」のように残るのが特徴で、「White islands in the sea of red」と呼ばれます（図1）。画像を拡大する身体所見ではなかなか診断が難しいため、血液検査で「デング熱らしさ」を疑っていくことになります。デング熱の特徴は「白血球減少」「血小板減少」「CRPがあまり高くない」の3点です1)。ただし、白血球と血小板は、発症して数日は正常値であることもありますので、発症間もない時期では白血球と血小板が正常だからといって、デング熱を除外することはできません。血漿漏出、出血症状には要注意！診断は主に(1)PCR法によるデングウイルスの検出、(2)非構造蛋白（NS1）抗原の検出、(3)IgM抗体の検出（ペア血清による抗体陽転または有意な上昇）の3つのいずれかによって行います。これらの項目は、デング熱発症からの日数によって陽性となる時期が異なる点で注意が必要です（図2）2)。今年の6月からNS1抗原検査が保険収載されましたが、検査要件や検査機器の問題のため、自施設で検査できる医療機関は限られているのが実情です。このような場合は、保健所に相談して(1)～(3)のいずれかで診断をする必要があります。画像を拡大するデング熱の鑑別診断は多岐にわたりますが、輸入感染症としてのデング熱の鑑別診断で問題となるのは、同じく輸入感染症として頻度の高いマラリア、腸チフス、レプトスピラ症、リケッチア症などです。また、チクングニア熱（第5・7回でも扱いましたね）・ジカ熱という2つの蚊媒介性感染症は、臨床像が非常に似ており、また流行地域も重複しているため輸入感染症としてデング熱を考える際には、これらの感染症も候補に入れる必要があります。国内デング熱としての鑑別診断では、白血球減少・血小板減少を来す発熱疾患、皮疹を呈する感染症というところから、パルボウイルスB19感染症、SFTS（重症熱性血小板減少症候群）、急性HIV症候群などが挙げられます。デング熱に特異的な治療は、まだありません。したがって輸液を中心とした支持療法が治療の柱となります。デング熱は大半が後遺症を残さず自然治癒する疾患ですが、まれに重症デング、デングショック症候群といった重篤な病態に移行することがあります。この病態に移行する重症化の徴候である、腹痛または圧痛、繰り返す嘔吐、体液貯留所見、粘膜出血、昏睡・不穏、2cm以上の肝腫大、血液検査上のHCTの上昇、急激な血小板の減少といった、いわゆる警告徴候に注意しつつ、経過観察を行う必要があります。とくに解熱する発症5～7日目に血漿漏出、出血症状という症状が出現しやすいため（図3）3)、とくにこの時期は注意しましょう。画像を拡大するやはり大事な防蚊対策デング熱の予防は、チクングニア熱の場合と同様、防蚊対策の徹底です。詳細は第7回「チクングニア熱に気を付けろッ その2」をご参照ください。デングウイルスには4種類あり、一度デング熱に感染しても、違うタイプのデングウイルスに感染することもあります。疫学的に2回目以降は、1回目よりも重症化することが知られていますので、とくに1度感染したことがある患者さんには、防蚊対策の指導を徹底しましょう！というわけで、2回にわたりデング熱の気を付け方についてお送りいたしました。この原稿を執筆中の9月1日時点では、2015年度の国内デング熱症例は報告されていませんが、昨年も8月下旬から症例が報告されていますので、まだまだ油断はできない状況ですッ！　流行を広げないためには早期診断が重要ですので、今年の夏～秋シーズンもデング熱を警戒しておきましょう！さて、次回は「エボラ出血熱の今」について取り上げたいと思います。エボラ出血熱の流行はまだ終わっていませんッ!!　再度エボラ出血熱の情報をアップデートして、万が一の事態に備えておきましょう！1）Kutsuna S, et al. Am J Trop Med Hyg. 2014;90:444-448.2）Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012;366:1423-1432.3）World Health Organization. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control - new edition, Geneva 2009.

　有効な治療選択肢がほとんどなく治療がきわめて困難な難治性の多発性骨髄腫の患者に対して、daratumumabは単剤で良好な安全性プロファイルを示し、有望な効果を発揮することが、オランダ・アムステルダム自由大学医療センターのHenk M Lokhorst氏らの検討で明らかとなった。プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬は多発性骨髄腫の転帰を改善するが、多くの患者が再発し、再発後の予後はきわめて不良である。一方、多発性骨髄腫細胞で過剰発現がみられるCD38は、本疾患の治療標的となる可能性が示唆されている。daratumumabは、CD38を標的とするヒトIgG1κモノクローナル抗体で、前臨床試験では多彩な機序を介してCD38発現腫瘍細胞の標的細胞死を誘導することが確認されていた。NEJM誌オンライン版2015年8月26日号掲載の報告。用量漸増試験30例と用量拡大試験72例で評価　研究グループは、難治性多発性骨髄腫患者に対するdaratumumabの有用性を検討する第I/II相試験を行った（Janssen Research and Development社などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ECOG PSが0～2で、免疫調整薬やプロテアソーム阻害薬、化学療法薬、自家造血幹細胞移植などによる治療後に再発またはこれらのうち2つ以上の前治療歴のある難治性の多発性骨髄腫患者であった。　用量漸増試験では、daratumumabの0.005～24mg/kgまでの10種の用量を設定し、最も低い2種の用量は1＋3デザインで、それ以外の8種の用量は3＋3デザインで評価した。初回投与後、安全性と薬物動態の評価を行うために3週間のウォッシュアウト期間を置き、その後は週1回、合計6回の投与を行った（治療期間8週）。　用量拡大試験では、8mg/kgが3種、16mg/kgが2種の合計5種の投与スケジュールの評価を行った。8mg/kg投与群は、週1回で8回、月2回で8回、その後は月1回投与した。16mg/kg投与群は、初回投与後、薬物動態データの収集のために3週間のウォッシュアウト期間を置き、週1回で7回、月2回で7回、その後は月1回投与した。治療期間はいずれも最長で24ヵ月であった。　2008年3月27日～2015年1月9日までに登録された患者のデータを解析した。用量漸増試験には32例が、用量拡大試験には72例が登録された。MTDは同定されず、16mg/kg投与で全奏効率36％、PFSは5.6ヵ月　用量漸増試験では、用量制限毒性（DLT）が0.1mg/kgで1例（Grade 3の貧血）、1mg/kgで1例（Grade 3のAST上昇）に発現したが、24mg/kgまで安全に増量され、最大耐用量（MTD）は同定されなかった。　用量拡大試験の72例のうち、8mg/kg投与群が30例（年齢中央値59歳、女性9例）、16mg/kg投与群は42例（64歳、15例）であった。診断後の経過期間中央値は5.7年、前治療数の中央値は4（範囲：3～10）だった。　このうち難治性病変の患者は79％であり、プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬に不応性の患者は64％、ボルテゾミブとレナリドミドに不応性の患者も64％含まれ、76％は自家造血幹細胞移植を受けていた。　用量拡大試験における注射関連反応の発現率は71％であったが、Grade 3の1例を除きGrade 1～2であり、注射関連反応による治療中止例はなかった。また、用量依存性の有害事象は認めなかった。　Grade 3/4の有害事象は、8mg/kg投与群の53％、16mg/kg投与群の26％にみられ、肺炎が5例、血小板減少が4例で、好中球減少、白血球減少、貧血、高血糖が各2例に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ40％、33％にみられ、感染症関連イベントが17％、10％と最も高頻度であった。　用量漸増試験の4～24mg/kg投与の12例中4例で部分奏効（PR）が達成され、持続的な臨床的奏効が観察された。また、用量拡大試験では、8mg/kg投与群はPRが3例で全奏効率は10％であり、16mg/kg投与群は完全奏効（CR）が2例、最良部分奏効（very good PR）が2例、PRが11例で得られ、全奏効率は36％であった。　16mg/kg投与群の無増悪生存期間（PFS）中央値は5.6ヵ月（95％信頼区間［CI］：4.2～8.1）であり、奏効例のうち12ヵ月時に病勢が進行していなかった患者の割合は65％（95％CI：28～86）だった。　著者は、「daratumumab（16mg/kg）単剤療法は、標準治療に不応となった患者が多く含まれる集団で、経時的に深まる持続的な奏効をもたらし、奏効例の1年PFSは65％に達した。また、PR以上の患者では全般に骨髄中の形質細胞が著明に低下した」とまとめ、「本薬の治療標的や作用機序は既存の治療法とは異なるものである」としている。

テーブル回診LIVE@神戸大学感染症内科問題の本質を探究するカンファレンス講演　神戸大学病院感染症内科 教授　岩田 健太郎氏

　米国食品医薬品局（FDA）は2015年8月27日、現在の治療オプションで低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）をコントロールすることができない一部の患者のためにevolocumab(商品名：Repatha、Amgen）注射薬を承認した。　evolocumabは、サブチリシン・ケキシン9型(PCSK9)阻害剤として第2の承認薬となる。ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（HeFH）、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（hoFHを）、または心発作や脳卒中などアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有しLDLコレステロールの低下の追加を必要とする成人患者に対する、食事療法と最大耐容性のスタチン療法への追加療法として承認された。　evolocumabの有効性と安全性は、1つの52週間プラセボ対照試験と、8つの12週間プラセボ対照試験で評価された。そのうち2つの試験はとくにHeFHを、1つの試験はHoFH患者を登録したものであった。12週間の試験の1つは、スタチン療法にも関わらず、さらなるLDLコレステロール低下を必要とするHeFHの被験者329例を、evolocumabまたはプラセボに無作為に割り付けたものである。その結果、evolocumab治療群はプラセボ群と比較して、約60％LDL-C平均値が減少した。 　evolocumabの一般的な副作用は鼻咽頭炎、上気道感染症、インフルエンザ、背部痛、および注射部位の発赤、痛み、あざなどであった。evolocumabの使用による、発疹やじんましんなどのアレルギー反応も報告されている。FDAのプレスリリースはこちら。

　インターネットを利用して手洗い行動を促す介入法は、気道感染症の拡大の抑制に有効であることが、英国・サウサンプトン大学のPaul Little氏が実施したPRIMIT試験で示された。手洗いは、気道感染症の拡大予防に広く支持され、とくに新型インフルエンザA（H1N1）ウイルスのパンデミック（pandemic）の際には世界保健機関（WHO）が推奨した。一方、主な感染経路は飛沫とする見解があるなど、手洗いの役割については議論があり、また非貧困地域の成人に関する質の高い無作為化試験のエビデンスはこれまでなかったという。さらに、パンデミックのリスクの増大に伴い、迅速に利用できる低コストの介入法が求められている。Lancet誌オンライン版2015年8月6日号掲載の報告。プライマリケアでのネット介入の効果を検証　PRIMIT試験は、プライマリケアにおいて、手洗い行動へのインターネットを用いた介入（https://www.lifeguideonline.org/player/play/primitdemo）による気道感染症の拡大の抑制効果を評価するオープンラベルの無作為化試験（英国Medical Research Councilの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、1人以上の同居者がいる者とし、英国の一般医（GP）の患者リストから無作為に選んで、インフルエンザの感染拡大を防止する試験への参加を呼びかける書面を郵送した。被験者は、ウェブベースの介入を受ける群（介入群）またはこれを受けない群（対照群）に無作為に割り付けられた。　ウェブベースのセッションは週1回、合計4回行われ、内容は毎回更新された。セッションでは、インフルエンザの重要性や手洗いの役割に関する情報が提供された。また、手洗いの意欲を最大化する計画を立て、手洗い行動を管理し、個々の参加者に合わせたフィードバックを行うなどの介入が行われた。　主要評価項目は16週のフォローアップを完了した集団における気道感染症のエピソードであった。感染率：51 vs.59％、パンデミック期にも有効な可能性　2011年1月17日～2013年3月31日までに、英国内各地域344ヵ所のGP施設に2万66例が登録され、介入群に1万40例、対照群に1万26例が割り付けられた。このうち1万6,908例（84％、介入群8,241例、対照群8,667例）が16週のフォローアップを完了した。　16週時に、介入群の51％（4,242例）が1回以上の気道感染症のエピソードを報告したのに対し、対照群は59％（5,135例）であり、介入による有意な感染抑制効果が認められた（多変量リスク比[mRR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.83～0.89、p＜0.0001）。　同居者の気道感染症エピソード（44 vs.49％、mRR：0.88、95％CI：0.85～0.92、p＜0.0001）、インフルエンザ様疾患（6 vs.7％、0.80、0.72～0.92、p＝0.001）、消化器感染症（21 vs.25％、0.82、0.76～0.88、p＜0.0001）も、介入群で有意に抑制された。　介入により、気道感染症は同居者への感染だけでなく同居者からの感染も抑制された。また、16週および1年後のプライマリケアにおける抗菌薬の使用、および気道感染症によるプライマリケアでのコンサルテーションや入院も、介入群で有意に改善された。　試験期間中に両群2人ずつが感染症で入院した。ベースライン時に皮膚症状を認めなかった集団では、介入に伴い軽度の皮膚症状（自己申告）が増加した（4％［231/5,429例］ vs.1％［79/6,087例］、p＜0.0001）が、皮膚関連のコンサルテーションに影響はなかった。重篤な有害事象は報告されなかった。　著者は、「気道感染症やインフルエンザ様疾患では手から口への感染が重要であり、非パンデミック期における手洗い行動の増加を目指した簡便なインターネットベースの行動介入は、急性気道感染症の抑制に有効であることが示された」とし、「パンデミック期には、より関心が高まり、情報を求めてインターネットへのアクセスが増加することを考慮すると、このような介入はパンデミック期にも効果的に実施可能と考えられる」と指摘している。

第23回：消化性潰瘍とH. pylori感染症の診断とH. pylori除菌治療について監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 消化器病領域で遭遇する頻度が多い疾患の1つに消化性潰瘍が挙げられますが、その原因のほとんどが、ヘリコバクター・ピロリ菌感染とNSAIDsの使用によるものと言われています。ヘリコバクター・ピロリ菌には日本人の約50%弱が感染していると言われ、がんの発生にも関与しているため、どのような人にどのような検査・治療を行うべきかを理解しておくことが重要です。 除菌治療に関連して、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）などの新しい治療薬も販売されていますが、日本での除菌適応は「H. pylori 陽性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃がんに対する内視鏡的治療後胃、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎」で、胃炎の場合には上部消化管内視鏡での確認が必須となっていることに注意が必要です。いま一度、既存の診断と除菌治療戦略について知識の整理をしていただければ幸いです。 タイトル：消化性潰瘍とH. pylori感染症の診断とH. pylori除菌治療について以下、 American Family Physician　2015年2月15日号1)より一部改変H. pyloriはグラム陰性菌でおよそ全世界の50%以上の人の胃粘膜に潜んでいると言われ、年代によって感染率は異なる。十二指腸潰瘍の患者の95%に、胃潰瘍の患者の70%の患者に感染が見られる。典型的には幼少期に糞口感染し、数十年間持続する。菌は胃十二指腸潰瘍やMALTリンパ腫、腺がんの発生のリスクとなる。病歴と身体所見は潰瘍、穿孔、出血や悪性腫瘍のリスクを見出すためには重要であるが、リスクファクターと病歴、症状を用いたモデルのシステマティックレビューでは機能性dyspepsiaと器質的疾患を、明確に区別できないとしている。そのため、H. pyloriの検査と治療を行う戦略が、警告症状のないdyspepsia（胸やけ、上腹部不快感）の患者に推奨される。米国消化器病学会では、活動性の消化性潰瘍や消化性潰瘍の既往のある患者、dyspepsia症状のある患者、胃MALTリンパ腫の患者に検査を行うべきとしている。現在無症状である消化性潰瘍の既往のある患者へ検査を行う根拠は、H. pyloriを検出し、治療を行うことで再発のリスクを減らすことができるからである。H. pyloriを検出するための検査と治療の戦略は、dyspepsiaの患者のほか、胃がんのLow Risk群（55歳以下、説明のつかない体重減少や進行する嚥下障害、嚥下痛、嘔吐を繰り返す、消化管がんの家族歴、明らかな消化管出血、腹部腫瘤、鉄欠乏性貧血、黄疸などの警告症状がない）の患者に適当である。内視鏡検査は55歳以上の患者や警告症状のある患者には推奨される。H. pyloriの検査の精度は以下のとおりである。＜尿素呼気試験＞感度と特異度は100%に達する。尿素呼気試験は除菌判定で選択される検査の1つであり、除菌治療終了から4～6週間空けて検査を行うべきである。プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、検査の少なくとも2週間前からは使用を控えなければならず、幽門側胃切除を行った患者では精度は下がる。＜便中抗原検査＞モノクローナル抗体を用いた便中抗原検査は、尿素呼気試験と同等の精度を持ち、より安くて簡便にできる検査である。尿素呼気試験のように便中抗原検査は活動性のある感染を検出し、除菌判定に用いることができる。PPIは検査の2週間前より使用を控えるべきだが、尿素呼気試験よりもPPIの使用による影響は少ない。＜血清抗原＞血清抗原検査は血清中のH. pyloriに特異的なIgGを検出するが、活動性のある感染か、既感染かは区別することができない。そのため除菌判定に用いることはできない。検査の感度は高いが、特異的な検査ではない（筆者注：感度 91～100％　特異度 50～91％）2)。PPIの使用や、抗菌薬の使用歴に影響されないため、PPIを中止できない患者（消化管出血を認める患者、NSAIDsの使用を続けている人）に最も有用である。＜内視鏡を用いた生検＞内視鏡検査による生検は、55歳以上の患者と1つ以上の警告症状のある患者には、がんやその他の重篤な原因の除外のために推奨される。内視鏡検査を行う前の1～2週間以内のPPIの使用がない患者、または4週間以内のビスマス（止瀉薬）や抗菌薬の使用がない患者において、内視鏡で施行される迅速ウレアーゼテストはH. pylori感染症診断において精度が高く、かつ安価で行える。培養とPCR検査は鋭敏な検査ではあるが、診療所で用いるには容易に利用できる検査ではない。除菌治療すべての消化性潰瘍の患者にH. pyloriの除菌が推奨される。1次除菌療法の除菌率は80%以上である。抗菌薬は地域の耐性菌の状況を踏まえて選択されなければならない。クラリスロマイシン耐性率が低い場所であれば、標準的な3剤併用療法は理にかなった初期治療である。除菌はほとんどの十二指腸潰瘍と、出血の再発リスクをかなり減らしてくれる。消化性潰瘍が原因の出血の再発防止においてはH. pyloriの除菌治療は胃酸分泌抑制薬よりも効果的である。＜標準的3剤併用療法＞7～10日間の3剤併用療法のレジメン（アモキシシリン1g、PPI、クラリスロマイシン500mgを1日2回）は除菌のFirst Lineとされている。しかし、クラリスロマイシン耐性が増えていることが、除菌率の低下に関連している。そのため、クラリスロマイシン耐性のH. pyloriが15%～20%を超える地域であれば推奨されない。代替療法としては、アモキシシリンの代わりにメトロニダゾール500mg1日2回を代用する。＜Sequential Therapy（連続治療）＞Sequential TherapyはPPIとアモキシシリン1g1日2回を5日間投与し、次いで5日間PPI、クラリスロマイシン500mg1日2回、メトロニダゾール500mg1日2回を投与する方法である。全体の除菌率は84%、クラリスマイシン耐性株に対して除菌率は74%である。最近の世界規模のメタアナリシスでは、sequential therapyは7日間の3剤併用療法よりも治療効果は優れているが、14日間の3剤併用療法よりも除菌率は劣るという結果が出ている。＜ビスマスを含まない4剤併用療法＞メトロニダゾール500mg1日2回またはチニダゾール500mg1日2回を標準的な3剤併用療法に加える治療である。Sequential Therapyよりも複雑ではなく、同様の除菌率を示し、クラリスロマイシンとメトロニダゾール耐性株を有する患者でも効果がある。クラリスロマイシンとメトロニダゾールの耐性率が高い地域でも90%にも及ぶ高い除菌率であるが、クラリスロマイシンを10日間服用する分、sequential therapyよりも費用が掛かってしまう。除菌判定H. pyloriの除菌判定のための尿素呼気試験や便中抗原の試験の適応は、潰瘍に関連したH. pylori感染、持続しているdyspepsia症状、MALTリンパ腫に関連したH. pylori感染、胃がんに対しての胃切除が含まれる。判定は除菌治療が終了して4週間後以降に行わなければならない。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Fashner J , et al. Am Fam Physician. 2015;91:236-242. 2） 日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会．H. pylori 感染の診断と治療のガイドライン 2009 改訂版

1 疾患概要■ 概念・定義巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis：GCA）は、大動脈とその分枝の中～大型動脈に起こる肉芽腫性血管炎である。頸動脈の頭蓋外の動脈（とくに側頭動脈）が好発部位のため、以前は、側頭動脈炎（temporal arteritis：TA）といわれた。発症年齢の多くは50歳より高齢であり、しばしばリウマチ性多発筋痛症（PMR）を合併する。1890年HunchingtonらがTAの症例を報告し、1931年にHortonらがTAの臨床像や病理学的特徴を発表したことからTAとしての古い臨床概念が確立し、また、TAは“Horton’s disease”とも呼ばれてきた。その後1941年Gilmoreが病理学上、巨細胞を認めることから“giant cell chronic arteritis”の名称が提唱された。この報告により「巨細胞性動脈炎（GCA）」の概念が確立された。GCAは側頭動脈にも病変を認めるが、GCAのすべての症例が側頭動脈を傷害するものではない。また、他の血管炎であっても側頭動脈を障害することがある。このためTAよりもGCAの名称を使用することが推奨されている。■ 疫学　1997年の厚生省研究班の疫学調査の報告は、TA（GCA）の患者は人口10万人当たり、690人（95％CI：400～980）しか存在せず、50歳以上では1.48人（95％CI： 0.86～2.10）である。人口10万人当たりの50歳以上の住民のGCA発症率は、米国で200人、スペインで60人であり、わが国ではTA（GCA）は少ない。このときの本邦のTA（GCA）の臨床症状は欧米の症例と比べ、PMRは28.2％（欧米40～80％）、顎跛行は14.8％（8～50％）、失明は6.5％（15～27％）、脳梗塞は12.1％（27.4％）と重篤な症状はやや少ない傾向であった。米国カリフォルニア州での報告では、コーカシアンは31症例に対して、アジア人は1例しか検出されなかった。中国やアラブ民族でもGCAはまれである。スカンジナビアや北欧出身の家系に多いことが知られている。■ 病因病因は不明であるが、環境因子よりも遺伝因子が強く関与するものと考えられる。GCAと関連が深い遺伝子は、HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0404が報告され、約60％のGCA症例においてどちらかの遺伝子を有する。わが国の一般人口にはこの2つの遺伝子保持者は少ないため、GCAが少ないことが推定される。■ 症状全身の炎症によって起こる症状と、個別の血管が詰まって起こる症状の2つに分けられる。 1）全身炎症症状発熱、倦怠感、易疲労感、体重減少、筋肉痛、関節痛などの非特異的な全身症状を伴うので、高齢者の鑑別診断には注意を要する。2）血管症状（1）頸部動脈：片側の頭痛、これまでに経験したことがないタイプの頭痛、食べ物を噛んでいるうちに、顎が痛くなって噛み続けられなくなる（間歇性下顎痛：jaw claudication）、側頭動脈の圧痛や拍動頸部痛、下顎痛、舌潰瘍など。（2）眼動脈：複視、片側（両側）の視力低下・失明など。（3）脳動脈：めまい、半身の麻痺、脳梗塞など。（4）大動脈：背部痛、解離性大動脈瘤など。（5）鎖骨下動脈：脈が触れにくい、血圧に左右差、腕の痛みなど。（6）冠動脈：狭心症、胸部痛、心筋梗塞など。（7）大腿・下腿動脈：間歇性跛行、下腿潰瘍など。3）合併症約30％にPMRを合併する。高齢者に起こる急性発症型の両側性の頸・肩、腰の硬直感、疼痛を示す。■ 分類側頭動脈や頭蓋内動脈の血管炎を呈する従来の側頭動脈炎を“Cranial GCA”、大型動脈に病変が認められるGCAを“Large-vessel GCA”とする分類法が提唱されている。大動脈を侵襲するGCAは、以前、高安動脈炎の高齢化発症として報告されていた経緯がある。GCA全体では“Cranial GCA”が75％である。“Large-vessel GCA”の中では、大動脈を罹患する型が57％、大腿動脈を罹患する型が43％と報告されている（図）。画像を拡大する■ 予後1998年の厚生省全国疫学調査では、治癒・軽快例は87.9％であり、生命予後は不良ではない。しかし、下記のように患者のQOLを著しく阻害する合併症がある。1）各血管の虚血による後遺症：失明（約10％）、脳梗塞、心筋梗塞など。2）大動脈瘤、その他の動脈瘤：解離・破裂の危険性に注意を要する。3）治療関連合併症：活動性制御に難渋する例では、ステロイドなどの免疫抑制療法を反復せねばならず、治療関連合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）で臓器や関連の合併症にてQOLが不良になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1990年米国リウマチ学会分類基準に準じる。5項目のうち3項目を満足する場合、GCAと分類する（感度93.5、特異度91.2％）。厚生労働省の特定疾患個人調査票（2015年1月）は、この基準にほぼ準拠している。5項目のうち3項目を満足する場合に、GCAと診断される（表1）。画像を拡大する■ 検査1）血液検査炎症データ：白血球増加、赤沈亢進、CRP上昇、症候性貧血など。CRP赤沈は疾患活動性を反映する。2）眼底検査必須である。虚血性視神経症では、視神経乳頭の虚血性混濁浮腫と、網膜の綿花様白斑（軟性白斑）を認める。3）動脈生検適応：大量ステロイドなどのリスクの高い免疫抑制治療の適応を決めるために、病理学的検討を行うべきである。ただし、進行性の視力障害など、臨床経過から治療を急ぐべきと判断される場合は、ステロイド治療開始を優先し、側頭動脈生検が治療開始の後でもかまわない。側頭動脈生検の実際：症状が強いほうの側頭動脈を局所麻酔下で2cm以上切除する。0.5mmの連続切片を観察する。病理組織像：中型・大型動脈における（1）肉芽腫性動脈炎（炎症細胞浸潤＋多核巨細胞＋壊死像）、（2）中膜と内膜を画する内弾性板の破壊、（3）著明な内膜肥厚、（4）進行期には内腔の血栓性閉塞を認める。病変は分節状に分布する（skip lesion）。動脈生検で巨細胞を認めないこともある。4）画像検査（1）血管エコー：側頭動脈周囲の“dark halo”（浮腫性変化）はGCAに特異的である。（2）MRアンギオグラフィー（MRA）：非侵襲的である。頭蓋領域および頭蓋領域外の中型・大型動脈の評価が可能である。（3）造影CT/3D-CT：解像度でMRAに優る。全身の血管の評価が可能である。3次元構築により病変の把握が容易である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（4）血管造影：最も解像度が高いが、侵襲的である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（5）PET-CT（2015年1月現在、保険適用なし）：質的検査である。血管壁への18FDGの取り込みは、血管の炎症を反映する。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。5）心エコー・心電図など：心合併症のスクリーニングを要する。■ 鑑別診断1）高安動脈炎（Takayasu arteritis：TAK）欧米では高安動脈炎とGCAを1つのスペクトラムの中にある疾患で、発症年齢の約50歳という違いだけで分類するという考えが提案されている。しかし、両疾患の臨床的特徴は、高安動脈炎がより若年発症で、女性の比率が高く（約1：9）、肺動脈病変・腎動脈病変・大動脈の狭窄病変が高頻度にみられ、PMRの合併はみられず、潰瘍性大腸炎の合併が多く、HLA-B*52と関連する。また、受診時年齢と真の発症年齢に開きがある症例もあるので注意を要する。現時点では発症年齢のみで分けるのではなく、それぞれGCAとTAKは1990年米国リウマチ学会分類基準を参考にすることになる。2）動脈硬化症動脈硬化症は、各動脈の閉塞・虚血を来しうる。しかし、新規頭痛、顎跛行、血液炎症データなどの臨床的特徴が異なる。GCAと動脈硬化症は共存しうる。3）感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒細菌学的検査などの感染症の検索を十分に行う。4）膠原病に合併する大動脈炎など（表2）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、（1）全身炎症症状の改善、（2）臓器不全の抑制、（3）血管病変の進展抑制である。ステロイド（PSL）は強い抗炎症作用を有し、GCAにおいて最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。■ 急性期ステロイド初期量：PSL 1mg/kg/日が標準とされるが、症状・合併症に応じて適切な投与量を選択すること。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、下記のように推奨されている。とくに、高齢者には圧迫骨折合併に注意する必要がある。1）眼症状・中枢神経症状・脳神経症状がない場合：PSL 30～40 mg/日。2）上記のいずれかがある場合：PSL 1mg/kg/日。■ 慢性期ステロイド漸減：初期量のステロイドにより症状・所見の改善を認めたら、初期量をトータルで2～4週間継続したのちに、症状・赤沈・CRPなどを指標として、ステロイドを漸減する。2006～2007年度の診療ガイドラインにおける漸減速度を示す。1）PSL換算20mg/日以上のとき：2週ごとに10mgずつ漸減する。2）PSL換算10～20mg/日のとき：2週ごとに2.5mgずつ漸減する。3）PSL換算10mg/日以下のとき：4週ごとに1mgずつ、維持量まで漸減する。重症例や活動性マーカーが遷延する例では、もう少しゆっくり漸減する。■ 寛解期ステロイド維持量：維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、GCAへのステロイド維持量はPSL換算10mg/日以下とし、通常、ステロイドは中止できるとされている。しかし、GCAの再燃例がみられる場合もあり、GCAに合併するPMRはステロイド減量により再燃しやすい。■ 増悪期ステロイドの再増量：再燃を認めたら、通常、ステロイドを再増量する。標的となる臓器病変、血管病変の進展度、炎症所見の強度を検討し、（1）初期量でやり直す、（2）50％増量、（3）わずかな増量から選択する。免疫抑制薬併用の適応：免疫抑制薬はステロイドとの併用によって相乗効果を発揮するため、下記の場合に免疫抑制薬をステロイドと併用する。1）ステロイド効果が不十分な場合2）易再燃性によりステロイド減量が困難な場合免疫抑制薬の種類：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミドなど。■ 経過中に注意すべき合併症予後に関わる虚血性視神経症、脳動脈病変、冠動脈病変、大動脈瘤などに注意する。1）抗血小板薬脳心血管病変を伴うGCA患者の病変進展の予防目的で抗血小板薬が用いられる。少量アスピリンがGCA患者の脳血管イベントおよび失明のリスクを低下させたという報告がある。禁忌事項がない限り併用する。2）血管内治療/血管外科手術（1）各動脈の高度狭窄ないし閉塞により、重度の虚血症状を来す場合、血管内治療によるステント術か、バイパスグラフトなどによる血管外科手術が適応となる。（2）大動脈瘤やその他の動脈瘤に破裂・解離の危険がある場合も、血管外科手術の適応となる。4 今後の展望関節リウマチに保険適用がある生物学的製剤を、GCAに応用する試みがなされている（2015年1月現在、保険適用なし）。米国GiACTA試験（トシリズマブ）、米国AGATA試験（アバタセプト）などの治験が行われている。わが国では、トシリズマブの大型血管炎に対する治験が進行している。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科、循環器内科、眼科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）今日の臨床サポート　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）J-STAGE（日本臨床免疫学会会誌）　巨細胞性動脈炎（医療従事者向けのまとまった情報）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（GCAについては1285～1288参照）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Grayson PC, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1329-1334.3）Maksimowicz-Mckinnon k,et al. Medicine. 2009;88:221-226.4）Luqmani R. Curr Opin Cardiol. 2012;27:578-584.5）Kermani TA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:38-42.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師この新しい薬（SGLT2阻害薬）の副作用として、膀胱炎など尿路感染症になるリスクが高まることが報告されています。患者他にはどんな副作用がありますか？医師糖分とともに水分も身体から出ていきます。つまり、脱水予防が大切です。とくに、薬を飲み始めてから最初の1ヵ月間は、心筋梗塞や脳梗塞などのリスクが高まることも報告されていますので、水分を積極的に摂取するように注意してください。患者はい。水分なら、何でもいいですか？医師いいえ。糖分が入っているコーラ、ジュース、砂糖入りの缶コーヒーやスポーツドリンクは控えてください。患者血糖値も上がりますしね。医師そうです。それに、ナトリウムを含んでいるダイエット飲料ではなく、できればお茶か水にしてください。患者はい。わかりました。●ポイントSGLT2阻害薬投与時には、脱水予防のためにお茶か水を積極的に摂取することを上手に説明します※お茶については、緑茶や紅茶以外のカフェインのないものを選ぶようにしましょう。1）Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 551-559.

　成人患者の手術後の疼痛や不安感の軽減を支援する手段として、音楽が有効であることが、英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のJenny Hole氏らの検討で明らかとなった。医療における音楽の使用の歴史は長く、19世紀半ばにはフローレンス・ナイチンゲールが入院患者の回復を目的に導入しており、周術期の患者支援としては1914年にEvan Kane氏が初めて報告した。音楽は、施行が簡便で失敗がほとんどなく、非侵襲的で安全かつ安価な介入法であるが、その有用性についてはこれまでに包括的なレビューがいくつかあるものの、メタ解析は行われていないという。Lancet誌2015年8月12日号掲載の報告。種々の対照と比較した73件の無作為化試験を解析　研究グループは、術後の回復における音楽の有効性を検討した無作為化対照比較試験の論文を系統的にレビューし、メタ解析を行った（研究助成なし）。　対象は、手術を受けた成人患者の術後の回復に関して、周術期の音楽による介入と、標準的なケアまたは薬物以外の介入（マッサージ、安静、リラクゼーションなど）を比較した試験とした。中枢神経系や頭頸部の手術は除外し（聴覚障害の可能性があるため）、英語以外の論文も可とした。　関連文献の検索には4つの医学関連データベースを用いた。2人の研究者が試験の適格性を評価し、別個にデータの抽出を行った。メタ解析にはReview Manager（version 5.2）を用いた。ランダム効果モデルで参加者や介入法の異質性を調整し、アウトカムの測定法の違いを調整するために標準化平均差（SMD）を算出した。　質的な統合解析は日本の試験を含む73試験で行われ、メタ解析はこのうち72試験で実施された。各試験の参加者は20～458例までの幅があり、手術手技は内視鏡による小手術から移植手術までさまざまで、ほとんどが待機的手術の試験であった。全身麻酔下でも有効、患者満足度が向上、施設で工夫も可　選曲は患者または研究者が行っていた。患者だけが聴く場合はヘッドホンや音楽枕（音楽の再生機能がある枕）を使用し、医療者も聴けるようにスピーカーを用いた試験もあった。介入時期は術前、術中、術後のほか、これらを組み合わせた試験もあった。　介入は覚醒下または麻酔下に行われ、音楽の再生時間は数分のものから一定時間を数日間にわたり繰り返す場合もあった。比較対照はさまざまで、通常のケアのほか、無音のヘッドホン装着、ホワイトノイズ、平静な床上安静などが含まれた。　メタ解析の結果、音楽は対照に比べ、術後の疼痛（SMD：－0.77、95％信頼区間[CI]：－0.99～－0.56）、不安感（－0.68、－0.95～－0.41）、鎮痛薬の使用頻度（－0.37、－0.54～－0.20）を有意に改善した。　疼痛と鎮痛薬の使用は、患者自身が選んだ音楽のほうが、患者の選択ではない場合よりも良好で、不安はむしろ患者が選んでいない音楽ほうが良好な傾向がみられたが、これらの差はいずれも小さかった。　また、音楽による介入の時期は、疼痛、不安、鎮痛薬の使用のいずれにおいても、術前が最も効果が高く、次いで術中、術後の順であったが、これらも差は大きくなかった。　一方、術中の音楽が患者の回復に及ぼす効果は、全身麻酔を用いない場合（疼痛：－1.05、－1.45～－0.64、不安感：－0.91、－1.33～－0.48、鎮痛薬の使用：－0.58、－1.05～－0.11）のほうが、全身麻酔を行った場合（－0.49、－0.74～－0.25、－0.48、－0.91～－0.05、－0.26、－0.44～－0.07）よりも優れたが、全身麻酔下の改善効果も対照に比べ有意に良好だった。　さらに、音楽は、対照に比べ患者満足度を有意に向上させた（1.09、0.51～1.68）。入院期間には差を認めなかった（－0.11、－0.35～0.12）が、入院期間の評価を行った試験は少なかった。また、音楽による介入が感染症や創傷治癒、医療費に及ぼす影響を評価した試験はなかった。　著者は、「音楽は術後の疼痛や不安感からの回復に有効であり、介入の時期や方法は個々の施設や医療チームの状況に合わせて変えてよいと考えられる」とまとめ、「実際に臨床の現場に導入するには、著作権や知的財産の問題などの障壁があり調査を要するが、個別の手術では患者向けの情報冊子や施設のガイドラインで患者に音楽を聴くよう薦めてよいと考えられる」と指摘している。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

　非24時間睡眠覚醒障害の全盲者における概日リズムの乱れの同調に、tasimelteonが有効であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のSteven W Lockley氏らの検討で示された。ヒトの概日周期は24時間よりも長く、明暗の周期に反応することでペースメーカー（体内時計）を24時間に同調させているが、非24時間睡眠覚醒障害ではこの同調機能が損なわれて入眠や起床時間が徐々に遅くなり、注意力や気分の周期的変動が発現し、就学や就業など社会的な計画的行動の維持が困難となる。全盲者の55～70％に概日リズムの脱同調がみられるという。tasimelteonは、松果体ホルモンであるメラトニンの2つの受容体（MT1、MT2）の作動薬で、先行研究で、晴眼者への経口投与により概日リズムを変移させ、また非24時間概日活動リズムのラットに注射したところこれを同調させたことが示されていた。Lancet誌オンライン版2015年8月4日掲載の報告。概日リズムの同調を2つのプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、非24時間睡眠覚醒障害の全盲者における概日リズムの同調とその維持に関するtasimelteonの有効性および安全性を評価する2つのプラセボ対照無作為化試験（SET試験、RESET試験）を行った（Vanda Pharmaceuticals社の助成による）。　SET試験の対象は、年齢18～75歳、メラトニンの主要代謝産物である6-sulfatoxymelatoninの尿中排泄リズムで評価した概日周期（τ）が24.25時間以上（95％信頼区間[CI]：24.0～24.9）の全盲者とした。被験者は、tasimelteon（20mg、24時間ごと）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　SET試験でオープンラベル群に登録された患者と、SET試験の選択基準は満たさないがRESET試験の基準は満たす患者などが、RESET試験のスクリーニングの対象となった。RESET試験は、tasimelteon導入期に反応（同調の達成）がみられた患者を対象とし、tasimelteonの投与を継続する群またはtasimelteonを中止してプラセボに切り換える群に無作為に割り付けた。　SET試験の主要評価項目はintention-to-treat集団における概日リズムの同調の達成率とし、臨床効果（1ヵ月時、7ヵ月時の同調達成、Non-24 Clinical Response Scaleによる臨床的改善）の達成率の評価も行った。RESET試験の主要評価項目は同調非達成率であった。安全性は、全例の有害事象および検査値異常などで評価した。同調達成後にプラセボに切り換えると達成率が低下　SET試験では、2010年8月25日～2012年7月5日の間に、391例の全盲者がスクリーニングを受けた。米国の27施設とドイツの6施設に84例（22％、平均年齢50.7歳、男性58％）が登録され、tasimelteon群に42例、プラセボ群にも42例が割り付けられた。τ値の評価前に、tasimelteon群の2例、プラセボ群の4例が有害事象やプロトコル逸脱などで試験を中止した。　概日リズム同調達成率は、tasimelteon群が20％（8/40例）であり、プラセボ群の3％（1/38例）に比べ有意に優れていた（群間差：17％、95％CI：3.2～31.6、p＝0.0171）。また、臨床効果の達成率は、tasimelteon群が24％（9/38例）と、プラセボ群の0％（0/34例）に比し有意に良好であった（群間差：24％、95％CI：8.4～39.0、p＝0.0028）。　RESET試験のスクリーニングは、2011年9月15日～2012年10月4日に58例で行われ、48例（83％）がτ値の評価を受け、オープンラベルのtasimelteon導入期に登録された。このうち24例（50％）で概日リズムの同調が達成され、20例（34％、平均年齢51.7歳、男性60％）が無作為化試験に登録された。tasimelteonを継続する群に10例が、プラセボに切り換える群にも10例が割り付けられた。　概日リズム同調達成率は、tasimelteon継続群が90％（9/10例）、プラセボ群は20％（2/10例）であり、有意な差が認められた（群間差：70％、95％CI：26.4～100.0、p＝0.0026）。　いずれの試験にも死亡例はなく、全治療期間を通じた有害事象による治療中止率はtasimelteon群が6％（3/52例）、プラセボ群は4％（2/52例）であった。SET試験中に最も高頻度に発現した治療関連副作用は、頭痛（tasimelteon群17％[7/42例] vs.プラセボ群7％[3/42例]）、肝酵素上昇（10 vs.5％）、悪夢/異常な夢（10 vs.0％）、上気道感染症（7 vs.0％）、尿路感染症（7 vs.2％）であった。　著者は、「tasimelteonの1日1回投与は、全盲者の非24時間睡眠覚醒障害における概日リズムの同調に有効であったが、この改善効果を維持するにはtasimelteonの継続投与が必要であった」とまとめ、「本試験は、米国FDAおよび欧州医薬品庁（EMA）が非24時間睡眠覚醒障害に対するtasimelteonの適応を承認する際の基本的なデータとなった。これは、多くの全盲者が罹患する消耗性疾患の治療における進歩であり、概日リズム障害治療の新たなアプローチである」としている。

　医療関連感染を少なくする最も有効な手段は、スタッフの手指衛生を向上させることである。しかしながら、それが遵守されていない病院は多い。WHOは2005年に、病院での手指衛生の向上を目的とした一連のキャンペーン「Clean Care is Safer Care 清潔なケアがより安全なケア」（WHO-5）を開始した1)。これは以下の5点、（1）組織変革、（2）トレーニング/教育、（3）評価とフィードバック、（4）作業場でのリマインダー、（5）組織的な安全風土、を骨子とし、それらを組み合わせたものである。今回、WHO-5が実際の手指衛生行動を変容させたかについて、システマティックレビューとメタアナリシスによる解析が行われ、BMJ誌に発表された。スタディ抽出とレビュー　1980年から2009年の間に、Medline、Embaseなどの文献ソースに蓄積されたスタディの中から、病院医療従事者の手指衛生のコンプライアンス向上に関する介入が行われ、かつ、一定の質的評価がなされたものを解析した。この中にはランダム化比較試験、非ランダム化比較試験、介入前後の比較試験、時系列解析が含まれる。さらに、介入と医療従事者に関して偏りなく均一であると考えられる報告の中で、手指衛生のコンプライアンスが直接観察できたものについてネットワークメタアナリシスを行った。さらなる介入により、行動変容が大きく　検索した3,639スタディのうち、41が解析対象としての基準を満足した（ランダム化比較試験6、時系列解析32、非ランダム化比較試験1、介入前後の比較試験2）。2つのランダム化比較試験を用いたメタアナリシスでは、WHO-5に「手指衛生に関するゴール設定」を加えると、コンプライアンスが向上することが判明した。同時に時系列解析を一対比較したところ、22個の比較解析のうち18解析で、介入後にコンプライアンスが向上したという結果を得た。　一方、ネットワークメタアナリシスでは、WHO-5の効果そのものには不確実な部分が存在するものの、「手指衛生に関するゴール設定」「報酬・インセンティブ」「アカウンタビリティ（個人・組織レベルでの責任）」を加えると、より向上が認められた。また19スタディでは臨床的な結果が得られていたが、手指衛生の向上後に感染率が減少したものの、それは微生物によって差があった（例：MRSAでは減少率が大きく、C. difficileはそれに比べ小さかった）。なお、介入にかかったコストは1,000ベッド・日当たり225ドルから4,669ドルであった。有効な介入とは？その評価は？　今回の解析では、WHO-5自体は手指衛生の向上に有効であったものの、実際上ゴール設定など、ほかの方策を組み合わせることが望ましい結果であった。この意味では、複合的かつ合目的な、そして個人の前向きな問題意識・責任感・行動変容を引き出すような戦略が求められているといえよう。一方で、介入の効果の評価にあたっては、必要なデータはまだまだ不足している。今後の蓄積と介入によって、新たな方向性が見えてくる可能性は十分ある。参考文献はこちら1）World Health Organization. WHO Guidelines on Hand Hygiene in Health Care. In WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. 2009. 新潟県立六日町病院から邦訳刊行あり。「世界保健機関　医療における手指衛生ガイドライン:要約 最初の世界的患者安全の挑戦　清潔なケアがより安全なケア」

　転移性前立腺がん治療について、アンドロゲン除去療法（ADT）単独よりも、ADT開始時にドセタキセルを6サイクル併用することで、全生存期間が有意に延長することが明らかにされた。米国ダナ・ファーバーがん研究所のChristopher J. Sweeney氏らが報告した。ADTは1940年代から転移性前立腺がんの治療の柱となっているが、患者への治療負荷の問題、また治療抵抗性が多く発生するなどの課題があり模索が続けられてきた。化学療法＋ADT併用の先行研究では、有益性は示されなかったが、小規模の低腫瘍量患者を対象とした検討であったことから、今回研究グループは、高腫瘍量と低腫瘍量に層別化した前向きの検討を行い、ADT単独よりもADT＋ドセタキセル併用のほうが、生存期間が延長するのかについて評価した。NEJM誌オンライン版2015年8月5日号掲載の報告より。患者790例を対象に、併用群の全生存期間延長が3割増しであるかを検証　検討は2006年7月～2012年12月に、総計790例の転移性ホルモン感受性前立腺がん患者を対象に行った。被験者を2群に無作為に割り付けて、ADT＋ドセタキセル（75mg/m2体表面積を3週ごとに6サイクル投与）またはADT単独の投与を行った。　試験の主要目的は、単独群よりも併用群の患者の全生存期間中央値が33.3％延長するとの仮定を検証することであった。併用群の死亡に関するHRは0.61　被験者790例は、ADT単独群に393例、併用群に397例が無作為に割り付けられた。全体で、年齢中央値は63歳、約70％が腫瘍パフォーマンスステータスについてECOGスコア0、約65％が高腫瘍量、約60％がGleasonスコア（範囲：2～10、高値ほど増悪しており予後不良）8以上だった。追跡期間中央値は28.9ヵ月であった。　結果、全生存期間の中央値は、ADT単独群（44.0ヵ月）よりも併用群（57.6ヵ月）が有意に13.6ヵ月延長した。併用群の死亡に関するハザード比（HR）は0.61（95％信頼区間[CI]：0.47～0.80、p＜0.001）。　生化学的、症状およびX線所見で確認した進行までの期間中央値は、併用群20.2ヵ月に対してADT単独群は11.7ヵ月であった（HR：0.61、95％CI：0.51～0.72、p＜0.001）。　12ヵ月時点でPSA値0.2ng/mL未満であった患者は、併用群27.7％に対してADT単独群は16.8％だった（p＜0.001）。　なお併用群でみられた有害事象として、グレード3/4の発熱性好中球減少症が6.2％、グレード3/4の好中球減少症を伴う感染症が2.3％、いずれもグレード3の感覚系神経障害および運動系神経障害が0.5％が報告されている。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気をつけろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そしてときにまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はついに、この「気を付けろッ！」の大本命、デング熱の気を付け方について考えたいと思います。総まくりデングウイルスの基礎知識デング熱といえば、ご存じのとおり昨年日本でも大流行を起こした感染症であります。2014年は、日本国内で感染したと考えられるデング熱患者が162人も診断されました1)。デング熱は、基本的に自然に治癒する感染症ですので、すべての患者が病院を受診しているとは限りません。診断されていない症例はもっといるだろうと想像されます。熱帯・亜熱帯地域でデング熱を媒介しているのは主にネッタイシマカAedes aegyptiですが、日本では成田空港で見つかったことがあるのみです。したがって、今回のアウトブレイクの原因となった媒介蚊はヒトスジシマカAedes albopictusであり、日本の広い地域に分布しています。温暖化の影響により、ヒトスジシマカの分布域は北上しており、現在では本州（青森県以南）から 四国、九州、沖縄まで広く分布していることが確認されています（図）。画像を拡大する昨年の流行は、代々木公園（東京都渋谷区）から始まりました。最終的には代々木公園以外の場所で感染したと推定される患者さんも報告されましたが、大半は代々木公園で感染したと推定される症例ばかりでした。最初にデングウイルスを日本に持ち込んだのが、日本人旅行者であったのか、外国人旅行者であったのかはわかりませんが、とにかく海外でデングウイルスに感染した人が日本で発症し、代々木公園でヒトスジシマカに刺されたことによって、代々木公園のヒトスジシマカがデングウイルスを持つようになったのだと考えられます。このヒトスジシマカが代々木公園を訪れた人々を刺すことによって、海外渡航歴のない人もデングウイルスに感染し、デング熱を発症することになったのです。デングウイルスの爆発的な広がり具合からして、おそらく最初に持ち込んだ人は、代々木公園で一度ではなく何度も蚊に刺されたのだろうと想像します。今年の代々木公園は大丈夫か？「なぜ流行の起点が、代々木公園であったのか？」というと「たまたま代々木公園だった」ともいえますが、やはりいくつかの理由があると考えられます。1つは人と蚊が密集している場所であるということです。デング熱は、蚊を介して人から人にうつっていく感染症ですが、代々木公園はこの「人→蚊→人」のサイクルが作られやすい環境にある公園といえます。都会の中心に位置するため、連日多くの人々が集まりますし、多くの木々や水たまりは蚊の発生しやすい環境です。また、代々木公園では、毎週のように週末にはイベントが催されています。表は、アウトブレイク前夜に代々木公園で行われていたイベントの一覧です。画像を拡大するブラジルフェスティバルだの、タイフェアだの、デング熱が流行している国をフィーチャリングしたイベントの開催があったことが、おわかりいただけたかと思います。これは1つの可能性に過ぎませんが、もしかしたらこれらの国からイベントに参加した人が、デングウイルスを持ち込んだ可能性もあるのかもしれません。ちなみに最近の調査によりますと、東京都の蚊への対策のかいもあって、今年の代々木公園は蚊が昨年よりもかなり少ないと聞いております。しかし、代々木公園の蚊は減っているとはいえ、今年もデング熱の国内流行が起こる可能性は十分にありますッ！　昨年の大流行からさらにさかのぼること1年前、2013年に日本で、デング熱に感染したと考えられるドイツ人女性が、報告されたのを覚えていらっしゃいますでしょーか3)。すでに2013年には、日本国内にデングウイルスを持った蚊はいたと考えられます。また、昨年の162例の感染例のうち熱海市で報告された1例は、その他の症例とは起源の異なる株であることもわかっています。つまり、この2年間に日本国内には、3つのデングウイルスが侵入していたことになるのですッ!!　蚊は、日本では越冬できないためデングウイルスも冬にはいなくなると考えられていますが、今シーズンもデングウイルスが日本国内に持ち込まれる可能性は、十分にありますッ！さて、それでは次回は、どのようなときにデング熱を疑えば良いのか、また治療はどうするのかについて考えたいと思います。1）Kutsuna S, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:517-520.2）厚生労働省.デング熱国内感染事例発生時の対応・対策の手引き 地方公共団体向け（第1版）.3）Schmidt-Chanasit J, et al. Euro Surveill. 2014;19:20681.

第1回：米国における専門医教育事情今回、ケアネットから寄稿をする貴重な機会をいただきました河田 宏と申します。私は2003年に大学を卒業後、日本で循環器専門医を取得し、不整脈のトレーニングを経た後、卒後7年目の2010年より米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校（UC San Diego）で、不整脈（Cardiac Electrophysiology：EP）の臨床留学（クリニカルフェロー）を開始しました。当初は不整脈のトレーニングを修了後に帰国する予定でしたが、米国に残り臨床医としてのトレーニングを続けることに決めました。カリフォルニア大学 アーバイン校米国で不整脈専門医となるには、内科、循環器の専門医の取得が条件となっており、2013年からはオハイオ州シンシナティーに移り、内科のレジデンシーを開始しました。内科レジデンシーを修了し、本年度からカリフォルニア大学アーバイン校（UC Irvine）に移り循環器のフェローを開始しました。米国の循環器フェローシップを経験された日本人医師の多くは、日本での循環器のトレーニングを経ずに米国に渡り、内科のレジデンシーから開始しておられます。ご存じのように日本で循環器専門医を取得するのも卒後6~7年かかります。同じ科目の研修を日本と米国で2回繰り返すということは時間の無駄になりますし、臨床留学を卒後6～7年からやり直すという人もあまりいませんので、私のように日本で循環器専門医を取得した後、米国に渡るというのはまれなケースだと思われます。米国で臨床留学していると聞くと「米国の臨床医学よりに偏向した意見の持ち主か」と思われるかもしれません。私は今でも日本の医療システムのほうが優れている点が多いと思っていますし、成果主義、金儲け主義的な米国の医療には渡米5年経った今でも違和感を覚えます。ただ、医学教育に関しては米国に一日の長があるように感じます。日本の研修医制度が始まって10年が経過し、ようやく専門医制度の改革が動き出したところで、日本の専門医教育（フェローシップ）はこれから大きく変わっていくと思います。米国の専門医教育は自分の学びたいことに集中できる環境が整っており、そこが米国臨床留学の醍醐味だと思いますし、日本が見習うべき点もあると思います。日本の専門医教育も日本の良さを残しつつ、米国の良いところのみを取り込んで、素晴らしいものになってほしいと思っております。今回のコラムでは、循環器を中心に、日本と米国の医療、専門医、教育の違いについて、できるだけ客観的に比較しながら伝えていきたいと思います。循環器医になるまでに何年かかる？最初に米国で循環器内科医となる過程をみてみたいと思います。米国で循環器専門医となるには医学部卒業後、最低6年間が必要です。3年間の内科のレジデンシーを修了後、3年間の循環器のフェローシップを修了して、専門医試験への資格を得ることができます。さらに、冠動脈インターベンション、EP、心不全などのサブ-スペシャルティートレーニングを1～2年間行うことも可能です。画像を拡大するたとえば、EPの場合、すべてのトレーニングを終えるのに内科レジデンシー終了後最低5年はかかります。他の内科のトレーニングは2年か3年で終わるものが多いので、循環器のトレーニングは他の内科のトレーニングより時間がかかります。EPや冠動脈インターベンションの専門医になるのは順調にいっても34歳ごろとなってしまいます。内科レジデンシー終了後、借金を返すために内科医として数年間働いたり、リサーチやチーフレジデントを行ってからフェローに応募することも多いため、トレーニング修了時で40歳ぐらいになってしまう人も珍しくはありません。狭き門？　循環器フェローへのマッチング内科の3年目の夏に循環器、消化器など内科のサブスペシャルティーのマッチングへの応募が始まります。12月のマッチデイ（マッチングの発表）まで、全米各地にインタビューに回ります。マッチする人で平均8個前後のインタビューを受けますし、飛行機を使うことも多いですから、5,000ドル程度の出費は覚悟しなければなりません。マッチングに関しては詳しいデータが公にされています。循環器は最近、給料が下がっている影響か少し人気が下がっています。ポジションに対する応募者の割合は、2011年から2013年までは倍率が1.5倍でしたが2014年～2015年は1.4倍に下がりました。具体的に、今年は835のポジションに対して1,142の応募があり、マッチ率が73％、つまり27％はマッチできなかったということになります。人口を考えると米国の循環器専門医の認定数は日本より少ないと思います。米国ではトレーニングの質を保つため、ACGMEというトレーニングを管轄する団体が病院の規模、ベッド数、手技の数、指導教官数、外来・入院患者数、カンファレンスの数などに応じてフェローの定員を決めています。このため、各病院の自由裁量では人数を増やせず、結果として上限が決まってきます。UC San DiegoやUC Irvineと言った大学病院ですら1学年の定員は5人です。米国人に有利なマッチング米国の医学部を卒業した米国人にとって、循環器のフェローシップを得ること自体はそれほど難しくなく、2011年のデータによると86％がマッチしています。一方、外国の医学部を卒業した外国人には狭き門であり、47％、半分以上が循環器フェローになれなかったということになります。優秀な候補者はどこでもいいというわけではありません。MayoやClevelandのような有名プログラムは競争も激しく、一つのポジションに対して50人を超える応募がくるようです。米国は学歴社会です。卒業した医学部に加えてどこで研修をしているかが非常に重要視されます。ホームページなどで確認できますが、有名プログラムの循環器フェローは殆どが有名なレジデントプログラムの出身です。また、住みやすいと言われる大きな都市のプログラムも倍率が高くなります。内科のレジデンシーを行った病院に循環器フェローシップがあれば、評価の高いレジデントは内部進学ができます。内部といっても競争が激しく、同期のレジデントに競り勝つ必要があります。内科を3年終えた後にチーフレジデントをやると、ほぼ確実に希望するフェローシップにいくことができるプログラムが多いため、最初からそれを目的としてチーフレジデントになる人もいます。日本のチーフレジデントとは違って実利があるのです。最近、一番人気の高いサブスペシャリティーは消化器内科でマッチ率は64％、それに呼吸器・集中治療、循環器、血液/腫瘍が続いています。逆に老年科、腎臓内科、感染症科は人気が低く、倍率は1倍以下になっています。科別の平均年収と人気の科には相関があるようで、この辺りがアメリカっぽいところでしょう。次回以降、具体的に日米のトレーニングの差についても触れていきたいと思います。