女性の単純性膀胱炎は抗菌薬で治療されることが多い疾患だが、自然軽快する例も少なからずみられる。また、尿路感染症の主要な原因菌である大腸菌は、薬剤耐性菌の増加が問題となっており、耐性菌の増加を抑制するためにも、抗菌薬を使用せずに膀胱炎の症状緩和が図れないか研究が行われてきた。79例を対象としたPilot studyでは、症状改善効果に関してイブプロフェンは抗菌薬（シプロフロキサシン）に対して非劣性であり、イブプロフェン投与群の3分の2の患者では、抗菌薬を使用せずに改善したという結果が得られた。さらなる評価のため、規模を拡大した研究が実施された。　本研究は、女性の単純性膀胱炎に対するイブプロフェン投与が、症状増悪、再発、合併症を増やさずに抗菌薬の処方を減らすことができるかどうかを検討した二重盲検ランダム化比較試験である。下部尿路感染症の典型的な症状（排尿障害、頻尿/尿意切迫、下腹部痛）を呈した18～65歳の女性494例を対象とし、イブプロフェン投与群（400mg×3錠）とホスホマイシン投与群（3g×1錠）に分けて、28日以内の抗菌薬投与コース回数と、第7日までの症状負担度スコアの推移をプライマリエンドポイントとして評価した。両群ともに症状の経過に応じて抗菌薬を追加処方した。上部尿路感染症状（発熱、腰部叩打痛）、妊婦、2週間以内の尿路感染症、尿路カテーテル留置があるものは試験から除外された。症状負担度スコアは、排尿障害、頻尿/尿意切迫、下腹部痛をそれぞれ0～4点（計12点満点）で評価した。　28日以内の抗菌薬投与コース回数は、イブプロフェン投与群で94回、ホスホマイシン投与群で283回であり、イブプロフェン投与群で有意に減少した（減少率66.5％、95％信頼区間：58.8～74.4％、p＜0.001）。イブプロフェン投与群で抗菌薬を投与された患者数は85例（35％）だった。　第7日までの症状負担度スコアの平均値は、イブプロフェン投与群が有意に大きく、症状改善効果に関してホスホマイシンに対する非劣性を証明できなかった。イブプロフェン投与群では、排尿障害、頻尿/尿意切迫、下腹部痛すべての症状の改善が有意に不良だった。　近年「抗菌薬の適正使用」が叫ばれており、不適切な抗菌薬投与を減らそうとする動きが世界的に広がっている。本研究では、女性の単純性膀胱炎を対象として、安全に抗菌薬投与を減らすことができるかどうかが検討されたが、症状改善に関してイブプロフェンは抗菌薬の代替薬としては不十分な結果となった。膀胱炎症状を呈した女性に対しては、従来通り、抗菌薬治療を第1選択とすべきであろう。　しかしながら、本研究でもPilot studyと同様に、イブプロフェン投与群の約3分の2の膀胱炎患者では抗菌薬を投与せずに症状が改善したのも事実である。サブグループ解析の結果では、尿培養が陰性だった患者に限ると、症状増悪に関して2群間で有意差はなかった。尿のグラム染色などで細菌性膀胱炎かどうかを見極めることができれば、抗菌薬を処方しない症例を増やすことができる可能性がある。著者らも述べているが、症状が比較的軽度で、症状が増悪した場合に遅れて抗菌薬を投与することを許容してくれる患者であれば、初回はイブプロフェン投与で経過をみるのも1つの選択肢になりうると考える。

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　腎移植後の維持免疫抑制療法において、belataceptは従来の治療レジメンに比べ、長期的なアウトカムを改善するとの研究成果を、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のFlavio Vincenti氏らが、NEJM誌2016年1月28日号で報告した。免疫抑制療法は腎移植患者の短期的なアウトカムを改善することが知られているが、長期的な移植腎生着への効果を示すデータはほとんどない。belataceptは、ヒトIgG1のFc部分とCTLA-4の細胞外ドメインの融合蛋白で、共刺激の遮断を介してT細胞の活性化を選択的に阻害する（選択的共刺激遮断薬）。本薬は、従来のカルシニューリン阻害薬による有害作用を回避しつつ、高い免疫抑制効果をもたらすことで、腎移植患者の長期アウトカムを改善することを目的に開発されたという。移植後7年時の3群のアウトカムを比較　本研究（BENEFIT試験）は、腎移植患者の維持免疫抑制療法として、belataceptをベースとするレジメンと、シクロスポリンベースのレジメンを比較する無作為化第III相試験である（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　これまでの解析では、患者の生存率と移植腎生着率が同程度で、腎機能はbelataceptで有意に改善することが確認されており、研究グループは今回、本試験の最終結果を報告した。　被験者は、belataceptの治療強度の高いレジメン、治療強度の低いレジメン、シクロスポリンベースレジメンの3群のいずれかに無作為に割り付けられた。無作為化の対象となり、実際に移植を受けた全患者の有効性と安全性を、7年（84ヵ月目）の時点で解析した。　2006年1月13日～2007年6月14日に666例が移植を受け、660例が免疫抑制療法の対象となった（高強度群：219例、低強度群：226例、シクロスポリン群：215例）。このうち84ヵ月のフォローアップを完遂したのは、高強度群が153例、低強度群が163例、シクロスポリン群は131例だった。死亡/移植腎喪失リスクが改善、重篤な有害事象は増加せず　7年時の死亡または移植腎喪失のリスクは、シクロスポリン群に比べ、高強度群（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.35～0.95、p＝0.02）および低強度群（HR：0.57、95％CI：0.35～0.94、p＝0.02）の双方で43％有意に低下した。　死亡率は、シクロスポリン群に比し高強度群が38％（HR：0.62、95％CI：0.33～1.14、p＝0.11）、低強度群は45％（HR：0.55、95％CI：0.30～1.04、p＝0.06）低下し、いずれも改善の傾向がみられた。　移植腎喪失率はそれぞれ44％（HR：0.56、95％CI：0.25～1.21、p＝0.12）、41％（HR：0.59、95％CI：0.28～1.25、p＝0.15）低下し、やはり有意差はないものの改善の傾向が認められた。　平均推算糸球体濾過量（eGFR）は、2つのbelatacept群は7年間で増加した（高強度群＝12ヵ月：67.0、36ヵ月：68.9、60ヵ月：70.2、84ヵ月：70.4mL/分/1.73m2、低強度群＝66.0、68.9、70.3、72.1mL/分/1.73m2）が、シクロスポリン群は低下した（52.5、48.6、46.8、44.9mL/分/1.73m2）。belatacept群全体の腎機能の治療効果は、シクロスポリン群に比べ有意に良好だった（p＜0.001）。　84ヵ月時の重篤な有害事象の累積発生率は、高強度群が70.8％、低強度群が68.6％、シクロスポリン群は76.0％であり、3群でほぼ同等であった。重篤な感染症の頻度が最も高く、高強度群の10.6％、低強度群の10.7％、シクロスポリン群の13.3％に認められた。　著者は、「これまでに報告された他剤のアウトカムの検討は移植後5年までであり、7年時の生存ベネフィットが確認されたことの意義は大きいと考えられる」としている。

　出生後の子供の喘息リスクが高い妊婦では、ビタミンDの補充により妊娠後期のビタミンD値が有意に上昇したが、子供が3歳までに喘息または再発喘鳴を来すリスクは低下傾向を認めたものの有意ではなかったとの研究成果を、米国ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のAugusto A Litonjua氏らが、JAMA誌2016年1月26日号で報告した。喘鳴は出生から数週で始まり、その発生に関与する出生前の決定因子の存在が示唆されている。ビタミンDは、胎児期～出生後早期の肺および免疫系の発育に影響を及ぼし、妊娠期のビタミンDの欠乏は早期の喘息や喘鳴の発症に重要な役割を果たしている可能性があるという。妊婦へのビタミンD投与による子供の喘息予防効果を評価　研究グループは、妊娠中のビタミンD3（コレカルシフェロール）の栄養補助薬の使用による、幼児の喘息関連疾患の予防効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（VDAART試験）を実施した（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成による）。　対象は、年齢18～39歳の非喫煙者で、妊娠期間10～18週と推定される女性で、自身または子供の生物学的父親が喘息や湿疹、アレルギー性鼻炎の既往歴を有するものとした。　被験者は、ビタミンD 4,000IU＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（4,400IU群）、またはプラセボ＋ビタミンDを400IU含む妊婦用マルチビタミン薬（400IU群）を、それぞれ毎日投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、3歳までの医師の診断による喘息または再発喘鳴（質問票で3ヵ月ごとに親に確認）と、妊娠後期の母親の25-ヒドロキシビタミンD≧30ng/mLの達成の複合アウトカムとした。　2009年10月～11年7月に、米国の3施設（ボストン医療センター、ワシントン大学セントルイス校、カイザーパーマネンテ南カリフォルニア）に876人の妊婦が登録され、ビタミンD 4,400IU群に440人、400IU群には436人が割り付けられた。最後の子供のフォローアップは2015年1月に終了した。喘息/再発喘鳴リスクが6.1％低下、検出力不足の可能性も　ベースラインの平均年齢は、4,400IU群が27.5歳、400IU群は27.3歳で、妊娠期間はそれぞれ14.1週、14.2週であり、25-ヒドロキシビタミンD値は23.3ng/mL、22.5ng/mLであった。　810人の子供が誕生し、3歳までのアウトカムの評価は806人（4,400IU群：405人［男児：200人］、400IU群：401人［220人］）で行われた。　218人の子供が喘息または再発喘鳴を発症した。このうち4,400IU群の発症率は24.3％（98人）であり、400IU群の30.4％（120人）に比べ低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.8、95％信頼区間[CI]：0.6～1.0、p＝0.051）。　妊娠後期の平均25-ヒドロキシビタミンD値は、4,400IU群が39.2ng/mLであり、400IU群の26.8ng/mLよりも有意に高値であった（平均差：12.4ng/mL、95％CI：10.5～14.3、p＜0.001）。≧30ng/mLの達成率は、それぞれ74.9％（289人）、34.0％（133人）であり、4,400IU群で有意に優れた（差：40.9％、95％CI：34.2～47.5、p＜0.001）。　3歳までに発症した皮疹を伴う湿疹（4,400IU群：21％ vs. 400IU群：23％、p＝0.56）と下部気道感染症（31.9 vs. 34.2％、p＝0.07）、3歳時の総IgE値（幾何平均：29.3 vs. 37.3、p＝0.08）に有意な差はなかったが、特異的IgE抗体検査の陽性率（10.7 vs.12.4％、p＝0.02）は4,400IU群で有意に低かった。　両群間の重篤な有害事象の発現頻度に差はなく、ビタミンDに起因する有害事象は認めなかった。母親に、ビタミンD治療による高カルシウム血症はみられなかった。　著者は、「本試験は検出力が十分でない可能性が示唆された。得られた知見の臨床的な意義を解明するために、長期のフォローアップを継続中である」としている。

　インフルエンザワクチンの製造には、インフルエンザウイルスを鶏卵に接種し培養する工程があるため、ワクチンにはオバルブミンなど卵の成分が含まれる。そのため、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種すると、重大な副反応が起こる可能性があると広く認識されている。近年、オバルブミン含有量の少ない不活化インフルエンザワクチンは、卵アレルギーのある患者に安全に接種できるとの報告があるが、経鼻的に投与される弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の安全性に関しては、十分なデータがなかった。　本研究は、卵アレルギーのある若年者（2～18歳）に対するLAIVの安全性を評価するために行った多施設前向きコホート研究である。卵アレルギーと診断されたことのある779例に対してLAIVを投与し、ワクチン接種後2時間以内の有害事象の発生率（プライマリアウトカム）や、1ヵ月後の喘息コントロールスコアの変化などを調査した。試験には卵アナフィラキシー歴がある児が270例（34.7％）、喘息または反復性喘鳴と診断されたことがある児が445例（57.1％）含まれていた。卵アナフィラキシーで侵襲的な呼吸器管理が必要となったことがある児や、重症喘息の児は試験から除外された。　結果、ワクチン接種後2時間以内の全身性アレルギー反応は1例も報告されなかった（95％信頼区間上限値は全集団で0.47％、卵アナフィラキシー歴があった児で1.36％）。9例で軽度のアレルギー症状（鼻炎、局所の蕁麻疹、口腔咽頭の掻痒）を認めた。ワクチン接種後2～72時間に221例の副反応が報告され、62例が下気道症状を呈した。入院が必要となった児はいなかった。また、ワクチン接種1ヵ月後の喘息コントロールテストに有意な変化はみられなかった。　本研究では、卵アレルギー歴がある児でも安全にLAIVを接種できる可能性が示された。試験にはアナフィラキシー歴や喘息を持つ児が数多く含まれており、貴重な報告と考える。アレルギー反応（とくにアナフィラキシー）はとても怖い副反応である。医療従事者にとって、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種することは勇気が必要なことと思われるが、本試験の結果をみる限り、アレルギー反応を怖がり過ぎているのかもしれない。アナフィラキシーが起こるのを予測することは難しいので、ワクチンを接種する医療機関では、アナフィラキシーが起こったときに対応できるように十分準備しておくことが重要である。　本研究で用いられた経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは、2～49歳を対象に欧米で使用されている。不活化ワクチンと比較し発病防止効果が期待できること、非侵襲的であることから、本邦での導入が待たれる。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第17回となる今回は、前回に引き続きジカウイルス感染症についてです。さて、前回はジカウイルス感染症が世界的に拡大していること、そして妊婦の感染と胎児の小頭症発症との関係が示唆されていることについてお話いたしました。今回はジカウイルス感染症の臨床像、鑑別診断、治療や予防についてお話したいと思います。ざっくり言うと「ジカウイルス感染症＝劣化版デング熱」ジカウイルス感染症の臨床像ですが、簡単に言うと「劣化版デング熱」です。デング熱といえばフラビウイルス科デングウイルスによる、発熱、頭痛、関節痛・筋肉痛、皮疹を呈する蚊媒介性感染症ですが、ジカウイルスもフラビウイルス科に属することもあり、デング熱に臨床像が似ています。しかし、デング熱ほど症状は激しくありません。発熱はみられますが、デング熱ほど高熱にはならず37℃程度の微熱にとどまり、頭痛や関節痛・筋肉痛もデング熱のように、のたうちまわるほど強いことはまれとされます。つまり、劣化版デング熱なのであります。皮疹もデング熱によく似た紅斑がみられます（図1）が、デング熱が発症から5～7日くらい経って解熱する頃に皮疹が出ることが多いのに対して、ジカウイルス感染症ではもう少し早く、発症から数日くらいで出現することが多いとされます。また、ジカウイルス感染症では眼球結膜充血（図2）が現れる頻度が高いといわれています1）。ジカウイルス感染症の感染者の大半は予後良好であり、これまでのところジカウイルス感染症による死亡者は報告されていません。しかし、合併症としてジカウイルス感染症罹患後にギラン・バレー症候群を発症した患者が報告されています。頻度については不明ですが、2013年に大流行したフランス領ポリネシアでは42人、現在流行中のブラジルでは121人がジカウイルス感染症罹患後にギラン・バレー症候群を発症しています。画像を拡大する画像を拡大する疑ったら即、鑑別診断ジカウイルス感染症の鑑別診断ですが、ジカウイルス感染症が劣化版デング熱であるということを考えると、自ずと鑑別診断はデング熱や、これまたデング熱に似た蚊媒介性感染症であるチクングニア熱が挙がります。この3疾患は非常によく似た臨床像を呈しますが、微妙に違う点もあります（表）。しかし、このような細かい違いに臨床医はこだわる必要はありませんッ！（私はこだわりますけど）。要するに、前回も言いましたが、デング熱を疑ったときにはチクングニア熱とジカウイルス感染症も必ず鑑別診断に挙げるということが大事なのですッ！　その他、代表的な輸入感染症であるマラリア、腸チフス、レプトスピラ症、リケッチア症なども鑑別診断となります。画像を拡大する治療は対症療法、予防は防蚊対策ジカウイルス感染症に特異的な治療は今のところありません。発熱や頭痛などに対して対症療法を行うことになります。予防についても、ジカウイルス感染症のワクチンはまだありません。防蚊対策が最大の予防、ということになります。防蚊対策については、デング熱の回をご参考ください。ヒトスジシマカが媒介するということから、ジカウイルス感染症もデング熱やチクングニア熱と同様に、日本国内で流行する可能性のある疾患です。海外で感染したジカウイルス感染症患者が日本国内でヒトスジシマカに吸血されると国内の蚊がジカウイルスを持つようになり、流行が広がる可能性があります。これを防ぐためには、（1）渡航者への防蚊対策の啓発、（2）ジカウイルス感染症患者の早期診断と速やかな防蚊対策の指導、（3）ベクターコントロール、の3つが重要です。われわれ臨床医にできることはとくに（1）と（2）ですね。日本でジカウイルス感染症が流行して、小頭症が増加…という悪夢を現実にしないために、ジカウイルス感染症の国内侵入を防ぎましょう！※本文中の「ジカ熱」の表記を「ジカウイルス感染症」に変更いたしました。1）Duffy MR, et al. N Engl J Med.2009;360:2536-2543.2）Shinohara K, et al. J Travel Med.2016;23.pii:tav011.3）Kutsuna S, et al. Euro Surveill.2014;19.pii:20683.4）Ioos S, et al.Med Mal Infect.2014;44:302-307.

　抗菌薬クラリスロマイシンの使用は、心筋梗塞、不整脈および心臓死リスクの有意な増大と関連していることが、中国・香港大学のAngel Y S Wong氏らが行った住民ベース試験の結果、示された。ただしその関連は短期的なもので、長期的な関連は観察されなかったという。先行疫学研究で、クラリスロマイシンが重篤な心血管アウトカムのリスク増加と関連していることが示唆されていたが、リスクが短期的なものか長期にわたるのか不明であった。BMJ誌オンライン2016年1月14日号掲載の報告。香港住民対象にクラリスロマイシン使用と心血管アウトカムの関連を調査　研究グループは、住民ベース試験でクラリスロマイシン使用と心血管アウトカムとの関連を調べるため、香港で2005～09年にクラリスロマイシンとアモキシシリン投与を受けた18歳以上成人の心血管アウトカムを比較した。　5歳単位の年齢群、性別、使用暦年をベースに各クラリスロマイシン使用者1例に対し、1または2例のアモキシシリン使用者を適合。クラリスロマイシン使用者10万8,988例とアモキシシリン使用者21万7,793例を含むコホート解析を行った。また、自己対照ケースシリーズおよび症例クロスオーバー分析には、ヘリコバクターピロリ（H.pylori）除菌治療でクラリスロマイシン投与を受けた患者も含んだ。　主要アウトカムは、心筋梗塞。副次アウトカムは、全死因死亡、心臓死、非心臓死、不整脈、脳卒中などであった。治療開始後1～14日のみリスク増大、脳卒中のリスク増大はみられず　抗菌薬治療開始後14日間（現在使用群）の心筋梗塞の発症は、クラリスロマイシン使用者132例（1,000人年当たり44.4例）、アモキシシリン使用者149例（同19.2例）で、クラリスロマイシン使用者の率比は2.72（95％信頼区間[CI]：2.15～3.44）、傾向スコア補正後率比は3.66（同：2.82～4.76）であった。　しかし、リスクの増大は長期的には観察されず、傾向スコア補正後率比は、抗菌薬治療開始後15～30日1.06（95％CI：0.44～2.60）、31～90日1.10、91～365日0.90、366～730日1.17、731～1,095日1.01であった。　副次アウトカムについても同様の結果がみられ、クラリスロマイシンの現在使用群のみで、リスクが増大した（不整脈発症の傾向スコア補正後率比2.22、全死因死亡1.97、心臓死1.67、非心臓死2.10）。ただし、脳卒中だけは増大はみられなかった（同率比1.11、95％CI：0.80～1.54）。　また自己対照ケースシリーズ分析で、H.pylori除菌治療でのクラリスロマイシン使用と心血管イベントが関連していることが確認された（14日間のイベント発生率比は、心筋梗塞3.38、不整脈5.07）。そのリスクは治療終了後（15～30日の心筋梗塞0.78、不整脈0.00）は、治療前レベルに戻った（治療前14日間の心筋梗塞0.81、不整脈2.45）。　症例クロスオーバー分析でも、同様のリスク増大が確認された。　クラリスロマイシン現在使用のアモキシシリン現在使用に対する補正後絶対リスク差は、心筋梗塞イベントについては1,000患者につき1.90例（95％CI：1.30～2.68）であった。　著者は、「心筋梗塞、心臓死の絶対リスクは、75歳超で高血圧や糖尿病を有する患者で高いとみられており、これら高リスク患者では抗菌薬の選択に注意を払わなければならない」と述べている。

　成人結核性髄膜炎患者に対し、最初の2ヵ月間高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを併用する初期強化標準治療を行っても、標準治療のみの場合と比較して生存率は上昇しなかった。ベトナム・オックスフォード大学臨床研究所のA. Dorothee Heemskerk氏らが、無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験の結果、明らかにした。結核性髄膜炎はしばしば致命的であり、早期の抗結核治療とグルココルチコイドを用いた補助療法により生存率は改善するが、それでも患者の3分の1近くが死に至るとされている。研究グループは強化抗結核療法により、脳内結核菌への殺菌力が高まり死亡率を低下するのではないかと仮説を立て試験を行った。NEJM誌2016年1月14日号掲載の報告。4剤併用vs.高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを追加した初期強化治療　試験は、2011年4月18日～14年6月18日に、ベトナム・ホーチミン市の結核専門病院または熱帯感染症専門病院に入院した18歳以上の結核性髄膜炎患者817例を対象とした（男性68.5％、年齢中央値35歳、疾患重症度[MRC]グレード1：38.9％、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染者349例・42.7％）。　強化治療群（408例）と標準治療群（409例）に無作為化し、どちらの治療群にも、標準治療（リファンピシン10mg/kg/日＋イソニアジド5mg/kg/日[最大300mg/日]＋ピラジナミド25mg/kg/日[最大2g/日]＋エタンブトール20mg/kg/日[最大1.2g/日]の4剤併用療法を3ヵ月間行い、同用量のリファンピシン＋イソニアジドを6ヵ月間）を行った。加えて強化治療群には最初の2ヵ月間、リファンピシン5mg/kg/日（標準治療と合わせると15mg/kg/日となる）＋レボフロキサシン20mg/kg/日を、標準治療群にはプラセボを、二重盲検法にて投与した。　主要評価項目は、無作為化後9ヵ月間の死亡とし、副次評価項目は9ヵ月時点での神経障害、神経学的イベント発現/死亡までの期間、および重篤有害事象などとした。9ヵ月後の全死亡および神経障害に差はなし　9ヵ月の追跡期間中に強化治療群で113例、標準治療群で114例が死亡した（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.73～1.22、p＝0.66）。イソニアジド耐性結核菌感染患者群では強化治療の有効性が示唆されたが（HR：0.45、95％CI：0.20～1.02、p＝0.06）、全例および他のサブグループでは強化治療群と標準治療群とで9ヵ月間の生存に有意差はなかった。　Cox回帰分析の結果、予後不良の予測因子として治療開始時の重篤な神経学的症状（MRCグレード1に対してグレード2のHR：2.41、グレード3のHR：6.31）、HIV感染（HR：2.53）、多剤耐性またはリファンピシン耐性（HR：4.72）などが認められた。　9ヵ月時点での神経障害ならびに神経学的イベント発現/死亡までの期間は、全例および各サブグループいずれにおいても両群で差はなかった。Grade3以上の有害事象は、強化治療群と標準治療群とで視覚障害（14例 vs.4例、p＝0.02）およびけいれん発作（23例 vs.11例、p＝0.04）に有意差がみられたが、治療中断に至った有害事象の総数に差はなかった（95例 vs.64例、p＝0.08）。　今回、先行研究と異なり高用量リファンピシンとフルオロキノロンによる初期強化治療の有効性が示されなかった理由として、著者はリファンピシンの用量不足などを挙げている。一方、以前の研究と比較して、疾患重症度が軽度（MRCグレード1）の患者が比較的多く、薬剤耐性菌感染症に対する2次治療やHIV感染症の管理が改善したことなどにより、全死亡率は低かったとも述べ、「結核性髄膜炎患者の生存の鍵を握るのはより早期の診断と治療である」とまとめている。

　予備的研究では、うつ病とその後の感染症リスク増加との関連が示唆されている。デンマーク・オーフス大学のNiklas W Andersson氏らは、うつ病とさまざまな感染症リスクとの関連を、時間的関係や用量反応関係も含み調査した。International journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号の報告。　97万6,398人のプロスペクティブな住民ベースの研究より、1995～2012年にうつ病を経験した14万2,169例を、デンマークレジストリと関連付けて調査した。性別や年齢を調整し、非うつ病者と比較した、うつ病患者における感染症の相対リスクを推定するために生存分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病は、広範囲の感染症リスク増加と関連していた（罹患率比 [IRR]：1.61、95％CI：1.49～1.74、p＝0.000、任意の感染症において）。・特定の時間的影響のエビデンスはなかったが、うつ病発症後の感染症の全般的なリスク増加は、発症後の最初の1年間（IRR：1.67、95％CI：1.25～2.22、p＝0.000）からその後11年以上（IRR：1.61、95％CI：1.39～1.85、p＝0.000）、上昇したままであった。・用量反応分析は、単一うつ病エピソードで感染症リスクが59％増加し（IRR：1.59、95％CI：1.45～1.75、p＝0.000）、4つ以上のうつ病エピソードではさらに増加した（IRR：1.97、95％CI：0.92～4.22、p＝0.082）。・しかし、結果は完全な線形的な相関を示すものではなかった。　結果を踏まえ、著者らは「本調査結果より、うつ病の存在が感染症リスクの増加と関連しており、このことはうつ病発症後の特定の期間に限定されるわけではないことが示唆された。用量反応関係も存在すると考えられるが、うつ病と感染症リスクとの関連を確認するためのさらなる検討が必要である」とまとめている。関連医療ニュース うつ病のプラセボ効果、そのメカニズムとは ビタミンDによるうつ症状軽減の可能性は 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か

　再発を繰り返す難治性クロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の治療として、便微生物移植（FMT）が有望視されているが、新鮮FMTの即時入手ができず介入に困難を来している。カナダ・マックマスター大学のChristine H. Lee氏らは、凍結-解凍タイプのFMT利用の可能性を探るため、新鮮FMTと比較する無作為化試験を行った。その結果、凍結FMTを用いた場合も、下痢症状の解消について非劣性であることが示され、著者は、「凍結FMTの使用は選択肢となることが示された」と報告している。JAMA誌2016年1月12日号掲載の報告。無作為化二重盲検非劣性試験で13週時点の下痢の解消を評価　試験は、2012年7月～14年9月に、カナダの6つの大学医療センターで行われた。被験者は、再発を繰り返す難治性CDIの成人患者232例。無作為化二重盲検非劣性試験法にて、凍結FMT（114例）が新鮮FMT（118例）に対して、臨床的有効性で非劣性（マージン15％）であるかについて調べた。また、両タイプのFMTの安全性についても評価した。　主要評価項目は、13週時点の臨床的下痢の解消で、再発なしと認められた患者の割合および有害事象であった。per-protocol集団、修正ITT集団の解析ともに非劣性　修正intention-to-treat（ITT）集団（凍結FMT群108例、新鮮FMT群111例の計219例を包含）、およびper-protocol集団（凍結FMT群91例、新鮮FMT群87例の計178例を包含）について評価した。　per-protocol集団では、臨床的下痢の解消が認められたのは、凍結FMT群83.5％、新鮮FMT群85.1％であった（差：－1.6％、95％信頼区間[CI]：－10.5～∞、非劣性のp＝0.01）。　修正ITT集団では、それぞれ75.0％、70.3％であった（差：4.7％、95％CI：－5.2～∞、p＜0.001）。　有害事象または重篤有害事象の発生は、両群で差はみられなかった。

子宮頸がんも喫煙で増える?! 子宮頸がんは、一部のヒトパピローマウイルス（HPV)に感染することにより生じやすくなると言われていますが、HPVに感染しただけで、がんになるとは限りません。 喫煙は、ウイルス感染 → 異形成 → がんへと進展させるリスク因子として知られています。 子宮頸がん以外の「感染症由来のがん」も、喫煙が影響している可能性があります子宮頸がん発症の原因に？社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　妊娠7～22週にカンジダ症の治療薬として経口フルコナゾールを服用した妊婦は、服用しなかった妊婦、またはアゾール外用薬を使用した妊婦に比べ、いずれも自然流産リスクが約5～6割増大することが判明した。一方で死産リスクについては、有意な増大は認められなかった。デンマークStatens Serum InstitutのDitte Molgaard-Nielsen氏らが、140万例超の妊婦コホートを対象に行った試験で明らかにした。JAMA誌2016年1月5日号掲載の報告。非服用またはアゾール外用薬使用と自然流産・死産リスクを比較　研究グループは、1997～2013年のデンマーク国内を対象とした妊婦コホート140万5,663例のうち、経口フルコナゾールを服用した妊婦について、最大4つの非服用適合コホートと比較した。適合は、傾向スコア、妊婦の年齢、妊娠年、妊娠週数で行った。また、アゾール外用薬を使用した妊婦についても比較し、適応による交絡因子の影響を除外した。　主要評価項目は、自然流産と死産とした。経口フルコナゾール群で自然流産リスク1.48倍　結果、経口フルコナゾールを妊娠7～22週に服用した妊婦3,315例では、自然流産は147例だったのに対し、適合コホート1万3,246例では563例と、フルコナゾール群で同発生リスクは約1.5倍に増大した（ハザード比[HR]：1.48、95％信頼区間：1.23～1.77）。　一方、経口フルコナゾールを妊娠7週～出産までに服用した妊婦5,382例のうち、死産は21例で、適合コホートでは2万1,506例中77例と、同発生リスクの有意な増大は認められなかった（HR：1.32、同：0.82～2.14）。　また、アゾール外用薬を使用した妊婦との比較でも、自然流産の発生は、アゾール外用薬群2,823例中118例に対し、経口フルコナゾール群2,823例中130例と有意に高率だった（HR：1.62、同：1.26～2.07）。死産については、それぞれ4,301例中22例、4,301例中20例と両群で同程度だった（HR：1.18、同：0.64～2.16）。

　順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センター分室の坪内 暁子氏ら『災害対策について「伴に」考える研究会』は、順天堂大学総合診療科と共同で、1月29日と3月29日に定例会を、2月12日に特別企画の講演会を開催する。　開催概要はそれぞれ以下のとおり。災害対策について「伴に」考える研究会【第7回定例会】【日時】2016年1月29日（金）　18：30～21：30（※18：00開場）【場所】東京都文京区本郷2-1-1順天堂大学医学部10号館1階105号室周辺地図はこちら【内容】《統一課題》外国人のための災害対策《講演》座長：内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 教授）（1）タイにおける災害事例と観光客等外国人のための対策　　　藤村 喜章氏（タイ国政府観光庁マーケティング・マネージャー）（2）言語の壁を越えた外国人被災者のための都立校による支援　　　奥谷 雅之氏（東京都立三田高等学校副校長）《グループ討論》司会：坪内 暁子氏（順天堂大学研究基盤センター分室）第7回定例会の詳細はこちら災害対策について「伴に」考える研究会【第8回定例会】【日時】2016年3月29日（火）　18：45～20：45（※18：00開場）【場所】東京都文京区本郷2-1-1順天堂大学医学部10号館1階105号室【内容】《統一課題》日本の災害対策はどこまで進んだのか？《講演》座長：内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 教授）（1）3.11での経験と教訓とその後の防災対策　　　今村 文彦氏（東北大学災害科学国際研究所 所長）（2）災害時の、身体的弱者や情報弱者に向けての情報発信　　　新井 哉氏（株式会社CBnews 編集局記者）《挨拶》坪内 暁子氏（順天堂大学研究基盤センター分室）第8回定例会の詳細はこちら災害対策について「伴に」考える研究会【特別企画】【日時】2016年2月12日（金）　18：30～21：30　（※18：00開場）【場所】東京都文京区本郷2-1-1順天堂大学医学部10号館1階105号室【内容】《統一課題》科学的根拠に基づく感染症対策づくりの大切さ《講演》座長：内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 教授）（1）人獣共通感染症に関する国内外の動向と問題点　　　佐伯 潤氏（大阪獣医師会会長／大阪府立大学客員研究員）（2）どの科の医師も抑えておくべき感染症の国内流行状況　　　上原 由紀氏（順天堂大学医学部総合診療科 准教授）（3）グローバル化で高まる寄生虫感染症のリスク：シャーガス病の問題点　　　奈良 武司氏（順天堂大学大学院医学研究科生体防御学 准教授）《産学官民で進める制度研究のための予備調査》担当：坪内 暁子氏（順天堂大学研究基盤センター分室）特別企画の詳細はこちら参加・申し込み・問い合わせ方法【参加費】無料【参加方法】下記の問い合わせ先まで、メールまたは電話にてご連絡ください。※研究会メンバー以外の方も参加可能な講演会です。※参加をご希望の場合は、それぞれ開催日の5日前までにご連絡をお願いいたします。※2回目以降のご参加は研究会メンバーの推薦が必要です。【問い合わせ先】順天堂大学研究基盤センター分室　坪内 暁子（世話人）E-mail：sociomed.sciences@juntendo.ac.jp電話：03-3813-3111内線：3294【共催】災害対策について「伴に」考える研究会順天堂大学総合診療科／研究基盤センター

　単純性尿路感染症の女性患者の初回治療において、イブプロフェンによる対症療法はホスホマイシンによる抗菌薬治療に比べ抗菌薬の使用を抑制するが、症状の緩和効果は低く、腎盂腎炎の発症が増加する傾向がみられることが、ドイツ・ゲッティンゲン大学医療センターのIldiko Gagyor氏らの検討で示された。単純性尿路感染症の女性患者には通常、抗菌薬治療が行われるが、本症は無治療で回復する症例も多く、耐性菌増加の防止の観点からも、抗菌薬の処方の抑制対策が進められている。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンは、パイロット試験において、症状消失に関して抗菌薬治療に対し非劣性で、3分の2の患者で抗菌薬の処方なしに回復したことが報告されていた。BMJ誌オンライン版2015年12月23日号掲載の報告より。対症療法の有用性を無作為化試験で評価　研究グループは、単純性尿路感染症に対するイブプロフェンによる対症療法が、症状、再発、合併症を増加させずに抗菌薬の処方を抑制できるかを検証する無作為化試験を実施した（ドイツ連邦教育研究省[BMBF]の助成による）。　対象は、年齢18～65歳、典型的な尿路感染症の症状がみられ、リスク因子や合併症がみられない女性であった。　被験者は、1日にイブプロフェン（400mg×3錠）＋プラセボ（1錠）またはホスホマイシン・トロメタモール（3g×1錠）＋プラセボ（3錠）を投与する群に無作為に割り付けられ、3日間の治療が行われた。症状の持続、増悪、再発に対し必要に応じて抗菌薬が追加処方された。　質問票を用いて、症状の重症度、仕事や日常的な活動性の障害度を点数化した。症状、服薬状況、抗菌薬の追加処方のデータは、看護師が被験者に電話して収集した。　主要評価項目は、0～28日の抗菌薬治療（尿路感染症、その他の病態）の全コース数と、0～7日の症状の負担（毎日の症状スコアの総計の曲線下面積）の複合エンドポイント。症状スコアは、排尿障害、頻尿/尿意切迫、下腹部痛をそれぞれ0～4点の5段階（点数が高いほど重度）で評価した。　ドイツの42ヵ所のプライマリケア施設に494例が登録された。イブプロフェン群に248例、ホスホマイシン群には246例が割り付けられ、それぞれ241例、243例がITT解析の対象となった。抗菌薬の回避や遅延処方の許容が可能な女性で考慮　平均年齢は両群とも37.3歳であった。罹病期間が2日以上（36 vs. 46％）および再発例（17 vs. 23％）の割合が、イブプロフェン群に比べホスホマイシン群で高い傾向がみられた。　イブプロフェン群はホスホマイシン群に比べ、28日までの抗菌薬コース数が有意に少なかった（94 vs.283コース、減少率：66.5％、p＜0.001）。イブプロフェン群で抗菌薬投与を受けた患者数は85例（35％）であり、ホスホマイシン群よりも64.7％少なかった（p＜0.001）。　第7日までの総症状負担の平均値は、イブプロフェン群がホスホマイシン群に比べ有意に大きかった（17.3 vs.12.1、平均差：5.3、p＜0.001）。排尿障害（p＜0.001）、頻尿/尿意切迫（p＜0.001）、下腹部痛（p＝0.001）のいずれもがイブプロフェン群で有意に不良であった。　有害事象の報告はイブプロフェン群が17％、ホスホマイシン群は24％であった（p＝0.12）。重篤な有害事象は、イブプロフェン群で4例にみられ、このうち1例は治療関連の可能性が示唆された。ホスホマイシン群では重篤な有害事象は認めなかった。　腎盂腎炎の頻度はイブプロフェン群で高い傾向がみられた（2 vs.0.4％、p＝0.12）が、第15～28日の尿路感染症の再発率はイブプロフェン群で低かった（6 vs.11％、p＝0.049）。第7日までの尿路感染症による活動障害は、イブプロフェン群で有意に不良であった（p＜0.001）。　著者は、「対症療法の抗菌薬治療に対する非劣性の仮説は棄却すべきであり、初回イブプロフェン治療を一般的に推奨することはできない」としたうえで、「イブプロフェン群の約3分の2の患者は、抗菌薬を使用せずに回復し、症状が軽度～中等度の患者で効果が高い傾向がみられた。抗菌薬の回避や遅延処方を許容する意思のある女性には、イブプロフェンによる対症療法を提示して検討するのがよいかもしれない」と述べている。

　本論文は、HCV（遺伝子型2型および3型）に対するソホスブビル（sofosbuvir：核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬）・velpatasvir（NS5A阻害薬）併用療法（SOF・VEL）の治療効果に関する治験の報告である。遺伝子型3型は、欧米では本邦と比べて頻度が高い。遺伝子型3型のHCV患者は、線維化の進行が早く、発がん率が高いことから、欧米では治療法の開発が急務である。2015年11月にサンフランシスコで行われた米国肝臓学会年会においても、3型のHCV患者に対する治療法に関して、多数の発表がなされた。　本論文における、遺伝子型2型に関する治験（ASTRAL-2）では、SOF・VEL群 134例とソホスブビル・リバビリン併用療法群 132例に関する解析が行われた。その治療効果に関して、治療終了後12週の時点でのHCV RNA 陰性化率（SVR12）は、SOF・VEL群99％、ソホスブビル・リバビリン療法群94％と報告された。　また、遺伝子型3型に関する治験（ASTRAL-3）では、SOF・VEL群 277例とソホスブビル・リバビリン併用療法群 275例に関する解析が行われた。その治療効果に関して、SVR12は、SOF・VEL群95％、ソホスブビル・リバビリン療法群80％であった。　以上の結果から、HCV（遺伝子型2型および3型）に対するSOF・VEL療法は、従来の標準治療であったソホスブビル・リバビリン併用療法と比較して、治療効果が高いことが示された。

　肺または消化管原発の進行性神経内分泌腫瘍に対しエベロリムス（商品名：アフィニトール）を投与することで、病勢進行/死亡リスクは半減し、無増悪生存を有意に改善することが示された。安全性に関する所見は、エベロリムスにみられる既知の副作用だった。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのJames C. Yao氏らが行った第III相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験「RADIANT-4」の結果、報告した。肺または消化管原発の高分化型進行性神経内分泌腫瘍患者への効果的な全身療法はなかったが、今回の結果を踏まえて著者は「エベロリムスが同疾患に対する初となる標的薬剤である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年12月15日号掲載の報告。無増悪生存期間について画像中央判定　試験は2012年4月3日～13年8月23日にかけて、25ヵ国、97ヵ所の医療施設を通じ、肺または消化管の高分化型進行性神経内分泌腫瘍の患者302例を登録して行われた。　被験者を無作為に2対1に分け、205例にエベロリムス10mg/日を、97例にプラセボを投与し、いずれにも併せて最適な支持療法を行った。被験者は、腫瘍の原発部位、全身状態、ソマトスタチンアナログ製剤治療歴により階層化した。　主要エンドポイントは、無増悪生存期間（PFS）で、画像中央判定で評価した。キー副次エンドポイントは、全生存期間（OS）だった。PFS中央値、エベロリムス群11.0ヵ月、プラセボ群3.9ヵ月　結果、PFSの中央値は、プラセボ群が3.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：3.6～7.4）だったのに対し、エベロリムス群は11.0ヵ月（同：9.2～13.3）だった。エベロリムス群は、病勢進行または死亡リスクが52％低減した（ハザード比：0.48、同：0.35～0.67、p＜0.00001）。　なお、当初の計画通りに行った全死因死亡リスクに関する中間分析の結果、エベロリムス群の死亡ハザード比は0.64（95％CI：0.40～1.05）で、有意差は認められなかった（片側検定p＝0.037）。　Grade3/4の有害事象の発生率は、口内炎がエベロリムス群で9％に対しプラセボ群で0％、下痢がそれぞれ7％と2％、感染症が7％と0％など、いずれも低率だった。

　性感染症（STD）の蔓延と若年者における性行動の増加により、性・生殖健康に関する教育が注目されている。中国・上海交通大学のHongxiang Wang氏らは、大学生の性・生殖健康状況について調査を行い、2005年に比べ2013年は性に対する意識が開放的になっていることを明らかにした。ただし、性知識は増えているもののさらなる改善の余地があり、著者は「性教育は若者の実際のニーズに基づくべきであり、たとえばコンドームの正しい使用法など実践的な教育にとくに配慮しなければならない」とまとめている。International Journal of Clinical and Experimental Medicine誌2015年9月15日号の掲載報告。　研究グループは、2013年5月、上海交通大学に通う19～21歳の学生（1,000人）を対象に、性・生殖健康状況に関する調査票を配布した。調査へは自由参加で、記入は匿名とした。質問内容は、個人情報ならびに多肢選択質問（72項目）から成り、後者は次の4つのカテゴリーに分けられた。（1）性・生殖健康およびSTDに関する知識、（2）性行動に対する考え方、（3）ポルノ本/映画に対する考え方、（4）性/生殖健康教育（性教育）に関する希望。　なお、参加者は大学入学以後、性教育は受けていない。また、参加者の専攻科目は2005年4月の調査時とおおむね類似していた。　主な結果は以下のとおり。・調査票の回収率は、98％であった。・個人の衛生意識は、女性が男性より非常に高かった。・婚前交渉に肯定的な考えを示した学生は、2005年の36.2％に比べ、2013年は63.85％と有意に増加した（p＜0.0001）（女性：24.9％→48.7％、男性：46.2％→67.9％、いずれもp＜0.0001）。・一方、未婚の妊娠を容認できると回答した学生は約3分の1で、2005年と2013年でほとんど変化はなかった。・回答者の80％以上はコンドームの必要性を理解していたが、コンドームの使い方に関する知識はないと回答した学生の割合は高いままであった（2005年86％、2013年83％）。・AIDSの感染経路に関する知識は、2005年に比べ2013年は有意に増加していた（2005年83％、2013年90％、p＜0.0001）。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第16回となる今回は「ジカウイルス感染症」についてです。地域によっては小頭症例が例年の75倍まず、読者の皆さまはジカウイルス感染症という感染症をご存じでしょうか。おそらくご存じない方が多いのではないでしょうか。それもそのはず、ジカウイルス感染症はこれまでに日本国内でたった3例しか診断されたことのない感染症だからです（そして自慢ですが3例とも私忽那が診断しているのですッ！）。「そんなまれな感染症を取り上げやがって…忽那もついにネタ切れか…」と思われるかもしれませんが（そしてネタ切れというのは決して間違っていないのですが）、ジカウイルス感染症は今世界で注目を集めている感染症なのですッ！　そして、この連載でジカウイルス感染症を扱うのは、今しかないのですッ!!2015年11月、ブラジルの保健省が「ジカウイルス感染症のせいで小頭症が増えているかもしれない」という驚愕の発表をしました。ブラジルで生まれてくる子どものうち、小頭症の子どもが例年の8倍も増えており、2015年11月28日時点で疑い例を含めブラジル14州で計1,248例の小頭症症例が報告されているというのです1)。とくにペルナンブコ州という地域では75倍にも激増しているといいます（図1）。画像を拡大するなぜこの小頭症患者の増加が、ジカウイルス感染症によるものと考えられているのかというと、一つはこの小頭症患者が増加している地域とジカウイルス感染症が流行している地域が一致しているということがあります。そして、もう一つは妊娠中にジカウイルス感染症に矛盾しない臨床症状を呈していた妊婦2人の羊水からジカウイルスが検出され、胎児が小頭症であることが確認されたということも、ジカウイルス感染症の関与を強く疑わせます。また、2013～14年とジカウイルス感染症が大流行していたフランス領ポリネシア（タヒチ）でも、小頭症患者が増加していることが報告されています。この小頭症患者の増加を受けて、ついにブラジル保健省は「ジカウイルス感染症の流行地域の女性は妊娠を控えてほしい」という声明を発表するに至ります。妊娠を控えろとは…これはもう完全に異常事態です。ジカウイルス感染症、急速に拡大中！では、ジカウイルス感染症はどのようにして、ここまでの広がりをみせたのでしょうか。ジカウイルス感染症はほんの10年前まで、ごく一部の地域でしかみられない感染症でした。症例報告数も数えるほどしかなく、希少感染症だったのです。しかし、2007年にオセアニア地域のミクロネシアにあるヤップ島という島でジカウイルス感染症のアウトブレイクが起き、300人の感染者が出て注目を集めました2)。ここで一部の感染症マニアの間で「なんかデング熱に似た変な感染症があるな」と認識されました。そして、さらに2013年9月よりフランス領ポリネシアで始まったジカウイルス感染症の大流行は、ニューカレドニア、クック諸島にも波及し、感染者は3万人以上に上りました3)。この段階で私も「おいおい、結構ジカウイルス感染症流行ってるなぁ」と思っていましたが「でも軽症の感染症だしなぁ…大したことにはなるまい」と甘く見ていたのでした。さらに2015年6月、ジカウイルス感染症がブラジルで報告されると、その後も中南米に飛び火しコロンビア、エルサルバドル、グアテマラ、メキシコ、パラグアイ、スリナムで国内感染例が報告されています（図2）。そして、次々に小頭症患者が報告され、現在の悪夢が起こっているというわけです。画像を拡大するチクングニア熱と酷似する感染拡大ところで、この流行の広がり方、どこかでみたことがありませんか？　熱心な「気を付けろッ！」読者の方（そんな人いるのかな）はお気付きでしょう。そう、チクングニア熱の広がり方にクリソツなのですッ（チクングニア熱に気を付けろッ！をご参照ください）!!最初にアフリカで発見され、東南アジアに流行が広がり、さらにオセアニア・中南米にまで広がるというこのストーリー、まさに「チクングニア熱物語」に瓜二つではないでしょうか。ジカウイルス感染症は、チクングニア熱が歩んだ階段を後から追いかけているのですッ！（われわれ人間にとってはホントに迷惑な話ですが）。というわけで、今ではこのジカウイルス感染症の流行地域は、チクングニア熱とほとんど同じになってしまいました。そして、ジカウイルス感染症と同じフラビウイルス科であり、同じ蚊媒介感染症であるデング熱とも、ほぼ同じ流行地域にまで広がっています。つまり、これからは海外渡航歴のある患者でデング熱を疑ったら、チクングニア熱、そして、ジカウイルス感染症も同時に疑う必要があるのですッ！それではどのようなときに、ジカウイルス感染症を疑えばいいのでしょうか？　次回は、ジカウイルス感染症の臨床像、日本国内での流行の可能性についてご紹介したいと思います。※本文中の「ジカ熱」の表記を「ジカウイルス感染症」に変更いたしました。1）European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Epidemiological update: Evolution of the Zika virus global outbreaks and complications potentially linked to the Zika virus outbreaks. 04 Dec 2015.2）Duffy MR, et al. N Engl J Med.2009;360:2536-2543.3）Kutsuna S, et al. Euro Surveill.2014;19:20683.4）Centre for Disease Prevention and Control (CDC). Zika Fever. Geographic Distribution.

　重篤なアトピー性皮膚炎に合併する開放隅角緑内障（アトピー緑内障）は、重度で眼表面や眼瞼の炎症を伴い治療に難渋する傾向にある。順天堂大学大学院 眼科学の高桑 加苗氏らは、後ろ向き解析と病理学的検討を行い、新しい臨床病型としてアトピー緑内障を提唱した。純粋アトピー緑内障から、アトピー眼性合併症の臨床像の1つといえる混合型アトピー/ステロイド誘発緑内障まで、幅広い疾患概念である。Journal of Glaucoma誌2015年12月号の掲載報告。　研究グループは、アトピー緑内障45例（62眼）について後ろ向きに解析し、外科的治療時に採取した眼房水のサイトカイン分析を行うとともに、線維柱帯切除標本を組織学的に検討した。　主な結果は以下のとおり。・アトピー白内障（43眼）および網膜剥離（19眼）の合併が多かった。・12例は、グルココルチコイド治療歴がなかった。・計50眼は、高度な視野欠損あるいは高眼圧のため外科的治療を要した。・術後濾過胞感染症は、7眼で観察された。・眼房水の炎症性サイトカイン（IL-8およびCCL2）濃度は、老人性白内障患者と比較してアトピー緑内障患者で高かった。・アトピー緑内障の線維柱帯組織に10～30nmファイバーの超微構造が確認された。