X線画像で明確な所見のない体軸性脊椎関節炎患者の治療において、イキセキズマブはプラセボに比べ、疾患の徴候と症状（ASAS40）を有意に改善することが、米国・オレゴン健康科学大学のAtul Deodhar氏らが行った「COAST-X試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年12月5日号に掲載された。イキセキズマブはインターロイキン17A（IL-17A）に高い親和性を有するモノクローナル抗体であり、すでにX線所見を伴う体軸性脊椎関節炎（別名：強直性脊椎炎）における有効性が報告されている。イキセキズマブ2種の投与法とプラセボをASAS40の達成で比較　本研究は、欧州、日本を含むアジア、北米、南米の15ヵ国107施設が参加した52週の二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2016年8月2日～2018年1月29日の期間に患者登録が行われた（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、X線画像で明確な仙腸関節炎所見がみられない活動性の体軸性脊椎関節炎（X線所見を伴わない体軸性脊椎関節炎）で、客観的な炎症の徴候（MRI所見またはC反応性蛋白＞5mg/L）があり、2剤以上の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の効果が不十分またはNSAID不耐の患者であった。　被験者は、イキセキズマブ（80mg）を4週ごと（Q4W）に投与する群、同2週ごと（Q2W）に投与する群、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。16週以降は担当医の裁量で、基礎治療薬の変更や非盲検下でのQ2Wへの切り換え、あるいはこれら双方が許容された。　主要エンドポイントは、16週および52週時の国際脊椎関節炎評価学会（ASAS）の基準によるASAS40の達成とした。ASAS40は、主要ドメインの4項目（患者による疾患活動性の総合評価、脊椎痛、機能、炎症）のうち3項目以上で、ベースラインから40％以上かつ2単位（0～10点）以上の改善が認められ、さらに残りの1項目でまったく悪化が認められない場合と定義された。治療を切り換えた患者は、ロジスティック回帰分析ではnon-responderとされた。ASAS40達成率は52週時でイキセキズマブQ4W群30％、Q2W群31％、プラセボ群13％　303例が登録され、プラセボ群に105例（平均年齢39.9［SD 12.4］歳、女性58％）、イキセキズマブQ4W群に96例（40.9［14.5］歳、48％）、イキセキズマブQ2W群には102例（40.0［12.0］歳、52％）が割り付けられた。96％が16週の治療を、87％が52週の治療を完遂した。　2つの主要エンドポイントはいずれも満たされた。すなわち、16週時のASAS40達成率は、イキセキズマブQ4W群が35％（34/96例）、イキセキズマブQ2W群が40％（41/102例）、プラセボ群は19％（20/105例）であった（Q4W群vs.プラセボ群p＝0.0094、Q2W群vs.プラセボ群p＝0.0016）。また、52週時のASAS40達成率は、それぞれ30％（29/96例）、31％（32/102例）、13％（14/105例）であった（Q4W群vs.プラセボ群p＝0.0045、Q2W群vs.プラセボ群p＝0.0037）。　強直性脊椎炎疾患活動性スコア（Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score：ASDAS）＜2.1（低疾患活動性）の達成率も、イキセキズマブによる2つの治療群がプラセボ群に比べ有意に優れた（16週時：Q4W群28％［対プラセボ群p＝0.0080］、Q2W群32％［同p＝0.0009］、プラセボ群12％、52週時：30％［同p＝0.0003］、27％［同p＝0.0009］、9％）。　同様に、BASDAI（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）、SF-36 PCS（Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Physical Component Score）、SPARCC（Spondyloarthritis Research Consortium of Canada）の仙腸関節スコア（16週のみ）も、イキセキズマブ群で有意に良好であった。　イキセキズマブ群で最も頻度の高い治療関連有害事象は鼻咽頭炎（Q4W群19％、Q2W群16％）と注射部位反応（11％、17％）であった。とくに注目すべき治療関連有害事象については、Q4W群で重篤な感染症が1例に認められた。重篤な有害事象は4例（Q4W群2例、Q2W群1例、プラセボ群1例）に、有害事象による治療中止も4例（1例、1例、2例）にみられた。悪性腫瘍および死亡の報告はなかった。また、新たな安全性シグナルは特定されなかった。　著者は、「イキセキズマブは、X線画像で明確な所見のない体軸性脊椎関節炎で、NSAIDの効果が不十分または不耐の患者において、新たな治療選択肢となる可能性が示唆される」としている。

　抗ウイルス療法を受ける成人HIV患者のがん治療について、免疫モニタリングの有益性が、がん治療後の死亡率に関する定量化研究により明らかにされた。米国・ジョンズ・ホプキンズ・ブルームバーグ公衆衛生大学院のKeri L. Calkins氏らによる検討で、化学療法および/または放射線療法は、手術またはその他の治療を受けた場合と比べて、施術後早期のCD4細胞数を有意に減少させること、その数値の低さと死亡率増大は関連することが示されたという。JAMA Oncology誌オンライン版2019年12月5日号掲載の報告。　研究グループは、がん治療を受けるHIV患者の免疫低下とがん治療との関連は十分に特徴付けられていないことに着目し、がん治療ガイドラインに反映させうる検討として、がん治療に関連した免疫抑制と過剰死亡率の関連性の定量化を試みた。HIV患者のがん治療とCD4細胞数およびHIV RNA値の関連性、治療後CD4細胞数およびHIV RNA値の推移と全死因死亡との関連を推算した。　検討は観察コホート試験にて、1997年1月1日～2016年3月1日にジョンズ・ホプキンズHIVクリニックの治療を受けていた成人HIV患者で、初発のがんを有し、がん治療のデータを入手できた196例を対象に行われた。　試験では、化学療法および/または放射線療法は、手術またはその他の治療と比べて、（1）忍容性の問題によりHIV RNA値を増大する、（2）CD4細胞数の初期の減少幅が大きい、（3）減少したCD4細胞数の回復に時間がかかる、さらに（4）CD4細胞数の減少は、ベースラインのCD4細胞数、抗ウイルス薬の使用、罹患したがんのリスクとは独立して、高い死亡率と関連するとの仮説を立てて検証した。　被験者は、がん種別の初期治療（化学療法および/または放射線療法vs.手術またはその他の治療）を受けた。主要評価項目は、がん治療後のCD4細胞数の推移、HIV RNA値の推移、全死因死亡率であった。　データ解析は2017年12月1日～2018年4月1日に行われた。　主な結果は以下のとおり。・被験者196例は、男性135例（68.9％）、年齢中央値50歳であった。・化学療法および/または放射線療法について、ベースラインCD4細胞数が500個/μL超の患者では、治療後の初期細胞数が203個/μL（95％信頼区間[CI]：92～306）減少した。・一方、ベースラインCD4細胞数が350個/μL以下の患者における減少は、45個/μLであった（相互作用推定値：158個/μL［95％CI：31～276］）。・化学療法および/または放射線療法は、HIV RNA値に有害な関連は示さなかった。・初期のがん治療後、CD4細胞数100個/μL低下につき、死亡率は27％増大することが示された（ハザード比：1.27、95％CI：1.08～1.53）。

　国立感染症研究所が、今年1月から半年の間に医療機関を通じて報告された女性梅毒患者のデータを分析したところ、約1割が妊娠症例であることがわかった。わが国では、2014年ごろから男女間における梅毒感染報告が増え、それと並行して母子感染による先天梅毒の報告数も増加傾向にある。こうした状況を背景に、梅毒妊娠症例に着目し、国として初めて実態把握を行ったもの。分析を行った感染研感染症疫学センター・主任研究官の山岸 拓也氏は、「かなり憂慮する状況。治療可能疾患であることを患者に伝え、子供への感染リスクをできる限り排除していかなければならない」と話す。早期発見と適切な抗菌薬治療で母子感染を回避　梅毒は、すべての医師が診療から7日以内に届け出を求められている全数報告対象疾患であり、国の感染症発生動向調査によると、2013年以降、20代を中心に女性の梅毒報告数および先天梅毒報告数が増え続けている。　先天梅毒はTreponema pallidumが母子伝播することで発生し、母体が無治療の場合には40％の児が先天梅毒になるとされている。一方、梅毒感染妊婦に対しては、適切に診断され、抗菌薬治療を行うことで先天梅毒の発生を予防することが可能である。したがって、いかに早期発見と適切な治療に至るかが梅毒の母子感染の防止のカギになる。同時に、梅毒の感染経路を明確にすることも肝要である。　感染症発生動向調査では、今年1月1日から梅毒の届け出様式が変更され、妊娠の有無や、直近6ヵ月以内の性風俗産業の従事歴の有無が、新たに項目として追加された。感染研感染症疫学センターの取りまとめによると、この期間に届け出られた女性梅毒症例は1,117例であり、このうち「妊娠あり」とされた症例は106例であった。年齢別では、15-19歳が10例（9％）、20-24歳が38例（36％）、25-29歳が30例（28％）、30-34歳が20例（19％）、35-39歳が7例（7％）、40-44歳が1例（1％）であった。病型別では、早期顕症I期が5例（5％）、早期顕症II期が25例（24％）、無症候が76例（72％）であった。妊娠週数は、19週までが74例（74％）、20週以降が26例（26％）であった（残り6例は不明）。また「妊娠あり」症例のうち、性風俗産業従事歴については、「あり」が5例（8％）、「なし」が56例（92％）であった（残り45例は不明）。性産業従事歴なく男性パートナー由来も多数、その背景は　これらの数字から見えてくる傾向がある。山岸氏によると、妊娠症例は性風俗産業従事歴のない20代後半から30代前半の女性が多く、感染源が男性パートナーである可能性が示唆されるということだ。これは、妊婦における感染が、同性間性交渉による感染および性産業従事歴による不特定多数の性交渉による従来の感染経路とは傾向が異なることを示している。　とはいえ、今回の取りまとめでは、「妊娠あり」の106症例のうち、半数近い45例については従事歴が明らかになっていない。山岸氏は、「従事歴なし」の場合は回答できるが、「従事歴あり」の人ほど回答をためらうケースが多いのでないかと指摘する。また、近年の性産業の多様化もあるという。つまり、実態のある店舗で報酬を取りながら性活動を行うのが必ずしも性産業従事者ではないということだ。たとえば、無店舗・派遣型のデリバリーヘルスや、出会い系サイトやSNSを介し、困った時だけ金銭と引き換えに性交渉に及ぶ“個人稼業”の人たちは、どこまで自身をセックスワーカーであると自覚しているだろうか。こうした背景を考えると、「不明」45例の実情が自ずと見えてくる。いずれにせよ、「性産業に対するハードルの低下と裾野の広がりも、梅毒症例増加の背景にあるとみられる」と山岸氏は話す。憂慮する状況に実効力のある対策を　今回の取りまとめでは、7割以上が無症候であったことから、妊婦健診が有効に機能していることが考えられるが、妊娠20週以上に診断された症例も26例（26％）認めた。この中には、未婚や経済的事情などで妊婦健診を受けないまま週数が経過した結果、判明が遅れたケースもあるが、妊娠20週を超えた段階で新たに感染することも考えられるという。つまり、妊娠が安定期に入って性交渉を再開した際、何らかの経緯で男性パートナーが保有する梅毒が感染するケースである。　こうしたことを鑑み、先天梅毒発生リスクに関連した背景要因を有する妊婦診療においては、妊娠中に疑われる症状が見られたら速やかに主治医に相談するよう促したり、妊娠中であっても避妊具を使用し、より一層慎重な性交渉を行うよう患者に指導したりする必要があるという。あるいは、妊娠初期に行われるスクリーニング検査を、妊娠中期および後期に行うことも、発見の機会を増やすために有効かもしれない。　一方、実数としては不明であるものの、これまでの調査で、梅毒感染がわかった段階で妊娠中絶を選択する妊婦もいるという。「適切な診断と治療によって、生まれてくる子どもの重篤な障害を回避できることを妊婦患者に伝え、性急な判断で中絶しないよう医療者が働きかける必要がある」（山岸氏）。　繰り返しになるが、梅毒の母子感染は診断と治療により防ぐことが可能である。冒頭に山岸氏が語ったような「かなり憂慮する状況」のただ中にあるのだとすれば、メディアなどが性産業従事者/利用者にモラルを社会的メッセージとして説くことも大事だが、医療者により実効性のある対策を講じていただきたい。

　「ワクチンの有効性・安全性に疑いを持つ人が接種を控える動き（ワクチン忌避）」が世界的に広がりを見せている。世界保健機関（ＷＨＯ）は2019年に発表した「世界の健康に対する10の脅威」の１つとして「ワクチン忌避」を挙げている。日本においてもHPVワクチンの接種推奨が停止され、再開を求める医療者の声にもかかわらずいまだ果たされていない、等の現状がある。　11月30日~12月1日に開催された「第23回日本ワクチン学会学術集会」では、このワクチン忌避への危機感と対応策が大きなテーマの一つとなった。ワクチン忌避対抗の第一歩はデータ収集から　シンポジウム「予防接種の教育啓発」では、国立感染症研究所・感染症疫学センターの砂川 富正氏が「国内外のVaccine hesitancyに関する状況」と題した講演を行った。砂川氏は「Vaccine hesitancy（ワクチン忌避）」に関連すると思われる報告が増加しており、「ある自治体における予防接種歴と百日咳に罹患した児の年齢分布を示すデータを見たところ、2～5歳と年齢が上がっても接種歴の無い児が含まれていた。ワクチンを受けさせない方針の保護者のコミュニティーができ、流行の一部となった疑いがある」と懸念を呈した。　2019年に報告数が急増し、学会でも大きなトピックスとなった麻しんについて「予防接種を受けていない10～20代の患者が30人以上出た、という事例を大きな衝撃を持って受け止めた。ワクチン接種率が90％を超える地域でも、ワクチンに否定的な医師に賛同する保護者のコミュニティなどができ、未接種者が固まって居住しているなどの条件が揃えば、一定規模の流行を生みかねない」と危機感を示した。こうした状況を踏まえ、自治体の予防接種担当者から保護者とのコミュニケーションについてアドバイスを求められることも増えている、という。　ワクチン忌避の動きは世界中で見られ、ブラジル、バルカン半島などで問題が顕在していることが報告されており、バルカン半島に位置するモンテネグロではワクチン反対派の運動で麻しん含有ワクチンの接種率が5割まで低下したという事例も報告された。科学誌Natureが、日本ではワクチン安全性への懸念が世界で最も高いレベルにあるとの風潮をニュース記事として取り上げるなど、日本は先進国の中でもワクチンを用いた取り組みが容易でない国として注視されている。　砂川氏は、「米国のようにワクチン忌避に関する定量調査でデータを蓄積し、分析と対応を行っていくことが急務」とまとめた。米国を参考に医療者向け教育プログラムを作成　続けて、同じく国立感染症研究所・感染症疫学センターの神谷 元氏が「予防接種従事者への教育の重要性」と題した講演を行った。　神谷氏は「定期接種・任意接種の問題はあるが、現在では国内で28種類のワクチンを受けられるようになり、海外との差を示すいわゆる『ワクチンギャップ』は数字の上では解消しつつある」と述べたうえで、「ワクチン忌避には歴史的・文化的背景があり、世界的に有効な手段は限られるが、その中で確実に有効性が証明されているのが『医療者への教育』であり、真のギャップをなくす手段である」と述べた。　そして、自身の留学時に経験した、米国疾病予防管理センター（CDC）とサンディエゴ郡保健局予防接種課の取り組みを紹介。CDCではACIP（Advisory Committee on Immunization Practices）という外部の専門家集団と連携し、ワクチンに関連したエビデンスを検証し、ルール化する作業を常時行っている。ACIPの助言を基に決定したワクチンに関するルールは、全米の関係者・関係機関に通達され、患者からの問い合わせに対して全員が同じ回答ができることが信頼性につながっていると説明。また、米国には小学校入学前にワクチン接種を促す「School Law」と呼ばれるルールがあり、接種させない保護者にはペナルティが課されるという。　サンディエゴ郡保健局では、ワクチンに関するオンライン教育システムを用意し、担当地域の小児科・プライマリケアのレジデント全員に受講義務を課している。学習内容は臨床に即した実践的なロールプレイングを行うチーム学習プログラムであり、患児の予防接種歴確認の重要性などを体感できる。さらに、保健局はクリニックに対して担当地域の予防接種率のデータをフィードバックしており、「2回目の接種率は90％だが、3回目は70％に落ちている」等の実際のデータを見せることで、医師に対してワクチン接種を促す意識付けを図っている。こうしたさまざまな取り組みによって、サンディエゴ郡の予防接種率は全米トップクラスを達成、維持している。　同保健局の取り組みをヒントに、神谷氏は有志とともに医療従事者向けにワクチン知識を深めるためのオンライン講座を作成。医師向けに続き、看護師や事務員版についてもトライアルを進めているという。

　今回、成人の細菌性の市中肺炎を対象とした経口lefamulin 5日間投与とモキシフロキサシン7日間投与の第III相ランダム化比較試験（LEAP 2 study）の結果が発表された。　lefamulinはプレウロムチリン（pleuromutilin）に近縁の抗微生物薬で、リボゾームの50Sサブユニットの23SリボゾーマルRNAに作用することで蛋白合成を阻害する。lefamulinはバイオアベイラビリティに優れ、経口、静注両方で利用可能であり、またin vitroでMSSA、MRSA、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、連鎖球菌に活性を持ち、さらにはS. pneumoniae、H. influenzae、L. pneumophila、C. pneumoniae、M. pneumoniaeといった肺炎の主な原因微生物まで非常に幅広いスペクトラムを有するという。これまで細菌性の市中肺炎を対象とし、静注で開始して経口にスイッチする方法が検討され（LEAP 1 study。モキシフロキサシン±リネゾリドを対照とするランダム化比較試験）1）、加えて、細菌性の皮膚軟部組織感染症においてバンコマイシンを対照として比較試験が行われた2）。LEAP 1 studyではPORTリスク＊クラスIII相当の肺炎例が約70％含まれていたが、ITT解析による効果は両群でほぼ同等、また副作用については低カリウム血症、吐き気、不眠、注射部位の疼痛・血管炎がモキシフロキサシンに比してlefamulin群で多かった。一方、後者の皮膚軟部組織感染症の検討では、効果はバンコマイシンと同等であったものの、頭痛、吐き気、下痢といった副反応がみられ、注射部位の血管炎はバンコマイシンよりも多かった。＊PORT（Pneumonia Outcomes Research Team）スコア：肺炎重症度指数pneumonia severity index（PSI）の合計点に基づき、I～Vの5段階に分類。入院後の生命予後判定を目的として提唱されたもので、おおよそI・IIは外来加療、IIIは短期入院加療、IV・Vは入院加療に相当する。　今回のLEAP 2 studyは、LEAP 1 studyの結果を受けて、lefamulin、モキシフロキサシンともに内服薬での比較を行っている。PORTリスクはII～Vの症例が含まれ（IIは約50％、IIIは約38％）、原因微生物はS. pneumoniae 64％、H. influenzae 27％、そしてM. pneumoniae、L. pneumophila、C. pneumoniaeが合計で22％であり、71％がmonomicrobialであった。プライマリーエンドポイントは開始から96時間の時点での臨床的改善であり、改善率はおよそ90％で2群に差はなかった。ただし黄色ブドウ球菌とL. pneumophilaの症例は両群合わせてそれぞれ19例、33例にとどまっていた。　今回の対象者はPORT II、IIIが主体で、モキシフロキサシンで治療がおおよそ可能なほどの、いわば重症ではない例である。そのような肺炎への単剤治療として、lefamulinの有効性と安全性を調べた結果としては参考になるであろうが、元々本当にlefamulinは中等度の肺炎や急性皮膚軟部組織感染症への経口単剤治療薬として、期待されねばならないのであろうか。スペクトラム、バイオアベイラビリティともに優れるが、lefamulinが治療薬として考慮されるべき病態と対象微生物は、ほかにもっと適切なものがあるのではないだろうか。臨床試験として組みやすかったのかもしれないが、このような貴重な財産である新薬について、適応と将来性を十分に考えて試験をデザインするのが必須であろう。これまで細菌性の肺炎で使用されてきたセファロースポリンやフルオロキノロンを避けるためという意見も一部にあったが3）、それらとは薬剤の使用と適応に関する概念も異なるうえ、原因微生物に特異的な治療を行う原則から大きく外れてしまっている。十分な議論と慎重な考慮の下に、今後の検討と適応の決定がなされるべきである。

　今回は、蜂窩織炎に対する抗菌薬の処方提案を紹介します。広域抗菌薬はカバーが広くて使いやすいのですが、薬剤耐性菌が世界的に懸念されている昨今ではターゲットを絞って適正な抗菌薬を適正量用いることが求められています。薬剤師も医師の治療方針を確認しつつ、積極的に処方設計に参画して適正使用を推進しましょう。患者情報70歳、女性（施設入居）体　　重：42kg基礎疾患：高血圧症、鉄欠乏性貧血、慢性便秘症、骨粗鬆症、足白癬既 往 歴：68歳時に腰椎圧迫骨折（手術）主　　訴：左下肢腫脹、痛みあり直近の採血結果：　血清クレアチニン0.8mg/dL処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後3.酪酸菌配合錠 3錠 分3 毎食後4.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 毎食後5.リセドロン酸17.5mg 1錠　起床時　毎週月曜日6.クエン酸第一鉄ナトリウム錠　2錠　分2 朝夕食後本症例のポイント施設の担当看護師さんから、患者さんが左下肢の腫脹と痛みを訴えたため、臨時往診が行われたという電話連絡がありました。その際、「蜂窩織炎を発症しているようで、医師が抗菌薬をどうするか迷っている」という話を聞きました。そこで、すぐに医師に電話すると、「左下肢の蜂窩織炎を疑っているけれど、セフジニル100mg 3錠 分3でいいかな？」と相談されました。抗菌薬の処方提案においては、（1）感染臓器、（2）想定される起炎菌（ターゲット）、（3）感受性良好な抗菌薬の理解が必要不可欠です。蜂窩織炎は、真皮〜皮下組織を感染部位とした皮膚軟部組織感染症で、想定される起炎菌はβ溶血性連鎖球菌（A、B、C、G群）と黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性：MSSA）です。医師が処方を検討しているセフジニルは第3世代セフェム系抗菌薬で、一部の口腔内連鎖球菌や大腸菌、肺炎桿菌もカバーする広域スペクトラムの抗菌薬です。本症例において、セフジニルも選択肢として挙げることは可能ですが、広域抗菌薬のため耐性菌産生の懸念があり、ターゲットを絞って治療を開始することが望まれます。また、バイオアベイラビリティーが25％程度と低く、この患者さんの場合は服用中のクエン酸第一鉄ナトリウムとの相互作用により、キレートが形成されて吸収が著しく低下することから、有効抗菌薬量としては高用量が必要なため適切ではないと判断しました。皮膚への移行性と起炎菌を考慮すると、アモキシシリンかセファレキシンが有効かつ適正と考え、処方提案することにしました。また、患者さんの腎機能がCCr：43.4mL/minと低下していることから、処方設計も併せてお伝えすることにしました。処方提案と経過医師に重症度や想定している起炎菌を確認したところ、軽症の蜂窩織炎で溶連菌群をカバーして治療したいという希望を聞き取りました。そこで、アモキシシリン250mg 6錠 分3 毎食後の内服を提案しました。しかし、セフェム系でなんとかできないかとの返答がありました。この医師は、普段は広域をカバーして安全性も高いと考える第3世代セフェムをよく処方しており、経口ペニシリン系の治療経験が少なくて不安だったようです。次に、患者さんの腎機能低下を考慮して、第1世代セフェムであるセファレキシン錠250mg 4錠 分2 朝夕食後の処方を提案し、承認を得ることができました。その後、患者さんは10日間の服薬を終了し、蜂窩織炎は軽快しました。1）Gilbert DNほか編. 菊池賢ほか日本語版監修. ＜日本語版＞サンフォード 感染症治療ガイド2019. 第49版. ライフサイエンス出版; 2019年.2）セフゾンカプセルインタビューフォーム

日本で唯一のマクロライド系抗菌点眼薬「アジマイシン点眼液1％」今回は、わが国で唯一のマクロライド系抗菌点眼薬である「アジスロマイシン水和物点眼液」（商品名：アジマイシン点眼液1％、千寿製薬）を紹介します。本剤は、結膜、角膜、眼瞼への移行性や滞留性が良好なため、少ない点眼回数で眼感染症の治療が可能となります。＜効能・効果＞本剤は結膜炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎の適応で、2019年6月18日に承認され、2019年9月11日より発売されています。＜用法・用量＞《結膜炎》通常、成人および7歳以上の小児には、1回1滴、1日2回2日間、その後、1日1回5日間点眼します。《眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎》通常、成人には、1回1滴、1日2回2日間、その後、1日1回12日間点眼します。＜副作用＞細菌性結膜炎を対象とした国内第III相試験（3-01、3-06）と細菌性の眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎を対象とした国内第III相試験（3-02）の3試験において、アジスロマイシン点眼液が投与された安全性評価対象726例のうち、73例（10.1％）に副作用が認められました。主な副作用は、眼刺激32例（4.4％）、眼そう痒症9例（1.2％）、眼痛7例（1.0％）、点状角膜炎5例（0.7％）でした。なお、重大な副作用として、角膜潰瘍などの角膜障害（頻度不明）、ショック、アナフィラキシー（頻度不明）が報告されています（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、細菌の増殖を抑える作用により、目の感染症を治療します。2.薬を使用中に目の異物感、目の痛みなどの症状が現れた場合は、ただちに投与を中止して受診してください。3.開栓前は冷蔵庫、開栓後は室温で保管し、高温環境下や直射日光が当たる場所での保管は避けてください。4.点眼後、しばらく目がぼやけることがあるので、視界がはっきりするまで安静にしてください。5.ベトベト感が気になる場合は、朝の洗顔や入浴前に点眼して、点眼後5分以上経過したら、目の周りに付いた薬液を洗い流すとよいでしょう。6.決められた日数を点眼した後は薬剤を廃棄し、再使用はしないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、日本で唯一のマクロライド系抗菌点眼薬として発売されました。既存の抗菌点眼薬は1日3～5回投与なので日中の点眼が難しいこともありましたが、本剤は1日1～2回と少ない点眼回数での治療が可能です。点眼方法は、初日と2日目は1日2回、3日目以降は1日1回を、結膜炎では7日間、眼瞼炎・麦粒腫・涙嚢炎では14日間継続します。処方箋に点眼日数が記載されていない場合は、疑義照会で確認しなければなりません。本剤は、成分の滞留性向上のために、添加剤にポリカルボフィルが配合されたDDS製剤です。粘性が強いので、キャップをしたまま容器を下に向けて数回振り、薬液をキャップ側に移動させてから点眼します。点眼後しばらくは視界がぼやけることがあるため、転倒しないように注意が必要です。目の周りのベトベト感が気になる場合は、点眼後5分ほど経過したら目の周りを洗い流してよいことを伝えましょう。なお、2種類以上の点眼薬を併用する場合には、本剤を最後に点眼することで、他の点眼薬への影響を減らすことができます。近年、薬剤耐性菌およびそれに伴う感染症の増加が国際的に問題となっていることから、厚生労働省より「アジスロマイシン水和物点眼剤の使用に当たっての留意事項について」が発出されています。患者さんには、残存菌による再発や耐性菌獲得リスクの点から、自覚症状がなくなっても決められた点眼日数を必ず守るように指導しましょう。参考1）PMDA　アジマイシン点眼液1％2）アジスロマイシン水和物点眼剤の使用に当たっての留意事項について

　2019年12月5日、厚生労働省は「抗微生物薬適正使用の手引き（第二版）」をホームページに公表した。抗微生物薬適正使用の手引きの主な改正点として、生後3ヵ月以上から学童期未満の「乳幼児編」が加わった。小児特有の副作用がある抗菌薬への注意事項として「小児における急性気道感染症の特徴と注意点」が盛り込まれ、「小児の急性気道感染症各論」「小児の急性下痢症」「小児の急性中耳炎」の項目が追加された。抗微生物薬適正使用の手引き第一版発行時からの要望を実現化　抗微生物薬適正使用の手引きの第一版は、学童期以降の急性気道感染症と急性下痢症を対象に、2017年6月に発表・発行。ところが、発行後にはさらなる抗微生物薬の適正使用推進や扱うべき領域拡大のため、学童期未満の小児を含めた改正が求められていた。　なお、抗微生物薬適正使用の手引きは、主に外来診療を行う医療対象者（とくに診察や処方、保健指導を行う医師）を対象としているため、外来診療時に多く処方される経口抗菌薬（第3世代セファロスポリン系、フルオロキノロン系、マクロライド系抗菌薬）を中心に、抗微生物薬の必要な状況などの判別支援に念頭をおいて作成されている。

　咽頭・扁桃炎は、プライマリケアの現場において抗菌薬の処方が多い感染症の1つである。今回、A群溶連菌による咽頭・扁桃炎に対して、適切な臨床効果を維持しながら抗菌薬投与量を減らすことができるかどうかを検討した臨床試験の結果が発表された。　本研究は、A群溶連菌による咽頭・扁桃炎に対して、ペニシリンV 800mgを1日4回5日間投与する群（計16g）とペニシリンV 1,000mgを1日3回10日間投与する群（計30g）の有効性と安全性を比較検討したランダム化非盲検非劣性試験である。6歳以上で、Centor criteria（38.5℃以上の発熱、圧痛を伴うリンパ節腫脹、扁桃に白苔の付着、咳の欠如）を3または4項目満たし、かつA群溶連菌迅速検査陽性の患者を対象とした。プライマリアウトカムである臨床的治癒率は、5日間投与群で89.6％、10日間投与群で93.3％であり（両群差：－3.7ポイント、95％信頼区間：－9.7～2.2）、非劣性が確認された。除菌率は5日間投与群で80.4％、10日間投与群で90.7％だった。患者の症状緩和までの時間は、5日間投与群のほうが有意に短かった（log rank検定でp＜0.001）。1ヵ月以内の再発例はほぼ同数だった。有害事象は主に下痢、嘔気、膣の分泌物や掻痒であり、これらの症状は10日間投与群でより高率に長期間認めた。　スウェーデンでは成人のA群溶連菌による咽頭炎に対してペニシリンV 1,000mgを1日3回10日間（計30g）投与することが推奨されている。この治療期間はほかの国の推奨と同じであるが、総投与量はほかと比較して多い。ちなみに米国感染症学会（IDSA）のガイドラインでは、ペニシリンV 250mgを1日4回、あるいは1回500mgを1日2回、どちらも治療期間は10日間（計10g）投与することが推奨されている。A群溶連菌による咽頭炎に対して抗菌薬を投与する主な理由は、急性リウマチ熱や糸球体腎炎などの合併症を防止することであるが、高所得国ではこれらはまれな合併症となっている。そのため、今日の主な治療目的は速やかな症状改善を得ることであり、同時に扁桃周囲炎、中耳炎、副鼻腔炎などの合併症を予防することである。　本研究では、A群溶連菌による咽頭・扁桃炎に対するペニシリンV 1日4回5日間の治療は1日3回10日間の治療に対して、臨床効果は非劣性であることが示された。投与期間を短縮することで抗菌薬の副作用の減少、服薬遵守率の向上、ヒト細菌叢への影響低下、社会全体の抗菌薬コスト削減などが期待できる。除菌率が10日間投与群のほうが優れていた点や急性リウマチ熱の発症率が評価されていない点が気になるが、高所得国においては5日間治療が代替となりうることを示した研究として評価できる。症状緩和までに要する時間は5日間投与群のほうが有意に短かったというのは興味深い結果であった。その理由として、1日4回投与というtime above MICを考慮した投与方法が有効性を高めた要因として考えられる。　残念ながら世界では標準治療薬であるペニシリンVは日本国内で発売されておらず、本研究の結果をそのまま日本の医療に当てはめることはできない。本邦ではA群溶連菌による咽頭炎に対してアモキシシリンを10日間経口投与することが推奨されている（JAID/JSC感染症治療ガイド2019）。当然ながら、本研究の結果をもってアモキシシリンの投与期間を5日間に短縮可能とは評価できない。

　2018年8月に発生したコンゴ共和国におけるエボラウイルス病（EVD）の爆発的流行（outbreak）中に行われた治療において、MAb114とREGN-EB3はいずれも、ZMappに比べ死亡率が有意に低かったことが、同国Institut National de Recherche BiomedicaleのSabue Mulangu氏らが行ったPALM試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月27日号に掲載された。2018年8月、同国北キブ州とイトゥリ州において、同国で10回目のEVDの爆発的流行が発生し、2番目に大きな規模に達した。EVDの実験的な治療法がいくつか開発されており、最も有望な治療法に関する無作為化対照比較試験の実施が求められていた。爆発的流行中に4薬を比較する無作為化試験　研究グループは、2018年8月のコンゴ共和国におけるEVDの爆発的流行中に、4つの治療薬を比較する無作為化試験を行った（米国国立アレルギー・感染症研究所［NIAID］などの助成による）。　対象は、年齢を問わず、RT-PCR法でエボラウイルス（EBOV）の核タンパク質RNAが陽性の患者であった。妊婦も含まれ、母親のEVDが確認されている場合は、生後7日以内の新生児も含まれた。　全例が標準治療を受け、ZMapp（3種類のモノクローナル抗体製剤、対照）、remdesivir（抗ウイルス薬）、MAb114（1種類のモノクローナル抗体製剤）、REGN-EB3（3種類のモノクローナル抗体製剤）のいずれかを静脈内投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。REGN-EB3群は、プロトコルの後期のバージョンで加えられたため、ZMapp群のうちREGN-EB3群の登録開始以降に登録された患者（ZMapp群サブグループ）と比較した。　主要エンドポイントは、28日の時点での死亡とした。28日死亡率：MAb114（35.1％）vs.REGN-EB3（33.5％）vs.ZMapp（49.7％）　患者登録は、2018年11月20日に開始された。681例が登録された2019年8月9日の時点で、データ安全性監視委員会は499例のデータの中間解析を行った。その結果、死亡率に関して、MAb114群とREGN-EB3群は、ZMapp群とremdesivir群よりも優れたため、同委員会はZMapp群とremdesivir群への割付を終了するよう勧告を行った。　673例（平均年齢 28.8±17.6歳、女性 55.6％）が、今回の解析の対象となった。ZMapp群に169例、remdesivir群に175例、MAb114群に174例、REGN-EB3群には155例が割り付けられた。ZMappサブグループは154例だった。　28日死亡率は、MAb114群が35.1％（61/174例）と、ZMapp群の49.7％（84/169例）に比べ有意に低かった（群間差：－14.6ポイント、95％信頼区間[CI]：－25.2～－1.7、p＝0.007）。また、REGN-EB3群の28日死亡率は33.5％（52/155例）であり、ZMappサブグループの51.3％（79/154例）と比較して、有意に良好であった（－17.8ポイント、－28.9～－2.9、p＝0.002）。remdesivir群とZMapp群の差は、3.4ポイント（－7.2～14.0）だった。　RT-PCR測定で最初の陰性結果が示されるまでの期間は、MAb114群（中央値16日）およびREGN-EB3群（15日）が、ZMapp群（27日）よりも短かった。　予後因子の解析では、入院前の有症状期間が長い患者は予後不良であった。症状発現から1日以内に治療施設を受診した患者の死亡率は19％であったが、5日以上を要した患者は47％が死亡した。　また、ベースラインのウイルス量が少ない患者（オッズ比[OR]：0.66、95％CI：0.62～0.71）は予後良好で、血清クレアチニン値が高い患者（1.43、1.31～1.56）、AST値が高い患者（1.15、1.11～1.20）、ALT値が高い患者（1.43、1.33～1.54）は予後が不良であった。　重篤な有害事象が3例（いずれも死亡）で4件認められ、いずれも試験薬に関連する可能性があると判定された。　著者は、「EVDの爆発的流行中にも、科学的で倫理的に健全な臨床研究の実施は可能であり、爆発的流行への対応に関する情報を得るのに役立つ可能性がある」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義ループス腎炎（lupus nephritis: LN）は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者でみられる腎炎であり、多くは糸球体腎炎の形をとる。蛋白尿や血尿を呈し、ステロイド療法、免疫抑制薬に反応することが多いが、一部の症例では慢性腎不全に進行する。SLEの中では、中枢神経病変と並んで生命予後に影響を及ぼす合併症である。■ 疫学SLEは人口の0.01～0.1％に発症するといわれ、男女比は約1:9で、好発年齢は20～40歳である。そのうち明らかな腎症を来すのは50％程度といわれている。通常の慢性糸球体腎炎では、尿所見や腎機能異常が発見の契機となるが、SLEでは発熱、関節痛や顔面紅斑、検査所見から診断されることが多い。しかし、尿所見や腎機能異常がない段階でも、腎生検を行うと腎炎が発見されることが多く（silent lupus nephritis）、程度の差はあるが、じつはほとんどの症例で腎病変が存在するという報告もある。■ 病因SLEにおける臓器病変は、DNAと抗DNA抗体が結合した免疫複合体が組織沈着するために起こる。しかし、その病因は不明である。LNでは、補体の活性化を介して免疫複合体が腎糸球体に沈着する。■ 症状SLE患者では、発熱、関節痛、皮疹、口腔内潰瘍、脱毛、胸水や心嚢水貯留による呼吸困難などを来すが、LNを合併すると蛋白尿や血尿が認められ、ネフローゼ症候群に進展した場合は、浮腫、高コレステロール血症が認められる。しかし前述のように、まったく尿所見、腎機能異常を示さない症例も存在する。LNが進行すると腎不全に陥ることもある。■ 分類長らくWHO分類が使用されていたが、2004年にInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が採用された1）（表1）。IV型の予後が悪いこと、V型では大量の蛋白尿が認められることなど、基本的にはWHO分類を踏襲している。画像を拡大する■ 予後早期に診断し治療を開始することで、SLEの予後は飛躍的に改善しており、5年生存率は95％を超えている。しかし、LNに焦点を絞ると、2013年の日本透析医学会の統計報告では、新規透析導入患者では、年間258人がLNを原疾患として新規に透析導入となっている。しかも、導入年齢がそれ以前よりも3～4歳ほど高齢化している2）。生命予後のみならず、腎予後の改善が望まれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）SLEの診断は、1997年に改訂された米国リウマチ学会の分類基準に基づいて行われていた3）。しかし、SLEの治療を行った患者で、この分類ではSLEとならず、米国では保険会社が支払いを行わないという問題が生じ、SLICC（Systemic Lupus lnternational Collaborating Clinics）というグループが、National Institute of Health （NIH）の支援を受けて、より感度の高い分類基準を提案したが4）、特異度は低下しており、慎重に使用すべきと考えられる。この度、米国リウマチ学会、ヨーロッパリウマチ学会合同で、SLE分類基準が改訂されたため、今後はこの分類基準が主に使用されることが予想される（表2）5,6）。日常診療で行われる検査のほかに、抗核抗体、抗二本鎖DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（IgGまたはIgM抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント）を検査する。さらにLNの診断には、尿沈渣、蓄尿をしての蛋白尿の測定や、クレアチニンクリアランス、腎クリアランスなどの腎機能検査を行うが、可能な限り腎生検によって組織的な診断を行う。図に、ISN/RPS分類class IV-G（A）の症例を示す7）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ステロイド1）経口ステロイド0.8～1.0mg/kg/日 程度のプレドニゾロン（PSL）〔商品名：プレドニゾロン、プレドニン〕が使用されることが多いが、とくに抗DNA抗体高値や低補体血症の存在など、疾患活動性が高い場合、ISN/RPS分類のIV型の場合、あるいはネフローゼ症候群を合併した場合などは、1.0mg/kg/日 の十分量を使用する。初期量を4～6週使用し、その後漸減し、維持量に持っていく。維持量については各施設で見解が異なるが、比較的安全な免疫抑制薬であるミゾリビン（商品名：ブレディニン）やタクロリムス（同：プログラフ）の普及により、以前よりも低用量のステロイドでの維持が可能になっているものと考えられる。2）メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス療法血清学的な活動性が高く、びまん性の増殖性糸球体腎炎が認められる場合に行われる。長期的な有効性のエビデンスは少なく、またシクロホスファミドパルス療法（IVCY）の方が有効性に優るという報告もあるが、ステロイドの速効性に期待して、急激に腎機能が悪化している症例などに行われる。感染症や大腿骨頭壊死などの副作用も多く、十分な注意が必要である。mPSLパルス療法は各種腎・免疫疾患で行われるが、LNでは1日1gを使用するパルス療法と、500mgを使用するセミパルス療法は同等の効果を示すという報告もある。■ 免疫抑制薬1）シクロホスファミド静注療法（IVCY）1986年に、National Institute of Health（NIH）グループが、LNにおけるIVCYの報告を行ってから、難治性LNの治療として、IVCYは現在まで世界各国で幅広く行われている。NIHレジメンは、シクロホスファミド0.5～1.0g/m2を、月に1回、3～6ヵ月間投与するものであるが、Euro Lupus Nephritis Trial（ELNT）のレジメンは、500mg/日を2週に1回、6回まで投与するものである。シクロホスファミドの経口投与では、不可逆性の無月経が重大な問題であったが、IVCYとすることでかなり減少したとされる。しかし、20代の女性で10人に1人程度の不可逆性無月経が出現するとされており、年齢が上がるとさらにそのリスクは増大する。挙児希望のある場合は、十分なインフォームドコンセントが必要である。長らく保険承認がない状態で使用されていたが、2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。2）アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）LNの治療に海外、国内ともに幅広く使用されているが、シクロホスファミド同様長らく保険承認がない状態で使用されていた。やはり2010年に公知申請が妥当と判断され、同時に保険償還も可能となった。シクロホスファミドに比べ骨髄障害の副作用が少なく、また、妊娠は禁忌となっていたが、腎移植などでの経験から大きな問題はないと考えられ、2018年に禁忌が解除された。3）シクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）“頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合のネフローゼ症候群”の病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、6ヵ月以上使用する場合は、トラフ値を100ng/mL程度に設定する。投与の上限量が定められていないので、有効血中濃度が得られやすいことが利点である。トラフ値を測定するには、入院時は内服前の早朝に採血し、外来では受診日だけは内服しないように指導することが必要である。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。4）ミゾリビン（同：ブレディニン）1990年にLNの病名で保険適用が追加された。最近は血中濃度を上昇させることの重要性が提唱され、150mgの朝1回投与や、さらに多い量を週に数回使用するパルス療法などが行われているが、「保険で認められている使用法とは異なる」というインフォームドコンセントが必要である。比較的安全な免疫抑制薬であるが、妊娠時の使用は禁忌であることに注意する必要がある。5）タクロリムス（同：プログラフ）LNの病名で保険適用がある。血中濃度測定が保険適用になっており、投与12時間後の濃度（C12）をモニタリングし、10ng/mLを超えないように留意する。しかし、LNでの承認最大用量3mg/日を使用しても、血中濃度が上昇しないことの方が多い。臨床試験において、平均4～5ng/mL（C12）で良好な成績を示したが、5～10ng/mLが至適濃度との報告もある。内服が夕方なので、午前の採血で血中濃度を測定するとC12値が得られる。併用禁忌薬、慎重投与の薬剤、糖尿病の発症や増悪に注意をする。アザチオプリン同様、2018年に妊娠時の使用禁忌が解除された。6）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）〔同：セルセプト〕MMFは生体内で速かに加水分解され活性代謝物ミコフェノール酸（MPA）となる、MPAはプリン生合成のde novo 経路の律速酵素であるイノシンモノホスフェイト脱水素酵素を特異的に阻害し、リンパ球の増殖を選択的に抑制することにより免疫抑制作用を発揮する。海外では、ACR（American College of Rheumatology）、EULAR（European League Against Rheumatism）、KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）LN治療ガイドラインにおいて、活動性LNの寛解導入と寛解維持療法にMMFを第1選択薬の一つとして推奨され、標準薬として使用されている8,9)。わが国では、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において検討された「ループス腎炎」の公知申請について、2015年7月31日の薬事・食品衛生審議会の医薬品第一部会で事前評価が行われ、「公知申請を行っても差し支えない」とされ、保険適用となった。用法・用量は、成人通常、MMFとして1回250～1,000mgを1日2回12時間毎に食後経口投与する。なお年齢、症状により適宜増減するが、1日3,000mgを上限とする。副作用には、感染症、消化器症状、骨髄抑制などがある。また、妊娠時は禁忌であることに注意が必要である。2019年に日本リウマチ学会から発行された、SLEの診療ガイドラインでは、MMFがLNの治療薬として推奨された10)。7）multi-target therapyミゾリビンとタクロリムスの併用療法の有効性が報告されている11,12)。両剤とも十分な血中濃度を確保することが重要な薬剤であるが、単剤での有効血中濃度確保ができないような症例に有効である可能性がある。また、海外を中心にMMFとタクロリムスの併用療法の有効性も報告されている13-15）。■ ACE阻害薬（ACEI）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）LNでの難治性の蛋白尿にACEIやARBが有効であるとの報告がある。筆者らは両者の併用を行い、さらなる有効性を確認している。特に、ループス膜性腎症で免疫抑制療法を行っても、難治性の尿蛋白を呈する症例では試みてもよいのではないかと考えている。4 今後の展望世界的に広く使用されていたシクロホスファミドとアザチオプリンが保険適用となり、使用しやすくなったため、わが国でのエビデンスの構築が望まれる。公知申請で承認されたMMFの効果にも、期待がもたれる。SLEに対する新規治療薬としては、BLysに対するモノクローナル抗体のbelimumabが非腎症SLEに対する有効性が認められFDAの承認を受け、さらにわが国でも使用可能になった。しかし、LNでの有効性についてはいまだ明らかではない。さらに、海外ではSLEの標準的治療薬であるハイドロキシクロロキンもわが国で使用可能になった。LNに対する適応はないが、再燃予防効果やステロイド減量効果が報告されており、期待がもたれる。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報全身性エリテマトーデス（難病情報センター）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）ACRガイドライン（WILEYのオンラインライブラリー）EULAR/ERA-EDTAリコメンデーション（BMJのライブラリー）KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis（International Society of Nephrologyのライブラリー）公的助成情報全身性エリテマトーデス（難病ドットコム）（患者向けの医療情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者と家族の会）参考文献1）Weening JJ, et al. Kidney Int. 2004;65:521-530.2）日本透析医学会統計調査委員会. 図説 わが国の慢性維持透析療法の現況（2013年12月31日現在）;日本透析医学会.2014.3）Hochberg MC. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.4）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686. 5）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.6）Aringer M, et al. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1400-1412.7）住田孝之. COLOR ATLAS 膠原病・リウマチ 改訂第3版. 診断と治療社;2016.p.30-53.8）Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1103-1112.9）Dooley MA, et al. N Engl J Med. 2011;365:1886-1895.10）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等　政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班.日本リウマチ学会編. 全身性エリテマトーデス（SLE）診療ガイドライン. 南山堂;2019.11）Kagawa H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16:760-766.12）Nomura A, et al. Lupus. 2012;21:1444-1449.13）Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2001–2010.14）Ikeuchi H, et al. Mod Rheumatol. 2014;24:618-625.15）Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015;162:18-26.公開履歴初回2013年05月02日更新2019年12月10日

第4回 疑義照会を恐れる薬剤師は「失格」―医師との関わり方で注意している点はありますか？鈴木：医師の性格や関係性によって伝え方は異なりますが、ざっくばらんに話せる先生では、「抗菌薬のターゲットは何にしていますか？」ということから始まり、「それなら抗菌薬はこっちのほうがいいんじゃないですか？ なぜなら～」と自分の意見を率直に伝えています。あまり関係性ができていない先生では、「こういう選択肢もあるんですがどう思いますか？」とお伺いを立てるようにしています。あと、顔のわからない関係で話すとうまくいかないので、挨拶に行ったり、抗菌薬の使い方の方針を聞きに行ったりして、知識共有してから疑義照会や処方提案をするようにしています。前医から引き継いだ処方をそのまま継続している医師も多いので、知識共有するのは大切だと思っています。笹川：今の若い子たちは、みんな真面目過ぎてポリファーマシーとかを印籠のように医師にかざして説得しようとしてトラブルになるっていうのはよく聞きますね。山﨑：ポリファーマシーの種々の判断基準は絶対的なものではないのですけどね。それは参考としつつ、患者情報を踏まえてどう考えるかということなのだろうとは思いますが。鈴木：個々の患者さんには当てはまらない判断基準に飛びついて、判断基準で推奨されていないからこの処方はダメだ、という薬剤師は何もわかっていないですよね。笹川：あと、薬剤師のよくない点は白か黒かで判断しようとするところ。灰色のときもあるっていうことを知っていてほしいですね。あいまいなのが嫌でやめる薬剤師もいるそうですが、そのあいまいさを受け入れて楽しむくらいでいいんじゃないでしょうか。山﨑：確かに、論文を読んでいくら調べてもわからないことはわからないんですよ。あいまいなことがあるということがわかるだけでもいいと思います。鈴木：あいまいなことが実は正解だったということもありますよね。そもそもポリファーマシーに行きつく前にワンステップあって、患者さんの基礎疾患などの基本情報を把握するのがベースと考えています。薬歴で患者さんの治療の流れや個別に抱えている問題が見えないままポリファーマシーの話をしても、医師からしたら患者の現病歴や既往歴をどこまで把握して意見してるの？ なんの根拠があるの？ っていう感じでしょう。基礎疾患などの基本情報を把握する力が必要です。笹川：すぐに薬のことにはいかずに、体の仕組み、生理学とか、解剖学とかから入るのも一手です。解剖学などは医師や看護師の共通言語ですが、薬剤師はその共通言語を知らないまま薬の話をするので医療者の中で浮いてしまうことがあります。医師向けや看護師向けの書籍はとても勉強になりますよ。共通言語を学べばコミュニケーションがうまくいきますので、そのうえで薬の話をするとよいと思います。山﨑：適切に提案できるのであれば、医師の診療報酬上のインセンティブもあるので、積極的に提案したほうがいいでしょうね。ただ、疑義照会に怒る医師に出会ったりして、怖くてできなくなるという話も聞きます。薬剤師の伝え方が悪かったのかもしれませんが、疑義照会が薬剤師の義務だと知らなかったという医師や疑義照会で助かったという経験の少ない医師にもお会いしたことがあります。そういう場合は医師も対応がきつくなるかもしれません。ただ、医師が怖くて疑義照会を避けるという薬剤師と会ったこともありますが、何かあったときに不利益を被るのは患者さんなので、そこは信念をもってやっていただけたらとも思いました。鈴木：患者さんを守らずに自分を守るっていうのはどうなんでしょうね。処方箋枚数とスピード調剤の薬剤師は淘汰される―疑義照会しない理由はほかにもありますか？笹川：私は調剤報酬にも問題があるのではないかと思います。できる薬剤師とできない薬剤師の報酬が同じっていうのは疑問です。できる薬剤師の評価っていうのは難しいので、かかりつけ薬剤師制度でカバーしようとしたのでしょうが、かかりつけに同意すると安くなるほうが良かったのではないかと思います。安いから同意するっていうのもあるかもしれませんが、待ってでもその薬剤師から指導を受けたいと思ってもらえるようになりたいんですよ。報酬が同じだとどうしてもスピード重視になりますよね。質よりも量・スピードを求め過ぎたのでは？山﨑：即座にそうなるというわけではないですが、アマゾンなどECサイトでの薬剤購入が普及したり、遠隔服薬指導や「調剤ハブ」（多店舗の調剤を集約して行うことができる薬局）などが現実化した場合に、スピード勝負だけでほかの要素でファンを獲得できていないと選ばれる理由がなくなってしまいます。笹川：みんな学校を卒業したときは意識が高かったはずです。なのに、置かれた環境がやりがいのある環境ではなかったので心が折れていくのかもしれません。―薬剤師ごとに評価が変わるシステムはできないのでしょうか？山﨑：システム畑の人と冗談交じりで話していたら、何らかの基準をもって良い服薬指導ができる薬剤師のデータが取れるのであれば、できる薬剤師にインセンティブを与える設計ができるのではないかという話題になったことがあります。MRの知人に聞くと、医師は患者さんが離れていかないように一定の競争をしている部分もあるとのことですが、薬剤師は頑張っても一定のパイの中で決まった報酬を得るという構造にあらがいづらいので、優秀な薬剤師が自然に評価され、能力の低い薬剤師は評価が低いという形になりにくい。なので、服薬指導の質やリピーター率などを数値化して、薬剤師の評価設計をしていくというのはアリかもしれません。鈴木：現状はさばいた処方箋の枚数で評価するしかないですからね。これだけ頑張っているのに、頑張っていない薬剤師や薬局と同じ扱いをされたくないですよ。山﨑：きちんと勉強してコミュニケーション能力も高い優秀な薬剤師から不満が出やすい状況は健全ではないですね。鈴木：たとえばの話ですが、重複投薬・相互作用等防止加算の40点は薬剤師の処方提案が評価される点数ですので差をつけられそうかなって思っています。残薬調整は誰でもできますが、この点数は、腎機能を評価して、投与量を調整・中止したり、新しい薬を提案したりするなどしっかりした知識が必要なものなので、もっと区分けしたり、報酬を高くしたりしてもいいと思います。提案した内容をレセプトに記入する必要があれば、それができるようになるために勉強もするでしょうし。いいことやっているのに、現状では残薬調整の30点と10点しか違わないんですよね。またまた感染症領域の話で申し訳ないですけど、患者さんの原因菌を想定した薬剤への処方提案をしてもただの日数調整と同じ点数というのは納得がいかないですよ。重複投薬・相互作用等防止加算は幅広く評価されますが、頑張っている薬剤師が評価される点数になったらいいなと思います。笹川：みんなが頑張っていることを学会などでも発信したら、知らない薬剤師にも広がっていきますし、どんどん知識やデータがたまれば厚生労働省に届く可能性はあると思います。そういう意味でも情報を発信することの重要性を感じます。―最後に若手薬剤師に向けてエールをお願いいたします。笹川：現場で患者さん、そしてその家族、医療者と一緒に悩みましょう。悩んだ数が、薬剤師としてのやりがいです。さあ、一緒に一歩踏み出しましょう。鈴木：目の前にいる患者さんにとってなくてはならない存在になって、患者さんの健康サポートのために惜しまず支援してみませんか？ 薬剤師の仕事って、深掘りすればするほど楽しくこなすことができますよ。大学でやってきたことをさらにアップデートしてよりよい薬学的ケアを目指しましょう！ 薬剤師のソコジカラを思う存分発揮して、一緒に頑張っていきましょう！山﨑：日々薬局の現場を支援する中で、薬局・薬剤師のポテンシャルや既得権益の枠を越えた職能の広がりを強く感じています。生き生きと働きながら患者さん、ひいては地域に貢献できる舞台はあります。一緒に頑張っていきましょう。

　エタノールベースの擦式手指消毒薬は広く普及し、医療機関や学校など多くの場所で手指衛生・接触感染予防を目的に使われている。しかし以前の研究で、粘液中の病原体に対してエタノール消毒の有効性が低下する可能性が示唆されている。京都府立医科大学の廣瀬 亮平氏らは、エタノール消毒薬による季節性インフルエンザAウイルス（IAV）の不活性化メカニズムを調べ、その効果が手指に付着した感染性粘液が完全に乾燥するまでの間は大幅に低下することを明らかにした。一方、手洗いによる手指衛生は、乾燥および非乾燥の感染性粘液に対してともに効果的であることが確認された。mSphere誌オンライン版9月18日号への報告より。なお、本研究については、11月27日にmSphere誌オンライン上でレターが掲載され、議論が行われている。　研究者らはまず、IAVに感染した患者の上気道由来粘液を使用して、IAVの不活化試験とエタノール濃度測定を実施。物性解析の結果、感染性粘液は粘度が非常に高く、生理食塩水と比較してエタノールの拡散/対流速度が遅くなることが明らかになった。「エタノール濃度がIAV不活性化レベルに達する時間」すなわち「エタノール消毒薬がIAVを完全に不活性化するのに必要な時間」は、生理食塩水条件下より粘液条件下の方が約 8 倍程度長い結果となった。　続いて、10人のボランティアの手指に付着した感染性粘液中のIAVに対する、流水と80％エタノール消毒薬の有効性を評価した。その結果、流水によりIAVは30秒以内に完全に不活性化されたが、エタノール消毒薬では、120秒後も不活性化されなかった。　一方で、感染性粘液が完全に乾燥した条件（本研究では約30～40分間と想定）においては、エタノール消毒薬は30秒以内に粘液中のIAVを不活性化した。また、物理的に感染性粘液を洗い流す流水による手洗いでも、30秒以内にIAVを不活性化した。 　これらの結果および議論を受けて研究者らは、本研究は基礎研究であり、手を擦り合わせる動作による効果等、実使用を再現した評価系でのさらなる検討が必要とした。そのうえで、感染性粘液が付着した（あるいは付着が疑われる）状況では、エタノール消毒薬による擦式手指消毒の効果を過信せず、手洗いをこまめに行うことでより高い消毒効果が得られる可能性があるとしている。

　これまで、わが国における薬剤耐性による死亡者数は明らかになっていなかった。今回、国立国際医療研究センター病院の都築 慎也氏らは、薬剤耐性菌の中でも頻度が高いメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）とフルオロキノロン耐性大腸菌（FQREC）について、日本におけるそれらの菌血症による死亡数を検討した。その結果、MRSA菌血症の死亡は減少している一方で、FQREC菌血症による死亡が増加していること、2017年には合わせて8,000例以上が死亡していたことがわかった。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2019年12月1日号に掲載。　本研究では、厚生労働省院内感染対策サーベイランス（JANIS）のデータから、2011～17年における日本全国の菌血症症例数を算出し、過去の研究に基づいた死亡率と合わせて菌血症による死亡数を推定した。　主な結果は以下のとおり。・黄色ブドウ球菌による菌血症での死亡は、2011年は1万7,412例、2017年は1万7,157例と推定された。このうち、MRSA菌血症による死亡は、2011年は5,924例（34.0％）、2017年は4,224例（24.6％）と減少した。・大腸菌による菌血症での死亡は、2011年は9,044例、2017年は1万4,016例と増加した。このうち、FQREC菌血症は、2011年は2,045例（22.6％）、2017年は3,915例（27.9％）と増加した。

第38回　マスクや手洗いうがいの徹底で感染拡大予防公益財団法人 日本学校保健会　学校において予防すべき感染症の解説

経口選択的JAK1阻害薬「フィルゴチニブ」関節リウマチの原因は完全には理解されていないが、いくつかの重要なサイトカイン経路を含むさまざまな因子が、その病因に関連している。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、複数のサイトカイン、成長因子、自己免疫に関与するホルモンを阻害する。そのため、JAK阻害薬は、関節リウマチを含む広範な炎症性疾患の治療選択肢としての可能性を持つとされる。フィルゴチニブは、JAKファミリーの中でもJAK1を選択的に阻害する経口の分子標的型合成抗リウマチ薬である。MTX未治療からMTX効果不十分、bDMARD効果不十分まで幅広い患者で有効関節リウマチに関するフィルゴチニブの第III相試験として、3つのFINCH試験が実施されている。FINCH 1試験1)（治療期間52週）は、MTXによる1次治療で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、MTX併用下に2つの用量（100mg、200mg）のフィルゴチニブを、アダリムマブおよびプラセボと比較した。その結果、有効性の主要評価項目である12週時の米国リウマチ学会基準の20%の改善（ACR20）が2つの用量で達成された（プラセボとの比較）。また、12週時の50%の改善（ACR50）および70%の改善（ACR70）も達成されている。FINCH 2試験2)（治療期間24週）は、生物学的DMARD（bDMARD）で十分な効果が得られなかった中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、従来型合成DMARD（csDMARD）併用下に2つの用量のフィルゴチニブをプラセボと比較した。有効性の主要評価項目である12週時のACR20は、フィルゴチニブ200mg群が66.0%、同100mg群は57.5%であり、プラセボ群の31.1%に比べ、いずれの用量とも有意に優れた（いずれも、p＜0.001）。FINCH 3試験3)（治療期間52週）は、MTX治療歴のない中等症〜重症の活動性関節リウマチ患者を対象に、フィルゴチニブ単剤（200mg）と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXおよびMTX単剤を比較した。有効性の主要評価項目である24週時のACR20は、2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。24週時のACR50およびACR70は、フィルゴチニブ単剤と2つの用量のフィルゴチニブ＋MTXで達成された（MTX単剤との比較）。3つの試験すべてにおいて、良好な忍容性が示され、静脈血栓イベントや重篤な感染症、悪性腫瘍のリスクは低かった。フィルゴチニブに対する期待生物学的製剤の登場により関節リウマチ治療は飛躍的な進歩を遂げたが、未だ3分の1の患者では効果不十分であるという現状がある。また、経口投与により患者負担の軽減も期待できることから、フィルゴチニブの登場により関節リウマチ治療の選択肢が広がることが期待される。参考1）Combe B, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 77-78.2）Genovese MC, et al. JAMA. 2019; 322: 315-325.3）Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 259-261.

　今回は、既往歴や患者情報からプロトンポンプ阻害薬（PPI）が「処方されていない」ことに疑問を持ったところから始まった処方提案です。ポリファーマシーの問題や副作用などから中止対象となることが多いPPIですが、服用継続すべき場合もあります。今回は、PPIが必要な状態について整理し、追加提案に至るまでのポイントの整理と実際の提案方法について紹介します。患者情報84歳、男性（施設入居中）、元住職基礎疾患：慢性心不全、陳旧性心筋梗塞既 往 歴：出血性胃潰瘍（81歳時）、心筋梗塞のため薬剤溶出性ステント（DES）留置（82歳時）、完全房室ブロックのためペースメーカー挿入（年齢不明）往　　診：月2回処方内容1.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後2.フロセミド錠40mg 2錠 分1 朝食後3.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後4.ピコスルファートナトリウム錠2.5mg 1錠 分1 夕食後5.ピコスルファートナトリウム内用液0.75％　便秘時頓用　適宜調節本症例のポイントこの患者さんは陳旧性心筋梗塞の基礎疾患があり、動脈硬化性疾患の２次予防のために低用量アスピリンが処方されています。アスピリンを長期的に服用すると、消化性出血や潰瘍のリスクがあるため、PPIやH2受容体遮断薬が予防投与されることがあります。とくに、この患者さんのように出血性胃潰瘍の既往がある場合では、PPIの予防投与が国内外のガイドラインで推奨されています。しかし、上記の処方内容のとおり、胃潰瘍の既往があり、アスピリンが処方されているにもかかわらず、PPIの投与がありませんでした。お薬手帳などを確認したところ、以前はPPIが処方されていましたが、施設入居前の処方整理でPPIが中止されたようです。＜陳旧性心筋梗塞とアスピリンと潰瘍＞陳旧性心筋梗塞（DES留置後）では、禁忌がない場合は低用量アスピリンを2次予防として永続投与することが推奨されている。しかし、アスピリンは低用量であっても長期服用することで、粘膜への影響により胃などに潰瘍を起こすリスクが懸念されている。とくに、出血既往歴がある患者では消化管合併症の発症率が高まることが報告されているため、PPIの併用が推奨されている。PPIが併用されておらず、出血性胃潰瘍を再発し出血性ショックをきたした一例報告もある1）。PPIを服用することのリスクとして、骨折、慢性腎臓病、クロストリジウムディフィシル感染症（CDI）、肺炎など多くの深刻な副作用がありますが、その絶対リスクは患者1人当たり年間約0.1〜0.5%増加させる程度と報告されています2）。以上の点から、出血性胃潰瘍の既往があるこの患者さんにおいてはアスピリンによる胃潰瘍再燃のリスクのほうが重要であり、今後も安全にアスピリンを服用継続するためにPPIの復活を提案することにしました。処方提案とその後の経過回診前のカンファレンスと往診同行時に、出血性胃潰瘍の既往があるのにPPIが併用されておらず、アスピリン服用に伴う出血性胃潰瘍再燃のリスクがあることを医師に相談しました。また、今回の提案の際に参考とした文献も提示し、PPI追加の妥当性について医師と検討しました。施設入居前に薬剤整理が行われたため、医師もPPIが中止になった経緯を把握していませんでしたが、既往歴と現疾患を整理すると、潰瘍リスクを捨て置くわけにはいかないという結論に至りました。そこで、往診翌日からアスピリンと併用してランソプラゾール口腔内崩壊錠30mgを朝食後に追加することになりました。患者さんは、今もアスピリンおよびランソプラゾールを併用していますが、胃部不快感や食道逆流症状、上腹部痛、嘔気などの徴候はなく経過してます。1）Platt KD, et al. JAMA intern Med.2019;179:1276-1227. 2）Vaezi MF, et al. Gastroenterology.2017；153：35-48.

　アトピー性皮膚炎（AD）に対する初の生物学的製剤であるデュピルマブについて、コントロール不良で中等症～重症の思春期（中央値14.5歳）AD患者に対する第III相の無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果が報告された。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らによる検討で、16週間の治療により、プラセボと比較して症状やQOLの面で有意な改善がみられ、安全面でも忍容性が認められたという。著者は、「プラセボ調整後のデュピルマブの有効性と安全性は、思春期と成人で同等であった」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年11月6日号掲載の報告。　試験は2017年3月21日～2018年6月5日に、米国とカナダの45施設で行われ、局所療法によるコントロールが不十分または局所療法が不適当であった中等症～重症の思春期患者251例が参加した。　被験者は無作為に1対1対1の割合で3つの投与群に割り付けられ、16週間の治療を受けた（割り付けは双方向レスポンスシステムを利用し、疾患重症度と体重で層別化も実施）。（1）デュピルマブ200mgを2週間ごと投与（43例、ベースライン体重＜60kg）または同300mgを2週間ごと投与（39例、60kg以上）、（2）デュピルマブ300mgを4週間ごと投与（84例）、（3）プラセボ投与（85例）。　主要評価項目は、16週時点の2つのエンドポイントの達成患者割合とした。1つは、EASIスコア（0～72、スコアが高いほど重症度が高い）がベースラインから75％以上改善（EASI-75）した患者の割合。もう1つは、Investigator's Global Assessment（IGA）スコア（0～4の5段階評価、スコアが高いほど重症度が高い）が0または1であった患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・計251例（年齢中央値14.5歳［SD 1.7］、男性148例［59.0％］）が、無作為化を受けた。データが入手できた250例の患者では、ほとんどがII型アレルギー性疾患を併存していた（喘息134例［53.6％］、食物アレルギー［60.8％］、アレルギー性鼻炎［65.6％］）。・240例（95.6％）が試験を完遂し、デュピルマブの各投与群はいずれも16週時点で2つの主要エンドポイントを達成した。・EASI-75改善の達成患者割合は、2週間ごと投与群41.5％、4週間ごと投与群38.1％、プラセボ群8.2％で、投与群はプラセボ群よりベースラインから有意に増大した（対プラセボ群間差：2週間ごと投与群33.2％［95％信頼区間[CI]：21.1～45.4］、4週間ごと投与群29.9％［95％CI：17.9～41.8］）（p＜0.001）。・有効性は、2週間ごと投与群が4週間ごと投与群に対し、概して優れていた。・デュピルマブ投与群は、結膜炎（2週間ごと投与群9.8％、4週間ごと投与群10.8％、プラセボ群4.7％）、注射部位反応（8.5％、6.0％、3.5％）を呈した割合が高く、一方で非ヘルペスウイルス感染症（9.8％、9.6％、18.8％）を呈した割合は低かった。