韓国・ソウル大学ブンダン病院のYoung Jin Lee氏らは、開頭術後のけいれん予防として投与したレベチラセタムの有効性と安全性について、バルプロ酸と比較検討した。その結果、発作アウトカムは両薬剤で同程度であるが、レベチラセタムはバルプロ酸に比べ長期合併症の発現が少なく、副作用による薬剤変更やその他の抗けいれん薬の追加投与が少ないことを報告した。CNS Drugs誌オンライン版2013年8月7日号の掲載報告。脳腫瘍術後のけいれん発作はレベチラセタム群7.8％、バルプロ酸群6.5％　脳腫瘍手術後のけいれん予防を目的に、抗てんかん薬が周術期に広く用いられており、第二世代の抗てんかん薬であるレベチラセタムへの関心が高まっている。本研究は後ろ向きカルテレビューにより、テント上脳腫瘍に対する開頭術後のけいれん予防として投与したレベチラセタムの発作アウトカム、副作用、忍容性をバルプロ酸と比較検討した。対象は、2009～2012年の間に、ソウル大学ブンダン病院においてテント上脳腫瘍に対する開頭術が施行された連続症例282例であった。術前にレベチラセタムを服用していた患者は51例（18.1%）、バルプロ酸を服用していた患者は231例（81.9%）であった。両薬剤による術後の発作アウトカム（術後1ヵ月以内）および長期副作用を評価した。　脳腫瘍術後のけいれん予防として投与したレベチラセタムをバルプロ酸と比較検討した主な結果は以下のとおり。・レベチラセタム群の51例中4例（7.8％）、バルプロ酸群の231例中15例（6.5％）で脳腫瘍術後にけいれん発作が認められた（p＝0.728）。・バルプロ酸群における長期合併症の発生率（26.8％、62/231例）は、レベチラセタム群（9.8％、5/51例）に比べ有意に高かった（p＝0.010）。・バルプロ酸群では、肝毒性が10例、高アンモニア血症が20例、血液学的異常が10例（血小板減少6例、汎血球減少3例、白血球減少1例）に発現した。さらに、バルプロ酸群の89例（38.5％）は、副作用または発作のコントロール不良により薬剤変更またはその他の抗けいれん薬が追加された。・一方、レベチラセタム群で薬剤変更またはその他の抗けいれん薬が追加された症例はわずか9例（17.6％）であった（p＝0.005）。・術後のけいれん発作コントロール率においてレベチラセタム群とバルプロ酸群の間で有意差はなかったが、安全性と忍容性においてはレベチラセタムのほうが優れている可能性がある。■関連記事小児外傷後てんかんの予防にレベチラセタムは有用抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証レベチラセタム、部分てんかん患者に対する1年間の使用結果レビュー：聖隷浜松病院抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　フランス・Etablissement Public De Sante Mentale（EPSM）のI. Besnard氏らは、抗精神病薬の有害事象である高プロラクチン血症に着目し、文献から得られた知見を基にレビューを行った。プロラクチンを増加させる抗精神病薬とプロラクチン増加を起こしにくい抗精神病薬があること、高プロラクチン血症は男性に比べ女性でより高頻度にみられ、性腺機能不全による症状がみられること、必要に応じて抗精神病薬の減量または変更を行う必要性などを報告した。Encephale誌オンライン版2013年8月5日号の掲載報告。　高プロラクチン血症は、抗精神病薬による治療を受けた患者にしばしば認められるが、なおざりにされている有害事象である。Besnard氏らは本レビューにおいて、抗精神病薬による高プロラクチン血症の病因メカニズム、男女の臨床的徴候、および管理方法について概説した。高プロラクチン血症の原因にいずれの抗精神病薬もなりうる　文献から得られた高プロラクチン血症の主な知見として、以下を報告している。・プロラクチンは、下垂体前葉のプロラクチン産生細胞から分泌されるホルモンで、その産生・分泌はペプチド、ステロイドおよび神経伝達物質により制御されている。・プロラクチン産生・分泌の阻害に関与する主な物質はドパミンで、プロラクチン産生細胞膜上のドパミンD2受容体に結合して作用を発揮する。・抗精神病薬はドパミンD2受容体をブロックし、ドパミンのプロラクチン分泌阻害活性を消失させる。すべての抗精神病薬がD2受容体をブロックするため、いずれの抗精神病薬も高プロラクチン血症を惹起しうる。ただし、D2受容体からの解離速度が速い抗精神病薬は、血漿中プロラクチンレベルの増加が少ない。・また、高プロラクチン血症が起こるもう一つの説明として、抗精神病薬は血液脳関門を通過できることも挙げられる。抗精神病薬の代謝物の役割もまた考慮されるべきである。・これらの理由により、プロラクチンを増加させる抗精神病薬（従来の神経遮断薬であるアミスルプリド、リスペリドン）とプロラクチン増加を起こしにくい抗精神病薬（クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン）がある。・英国の研究では、重篤な精神疾患に対し抗精神病薬が投与された男性の18％および女性の47％でプロラクチンレベルが正常範囲を超えていることが示された。・高プロラクチン血症は男性に比べ女性でより高頻度にみられる。高プロラクチン血症は時に無症候性であるが、プロラクチンレベルが高いほど臨床的徴候がより多く認められる。いくつかの症状は、プロラクチンによる性腺機能不全に起因するもので、視床下部下垂体機能を障害する。その他は、標的組織に対する直接的な影響による。・結果として、患者は性機能障害、 不妊、無月経、女性化乳房、乳汁漏出などに悩まされる。・これら症状は一般的であるものの、患者が自発的に述べることはなく、臨床医はそれらの発現状況を把握できていないことがデータで示唆されている。・長期的に、性腺機能不全症は男女において早期からの骨量減少を引き起こす。・Klibanski 氏らは、この骨減少は無月経と関連する高プロラクチン血症を呈する女性においてのみ有意であることを示した。これは、プロラクチンがこうした臨床的特徴に直接的に寄与していないことを示唆している。それでもやはり、プロラクチンは乳がんの発症に関連しているようである。しかし、前立腺がんにおける役割は不明である。高プロラクチン血症の原因が抗精神病薬なら減量または変更　また、高プロラクチン血症について得られた知見を受け、次のように考察している。　本レビューから、抗精神病薬による治療開始前にはcheck-up（検査）が重要といえる。第一に、ベースラインのプロラクチンレベルを測定すべきである。また、抗精神病薬投与歴、高プロラクチン血症を示唆する有害事象も評価すべきである。そして問診により抗精神病薬に対する禁忌の有無を最終的に確認すべきである。　高プロラクチン血症の臨床ガイダンスの批評レビューを行った精神医学、内科学、毒性学、薬学の国際的な専門グループにより、抗精神病薬による治療中のモニタリングについて研究が行われた。専門家らは、性欲減退、月経不順、乳汁漏出などの性機能障害の有無を確認することが重要だとしている。用量が安定してから3ヵ月後、または高プロラクチン血症の何らかの徴候が現れた場合、プロラクチンレベルをコントロールすべきである。抗精神病薬を処方された患者においてプロラクチンレベルが正常範囲を超えていることが確認された場合、高プロラクチン血症を惹起しうるその他の原因を除外する必要がある。抗精神病薬がその真の原因である場合には、プロラクチンレベルおよび患者の状況に応じて、抗精神病薬の減量または変更などを行うべきである。妊娠を避ける、あるいは骨量減少および骨粗鬆症を防ぐため、経口避妊薬の追加も可能である。最終的に専門家らは、精神疾患を悪化させうるという理由から、きわめて例外的な状況における抗精神病薬による高プロラクチン血症に対し、ドパミンアゴニストの使用は控えることを勧告した。

　重度アルツハイマー型認知症（AD）に対するパッチ剤リバスチグミン（商品名：イクセロン、リバスタッチ）の投与は、高用量パッチ（13.3mg）のほうが低用量パッチ（4.6mg）よりも、有効性に優れ重大有害事象は増大せず、ベネフィット・リスクプロファイルは良好であることが示された。米国・インディアナ医科大学のMartin R. Farlow氏らが行った前向き無作為化二重盲検試験の結果、報告された。CNS Neuroscience & Therapeutics誌オンライン版2013年8月7日号の掲載報告。　研究グループは、重度AD患者におけるリバスチグミンパッチ剤の13.3mg対4.6mg（いずれも /24時間）の有効性、安全性、忍容性を検討する、24週間の前向き無作為化二重盲検ACTION研究を行った。ADが疑われる、MMSEスコア3～12の患者を被験者とした。主要評価項目は、Severe Impairment Battery（SIB）、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living scale-Severe Impairment Version（ADCS-ADL-SIV）とした。副次評価項目は、ADCS-Clinical Global Impression of Change（ADCS-CGIC）、12項目Neuropsychiatric Inventory（NPI-12）、安全性ならびに忍容性であった。　主な結果は以下のとおり。・1,014例の患者がスクリーニングを受け、716例が無作為化され（13.3mg群に356例、4.6mg群に360例）。ベースライン特性および人口統計学的特性は似通っていた。試験を完了したのは、13.3mg群64.3％（229例）、4.6mg群65.0％（234例）であった。・結果、13.3mg群は、認知機能（SIBで評価）および身体機能（ADCS-ADL-SIVで評価）について4.6mg群よりも有意に優れていた。16週時点（各p＜0.0001、p＝0.049）、主要エンドポイントの24週時点（各p＜0.0001、p＝0.025）ともに有意差がみられた。・24週時点の両群間の有意差は、ADCS-CGICについても認められた（p＝0.0023）。しかし、NPI-12ではみられなかった（p＝0.1437）。・有害事象の報告は両群で同程度であった（13.3mg群74.6％、4.6mg群73.3％）。重篤な有害事象も同程度であった（14.9％、13.6％）。・以上のように、13.3mg/24時間パッチ剤は4.6mg/24時間パッチ剤よりも、SIB、ADCS-ADL-SIVにおいて有効性に優れること、また有害事象は増大しないことが示され、重度ADにおいて高用量パッチは良好なベネフィット・リスクプロファイルを示した。関連医療ニュース 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？ アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方 たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能

　心的外傷後ストレス障害（PTSD）を伴うアルコール依存症の治療について、ナルトレキソン（国内未承認）投与によりアルコール摂取（日単位）を減じられることが、米国・ペンシルベニア大学のEdna B Foa氏らによる無作為化試験の結果、明らかになった。その際、PTSDの認知行動療法の一つである持続エクスポージャー（Prolonged Exposure：PE）療法を同時に行っても、アルコール摂取の助長にはつながらないことも示された。アルコール依存症とPTSDは併存している割合が高いが、その最良の治療方法についてはほとんど明らかになっていない。アルコール依存症でPTSDを伴う患者は治療抵抗性が認められ、一方でPTSDのためのPE療法は、アルコール摂取を助長する可能性が懸念されていた。JAMA誌2013年8月7日号掲載の報告より。ナルトレキソン、PE療法または支援カウンセリングの有効性を検討　アルコール依存症治療の先行研究では、PTSD患者は除外されることが一般的で（PTSD治療のベネフィットをアルコール依存症治療が損なう可能性への懸念などから）、除外されない場合もその症状改善が治療目標にされることはなかったという。　研究グループは、米国でアルコール依存症のエビデンスのある治療として承認されているナルトレキソン投与と、PTSDのエビデンスのある治療であるPE療法の、単独または組み合わせ、およびPE療法の代わりに支援カウンセリングを組み合わせた場合の有効性について単盲検無作為化試験にて検討した。　試験は、ペンシルベニア大学とペンシルベニア退役軍人局にて行われた。被験者登録は2001年2月8日に開始され、2009年6月25日に終了し、2010年8月12日にデータの収集を完了した。　被験者はアルコール依存症でPTSDを伴う165例で、（1）PE療法（90分間セッションを12週連続、その後隔週で6回）＋ナルトレキソン（100mg/日）（40例）、（2）PE療法＋プラセボ経口薬（40例）、（3）支援カウンセリング＋ナルトレキソン（100mg/日）（42例）、（4）支援カウンセリング＋プラセボ経口薬（43例）に無作為に割り付けられた。なお支援カウンセリング（30～45分間セッション18回）は全患者に行われた。　主要評価項目は、アルコール摂取日の割合についてはTimeline Follow-Back Interview法で、PTSD重症度についてはPTSD Symptom Severity Interview法で、また飲酒渇望についてはPenn Alcohol Craving Scaleで評価し検討した。評価は治療前（0週）、治療後（24週）、治療中断後6ヵ月（52週）に行った。PE療法有効性の統計的有意差はないが、同治療群の飲酒反復は最小　全4治療群の被験者はいずれも、アルコール摂取日の割合が大きく減少した。各群の変化の平均値は、（1）群－63.9％（95％信頼区間[CI]：－73.6～－54.2％）、（2）群－63.9％（同：－73.9～－53.8％）、（3）群－69.9％（同：－78.7～－61.2％）、（4）群－61.0％（同：－68.9～－53.0％）だった。　なかでも、ナルトレキソン投与を受けた患者のほうが、プラセボ投与を受けた患者よりも有意にアルコール摂取日の割合が低かった（平均差：7.93％、p＝0.08）。　一方、PTSDの減少も全4治療群でみられたが、こちらについてはPE療法の有効性について統計的有意差はみられなかった。　治療終了後6ヵ月時点のアルコール摂取日の割合は、全4治療群とも増加していた。そのなかで、PE療法群の増加が最小だった。

CareNet.comでは認知症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方から認知症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、大阪大学 数井裕光先生にご回答いただきました。今回は、抗認知症薬の投与をやめる時期、症状による抗認知症薬の使い分け、独居患者や認認介護の場合の服薬指導方法、レビー小体型認知症に対する治療薬、開発中の抗認知症薬についての質問です。Part1(Q1～Q5)はこちら6　抗認知症薬の投与をやめる時期について教えてください。これは多くの先生方が悩む難しい問題です。現在の抗認知症薬は根本治療薬ではありませんので、これらの薬を投与する目的は、症状の進行抑制によって患者さんの生活の質を少しでもよい状態に維持することです。したがって、生活の質がよくなる可能性が非常に低い状態なら中止を検討します。たとえば、非常に進行して、自発運動や発語がなく、食事やアイコンタクトもとれない状態です。実臨床場面において、薬の中止を提案するのは、ご家族からであることがほとんどだと思います。したがって、私たち医師は、そのときの患者さんの状態を見て、薬が有用かどうかを考えます。それと同時に、ご家族がどうしてそのように思ったのか、ご家族は薬の中止について実際はどう思っているのか、ご家族の中で意見が分かれてはいないか、経済的な問題があるのかなどについて確認します。これらの情報も勘案して中止するか否かを決めます。また実際に中止するときには、まず2～3週間中止し様子を見て、もしも悪くなれば再投与するという方法もあります。この方法はご家族にも安心感を持っていただきやすいです。薬の中止の話題が出るときは、進行期であることが多く、ご家族は薬の中止以外にも、どんな準備をしておけばよいのか、どんなことに気を付けなければいけないのか、などについて悩んでいることが多いです。したがって、このような進行期の患者さんに対するご家族の心情、悩みなどを受け止めてあげることも重要です。また逆に、医師の側から食事がとれなくなった場合に胃瘻をどうするのか、もしも命が危うくなったときにどこまで治療をするのか、たとえば人工呼吸器の使用を希望するのか、などについてご家族で相談し始めておいてはどうかと提案することも大切だと思います。このような場面は、私たち専門医よりもかかりつけ医の先生の方が遭遇しやすいので、かかりつけ医の先生からお話しいただけたらと思います。7　症状による抗認知症薬の使い分けを教えてください。現在のところ、コリンエステラーゼ阻害薬3種類の認知機能低下の進行抑制効果については差がないとされています。したがって、これらの薬の使い分けは、服用回数、合併症、剤形、価格、行動・心理症状（Behavioral and Psychological symptoms of dementia： BPSD）などで決めることが多いと思います。さて、アルツハイマー病治療薬にはアルツハイマー病のBPSDに対する効果も報告されています。それぞれの薬剤のメタアナリシスによると、ドネペジルは抑うつ、不安、アパシーを軽減し、リバスチグミンは、幻覚と興奮を軽減します。ガランタミンは不安を軽減し、脱抑制の悪化を抑制します。メマンチンは妄想、興奮を軽減し、易刺激性の悪化を抑制します。Part1のQ3で説明したように、どの薬剤でも著効したときに目立つ症状は意欲や活動性、注意・集中力の改善です。すなわち精神機能が賦活される方向です。この賦活が焦燥や興奮という症状として現れる可能性もあります。したがって、焦燥や興奮が出現した患者さんは薬剤が大きく作用したと考えることもできますので、中止や減量をした後に、投薬量を調整したり環境を調整したりして治療薬の再投与ができないかと模索することも必要だと思います。8　独居患者や認認介護の場合の服薬指導方法について教えてください。近年、独居の認知症患者さんや認認介護の患者さんが増えてきました。認知症患者さんの多くは、軽症でも物忘れのために毎日正しく薬を服用することが困難になります。そのため、患者さん本人に対する服薬指導は非常に制限されます。たとえば、十分な病識のない患者さんに対しては、「ご本人さんは感じておられないかもしれませんが、少し物忘れがあるようです。そのために薬を飲みましょう」「物忘れがひどくならないように薬を飲みましょう」「ご家族も心配されていますので、薬に関してはご家族の手助けを借りましょう」などと診察のたびに繰り返しお願いする程度でしょうか。それよりは、服薬を支援してくれる人を設定することが重要です。たとえば、同居していなくても近くにご家族が住んでいれば、ご家族に支援してもらえないか検討します。また、介護保険サービスを利用してヘルパーさんに自宅に来てもらったり、デイケア中に職員から手渡しでもらったりできないか検討します。一方、医師としては、可能な限り、薬の量、種類、服薬回数、服薬方法、服薬のタイミング（食後服用、食間服用など）を減らしたり単純化したりするよう心がけます。このとき、ご家族やケア職員の都合に合わせて服薬のタイミングを工夫できないかも検討します。そして、たとえば、月・水・金曜日はデイケアに行き、昼食後に職員から薬を手渡してもらう、火・木曜日は昼食時にヘルパーさんに来ていただき、服薬を支援してもらう、土・日曜日はご家族が手渡す、というような予定を立てていただきます（ケアマネジャーが立ててくれることもあります）。内服時に毎回、誰かが付き添わなくても、朝に誰かが薬をセッティングすれば翌日までは間違えずに服用できるレベルの患者さんの場合は、たとえば、朝・昼・夜・寝る前それぞれの薬を入れる4つの箱からなるピルケースを用いて対応します。またカレンダーに1週間分、あるいは1ヵ月分の薬を貼っておけば、間違いなく服用できる患者さんの場合は、適当な間隔で誰かがチェックすることで対応できるかもしれません。抗認知症薬の中では、リバスチグミン貼付薬は、独居や認認介護の患者さんに使いやすいかもしれません。あらかじめ支援者が薬に日付を書いたり、正しく貼付するための指示をしたりすることは必要ですが、貼られている間は薬を服用しているということになり、確認がしやすいからです。9　レビー小体型認知症に対する治療薬の選択について教えてください。レビー小体型認知症（DLB）はアルツハイマー病、血管性認知症に次いで頻度の多い疾患であること、さまざまなBPSDを高頻度に呈すること、介護負担が大きいことなどから重要な疾患ですが、現時点では、保険適用のある治療薬はありません。しかし、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチンには、DLB患者さんの認知機能、とくに注意機能に対する改善効果が示されています。これらの薬はDLB患者さんのBPSDに対しても有効で、コリンエステラーゼ阻害薬には、幻覚、妄想、アパシー、抑うつ、認知機能の変動に対する効果が報告されています。メマンチンには、幻覚、妄想、睡眠障害、食行動異常に対する効果が報告されています。わが国では、DLB患者さんに対しては、まずコリンエステラーゼ阻害薬を使用し、次にメマンチンの使用を検討することが多いと思います。しかし、これらの抗認知症薬では改善しなかったり、一時的に改善しても、疾患の進行に伴い再度悪化したりすることがあります。このような場合は抗精神病薬や漢方薬などを使用します。たとえば、非定型抗精神病薬であるクエチアピンには興奮、幻覚、妄想に対する効果が、オランザピンには幻覚、妄想に対する効果が、リスペリドンには興奮、妄想、猜疑心、幻覚に対する効果が示されています。抑肝散にも幻覚を軽減する効果が報告されています。また、レム睡眠行動障害にはクロナゼパムの眠前投与がしばしば有効です。DLBのパーキンソニズムに対してはレボドパが推奨されています。ただし、レボドパの反応はパーキンソン病と比較すると劣ります。また、レボドパで精神症状が出現したり悪化したりする可能性があります。以上の薬の投与は、少量から開始し、有害事象が生じていないかどうかをご家族に十分観察していただきながらゆっくり増量し、必要最低限の量を心がけます。抗コリン薬は認知機能を悪化させる可能性があるため、使用を避けるのが一般的です。10　認知症予防の薬剤を含めて、現在、開発中の抗認知症薬について教えてください。2013年1月のNATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY誌によると、現在、102のアルツハイマー病治療薬の臨床研究が行われています。内訳は、第1相試験が43、第2相試験が52、第3相試験が７です。これらの新しい薬剤は作用機序によっていくつかに分類されますが、その一つは、現在使用可能な薬剤と同様の神経伝達物質に作用する治療薬です。これにはニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、5-HT4受容体作動薬、5-HT6受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬が含まれます。タウ蛋白凝集阻害薬も第3相試験が開始されています。アミロイドβ（Aβ）をターゲットとした薬剤については31の試験が行われています。その中の9個はアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：APP）をターゲットにしたαセクレターゼ促進薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬または調整薬です。また能動免疫や受動免疫を利用してAβの重合、凝集を阻害したり、排泄を促進したりする免疫療法の試験も行われています。Aβ能動免疫療法としてはAβワクチンが、受動免疫療法としては、ヒトAβ抗体治療があります。しかし、現在までのところ、Aβをターゲットとした治療薬の中で認知機能や生活機能に対する効果が認められた薬はありません。この結果を受けて、アルツハイマー病の臨床症状が明らかになる前の早期の段階に髄液バイオマーカーやアミロイドPETを用いて診断し、これらの薬を投与する必要があるのではないかと考えられ始めています。アルツハイマー病以外の認知症に対する薬については、レビー小体型認知症に対するドネペジルの第3相試験が最近、わが国で行われました。結果についてはまだ報告されていませんが、ドネペジルがレビー小体型認知症に対して保険適用となる可能性があります。また、中年期の高血圧、糖尿病、脂質異常症は、血管性認知症、アルツハイマー病の危険因子です。したがって、これらの疾患を有する患者さんにとっては、これらの治療薬も認知症予防薬と呼べるでしょう。※2012年10月の認知症特集におけるQ&Aも併せてご覧ください。認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part1）認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part2）

　統合失調症患者に対する5-HT3受容体拮抗薬による治療成績は、それぞれの無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験の結果により異なっている。藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、5-HT3受容体拮抗薬は統合失調症治療に有効であると仮説を立て、検証を行った。Neuromolecular medicine誌オンライン版2013年7月30日号の報告。　PubMed、コクランライブラリー、PsycINFOから2013年6月15日までに公開された研究を検索した。5-HT3受容体拮抗薬の追加療法とプラセボの追加とを比較したランダム化比較試験から得られた患者データより、系統的レビューとメタ分析を行った。また、ランダム効果モデルを用い、リスク比（RR）、95％信頼区間（95%CI）、標準化平均差（SMD）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・6試験、311例が抽出された。・5-HT3受容体拮抗薬の追加はプラセボと比較しPANSS総スコア（SMD＝－1.03、95％CI：－1.70～－0.36、p＝0.003、I2＝82％、5試験、261例）、陰性症状尺度（SMD＝－1.10、95％CI：－1.82～－0.39、p＝0.002、I2＝84％、5試験、261例）、総合精神病理尺度（SMD＝－0.70、95％CI：－1.23～－0.17、p＝0.01、I2＝73％、5試験、261例）の有意な改善が認められた。しかし、陽性症状尺度では改善が認められなかった（SMD＝－0.12、p＝0.33）。・全原因による中止（RR＝0.80、p＝0.50）、無効（RR＝0.76、p＝0.65）、有害事象（RR＝0.84、p＝0.75）は両群間で同等であった。・便秘は5-HT3受容体拮抗薬追加により有意に増加した（RR＝2.05、95%CI：1.07～3.91、p＝0.03、NNH＝11、p＝0.02）。・統合失調症患者に対する5-HT3受容体拮抗薬追加療法は精神症状（とくに陰性症状）改善に有効であり、忍容性も良好であると考えられる。関連医療ニュース 陰性症状改善に！5-HT3拮抗薬トロピセトロンの効果は？ 統合失調症患者にNaSSA増強療法は有用か：藤田保健衛生大学 統合失調症患者へのセロトニン作動薬のアドオン、臨床効果と認知機能を増大

受診ごとの血圧変動が大きい高齢者は、認知機能が低下しており、MRIで海馬の萎縮や皮質梗塞が多いという臨床研究である。　本試験はPROSPER試験という、高齢者に対するプラバスタチンの心血管合併症予防効果を検討した試験の後付解析として行われたものである。　日常、高齢者の高血圧患者を診療する場合、受診ごとに血圧が変動したり、家庭血圧でも測定ごとの血圧変動が大きい症例はよく見かけるが、多くはすでに冠動脈疾患、脳血管障害などの動脈硬化性合併症を併発しているという印象をもっている臨床医は多いと思う。実際そのことはいくつかの観察研究でも確認されている1,2)。しかし、本試験では認知機能の障害を示唆し、かつ海馬というアルツハイマー型認知症と関連の深い部位の萎縮を認めたという点で興味深い。　本試験は、血圧変動が、血管障害や認知機能障害の、原因であるのかあるいは結果であるのかを示すものではない。本試験で示された認知機能マーカやMRIは、3.2年間の試験終了時のデータであり、追跡前後の比較は示していない。そのため血圧変動が認知機能障害を低下させたのか、あるいは血管障害や海馬病変の結果として血圧変動が大きいのかは確認できない。　高齢者では収縮期血圧の絶対値が大きいほど、また脈圧が大きいほど予後が不良であることはすでに知られているが、本試験はさらに受診ごとの血圧変動が大きいことも予後不良のサインであることを示唆している。　また本試験には明記されていないが、多くは降圧薬を服用していると思われる。降圧薬自体にも血圧変動、すなわち降圧効果の安定性が異なるという報告もみられる。Ca拮抗薬やクロルタリドンなどの非ループ利尿薬などは受診ごとの血圧変動が少なく、ARBやβ遮断薬などは血圧変動が多いという3）。　高齢者高血圧を診療する場合、安定した降圧が得られるような降圧薬を選択することが重要である。

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、統合失調症の増強療法としてノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA：ミルタザピン、ミアンセリン）が有用かを系統的レビューにより検討した。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2013年7月3日号の報告。　系統的レビューは、2012年12月にPubMed、コクランライブラリー、PsycINFOから無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験のメタアナリシスを検索した。　主な結果は以下のとおり。・12試験、362例が抽出された（ミルタザピン：7試験、221例、ミアンセリン：5試験、141例）。・NaSSa増強療法はプラセボと比較し全体的な症状（SMD＝－0.75、95％CI：－1.24～－0.26、p＝0.003、11試験、301例）、陰性症状（SMD＝－0.88、95％CI：－1.41～－0.34、p＝0.001、9試験、240例）、奏効率（RR＝0.71、95％CI：0.57～0.88、p＝0.002、NNT＝4、p＜0.00001、6試験、163例）において優れていた。陽性症状、抑うつ症状、中止率では有意差はみられなかった。また、試験中に精神症状の悪化が認められた患者はいなかった。・ミルタザピンによる増強療法はプラセボと比較し全体的な症状（SMD＝0.98、95％CI：－1.74～－0.22、p＝0.01、7試験、194例）、陰性症状（SMD＝－1.25、95％CI：－1.88～－0.62、p＝0.0001、6試験、172例）、奏効率（RR＝0.70、p＝0.04、NNT＝4、p＝0.0004、4試験、119例）において優れていた。・NaSSa増強療法はアカシジアスコア（p＜0.00001）、錐体外路症状スケール（p＝0.01）の減少と関連していた。しかし、眠気、鎮静、傾眠を引き起こした（RR＝3.52、p＝0.002、NNT＝6、p＝0.01、8試験、209例）。・NaSSa増強療法（とくにミルタザピン）は統合失調症患者の全体的な症状および陰性症状を改善させることが示唆された。関連医療ニュース 統合失調症患者に対するフルボキサミン併用療法は有用か？：藤田保健衛生大学 統合失調症患者へのセロトニン作動薬のアドオン、臨床効果と認知機能を増大 統合失調症患者とタバコ、どのような影響を及ぼすのか？：藤田保健衛生大学

　高知県四万十市で国内の観測史上最高の41℃が観測されるなど、2013年は例年にない猛暑に見舞われている。連日の熱帯夜に寝苦しい思いをされている方も多いのではないか。医学論文にも睡眠にまつわる文献が多数投稿されている。今回は睡眠に関する記事をまとめて紹介する。寝室での夜間光曝露がうつ病に関連　現代生活では夜間光曝露が増加しているが、夜間光曝露はサーカディアンリズム（生体の概日リズム）の変調に関連している。しかし、家庭における夜間光曝露がうつ病と関連しているかどうかは不明である。今回、奈良県立医科大学地域健康医学講座の大林 賢史氏らが高齢者を対象とした研究の横断解析を行った結果、一般の高齢者において自宅の夜間光曝露が抑うつ症状に有意に関連することが示唆され、寝室を夜間暗く保つことによってうつ病のリスクが低下する可能性が示された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2013年7月12日号に報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/35649境界性パーソナリティ障害と睡眠障害は密接に関連　Edward A. Selby氏は、境界性パーソナリティ障害（BPD）と睡眠障害の関連について、レトロスペクティブに検討を行った。その結果、BPDと睡眠障害との間に関連が認められ、両者が相互に悪影響を及ぼし合っている可能性が示唆された。これまで、BPDにおける慢性睡眠障害の状況を検討した研究は少なかった。Journal of Consulting and Clinical Psychology誌オンライン版2013年6月3日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/35263閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）と閉塞性肺疾患の有病率の関係は？　閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）と閉塞性肺疾患の有病率に関係はあるのか。OSAを有する成人患者とOSAのない成人患者において、COPD、喘息、COPDと喘息の合併、それぞれの有病率を検討した。http://www.carenet.com/news/population/carenet/35168メラトニン分泌の低下が2型糖尿病発症リスクを増大／JAMA　メラトニン分泌の低下と2型糖尿病発症リスクの増大が独立して関連していることが明らかにされた。米国・ハーバード公衆衛生大学院のCiaran J. McMullan氏らが行った症例対照研究の結果で、夜間のメラトニン分泌低下とインスリン抵抗性の増大との関連も明らかになったという。メラトニンは体内時計のコントロール下にあり、一般的には夜間の就寝後3～5時間で分泌はピークに達し日中はほとんど産生されない。先行研究において、メラトニンの糖代謝における役割の可能性が示唆され、またゲノムワイド研究ではメラトニン受容体の機能喪失と2型糖尿病発症率との関連などが報告されていたが、メラトニン分泌と2型糖尿病との関連を前向きに検討した報告はなかった。JAMA誌2013年4月3日号掲載の報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34333長距離ドライバーのカフェイン摂取、事故リスク減少と関連／BMJ　商業用自動車の長距離ドライバーにとって、お茶やコーヒー、カフェイン錠剤などの法的に認められているカフェイン添加物は、事故のリスクを6割強減少することが、オーストラリア・ジョージ国際保健研究所のLisa N Sharwood氏らによる症例対照研究の結果、明らかになった。長距離ドライバーに関しては、疲労対策として違法な刺激物（コカインなど）の使用が知られる。一方で、カフェインは法的に認められた刺激物で広く消費されており、シミュレーションでは運転者の敏捷性や作業効率を亢進することが示されていたが、リアルワールドでの研究は行われていなかったという。BMJ誌オンライン版2013年3月18日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/34105閉塞性睡眠時無呼吸症候群の治療、プライマリ・ケアでも提供可能／JAMA　閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の治療について、プライマリ・ケアでの提供が、睡眠専門医療施設での提供に匹敵することが、オーストラリア・フリンダース大学のChing Li Chai-Coetzer氏らによる無作為化非劣性試験の結果、示された。睡眠障害への気づきと受診を促す啓発活動や肥満者の増大でOSA治療のために専門施設を受診する患者が増え、戦略的な外来治療への関心が高まってきている。プライマリ・ケア受診患者の約3分の1にOSAの疑いがあるとの報告もあり、Chai-Coetzer氏らは、適切な訓練と簡便なマネジメントツールで、プライマリ・ケアでのOSA治療が提供可能か本検討を行った。JAMA誌2013年3月13日号掲載の報告より。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33989ナルコレプシーのリスクが約16倍に、インフルワクチン接種の子ども／BMJ　ASO3アジュバント添加パンデミックA/H1N1 2009インフルエンザワクチン（Pandemrix）の接種を受けた英国の子どもで、接種後6ヵ月以内に睡眠障害であるナルコレプシーを発症するリスクが約16倍に増大したことが、同国健康保護局（HPA）のElizabeth Miller氏らの調査で明らかとなった。2010年8月、フィンランドとスウェーデンで同ワクチンの接種とナルコレプシーの関連を示唆するデータが提示され、2012年にはフィンランドの疫学調査により、ワクチン接種を受けた小児／青少年でリスクが13倍に増大したことが判明した。現在、北欧諸国以外の国での検証が進められている。BMJ誌オンライン版2013年2月26日号掲載の報告。http://www.carenet.com/news/journal/carenet/33889統合失調症の陰性症状有病率、脳波や睡眠状態が関連か　統合失調症の研究では、臨床的な不均一性が混乱を招いていることを踏まえ、米国・ウェイン州立大学のNash N. Boutros氏らは、Deficit Syndrome（DS）を考慮した統合失調症の陰性症状集団の特定を試みた。統合失調症症候群に含まれる疾患として欠損型統合失調症（deficit schizophrenia）が提唱されており、欠損症候群診断基準（SDS；Scale for the Deficit Syndrome）の活用により持続的な陰性症状を特徴とするサブグループの特定が可能とされている。しかし長年にわたり、統合失調症の陰性症状集団の電気生理学的な相互作用を検討した研究は報告されているが、DSに焦点を当てた研究はごくわずかしかないのだという。Clinical Schizophrenia & Related Psychoses誌オンライン版2013年2月21日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33732てんかん患者の50％以上が不眠症を合併！　てんかん患者では睡眠障害が頻繁にみられるものの、不眠症とてんかんとの関係はほとんど明らかとなっていない。ボストン大学のMartina Vendrame氏らは、てんかん患者における睡眠状態に関して調査した。Journal of clinical sleep medicine誌オンライン版2013年2月1日号の報告。http://www.carenet.com/news/population/carenet/33636むずむず脚症候群と統合失調症、遺伝子の関連が示唆　脚がむずむずして眠れない、といった症状を呈するむずむず脚症候群（レストレスレッグス症候群：RLS）。その原因は明らかになってはいないが、脳内のドパミン調節機能障害や鉄分の不足が大きく影響していると言われている。また、ゲノムワイド関連解析やいくつかのレプリケーション研究により、RLSとBTBD9遺伝子の一塩基多型との関連も示されている。韓国のSeung-Gul Kang氏らは抗精神病薬誘発性のRLSと統合失調症患者のBTBD9遺伝子多型との関連を調査した。Human psychopharmacology誌オンライン版2013年1月30日号の報告。http://www.carenet.com/news/general/carenet/33516低用量ゾルピデム舌下錠、不眠症患者における中途覚醒後の入眠潜時を短縮　米国・ヘンリーフォード病院（デトロイト）のThomas Roth氏らは、中途覚醒後の入眠困難を訴える不眠症患者を対象に、新規低用量ゾルピデム舌下錠の有用性をプラセボと比較検討した。その結果、低用量ゾルピデム舌下錠は中途覚醒後の入眠潜時を有意に短縮することを報告した。Sleep誌2013年2月1日号の掲載報告。http://www.carenet.com/news/head/carenet/33494検証！統合失調症患者の睡眠状態とは　統合失調症患者では、睡眠状態に問題を抱えることがしばしば見られる。また、睡眠状態が統合失調症の各症状に影響を及ぼす可能性もある。ポルトガル・リスボン精神病院センターのPedro Afonso氏らは、睡眠パターンや睡眠の質、QOLに関して、統合失調症患者と健常者で違いがあるかを検討した。The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry誌オンライン版2013年1月15日号の報告。http://www.carenet.com/news/head/carenet/33323

　糖尿病の有無にかかわらず、血糖値が高いほど認知症の発症リスクが上昇することが、米国・ワシントン大学のPaul K Crane氏らの検討で明らかとなり、NEJM誌2013年8月8日号で報告された。「認知症は肥満や糖尿病の帰結として発症するのか」との問いに答えることが喫緊の課題となっている。糖尿病は認知症のリスク因子とされるが、「非糖尿病者でも、高い血糖値は認知症リスクを増大させる」との仮説はこれまで検証されていなかった。約2,000人の前向きコホート試験のデータを解析　研究グループは、血糖値と認知症リスクの関連を検証するために、1994～1996年に65歳以上の非認知症者を対象に登録が行われた前向きコホート研究であるAdult Changes in Thought（ACT）研究のデータを用いて検討を行った。　2000～2002年に追加登録が行われ、合計2,067人（平均年齢76歳、男性839人、女性1,228人）が解析の対象となった。このうちベースライン時の非糖尿病群が1,835人（年齢中央値76歳、女性60.4％、登録前5年の血糖値中央値101mg/dL）、糖尿病群は232人（74歳、51.7％、175mg/dL）であった。血糖値100→105mg/dLで10％、→115mg/dLで18％のリスク上昇　フォローアップ期間中央値は6.8年で、フォローアップ終了時の非糖尿病群は1,724人に減り、糖尿病群は343人に増えていた。この間に524人（25.4％）が認知症を発症し、このうち非糖尿病群が450人（26.1％）、糖尿病群は74人（21.6％）であった。403人（19.5％）がアルツハイマー型認知症の疑いと判定された。　非糖尿病群では、登録前5年の平均血糖値が高いほど認知症のリスクが上昇した（p＝0.01）。すなわち、平均血糖値100mg/dLを基準とすると、105mg/dLの認知症リスクの調整ハザード比（HR）は1.10（95％信頼区間[CI]：1.03～1.17）、110mg/dLでは1.15（同：1.05～1.27）、115mg/dLは1.18（同：1.04～1.33）であった。　糖尿病群においても、登録前5年の平均血糖値が高いほど認知症リスクが上昇しており（p＝0.002）、基準160mg/dLに対する170mg/dLの認知症リスクの補正HRは1.01（95％CI：0.92～1.12）、180mg/dLでは1.15（同：0.98～1.34）、190mg/dLは1.40（同：1.12～1.76）であった。　著者は、「非糖尿病者においても、高血糖は認知症のリスク因子である可能性が示唆される」とし、「血糖値が高いほど高齢者の脳への有害な作用が大きい可能性がある。この知見は、認知機能の低下が肥満や糖尿病の経時的な傾向の帰結である可能性を強調するものであり、血糖値を低下させる介入が必要と考えられる」と指摘している。

　サウジアラビア キング・サウード・ビン・アブドゥルアズィーズ健康科学大学KのTaghreed Shams氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析により、閉経周辺期にみられるホットフラッシュに及ぼす選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の影響を検討した。その結果、SSRI の使用によりホットフラッシュの頻度と重症度が改善され、なかでもエスシタロプラム（商品名：レクサプロ）の有効性が良好であることを報告した。Journal of General Internal Medicine誌オンライン版2013年7月26日号の掲載報告。　ホットフラッシュは、閉経周辺期および閉経後早期にみられる最も一般的な血管運動神経系の症状である。研究グループは、無作為化対照試験のシステマティックレビューを行い、SSRIが健常女性の閉経周辺期にみられるホットフラッシュに及ぼす影響を評価し、概括した。2013年3月に、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、Scopus のWebデータベースを介して文献検索を行い、独立したレビュワー2名が試験を選択しデータを抽出した。ランダム効果モデルを用いたメタ解析により、試験のアウトカムをプールし、ベイジアン混合効果モデルを用いてSSRIsの有効性の順位付けを行った。　主な結果は以下のとおり。・良質な方法で検討された11件の無作為化対照試験から、閉経期および閉経後女性2,069例を登録した。観察期間は1～9ヵ月、年齢は36～76歳、閉経からの平均期間は2.3～6.6年であった。・SSRIs群はプラセボ群に比べ、ホットフラッシュの頻度（平均差：－0.93、95％CI：－1.46～－0.37、I2＝21％）、各種スケールで評価した重症度（標準化平均差：－0.34、95％CI：－0.59～－0.10、I2＝47％）が有意に低かった。・有害事象の発現状況は、プラセボとの間に差はみられなかった。・ベイジアン混合効果モデルを用いた解析により、エスシタロプラムはその他のSSRIに比べ有効性に優れることが示された。・SSRIの使用により、ホットフラッシュの頻度と重症度はやや改善される。しかし、SSRIによる典型的な有害事象の発現もみられた。関連医療ニュース SSRIは月経前症候群の治療に有用か？ 薬剤誘発性高プロラクチン血症への対処は？ 抗精神病薬や気分安定薬を服薬中の女性、妊娠・出産のリスクはどの程度？

　アロマテラピーやハンドマッサージが認知症患者にいくつかの利点をもたらすことが報告されている。オーストラリアのChieh-Yu Fu氏らは、長期介護施設で生活する認知症患者における破壊的行動にアロマテラピーやハンドマッサージが有用かを、単盲検比較試験にて検討した。BMC complementary and alternative medicine誌オンライン版2013年7月10日号の報告。　本試験では、介護施設3施設に入所する破壊的行動経験を有する認知症患者67例を、以下の3群に無作為に割り付けた。1群はアロマテラピー（3％ラベンダー油スプレー）＋ハンドマッサージ：22例、2群はアロマテラピーのみ：23例、3群はプラセボ群（水スプレー）：22例とし、1日2回、6週間実施した。評価には、コーエン・マンスフィールドagitation評価票（CMAI）、ミニメンタルステート検査（MMSE）を使用し、介入前、介入中および介入後に行った。　主な結果は以下のとおり。・アロマセラピー、またはアロマセラピー+ハンドマッサージを受けた認知症患者の攻撃的行動において有意な改善は認められなかった。・今後、抗精神病薬の使用有無を含めた大規模臨床試験が望まれる。関連医療ニュース これからのアルツハイマー病治療薬はこう変わる 認知症患者の約2割にせん妄が発現 認知症高齢者5人に1人が抗コリン薬を使用

　米国・ザッカーヒルサイド病院のMichael L. Birnbaum氏らは、若年者の注意欠陥多動性障害（ADHD）における抗精神病薬使用に関する薬剤疫学データのシステマティックレビューとプール解析を実施した。その結果、若年ADHDの約1割で抗精神病薬が投与されていること、抗精神病薬による治療を受けている若年者の約3割にADHDがみられる状況を報告した。Current Psychiatry Reports誌2013年8月号の掲載報告。　若年ADHDへの抗精神病薬の処方について懸念が高まっているが、利用可能なデータベースは個々の試験に限られている。そこで、全体的な頻度と経年的な傾向を明らかにすることを目的に、若年ADHDにおける抗精神病薬使用に関する薬剤疫学データのシステマティックレビューとプール解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ヒットした1,806件の試験のうち21件で、以下の3つの集団解析データの報告を含んでいた。1）抗精神病薬による治療を受けている若年者（ 15件、34万1,586例）2）若年ADHD（9件、619万2,368例）3）一般の若年者（5件、1,428万4,916例）・抗精神病薬による治療を受けている若年者の30.5±18.5％がADHDを有していた。その割合は、1998年から2007年の間に21.7±7.1％から27.7 ±7.7％（比= 1.3±0.4）へと増加していることが長期試験で示された。・若年ADHDの11.5±17.5％が抗精神病薬の投与を受けていた。その割合は、1998年から2006年の間に5.5±2.6％から11.4±6.7％（比= 2.1±0.6）へと増加していることが長期試験で示された。・一般の若年者の0.12±0.07％でADHDが確認され、抗精神病薬の投与を受けていた。その割合は、1993年から2007年の間に0.13±0.09％から0.44±0.49％（比= 3.1±2.2）へと増加していることが長期試験で示された。・以上の知見より、抗精神病薬は臨床的に重要かつ大勢の若年ADHDに使用されていることが示唆された。処方の理由およびリスク対ベネフィットに関するエビデンスが少ないため、さらなる検討が望まれる。関連医療ニュース 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か？ 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学 摂食障害、成人期と思春期でセロトニン作動系の特徴が異なる！

CareNet.comでは認知症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方から認知症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、大阪大学　数井裕光先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。今回は、認知症とうつの鑑別方法、抗認知症薬の投与開始時期と効果の判定方法、増量のタイミング、コリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用する場合のタイミングについての質問です。Part2（Q6～Q10）はこちら1　認知症とうつ病の鑑別方法を教えてください。うつ病は高齢者に多く、患者さんやご家族が物忘れを訴えることもしばしばです。また注意力や集中力の低下のために、認知機能検査の得点が初期の認知症の患者さんと同程度に低下することもあります。このため、認知症とうつ病との鑑別は臨床的に重要です。うつ病と比べて認知症（とくにアルツハイマー病）で認められやすい症状を列挙すると、初発症状が物忘れである（うつ病では気分の落ち込みや意欲低下）記憶検査で自由再生も再認も障害される（たとえば、3単語を用いた記憶検査などで、覚えた単語をヒントなしに患者さんに思い出してもらう想起法を「自由再生」と呼ぶ。一方、答えの単語とそうでない単語をランダムに提示し、あったかなかったかを答えてもらう想起法を「再認」と呼ぶ。うつ病では自由再生は障害されても再認は障害されにくい）物忘れの自覚と深刻味が乏しい（うつ病では過剰に訴えることが多い）見当識障害を伴う（うつ病では見当識は保たれる）うつ病の既往がないなどです。頭部MRIや脳血流検査などの神経画像検査が鑑別に必要な場合もあります。とくに、早発性のアルツハイマー病患者さんでは上記の認知症の特徴が明らかにならず、MRIでも明瞭な萎縮を認めないことがあるので、脳血流検査が必要となることがあります。うつ病と診断していても、抗うつ薬などの治療の効果が乏しかったり、認知障害が進行したりする場合には、専門医への紹介を検討してください。アルツハイマー病患者さんの40～50％に抑うつ気分を認めるともいわれているため、認知症にうつ症状が合併しているかもしれないという視点も重要です。認知症に伴ううつ症状は、悲哀感、罪責感、低い自己評価のような古典的なうつ症状よりも、喜びの欠如、身体的不調感などの非特異的な症状が目立ちやすいという特徴があります。また、認知症患者さんに高頻度に認めるアパシーをうつ症状と混同しないことも重要です。アパシーでは、趣味や家事などの日常の活動や身の回りのことに興味を示さない、意欲が低下するなどの症状を認めますが、悲哀感、罪責感、低い自己評価、喜びの欠如、身体的不調感は認めません。2　抗認知症薬の投与開始時期について教えてください。抗認知症薬を早期から投与したほうがよいのでしょうか？ わが国で使用可能な抗認知症薬は、アルツハイマー病に対するコリンエステラーゼ阻害薬3種類（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）とNMDA受容体拮抗薬１種類（メマンチン）です。コリンエステラーゼ阻害薬は軽度の状態から使用可能なので、薬の投与開始時期はアルツハイマー病と診断した時ということになります。また、これらの薬剤の主たる効能は、症状の進行抑制なので、アルツハイマー病の診断が確かであれば、早期から投与して、良い状態を少しでも長く維持させることを目指します。実際、早期に治療開始した患者さんのほうが、その後の全般的機能や認知機能の悪化が少ないという報告もあります。最近の研究では、アルツハイマー病患者さんが認知症の段階になった時、あるいはその前段階の軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment: MCI）の段階でも、脳内のアルツハイマー病の病理過程はかなり進行していることが明らかになっています。したがって、症状が軽くても疾患としてはある程度進行していると考えるべきです。また、コリンエステラーゼ阻害薬にはアルツハイマー病患者さんの海馬や全脳の萎縮の進行を遅延させる効果も報告されており、神経保護作用を有する可能性もあるからです。留意点としては、MCIの基準を満たす患者さんの原因疾患はアルツハイマー病だけでなく、うつ病などもあるため、すべてのMCI患者さんにコリンエステラーゼ阻害薬を投与してよいわけではなく、アルツハイマー病の診断を正確に行うことが前提です。3　抗認知症薬の効果の判定方法について、判定するまでの期間など、具体的に教えてください。効果判定の時期や方法について、わが国でとくに推奨されているものはありません。海外のガイドラインでは6ヵ月後に評価するとされていますが、評価法については明確に記載されていません。逆に認知機能検査に関して、Mini Mental State Examination（MMSE）のような簡易なものでは不十分であると記載されています。しかし実臨床場面では、複数のご家族やデイケアなどのスタッフからの情報とMMSEのような認知機能検査の結果などをもとに効果を判定することになると思います。ご家族が最も期待するのは記憶障害の改善なのですが、ご家族が記憶障害の改善を実感できる患者さんは少ないと思います。どの抗認知症薬においても改善を認めやすい症状は、意欲低下、注意・集中力の障害です。したがって、まず効果の判定には、これら症状の改善の有無を患者さんの周囲の複数の人に確認してもらうのがよいと思います。ご家族に聞くときは、具体的には、「言葉数が増えましたか」「何かをしようとすることが多くなりましたか」「表情が明るくなりましたか」などというように質問しましょう。しかしながら、アルツハイマー病は進行性の疾患なので、大きな変化がないというのも、効果があると考えてよいと思います。実際、前述の海外のガイドラインでは、投与前と同様に投与後も悪化している場合に、他剤への変更を検討するということになっています。ただし投与後に不変であっても、患者さん自身やご家族が、よりよい改善を期待して他剤への変更を希望する場合には変更してよいと思います。4　抗認知症薬の増量のタイミング（症状の目安など）を教えてください。ドネペジルは軽度から重度まで、すべての段階のアルツハイマー病に適応があります。これに対してガランタミン、リバスチグミンは軽度と中等度の患者さんに、メマンチンは、中等度と重度の患者さんに適応を有しています。したがって、保険適用の観点からは、中等度になったらメマンチンを併用し、重度になったらドネペジル10mgに増量、あるいは変更します。軽度認知症レベルとは、銀行などの手続きも含めた財産管理ができない、買い物で必要な物を必要な量だけ買うことができない、パーティーの段取りのような複雑な作業はできないが、家庭内の日常生活には支障が生じていない段階です。中等度認知症レベルとは、時期や場面にあった服を選べない、入浴を時々忘れるなどが生じ、日常生活にある程度の介護が必要な状態です。重度認知症レベルとは、服を着ることができない、入浴に介助が必要、トイレがうまく使えないなど、日常生活に多大な介助が必要な状態です。しかし、アルツハイマー病は緩徐に連続的に進行していく疾患なので、どこからが中等度でどこからが重度かの線引きをすることは困難ですし、境界には幅があります。そこで実臨床場面では、患者さんやご家族から日常生活上の障害に関する情報を聴取し、中等度、重度への移行をおおまかに判断しますが、同時に、患者さんやご家族の進行に対する不安、増量に対する意向なども聞いて、総合的に判断します。たとえば、ご家族が明らかに進行したと感じ、これに対して何とかしてほしいという気持ちが強い場合は、日常生活のごく一部のみで次の段階に移行した可能性がある程度でも、追加や増量を検討します。5　コリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用する場合のタイミングと、併用する際の増量や追加の順番を教えてください。アルツハイマー病患者さんにコリンエステラーゼ阻害薬を使用していても、症状が進行し、中等度認知症レベル（Q4参照）に至った時にコリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用します。メマンチンの増量は規定に従い、5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ増量していき、20mgの維持量まで持っていきます。しかしわが国での発売後の調査で、めまいや眠気などの副作用を認める例が少なくないことが明らかになりました。そこでこの副作用を防止するために、2～4週間ごとに増量する先生もいらっしゃいます。中等度の段階で初めてアルツハイマー病と診断した患者さんの場合は、コリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンのどちらを先に処方するかという選択に迫られます。これまでの研究報告からは、コリンエステラーゼ阻害薬のほうがメマンチンよりも、認知機能に対する効果が大きいようなので、コリンエステラーゼ阻害薬を先に処方するほうがよいでしょう。ただし、患者さんの身体的既往症、合併症、精神行動障害によってはメマンチンを先に投与する場合もあります。しかし単独処方よりも両薬剤を併用することによって進行抑制効果が増すため、基本的には併用処方を目指します。したがって、どちらか一方のみを処方する期間は短いでしょうから、どちらが先かについてはあまり神経質にならなくてもよいと思います。※2012年10月の認知症特集におけるQ&Aも併せてご覧ください。認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part1）認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part2）

　統合失調症治療では、急性期に使用した薬剤をそのまま維持期でも使用することが少なくない。そのため、抗精神病薬誘発性の副作用などにより、維持期統合失調症患者の社会的機能低下が問題となる。ノッティンガム大学のStephanie Sampson氏らは、維持期における間欠的な抗精神病薬治療が有用かを検討した。Schizophrenia bulletin誌オンライン版2013年7月16日号の報告。　著者らは、コクラン統合失調症グループの試験登録（2012年4月）を検索し、関連する研究の著者に連絡を取ったり、参考文献リストの作成を行うなどしてこれを補足した。　主な結果は以下のとおり。・関連するランダム化試験（RCTs）が17試験抽出された。・再発例は、長期にわたり抗精神病薬の間欠的投与を受けた群で有意に高かった（436例、RCTs：7試験、RR：2.46、95％CI：1.70～3.54）。・間欠的投与はプラセボより有効であったが、間欠的に抗精神病薬を服用している患者では中期までに再発する例は有意に少なかった（290例、RCTｓ：2試験、RR：0.37、95％CI：0.24～0.58）。・間欠的な抗精神病薬治療は、統合失調症患者の再発を防ぐために連続的治療ほどの効果はないものの、無治療よりは有意に優れることが示された。関連医療ニュース 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か 新規抗精神病薬は患者にどう評価されているか？ 青年期統合失調症の早期寛解にアリピプラゾールは有用か？

　急性頭部外傷を受けた外傷後てんかんリスクを有する小児へのレベチラセタムについて、安全性および良好な忍容性が確認されたことが、米国・国立小児医療センターのPhillip L. Pearl氏らによる第2相試験の結果、報告された。外傷後てんかんは、重症頭部外傷（TBI）を受けた小児において最大20％で発現することが報告されているという。Epilepsia誌2013年7月22日号の掲載報告。　今回の第2相試験は、6～17歳の小児で、頭蓋内出血、頭蓋骨陥没骨折、穿通性損傷など外傷後てんかんの発症に関するリスク因子、または外傷後発作の発現に関するリスク因子を1つ以上有する者を集めて行われた。被験者には30日間にわたり、レベチラセタム55mg/kg/日を1日2回で投与した。投与は外傷後8時間以内に開始された。治療被験者の目標数は、20例であり、TBI後8～24時間以内に受診しその他の適格基準を満たした20例を観察対象として組み込んだ。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップの期間は2年であった。45例がスクリーニングを受け、20例が治療群に組み込まれた。・TBI後に最も頻度が高かったリスク因子は、即時の発作であった。・レベチラセタムの投与には95％が応じた。死亡例はみられなかった。治療被験者20例のうち、1例が途中で追跡不能となった。・治療被験者で最も頻度の高かった重篤な有害事象は、頭痛、疲労感、傾眠、易刺激性であった。・治療被験者が対照被験者と比較して、感染症、気分変化、問題行動の発生が多いということはみられなかった。・被験者40例のうち、外傷後てんかん（外傷後7日超での発作と定義）を呈したのは1例のみ（2.5％）であった。・今回の試験によって、外傷性脳損傷のリスク集団において、小児外傷後てんかんを予防する研究の実現可能性が示された。・以上の結果を踏まえて著者は、「レベチラセタムは、今回対象としたリスク集団において、安全であり忍容性が良好であった。本研究は、外傷後てんかんリスク集団の予防に関する、前向き試験実現のためのステージを用意するものとなった」とまとめている。関連医療ニュース 抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証 小児てんかん患者、最大の死因は？ 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学

　心血管疾患リスクを持つ高齢者では、平均血圧とは無関係に、診察室血圧の変動が大きい集団で認知機能が不良であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのBehnam Sabayan氏らが実施したPROSPER試験で示された。血圧変動は心血管イベントの独立のリスク因子とされる。また、診察室血圧の変動が大きいほど、無症候性および臨床的に明らかな脳血管障害のリスクが高くなることが知られている。BMJ誌オンライン版2013年7月30日号掲載の報告。欧州の3施設で行われた前向きコホート試験　PROSPER試験は、高齢者における診察室血圧の変動と認知機能の関連の評価を目的とする前向きコホート試験。　アイルランド、スコットランド、オランダの3施設から、心血管疾患リスクを有する高齢者（＞70歳）が登録された。血圧は3ヵ月ごとに測定し、血圧変動は試験期間中の測定値の標準偏差（SD）と定義した。　血圧変動の大きさを三分位法で3つの集団（大、中、小）に分け、認知機能に関する4項目（選択的注意、処理速度、即時記憶、遅延記憶）の評価を行った。また、オランダの参加者（553例）ではMRIを用いて脳の体積、微小出血、梗塞、白質病変を測定した。すべての認知機能評価項目が有意に不良　5,461例が登録され、ベースラインの平均年齢は75.3歳、女性が51.7％で、既往歴は高血圧が62.2％、糖尿病が10.5％、脳卒中/TIAが11.1％、心筋梗塞が13.1％、血管疾患が44.0％であり、喫煙者は26.2％であった。平均フォローアップ期間は3.2年で、この期間中の平均血圧測定回数は12.7回、平均血圧は153.1/82.5mmHgであった。　収縮期血圧の変動大（16.3～64.4mmHg）、中（12.3～16.2mmHg）、小（0.7～12.2mmHg）、拡張期血圧の変動大（8.6～33.1mmHg）、中（6.6～8.5mmHg）、小（0～6.5mmHg）の群にそれぞれ1,820例、1,821例、1,820例ずつが登録された。　平均血圧や心血管リスク因子で調整後、収縮期血圧の変動が大きい集団では認知機能の評価項目がすべて有意に不良であることが示された（選択的注意：p＜0.001、処理速度：p＜0.001、即時記憶：p＜0.001、遅延記憶：p＝0.001）。拡張期血圧の変動が大きい集団でも同様の結果が得られた（選択的注意：p＜0.001、処理速度：p＜0.001、即時記憶：p＜0.001、遅延記憶：p＝0.001）。　収縮期血圧および拡張期血圧の変動が大きい集団では、海馬体積の減少（いずれもp＝0.01）、皮質の梗塞（いずれもp＝0.02）との関連が認められ、拡張期血圧の変動が大きい集団では脳の微小出血（p＝0.01）との関連が確認された。　著者は、「認知機能障害の発症機序として、脳の微小出血、皮質梗塞、海馬体積の減少が関与している可能性がある。今後は介入試験を行って、血圧変動の抑制により認知機能障害のリスクが低下するかを検証する必要がある」と指摘している。

　米国・カリフォルニア大学のMichael S. Rafii氏は、アルツハイマー病（AD）治療のアップデートを目的に文献レビューを行った。その結果、米国食品医薬品局（FDA）によるAD治療の新薬承認は2003年のNMDA受容体拮抗薬以降は行われておらず、近年の疾患修飾を狙った開発薬はいずれも有効性を示すことができなかったこと、その失敗を踏まえて現在はAD発症メカニズムに着目した新薬開発が積極的に進められていることを報告した。Reviews on Recent Clinical Trials誌オンライン版2013年7月17日号の掲載報告。　ADは世界的な認知症の主因であり、臨床的特徴として進行性の認知障害および神経精神病学的障害が認められる。Rafii氏は、AD治療に関する文献レビューを行い、AD治療薬の開発および最近の動向について次のように報告した。・ADの病理学的特徴は、細胞外のアミロイドプラークの蓄積、ニューロン内神経原線維変化であり、広範な神経変性を伴う。前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失などが認められ、コリン作動性の神経伝達の低下や記憶障害に結びつくことが明らかとなっている（Bartus et al, 1982; Whitehouse et al, 1982）。・そこで現在、AD型認知症の症状に対しては、コリン作動性ニューロンの喪失をターゲットにしたアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）による治療が行われている（Birks J, 2006）。しかしAChEI治療は、一時的に症状を緩和するだけで、疾患の進行を遅らせたり改善したりはしない。承認されているAChEIとしては、ドネペジル（商品名：アリセプトほか）、リバスチグミン（同：イクセロン、 リバスタッチ）、ガランタミン（同：レミニール）がある。・また、過剰なグルタミン酸作動性神経伝達（ニューロンの興奮毒性として示される）も、ADの病理に関与しているのではないかと仮定された。・そこで開発されたのが、低親和性の非競合的電位依存性NMDA受容体拮抗薬メマンチン（同：メマリー）である（Chen HV, 1992）。メマンチンは中等度～重度のAD治療薬として承認された。・しかし、米国FDAは、2003年にこのメマンチンをAD治療薬として承認して以降、新薬の承認をしていない。唯一の承認は、2011年のドネペジルの高用量の経口剤（23mg錠）と、2012年のリバスチグミンの経皮パッチ剤（13.3mg）であった。・近年、疾患修正を狙った多くの新薬候補が、大規模無作為化対照試験に臨んだが、AD治療における有効性を示すことはできなかった。・ADの原因究明については、いまだ熱心に研究されているが、その領域はAD早期診断および早期治療に向かっている。そこはまた、これまで数多くの臨床試験失敗の主な原因とも考えられている領域である。・現在、積極的な開発が進められている新たなAD治療薬およびそのメインとする機序として、次の4つがある。すなわち、（1）Aβ産生の減少（とくにセクレターゼ抑制）を狙ったもの、（2）Aβプラークの沈着を抑制または断絶しその負荷を減じることを狙ったもの、（3）積極的あるいは受動的な免疫療法でAβのクリアランス促進を狙ったもの、そして（4）タウ蛋白のリン酸化または線維化を阻止することを狙ったものである。・本レビューにおいて、上記の“カテゴリー”に属するそれぞれの臨床試験および前臨床試験から、最新の知見が検討されていること、またこれらの“カテゴリー”は「その他の治療薬」として括られていることが伺えた。このカテゴリーには、単一の作用機序としてはまとめられないが、アルツハイマー病の基礎病理に合理的な介入であることを示す治療が含まれていた。関連医療ニュース 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？ アルツハイマー病の早期ステージに対し、抗Aβ治療は支持されるか？ たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能