米国・ペンシルベニア大学のJaclyn Gurwin氏らは、急性期未熟児網膜症の遠隔評価法（Telemedicine Approaches to Evaluating Acute-Phase Retinopathy of Prematurity：e-ROP）研究における遠隔医療システムでの眼底所見分類と、フィラデルフィア小児病院未熟児網膜症（CHOP-ROP）出生後体重増加予測モデルを相乗的に使用し、重症ROP発症児を特定するROPスクリーニング段階的アプローチ法（tiered approach to retinopathy of prematurity screening：TARP）について検討した。その結果、TARPはほかの方法と比較して画像検査および眼科検査の回数減少と関連していることを明らかにした。著者は、「出生後成長モデルと遠隔医療システムを用いた段階的アプローチ法は、ROPに対する臨床介入の回数を減少できる可能性がある」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年1月5日号掲載の報告。　研究グループは、e-ROP研究（前向き研究）とPostnatal Growth and Retinopathy of Prematurity（G-ROP）研究（後ろ向きコホート研究）の両コホートを対象に、事後解析を行い、次の4つのROPスクリーニング法について評価した：ROUTINE（眼科医による診断検査）、CHOP-ROP（出生体重、在胎期間、体重増加量率より毎週リスクを算出し、閾値を超えたら診断検査）、e-ROP IMAGING（訓練された読影者（非医師）が専門医への紹介を要すると判断したら検査を開始）、TARP（CHOP-ROPの基準で画像検査を行い、専門医への紹介を要するROPの所見を認めたら眼科医が診断）。　e-ROP研究は、出生体重1,251g未満の早産児が対象で、2011年5月25日～2013年10月31日に登録された。G-ROP研究は、2006年1月1日～2011年12月31日に生まれROP検査を受けたすべての乳児が対象であった。　評価項目は、1型ROPの検出感度、画像検査を行った乳児数、撮像セッション数、眼科検査の回数、患者面接（撮像セッションと眼科検査）などであった。　主な結果は以下のとおり。・本研究には、ROPと診断された242例が組み込まれた（出生体重：中央値858g、範囲690～1,035g、在胎期間：中央値27週、範囲25～29週、性別：女児51％、男児49％）。・1型ROP（32例）の検出感度は、いずれのアプローチも100％（95％CI：89.3～100％）であった。・各スクリーニング法での検査例数と回数は以下のとおり。　ROUTINE：眼科検査242例・計877回　CHOP-ROP：眼科検査184例・計730回　e-ROP IMAGING：画像検査242例・撮像セッション計532回、眼科検査94例・計345回（患者面接877回）　TARP：画像検査182例・撮像セッション計412回、眼科検査87例・計322回（患者面接734回）

なぜ遊びは「ある」の？―進化心理学しんちゃんがするようなふざけ、からかい、いたずらなどは、社会的遊びと言えます。これまで、「なぜ遊びをするのか？」について考えてきました。その1つの答えは、コミュニケーション能力を高めるためでした。それでは、そもそもなぜ遊びは「ある」のでしょうか？　その答えを、進化心理学的に考えてみましょう。実は、私たち人間だけでなく、犬やねずみなど多くの哺乳類も社会的遊びをしています。例えば、ネズミ同士が上になったり下になったりする戦いごっこ(プレイ・ファイティング)、犬が頭を下げてお尻を上げて尻尾を振る挨拶遊び(プレイ・バウ)などです。そして、哺乳類の中で私たちヒトは、さらに高度なコミュニケーションの心理を進化させました。それが、社会脳です。これは、先ほど説明した社会性、共感性、積極性を主に含んでいます。太古の昔から、そうする種、そうしたいと思う種が生き残り、子孫を残しました。その子孫が現在の私たちです。逆に、そうではない種は、子孫を残さないわけですから、理屈の上ではこの世にほぼ存在しないと言えます。つまり、「なぜ遊びは『ある』の？」という問への答えは、進化心理学的に言えば、生きるためそして子孫を残すため、つまり生存と生殖に必要だからです。だからこそ、運動と同じように、コミュニケーションもすればするほど心地良いと感じ、その能力が高まっていくのです。社会的遊び、習い事、娯楽の違いは？　―表4現代の文明社会では、社会的遊びに取って代わって、習い事や娯楽に占める割合が増えてきています。この3つの違いを比較して、その本質を探り、私たちに必要なものは何か考えてみましょう。(1)社会的遊びしんちゃんが母みさえとのやりとりを楽しんでいるように、社会的遊びの特徴は、新奇希求性です。これは、新しいことや変わったことを求める心理です。そうすること自体に楽しさを見いだし、夢中になります(内発的動機付け)。逆に言えば、目的はなく、偶発性に富んだ生身の体験で、シリアスではないので余裕があります。うまく行くことが前提ではないので、冒険をして、失敗を繰り返すことができます。プラス面は、チャレンジ精神のエネルギー源になり(積極性)、コミュニケーションのルールを自分で学び(社会性)、応用するようになることです(創造性)。一方、マイナス面は、この心理を育むには時間と親や周りの配慮が必要になることです。(2)習い事カザマくんが塾で勉強をけなげにがんばっているように、習い事の特徴は、緊張感です。特定の能力を習得するために、必死になります(外発的動機付け)。はっきりとした目的があり、その目的を達成するという必然性に縛られた仮想的な体験で、シリアスで余裕があまりないです。うまく行くことが前提なので、冒険はできず、失敗は恐怖になりえます。もちろん子どもの能力がもともと高い場合、その緊張感に勝って楽しさを見いだすでしょう。しかし、子どもの能力が高くない場合は、習い事が増えれば増えるほど、難易度が高くなればなるほど、そして子どもの能力が低ければ低いほど、こなすことに追われたり、失敗による恐怖体験を繰り返すので、そうすること自体に楽しさを見いだしにくくなります。また、親が監視してプレッシャーを与えると、緊張感はますます高まります。習い事のプラス面は、習得した特定の能力を社会生活に生かしたり、生活を豊かにすることができます。例えば、勉強したことが学歴や資格となれば、職業的に役立ちます。また、スポーツや楽器演奏はそれ自体が楽しみとなります。一方、マイナス面は、主に3つあります。1つ目は、子どもの能力が低い場合、結果的に、習得しようとする能力が身に付かないばかりか別の能力が中途半端になる危うさです。顔や体格、身体能力と同じように、知的能力や言語能力についても、親の能力が子どもに一定の割合で遺伝することが分かっています。よって、例えば、親がもともと外国語を話さなかったり、母語の語彙力が多くない場合、子どもをバイリンガルにしようと早期の英語教育をしても、言語の許容能力の限界から、母語の習得も外国語の習得も中途半端になり、どちらも平均的な語彙力が身に付かない危うさがあります。また、フラッシュカードなど記憶力を高めるトレーニングばかりしても、実生活で生かされる場面が限られていれば、能力の維持が難しいという現実があります。そればかりか、知的能力のバランスが記憶力重視(システム化)に傾いてしまうので、共感性などのコミュニケーション能力の発達が中途半端になる危うさもあります。これは、先ほど説明した、ユーモアがよく分からないという心理につながっていきます。2つ目は、習い事は、社会的遊びと違って、目的や手段などの枠組みがあらかじめ決まっているため、積極性や創造性が高まりにくいことです。さらに、その時間が費やされた分、積極性や創造性を育む社会的遊びの時間が削られていくことです。例えば、幼児期の早期英才教育やお受験で週7回の習い事があったり、思春期に親が部活や恋愛を禁止する状況です。ものごとの知識としては知っているけど、生々しい体験としては分からなくなります。分かったつもりになってしまい、頭でっかちです。これは、先ほど説明した受け身の心理につながっていきます。大人になっても、とりあえずやってみようという冒険心が足りなくなります。そのため、コミュニケーション能力を高めようとしても、マニュアル本やオウム返しのなどのトレーニングに頼ってばかりになってしまいます。本や習い事で得たせっかくの知識を生かして、とりあえず職場で雑談したり合コンに行くなど実際の生身の体験を積み重ねることにためらいがちになります。また、コミュニケーションの手段としても、ライン、メール、スカイプなど情報が限られていて、いつでも相手をシャットアウトできる枠組みのあるツールや関係性に頼りがちになります。実際に会ってざっくばらんに話すことが苦手になってしまいます。3つ目は、無理強いすると、体を壊すのと同じように、緊張感や心の余裕のなさの心理的ストレスから心を壊す危うさもあります。心理実験で、もともと解決できない問題を解かされ続けた学生は、その後に簡単な問題を与えられても、無力感を持ち、学力が下がったという結果があります(学習性無力感)。このように、人は、達成しきれないことが繰り返されると、長期的にやる気をなくしてしまいます。これは、昨今の社会問題であるひきこもりにつながる心理です。よって、習い事における親の役目の大事なことは、親は単なる監督ではなく、いっしょにやって楽しむチームメイトにもなることです。例えば、あえてすぐに正解を教えず、いっしょに「なんでだろう？」と考えて、わくわくすることです。さらには、親がわざと間違えるくらいの構えが良いでしょう。また、親が本人に同じ目線でかかわり、限界を見極め、無理強いをさせないことです。例えば、習い事の更新の期間を設け、本人に続けたいか決めさせることです。また、本人が辞めたいと言っている時は、そのわけを話し合い、親が「あともう1か月続けてみるのは？」などの提案をしたとしても、最終的には本人の意思を尊重することです。そして、「どっちにしてもあなたは大丈夫」と保証して、自尊心を保つことです。本来、習い事は、社会的遊びの延長でした。学校(school)や学者(scholar)などの語源は、ギリシア語の「スコレー(scholē)」」です。これは、暇、余暇という意味で、その心の余裕から、思索や問答などの自発的で主体的な活動を指しています。ここから、ギリシア哲学が発展しました。しかし、現代の「スコレー」は、高度に構造化され、競争原理が働き、心の余裕があまりないようになってしまっています。(3)娯楽ネネちゃんが時々ウサギのぬいぐるみを殴っているように、娯楽の特徴は、ストレスを発散させる嗜癖性(しへきせい)です。嗜癖とは、すっきりするためについやってしまう心理です。英語では、アディクション(addiction)、中毒に当たります。娯楽も、社会的遊びと同じように、そうすること自体に楽しさや快感があります。しかも、自分気ままに一方的にできるので、全くシリアスではなく、心にとても余裕があります。ただし、その分、相手の気持ちを察したりして苦労することが求められないので、より良いコミュニケーションのための積極性や創造性は高まりません。また、成功体験を積み重ねているわけではないので、失敗への恐怖が克服されるわけでもないです。娯楽のプラス面は、ストレス発散です。一方、マイナス面は、2つあります。1つ目は、ストレス発散の裏返しで、嗜癖性、つまり刺激が強すぎて病みつきになり、のめり込む危うさがあることです。例えば、アルコールやタバコなどの嗜好品が分かりやすいです。さらに、より一般的には、テレビ、映画、テレビゲーム、インターネット、スマホです。これらは、映像、音声、情報の刺激がとても強い代表格です。進化心理学的に考えれば、原始の時代、このような情報や体験の入手には、調べたり人に聞いたり実際に行ったりして時間と労力がとてもかかるものでした。これらのコストをかけても生存や生殖に有利になるからこそ、脳が心地良いと感じるように進化したのでした。しかし、現代の文明社会では、あまりにも手軽に情報を入手でき、しかも疑似体験までできてしまいます。そうなると、脳は、ますますその刺激を求めるようになるわけです。特に幼少期の脳の発達は、外界からの影響を受けやすいので、刺激が強いとその分、のめり込みやすさ(嗜癖性)が強まりやすいです。よって、テレビを初めとする情報機器について、特に乳幼児には厳しく制限をすることが望ましいです。実際に、アメリカ小児科学会(AAP)は、2歳までの子どものテレビ視聴は奨励していないとの見解を示しています。これは、アメリカでディズニーが販売した赤ちゃん向け知育DVDの「ベイビーアインシュタイン」を見た赤ちゃんは、見ていない赤ちゃんよりも、語彙力が少ないという研究結果が出てしまい、返金騒動に発展したことを受けています。さらに、もともと行動の自由気ままさや人間関係での身勝手さが相まってしまうと、アルコールやドラッグなどの依存症になりやすい大人になります(クロスアディクション)。これは、先ほど説明した、出しゃばりで身勝手な心理につながっていきます。2つ目は、娯楽に時間が費やされた分、社会的遊びの時間が削られ、社会性や創造性が高まりにくくなることです。これは、先ほど説明した出しゃばり身勝手の心理につながっていきます。一見、オンラインソーシャルゲームやロールプレイングゲームは、協力したり想像して選択するルールがあるため、コミュニケーション能力を高めるのではないかと思われます。しかし、実際は、あくまでゲームです。ゲームは売れるために作られています。より多く売れるように、利用者に都合が良い刺激が過剰に仕組まれています。逆に、現実世界の厳しさを学べるような利用者に都合の悪い刺激のあるゲームは、楽しくないので、売れません。よって、娯楽における親の役目の大事なことは、娯楽に対する子どものセルフコントロールを支えることです。例えば、テレビやインターネットは2時間までのご褒美として、どの番組を見るかはチケット制にして選ばせることです。そして、「あなたならできる」と刺激して、セルフコントロールする自信を引き出すことです。本来、娯楽も、社会的遊びの延長でした。娯楽(recreation)の語源は、「再び(re)＋創造(creation)」です。これは、気晴らし、元気回復という意味で、もともと創造性があることを示唆しています。それは、お祭りのように年に数回と限られていたからです。しかし、現代は、刺激の強いものが身の回りにあふれ、昔と比べると、毎日がお祭りです。つまり、現代の「再び創造(レクリエーション)」は、いつも「創造」の状態で、創造力が麻痺してしまっており、逆に創造性が失われてしまっています。これからの教育とは？　―詰め込み教育、ゆとり教育、そしてアクティブラーニングへこれまで考えてきた社会的遊び、習い事、娯楽の本質は、ちょうどそれぞれの時代の学校の3つの教育方針にも当てはまります。時代の流れの順に、それぞれの特徴を考えてみましょう。(1)詰め込み教育まずは、習い事が当てはまる詰め込み教育です。これは、まさにひたすら知識を詰め込む教育です。18世紀後半の産業革命以降、特に日本だと19世紀後半の文明開化以降、世の中に求められたのは、一定の知識、忍耐力、正確さ、そして従順さなどの画一的な労働力でした。そのために必要だったのが、画一的な教育です。それが、詰め込み教育だったのです。この教育は、戦後から60年代の高度成長期を支える大きな役割を果たしました。しかし、90年代以降、バブル崩壊による年功序列制度と終身雇用制度の破綻によって、行き詰まっています。そのわけは、もはや苦労して勉強してもあまり報われなくなったからでした。(2)ゆとり教育次に、娯楽が当てはまるゆとり教育です。これは、ゆったりとした時間を確保する教育です。詰め込み教育によって、競争意識が過剰に働くようになりました。そして、落ちこぼれや非行が問題化しました。その反省として、90年代以降、横並び意識を重視した教育方針のもと、学習時間を減らし、自由時間を増やしたのでした。しかし、ゆとり教育の問題点は、その自由時間の使い方です。子どもは、社会的遊びをしないで、当時に普及したテレビゲームや漫画などの娯楽を楽しんでいるだけだったのです。(3)アクティブラーニング最後に、社会的遊びが当てはまるアクティブラーニングです。これは、積極的に学ぶ動機付けをする教育です。詰め込み教育による受け身の心理や、ゆとり教育による自由気ままさや横並びの心理から、不登校やいじめの問題が深刻化していきました。その反省として、2014年から、積極性を重視した教育方針が打ち出されたのです。これは、授業スタイルが、従来の一方的な一斉指示による教師中心から、双方向のグループワークによる生徒中心にシフトしています。従来は、授業で内容を理解して、復習として宿題をするスタイルでした。一方、アクティブラーニングでは、予習で大まかな内容をあらかじめ理解して、授業で他の生徒たちと協力して問題に取り組み、復習を兼ねた振り返りを最後にします。よって、宿題はないです(反転授業)。そのため、アクティブラーニングでは、あえて説明を減らし、目標を示して質問を増やします。自由な発想を引き出すため、生徒がしゃべること、立ち歩くことが勧められます。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

　注意欠如・多動症（ADHD）は、うつ病を含む精神疾患を高率に合併するといわれている。しかし、ADHD治療薬がうつ病リスクの増減と関連するかは不明である。スウェーデン・カロリンスカ研究所のZheng Chang氏らは、ADHD治療薬の投与とうつ病との関連を検討した。Biological psychiatry誌2016年12月15日号の報告。　対象は、1960～98年にスウェーデンで生まれ、ADHDの診断を受けた患者3万8,752例。ADHD治療薬の処方、うつ病および他の精神疾患の診断、集団ベースのレジスタから得た人口統計学的要因に関するデータを入手した。ADHD治療薬の投与とうつ病との関連は、Cox比例ハザード回帰分析を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・人口統計学的および臨床的交絡因子で調整後、ADHD治療薬の投与は、うつ病の長期リスク（3年後）低下との関連が認められた（HR：0.58、95％CI：0.51～0.67）。・ADHD治療薬の投与期間が長いほど、うつ病リスクは低かった。・また、ADHD治療薬の投与は、うつ病合併率の低下と関連しており、未投与患者と比較し、うつ病発症率が20％低下していた（HR：0.80、95％CI：0.70～0.92）。　著者らは「ADHD治療薬の投与は、その後のうつ病リスクを増加させないことが示唆された。むしろ、ADHD治療薬の投与は、その後のうつ病合併率の低下と関連していた」としている。関連医療ニュース ADHD発症や重症度にビタミン摂取が関連 成人ADHD、世界の調査結果発表 2つのADHD治療薬、安全性の違いは

　わが国での最近のインフルエンザとノロウイルス感染症の流行時における定点サーベイランスデータを用いた研究から、これら感染症の流行と土壌放射線が相関していることが報告された。本研究は岡山大学の井内田科子氏らによる探査的研究で、今回の結果から免疫力低下と土壌放射線による照射に潜在的な関連があることが示唆された。Epidemiology and infection誌オンライン版2017年1月16日号に掲載。　著者らは、インフルエンザとノロウイルス感染症の最近3回の流行期における定点サーベイランスデータ（20歳未満）を用いた。地理情報システム（GIS）の空間的解析手法を用い、定点発症率から流行拡大パターンをマッピングした。また、土壌中のウラン、トリウム、酸化カリウムのデータを用いて各定点での平均土壌放射線（dm）を算出、発症率を0.01μGy/h単位で調べ、発症率と平均土壌放射線との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・インフルエンザとノロウイルス感染症の流行・集団感染は、放射線被曝が比較的高い地域でみられた。・発症率と放射線量との間に正の相関が認められ、インフルエンザでは r＝0.61～0.84（p＜0.01）、ノロウイルス感染症では r＝0.61～0.72（p＜0.01）であった。・放射線被曝が0＜dm＜0.01と0.15≦dm＜0.16の地域の間には発症率の増加が認められ、インフルエンザは1.80倍（95％信頼区間：1.47～2.12）、ノロウイルス感染症は2.07倍（同：1.53～2.61）高かった。

　自閉スペクトラム症を有する小児および青年（6～17歳）における易刺激性の治療に対するアリピプラゾールの有効性、安全性を評価するため、東京都立小児総合医療センターの市川 宏伸氏らは、8週間のプラセボ対照無作為化二重盲検試験を行った。Child psychiatry and human development誌オンライン版2016年12月21日号の報告。　対象患者には、フレキシブルドーズのアリピプラゾール（1～15mg/日）またはプラセボを投与した。対象患者92例は、アリピプラゾール群47例とプラセボ群45例にランダムに割り付けられた。親/介護者による異常行動チェックリスト日本語版（Aberrant Behavior Checklist Japanese Version ：ABC-J）の易刺激性サブスケールスコアを用いて評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール群の平均ABC-Jスコアは、第3～8週にかけて、プラセボ群と比較し有意に改善した。・アリピプラゾール群の平均医師CGI-Iスコアは、第2～8週にかけて、プラセボ群と比較し有意に高い改善効果を示した。・アリピプラゾール群のすべての患者が試験を完了し、重篤な有害事象は報告されなかった。・プラセボ群では、3例が中止した。　著者らは「日本人小児および青年の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性の治療に対するアリピプラゾール投与は、効果的かつ一般的に安全で忍容性が良好である」としている。関連医療ニュース 自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か 成人発症精神疾患の背景に自閉スペクトラム症が関連

　アトピー性皮膚炎は、家庭用水の硬度が高い地域、および秋～冬に生まれた小児に多くみられるようだが、相乗作用があるかどうかはわかっていない。デンマーク・コペンハーゲン大学のKristiane Aa Engebretsen氏らは、大規模出生コホートを用いた研究を行い、生後早期の硬水への曝露ならびに秋～冬の出生は、生後18ヵ月以内におけるアトピー性皮膚炎の相対有病率の増加と関連していることを明らかにした。家庭用水の硬度と出生季節の間に相乗作用はなかったが、硬水とアトピー性皮膚炎との間には用量反応関係が観察されたという。Journal of Allergy and Clinical Immunology誌オンライン版2016年12月22日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークにおける全国出生コホートの小児5万2,950例を対象に、アトピー性皮膚炎の既往（医師による診断）と人口統計学的特性について聞き取り調査を行うとともに、市民登録システムから出生データを、デンマーク・グリーンランド地質調査所から家庭用水の硬度に関するデータを入手し、log線形二項回帰モデルを用いてアトピー性皮膚炎の相対有病率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・アトピー性皮膚炎の有病率は、15.0％（7,942/5万2,950例）であった。・アトピー性皮膚炎の相対有病率（RP）は、家庭用水の硬度（範囲：6.60～35.90 deg.dH[118～641mg/L]）が5度増大するごとに、5％（RPtrend：1.05、95％信頼区間[CI]：1.03～1.07）高くなった。・アトピー性皮膚炎の相対有病率は、秋（RP：1.24、95％CI：1.17～1.31）または冬（RP：1.18、95％CI：1.11～1.25）の出生児で高かったが、家庭用水の硬度との有意な相互作用は観察されなかった。・アトピー性皮膚炎に対する硬水の人口寄与危険度は2％であった。

　妊娠24週以降にn-3系長鎖多価不飽和脂肪酸（LCPUFA）を摂取することで、出生児の持続性喘鳴または喘息、および下気道感染症のリスクが絶対値で約7％、相対的には31％低下することが明らかになった。デンマーク・コペンハーゲン大学のHans Bisgaard氏らが、妊娠中のn-3系LUPUFA摂取が出生児の持続性喘鳴または喘息リスクに及ぼす効果を検討した単施設二重盲検プラセボ対照比較試験の結果を報告した。n-3系LCPUFAの摂取不足は、喘鳴性疾患の有病率増加に寄与している可能性がある。これまで、観察研究では妊娠中のn-3系LCPUFA摂取不足と出生児の喘息・喘鳴性疾患のリスク増加との関連が示唆されていたが、無作為化比較試験は検出力が低く結果は不確かであった。NEJM誌2016年12月29日号掲載の報告。妊娠24週以降毎日魚油 vs.オリーブ油摂取、出生児695例を5年間追跡　研究グループは2008年11月～2010年11月の間に、妊娠24週の妊婦736例をn-3系LCPUFA（魚油：55％エイコサペンタエン酸[EPA]、37％ドコサヘキサエン酸[DHA]）2.4g/日を摂取する群（魚油群）と、プラセボ（オリーブ油）を摂取する対照群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ出産後1週まで毎日摂取してもらい、対象から生まれた児をコペンハーゲン小児喘息前向き研究2010（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood2010：COPSAC2010）のコホートとして5年間前向きに追跡調査した。最初の3年間は二重盲検で、その後2年間は担当医のみ盲検とした。　主要評価項目は、持続性喘鳴または喘息（満3歳に達するまでは「持続性喘鳴」、その後は「喘息」）、副次評価項目は下気道感染症、喘息増悪、湿疹、アレルギー感作などであった。　最終的に、本研究には新生児695例が登録され、95.5％が3年の二重盲検追跡期間を完遂した。持続性喘鳴・喘息リスクはオリーブ油に比べ魚油摂取で約31％低下　持続性喘鳴または喘息のリスクは、対照群23.7％に対し魚油群は16.9％（ハザード比：0.69、95％信頼区間[CI]：0.49～0.97、p＝0.035）で、相対的に30.7％低下した。事前に規定されたサブグループ解析では、無作為化時におけるEPA＋DHAの血中濃度が低い母親（下位3分の1：血液中の総脂肪酸に対する割合として4.3％未満の集団）から生まれた児で、効果が最も大きいことが示された（対照群34.1％、魚油群17.5％、ハザード比：0.46、95％CI：0.25～0.83、p＝0.011）。　副次評価項目では、n-3系LCPUFA摂取と下気道感染症のリスク低下との関連性が示唆されたが（対照群39.1％、魚油群31.7％、ハザード比：0.75、95％CI：0.58～0.98、p＝0.033）、喘息増悪、湿疹、アレルギー感作については有意な関連は認められなかった。

　ビタミンを含む微量栄養素は、ADHDの症状レベルを低下させることが報告されているが、ADHDのビタミンレベルに関するデータは希薄である。ノルウェー・ベルゲン大学のElisabeth Toverud Landaas氏らは、若年成人ADHD患者および対照群におけるビタミン濃度、ADHD診断および精神医学的症状との関連を調査した。BJPsych open誌2016年11月号（オンライン版2016年12月13日号）の報告。ADHD診断はビタミンB2、B6、B9の低濃度と関連　18～40歳のADHD患者133例、対照群131例を対象に、8種類のビタミンおよびニコチン代謝産物コチニンを分析し、ADHD症状および併存疾患についてもレポートした。　ADHD患者におけるビタミン濃度と精神医学的症状との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・ビタミンB2、B6、B9の低濃度とADHD診断が関連し、ビタミンB2、B6の低濃度が症状重症度と関連していた。・喫煙者は、ビタミンB2、B9レベルが低かった。　著者らは「ADHDは、いくつかのビタミン低レベル群でより発症していたが、患者サブグループにおいてこれら微量栄養素の食事摂取が適切でないと考えられる」とし、「ADHDの食事介入試験により、これらの患者を特定することが重要である」と結論づけている。関連医療ニュース 成人ADHD、世界の調査結果発表 うつ病とビタミンDとの関連、どこまで研究は進んでいるのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　神経線維腫症1型と手術不能な叢状神経線維腫の小児患者に対し、開発中の経口selumetinibを投与することで、約7割で腫瘍容積が2割以上減少することが示された。米国国立がん研究所のEva Dombi氏らが、第I相臨床試験の結果、明らかにした。神経線維腫症1型関連の叢状神経線維腫は、RASマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達が活発であるのが特徴で、現状では有効な薬物療法はない。NEJM誌2016年12月29日号掲載の報告。1日2回、20～30mg/m2を長期に投与　研究グループは、神経線維腫症1型と手術不能な叢状神経線維腫の小児・年少患者（範囲：3.0～18.5歳）を対象に試験を行い、selumetinibの最大耐用量と血漿中薬物動態について評価を行った。　selumetinibは、1日2回（20～30mg/m2）、28日サイクルで継続投与した。また、神経線維腫症1型関連の神経線維腫のマウスモデルにも、同様にselumetinibの投与と評価を行った。　ベースラインからの叢状神経線維腫容積の増減について、容積測定MRI解析法を用いてモニタリングを行い、治療に対する反応を評価した。最大耐用量は25mg/m2と推奨成人用量の約6割　被験者は24例で年齢中央値は10.9歳、ベースラインの腫瘍容積中央値は1,205mL（範囲：29～8,744mL）だった。投与サイクル中央値は30回と長期的に行われ、最大耐用量は25mg/m2と、推奨成人用量の約60％だった。　結果、selumetinib投与によって、腫瘍容積がベースラインから20％以上減少（部分奏効）が認められたのは、24例中17例（71％）だった。マウスでは18匹中12匹（67％）で神経線維腫容積の減少が認められた。　なお、腫瘍容積がベースラインから20％以上増大（疾患進行）例は報告されていない。一方でベースラインでは認められた、腫瘍関連の疼痛、身体の美観的損傷（disfigurement）、運動機能障害が、投与後に改善するという事例的エビデンスが観察された。

　急性脳震盪を発症した5～18歳の小児・年少者について、受傷後7日以内に運動を行ったほうが、行わなかった患者と比べて、28日時点の持続性脳震盪後症状（PPCS）を有するリスクが低いことが、カナダ・東オンタリオ研究センター小児病院（CHEO）のAnne M Grool氏らによる前向き多施設共同コホート研究の結果、示された。脳震盪治療ガイドラインでは、受傷直後は症状が治まるまで安静を支持しており、運動が回復を促進するという明白なエビデンスはなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「適切に設計した無作為化試験で、脳震盪後の運動のベネフィットを確認する必要がある」と提言している。JAMA誌2016年12月20日号掲載の報告。カナダ9つの救急部門で前向きコホート研究　検討は、2013年8月～2015年6月に、カナダ小児救急研究ネットワークに参加する9つの救急部門（ED）を急性脳震盪で受診した5.00～17.99歳の小児・年少者3,063例を登録して行われた。　登録患者は、受傷後7日と28日にWebベースのサーベイもしくは電話のフォローアップを受け、受傷後早期の運動有無などの調査を受けた。　標準化質問票を用いてEDと7日、28日時点で、運動の有無と脳震盪後症状の重症度を評価した。主要アウトカムは、28日時点のPPCS（3つ以上の新たなまたは増悪した症状）。早期運動とPPCSの関連性の分析を、未補正解析、1対1の傾向スコア適合コホート、治療の逆確率加重（IPTW）法にて評価した。また7日時点の3つ以上の症状あり群で感度解析も行った。早期運動は28日時点のPPCSリスクの低下と関連　評価を完了したのは2,413例であった。平均年齢（SD）は11.77（3.35）歳、女子が1,205例（39.3％）。被験者のうち、早期に運動を行っていたのは1,677例（69.5％）。内訳は、軽い有酸素運動が795例（32.9％）、スポーツとしての運動214例（8.9％）、ノンコンタクトな練習運動143例（5.9％）、フルコンタクトな練習運動106例（4.4％）、試合としての運動419例（17.4％）であった。一方、736例（30.5％）が運動を行っていなかった。　28日時点で、PPCSを有した患者は733例（30.4％）であった。　未補正解析において、早期運動群は、非運動群よりもPPCSリスクが低いことが示された（24.6 vs.43.5％、絶対リスク差[ARD]：18.9％、95％信頼区間[CI]：14.7～23.0％）。　傾向スコア適合コホート（1,108例）でも、早期運動はPPCSのリスク低下と関連していた（早期運動群28.7 vs.非運動群40.1％、ARD：11.4％[95％CI：5.8～16.9％]）。IPTWの分析でも同様に認められた（2,099例、相対リスク：0.74[95％CI：0.65～0.84]、ARD：9.7％[95％CI：5.7～13.7％]）。　7日時点で症状（PPCS）を認めた患者は、早期運動群803例（43.0％）に対し非運動群は584例（52.9％）であった。また、運動の種類別にみたサブグループ解析においても、早期運動群のPPCS発症率は低かった。それぞれのARDは、軽い有酸素運動群が6.5％（95％CI：5.7～12.5％）、中程度運動群14.3％（同：5.9～22.2）、フルコンタクト運動16.8％（同：7.5～25.5％）。このサブグループの傾向適合解析（早期運動群388例 vs.非運動群388例の計776例）における有意な差はみられなかった（47.2 vs.51.5％、ARD：4.4％[95％CI：－2.6～11.3％]）。

　デンマーク・コペンハーゲン大学のSunna Thorsteinsdottir氏らは、コペンハーゲン小児喘息前向きコホート研究（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood：COPSAC）から2つの独立した出生コホートを用い、生後3年間における室内犬への曝露がアトピー性皮膚炎発症に影響を及ぼすかどうかを検討した。その結果、新生児の室内犬への曝露はアトピー性皮膚炎のリスク減少と強く関連しており、その関連は飼犬頭数に依存的であることを明らかにした。著者は、「機序は不明だが、今回の結果は胎児のときの曝露量がアトピー性皮膚炎のリスクに影響を及ぼす可能性を提起するもので、疾患の経過について早期における環境要因の重要性を強調するものである」とまとめている。Allergy誌2016年12月号（オンライン版2016年8月9日号）掲載の報告。　COPSACは、進行中の前向き出生コホート研究で、研究グループは、COPSAC2000から喘息を有する母親から生まれた児411例と、COPSAC2010から任意抽出した児700例のデータを解析した。　児のアトピー性皮膚炎はHanifin-Rajka基準に従って診断され、親の喘息、皮膚炎または鼻炎の既往歴は自己申告に基づく医師の診断と定義された。8つの吸入性アレルゲンに対する母体の特異血清IgEは、COPSAC2000コホートでは児の出生後、COPSAC2010では妊娠24週に評価された。　Cox比例ハザード回帰モデルを用い、室内犬への曝露とアトピー性皮膚炎との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・COPSAC2000およびCOPSAC2010の両コホートにおいて、アトピー性皮膚炎のリスクは室内犬曝露がある小児で有意に低かった。COPSAC2000コホートの補正ハザード比（HR）は0.46（95％信頼区間[CI]：0.25～0.87、p＝0.02）、COPSAC2010は同0.58（0.36～0.93、p＝0.03）であった。・COPSAC2010において、アトピー性皮膚炎のリスクは飼犬頭数の増加に伴って減少した（補正後HR：0.58、95％CI：0.38～0.89、p＝0.01）。・防御効果は、任意抽出のCOPSAC2010コホートにおいて、アトピー性疾患を有する母親から生まれた児に限定され（補正後HR：0.39、95％CI：0.19～0.82、p＝0.01）、アトピー性疾患のない母親から生まれた児ではみられなかった（補正後HR：0.92、95％CI：0.49～1.73、p＝0.79）。・父親のアトピー性疾患の状況、アトピー性皮膚炎のリスクによる影響はみられなかった。・両コホートとも、室内犬曝露とCD14のT/T遺伝子型との間に、重要な相互作用は認められなかった（COPSAC2000のp＝0.36、COPSAC2010のp＝0.42）。

　妊娠中のカフェイン摂取や長期的なアウトカム（子供の神経行動など）を評価した研究は、まだ不十分であり、研究結果は一貫していない。ブラジル連邦大学のBianca Del-Ponte氏らは、妊娠中の母親のカフェイン摂取とその子供が11歳時のADHDとの関連を評価するため検討を行った。BMJ open誌2016年12月5日号の報告。　対象は、2004年にブラジルペロタス市で出生したすべての子供。出産時に母親より、妊娠中のコーヒーおよびイェルバ・マテの摂取に関する情報についてインタビューを行った。子供の11歳時点でのADHD評価は、Development and Well-Being Assessment（DAWBA）を用いて、母親より収集した。ADHDの有病率は、95％CIで算出した。カフェイン摂取とADHDとの関連性評価には、ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・3,485人の子供を分析した。・ADHD有病率は、全体4.1％（95％CI：3.4～4.7％）、男児5.8％（95％CI：4.7～6.9％）、女児2.3％（95％CI：1.5～3.0％）。・妊婦のカフェイン摂取率は、妊娠期間全体で88.7％（87.7～89.7％）、妊娠第1期で86.5％（85.4～87.5％）、妊娠第2期で83.0％（81.8～84.2％）、妊娠第3期で92.3％（91.4～93.1％）であった。・調整、未調整にかかわらず、妊娠期間におけるカフェイン摂取は、ADHDと関連が認められなかった。関連医療ニュース 日本でのADHDスクリーニング精度の評価：弘前大学 自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較 ADHD女児に併存する精神疾患は

　生後6～23ヵ月の急性中耳炎乳幼児において、抗菌薬の投与期間を短縮した場合の予後は標準治療と比較して良好とはいえず、有害事象の発現率低下や抗菌薬耐性の出現率低下も認められなかった。米国・ピッツバーグ大学医療センターのAlejandro Hoberman氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験の結果を報告した。急性中耳炎の小児で抗菌薬の投与期間を制限することは、抗菌薬耐性リスクを低下させ得る戦略と考えられているが、これまで臨床試験でその効果は確認されていなかった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。アモキシシリン・クラブラン酸の5日間投与と10日間投与を比較する非劣性試験　研究グループは、2012年1月～2015年9月に、生後6～23ヵ月の急性中耳炎患児520例を、アモキシシリン・クラブラン酸による標準治療群（10日間投与）または短期治療群（5日間投与後、プラセボ5日間投与）のいずれかに無作為に割り付け、臨床効果を評価した。　主要評価項目は、治療失敗率（無作為化後72時間～発症16日目における症状または耳鏡所見の悪化、もしくは投与終了までに急性中耳炎に起因した症状と所見のほぼ完全な消失を認めない）、再発率（16日目以降の症状発現）および鼻咽頭保菌率で、非劣性を検証した。症状はAcute Otitis Media-Severity of Symptoms（AOM-SOS）スコア（0～14点、得点が高いほど重症度が高い）を用いて評価し、統計解析はintention-to-treat解析で行った。標準治療群と比較して、短期治療群の有効性は確認されず　短期治療群は、標準治療群と比較して治療失敗率が高かった（34％[77/229例] vs.16％[39/238例]、絶対差：17％、95％信頼区間[CI]：9～25％）。6～14日目の平均症状スコアは短期治療群1.61、標準治療群1.34（p＝0.07）、12～14日目ではそれぞれ1.89および1.20（p＝0.001）であった。症状が改善（治療終了時の症状スコアがベースラインから50％超低下）した患児の割合は、短期治療群のほうが標準治療群より低かった（80％[181/227例] vs.91％[211/233例]、p＝0.003）。　再発率、有害事象発現率、ペニシリン非感受性菌の鼻咽頭保菌率は、両群で有意差はなかった。治療失敗率は、週に10時間以上小児3人以上と接触した患児のほうがそれより接触時間が短い患児より高く（p＝0.02）、また、両耳感染の患児のほうが片耳感染の患児よりも高値であった（p＜0.001）。　著者は、本研究は、最も治療を失敗しやすくかつ再発を起こしやすい年齢層の2歳未満を対象としていることが強みであるが、同時に、2歳以上の年齢層には一般化できない点で限定的であると述べている。

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

　WHO世界精神保健（WMH）調査において、初めの10ヵ国よりADHDの国際間疫学調査が報告された。現在、成人のADHDに関するデータを収集した全国的または地域的なWMH調査は、20件にまで拡大している。レバノン・Institute for Development, Research, Advocacy and Applied CareのJohn Fayyad氏らは、WMH調査における成人ADHDの疫学調査をレポートした。Attention deficit and hyperactivity disorders誌オンライン版2016年11月19日号の報告。　高所得、中高所得、低所得/中低所得国への調査では（平均回答率68.5％）、2万6,744例より複合国際診断インタビュー（CIDI）が実施された。　主な結果は以下のとおり。・現在のDSM-IV/CIDIの成人ADHD有病率は、平均2.8％であった。高所得（3.6％）、中高所得国（3.0％）の有病率は、低所得/中低所得国（1.4％）と比較し、高かった。・最新の成人ADHDの罹患条件は、小児例で平均57.0％、小児サブスレッショルド例で平均41.1％であった。・成人ADHDは、男性、既婚者、低学歴と有意な関連が認められた。・成人ADHDは、DSM-IV/CIDIの不安、気分、行動、物質障害と高頻度に併存しており、併存疾患を管理する際のrole impairment（役割の欠如、認知障害、社会的交流）と有意な関連が認められた。・すべての国において、ADHD治療を求めることは少なく、併存疾患に焦点が当てられていた。　著者らは「成人ADHDは蔓延している重度な障害であり、併存疾患を有することが多い。しかし、国や文化によって認識は異なり、治療が不十分である」としている。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める 成人期まで持続するADHD、その予測因子は 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係

　積極的なアトピー性皮膚炎治療と併用し、離乳期早期から加熱した卵を少量ずつ段階的に摂取することで、ハイリスク乳児の鶏卵アレルギーを安全に予防できることが明らかとなった。国立成育医療研究センターの夏目統氏らが、アトピー性皮膚炎の乳児を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「卵アレルギーの発症予防研究（Prevention of Egg Allergy with Tiny Amount Intake：PETIT研究）」の結果を報告した。近年、食物アレルギーの予防戦略として、摂取を遅らせるより早期摂取のほうが有効であるとのエビデンスが増えてきている。このような固形食物の早期摂取によりアレルギー反応が引き起こされることもあったが、著者は、「今回の研究で、食物アレルギーによって引き起こされるアレルギー発症の第二の波を克服する実用的な方法が開発された」とまとめている。Lancet誌オンライン版、2016年12月8日号掲載の報告。生後6ヵ月から、加熱卵粉末 vs.プラセボ（カボチャ粉末）摂取で検討　PETIT試験は国内の2施設で、アトピー性皮膚炎を有する生後4～5ヵ月の乳児を対象に実施された。在胎37週未満の出生児、鶏卵・卵製品の摂取歴、鶏卵に対する即時型アレルギーの既往歴、特定の食物に対する非即時型アレルギーの既往歴、重篤な併存疾患のある乳児は除外した。　対象乳児を生後6ヵ月から、加熱全卵粉末を含むカボチャ粉末を摂取する「卵群」と、カボチャ粉末のみの「プラセボ群」に1対1の割合で、二重盲検法により割り付けた（4ブロックのブロックランダム化：施設および性別で層別化）。卵群は、加熱全卵粉末50mg/日（ゆで卵0.2g相当）から開始し、生後9ヵ月以降は加熱全卵粉末250mg/日（ゆで卵1.1g相当）を摂取した。なお、全例、登録時および介入期間中、積極的にアトピー性皮膚炎の治療を行い、増悪することなくコントロールされた。　主要評価項目は、生後12ヵ月時点における経口負荷試験（加熱全卵粉末7g：ゆで卵32g相当）で確認した卵アレルギー発症率であった。生後12ヵ月時点、卵群の卵アレルギー発症率は約80％減少　2012年9月18日～2015年2月13日に、乳児147例が割り付けられた（卵群73例、プラセボ群74例）。　本試験は、100例の中間解析において2群間に有意差が確認されたため、早期終了となった。卵アレルギー発症率は、卵群9％（4/47例）に対し、プラセボ群38％（18/47例）で、リスク比は0.222（95％信頼区間[CI]：0.081～0.607、p＝0.0012）であった。　主要評価項目解析対象集団（試験終了による中止例と介入を実施できなかった症例を除く）において、卵アレルギー発症率は、プラセボ群38％（23/61例）に対して卵群8％（5/60例）であった（リスク比：0.221、95％CI：0.090～0.543、p＝0.0001）。　有害事象については、入院率について両群に差が認められた（卵群10％［6/60例］vs.プラセボ群0例、p＝0.022）。試験粉末摂取後に急性イベントが、卵群9例（15％）において19件、プラセボ群11例（18％）において14件発生したが、急性のアレルギー反応は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　11月29日、サノフィ株式会社は、都内において「ゴーシェ病」に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、疾患の概要ならびに成人ゴーシェ病患者の症例報告が行われた。ゴーシェ病とは、ライソゾーム病の1つで、先天性脂質代謝に異常を起こすまれな疾患である。小児から成人まで、あらゆる年齢で発症する可能性があり、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。脾腫が触れ、血小板減少がみられたら想起して欲しい　はじめに井田 博幸氏（東京慈恵会医科大学 小児科学講座 主任教授）が、「ゴーシェ病の診断と治療」と題し、疾患概要について説明を行った。　ゴーシェ病は、ライソゾーム病の1種であり、疫学的にはユダヤ人で多く報告されている（450～4,000人に1人）。わが国では、50～100万人に1人と非常にまれな疾患であるが、進行性かつ重症化する例が多い疾患であるという。　病型は、慢性非神経型のI型、急性神経型のII型、亜急性神経型のIII型の3型に分類され、とくに乳児に発生するII型は予後不良となる。わが国では、この3形態がほぼ同等数で発症している（他国では90％以上がI型発症）。　主な症状としては、肝脾腫、腹部膨満、貧血、出血傾向などの全身症状、ゴーシェ細胞の骨髄浸潤、骨量減少、骨壊死などの骨症状、精神運動発達遅滞・退行、後弓反張、咽頭痙攣などの神経症状（II型、III型）がある。　そして、診断では、スクリーニング検査として血液検査（血小板減少やヘモグロビン値低下）、画像診断（MRI所見で骨髄のまだら様所見など）、骨髄穿刺（ゴーシェ細胞の確認）が行われ、GBA（グルコセレブロシダーゼ）活性測定検査で活性低下、遺伝子検査で変異が確認されれば確定診断となるが、遺伝子検査は施設数の都合でほとんど行われていない。乳幼児発症例では、重症例が多いために疾患に比較的気付きやすいが、成人発症例では血液検査での血小板減少などで気付く場合が多い。「もし外来で肝脾腫や血小板減少を診断したら、本症も想起して欲しい」と井田氏はいう。　本症の治療としては、酵素補充療法と基質合成抑制療法が主に行われている。酵素補充療法では、イミグルセラーゼ（商品名：セレザイム）とベラグルセラーゼ（同：ビプリブ）の両剤が保険適用となっており、患者は2週間ごとに点滴を受ける。効果としては、肝脾腫の改善、貧血症状の改善、骨痛の改善などが認められる。たとえばイミグルセラーゼの効果をみてみると、肝脾腫では24週くらいから減少が認められ、96週時点で平均減少率は肝臓31％（n＝15）、脾臓59％（n＝16）となった。また、血液についてヘモグロビン値は、24週で平均値が12.2g/dLまで改善し、以降、400週以上にわたり良好な状態を維持しているほか、血小板数も16週で平均値が正常範囲16.1×104/mm3に達し、同じく400週以上にわたり良好な状態を維持している1)。　基質合成抑制療法は、エリグルスタット（同：サテルガ）が保険適用となっており、こちらは経口薬として同じく肝脾腫の改善、貧血症状などを改善する。その他、中枢神経症状の治療に向けて、シャペロン療法の研究が進められている。　最後に井田氏は、「ゴーシェ病は、多彩な症状を示すために、診断が遅れ、その結果病態が進行することがある。本症には、治療法があるので、早期診断、早期治療の意義をくんでもらいたい」とレクチャーをまとめた。ゴーシェ病の早期診断のために　次に原田 浩史氏（昭和大学藤が丘病院 血液内科 准教授）が、「血液内科が経験した成人ゴーシェ病患者」と題し、症例と血液内科の視点から本症の診断ポイントなどを解説した。　症例は、3歳でゴーシェ病（III型）を発症し、18歳のときに脾腫で受診した女性。このときに脾臓を摘出し、経過観察では骨病変が進行傾向であり、イミグルセラーゼ投与前は肝臓触知、両側難聴、両眼の外転障害、股関節痛の歩行障害、高γグロブリン血症など多彩な症状を呈していた。　その後、イミグルセラーゼ投与後、肝腫大、臨床検査所見の改善がみられたが、脾臓摘出のために大腿骨骨折などの骨病変の進行は続いた。早期に治療介入がなされていれば、虚血性骨壊死のリスクを低下させる2)ことが示唆された。　次に血液内科における、本症診療の現状について説明した。全世界の血液内科医/腫瘍内科医（n＝406）に肝脾腫や血小板減少などの一定の症例を示し、どのような疾患を想起するかアンケートをとったところ、本症想起はわずか20％しかなかったという。多くは、白血病、リンパ腫を想起し、血液内科でも見逃し例が多いのではないかと示唆を与えた。実際、脾腫と血小板減少で血液内科を受診した成人男性196例を対象とした本症有病数調査によれば、7例（3.6％）がゴーシェ病と診断されたという3)。　最後に原田氏は、「ゴーシェ病は血液疾患と症状が似ているために、まだ診断されずにいる患者も推測される。患者に脾腫と血小板減少の症状がみられたら本症を考慮し、早期診療につなげてもらいたい。血液内科医の役割は重要である」とレクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）井田博幸ほか. 小児科診療. 2013;76:1325-1334.2）Mistry PK, et al. Br J Haematol. 2009;147:561-570.3）Motta I, et al. Eur J Haematol. 2016;96:352-359.関連サイトLysoLife （ライソライフ）　　参考サイト希少疾病ライブラリ　ゴーシェ病

　妊婦、とくに母子感染予防に関するランダム化比較試験（RCT）は、なかなかやりにくいというのが定説であった。事実、HIV母子感染予防に関しても、AZT単剤の時代およびAZT＋3TC＋LPV/ｒが広く使われてきた時代においても、RCTのエビデンスに基づく結果からは少なく、主としてアフリカでの使用経験からの推奨であった。　WHOは、2015年改訂の治療ガイドラインで、妊婦も含めTDF/FTC/EFVの合剤を使用するよう推奨した。WHOガイドラインの途上国に対するインパクトは絶大なものがあり、おそらく感染妊婦の多いアフリカやアジアの国々では、今後この組み合わせによる母子感染予防が行われると考えられる。これに対し、今回の研究では、AZT単剤、AZTをベースとする併用療法（もっともよく使用されてきたもの）、TDFをベースとする併用療法（今後増える可能性がある）の3群でRCTを行った結果の報告である。　今回のRCTによる科学的な研究の結果は、TDFベースの予防は、感染予防には効果が高いが、乳児死亡率は高く、トータルでの有効性・安全性はAZT単剤群と同等であった。この研究が、今後どのように位置付けられるのか非常に興味深い。