転移のある尿路上皮がん（mUC）に対してプラチナベースの抗がん剤治療後の抗PD-1抗体ペムブロリズマブ単剤によるメンテナンス治療の効果が、第II相の二重盲検比較試験の結果として、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）において、米国・マウントサイナイ医科大学のMatt D. Galsky氏より発表された。試験デザイン・対象：mUCに対する1次治療として、プラチナ系抗がん剤をベースとする化学療法を受け、8サイクル投与までに病勢安定（SD）もしくは腫瘍縮小効果（CR/PR）のあった患者・試験群：ぺムブロリズマブ200mg/body、3週間ごと最長24ヵ月まで投与・対照群：プラセボ、3週間ごと最長24ヵ月まで投与（病勢進行があった場合は、ペムブロリズマブへのクロスオーバー許容）・評価項目：［主要評価項目］irRECIST（immune-related RECIST）を用いた無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］RECIST 1.1を用いたPFS、奏効率（ORR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2015年12月～2018年11月に107例が登録され、ぺムブロリズマブ群55例、プラセボ群52例に割り付けられた。・RECIST1.1を用いたPFSの中央値は、ペムブロリズマブ群5.4ヵ月、プラセボ群3.2ヵ月と、ペムブロリズマブ群が良好な結果を示した（HR：0.64、95%CI：0.41～0.98、p=0.038）。・RECIST1.1によるORRは、ペムブロリズマブ群22%（CR 9%）、プラセボ群12%（CR 0%）であった。・Grade3～4の全有害事象発現率は、ぺムブロリズマブ群で53%、プラセボ群で35%であった。（6月8日　タイトルおよび記事内容を修正いたしました）

　2018年3月に「人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン」（厚生労働省）が改訂され、本人が望むエンドオブライフ・ケア（EOLケア）がいっそう推進されているが、国立がん研究センター 中央病院の平野 秀和氏らは、日本のAYA世代（思春期・若年成人、15～39歳）のがん患者が、どのようなEOLケアを選好するのか、初となる調査を行った。同センターによれば、日本のAYA世代では、年間約2万人ががんの診断を受けているという。Journal of Pain and Symptom Management誌オンライン版2019年5月8日号掲載の報告。AYA世代がん患者349例について評価　研究グループは、多施設共同で行っているAYA世代がん患者に対する総合的ながん対策の在り方に関する研究調査（経験やニードの実態をアンケート等で調査）の一環として、EOLケアの選好について評価した。　AYA世代がん患者のEOLケアの選好についての主な結果は以下のとおり。・AYAがん患者計349例（AYAがん患者213例、AYAがんサバイバー136例）について、評価した。有効回答率は86％（296/344例）であった。・「予後を知りたい」との選好が53％（180/338例）、「治癒不能ながんで、かなりの毒性があり効果は限定的だが対症療法的な化学療法を受けたい」との選好が88％（301/341例）、「EOL期には自宅で積極的な緩和ケアを受けたい」との選好が61％（207/342例）であった。・多変量解析で、「予後を知りたい」という選好は、小児世代以外で正の関連が認められた（OR：3.05、p＝0.003）。また、化学療法既往とは負の関連が認められた（OR：0.23、p＝0.009）。・「治癒不能ながんで、かなりの毒性があり効果は限定的だが対症療法的な化学療法を受けたい」という選好は、積極的ながん治療を受けている状態と正の関連がみられた（OR：1.74、p＝0.03）。・「EOL期には自宅で積極的な緩和ケアを受けたい」という選好は、不安と正の関連がみられた（OR：1.72、p＝0.04）。・著者は、「これらの所見は、医療従事者が日本のAYA世代がん集団のEOLケアに関する選好を、よりよく理解するのに役立つだろう」とまとめている。

　日本でも転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）患者の治療薬として承認されたアンドロゲン受容体阻害薬アパルタミド（商品名：アーリーダ）に関して、転移を有する去勢感受性前立腺がん（mCSPC）を対象にアンドロゲン除去療法（ADT）と併用するプラセボ対照無作為化比較第III相臨床試験TITANの結果を、BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。アパルタミド群で無増悪生存期間に有意な延長　同試験の対象はドセタキセル投与歴や限局性前立腺がん治療にかかわらず、ADT継続中に1ヵ所以上の転移巣を認めたPS0～1の前立腺がん患者1,052例。登録患者はベースのADTにアパルタミド（240mg/日経口）を併用したアパルタミド群525例とプラセボを併用したプラセボ群527例に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は化学療法開始までの期間、痛みの増悪までの期間、オピオイドの慢性使用までの期間、骨関連事象までの期間。　rPFS中央値はアパルタミド群が未到達、プラセボ群で22.1ヵ月と、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.48、95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）。24ヵ月時点でのrPFS率はアパルタミド群が68％、プラセボ群が48％だった。rPFS延長効果は人種差、年齢、ドセタキセル治療歴の有無、がんの大きさなどといったサブグループ別にかかわらず認められた。　24ヵ月時点でのOS率はアパルタミド群が82％、プラセボ群が74％で、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）。　副次評価項目はアパルタミド群、プラセボ群いずれも未到達だが、化学療法開始までの期間はアパルタミド群で有意な延長が確認され（p＜0.0001）、その一方で痛みの増悪までの期間はで両群間で有意差は認めなかった（p＝0.1173）。　有害事象発現頻度はアパルタミド群が96.8％、プラセボ群が96.6％、Grade3以上の有害事象発現頻度はアパルタミド群が42.2％、プラセボ群が40.8％でほぼ同等であった。　FACT-Pで測定した健康関連QOLは両群間で違いは認められなかった。なお、この結果を受けて同試験の独立データモニタリング委員会は、プラセボ＋ADT群の患者に対しては、アパルタミド＋ADTへの切り替え機会を提供するよう勧告している。　今回の結果についてKim氏は「ドセタキセルによる前治療歴の有無などにかかわらず、広範囲なmCSPC患者でADTに加えてアパルタミドの併用が支持される」との結論を述べた。

　切除不能大腸がんにおける、1～2次治療でのFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BV）療法と、1次治療FOLFOX＋BV、2次治療FOLFIRI＋BVの治療シークエンスとを比較した第III相TRIBE2試験の結果、FOLFOXIRI＋BV療法が奏効率、PFSおよびOSを有意に改善した。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、同試験のアップデートデータをイタリア・Azienda Ospedaliera Universitaria PisanaのChiara Cremolini氏が発表した。　TRIBE2試験は、切除不能大腸がんの1～2次治療における3剤併用＋BV（トリプレット群）と2剤併用＋BVの逐次療法（ダブレット群）という2つの治療戦略の有効性を評価する非盲検無作為化第III相試験。被験者は、以下の2群に1：1の割合で無作為に割り付けられた（各併用療法はそれぞれ最大8サイクル）。【ダブレット群】FOLFOX＋BV→維持療法として5-FU＋BV（PDまで）→FOLFIRI＋BV→5-FU＋BV療法（PDまで）【トリプレット群】FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）→FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）　主要評価項目は、「無作為化から、2次治療のPD（2次治療なし、あるいは1次治療でのPDから3ヵ月以内に2次治療が開始されなかった場合は1次治療のPD）または死亡のいずれかが最初に生じるまでの期間」として定義される無増悪生存期間2（PFS2）。副次評価項目は、全生存期間（OS）、1次治療/2次治療それぞれにおけるRECISTによる奏効率（RR）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・2015年2月～2017年5月の間に、イタリアの58施設で、30～75歳、ECOG PS≦2（71歳以上はPS＝0）の679例（ダブレット群/トリプレット群：340例/339例）の切除不能大腸がん患者が組み入れられた。年齢中央値：61歳/60歳、ECOG PS 0：85％/86％、右側原発：38％/38％、アジュバント化学療法歴有：2％/2％、同時性転移：89％/89％、肝限局転移：29％/32％、RAS変異型：65％/63％、BRAF変異型：10％/10％。・追跡期間中央値30.6ヵ月で、1次治療後のPD（PD1）が594例（303/291) 、2次治療後のPD（PD2）が514例（272/242）、OSイベントが408例（217/191）で報告された（データカットオフは2019年3月1日）。・トリプレット群ではダブレット群と比較して、1次治療のPFS中央値（9.8ヵ月 vs.12.0ヵ月、ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.63～0.88、p＜0.001）およびRR（50％ vs.62％、オッズ比：1.61、95％CI：1.19～2.18、p＝0.002）、PFS2中央値（17.5ヵ月 vs.19.1ヵ月、HR：0.74、95％CI：0.62～0.88、p＜0.001）を有意に改善した。・PD1後に2次治療を受けたのは、ダブレット群で86％（うちFOLFIRI＋BV：78％、FOLFIRI：10％）、トリプレット群で81％（うちFOLFOXIRI＋BV：59％、FOLFOXIRI：9％）であった。・2次治療のPFS中央値 は、5.6ヵ月 vs.6.2ヵ月、HR：0.87（95％CI：0.73～1.04、p＝0.112）で有意差はなかった。しかしper protocol解析（324例）の結果、トリプレット群で2次治療のPFSを有意に延長した（5.8ヵ月 vs.6.5ヵ月、HR：0.76、95％CI：0.60～0.97、p＝0.025）。・OS中央値（予備解析、イベント数は60％）は、トリプレット群で有意に延長した（22.6ヵ月 vs. 27.6ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.67～0.98、p＝0.033）。・Grade3/4の有害事象のうち、トリプレット群で多くみられた項目は、1次治療：下痢（5％ vs.17％、p＜0.001）、好中球減少症（21％ vs.50％、p＜0.001）、発熱性好中球減少症（3％ vs.7％、p＝0.050）、2次治療：神経毒性（0％ vs.5％、p＝0.004）であった。

5剤目のEGFR変異陽性非小細胞肺がん治療薬「ビジンプロ錠15mg/45mg」今回は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）「ダコミチニブ水和物（商品名：ビジンプロ錠15mg/45mg）」を紹介します。本剤は、上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（HER）2および4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することで、がん細胞の増殖を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん（NSCLC）の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年3月1日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはダコミチニブとして1日1回45mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、副作用が現れた場合には、添付文書に記載されている基準を考慮して休薬、減量または中止します。本剤とCYP2D6基質の薬剤（デキストロメトルファンなど）を併用すると併用薬の血中濃度が上昇する恐れがあり、また、PPIなどの胃内pHを上昇させる薬剤を併用すると本剤の血中濃度が低下して有効性が減弱する可能性があるため、それぞれ併用注意となっています。＜副作用＞化学療法歴のないEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLC患者を対象とした非盲検無作為化国際共同第III相試験において、本剤が投与された227例（日本人患者40例を含む）中220例（96.9％）に副作用が認められました。主な副作用は、下痢193例（85.0％）、爪囲炎140例（61.7％）、口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍など）135例（59.5％）、ざ瘡様皮膚炎111例（48.9％）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹など82例（36.1％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として間質性肺疾患（2.2％）、重度の下痢（8.4％）、重度の皮膚障害（31.7％）、肝機能障害（28.6％）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、EGFRというタンパク質などの働きを抑えることで、がん細胞の増殖を抑えます。2.空咳、発熱など風邪のような症状が現れ、息切れや息苦しさを感じた場合には使用を中止し、すぐに受診してください。3.飲み始めに下痢が生じることが多いので、下痢止め薬が処方されている場合は持ち歩くようにしてください。脱水予防のため、水、白湯、お茶、スポーツドリンクなどでこまめに水分を補給しましょう。4.バランスのよい食事を心掛け、調理をする際は消化をよくするように工夫してください。乳製品、繊維質や脂質が多い食品、香辛料やコーヒー、アルコールなどの刺激物はなるべく控えましょう。5.薬を飲み続けていると、爪周囲や口腔内の赤み、腫れ、痛みなどが生じることがあります。患部は清潔に保ち、日常生活に支障がある場合はご相談ください。6.吹き出物や発疹などの皮膚症状が生じることがあります。症状の予防や軽減のため、低刺激の保湿剤によるスキンケアをこまめに行い、外出時は紫外線対策をしましょう。＜Shimo's eyes＞NSCLCは肺がん症例の約85％とされており、日本人のNSCLC患者の30～40％にEGFR遺伝子変異があるといわれています。本剤は、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（同：タルセバ）、アファチニブ（同：ジオトリフ）、オシメルチニブ（同：タグリッソ）に続く、国内で5剤目のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）です。優先審査品目に指定され、申請から7ヵ月での承認となりました。本剤は、EGFRやHER2、HER4のチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害することにより、EGFR遺伝子変異陽性のがん細胞の増殖を抑制すると考えられています。本剤で治療を行うためには、既存のEGFR-TKIと同様にEGFR遺伝子変異検査を実施する必要があります。臨床試験では副作用が高頻度で認められたため、患者さんには事前に発現率が高い副作用の好発時期を知らせておくことが重要です。個人差はありますが、投与を開始してから副作用が発現するまでの時期として、下痢は2ヵ月程度（中央値6日）、ざ瘡などの皮膚障害は4ヵ月程度（中央値9日）、口内炎や爪囲炎は6ヵ月間程度（それぞれの中央値9日、29日）が目安となります。投与初期から発現する可能性が高いので、それぞれの副作用への対策法も伝えるように心掛けましょう。NSCLCは分子標的薬の登場により着実に予後が改善しています。治療選択肢となる分子標的薬も増えたため、それぞれの薬剤の副作用プロファイルや用法を確認し、患者さんが安心して治療に専念できるように積極的にフォローしましょう。

　がん化学療法の有害事象の抑制に朗報となる知見が寄せられた。中国・同済大学上海肺科病院のJie Zhang氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対するカルボプラチン・パクリタキセル併用療法時のパクリタキセルの投与量について、体表面積に基づいた量と個別の薬物動態ガイド下での量を比較する、前向き無作為化臨床試験を行った。その結果、薬物動態ガイド下でのパクリタキセル投与は治療効果に悪影響を及ぼすことなくGrade4の血液毒性およびGrade2の神経障害を有意に低下させることが認められたという。British Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　研究グループは、1次化学療法を受けるStage IIIB/IVのNSCLC患者319例を登録し、3週ごとのカルボプラチン・パクリタキセル併用療法を実施。1サイクル目をパクリタキセル175mg/m2で実施後、体表面積に基づいた量を投与する群（BSA群）と、血漿中パクリタキセル濃度が0.05μmol/Lを超える時間（PTXTc＞0.05）が26～31時間になるよう薬物動態ガイド下で投与する群（PK群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、Grade4の血液毒性、副次評価項目は神経障害、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2サイクル以上の化学療法を完了した患者は275例（86％）であった（BSA群140例、PK群135例）。・1サイクル目におけるパクリタキセルの曝露（PTXTc＞0.05）は平均37時間（範囲18～57時間）であった。・2～4サイクルの間、PK群はBSA群と比較しパクリタキセルの平均投与量（128 mg/m2 vs.161mg/m2、p＜0.0001）および平均曝露（29時間 vs.35時間、p＜0.0001）が有意に低かった。・PK群はBSA群と比較し、Grade4の血液毒性（15％ vs.24％、p＝0.004）、Grade4の好中球減少症（15％ vs.23％、p＝0.009）、およびGrade2の神経障害（8％ vs.21％、p＝0.005）の発現率が有意に低かった。・PK群とBSA群で、ORR（32％ vs.26％、p＝0.28）およびOS（21.0ヵ月vs.24.0ヵ月、p＝0.815）は同程度であった。・PFSはPK群でわずかに改善した（4.67ヵ月vs.4.17ヵ月、p＝0.026）。

　先ごろ約3,500万円の医薬品が登場し社会的関心を集めたが、高額な治療費・医薬品費がどのような“副作用”をもたらすのか。愛知県がんセンター中央病院の本多 和典氏らは、米国で開発されたがん患者の経済毒性（financial toxicity）を測定するツール「COmprehensive Score for Financial Toxicity：COST」の日本語版を作成し、これまで予備的研究として日本人がん患者におけるCOSTツールの使用可能性を少数例で評価していた。その実績を踏まえて今回、同氏らはCOSTツールを用いて日本人がん患者の経済毒性を評価する前向き調査を行い、日本人がん患者における経済毒性を要因別に評価した。著者は、「今回の結果は、日本におけるがん対策政策にとって重要な意味を持つだろう」とまとめている。Journal of Global Oncology誌2019年5月号掲載の報告。経済毒性が高い項目は非正規雇用やがんによる退職など　研究グループは、2ヵ月以上化学療法を継続している20歳以上の固形がん患者を対象に、アンケート用紙と医療記録を用い、COSTツールの質問項目に加えて社会経済的な項目に関するデータを収集して解析した。　日本人がん患者における経済毒性を要因別に評価した主な結果は以下のとおり。・191例に協力を依頼し、156例（82％）から回答を得た。・156例の内訳は、大腸がん77例（49％）、胃がん39例（25％）、食道がん16例（10％）、甲状腺がん9例（6％）、頭頸部がん4例（3％）、その他11例（7％）であった。・COSTスコア（低スコアほど経済毒性が高いことを示す）の中央値は21（0～41）、平均値±SDは12.1±8.45であった。・多変量解析の結果、COSTスコアと正の相関（すなわち経済毒性が低い）を示した項目は、高齢（β：0.15/歳、95％CI：0.02～0.28、p＝0.02）と世帯貯蓄の多さ（β：8.24/1,500万円、95％CI：4.06～12.42、p＜0.001）であった。・COSTスコアと負の相関（経済毒性が高い）を示した項目は、非正規雇用（β：－5.37、95％CI：－10.16～－0.57、p＝0.03）、がんによる退職（β：－5.42、95％CI：－8.62～－1.37、p＝0.009）、がんの治療費を何らかの方法で捻出（β:－5.09、95％CI：－7.87～－2.30、p＜0.001）であった。

第7回　リキッドバイオプシーの次なる展開は？1)Rothwell DG, et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials: the TARGET study. Nat Med. 2019;25:738-743.その他、参考文献としてLeighl NB, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. [Epub ahead of print]Akamatsu H, et al. Clinical significance of monitoring EGFR mutation in plasma using multiplexed digital PCR in EGFR mutated patients treated with afatinib (West Japan Oncology Group 8114LTR study). Lung Cancer. 2019;131:128-133.Lin CC, et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med. 2018;6:107-116.Blakely CM, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49:1693-1704.Chae YK, et al. Detection of Minimal Residual Disease Using ctDNA in Lung Cancer: Current Evidence and Future Directions. J Thorac Oncol. 2019;14:16-24.Bettegowda C, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014;19;6:224ra24.肺がん領域ではEGFR-TKI耐性例におけるT790M変異検出目的で広く浸透したリキッドバイオプシー。最近では毎月のように論文発表がなされているが、今後どのような方向性が検討されているのか。最近の研究を基に解説する。1）について英国での前向き研究。2つのパートからなり、今回はリキッドバイオプシーの忍容性を組織診断と比較したパートA部分（100例）が報告された。他の検討項目として、cell-free DNA（以下、cfDNA）解析結果の信頼性、結果報告までの日数、臨床応用の可能性、費用が挙げられている。対象は進行期悪性腫瘍で、患者数の多い順に大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、原発不明がんとなっている（これらの合計が67例）。過去の化学療法歴の中央値は2であった。がん関連遺伝子641個を収載したパネルを用い、cfDNA検体の解析成功率は99％、組織検体の成功率は95％であった（late lineの患者が多く含まれていることもあり、組織検体の採取時期がやや古い：2/3の患者で1年以上前、36％の患者で3年以上前）。結果報告までの日数中央値は、cfDNAで33日（範囲20～80日）、組織検体で30日と、かなり遅い印象である。組織検体と血液検体の一致率（変異陰性例も含む）は74.5％。約2割では組織で検出された変異が血液では確認できなかった。何らかの変異が確認されたのは41例。乳がん、原発不明がん、小細胞肺がんでは80％以上の症例で変異陽性とされたが、まったく変異が陰性のがん腫もあり、がん種による陽性率の差が示唆されている。変異陽性例では対応する阻害剤の第I相試験に参加可能であったが、確認された41例のうち参加者は11例にとどまった（17例では施設で該当治験がなかったことが不参加の理由）。11例の奏効率は36％。非小細胞肺がん患者では13例中9例（69％）で何らかの変異が検出され、4例がEGFR阻害剤、1例がMEK阻害剤を投与された。解説多くのドライバー変異が同定され、それぞれに対応する分子標的薬がすでに保険承認されている肺がんと異なり、他がん腫ではバイオマーカーの同定、薬剤開発に苦労しているものもある。そのような状況において、低侵襲に広範囲な変異を確認できるリキッドバイオプシーの実用可能性を示したのが本論文である。ただし現場ではHER2/HER3変異陽性例に対するneratinibのバスケット試験（Hyman DM. Nature. 2018.）のように、cfDNAの結果のみでも参加可能な試験が増えており、診断精度という観点ではそれほど新規性が高いわけではない。ただし肺がんにおいてもオシメルチニブやALK阻害剤の多彩な耐性機序などが昨今明らかになっており、リキッドバイオプシーを用いた臨床研究の実現可能性や介入の対象などはより多くの議論が交わされていくと思われる。臨床への応用という観点で、本論文における1ヵ月という結果報告までの時間（turn-around time：TAT）はとても厳しいと思われるが、Guardant360を用いたLeighlらの最近の報告（Leighl NB. Clin Cancer Res. 2019.）では導入が進むにつれTATが短縮し、最終的な中央値は9日とされている。「近い将来、どのような対象について介入が必要か」であるが、昨今注目されている話題の1つは慢性骨髄性白血病（CML）など血液腫瘍で実地応用されている治療早期のmolecular responseが長期予後を予測するという知見であり、肺がんでも国内外を問わず、すでに多数の報告が出そろっている（Akamatsu H, Lung Cancer. 2019.、Lin CC, Lancet Respir Med. 2018.）。また早期症例も含め、リキッドバイオプシーを用いた再発予測が画像より早期に可能ではないか、という指摘も多くなされており（Blakely CM, Nat Genet. 2017.）、これらに対する介入が検討されている（ChaeYK, J Thorac Oncol. 2018.）。一方で、cfDNAの陽性率が進行期においても腫瘍量に比例することはかなり前から示されており（Bettegowda C, Sci Transl Med. 2014.）、本研究でも2割では組織検体でのみ変異が検出されていることに注意は必要である。リキッドバイオプシーは測定・結果返却のシステムさえ整えば、（費用は別として）臨床でのハードルが高くないため、今後はより多数例の大規模な解析が報告されると思われる。本論文の後半で示されているが、彼らはそうした情報をwebで共有する計画を進めており（eTARGET）、将来的にこうしたデータベースを基にした研究・臨床への応用が準備されているようである。適切なバイオマーカーを有する患者に対する分子標的薬の効果の高さは皆が認めるところであり、本邦でも早急にこのような試みが検討されるべきであろう。

　GeparSepto試験では、早期乳がん患者のネオアジュバント治療として、アルブミン懸濁型パクリタキセルの週1回投与（weekly nab-PTX）が、従来の溶媒型パクリタキセルの週1回投与（weekly sb-PTX）に比べ、病理学的完全寛解率を有意に改善することが示されている。今回、ドイツ・Helios Klinikum Berlin-BuchのMichael Untch氏らは、本試験の長期アウトカムとして、invasive disease-free survival（iDFS）などを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月13日号に掲載。　本試験では、組織学的に確認された原発性乳がん患者を、weekly nab-PTX 150mg/m2（試験修正後は125mg/m2）またはweekly sb-PTX 80mg/m2に1：1の割合で無作為に割り付けた。両群とも、エピルビシン90mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を3週ごとに4サイクル投与した。HER2陽性例には、化学療法と並行して、トラスツズマブ（初期用量8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）とペルツズマブ（初期用量840mg、その後3週ごとに420mg）の投与を1年間継続した。　主な結果は以下のとおり。・nab-PTX群606例、sb-PTX群600例で、計1,206例が治療を開始した。・追跡期間中央値49.6ヵ月（範囲：0.5～64.0ヵ月）以降、243のiDFSに関わるイベントが報告された（sb-PTX群143イベント、nab-PTX群100イベント）。・4年時点で、nab-PTX群ではsb-PTX群と比べて有意にiDFSが高かった（84.0％ vs. 76.3％、ハザード比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）が、全生存率は有意な差はなかった（89.7％ vs.87.2％、ハザード比：0.82、95％CI：0.59～1.16、p＝0.260）。・治療関連末梢性感覚ニューロパチー（PSN）の長期フォローアップの結果、nab-PTX 150mg/m2と比べて125mg/m2でPSNが改善するまでの期間の中央値が有意に減少した。

　Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab（APT）試験は、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんに対する術後化学療法としてのパクリタキセル・トラスツズマブ併用療法について検討した第II相試験。これまでに主要解析の3年無病生存率（DFS）は98.7％であることが示されていたが、今回、長期追跡（7年）の結果が米国・ダナ・ファーバーがん研究所のSara M. Tolaney氏らにより発表された。長期予後はきわめて良好であったこと、また、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの内因性サブタイプは腫瘍径が大きなHER2陽性乳がんと類似していることや、パクリタキセル誘発性末梢神経障害（TIPN）に関連する一塩基多型（SNP）について明らかになったという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年4月2日号掲載の報告。APT試験におけるHER2陽性乳がん7年DFSは93.3％　研究グループは、APT試験の長期予後について解析するとともに、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの生物学ならびにTIPNの発症と関連する遺伝要因を明らかにする目的で探索的解析を行った。APT試験の対象は腫瘍径3cm以下、リンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん患者で、パクリタキセル（80mg/m2）＋トラスツズマブを12週間、その後トラスツズマブを9ヵ月間投与された。　主要評価項目はDFS、副次評価項目は無再発率（RFI）、乳がん特異的生存率および全生存率（OS）であった。探索的解析として、保存組織を用いnCounterシステムによるPredictor Analysis of Microarray 50（PAM50）遺伝子解析（Prosigna法）を行い、内因性サブタイプの分類と再発リスクスコア（ROR）を算出するとともに、TIPNに関連するSNP遺伝子型判定を行った。　APT試験のHER2陽性乳がんについて解析した主な結果は以下のとおり。・2007年10月～2010年9月に、計410例が登録された。・追跡期間中央値6.5年において、DFSイベント発生は23件であった。・7年DFSは93.3％（95％CI：90.4～96.2）で、4例（1.0％）は遠隔再発であった。・7年OSは95.0％（95％CI：92.4～97.7）、7年RFIは97.5％（95％CI：95.9～99.1）であった。・PAM50解析（278例）では、HER2 enrichedが65.5％と大半を占め、luminal Bが13.7％、luminal Aが12.6％、basal-likeが7.9％であった。・遺伝子型判定（230例）の結果、Grade2以上のTIPN（10.4％）患者においてTIPNのリスク増加と関連するSNP、rs3012437が同定された。

　第一三共株式会社とアストラゼネカは、HER2陽性の再発または転移のある乳がん患者を対象とした抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の第II相臨床試験（DESTINY-Breast01）において、臨床的意義のある効果が示されたと発表。　同試験は、T-DM1治療を受けたHER2陽性の再発または転移のある乳がん患者253例を対象とした北米、欧州および日本を含むアジアにおけるグローバル第II相臨床試験。同試験の主要評価項目である客観的奏効率は、2019年4月に医学雑誌「The Lancet Oncology」にて公表された本剤の日米共同第1相臨床試験の結果と同様の傾向が認められた。また、本試験において安全性上の新たな懸念は認められなかった。　同剤は、米国食品医薬品局より、HER2陽性の再発・転移性乳がん治療を対象として画期的治療薬（Breakthrough Therapy）指定およびファストトラック指定を受けている。また、厚生労働省よりがん化学療法後に増悪したHER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発胃がんに対する治療として先駆け審査指定を受けている。　同試験結果の詳細は、今後、学会にて公表する予定とのこと。

　ペムブロリズマブの3つ無作為化比較試験KEYNOTE-010、024、042のプール解析の結果、高齢の非小細胞肺がん（NSCLC）患者では、ペムブロリズマブでの全生存期間が化学療法を有意に上回った。この研究は3件の臨床試験の高齢（75歳以上）患者264例と75歳未満の患者2,292例の結果を比較したもので、九州がんセンターの野崎 要氏らが欧州肺癌学会（European Lung Cancer Congress 2019）で発表した。対象患者はPD-L1（TPS）1％以上であり、高齢患者の半数はPD-L1（TPS）50％以上であった。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1（TPS）1％以上の高齢患者における化学療法群と比較したペムブロリズマブ群の全生存期間（OS）のHRは0.76（95％CI：0.56～1.02）であった。 ・PD-L1（TPS）50％以上の高齢者のOSにおいてもペムブロリズマブ群が化学療法群に比べ改善した（HR：0.41、95％CI：0.23～0.73）。・高齢患者と若年者を比較した1年OS率は、PD-L1 （TPS）1％で53.7％対54.9％、PD-L1 （TPS）50％以上で61.7％対61.7％と、共に同程度であった。・ペムブロリズマブ群高齢患者の治療関連有害事象（TRAE）の頻度は、化学療法群に比べ少なかった（68％対94％）。Grade3～5のTRAEも、ペムブロリズマブ群で少なかった（24％対61％）。・高齢患者における免疫関連有害事象およびインフュージョンリアクションはペムブロリズマブ群で多くみられた（25％対7％）ものの、その頻度は若年者と同様であった（25％）。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、ドセタキセルベースの3剤併用レジメンによる術前後の化学療法は標準レジメンと比較して、全生存期間（OS）を1年以上延長することが、ドイツ・UCT-University Cancer Center FrankfurtのSalah-Eddin Al-Batran氏らが行ったFLOT4-AIO試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月11日号に掲載された。術前後のエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）の有用性を示した大規模臨床試験（MAGIC試験）以降、いくつかのレジメンが検討されたが、いずれも不成功に終わっている。ドセタキセルベースの化学療法では、転移を有する胃・胃食道接合部腺がんにおける有効性が報告されている。FLOT4-AIOはFLOT群とECF/ECX群のレジメンに無作為割り付け　FLOT4-AIOは、ドイツの38施設で実施された第II/III相非盲検無作為化試験であり、今回は第III相の結果が報告された（German Cancer Aid［Deutsche Krebshilfe］などの助成による）。　対象は、組織学的に確定された臨床病期cT2以上またはリンパ節転移陽性（cN＋）、あるいはこれら双方で、遠隔転移がなく、切除可能な腫瘍を有する患者であった。　被験者は、次の2つのレジメンに無作為に割り付けられた。FLOT群：術前と術後に、2週を1サイクルとして4サイクルずつ、ドセタキセル（50mg/m2）＋オキサリプラチン（85mg/m2）＋ロイコボリン（200mg/m2）/フルオロウラシル（2,600mg/m2、24時間静注）を1日目に投与。ECF/ECX群（対照群）：術前と術後に、3週を1サイクルとして3サイクルずつ、エピルビシン（50mg/m2、1日目）＋シスプラチン（60mg/m2、1日目）＋フルオロウラシル（200mg/m2、持続静注、1～21日）またはカペシタビン（1,250mg/m2、経口投与、1～21日）を投与。ECF/ECX群のフルオロウラシルかカペシタビンかの選択は担当医が行った。　主要アウトカムはOS（優越性）とし、intention-to-treat解析を実施した。FLOT群はECF/ECX群よりOSが15ヵ月延長　2010年8月～2015年2月の期間に716例が登録され、FLOT群に356例（年齢中央値62歳、男性75％）、ECF/ECX群には360例（62歳、74％）が割り付けられた。フォローアップは2017年3月に終了した。　実際に術前化学療法を開始したのは、FLOT群352例（99％）、ECF/ECX群353例（98％）で、全サイクルを完了したのはそれぞれ320例（90％）、326例（91％）であった。また、術後化学療法を開始したのはFLOT群213例（60％）、ECF/ECX群186例（52％）で、全サイクル完了はそれぞれ162例（46％）、132例（37％）だった。　投与中止の理由は、病勢進行/無効/早期死亡がFLOT群46例（13％）、ECF/ECX群74例（21％）、患者の要望がそれぞれ59例（17％）、62例（17％）、毒性が35例（10％）、47例（13％）であった。　手術開始は、FLOT群345例（97％）、ECF/ECX群341例（95％）、腫瘍手術が行えたのは、それぞれ336例（94％）、314例（87％）であった。断端陰性（R0）切除の達成は、FLOT群が301例（85％）と、ECF/ECX群の279例（78％）に比べ有意に高かった（p＝0.0162）。　OS中央値は、FLOT群がECF/ECX群よりも有意に延長した（50ヵ月［95％信頼区間[CI]：38.33～未到達］vs.35ヵ月［27.35～46.26］、ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.63～0.94、p＝0.012）。2、3、5年全生存率は、FLOT群がそれぞれ68％、57％、45％、ECF/ECX群は59％、48％、36％であった。このFLOTの治療効果は、すべてのサブグループで一致して認められた。また、無病生存期間中央値もFLOT群で有意に優れた（30ヵ月 vs.18ヵ月、0.75、0.62～0.91、p＝0.0036）。　治療に関連する可能性のあるGrade3/4の有害事象のうち、FLOT群で多かったのは、感染症（18 vs.9％）、好中球減少（51 vs.39％）、下痢（10 vs.4％）、末梢神経障害（7 vs.2％）であり、ECF/ECX群で多かったのは、悪心（7 vs.16％）、嘔吐（2 vs.8％）、血栓塞栓イベント（3 vs.6％）、貧血（3 vs.6％）であった。また、治療関連の重篤な有害事象（手術のための入院期間中のものも含む）の発現状況は、両群で同等であった（FLOT群97例［27％］vs.ECF/ECX群96例［27％］）。毒性による入院は、それぞれ89例（25％）、94例（26％）に認められた。　著者は、「本試験の結果は、有効な治療選択肢の幅を広げるものである」としている。

　CAR-T療法が、白血病や悪性リンパ腫に対する治療として実臨床で使用される日が近づいてきた。2019年3月、キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法として国内で初めて、チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）が製造販売承認を取得した。これを受けて4月18日、都内でメディアセミナー（主催：ノバルティス ファーマ）が開催された。　セミナーでは、豊嶋 崇徳氏（北海道大学大学院医学研究院血液内科 教授）、平松 英文氏（京都大学医学部附属病院小児科 講師）が登壇。CAR-T療法（キムリア）の適応症である再発・難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）について、それぞれ実臨床での展望を示した。CAR-T細胞の製造と、実際のCAR-T療法の流れとは　CAR-T療法の実施には、まずはじめに患者の末梢血から白血球が採取される。これは成分献血装置を用いた白血球アフェレーシスによって1～2時間かけて、T細胞を含む白血球成分が採取される。凍結保存処理後、米国の製造施設に輸送される。　製造過程では、T細胞の遺伝子改変→細胞増殖→品質チェックというプロセスを経て、病院に製造されたCAR-T細胞（キムリア）が届けられる（最短で5～6週間程度）。患者には、体内のリンパ球を減らしてCAR-T細胞を増殖しやすくするために、リンパ球除去化学療法と呼ばれる前治療が施され（3～4日間）、その後、キムリアが点滴により輸注される（単回投与）。輸注後は通常１～２ヵ月の入院を経て、その後は外来で経過観察が行われる。CAR-T療法（キムリア）のDLBCLへの有効性を確認、ただし慎重な適応判断が必要　DLBCLは悪性リンパ腫の中で最も頻度が高く、約30～40％を占める。本邦における総患者数は約2万1,000人。あらゆる年齢で発症するが、とくに高齢になるにつれ増加する。ただし、小児では他のがんの発症が少ないため高い割合を示す。　標準治療としてR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法が確立されている。しかし、約50％の患者では無効か、再発する。これらの患者の次なる治療法は自家造血幹細胞移植だが、適応があるのはその半数以下で、さらに奏効した患者でも再発がありうる。　こうした再発・難治性DLBCL患者に対するこれまでの救援化学療法の生存期間中央値は、6.3ヵ月1）。対するCAR-T療法であるキムリアの生存期間中央値は、日本人を含む第II相JULIET試験の結果12ヵ月で、奏効率は52％（うち完全奏効：40％）であった2）。　豊嶋氏はこの結果について、「12ヵ月時点の生存率という観点でみると、25％→50％に改善したという結果。すべての患者さんにとって“夢の治療法”とはいえないだろう。奏効する場合は1回の治療で効果が得られ、QOLも高い可能性がある。しかし、状態や進行速度によって、そもそもこの治療に進める患者さんは限られる。さらに製造の待ち時間、製造不良のリスクもある」として、患者やその家族に過度の期待を持たせることに対しては強い懸念を示した。　臨床試験で多く発現したCAR-T療法（キムリア）の有害事象は、サイトカイン放出症候群（58％で発現、中等症以上は22％）、脳症（21％で発現、中等症以上は12％）など。低ガンマグロブリン血症に伴う免疫グロブリン補充療法は30％で実施された。有害事象による死亡事例はなかったが、「身体に対する治療負担の重さという観点でいえば、自家ではなく、同種造血幹細胞移植と近い。実臨床ではかなり慎重な有害事象のコントロールが必要になるだろう」と述べた。CAR-T療法（キムリア）はB-ALLでも奏効例では高い効果、しかし輸注に至らない例も　本邦におけるALLの総患者数は約5,000人。診断時の年齢中央値は15歳で、好発年齢は2～3歳。そして小児ALLの8割以上がB細胞性（B-ALL）と報告されている。1次治療は寛解導入療法・地固め療法・維持療法からなる多剤併用療法である。80～90％が2～3年にわたるこの強力な1次治療によって完全寛解に到達するが、小児患者の約20％で再発する。再発・難治患者の生存可能性は、小児で16～30％に留まる。　平松氏は、承認の根拠となった第II相ELIANA試験3）の日本人成績について詳細を紹介した。日本人患者は、8例（5～24歳、前治療歴3～7回）が登録された。うち、製品不適格（製造されたが、うまく増殖しなかった）1例、製造を待機するうちに原病が悪化した1例を除く6例に、実際にCAR-T療法のキムリアが投与された。　結果は、3例で完全寛解、1例で血球数回復が不十分な完全寛解が得られた。他2例では効果なしであった。同氏は、「寛解が得られた4例ではすべて微小残存病変も陰性。これは非常に高い効果」と話した。　一方で、6例中5例が重症サイトカイン放出症候群を発症。集中治療室での濃厚な治療が必要となった。「全例が治療に反応しコントロールできたが、院内連携を強化し、新たな有害事象の発現を関連部門の医師が迅速に共有する必要がある」とした。CAR-T療法（キムリア）はまず国内2～3施設で開始、ピーク時で年間250人の患者を想定　最後に登壇したノバルティスファーマ オンコロジージャパン プレジデントのブライアン グラッツデン氏は、発売後の見通しについて説明。CAR-T療法のキムリアによる治療を行う医療機関は、細胞採取の品質確保や副作用管理について同社がトレーニングを実施し、認定した施設に限定するとした。発売初期、国内では2～3施設を予定しており、ピーク時の患者数はCAR-T細胞の製造におけるキャパシティもあり年間250人を想定しているという。また、薬価はまだ決定されていないが、米国で導入された「成功報酬型」の支払い方式は日本では採用されない見通しであることも示された。

　頭頸部放射線療法を実施している患者において、doxepin含嗽あるいはジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽は、プラセボと比較し、含嗽後最初の4時間の口腔粘膜炎の疼痛を有意に軽減させたものの、その効果は臨床的に意味のある最小の差より小さかった。米国・Mayo Clinic HospitalのTerence T. Sio氏らが、doxepin含嗽またはジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽の有効性を評価する第III相無作為化試験「Alliance A221304」の結果を報告した。doxepin含嗽により口腔粘膜炎関連の疼痛が軽減することが無作為化試験で示されているが、一般的に広く用いられているジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽については、無作為化プラセボ対照比較試験やCochraneレビューで使用を支持するエビデンスは示されていなかった。JAMA誌2019年4月16日号掲載の報告。2つの含嗽とプラセボで、口腔粘膜炎の疼痛スコアを比較　研究グループは、2014年11月1日～2016年5月16日の期間で、米国の30施設において、根治的頭頸部放射線療法を実施し口腔粘膜炎の疼痛スコア（範囲0～10）が4点以上の患者275例を、doxepin含嗽群92例、ジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽群91例、プラセボ群92例に無作為に割り付け、最大28日間追跡した。　主要評価項目は、doxepin含嗽またはジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽を単回投与後4時間における、プラセボ含嗽と比較した全口腔粘膜炎の疼痛の軽減とし（曲線化面積によって確認、ベースライン時の疼痛スコアで補正）、臨床的に意味のある最小差は変化量3.5点とした。　副次評価項目は、眠気、不快な味、刺すような痛み（刺痛）および灼熱痛。すべての評価尺度は0点（最小）～10点（最大）とした。含嗽後4時間以内の疼痛スコアは低下するも臨床的に意味のある最小差に達せず　無作為化された275例（年齢中央値61歳、女性58例［21％］）のうち、227例（83％）が試験を完遂した。　投与後最初の4時間以内の口腔粘膜炎の疼痛スコアは、doxepin含嗽群で11.6点、ジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽群で11.7点、プラセボ含嗽群で8.7点の低下が確認された。群間差は、doxepin含嗽群vs.プラセボ含嗽群で2.9点（95％信頼区間[CI]：0.2～6.0、p＝0.02）、ジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽群vs.プラセボ含嗽群で3.0点（95％CI：0.1～5.9、p＝0.004）であった。プラセボ含嗽群と比較して、doxepin含嗽群のほうが眠気（1.5点、95％CI：0～4.0、p＝0.03）、不快な味（1.5点、95％CI：0～3.0、p＝0.002）、刺すような痛みと灼熱痛（4.0点、95％CI：2.5～5.0、p＜0.001）が多く報告された。　Grade3（最大）の有害事象は、doxepin含嗽群で3例（4％）、ジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽群で3例（4％）、プラセボ含嗽群で2例（2％）報告された。倦怠感は、doxepin含嗽群で5例（6％）確認されたが、ジフェンヒドラミン-リドカイン-制酸薬含嗽群では確認されなかった。　著者は研究の限界として、化学療法の種類や放射線療法の範囲など他の要因が関与している可能性などを挙げ、「両含嗽法の長期的な有効性と安全性についてさらに評価する必要がある」とまとめている。

　切除不能大腸がんの治療における標準化学療法へのビタミンD3補充療法の併用では、高用量は標準用量と比較して無増悪生存を改善しないことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のKimmie Ng氏らが行ったSUNSHINE試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年4月9日号に掲載された。転移を有する大腸がんの前向き観察研究により、血漿25ヒドロキシビタミンD（25[OH]D）値が高いほうが、生存は良好と報告されている。この知見を確証するための無作為化試験の実施が求められていた。高用量のPFS改善効果を評価する米国の無作為化第II相試験　本研究は、米国の11施設で行われた多施設共同二重盲検無作為化第II相試験であり、2012年3月～2016年11月の期間に患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］などの助成による）。　対象は、病理学的に確認された切除不能な局所進行または転移を有する大腸腺がんの患者139例（平均年齢56歳、女性43％）であった。全例に、修正FOLFOX6（mFOLFOX6）＋ベバシズマブが、14日（1サイクル）ごとに投与された。これらの患者が、ビタミンD3の高用量（69例）または標準用量（70例）を投与する群に無作為に割り付けられた。　高用量群には、1サイクル目に8,000IU/日（4,000IUカプセルを2つ）を投与し、その後のサイクルでは4,000IU/日を投与した。標準用量群には、全サイクルで400IU/日（400IUカプセル1つとプラセボカプセル1つ）を投与した。治療は、病勢進行、耐用不能な毒性、同意撤回のいずれかが発生するまで継続した。　主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）とした。副次エンドポイントには、客観的奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、血漿25(OH)D値の変化が含まれた。25(OH)D値は高用量群で有意に高い　全体のフォローアップ期間中央値は22.9ヵ月であった。両群とも、ビタミンD3の服用率の中央値は98％で、アドヒアランスは高かった。　PFS期間中央値は、高用量群が13.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.1～14.7）、標準用量群は11.0ヵ月（9.5～14.0）であり、有意な差は認めなかった（非補正log-rank検定p＝0.07）。多変量ハザード比（HR）は0.64（0～0.90、p＝0.02）であり、有意差が認められた。　ORR（高用量群58％vs.標準用量群63％、差：－5％、95％CI：－20～100、p＝0.27）およびOS期間中央値（24.3 vs.24.3ヵ月、log-rank検定p＝0.43）にも、両群に有意差はみられなかった。　ベースラインの25(OH)Dの中央値は、高用量群が16.1ng/mL、標準用量群は18.7ng/mLであり、有意差はなかった（差：－2.6ng/mL、95％CI：－6.6～1.4、p＝0.30）。1回目の病期再評価時（4サイクル終了時、約8週後）には、高用量群で有意に高値となり（32.0ng/mL vs.18.7ng/mL、差：12.8ng/mL、95％CI：9.0～16.6、p＜0.001）、2回目の病期再評価時（8サイクル終了時、約16週後、35.2ng/mL vs.18.5ng/mL、16.7ng/mL、10.9～22.5、p＜0.001）および治療終了時（34.8ng/mL vs.18.7ng/mL、16.2ng/mL、9.9～22.4、p＜0.001）も、高用量群で有意に高い値を示した。　化学療法＋ビタミンD3による最も頻度の高いGrade 3以上の有害事象は、両群とも好中球減少（高用量群35％ vs.標準用量群31％）と高血圧（13％ vs.16％）であった。Grade 3以上の下痢は高用量群で少なかった（1％ vs.12％）。ビタミンD3関連の可能性がある有害事象として、高リン血症（高用量群の1例）と腎臓結石（標準用量群の1例）がみられたが、高カルシウム血症は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、より大規模な多施設共同無作為化臨床試験によって、さらに検討を進めることを正当化するものである」としている。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2019年4月11日、外科的切除または根治的化学放射線療法の候補ではないStageIIIまたは転移のある、PD-L1（TPS）1％以上の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療としてペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を承認した。この承認は1274例を対象に行われたKEYNOTE-042試験に基づくもの。　ペムブロリズマブ単剤投与の１次治療は従来、PD-L1（TPS）発現50％以上の転移を有するNSCLCに承認されていた。　KEYNOTE-042において患者は、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセドまたはパクリタキセル）に無作為に割り付けられ、ECOG PS、組織、地域、PD-L1発現（TPS≧50％対TPS 1～49％）によって層別化された。　主要評価項目はTPS≧50％、TPS≧20％、および全母集団（TPS≧1％）の全生存期間（OS）。この試験では、これらすべての集団においてペムブロリズマブ群で統計的に有意な改善を示した。　TPS≧1％の全母集団のOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ16.7および12.1ヵ月であった（HR 0.81、95％CI：0.71～0.93）。TPS≧20％サブグループのOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ17.7ヶ月および13.0ヶ月（HR 0.77、95％CI：0.64～0.92）。TPS≧50％サブグループのOS推定中央値は、ペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ20ヵ月および12.2ヵ月であった（HR 0.69、95％CI：0.56～0.85）。　KEYNOTE-042でペムブロリズマブ単剤投与群で多くみられる（10％以上）有害事象は、倦怠感、食欲減退、呼吸困難、咳、発疹、便秘、下痢、悪心、甲状腺機能低下症、肺炎、発熱、および体重減少であった。■関連記事PD-L1陽性肺がん1次治療におけるペムブロリズマブ単剤の効果（KEYNOTE-042）／Lancetペムブロリズマブ、非小細胞肺がん（PD-L1高発現）1次治療に承認／FDA

　StageIVのEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）ではEGFR-TKIが標準療法であるが、1年程度で半数に耐性が起こる。そのため、さまざまな併用療法が試みられている。NEJ026はASCO2018で発表されたEGFR変異陽性NSCLCの1次治療に対するエルロチニブとベバシズマブの併用をエルロチニブ単剤と比較した第III相試験であるが、その中間解析の結果がLancet Oncology誌2019年4月8日号で発表された。・対象：化学療法歴のないStageIIIB～IVまたは再発のEGFR変異陽性NSCLC患者（PS 0～2）。・試験薬：ベバシズマブ3週ごと投与＋エルロチニブ連日投与群（BE群）・対象薬：エルロチニブ単独連日投与群（E群）・主要評価項目：［主要評価項目］PFS、［副次評価項目］全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、奏効期間、安全性、QOLであった。　主な結果は以下のとおり。・228例の患者が登録され、BE群とE群に無作為に割り付けられた。（ともにn＝114）。・追跡期間の中央値は12.4ヵ月であった。・主要評価項目であるPFS中央値は、BE群が16.9ヵ月（14.2～21.0ヵ月）、E群が13.3ヵ月（11.1～15.3ヵ月）で、BE群で有意な延長効果が確認された（HR：0.605、95％CI：0.417～0.877、p＝0.016）。・副次評価項目のうち、ORRはBE群72％、E群66％、DCRはBE群95％、E群96％で両群間に有意差はなかった。・Grade3以上の有害事象発現率は、BE群88％、E群46％であった。■関連記事EGFR変異肺がんにおけるエルロチニブ・ベバシズマブ併用第III相試験（NEJ026）／ASCO2018

　Stage II/IIIの治癒切除胃がんに対する標準治療として、本邦ではS-1による術後補助化学療法が用いられる。一方、ドセタキセルは標準化学療法との併用で、進行期および周術期における生存ベネフィットが証明されている。Stage III胃がん患者に対するS-1＋ドセタキセル併用療法とS-1単独療法を比較した無作為化第III相比較試験JACCRO GC-07（START-2）の中間解析の結果がJournal of Clinical Oncology誌2019年3月29日号で発表された。GC-07試験は1,100例の登録が計画されていたが、第2回中間解析において、効果安全性評価委員会より有効中止が勧告されていた。　対象は20～80歳の治癒切除（R0）を施行したStageIII胃がん患者。S-1＋ドセタキセル併用群は、サイクル1（3週間）：S-1（1.25m2未満 80mg、1.25以上1.5m2未満 100mg、1.5m2以上 120mg）1日2回day1~14日投与7日間休薬、サイクル2～7（3週間ごと）：ドセタキセル（40mg/m2）day1、S-1 day1~14日投与7日間休薬、サイクル8以降（6週間ごと）：S-1 day1～28投与14日間休薬。S-1単独群は、S-1 day１~28日投与14日間休薬を手術1年後まで継続した。主要評価項目は3年無再発生存率（RFS）。　主な結果は以下のとおり。・454例がS-1＋ドセタキセル併用群に、459例がS-1群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は12.5ヵ月であった。・3年RFSはS-1＋ドセタキセル併用群66％、S-1群50％と、S-1＋ドセタキセル併用群で有意に延長した（HR：0.632、99.99％CI：0.400～0.998、p＜0.001）。 ・RFS中央値はS-1＋ドセタキセル併用群は未到達、S-1群は34.5ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、S-1＋ドセタキセル併用群では58％にS-1群では42％に発現した。とくに好中球減少、白血球減少がS-1＋ドセタキセル併用群で多かった。　GC-07試験の結果を受けて、S-1・ドセタキセル併用療法がStageIII胃がんの標準的な術後補助療法の１つとなった。

　米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された、PD-L1発現1%以上の進行または転移を有する非小細胞肺がん(NSCLC）に対するペムブロリズマブ単剤の1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験の結果が、Lancet誌オンライン版2019年4月4日号に掲載された。　KEYNOTE-042は32ヵ国、213施設で行われたオープンラベル第III相試験。・対象：PD-L1 TPS1%以上の進行または転移を有するNSCLC患者・試験薬：ペムブロリズマブ200mg/日3週ごと・対照薬：カルボプラチン＋パクリタキセルまたはペメトレキセド3週ごと（治験担当医の選択による）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）。［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）と奏効率（ORR）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）、安全性（TPS1%以上）　主な結果は以下のとおり。・1,274例の患者が、ペムブロリズマブ単剤群（n＝637）と化学療法群（n＝637）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は12.1ヵ月であった。・TPS50％以上のOSは　ペムブロリズマブ群20.0ヵ月、化学療法群12.2ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0003）。・TPS20％以上のOSはペムブロリズマブ群17.7ヵ月、化学療法群13.0ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.77、95％CI：0.64～0.92、p＝0.0020）。・TPS1％以上のOSはペムブロリズマブ群16.7ヵ月、化学療法群12.1ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.81、95％CI：0.71～0.93、p＝0.0018）。・探索的研究でのTPS1～49％のOSはペムブロリズマブ群13.4ヵ月、化学療法群12.1ヵ月であった（HR：0.92、95％CI：0.77～1.11）。・TPS50％以上のPFSは、ペムブロリズマブ群7.1ヵ月に対し化学療法群6.4ヵ月（HR：0.81、p＝0.0170）、TPS20％以上では6.2ヵ月対6.6ヵ月（HR：0.94）、TPS1%以上では5.4ヵ月対6.5ヵ月であった（HR：1.07）。・Grade3以上の治療関連有害事象発現は、ペムブロリズマブ群18％に対して化学療法群41％であった。■参考KEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）■関連記事肺がん1次治療、PD-L1低発現でもペムブロリズマブ単剤？（KEYNOTE-042）／ASCO2018