イピリムマブとニボルマブの併用は、悪性黒色腫や腎細胞がんにおいて全生存期間（OS）の改善を示している。非小細胞肺がん（NSCLC）においても、イピリムマブの用法・用量の肺がんへの適正化（1mg/kg 6週ごと投与）により、有効性を示す試験結果が報告されている。CheckMate-227試験は、ニボルマブベースの治療と化学療法を比較したオープンラベル無作為化第III相試験。同試験は、Part1とPart2で構成されており、Part1の結果として、高腫瘍変異負荷（TMB≧10mut/Mb）患者におけるイピリムマブ・ニボルマブ併用の化学療法に対する無増悪生存期間（PFS）の延長が報告されている。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）では、Part1の最終結果、とくにPD-L1≧1％の患者における主要評価項目であるイピリムマブ＋ニボルマブ対化学療法の全生存期間（OS）のデータについて、スイス・ローザンヌ大学のSlonge Peters氏が発表した。・対象：未治療のPD-L1発現1％以上（Part1a）および1％未満（Part1b）のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者（PS 0～１、組織系問わず）・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群（NIVO+IPI群）　　　　　ニボルマブ単独群（TPS1％以上）（NIVO群）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）（NIVO＋Chemo群）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独（Chemo群）・評価項目［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群のPFS、PD-L1発現（≧1％）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群のOS［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるNIVO群対Chemo群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のPFS、そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・PD-L1≧1％のOSはNIVO＋IPI群で17.1ヵ月、Chemo群14.9ヵ月と有意にNIVO+IPI群で改善した（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.65～0.96、p＝0.007）。同条件におけるNIVO群のOSは15.7ヵ月でChemo群に対するHRは0.88（95％CI：0.75～1.04）であった。・盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価によるORRはNIVO+IPI群35.9％、NIVO群27.5％、Chemo群30.0％であった。・BICR評価によるDORはNIVO+IPI群23.2ヵ月、NIVO群15.5ヵ月、Chemo群6.2ヵ月であった。・PD-L1＜1％のOSはNIVO+IPI群17.2ヵ月、Chemo群12.2ヵ月であった（HR：0.62、95％CI：0.48～0.78）。同条件におけるNIVO＋Chemo群のOSは15.2ヵ月でChemo群に対するHRは0.78（95％CI：0.60～1.02）であった。・全対象患者（PD-L1レベルにかかわらず）のOSはNIVO+IPI群17.1ヵ月、Chemo群13.9ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.64～0.84）。・NIVO+IPI群とChemo群のサブグループ解析のすべての項目、いずれのPD-L1発現レベルにおいてもNIVO+IPI群が優位であった。・有害事象については、従来の報告と同様であり、新たなものはみられなかった。　CheckMate-227試験は、NSCLCの1次治療におけるPD-L1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用で主要評価項目を達成した初の第III相試験となった。PD-L1発現レベルを問わず、化学療法に対し臨床的に意味のあるOSの改善を示した。加えて、PD-L1≧1％以上についてはNIVO群に対しPD-L1＜1％についてはNIVO＋Chemo群に対し、アウトカムを改善した。Peters氏は個人的見解として、免疫チェックポイント阻害薬の併用は、進行NSCLCの1次治療の選択肢となる可能性を示したと結んだ。　この発表は同時にNEJM誌オンライン版2019年9月28日号に掲載された。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としてのベバシズマブ＋エルロチニブ併用療法の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのQing Zhou氏より発表された。　CTONG 1509試験は、中国国内の14施設で実施されたオープンラベルの無作為化比較第III相試験である。症例登録期間は、2016年4月～2017年7月であり、主解析に用いたデータのカットオフは2019年1月であった。　・対象：化学療法未治療EGFR変異陽性（exon 19 del/exon 21 L858R）進行・再発NSCLC　311例・試験群：ベバシズマブ（15mg/kg、3週ごと）＋エルロチニブ（150mg/日）（Bev併用群）・対照群：エルロチニブ（150mg/日）（ERL群）・評価項目：　［主要評価項目］独立評価委員会（IRC）による無増悪生存期間（PFS）　［副次評価項目］主治医判定によるPFS、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏功期間（DOR）、安全性　［探索的検討項目］耐性獲得に関与するバイオマーカー検索　　主な結果は以下のとおり。・Bev併用群には157例、ERL群には154例が登録された。Exon 19 delとExon 21 L858Rは両群ともほぼ50％ずつで、脳転移ありは両群とも約30%と均等に割り付けられていた。・追跡期間中央値はBev併用群22.0ヵ月、ERL群で21.5ヵ月であった。・IRC評価によるPFS中央値はBev併用群18.0ヵ月（95％信頼区間［CI］：15.2～20.7）、ERL群11.3ヵ月（95％CI：9.8～13.8）であり、ハザード比（HR）は0.55（95％CI：0.41～0.75）でp値＜0.001とBev併用群が良好であった。・IRC評価によるEGFR変異タイプごとのPFSは、Exon 19 delで中央値17.9ヵ月対12.5ヵ月、HRは0.62（95％CI：0.41～0.92）、Exon 21 L858Rでは19.5ヵ月対9.7ヵ月、HRは0.51（95％CI：0.33～0.79）と、同様にBev併用群が良好であった。・IRC評価による脳転移の有無別のPFSは、脳転移ありグループでHR 0.50（95％CI：0.28～0.88）、脳転移なしグループでHR 0.59（95％CI：0.42～0.85）であった。・IRC評価によるORRは、Bev併用群で86.3％、ERL群で84.7％であり、DOR中央値はそれぞれ16.6ヵ月と11.1ヵ月で、HRは0.59（95％CI：0.42～0.82）であった。・Grade3以上の有害事象はBev併用群53.5％、ERL群25.5％でありBev併用群では皮疹、蛋白尿、高血圧、下痢が多く認められたが、未知の有害事象はなかった。・耐性に関わると思われる治療後の新たな遺伝子変異はERL群で多く認められ、T790MはBev併用群で33％、ERL群で42％に認められた。　Zhou氏は「ベバシズマブ・エルロチニブ併用療法は、EGFR変異陽性NSCLCに対する新たなる標準治療となりえる」と結んだ。

　局所進行胃がんに対する術後S-1治療への術前ドセタキセル＋オキサリプラチン＋S-1（DOS）の追加効果を検討したPRODIGY試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で報告された。韓国・蔚山大学校のYoon-Koo Kang氏による発表。DOSの術前化学療法追加で腫瘍のStage減少ならびにPFSの延長がみられた　アジアにおいて、胃切除リンパ節郭清（D2）とそれに続く術後化学療法は、切除可能進行胃がんに対する標準治療となっている。PRODIGY試験は、標準治療へのDOSの術前化学療法追加による効果を検証した第III相試験である。・対象：新規に局所進行胃がんまたは食道胃接合部がんと診断された韓国人患者530例（cTNM分類でcT2/N+、cT3-4/N+、cT4/N-、PS：0～1）・試験群（CSC群）：術前DOS＋術後S-1（266例）・対照群（SC群）：術後S-1（264例）・評価項目： ［主要評価項目］3年無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］R0切除率、術後Stage、全生存期間（OS）、安全性　切除可能進行胃がん標準治療へのDOS追加による効果を検証した主な結果は以下のとおり。・計484例（最大の解析集団[FAS]）が登録され、CSC群に238例、SC群に246例が割り付けられた。・37.4ヵ月の追跡期間（中央値）のうち、FASにおける3年PFSの割合はCSC群66.3％、SC群60.2％（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.52～0.95、p＝0.023）であった。・CSC群において、R0切除率の有意な増加がみられた（CSC群：96.4％、SC群：85.8％、p＜0.0001）。・CSC群におけるGrade3以上の主な副作用は、好中球減少症（12.6％）、発熱性好中球減少症（9.2％）、下痢（5.0％）であった。また、治療に関連した死亡が1例みられた。・術後S-1に術前DOSを追加することで、腫瘍のStage減少ならびにPFSの延長がみられた。

レポーター紹介世界肺がん学会WCLC（World Conference on Lung Cancer）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月7～10日の期間に行われた。今年は9月末に欧州臨床腫瘍学会が同じスペインのバルセロナで行われることもあり、例年のWCLCと比べるとトピックスが少ない印象ではあったが、公式発表では100ヵ国以上から7,000例以上がWCLCに参加し、多くの演題（2,853演題）が報告された。学会初日の印象では参加人数が例年よりも少なそうで寂しい印象を受けたが、Presidential Symposiumの発表時には、会場はほぼ満席であり活気に満ちたものであった。このレポートでは、私的に選んだ今学会でのトピックスをいくつか紹介する。外科手術のトピックVIOLET試験の効果と安全性に関する探索的検討clinical stage cT1～3、N0～1、M0の肺がん、もしくは肺がんが強く疑われる患者を対象に、開胸手術とVATSを比較する第III相試験における早期の効果と安全性の結果が報告された。入院中の死亡率は、VATS群で1.4％（VATS治療から開胸手術の移行率5.7％）であった。また、完全切除率については、VATS群で98.8％、開胸切除で97.4％であり、有意差を認めなかった（p＝0.839）。術後の疼痛についてmedian（visual analogue）pain scoreで評価が行われており、術後1日では術後疼痛についてmedian scoreに差を認めなかったが、術後2日では術後疼痛の強さがVATS群で有意に改善され、入院期間についてもVATS群が4日、開胸手術群が5日と有意に短くなる（p＝0.008）ことが報告された。また、入院中の術後合併症がVATS群で32.8％、開胸手術群で44.3％と有意に低下する（p＝0.008）という結果であった。今回の報告では、VATSと開胸手術において、侵襲の少ないVATSが開胸手術と比較しても根治率が変わらないことが報告され、合併症や入院期間、術後疼痛が良好であることが報告され、日常臨床で広く浸透しているVATSが短期的な指標では有用であることが検証された試験である。今後の長期予後データなどの報告が待たれる。（Lim E, et al. PL 02-06）分子標的療法におけるトピックスLIBRETTO-001 study進行非小細胞肺がんのRET-fusion遺伝子変異に対する分子標的療法で、保険償還承認が得られた治療はまだ存在しない。LIBRETTO-001試験で使用されたLOXO-292はRETを選択的に強く阻害する分子標的薬であり、脳への移行性も高く、RET-fusion遺伝子変異に対する治療薬として期待されている。今学会ではLIBRETTO-001試験における、LOXO-292療法の効果と安全性についての第I/II相試験の結果が報告された。253例のRET-fusion陽性の非小細胞肺がんの患者が参加し、うちprimary analysis set （PAS） に139例が登録された。105例が初回にプラチナ製剤併用化学療法を受け、58例がPD-1/PD-L1阻害薬療法を受けていた。奏効率（ORR）は68％（95％CI：58～76％、n＝71/105）であり、RET fusionのパートナーにかかわらず治療効果を認めた。また治療奏効期間は20.3ヵ月（95％CI：13.8～24.0ヵ月）であり、脳転移のある患者における脳転移のORRは91％（n＝10/11：2 confirmed CRs、8 confirmed PRs）であった。さらに未治療のRET-fusion陽性の患者ではORR85％（95％CI：69～95％、n＝29/34）であった。毒性（AEs）は、ほとんどがGrade1/2と軽微であり、頻度では口腔内乾燥、下痢、高血圧、AST/ALTの上昇が多かった。今回のLOXO-292のデータは非常に良好であり、RET-fusion陽性肺がんの標準療法になりうると考えられ早期での臨床導入が期待される。（Drilon A, et al. PL 02-08）免疫チェックポイント阻害薬のトピックスCASPIAN study進展型小細胞肺がんに対し、初回治療でのプラチナ（シスプラチンもしくはカルボプラチン）＋エトポシド（EP）療法の標準療法と、デュルバルマブもしくはデュルバルマブ＋tremelimumabの上乗せ治療を比較するオープンラベル下での第III相試験である。この試験はプレスリリースにおいて、デュルバルマブ上乗せ群が標準療法群に対してOSを有意に改善したと発表しており、今学会の最注目演題であった。今学会ではCASPIAN試験における、標準療法群とデュルバルマブ併用療法群の結果が報告された。PS 0～1の未治療進展型小細胞肺がんの患者を対象に、デュルバルマブ1,500mg＋EP療法を3週ごと、デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab 75mg＋EP療法を3週ごと、もしくはEP療法を3週ごと4コースの治療を行った。免疫療法群では、4コース終了後のデュルバルマブ維持療法が認められており、EP療法では6コースまで投与をすることが認められていた。また、主治医判断での予防的全能照射（prophylactic cranial irradiation [PCI]）も認められていた。EP＋デュルバルマブ療法群に268例、EP療法群に269例が割り付けられ、56.8％の患者が6コースのEP療法を受けていた。全生存期間においてEP＋デュルバルマブ群がEP療法群と比較して、HR0.73、95％CIは0.591～0.909、p＝0.0047と生存期間を有意に延長し、生存期間中央値（mOS）はEP＋デュルバルマブ療法群で13ヵ月、EP療法群で10.3ヵ月であった。また18ヵ月の時点で、EP＋デュルバルマブ療法群では33.9％の患者が生存しており、EP療法群では24.7％の患者が生存していた。無増悪生存期間（PFS）や奏効率（ORR）においてもEP＋デュルバルマブ療法群がEP療法群よりも優れた結果であった。EP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でそれぞれ、mPFSが5.1ヵ月と5.4ヵ月、PFSはHR0.78、95％CIは0.645～0.936、12ヵ月PFS rateが17.5％と4.7％、ORR（RECIST v1.1：unconfirmed）が79.5％と70.3％（odds ratio：1.64、95％CI：1.106～2.443）であった。毒性（AEs）ではEP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でGrade3/4 AEsが61.5％と62.4％、AEsによる治療中断率は各9.4％と差を認めなかった。この試験では、先行するIMpower133試験（カルボプラチン＋エトポシド療法にアテゾリズマブの上乗せの有効性が証明された）と同様にPD-L1阻害薬の標準療法への上乗せが証明された。この試験では、EP＋デュルバルマブ＋tremelimumab療法群の結果、すなわちPD-L1阻害薬＋CTLA-4阻害薬の標準療法への上乗せ効果は公表されておらず、いまだ不明のままである。（Luis Paz-Ares, et al. PL 02-11）CheckMate 817試験（Cohort A1）PS 2や肝障害やHIV感染症を持つPS 0～1（all other special population：AOSP）のIV期非小細胞肺がんの初回治療として、ニボルマブ（PD-1阻害薬）＋イピリムマブ（CTLA-4阻害薬）併用療法の効果と安全性を確認する第IIIb/IV相試験の結果が報告された。この試験での治療方法はニボルマブ240mg（2週ごと）、イピリムマブ1mg/kg（6週ごと）の固定容量での治療である。この試験ではPS 2の患者139例とAOSPの患者59例が試験に登録された。安全性についてはPS 2の患者でも、AOSPの患者でも、通常のPS 0～1の患者と比較して、治療関連有害事象や治療関連有害事象による治療中断、治療関連死に差がないことが示された。奏効率は、PS 2で20％、AOSPで37％であり、PS 0～1で35％であったが、PFSはPS 2やAOSPの患者で、PS 0～1の患者より有意に短かった。免疫チェックポイント阻害薬の併用において、PS不良の患者でも安全性はPS良好な患者と同様であり、初回治療の選択肢となりうることが示されたと考えてよいだろう。（Valette CA, et al. OA 04-02）その他の免疫チェックポイント阻害薬のトピック今回の学会では、以前に発表された第III相試験の長期予後データについていくつかの報告があった。PD-L1 50％陽性、EGFRやALK変異陰性の患者で行われた第III相試験であるKEYNOTE-024試験の3年目解析データが報告された。生存期間中央値（mOS）はペムブロリズマブ群26.3ヵ月（18.3～40.4）、殺細胞性抗がん剤治療群14.2ヵ月（9.8～18.3）で、OSはHR0.65、95％CIは0.50～0.86、p＝0.001であり、長期間の観察期間でも有意にOSを延長していることが報告された。また、この発表では抗がん剤治療群からのペムブロリズマブのクロスオーバーしたペムブロリズマブの治療成績が報告されており、奏効率（ORR）は20.7％であり、治療奏効期間の中央値は20.9ヵ月と報告された。（Reck M, et al. OA 14-01）また、扁平上皮がんに対するプラチナ＋タキサン療法へのアテゾリズマブの上乗せを検討しているIMpower131試験の最終解析結果も報告された。この試験は、ASCO2018においてOSの有意な延長が示されておらず、PD-L1 1～49％群でのOSがプラチナ製剤併用療法群と比較してクロスすることが報告されていた。今回の最終解析において、カルボプラチン＋nabパクリタキセル＋アテゾリズマブ群とカルボプラチン＋nabパクリタキセル群の生存期間中央値（mOS）は14.2ヵ月vs.13.5ヵ月で、OSはHR0.88、95％CIは0.73～1.05、p＝0.158で、OSの延長効果は示されなかった。ただし、PD-L1TPS 50％以上の高発現群においては、mOSは23.4ヵ月vs.10.2ヵ月、OSはHR0.48、95％CIが0.29～0.81とサブグループ解析ではあるが有意に延長していることが報告された。同じ扁平上皮がんを対象としたプラチナ＋タキサン療法へのペムブロリズマブの上乗せを検討したKEYNOTE-407試験では、ペムブロリズマブの上乗せの生存延長効果が示されているだけに、PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬で扁平上皮がんに効果に違いが出るのか興味深いところではある。（Cappuzzo F, et al. OA 14-02）小細胞肺がんのトピックスSensitive Relapse小細胞肺がんを対象にカルボプラチン＋エトポシドとトポテカンを比較した第III相試験トポテカンはヨーロッパでは小細胞肺がんの2次療法で承認されている数少ない抗がん剤であり、ヨーロッパだけでなく本邦含めグローバルで標準療法として広く用いられている。この試験では、初回治療から90日以上たってから再燃してきた小細胞肺がんをsensitive relapse小細胞肺がんとして定義しており、この対象を満たし初回治療でプラチナ＋エトポシド療法が施行されている患者に対して、カルボプラチン＋エトポシドとトポテカンの比較試験が行われた。この試験での意義は初回治療のre-challengeと標準療法であるトポテカンのどちらが良いかを比較している点で、今までのクリニカル・クエスチョンを確認する試験である。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）については、中央値がre-challenge群で4.7ヵ月（95％CI：3.9～5.5）、トポテカン群で2.7ヵ月（95％CI：2.3～3.2）、PFSがHR0.6、95％CIは0.4～0.8、p＜0.002であり、re-challenge群が有意にPFSを延長していた。またre-challenge群とトポテカン群の比較において、他の主な評価項目では、奏効率が49％ vs.25％（p＜0.002）とre-challenge群で有意に奏効率が高かったが、全生存期間ではmOSが7.5ヵ月（95％CI：5.4～8.7）vs.7.4ヵ月（95％CI：6.0～9.3）であり、両群で有意な差を認めなかった。毒性では、トポテカン群はGrade3/4の好中球減少が35.8％ vs.19.7％（p＜0.001）と有意に高かったが、発熱性好中球減少症が13.6％ vs.6.2％ （p＝0.19）で両群に有意な差を認めず、その他の毒性も両群で差を認めなかった。この試験の結果からは、日常臨床で行われることが多いsensitive relapse小細胞肺がんにおけるre-challenge療法を、標準療法の一つとして考えてもよいのかもしれない。（Monnet I, et al. OA 15-02）

　WJTOG0105は、切除不能Stage III非小細胞肺がん（NSCLC）における、胸部放射線治療（TRT）の併用化学療法として、第3世代レジメン（イリノテカン＋カルボプラチン、パクリタキセル＋カルボプラチン）と第2世代レジメン（マイトマイシンC＋ビンデシン＋シスプラチン）を比較した第III相試験である。この試験の結果、第3世代レジメンによる化学放射線療法（CRT）は切除不能Stage III NSCLCの標準治療の1つとして確立された。しかし、CRTによる累積毒性と長期生存はまだ明らかになっていない。国立がん研究センター東病院の善家 義孝氏は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）において、わが国のStage III NSCLCにおけるCRTの生存と毒性の10年間追跡調査の結果を報告した。・対象：切除不能Stage IIIA/B NSCLC（70歳未満、PS 0～1）・対照群［A群］シスプラチン＋ビンデシン＋MMC（4週ごと2サイクル）＋TRT（60Gy）→シスプラチン＋ビンデシン＋MMC（4週ごと2サイクル）・試験群［B群］イリノテカン＋カルボプラチン（毎週6週間）＋TRT（60Gy）→カルボプラチン＋イリノテカン（3週ごと2サイクル）［C群］パクリタキセル＋カルボプラチン（毎週6週間）＋TRT（60Gy）→パクリタキセル＋カルボプラチン（3週ごと2サイクル）。・評価項目：5年および10年の全生存（OS）率、晩期毒性（CRT開始後90日以降に発生）　主な結果は以下のとおり。・2001年9月～2005年9月に440例が登録され、A群（n＝146）、B群（n＝147）、C群（n＝147）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は140ヵ月であった。・OSはA群20.5ヵ月に対しB群19.8ヵ月（ハザード比[HR]：1.18、95％信頼区間[CI]：0.82～1.51）、C群22.0ヵ月（HR：1.01、95％CI：0.79～1.30）であった。・5年OS率はA群20.8％、B群16.0％、C群18.3％、10年OS率はそれぞれ13.6％、7.5％、15.2％であった。・5年無増悪生存（PFS）率はA群10.2％、B群10.8％、C群12.3％、10年PFS率はそれぞれ8.5％、5.9％、11.1％であった。・Grade3/4の晩期毒性はA群3.4％（心臓0.7％、肺2.7％）、B群で3.4％（肺のみ）、C群4.1％（肺のみ）、Grade5は、C群で0.7％（肺のみ）であった。　C群のカルボプラチン＋パクリタキセルは、A群と同程度の効果と毒性プロファイルを有していることが示された。10年OS率15％、PFS率11％という結果から、免疫療法を含めた新たな治療戦略が必要だとしている。　発表者の善家義貴氏との1問1答はこちら。この試験を行った背景について教えてください。　Stage IIIのCRTは従来5年生存をcureの指標としていましたが、がん患者さんの生存が延長した現在、cureは10年生存でみるべきだといえます。しかし、CRTを10年間観察した大規模研究はありませんでした。そこで、今回初めて、CRTが10年という長期のcureを実現しているのかを追跡評価しました。この結果をどう評価されますか。　今までCRT後の生存率は5年で20％と言われていましたが、その後はどのようになるのか明らかになっていませんでした。今回の試験で、10年で15％というデータが出たことは重要だと思います。　また現在、実臨床で使われているCRTの化学療法は、ほとんどがC群のカルボプラチン＋パクリタキセルだと思います。当試験の結果からも、このレジメンが効果、安全性ともにスタンダードであると言えると思います。この試験で苦労されたことは？　10年間、患者さんの生存調査をすることは大変な作業でした。しかし、この難しい作業を研究者の先生方は快く協力していただけました。その背景には、この研究の結果をぜひ知りたいという強い興味が、肺がん診療医にあったのではないかと思います。　CRTはcureを目指す治療です。10年生存15％は満足な数字だとは言えません。今後は免疫療法などで、どこまで引き上げられるかが課題です。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法による初回治療はPD-L1発現レベルを問わず、化学療法と比較して全生存（OS）期間を延長することが認められた。また、長期追跡において新たな安全性の懸念は生じなかった。米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMatthew D. Hellmann氏らが、第III相の無作為化非盲検試験「CheckMate-227試験」の結果を報告した。進行NSCLC患者を対象とした第I相試験において、とくにPD-L1陽性患者で、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法がニボルマブ単剤療法よりも奏効率が良好であることが示され、NSCLC患者におけるニボルマブ＋イピリムマブの長期的な有効性を評価するデータが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2019年9月28日号掲載の報告。進行NSCLC患者約1,700例についてOSで評価　研究グループは2015年8月～2016年11月に、StageIVまたは再発NSCLCでPD-L1発現率1％以上の患者1,189例を、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ単剤群、化学療法群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。また、PD-L1発現率1％未満の患者550例について、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ＋化学療法併用群、化学療法単独群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。患者は全例、化学療法歴がなかった。　主要評価項目は、PD-L1発現率1％以上の患者における化学療法群と比較したニボルマブ＋イピリムマブ併用群のOSであった。PD-L1発現率を問わず、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でOSが延長　PD-L1発現率1％以上の患者において、OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.0～20.1）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：12.7～16.7）であった（p＝0.007）。2年OS率は、それぞれ40.0％および32.8％、奏効期間中央値は23.2ヵ月および6.2ヵ月であった。　OSの延長は、PD-L1発現率1％未満の患者においても確認され、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.2ヵ月（95％CI：12.8～22.0）、化学療法群12.2ヵ月（95％CI：9.2～14.3）であった。　本試験に組み込まれた全患者のOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％CI：15.2～19.9）、化学療法群13.9ヵ月（95％CI：12.2～15.1）であった。　Grade3/4の治療関連有害事象が発現した患者の割合は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群32.8％、化学療法群36.0％であった。

　韓国・延世医科大学延世がんセンターのByoung Chul Cho氏は、進行・再発の食道扁平上皮がんの2次治療でニボルマブとタキサン系抗がん剤による化学療法を比較した第III相試験ATTRACTION-3の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で報告。ニボルマブは化学療法と比較し、全生存期間（OS）を有意に延長したことを明らかにした。・対象：1次治療でプラチナベース化学療法が不応あるいは施行後に無効になった切除不能な進行・再発の食道扁平上皮がん患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ240mg 2週ごと（n＝210）・対照群：ドセタキセル75mg/m2 3週ごと、あるいはパクリタキセル100mg/m2 毎週（n＝209）・評価項目： ［主要評価項目］全生存期間（OS） ［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効までの期間（TTR）、奏効期間（DOR）、健康関連QOL、有害事象　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ群が10.9ヵ月、化学療法群が8.4ヵ月で、ニボルマブ群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.62～0.96、p＝0.019）。・年齢、性別、人種、PS、手術歴、放射線治療歴、PD-L1発現率、喫煙歴といったいずれのサブグルーブ別でもニボルマブ群で良好なOSの傾向を示した。・PFS中央値はニボルマブ群が1.7ヵ月、化学療法群が3.4ヵ月で、両群間の有意差はなかった（HR：1.08、95％CI：0.87～1.34）。・ORRはニボルマブ群が19％、化学療法群が22％で、両群で同等だった。・DCRはニボルマブ群が37％、化学療法群が63％であった。・TTR中央値はニボルマブ群が2.6ヵ月、化学療法群が1.5ヵ月であった。・DOR中央値はニボルマブ群が6.9ヵ月、化学療法群が3.9ヵ月であった。・EQ-5D-3Lを用いた健康関連QOLの調査では、計測された42週にわたりニボルマブ群は一貫して化学療法群を上回っていた。・ニボルマブ群での治療関連の主要な免疫関連有害事象は、内分泌系、消化管系、肝臓系、肺系、腎系、皮膚系であり、そのほとんどはGrade2以内であり、いずれもGrade3以上の発現率は2％以内であった。・Grade3以上の全治療関連有害事象発現率はニボルマブ群が18％、化学療法群が63％であった。　この結果を受けてCho氏は「ニボルマブは進行食道扁平上皮がんの2次治療で新たな標準治療となる可能性を示している」と述べた。

　新規に診断された早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対して、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することにより、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に上昇したことがKEYNOTE-522試験で示された。また、術前/術後のペムブロリズマブ投与により無イベント生存率（EFS）が改善する傾向もみられた。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が発表した。　本試験は、早期TNBCに対してペムブロリズマブの術前化学療法との併用および術後補助療法での投与について検討した、初のプラセボ対照無作為化比較第III相試験である。・対象：新規に診断されたTNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法（試験群と同様）＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・1,174例が2：1に無作為化され、ペンブロリズマブ群に784例、プラセボ群に390例が割り付けられた。・追跡期間中央値はペムブロリズマブ群15.3ヵ月、プラセボ群15.8ヵ月であった。・主要評価項目のpCR（ypT0/Tis ypN0）は、ペムブロリズマブ群は64.8％とプラセボ群51.2％に対して有意な改善を示した（p＝0.00055）。・副次評価項目のpCR（ypT0 ypN0）およびpCR（ypT0/Tis）も、ペムブロリズマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ59.9％vs.45.3％および68.6％vs.53.7％と同様であった。・PD-L1発現の有無別のペムブロリズマブ群とプラセボ群におけるpCR（ypT0/Tis ypN0）は、PD-L1陽性で68.9％vs.54.9％、PD-L1陰性で45.3％vs.30.3％であり、PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブの改善効果が認められた。・EFSの最初の中間解析でのイベント発生率は、ペムブロリズマブ群7.4％、プラセボ群11.8％で、ハザード比は0.63（95％信頼区間：0.43～0.93）であったが、事前に設定したp値の有意水準を達成しなかった。18ヵ月時のEFSはペムブロリズマブ群91.3％、プラセボ群85.3％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、術前療法期ではペムブロリズマブ群76.8％、プラセボ群72.2％、術後療法期では5.7％、1.9％であった。・Grade3以上の免疫介在性有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群14.1％、プラセボ群2.1％であった。

　悪性胸膜中皮腫（MPM）はアグレッシブな腫瘍で、予後も不良である。プラチナベース化学療法の再発後は生存を改善する治療法はないが、実臨床ではビノレルビンやゲムシタビンが用いられる。そのような中、KEYNOTE-028の拡大コホートなどで免疫チェックポイント阻害薬の有効性が示されている。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）ではペムブロリズマブ単剤による既治療のMPMに対する無作為化比較第III相試験ETOP PROMISE-mesoの結果が発表された。・対象：プラチナベース化学療法で進行したMPM（PS 0～1）・試験群：ペムブロリズマブ200mg／日3週ごと・対照群：任意の化学療法（ゲムシタビンまたはビノレルビン）・評価項目： ［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）、全生存期間（OS）、治験担当医評価のPFS、有害事象　治療は病勢進行（PD）となるまで続けられ（最大2年間）、化学療法群ではPD後のペムブロリズマブへのクロスオーバーが許容された。　主な結果は以下のとおり。・151例が登録され、ペムブロリズマブ群73例と化学療法群71例に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は11.8ヵ月であった。・化学療法群の63％がペムブロリズマブにクロスオーバーした。・主要評価項目であるBICR評価のPFSは、ペムブロリズマブ群2.5ヵ月、化学療法群は3.4ヵ月と、両群に差はみられなかった（ハザード比[HR]：1.06、95％信頼区間[CI]：0.73～1.53、p＝0.76）。・ORRは、ペムブロリズマブ群22％、化学療法群6％と、ペムブロリズマブ群で有意に良好であった（p＝0.004）。・OSはペムブロリズマブ群10.7ヵ月、化学療法群11.7ヵ月と、両群に差はみられなかった（HR：1.04、95％CI：0.66～1.67）。・PD-L1別のPFS［PD-L1 1％未満］ペムブロリズマブ群4.2ヵ月に対し、化学療法群は4.4ヵ月（HR：1.26、p＝0.57）［PD-L1 1％以上］両群とも3.2ヵ月であった（HR：1.06、p＝0.82）。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は、ペムブロリズマブ群69.4％、化学療法群は72.9％であった。Grade3以上のTRAEは、ペムブロリズマフ群19.4％、化学療法群は24.3％であった。　ペムブロリズマブ単剤は化学療法に比べOS、PFSとも違いは示されなかったものの、MPMのORRは有意に改善した。さらに、ペムブロリズマブのベネフィットを特定する探索的トランスレーショナル研究が進行中だという。

　ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の初回治療において、化学療法に比べ著明な生存ベネフィット効果を示す。しかし、その毒性はペムブロリズマブ単剤に比べ高い。そのため、実臨床において、PD-L1 50％以上のNSCLC患者にペムブロリズマブ単剤を用いるか、化学療法との併用を用いるか、その判断は難しい。加えて、それらの試験対象は良好な状態の患者であり、その結果は実臨床の状況を完全に反映しているとは限らない。　そのため、実臨床においてペムブロリズマブ単剤が適合する患者を特定するとともに、多様な患者におけるペムブロリズマブ単剤の効果と安全性を評価することを目的に、Hanshin Oncology critical Problem Evaluate group（HOPE）の11施設で、多施設後ろ向きコホート研究を実施している。その第2回解析の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）において、大阪国際医療センターの田宮 基裕氏が発表した。　主な結果は以下のとおり。・2017年2月1日～2018年4月30日に213例の患者が登録された。年齢中央値は71歳、男性が176例（82.6％）、ECOG PS0～1が172例（80.8％）であった。・PD-L1はTPS50～74％が97例（45.5％）、75～89％が55例（22.1％）、90～100％が69例（32.4％）であった。・Grade3以上の有害事象（AE）は39例（18.3％）に発現した。頻度の高い重篤なAEは肺炎（10例、4.7％）であったが、死亡患者はいなかった。・全奏効率は51.2％、病勢コントロール率は73.2％であった。・無増悪生存期間（PFS）中央値は8.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.0～10.7）、全生存期間（OS）中央値は17.8ヵ月（95％CI：17.8～NA）であった。・単変量解析では、ECOG PS（0～1対2以上のハザード比[HR]：2.11、p＝0.00061）、炎症CRP/ALB（0.3未満対0.3以上のHR：1.88、p＝0.00148）、およびステロイド使用（使用なし対使用のHR：3.17、p＝0.00034）が、ペムブロリズマブのPFSと有意な相関を示した。・多変量解析では、ECOG PS（0～1対2以上のHR：1.69、p＝0.03138）、CRP/ALB（0.3未満対0.3以上のHR：1.92、p = 0.00153）、ステロイド使用（使用なし対使用のHR：2.94、p＝0.00267）、PD-L1（50～89％対90～100％のHR：0.65、p＝0.04984）が、ペムブロリズマブのPFSと有意な相関を示した。　この研究では、患者背景はさまざまであったが、結果は以前の主要な臨床試験の有効性と安全性と一致していた。また、PS不良、高炎症状態（CRP/ALB≥0.3）、およびペムブロリズマブ治療開始時のステロイド使用は、より短いPFSと独立して相関していた。　発表者の田宮 基裕氏との一問一答はこちら。この試験を実施した理由はどのようなものですか。　KEYNOTE-024、042など、ペムブロリズマブ単剤の1次治療のデータは治験のデータが多く、リアルワールドのデータはあまりありません。さまざまな患者が含まれるリアルワールドデータをいち早く出したいと考え、関西を中心に、肺がん診療を行うアクティブな先生方を集め、この試験を計画・実施しました。この試験でのサバイバルの結果をどう思われますか。　今後、長くみていくと、もう少し落ちてくるとは思いますが1年のOSが7～8割ですし、PFSも40％でテールを引いているので、全体的に良好だと思います。PD-L1のカットオフを90％にしていますが。　Annals of Oncologyなど海外ジャーナルでも、PD-L1 90％以上でデータが報告されています。自分たちも実際にやってみると、差が出たのは90％でした。本研究のPD-L1超高発現の研究は、現在、大阪大学に勤務されている枝廣先生が、さらに詳しくPLOS ONEにて報告しております。1次治療でもステロイドが入っている患者さんがいらっしゃいますね。　初回治療なのであまり入っていないと思っていたのですが、少しおられますね。喘息など自己免疫疾患の患者さんにはペムブロリズマブが使われないことが多いので、食欲不振、PS不良、疼痛、脳転移などで使われていることが多いと思います。試験で苦労したことはどのようなことですか。　まずはデータを集めることです。アクティブな先生方に集まっていただいたとはいえ、リアルワールドではさまざまなデータが入ってきます。早くデータを出すために、結果として何を出すのか、事前にかなり検討しました。また、データの収集・解析には非常に労力がかかります。協力施設の先生方には、日常業務の中、そういう厳しい仕事をしていただきました。苦労した先生方にも恩恵が出るようにしようと考え、共同演者としてお名前を出さしていただいております。また、今後も、協力施設の先生方からも本研究のデータを用いた論文が出る事を期待しています。この研究は今後も継続されるのでしょうか　今回は第2回のデータ解析ですが、今後第3回の解析を行い、さまざまな角度から発表していきたいと思います。　なお、この研究結果は、Investigatoinal New Drugs誌8月7日号オンライン版に発表されている。

　プラチナ製剤ベースの化学療法が奏効した新規診断進行卵巣がん患者では、PARP阻害薬niraparibはプラセボと比較して、相同組み換え欠損（homologous-recombination deficiency：HRD）の有無にかかわらず、無増悪生存（PFS）期間を有意に延長させることが、スペイン・Clinica Universidad de NavarraのAntonio Gonzalez-Martin氏らが行ったPRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年9月28日号に掲載された。niraparibは、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後の再発卵巣がん患者のPFS期間を延長すると報告されている。一方、プラチナ製剤ベースの化学療法が奏効した新規診断進行卵巣がん患者におけるniraparibの有効性は知られていない。また、BRCA遺伝子変異は、腫瘍が何らかのHRDを有することを示しているが、BRCA遺伝子変異が陰性の場合は腫瘍のゲノム不安定性のパターンが、そのような表現型を付与する可能性があるという。niraparibの有効性を階層的検定法を用いて評価　本研究は、20ヵ国181施設が参加した第III相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2016年7月～2018年6月の期間に患者登録が行われた（GlaxoSmithKlineの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断され組織学的に確定された卵巣、腹膜、卵管の進行がんとし、国際産婦人科連合（FIGO）の基準でStageIII/IVの漿液性または類内膜腫瘍の患者であった。　被験者は、プラチナ製剤ベースの化学療法の最終投与から12週以内に、niraparibまたはプラセボを1日1回経口投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療は、28日を1サイクルとして36ヵ月または病勢が進行するまで行われた。　主要エンドポイントはPFSとし、階層的検定法（hierarchical-testing method）を用いて、HRD腫瘍を有する患者の評価を行った後に、全患者の検討が行われた。また、PFSの解析時に、事前に規定された全生存（OS）の中間解析が実施された。niraparib群はBRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、HRD腫瘍と全患者でPFSが良好　733例が登録され、niraparib群に487例（年齢中央値62歳［範囲：32～85］）、プラセボ群には246例（62歳［33～88］）が割り付けられた。373例（50.9％）がHRD腫瘍（niraparib群247例、プラセボ群126例）を有していた。　HRD腫瘍を有する患者のPFS期間中央値は、niraparib群が21.9ヵ月と、プラセボ群の10.4ヵ月に比べ、有意に長かった（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.31～0.59、p＜0.001）。また、全患者のPFS期間中央値は、niraparib群が13.8ヵ月であり、プラセボ群の8.2ヵ月に比し、有意に延長した（0.62、0.50～0.76、p＜0.001）。　OSの中間解析では、全患者の24ヵ月OS率はniraparib群が84％、プラセボ群は77％であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.11）。また、HRD腫瘍患者の24ヵ月OS率はniraparib群が91％、プラセボ群は85％であった（0.61、0.27～1.39）。　BRCA遺伝子変異陽性例では、HRD腫瘍患者のPFS期間中央値はniraparib群が22.1ヵ月、プラセボ群は10.9ヵ月であった（HR：0.40、95％CI：0.27～0.62）。また、また、BRCA遺伝子変異陰性のHRD腫瘍患者のPFS期間中央値は、niraparib群が19.6ヵ月、プラセボ群は8.2ヵ月であった（0.50、0.31～0.83）。　niraparib群で最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、貧血（31.0％）、血小板減少（28.7％）、好中球減少（12.8％）であった。niraparib群で、有害事象による減量が70.9％に、治療中止は12.0％に認められた。治療関連死はみられなかった。　著者は「歴史的に、PARP阻害薬の臨床効果はBRCA遺伝子変異と関連するとされてきたが、niraparibはBRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、プラセボと比較してHRD腫瘍患者および全患者の双方においてPFS期間の延長をもたらすことが確かめられた」としている。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）においてデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と化学療法の併用を評価する第III相CASPIAN試験の結果が、世界肺がん学会（WCLC2019）で発表され、化学療法へのデュルバルマブの追加により、全生存期間（OS）の有意な改善が示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）では、最新の解析結果が、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏により報告された。・対象：未治療のES-SCLC患者（WHO PS 0/1）・試験群：　デュルバルマブ＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）　デュルバルマブ＋tremelimumab＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）・対照群： 　エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（EP群）・評価項目： ［主要評価項目］OS ［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）、安全性、忍容性　ESMO2019での発表は、D＋EP群とEP群における、臨床関連分析（Clinically relevant analysis）の結果である。　主な結果は以下のとおり。・2019年3月11日の時点で、D＋EP群265例とEP群266例が各治療を受けた。・OS中央値はD＋EP群13.0ヵ月、EP群10.3ヵ月で、D＋EP群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.591～0.090、p＝0.0047）・PFS中央値はD＋EP群5.1ヵ月、EP群5.4ヵ月であった（HR：0.78、95％CI：0.645～0.936）・PD-L1評価可能な症例277例（D＋EP群151例、EP群126例）のうちPD-L1発現が１％未満の症例は、TCで94.9％、ICで77.6％と、PD-L1発現症例は少なかった。・PD-L1発現とOSの関係は示されなかった（TCのp＝0.54、ICのp＝0.23）。・患者報告アウトカム（PRO）による症状悪化までの期間（TTD）は、すべての項目においてD + EP群が長かった。　ES-SCLCの1次治療におけるデュルバルマブのエトポシド＋シスプラチン/カルボプラチンへの追加は、有意にOSを改善する一方、QOLを維持し、症状悪化までの時間を延長した。

　遠隔転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対する、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬であるアパルタミドの試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical SchoolのMatthew R. Smith氏より発表された。　本試験（SPARTAN試験）は、日本も参加した国際共同のプラセボコントロールの第III相試験である。過去に、1回目の中間解析が実施され、アパルタミドが有意に無転移生存期間を延長したことが報告されている。今回の報告は2回目の中間解析結果であり、全生存期間（OS）、化学療法施行までの期間（TTC）、安全性についての発表。・対象：PSA倍加時間が10ヵ月以下のnmCRPC患者1,207例（2cm未満の骨盤内リンパ節への転移は許容）・試験群：アンドロゲン除去療法（ADT）＋アパルタミド240mg/日（APA群）・対照群：ADT＋プラセボ（ADT群）・評価項目 ［主要評価項目］無転移生存期間 ［副次評価項目］OS、TTC、無増悪生存期間（PFS）、転移発現までの期間、症状発現までの期間　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値41ヵ月であった。・今回の解析では、OS中央値はAPA群ADT群ともに未到達。ハザード比（HR）は0.75（95%信頼区間［CI］：0.59～0.96）、p=0.0197であった。今回のOSの解析は、最終的なOS解析に必要な427イベントのうち285イベント（67％）の発生時点でのものであり、有意性のp値は0.0121と事前設定されていたため、統計学的な有意差が示せなかった。・4年OS率はAPA群72.1%、ADT群64.7%であった。・ADT群の19%（76例）は、アパルタミドのクロスオーバー投与を受けていた。・TTC中央値は、APA群ADT群ともに未到達であった。そのHRは0.60（95%CI：0.45～0.80）であった。化学療法剤の投与を受けた患者は、APA群で14％、ADT群で20％であった。・探索的解析のPFS2（割り付けから2次治療までで病勢進行もしくは死亡するまでの期間）中央値はAPA群55.6ヵ月、ADT群43.8ヵ月、HR0.55（95％CI：0.45～0.68）、p＜0.0001であった。・2次治療を受けた患者はAPA群で40％、ADT群で69%、主な2次治療薬はアビラテロンであった。・Grade3/4の有害事象はAPA群で53.1％、ADT群で36.7％、重篤な有害事象は33.5％と24.9％であり、既報と同様であった。

　リンパ節転移のないホルモン感受性（HR）陽性HER2陰性の早期乳がん患者で、21遺伝子アッセイによる再発スコアが高い（26〜100）場合、術後にタキサンとアントラサイクリン両方もしくはどちらかを含む化学療法と内分泌療法を併用したほうが、内分泌療法単独よりもアウトカムが良好であることが、TAILORx試験の2次解析で示唆された。スペインで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Albert Einstein College of MedicineのJoseph A. Sparano氏が発表した。この結果はJAMA Oncology誌オンライン版2019年9月30日号に同時掲載された。　乳がん組織の21遺伝子アッセイによる再発スコアが高い場合、化学療法によるベネフィットが得られることが予測され、低い場合は内分泌療法のみでも再発リスクが低いことが予測されている。しかし、再発スコアの高い患者にタキサンやアントラサイクリンを含むレジメンで治療した場合のアウトカムについて、前向き試験でのデータはほとんどない。今回、多施設無作為化試験であるTAILORx試験より、腋窩リンパ節転移のないHR陽性HER2陰性の早期乳がんのうち、再発スコアが26～100の患者を対象に、術後補助療法として内分泌療法と化学療法（レジメンは主治医選択）を実施した患者の無遠隔再発生存率（DRFI）と無浸潤疾患生存率（IDFS）が検討された。　主な結果は以下のとおり。・適格患者9,719例のうち再発スコア26～100の患者は1,389例（14％）で、年齢中央値は56歳（範囲：23～74歳）であった。・主な化学療法レジメンは、ドセタキセル＋シクロホスファミド（TC）42％、アントラサイクリンのみ（A without T）24％、アントラサイクリン＋タキサン（A and T）18％、シクロホスファミド/メトトレキサート/5-FU（CMF）4％で、その他 6％、化学療法なし 6％であった。・化学療法と内分泌療法で治療された患者のDRFIは、5年で93.0％（標準誤差[SE]：0.8％）、9年で86.8％（SE：1.7％）であったのに対し、内分泌療法単独では、B20試験における化学療法の治療効果に基づいて予測されたDRFIは5年で78.8％（SE：14.0％）、9年で65.4％（SE：10.4％）であった。・同様に、化学療法と内分泌療法で治療された患者のIDFSは、5年で88.1％（SE：0.8％）、9年76.28％（SE：1.7％）で、内分泌療法単独では、予測されたIDFSは5年で74.7％（SE：14.6％）、9年で55.3％（SE：8.9％）であった。・レジメン別にみると、5年DRFIは、TC 92.7％、A without T 92.3％、A and T 95.1％、CMF 88.5％、その他 95.5％、また、5年IDFSは、TC 88.1％、A without T 87.4％、A and T 88.6％、CMF 84.0％、その他 91.3％であった。　これらの結果から、Sparano氏は「術後化学療法の投与指針として21遺伝子アッセイの使用を支持するエビデンスが追加された」と述べた。

　局所進行胃がんに対する周術期（術前および術後）のオキサリプラチンとS-1の併用療法の有効性を検討した試験（RESOLVE試験）の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表された。中国・北京大学のJiafu Ji氏による発表。　RESOLVE試験は、術前および術後化学療法としてのSOX（S-1＋オキサリプラチン）の有効性ならびに安全性を術後SOXおよび術後XELOX（カペシタビン＋オキサリプラチン）と比較した第III相試験である。対象者は胃切除リンパ節郭清（D2）を受けたcT4a/N+M0またはcT4bNxM0の胃がん患者1,094例で、以下の3群に割り付けられた。・試験群：Arm A：D2郭清術後XELOX治療群（345例）Arm B：D2郭清術後SOX治療群（340例）Arm C：D2郭清術前・術後SOX治療群（337例）・評価項目：［主要評価項目］3年無病生存率（DFS）［副次評価項目］5年生存率（OS）、安全性　本試験ではArm CのArm Aに対する優越性、ならびにArm BのArm Aに対する非劣性が検証された。　主な結果は以下のとおり。・＜Arm A vs. Arm C＞　周術期SOX群（Arm C）は、術後XELOX群（Arm A）に比較して有意に3年DFSを延長した（Arm C：62.0%、Arm A：54.8%、ハザード比[HR]：0.79、95%信頼区間[CI]：0.62～0.99、p=0.045）。・＜Arm A vs. Arm B＞　術後SOX群（Arm B）の術後XELOX群（Arm A）に対する3年DFSの非劣性が証明された（Arm B：60.3%、Arm A：54.8%、ハザード比[HR]：0.85、95%信頼区間[CI]：0.67～1.07、p=0.162）。・周術期、術後SOX群のどちらにおいても、術後XELOXと比較して治療関連有害事象の増加は見られなかった。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対する、カルボプラチン・エトポシドへのアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）の追加効果を評価する第III相試験IMpower133では、アテゾリズマブの追加による生存改善が、世界肺がん学会（WCLC2019）で示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）では、同試験の全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、奏効率（ORR）、安全性について最新のデータが発表され、ドイツ・Lung Clinic GrosshansdorのMartin Rech氏が報告した。　IMpower133は、未治療のES-SCLC患者403例を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第I/III相試験。・対象：全身治療未実施のES-SCLC患者（症状がない既治療のCNS病変を有する患者を含む、PS 0～1）・試験薬：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（アテゾリズマブ群）・対照薬：プラセボ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（プラセボ群）・評価項目： ［主要評価項目］OS、治験医師評価による無増悪生存期間（PFS） ［副次評価項目］ORR、DOR、安全性　主な結果は以下のとおり。・今回の追跡期間中央値は22.9ヵ月であった。・OS中央値はアテゾリズマブ群12.3ヵ月、プラセボ群10.3ヵ月と有意にアテゾリズマブ群で良好であった（HR：0.76、95％CI：0.60~0.95、p＝0.0154）。・ORRはアテゾリズマブ群60.2％、プラセボ64.4％であった。・DORはアテゾリズマブ群4.2ヵ月、プラセボ3.9ヵ月であった。・PD-L1 1％以上（TC or IC）のOSはアテゾリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群10.6ヵ月（HR：0.87）、PD-L1 1％未満（TC or IC）OSはアテゾリズマブ群10.2ヵ月、プラセボ群8.3ヵ月（HR：0.51）であった。・Grade3/4の有害事象はアテゾリズマブ群67.7％、プラセボ群63.3％、Grade5は共に1.5％の発現率であった。

　米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのGerald A. Soff氏らは、化学療法誘発性血小板減少症を伴う固形がん患者を対象に、ロミプロスチム投与群と経過観察群を比較する無作為化第II相臨床試験を行い、ロミプロスチムは化学療法誘発性血小板減少症の改善に有効であることを明らかにした。化学療法誘発性血小板減少症は、がん治療の遅延または縮小につながるが、これまでに承認された治療法はない。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年9月23日号掲載の報告。　研究グループは、化学療法を遅延または減量しても血小板数が4週間以上10万/μL未満の患者23例を、ロミプロスチム群（目標血小板数10万/μL以上とし、毎週用量を漸増）または対照群（通常ケアでモニタリング）に無作為に割り付けた。その後、37例をロミプロスチム単独群として治療した。　主要評価項目は3週間以内の血小板数の改善、副次評価項目は化学療法誘発性血小板減少症の再発を伴わない化学療法の再開とした。　主な結果は以下のとおり。・登録時の平均血小板数は6万2,000/μLであった。・無作為化試験期において、ロミプロスチム群では15例中14例（93％）が3週間以内に血小板数の改善を認めたのに対し、対照群では8例中1例（12.5％）であった（p＜0.001）。・ロミプロスチムで治療されたすべての患者（52例）は、治療2週時で平均血小板数が14万1,000/μLであった。・対照群8例では、治療3週時で平均血小板数が5万7,000/μLであった。・ロミプロスチムにより血小板数が改善した44例は、ロミプロスチム毎週投与の併用により化学療法を再開した。・化学療法誘発性血小板減少症のため、再び化学療法の遅延または減量に至った患者は3例（6.8％）であった。

　トラスツズマブを含む術前化学療法で浸潤がんの残存がみられたHER2陽性早期乳がんに対する術後補助療法としてT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）の効果をトラスツズマブと比較したKATHERINE試験において、末梢神経障害、血小板減少症、中枢神経系（CNS）再発に関する詳細な分析結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）でドイツ・Helios Klinikum Berlin BuchのMichael Untch氏より報告された。T-DM1による末梢神経障害に関して、ベースライン時の末梢神経障害が持続期間と消失率に影響する可能性があるが発現率には影響せず、術前化学療法でのタキサン製剤の種類は発現率に影響しないことがわかった。　KATHERINE試験は、HER2陽性早期乳がん1,486例を対象とした国際多施設無作為化オープンラベル第III相試験で、術後補助療法としてT-DM1（3.6mg/kg静注、3週ごと）またはトラスツズマブ（6mg/kg静注、3週ごと）を14サイクル投与した。本試験の結果は、2018年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS 2018）で、T-DM1がトラスツズマブに比べ無浸潤疾患生存期間（IDFS）を有意に改善したことが報告されているが、T-DM1群で末梢神経障害および血小板減少症が高率に発現し、最初のIDFSイベントとしてCNS再発率も高かった。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の末梢神経障害に関係なく、T-DM1群で末梢神経障害の発現率が高かった（ベースライン時に神経障害あり：T-DM1群36.3％、トラスツズマブ群17.5％、ベースライン時に神経障害なし：T-DM1群31.1％、トラスツズマブ群16.8％）。・ベースライン時に末梢神経障害があると末梢神経障害発現期間の中央値が大きく、消失率が低かった（ベースライン時に神経障害あり：352～337日、66.0～63.6％、ベースライン時に神経障害なし：243～232日、81.2～82.5％）。・術前化学療法でのタキサン製剤の種類により、末梢神経障害の発現率に差はなかった（ドセタキセル：T-DM1群32.1％、トラスツズマブ群17.8％、パクリタキセル：T-DM1群31.8％、トラスツズマブ群16.6％）。・術前化学療法でプラチナ製剤が投与されていた場合、T-DM1群で血小板減少症の発現率が高かった（T-DM1群36％、トラスツズマブ群27％）が、Grade3～4の血小板減少症における発現期間中央値（33日、29日）と消失率（95％、96％）はプラチナ製剤の投与の有無で差はなかった。・T-DM1群における最初のIDFSイベントとしてのCNS再発率は高かったが、全CNS再発率は同等であった。・T-DM1群のほうがCNS無再発期間の中央値が大きく（T-DM1群17.5ヵ月、トラスツズマブ群11.9ヵ月）、CNS再発後の全生存期間は両群に差はなかった（ハザード比：1.07、95％信頼区間：0.60～1.91）

　局所進行/転移を有するトリプルネガティブ乳がん（mTNBC）患者に対する、2～3次治療としてのペムブロリズマブ単剤療法は、化学療法単剤と比較して生存期間を有意に改善しなかった。しかし、PD-L1発現レベルが上昇するにつれてペムブロリズマブによる治療効果が高まる傾向が確認されている。スペインで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、スペイン・Vall d'Hebron Institute of OncologyのJavier Cortes氏が第III相無作為化非盲検試験KEYNOTE-119の結果を発表した。・対象：1～2レジメンの全身化学療法（アントラサイクリン系および/またはタキサン系薬剤を含む）を受け、最新の治療でPDとなったmTNBC患者・試験群：以下の2群に1対1の割合で無作為に割り付けペムブロリズマブ群：ペムブロリズマブ（200mgを3週ごと、最大35サイクル）　312例化学療法群：治験担当医師が選択した化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、ビノレルビン）　310例・評価項目： ［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS ≧10およびCPS ≧1）における全生存期間（OS）、全患者におけるOS ［副次評価項目］全患者における無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性・忍容性。追加の副次評価項目として、全患者およびPD-L1陽性患者（CPS ≧10/CPS ≧1）における奏効持続期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）が加えられた ［探索的解析］PD-L1陽性患者におけるCPSの追加的なカットポイントでのOS、PFS、ORR、DOR　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点での治療歴は、1ラインの患者がペムブロリズマブ群で59.9％、化学療法群で60.3％を占めた。PD-L1発現状況は、CPS ≧1が65.1％ vs.65.2％、CPS ≧10が30.8％ vs.31.6％、CPS ≧20が18.3％ vs.16.8％であった。・化学療法の内訳は、エリブリン53.9％、カペシタビン27.4％、ビノレルビン13.9％、ゲムシタビン4.8％であった。・2019年4月11日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値はペムブロリズマブ群で9.9ヵ月、化学療法群で10.9ヵ月。・OS中央値は、CPS≧1の患者でペムブロリズマブ群10.7ヵ月 vs. 化学療法群10.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.69～1.06、p＝0.073）、CPS≧10の患者で12.7ヵ月 vs. 11.6ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.57～1.06、p＝0.057）とペムブロリズマブ群での有意な改善はみられなかった。全患者では9.9ヵ月 vs. 10.8ヵ月（HR：0.97、95％CI：0.82～1.15）、探索的解析項目のCPS≧20の患者では、14.9ヵ月 vs. 12.5ヵ月（HR：0.58、95％CI：0.38～0.88）であった。・PFS中央値は、全患者で2.1ヵ月 vs. 3.3ヵ月（HR：1.60、95％CI：1.33～1.92）、CPS≧1の患者で2.1ヵ月 vs. 3.1ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.08～1.68）、CPS≧10の患者で2.1ヵ月 vs. 3.4ヵ月（HR：1.14、95％CI：0.82～1.59）、CPS≧20の患者で3.4ヵ月 vs. 2.4ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.49～1.18）であった。・ORRは、CPS≧1の患者で12.3％ vs. 9.4％、CPS≧10の患者で17.7％ vs. 9.2％、CPS≧20の患者で26.3％ vs. 11.5％であった。・DOR中央値は、CPS≧1の患者で12.2ヵ月vs. 6.5ヵ月、CPS≧10の患者でNR vs. 7.1ヵ月、CPS≧20の患者でNR vs. 7.1ヵ月で、全体としてペムブロリズマブ群で長い傾向がみられた。・Grade3以上の有害事象は、ペンブロリズマブ34.6％ vs.化学療法群49.0％。治療中止や用量調整につながる有害事象の発生は、ペンブロリズマブ群で低かった。Grade3以上の免疫関連有害事象は3.2％ vs.1.0％で、死亡例は確認されていない。

　StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんに対し、導入化学療法としてカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibを行い、その後に維持療法としてveliparib単独療法を行うレジメンが、カルボプラチン＋パクリタキセルの導入化学療法のみの場合と比べて、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのRobert L. Coleman氏らが、北米・日本などの患者1,140例を対象に行った第III相の国際共同プラセボ対照無作為化比較試験の結果を、NEJM誌オンライン版2019年9月28日号に発表した。高悪性度漿液性卵巣がん患者の初回治療として、veliparibのようなADPリボースポリメラーゼ阻害薬を化学療法への上乗せや維持療法として使用することに関して、データは限定的であった。BRCA変異コホート、HRDコホート、ITT集団で解析　　研究グループは、StageIIIまたはIVの高悪性度漿液性卵巣がんで未治療の患者において、veliparibをファーストライン導入化学療法のカルボプラチン＋パクリタキセルに上乗せし、続いて単独維持療法として使用する場合の有効性を評価した。　被験者を無作為に1対1対1の3群に分け、1群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ投与後に維持療法としてプラセボを投与（対照群）、2群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてプラセボを投与（veliparib導入療法併用のみ群）、3群にはカルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib投与後に維持療法としてveliparibを投与した（veliparib導入・維持使用群）。　腫瘍縮小術は、試験治療開始前または同治療3サイクル後に実施可能とした。いずれの試験治療も導入化学療法は6サイクル、維持療法は30サイクル行った。　主要エンドポイントは、対照群と比較したveliparib導入・維持使用群の試験担当者評価によるPFSだった。BRCA変異コホート、相同組み換え修復異常（HRD）コホート（BRCA変異コホートを含む）、intention-to-treat（ITT）集団について、段階的に解析を行った。PFS中央値、各コホート解析でveliparib導入・維持使用群が有意に延長　2015年7月～2017年7月に合計1,140例が無作為化を受けた（対照群375例、veliparib導入療法併用のみ群383例、veliparib導入・維持使用群382例）。BRCA変異コホートには298例（26％）が、HRDコホートには627例（55％）が包含された。　BRCA変異コホートにおいて、PFS中央値はveliparib導入・維持使用群34.7ヵ月、対照群22.0ヵ月だった（病勢進行または死亡に関するハザード比：0.44、95％信頼区間[CI]：0.28～0.68、p＜0.001）。HRDコホートでは、それぞれ31.9ヵ月、20.5ヵ月だった（0.57、0.43～0.76、p＜0.001）。ITT集団では、それぞれ23.5ヵ月、17.3ヵ月だった（0.68、0.56～0.83、p＜0.001）。　veliparib使用群では、カルボプラチン＋パクリタキセルと併用時に貧血や血小板減少症の発現頻度が高く、全体的に悪心、疲労の発現頻度が高かった。　なお著者は、「veliparib導入療法のみ併用群の有用性については明らかではなかった」と述べている。