PD-L1発現（TPS≧50％）の転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペンブロリズマブ単剤治療と標準化学療法を比較した第III相KEYNOTE-024試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、日本人サブセットの58.8ヵ月追跡結果を静岡県立静岡がんセンターの高橋 利明氏が発表した。・対象：転移を有する未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）NSCLC患者（305例）・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（154例）・対照群：治験担当医が選択したプラチナベース化学療法 4～6サイクル（151例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OSなど　主な結果は以下のとおり。・日本人患者40例がペンブロリズマブ群21例と化学療法群19例に無作為に割り付けられた。・データカットオフ時（2020年6月1日）の日本人サブセットの追跡期間中央値は58.8ヵ月であった。・19例中14例73.7%が化学療法から抗PD-L1療法にクロスオーバーした。・日本人サブセットのOS中央値はペンブロリズマブ群は未達、化学療法群は21.5ヵ月であった（HR：0.39、95%CI：0.17〜0.89）。5年OS率は、ペンブロリズマブ群50.8％に対し、化学療法群では21.1％（6.6-41.0）であった。・日本人サブセットのPFS中央値はペムブロリズマブ群14.6ヵ月、化学療法群4.1ヵ月であった（HR：0.21、95%CI：0.09〜0.50）。3年PFS率はペムブロリズマブ群35.9%に対し、化学療法群0%であった。・ペンブロリズマブ群の治療期間が長かったにもかかわらず（13.1ヵ月対3.5ヵ月）、Grade3〜5の治療関連有害事象は、化学療法に比べペンブロリズマブ群で頻度が低く、47%対19%であった。　これらの結果は、PD-L1（TPS）50%以上の日本人NSLC患者におけるペンブロリズマブ単剤療法の1次治療を持続的に長期OSの利益を提供し続けた。

　転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、ペムブロリズマブ＋化学療法の第III相KEYNOTE-189試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、関西医科大学の倉田 宝保氏が全集団の全生存期間（OS）と日本人サブセットのアップデートを発表した。・対象：再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド）3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド3週ごと最大35サイクル）（ペムブロリズマブ＋Chemo群）・対照群：プラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法・用量）（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］OS、無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性［探索的評価項目］PD-L1発現（TPS）別OS、PFS、ORR、2次治療後までを含めたPFS（PFS2）など　主な結果は以下のとおり。・全集団のOS追跡期間中央値は46.3ヵ月、日本人サブセットの追跡期間中央値は33.8ヵ月であった。・全集団のOSはペムブロリズマブ＋Chemo群22.0ヵ月、Chemo群10.6ヵ月、3年OS率はペムブロリズマブ＋Chemo群31.3％、Chemo群17.4％であった（HR：0.60、95％CI：0.50～0.72）。・全集団のPFSはペムブロリズマブ＋Chemo群9.0ヵ月、Chemo群4.9ヵ月、3年PFS率はペムブロリズマブ＋Chemo群11.8％、Chemo群1.3％であった（HR：0.50、95％CI：0.41～0.59）。・40例の日本人患者はペムブロリズマブ＋Chemo群25例、Chemo群15例に無作為に割り付けられた。・日本人のOS中央値はペムブロリズマブ＋Chemo群は未達、Chemo群25.9ヵ月であった（HR：0.44、95％CI：0.19〜1.04）。・日本人のPFS中央値はペムブロリズマブ＋Chemo群17.4ヵ月、Chemo群は7.1ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.37〜1.55）。・日本人のORRはペムブロリズマブ＋Chemo群56.0％、Chemo群は33.3％であった。・全集団のGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）発現率はペンブロリズマブ＋Chemo群52.1％、Chemo群42.1％、日本人集団のGrade3以上のTRAE発現率はペンブロリズマブ＋Chemo群60.0％、Chemo群46.7％であった。

　非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ニボルマブとプラチナ含有化学療法およびベバシズマブの併用とプラチナ含有化学療法およびベ バシズマブの併用を比較検討する第III相ONO-4538-52/TASUKI-52試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、愛知県がんセンターの樋田 豊明氏が日本人のサブ解析結果を発表した。・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対象群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目 ］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・全体集団550例中日本人は371例で、ニボルマブ群188例、プラセボ群183例に無作為に割り付けられた。・日本人集団の患者背景は全集団と同様であった。・日本人集団のPFS中央値はニボルマブ群13.4ヵ月、プラセボ群8.2ヵ月、1年PFS率はニボルマブ群52.9％、プラセボ群33.2％と、ニボルマブ群で良好であった（HR：0.56、95%CI：0.42～0.74）。・PD-L1発現レベル別のPFS HRは、PD-L1＜1％では0.53、PD-L1 1～49％では0.75、PD-L1≧50 0.46と、PD-L1発現レベルを問わず、ニボルマブ群で良好であった。・日本人集団のIRRC評価のORRは、ニボルマブ群65.4％、プラセボ群53.0％であった（OR：1.68、95％CI：1.11～25.8）。・日本人集団の奏効期間は、ニボルマブ群12.2ヵ月、プラセボ群7.0ヵ月であった。・日本人集団のOS中央値は未達成であった。・日本人集団の治療関連有害事象はニボルマブ群99.5％（Grade3～4 83.9％）、プラセボ群100％（Grade3～4 84.2％）であった。

　切除不能な局所進行または転移のある食道腺がん、食道扁平上皮がん、Siewert I型食道胃接合部腺がん患者に対する1次治療として化学療法とペムブロリズマブの併用療法と化学療法を比較する無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-590試験の日本人集団における結果を第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO VIrtual2021）で、埼玉県立がんセンターの原 浩樹氏が発表した。・対象：未治療の転移を有する食道腺がん・扁平上皮がん、食道胃接合部Siewert Type1腺がん患者（PS 0～1）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（シスプラチン＋5-FU）3週ごと最大35サイクル（ペムブロリズマブ＋化学療法群、373例）・対照群：化学療法（同上）（化学療法群、376例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・日本人集団は141例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群74例、化学療法群67例に無作為に割付けられた。・日本人集団は全ITT集団と比べ、患者の年齢が高く（68.0歳 vs.63.0歳）、ECOG PS0が多く（71.6% vs.40.2%）、食道扁平上皮がんが多かった（89.4% vs.73.2%）。・日本人集団のOS中央値は、ペムブロリズマブ＋化学療法群17.6ヵ月、化学療法群11.7ヵ月であった（HR：0.71、95% CI：0.47～1.09）。・日本人集団のPFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群6.3ヵ月、化学療法群6.0ヵ月であった（HR：0.58、95% CI：0.40～0.84）。・日本人集団のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群56.8%、化学療法群は38.8%、DoR中央値はそれぞれ8.3ヵ月と6.1ヵ月であった。・日本人集団のGrade3以上の有害事象（AE）発現割合は、ペムブロリズマブ＋化学療法群74.3%、化学療法群61.2%であった。日本人サブセットでITT集団より多くみられたAEは、悪心嘔吐、食欲不振、好中球減少、白血球減少、口内炎であった。

　DNAミスマッチ修復欠損（dMMR）または高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を有する転移のある大腸がん患者を対象に、1次治療としてのペムブロリズマブの有用性を見るKEYNOTE-177試験。昨年発表された第2回中間解析では、ペムブロリズマブは化学療法と比較して全集団における無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することが示された。2月に行われた第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）のPresidential Session１において、吉野 孝之氏（国立がん研究センター東病院）が、本試験におけるアジア人サブセットの解析結果を発表した。　KEYNOTE-177試験の概要は以下のとおり。・未治療のMSI-H/dMMR陽性、転移を有する大腸がん患者307例をペムブロリズマブ（200mg、3週ごと投与）群または化学療法（5-FU併用療法±ベバシズマブまたはセツキシマブ、2週ごと投与）群に1対1の割合で無作為に割り付け・化学療法群では病勢進行後にペムブロリズマブ群へのクロスオーバー可・主要評価項目はPFSおよび全生存（OS）　主な結果は以下のとおり。・全307例中48例がアジア人だった（ペムブロリズマブ群22例、化学療法群 26例）。・アジア人のPFS中央値はペムブロリズマブ群で未達、化学療法群で10.4ヵ月だった（HR 0.65、95％CI 0.30～1.41）。・アジア人の奏効率は、ペムブロリズマブ群45％、化学療法群46％であり、奏効期間はペムブロリズマブ群で未達、化学療法群で28.8ヵ月だった。・アジア人において、ペムブロリズマブ群に生じたGrade3以上の有害事象は化学療法群よりも少なかった（9％ vs 80％）。　今回の結果は全集団の結果と概ね一致しており、dMMR/MSI-H陽性・転移のある大腸がん患者の1次治療としてのペムブロリズマブは、アジア人においても有効性と忍容性が高いことが示された、としている。JSMO Virtual2021は3月1～31日までオンデマンド配信が行われる（要参加登録）。https://www.congre.co.jp/jsmo2021/

　KRASG12C阻害薬sotorasibは非小細胞肺がん（NSCLC）の第I相試験で奏効率（ORR）32.2％、疾患コントロール率（DCR）奏効期間（DoR）10.9ヵ月、無増悪生存期間（PFS）6.3ヵ月という成績を示した。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO VIrtual2021）では、初となる第II相試験の結果を静岡県立静岡がんセンターの高橋 利明氏が発表した。対象：KRAS p.G12C変異を有する既治療（3ライン以下）の局所進行または転移のあるNSCLC介入：sotorasib960mg/日、PDとなるまで投与評価項目：［主要評価項目」BICR評価の奏効率「副次評価項目］DoR、DCR、初回奏効までの期間（TTR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など［探索的研究］バイオマーカー　主な結果は以下のとおり。・11ヵ国から126例が登録され、124例が評価された（年齢中央値63.5歳、PS0～1）・プラチナ含有化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の前治療を受けていた患者は81％であった。・追跡期間中央値12.2ヵ月のconfirmed ORRは37.7%、DCRは80.6%であった。・DoRは10.0ヵ月で、奏効者の43％が治療を継続していた。・PFSは6.8ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は69.8% Grade3以上は19.8％、Grade５はなかった。

　NEJ026試験はEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）を対象にベバシ ズマブとエルロチニブの併用療法をエルロチニブ単剤療法と比較した第III相試験である。2018年に無増悪生存期間（PFS）において、ベバシ ズマブとエルロチニブの併用の統計学的有意が報告された。18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、全生存期間（OS）、および血漿EGFR変異検査に関する結果が宮城県立がんセンターの福原 達郎氏により発表された。・対象：化学療法治療歴のない非扁平上皮EGFR変異陽性NSCLC。Stage IIIB/IVまたは術後再発例（無症候性の脳転移症例も登録）・試験群：ベバシズマブ＋エルロチニブ（BE群）・対照群：エルロチニブ単剤（E群）・主要評価項目：独立評価委員会によるPFS・副次評価項目：OS、奏効率、奏効期間、安全性など・探索的評価項目：2次治療後までを含めたPFS（PFS2）、バイオマーカー検索、血漿EGFR変異解析（治療前［P0］、試験治療開始 から6週間後［P1］、初回増悪［P2］の時点で解析）。　主な結果は以下のとおり。・2015年6月～2016年8月に226例が登録され、評価対象はBE群（112 例）とE群（112例）となった。 ・PFS中央値はBE群16.9ヵ月、E群の13.3ヵ月と、有意にBE群で良好であった（HR：0.605、95％CI：0.417～0.877、p=0.01573）。・OSの中央値はBE群50.7ヵ月、E群46.2ヵ月であった（HR：1.0007、95％CI：0.681～1.1490、p＝0.973）。・血漿EGFR変異検査の結果（P0 、P1）から各治療群のPFS　［BE群］P0陰性（－）P1陰性（－）集団18.1ヵ月、P0 （＋）P1（＋）6.0ヵ月、P0（＋）P1（－）15.5ヵ月。　［E群］P0（－）P1（－）16.7ヵ月、P0 （＋）P1（＋）4.3ヵ月、P0（＋）P1（－）11.1ヵ月。・BE群においては、P0（＋）P1（－）集団のPFSが、もっとも良好なPFSを示すP0（－）P1（＋）に近いことから、 、P0（＋）P1（－）集団 でのベバシズマブの追加効果が示唆された。

　切除不能の遠隔転移を有するが原発巣に起因する症状がないStageIV大腸がんの初回治療について、原発巣切除（PTR）＋化学療法は化学療法単独と比較して生存率改善に寄与しないことが、日本で行われた第III相無作為化試験「JCOG1007; iPACS試験」の結果、示された。国立がん研究センター中央病院の金光 幸秀氏らが報告した。同Stage IV大腸がんに対しては、PTRが標準治療として行われているが、その意義については議論の的になっていた。結果を踏まえて著者は、「原発巣に起因する症状がない切除不能の転移を有する大腸がん患者において、PTRは標準治療と見なすべきではない」とまとめている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2021年2月9日号掲載の報告。　JCOGによって行われたiPACS試験は、切除不能のStageIVで原発巣に起因する症状はないが3つ以下の切除不能の転移（肝臓、肺、遠隔リンパ節、腹膜）がある大腸がん患者（適格対象20～74歳）の全生存（OS）に関して、化学療法単独に対するPTR＋化学療法の優越性を検証した第III相の非盲検無作為化試験。化学療法レジメンは、mFOLFOX6＋ベバシズマブまたはCapeOX＋ベバシズマブで、試験登録前に決定した。主要評価項目はOSで、解析はintention-to-treatにて行われた。　主な結果は以下のとおり。・2012年6月～2019年9月に、国内38のがんセンターで計165例の患者が登録され、化学療法単独群（84例）、PTR＋化学療法群（81例）に無作為に割り付けられた。・両群間の患者バランスは、原発巣（両群とも結腸およびS状結腸が93％）などを含め良好であった。最も頻度の高い切除不能の転移は肝臓（120/165例［73％］）で、遠隔転移部位の分布も両群間で類似していた。・2019年9月に最初の中間解析が行われ、データカットオフ日（2019年6月5日）時点で患者160例において予想されたイベントの50％（114/227例）が観察され、データ安全モニタリング委員会は、無益性を理由として試験の早期終了を勧告した。・追跡期間中央値22.0ヵ月において、OS中央値はPTR＋化学療法群25.9ヵ月、化学療法単独群26.7ヵ月であった（ハザード比：1.10、95％CI：0.76～1.59、片側p＝0.69）。・PTR＋化学療法群では術後死亡が3例報告された。

　乳がん治療における手術療法はHalsted手術以降、一貫して縮小してきており、早期乳がんに対する胸筋温存、乳房温存などが一般的に実施されている。腋窩リンパ節郭清に関してもセンチネルリンパ節生検が広く行われるようになり、その後、センチネルリンパ節に転移を認めても条件を満たせば郭清を省略するようになっている。現在、さらなる手術縮小の可能性が前向きに検討されているが、具体的な4つの方向性について現在進行中の試験を含めて、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）におけるシンポジウム「乳がん治療におけるDe-escalationを考える」の中で、岡山大学の枝園 忠彦氏が紹介した。1）術前薬物療法実施症例でのセンチネルリンパ節生検　術前薬物療法の実施後にセンチネルリンパ節生検を実施したACOSOG Z1071（Alliance）、SENTINA（Arm C）、SN FNACの各試験を、術前薬物療法なしでセンチネルリンパ節生検を実施したNSABP B-32試験と比較すると、NSABP B-32試験ではセンチネルリンパ節生検の同定率は97.2%、偽陰性率9.8%であるのに対し、他の3試験では同定率は減少し偽陰性率は増加した。しかしながら、センチネルリンパ節を多め（3個以上）に摘出もしくは腫瘍の大きさをT2までに限ることで、センチネルリンパ節生検を可能にすることが示されている。　また、偽陰性率を下げるための工夫として、転移のあったリンパ節に術前にクリップなどのマーキングをして手術で確実に切除することにより偽陰性率が低く抑えられた結果が報告されており、現在、多くの施設でさらなる検討が実施されている。　さらに、もともとリンパ節転移があり術前薬物療法でリンパ節転移が消失した症例にセンチネルリンパ節生検が有用かどうかについて前向き試験で検討されており、結果が待たれている。2）術前に臨床的にリンパ節転移が認められない症例でのリンパ節郭清の省略　現在、センチネルリンパ節生検は、術後薬物療法の実施を決定するための「診断」として利用されることが多いことから、術後薬物療法はホルモン療法のみの予定のER陽性の高齢の乳がん症例において、センチネルリンパ節生検省略の安全性と有効性を検討する試験が組まれている（NCT02564848）。　また、超音波画像で転移がないことが明らかであればセンチネルリンパ節生検は不要ではないかとのことから、超音波検査で転移陰性を診断したうえで省略するという前向きのSOUND試験（NCT02167490）も実施されている。　同様に、術前薬物療法が実施され、画像上完全奏効が得られている症例で、術後薬物療法を実施することが決定しているトリプルネガティブまたはHER2陽性症例において、センチネルリンパ節生検の省略を検討する前向き試験（NCT04101851）が実施されている。3）低悪性度のDCIS症例における手術の省略　マンモグラフィの進歩によって、石灰化を伴うごく小さな非浸潤性乳管がん（DCIS）が発見されるようになった。他方、低悪性度のDCISでは手術の有無にかかわらず予後は変わらないことが報告されている。また、すべてのDCISが浸潤がんに進行するわけではないが、進行リスクの高い患者を予測する方法がないため、すべてのDCIS症例に手術や放射線治療がなされてきた。　このような背景から、現在、世界では4つの前向き試験が実施されており、日本でもLORETTA試験（JCOG1505）が症例登録中で、いずれも低～中悪性度でER陽性のDCISを対象に、経過観察のみもしくは経過観察＋ホルモン療法の安全性を検討している。枝園氏は、これらの試験の結果によっては、低悪性度の場合は手術しないというのもオプションの1つになると思われると期待を述べた。4）術前薬物療法で臨床的完全奏効が得られた症例における手術の省略　術前薬物療法は早期乳がんの標準治療の1つになっており、完全奏効が得られる症例が多くなっている。とくにHER2陽性乳がんでは半数以上がHER2阻害薬と化学療法で病理学的完全奏効（pCR）が得られると報告されている。しかし、現状では手術なしでpCRを確認する方法がないため、全例に手術を行うのが標準になっている。　それに対して、海外では診断精度を高めるために、針生検を実施してがんの残存を確認する前向き試験が実施されているが、実際には完璧にpCRを予測するのが難しいとされている。　そこで、わが国では、HER2陽性乳がんで術前薬物療法（化学療法＋HER2阻害薬）により画像上で腫瘍が消失した患者に対して、手術なしでも予後は変わらないことを前向きに確認するAMATERAS試験（JCOG1806）を現在実施している。　最後に枝園氏は、「手術の縮小は症状が出ることを避け、整容性を向上させることを目的としているが、逆に局所再発の増加を引き起こす。データ上、局所再発は生存に影響ないが長期的には影響が出てくるため、手術縮小と引き換えに全身療法や放射線療法が必要となる」と述べ、「これら3つの組み合わせによって手術縮小と治療を両立させることが重要である」と講演を締めくくった。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における術前化学療法と免疫療法併用の有効性についてメタ解析が行われ、併用による病理学的完全奏効率（pCR）の有意な改善が示された。またPD-L1発現状態に基づくサブグループ解析の結果、PD-L1陽性集団では併用によるpCRの有意な改善が示されたが、陰性集団では統計学的有意差は得られなかった。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）で、フィリピン・St. Luke's Medical CenterのJessa Gilda Pandy氏が発表した。　Pubmed、Embase、Cochrane、臨床試験データベースの系統的検索と手作業による検索により、TNBCにおける術前化学療法とPD-1/PD-L1阻害薬併用についての無作為化比較試験（RCT）を特定した。2020年3月までに発表された試験が対象。変量効果モデルを使用して、統合オッズ比（OR）がpCRについて計算された。また、PD-L1発現状態に基づくpCRのサブグループ解析も実施された。　主な結果は以下のとおり。・4つのRCT（Keynote-522、I-SPY2、NeoTRIPaPDL1、GeparNuevo）が解析対象とされた（384例）。・術前化学療法と免疫療法の併用は、化学療法単独と比較して有意にpCRを改善した（58.5％ vs.42.4％、OR：1.76、95％信頼区間[CI]：1.11～2.79、p＜0.02）。・PD-L1発現状態に基づくサブグループ解析の結果、併用群では、PD-L1陽性集団でPD-L1陰性集団よりも高いpCRが示された（64.5％ vs.52.2％）。また、陽性集団では併用によるpCRの有意な改善が示されたが（OR：1.55、95％CI：1.16～2.09、p＝0.003）、陰性集団では統計学的有意差は得られなかった（OR：1.42、95％CI：0.80～2.52、p＝0.23）。・有害事象は既知の安全性プロファイルと一致していた。多くみられたのは内分泌障害、甲状腺機能低下症であった。　Pandy氏は、症例数の少なさなど本研究の限界に触れたうえで、PD-L1発現状態は、免疫療法併用によるベネフィットをより多く受けうる患者の選択に活用できる可能性があると結論づけている。

　小児がん患者での化学療法に伴う悪心嘔吐（CINV）は、催吐性の抗がん剤治療を受けた約70%発現することが報告されているが、研究結果は少ない。第2世代5-HT3受容体拮抗薬パロノセトロンは、とくに遅発期（抗がん剤投与後 24〜120時間）におけるCINV抑制効果が確認されており、本邦では成人での使用にて承認されているが、小児のCINV予防の制吐薬としては承認されていない。そこで、わが国の小児がん患者を対象にパロノセトロンの有効性と安全性を検討する第III相試験が実施され、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）において、九州大学病院の古賀 友紀氏がその結果を発表した。・対象：生後28日～18歳の高度または中等度催吐性抗がん剤を含む初回化学療法が計画または実施されている小児がん患者・介入：抗がん剤投与開始30分～直前にパロノセトロン（PALO）20μg/kg（最大1.5mg）とデキサメタゾン（DEX）を投与。DEXは2および3日目も投与・評価項目：化学療法1サイクル目における全期間（抗がん剤投与後0～120時間）の嘔吐完全抑制率（嘔吐・空嘔吐の発現がなく、制吐処置を実施していない状態、以下CR）率。CR率の閾値は事前に30%に設定　主な結果は以下のとおり。・2016年12月～2019年6月に60例が登録され、PALOが投与された58例にて有効性、安全性が評価された。・全期間CR率は58.6%（95%CI：44.9～71.4、p

　未治療のプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現率≧50％の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、cemiplimab単剤療法はプラチナ製剤ベースの2剤併用化学療法と比較して、全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、1次治療の新たな選択肢となる可能性があることが、トルコ・バシケント大学のAhmet Sezer氏らが行った「EMPOWER-Lung 1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年2月13日号に掲載された。cemiplimabは、PD-1に直接的に作用する強力な完全ヒト・ヒンジ安定化IgG4モノクローナル抗体。根治的手術や根治的放射線治療が適応とならない転移を有する/局所進行皮膚有棘細胞がんの治療薬として米国などで承認されており、進行固形腫瘍では他のPD-1阻害薬と同程度の抗腫瘍活性と安全性プロファイルが確認されている。24ヵ国138施設の無作為化第III相試験　研究グループは、進行NSCLCの1次治療におけるcemiplimabの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検無作為化対照比較第III相試験を実施した（Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成による）。2017年6月～2020年2月の期間に、24ヵ国138施設で患者登録が行われた。　対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的にStageIIIB/IIIC/IVのNSCLCと確定され、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。生涯非喫煙者は除外された。　被験者は、cemiplimab（350mg、3週ごと）またはプラチナ製剤ベース2剤併用化学療法薬の投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。化学療法群の患者は、病勢進行後にcemiplimabへのクロスオーバーが許容された。　主要エンドポイントは、マスクされた独立審査委員会の評価によるOS期間およびPFS期間とし、intention-to-treat（ITT）集団および米国食品医薬品局（FDA）の要請で事前に規定されたPD-L1発現率≧50％の集団で評価された。有害事象の評価は、少なくとも1回の投与を受けたすべての患者で行われた。死亡リスクが43％低減、2年OS率は50％　710例（ITT集団）が登録され、cemiplimab群に356例（年齢中央値63歳、女性12％）、化学療法群には354例（64歳、17％）が割り付けられた。このうちPD-L1発現率≧50％の患者は563例で、cemiplimab群283例（63歳、12％）、化学療法群280例（64歳、18％）だった。化学療法群の病勢進行例は203例で、このうち150例（74％）がクロスオーバーとしてcemiplimabの投与を受けた。　PD-L1発現率≧50％の集団におけるOS期間中央値は、cemiplimab群が未到達（95％信頼区間[CI]：17.9～評価不能）、化学療法群は14.2ヵ月（11.2～17.5）であり、ハザード比（HR）は0.57（0.42～0.77）と、cemiplimab群で有意に良好であった（p＝0.0002）。また、2年OS率は、cemiplimab群50％（36～63）、化学療法群27％（14～43）だった。　同集団のPFS期間中央値は、cemiplimab群が8.2ヵ月（95％CI：6.1～8.8）と、化学療法群の5.7ヵ月（4.5～6.2）に比べ有意に延長した（HR：0.54、95％CI：0.43～0.68、p＜0.0001）。また、1年PFS率は、cemiplimab群41％（34～48）、化学療法群7％（4～12）だった。　同集団の客観的奏効率は、cemiplimab群が39％（111/283例、CR：6例［2％］、PR：105例［37％］）、化学療法群は20％（57/280例、3例［1％］、54例［19％］）であり（オッズ比[OR]：2.53、95％CI：1.74～3.69、p＜0.0001）、奏効期間中央値はそれぞれ16.7ヵ月および6.0ヵ月であった。　一方、ITT集団でも、高いクロスオーバー率（74％）にもかかわらず、OS期間中央値（22.1ヵ月［95％CI：17.7～評価不能］vs.14.3ヵ月［11.7～19.2］、HR：0.68［95％CI：0.53～0.87］、p＝0.0022）およびPFS期間中央値（6.2ヵ月［4.5～8.3］vs.5.6ヵ月［4.5～6.1］、0.59［0.49～0.72］、p＜0.0001）は、いずれもcemiplimab群で有意に良好であった。　治験薬投与中に発現したGrade3/4の有害事象は、cemiplimab群が28％（98/355例）、化学療法群は39％（135/342例）で認められ、cemiplimab群では肺炎（16例［5％］）、貧血（12例［3％］）、低ナトリウム血症（9例［3％］）の頻度が高く、化学療法群では貧血（56例［16％］）、好中球減少（35例［10％］）、血小板減少（28例［8％］）が高頻度にみられた。　著者は、「探索的解析では、PD-L1発現の増加と良好な転帰に相関が認められ、有効性の腫瘍バイオマーカーとしてのPD-L1のエビデンスがもたらされた」としている。

　アストラゼネカは、2021年2月5日、再発または転移のある頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の1次治療を対象とたデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と標準化学療法EXTREMEレジメン（化学療法とセツキシマブ）の比較第III相KESTREL試験の結果を発表。主要評価項目であるPD-L1高発現患者での全生存期間（OS）の延長を達成しなかった。また、デュルバルマブとtremelimumabの併用療法においても、副次評価項目であるすべての患者を対象としたOSの延長は認められなかった。　デュルバルマブの単剤療法およびデュルバルマブとtremelimumabの併用療法の安全性および忍容性プロファイルはこれまでの試験と一貫していた。試験データは今後公表する予定。

　前立腺がん、膵がん、卵巣がんに対し、PARP阻害薬オラパリブ（商品名：リムパーザ）が2020年12月25日に追加承認を取得した。同薬が初めて承認された前立腺がん、膵がんにおける治療の実際について、1月20日オンラインメディアセミナー（共催：アストラゼネカ、MSD）が開催され、大家 基嗣氏（慶應義塾大学医学部 泌尿器科学教室）、池田 公史氏（国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科）が登壇。各領域におけるオラパリブの使い方、遺伝子検査の位置付けについて講演した。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相試験の結果　去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は、診断後の生存期間は約3年程度とされ、予後不良な病態である。さらに、CRPCになると治療への抵抗性に関係してさまざまな遺伝子変異が発生することが知られ、なかでもDNAの修復に関わるBRCA遺伝子に変異があると、さらに予後が不良となる。進行前立腺がんでは、5～6人に1人程度の割合（18％）で、BRCA1/2遺伝子に変異が生じているとされ、遺伝によるもの（生殖細胞系列変異）と後天的に生じたもの（体細胞変異）がそれぞれ約半数ずつ含まれると報告されている1）。　今回オラパリブが適応となったのは、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺がん」。オラパリブの適応取得の根拠となった第III相PROfound試験では、アンドロゲン受容体標的薬（ARAT）が無効となったBRCA遺伝子変異陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん患者（160例）において、画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）中央値を、エンザルタミドまたはアビラテロン（ARAT）投与群3.0ヵ月に対しオラパリブ投与群では9.8ヵ月と延長した（ハザード比[HR]:0.22、95％信頼区間[CI]：0.15～0.32）。全生存期間（OS）中央値についても、ARAT投与群14.4ヵ月に対しオラパリブ投与群20.1ヵ月と延長している（HR:0.63、95％CI：0.42～0.95）。　同試験でのオラパリブ投与群の主な有害事象は、貧血、悪心、食欲減退、疲労、下痢など。大家氏は「副作用は非常に穏やかな印象」とし、経口薬でもあり、適応の患者さんには確実に届けていきたいと話した。ただし、適切な対処と定期的なモニタリングが必要な副作用として、貧血、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少、間質性肺疾患を挙げた。オラパリブの適応を判断する2つの検査法　オラパリブの適応を判断するコンパニオン診断としては、体細胞変異と生殖細胞系列変異を検出するFoundationOne CDx、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisの2つの検査法が承認されている。体細胞変異と生殖細胞系列変異が約半数ずつとされる前立腺がんでは両方を検査したいところだが、FoundationOne CDxを使った場合、コンパニオン診断として使用しただけでは、医療機関の持ち出し分が発生してしまう。オラパリブを含めた標準治療終了（見込み）後にエキスパートパネルを開催し、患者への結果説明まで行うと持ち出し分は発生しない。このため大家氏は、「事務系含め病院内でのコンセンサスを得たうえで、患者さんを長くフォローできるようシステムを構築しておく必要がある」と述べた。　また遺伝子検査を行うタイミングについて、日本泌尿器科学会では見解書2）をホームページに掲出している。「ARAT1剤が抵抗性になった時点で行うというのが学会としての見解」と同氏。学会からは厚生労働省へ要望書も提出しているという。「医療機関側の持ち出しが発生するような形ではなくFoundationOne CDxが活用可能となるよう、注力していきたい」と話した。膵がんに対するオラパリブの適応取得の根拠　膵がん患者の5年生存割合は10％未満と報告されており3）、がんの中で最も予後が悪い。今回承認された、膵がんに対するオラパリブの適応は、「BRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵がんにおける白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法」。プラチナ製剤を含む化学療法（16週以上）後に病勢進行が認められていない (CR、PR、SD)患者に対する維持療法として使用できる。なお、固形がんにおけるBRCA遺伝子変異陽性割合をがん種ごとに調べた研究では、膵がん患者の5.2％が陽性であったと報告されている4）。膵がんでは、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（gBRCA）のみを対象として承認されている。　オラパリブの適応取得の根拠となった第III相POLO試験は、gBRCA遺伝子変異陽性で、プラチナ製剤を含む一次化学療法後に疾患進行が認められていない、遠隔転移を有する膵腺がん患者（154例）が対象。主要評価項目であるPFS中央値を、プラセボ群3.8ヵ月に対しオラパリブ投与群では7.4ヵ月と有意に延長した（HR:0.531、95％CI：0.346～0.815）。OS中央値については、中間解析時点では、プラセボ群18.1ヵ月に対しオラパリブ投与群18.9ヵ月と両群間で有意な差は得られていない（HR:0.906、95％CI：0.563～1.457）。ただし、オラパリブ群で生存曲線が後半になるにつれ若干伸びてきている傾向がみられ、1月開催のASCO GIで発表されたアップデートデータでは、よりオラパリブ群で良好な傾向が報告されている。　同試験でのオラパリブ投与群でみられた主な有害事象は、疲労、悪心、腹痛、下痢、貧血、食欲減退、便秘。しかしGrade3以上の有害事象は少なく、「忍容性は高いと考えられる」と池田氏はコメントした。膵がん患者でのオラパリブの適応を判断する検査結果がでるまでの治療は？　膵がん患者におけるオラパリブの適応を判断するコンパニオン診断には、生殖細胞系列変異を検出するBRACAnalysisを用いる。ここで課題となるのが、検査結果が出るまでにかかる約3週間という期間だ。「膵がんの患者さんにとって、3週間は貴重な時間」と同氏。ゲムシタビン（Gem）+ナブパクリタキセル（nab-PTX）による治療を開始しておいて、もし検査結果が陽性であればプラチナ製剤に切り替えるというのが1つの考え方とした。「Gem+ nab-PTXが効いていれば継続するという考え方もあるが、個人的には、積極的にプラチナ製剤に切り替えていっていいのではないかと考えている」と話し、その理由として、BRCA遺伝子変異陽性患者におけるプラチナ製剤の有効性が示されていること、進行してプラチナ製剤が使えなくなると治療法が限られてしまうことを挙げた。

　アストラゼネカ社は、2021年2月8日、第III相ADAURA試験の探索的解析の良好な結果から、オシメルチニブ、（商品名：タグリッソ）が、EGFR遺伝子変異陽性（EGFRm）非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、術後補助化学療法歴の有無、また疾患のステージにかかわらず、無病生存期間（DFS）を延長することが示されたと発表した。これは、昨年発表された術後補助療法におけるオシメルチニブの主要評価項目であるDFSの顕著な延長という結果をさらに支持するものとしている。同試験の結果は、国際肺癌学会（IASLC）が主催する2020年世界肺癌学会（WCLC）（2021年1月開催）で発表された。　全症例を対象としたこの探索的解析において、オシメルチニブによる術後補助療法は、術後補助化学療法歴のある患者では再発または死亡リスクを84%減少させ（HR：0.16、95%CI：0.10〜0.26）、術後補助化学療法歴のない患者では77%減少させた（HR：0.23、95%CI：0.13〜0.40）。なおDFSの延長の有用性は各ステージで同程度であった。　さらに、ADAURA試験で実施された患者報告アウトカムに関する探索的事後解析では、オシメルチニブの投与を受けた患者の生活の質は維持されており、オシメルチニブ投与群とプラセボ投与群とでは身体的または精神的健康度に関して臨床的に意義のある差はなかったことが示された。　オシメルチニブの安全性と忍容性はこれまでの試験と一致しており、治験担当医師評価によるGrade3以上の有害事象発生率は、オシメルチニブ投与群で20%、プラセボ投与群で13%であった。

レポーター紹介2021年1月15日～17日にかけてASCO-GI2021が行われた。例年、サンフランシスコで行われているシンポジウムであったが、今年は新型コロナウイルスの影響でvirtual開催となった。総論的にはPractice changingな発表はなかったものの、ASCO2020やESMO2020で発表された重要データのfollow upがなされ、evidenceがさらに補強されたように感じた。食道がん2020年は食道がんにとってpractice changingなデータが発表された年であった。1つはStage II/IIIに対する術前治療としてのCisplatin+5-FU (CF)+radiation、その後のadjuvantとしてのnivolumabの有効性を証明したCheckMate-577試験である。ASCO-GI 2021 においては、nivolumabによるadjuvantがQoLの低下を招かないことが示された（abstract#167）。Stage II/III食道がんに対する術前治療として欧米ではCF+radiationによる術前化学放射線治療が標準的であるのに対し、本邦においてはCFが標準治療である。しかし奏効率は40%と術前補助化学療法としては物足りない数字であり、すでに先鋭的な施設ではdocetaxelを加えた3剤療法であるDCFを、いわばcommunity standardとして用いている現状がある。Stage II/III食道がんに対する術前治療として果たしてDCFはCFよりも優れた治療なのか、またCF+radiationはどうなのか？という食道がんを診ている医療関係者が持つclinical questionに結論を出すべく行われてきたのが「JCOG 1109(NExT)試験」である。主要評価項目の解析は2023年に予定されているが、今回のASCO-GIでは安全性部分だけが先んじて報告された（abstract#162）。2012年12月～2018年7月に、601例が無作為化された（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。対象患者589例のうち、546例が手術を受けた（185/183/178）。CF-RTを受けた患者のリンパ節摘出数の中央値は、CFを受けた患者よりも有意に低く（49 vs.58、 p＜0.0001）、DCFを受けた患者におけるgrade2の周術期合併症の発生率は、CFを受けた患者よりも低いという結果であった（44.8% vs.56.2%、p＝0.036）。DCFおよびCF-RTを受けた患者の再手術および院内死亡の発生率はCFを受けた患者と差がなかったものの、CF-RTを受けた患者におけるグレード2の乳糜胸の発生率は、CFを受けた患者よりも高いという結果であった（5.1% vs.1.1%、ｐ＝0.032）。上述のようにstage II/III食道がんに対する術前治療として、本邦でstandardと言い切れないCF-RTを行ってnivolumabを投与するCheckMate-577をただちに日常診療に外挿すべきか、はたまたDCFを使用して良いものか、大変に混沌とした状況であり、JCOG1109試験で決着がつくことを期待したい。昨年発表されたもう一つの最重要な試験として、切除不能進行再発食道がんの1次治療としてFPに対するpembrolizumabの上乗せ効果を証明したKEYNOTE-590試験がある。今回のASCO-GIでCF+pembrolizumab群がCF群と比較して差がなかったというQoLデータが報告された（abstract#168）が、前述のabstract#167同様にpembrolizumabによる治療効果や毒性はQoLの違いには反映されなかったという結果であった。本邦における1日も早い1st lineでの承認が待たれる。現在2次治療として使用可能なnivolumabについてはATTRACTION-03試験（abstract#204）や前相試験であるATTRACTION-01試験(abstract#207)のそれぞれ3年、5年のfollow up dataが報告され、過去に報告された胃がん同様に奏効例で長期生存が得られることが示された。またATTRACTION-01試験における5年の無増悪生存割合が6.8%という驚くべき数字が報告され、いわゆるtail plateauが実証された形となった。このラインに対する注目される新たな治療開発としては2次治療におけるcamrelizumab（抗PD-1抗体）/apatinib（VEGFR-2を含むmulti kinase inhibitor）phase II試験を取り上げたい（abstract#215）。1次治療に不応となった食道扁平上皮がん46例に対して主要評価項目をORRとして治験治療が行われた。評価対象となった30例のORRは43.3％、median PFSは 4.07ヵ月（95％CI、3.75-NA）、3、6、9ヵ月時点での生存割合は82.2％、67.6％、61.5％であった。ICI+αが現在のトレンドであるが、1st lineからICIが使用可能な状況となる今後の開発の行方に注目が集まる。胃がん今年のASCO-GIの目玉の一つが、FGFR2bに対する抗体であるbemarituzumabの有効性を探索したphaseII試験（FIGHT）である（abstract#160）。学会前にすでにpositive resultとのプレスリリースがなされておりその結果に注目が集まっていた。FIGHT試験では、FGFR2b陽性の切除不能な局所進行性転移性胃もしくは胃食道接合部がん155例を、bemarituzumab+mFOLFOX6とplacebo+mFOLFOX6に無作為に割り付けた。主要評価項目はPFSであった。結果、bemarituzumab群はplacebo群と比較して、PFSを有意に延長することが示された（9.5ヵ月［ 95%CI：7.3～12.9］ vs.7.4ヵ月［95% CI：5.8～8.4］、HR：0.68［95% CI：0.44～1.04、p=0.0727］)。副次的評価項目であるORRは47% vs.37%であった。またOSについてはNR (95% CI：13.8～NR)vs. 12.9ヵ月(95% CI：9.1～15.0)であり、 p=0.0268、HR0.58 (95%CI：0.35-0.95)とbemarituzumab群で統計学的に有意に良好であったことは、過去の胃がんのphaseII試験を振り返ってみても特筆すべきである。またFGFR2bの免疫染色での強さ（IHC intensity）とbemarituzumabの治療効果が相関することも示された。注意すべき有害事象としては角膜障害と胃炎が報告された。以上のように期待の持てる結果であるが、ICIが1st lineの標準治療となる今後の開発をどうするか。さらには胃がんにおいてphaseIIで有望であった薬剤の多くがphaseIIIで成功できなかった過去がある。FGFR2bによる患者選択のassayとしてIHCが良さそうに見える結果ではあるが個人的には同じくligandを有する受容体型チロシンキナーゼであるMETに対する開発を思い出してしまう。今後の動向に注目したい。胃がんにとっても2020年は重要なデータ報告が相次いだ1年であった。特に1st lineからのICI使用を決定づけるCheckMate-648試験の結果は重要であり、胃がんに対するICI治療開発は多剤との併用にて加熱していくであろう。こういう状況下、nivolumab単剤での大規模なバイオマーカー探索を行ったJACCRO GC-08(DELIVER)試験の価値は日に日に大きくなっている。今回、本試験の目玉であるmicrobiomeに関するデータの一部が公表された（abstract#161）。training cohortおよびvalidation cohortにでは、それぞれ200例中188例、301例中257例で大規模なメタゲノム解析および臨床データが利用可能であった。nivolumab治療を行いnon-PDであった症例ではPDであった症例と比較して、より多様なmicrobiomeが観察された。今回の解析ではKEGG pathwayにて上皮細胞の細菌浸潤がnivolumabの臨床転帰（初回評価でのPD）と関連していることが示され（training cohort［p=0.057］、validation cohort［p=0.014］）、探索的解析により、両コホートにおいて、OdoribacterおよびVeillonellaがNivoに対する腫瘍反応と関連していることが示された。本試験では血液検体の採取も行われており、胃がんに対するnivolumabのバイオマーカーが今後の解析でより詳細に解明されることが期待される。ICIの開発は化学療法との併用から、分子標的薬や他のICI製剤などへの併用へと興味が移っている。LEAP005試験はpembrolizumabとmulti-tyrosine kinase inhibitorであるlenvatinibとの併用を複数のがん種コホートで検討したphase II試験である。胃がんコホートでは少なくとも2種類の前治療歴を有する症例が適格であった。ORRを主要評価項目としてlenvatinib 20mg 1日1回投与とpembrolizumab 200mg Q3W投与を、最大35サイクル（約2年間）投与するスケジュールで行われた。31例が登録され1例のCRを含む奏効例は3例でありORRは10％（95％CI：2～26）でDCRは48％（95％CI：30～67）であった。PFS中央値は2.5ヵ月（95％CI：1.8～4.2）。OS中央値は5.9ヵ月（95％CI：2.6～8.7）であった。28例（90％）に治療関連AEが発生し、そのうち13例（42％）にグレード3～5のAEが発生した。このpembrolizumab-lenvatinibの併用はLEAP試験として胃がんを含めさまざまながん種で展開されていく予定である。今年のASCO-GI2021で最も個人的に物議を醸しているのがstage III胃がんに対する術後補助化学療法としてのdocetaxel+S-1（DS） vs.S-1を検証したJACCRO-GC07試験のupdate報告である（abstract#159）。本試験は中間解析にてdocetaxel+S-1がS-1に対する優越性が証明できたため有効中止となっていた（Yoshida K et al. J Clin Oncol. 2019;37:1296-1304.）。その結果、DSはstage III胃がんに対する標準治療と位置付けられている。今回は試験計画通り最終登録後3年経過した時点でのRFS（relapse free survival）の解析を行ったものである。Stage III全体での解析では3年RFSにおいてDS群の67.7％がS-1群の57.4％を有意に上回った（HR：0.715、95％CI：0.587～0.871、p＝0.0008）。3y年OSにおいてもDS群が77.7％、S-1群が71.2％（HR：0.742、95％CI：0.596～0.925、p＝0.0076）であった。興味深いのはここからである。Stage IIIA, IIIB, IIICの3年RFSでサブグループ解析を行ったところ、Stage IIIAおよびIIICは全体集団を反映し有意にDSが勝る結果であり無再発生存曲線も一貫して開いていたが、Stage IIIBではDS群とS-1群では3年時点のRFSでこそわずかにDSが高く見えるが（66.14% vs. 61.61%）、見た目の生存曲線がほぼ重なるという現象がみられ（HR：0.881、95%CI：0.629～1.234、p=0.46）、さらにOSでは逆転したかのように見える (3年RFS：73.09% vs.77.23%、HR：0.988、95%CI：0.68～1.434、p=0.95)。サブグループ解析であり、これがDSの優越性を否定するものではないが、現時点でこの現象に対する合理的な説明はなされておらず、さらなる研究が必要である。大腸がん抗VEGF抗体や抗EGFR抗体の登場により、飛躍的に生存期間が延長した大腸がんであるが、これら薬剤の登場から10年が経過し、大きく治療体系が変わるほどの治療法の登場はないものの後方ラインの充実によって少しずつ生存期間を伸ばしてきた。こうした中、2020年大腸がんで発表されたpractice changingなデータといえばKEYNOTE-177であろう（Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.）。未治療のMSI-H大腸がんに対するpembrolizumabが標準的な化学療法よりも有意にPFSを延長しQoLを維持することが報告され、本邦でも承認を待っている状況である。今年のASCOでは追加解析としてPFS2（無作為化から次の治療ラインでの進行または死因のいずれかに該当するまでの時間）のデータが報告された（abstract#6）。32.4ヵ月（24.0～48.3ヵ月）の追跡期間にてPFS2はpembrolizumabのほうが長い傾向にあることが示された（中央値未到達 vs.23.5ヵ月［HR 0.63；95％CI：0.45～0.88］）。本試験は化学療法群のIIT症例のうち59%が後治療としてICIを受けている（crossover）が、ICIを1st lineで使用することの意義が改めて示された。MSI-Hに対するICI治療として注目されるのが、nivolumabと抗CTLA-4抗体ipilimumabの併用療法である。非ランダム化マルチコホートphaseII試験であるCheckMate142の1st line cohortにおいて、nivolumab（3mg/kg）Q2W＋low dose ipilimumab（1mg/kg）Q6Wというスケジュールでの高い治療効果（ORR 69%、24ヵ月PFS 74%、24ヵ月OS 79%）が報告されてきた。今回そのupdateとしてさまざまなサブグループでの治療成績が報告された（abstract#58）。KEYNOTE-177試験のサブグループ解析においてpembrolizumabはKRAS mutation、PS-1を苦手とする結果であったが、nivolumab+low dose ipilimumabではそのような傾向は見られなかった。どういった対象で最もこの併用療法のbenefitがあるのかが明らかになれば、今後のICI単剤もしくは併用の使い分けにおいて重要である。胃がんの項でも触れたLEAP005試験の大腸がんコホートのデータも報告された（abstract#94）。2次治療に不応となったMSS大腸がん32例がpembrolizumab-lenvatinibによる治療を受けた（年齢中央値56歳［範囲36～77歳］、男性81％、3L 91％）。初回投与からデータカットオフ（2020年4月10日）までの追跡中央値は10.6ヵ月（範囲5.9～13.1）。主要評価項目であるORRは22%（95%CI：9～40）、DCRは47%(95%CI：29～65)であった。中央値で見るとPFS、OSは2.3ヵ月（95%CI：2.0～5.2）、7.5ヵ月（95%CI：3.9～NR）であったがDuration of responseは中央値未到達であり、いったん奏効すればその効果は長期持続する傾向がうかがえた。これまであまり有望なICI治療がなかったMSS大腸がんであるが、すでにICIが承認されているLEAP005胃がんコホートと比較しても期待の持てるデータに思えた。以上、数ある今年の発表の中から、小生の独断と偏見で選んだ注目演題をレポートした。2020年ASCOやESMOでも感じたが、virtual meetingは日本にいながらにしてon timeで情報が得られるメリットがある一方で、日常診療と並行して参加しなければならないというデメリットがある。こうしたvirtual meetingがnew normalなのかもしれないが、旧人類的な小生は従来のように海外に長期出張して参加するという、日常とは空間的、時間的に隔離された条件で新しい情報に没頭するという環境を懐かしく思うし、そもそも学会とはそういうものであるべきだと考えている。ワクチン摂取によって集団免疫が獲得され、コロナが収束し、皆さんとrealにお会いして自由にdiscussionできるようになる日が1日でも早く来ることを願ってやまない。それまで元気でいましょうね！

　未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）の治療において、ニボルマブ＋イピリムマブ療法は標準的化学療法と比較して、全生存（OS）期間を4ヵ月延長し、安全性プロファイルは同程度であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのPaul Baas氏らが行った「CheckMate 743試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年1月30日号で報告された。MPMの承認済みの全身化学療法レジメンは、生存に関する有益性は中等度であり、転帰は不良だという。ニボルマブ＋イピリムマブ療法は、非小細胞肺がんの1次治療を含む他の腫瘍で臨床的有益性が示されている。日本を含む21ヵ国103施設が参加する無作為化第III相試験　本研究は、ニボルマブ＋イピリムマブ療法はMPMのOSを改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2016年11月～2018年4月の期間に、日本を含む21ヵ国103施設で患者登録が実施された（Bristol Myers Squibbの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、未治療の組織学的に確定された切除不能MPMで、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと、静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg、6週ごと、静脈内投与）を投与する群（最長2年間）、またはプラチナ製剤（シスプラチン［75mg/m2、静脈内投与］またはカルボプラチン［AUC＝5mg/mL/分、静脈内投与］）＋ペメトレキセド（500mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群（最大6サイクル）（化学療法群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS期間（無作為化から全死因死亡の日まで）とした。副次評価項目は、無増悪生存（PFS）期間、客観的奏効率、奏効期間などであった。安全性の評価は、少なくとも1回の投与を受けた全患者で行った。PFS期間、客観的奏効率は同程度　605例が登録され、ニボルマブ＋イピリムマブ群に303例、化学療法群には302例が割り付けられた。全体の年齢中央値は69歳（IQR：64～75）、467例（77％）が男性であった。また、456例（75％）が上皮型MPMだった。　事前に規定された中間解析（データベースロック日：2020年4月3日、フォローアップ期間中央値：29.7ヵ月［IQR：26.7～32.9］）では、OS期間中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が18.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.8～21.4）と、化学療法群の14.1ヵ月（12.4～16.2）と比較して有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、96.6％CI：0.60～0.91、p＝0.0020）。また、1年OS率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が68％（95％CI：62.3～72.8）、化学療法群は58％（51.7～63.2）であり、2年OS率はそれぞれ41％（35.1～46.5）および27％（21.9～32.4）だった。　シスプラチン（13.7ヵ月）とカルボプラチン（15.0ヵ月）で、OS期間中央値に差はみられなかった。また、OS期間のHR（化学療法群との比較）は、非上皮型（0.46、95％CI：0.31～0.68）が上皮型（0.86、0.69～1.08）よりも良好であったが、OS期間中央値（非上皮型18.1ヵ月vs.上皮型18.7ヵ月）には組織型の違いによる差はなかった。　PFS期間中央値は両群でほぼ同等であった（ニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月、化学療法群7.2ヵ月、HR：1.00、95％CI：0.82～1.21）が、2年PFS率はニボルマブ＋イピリムマブ群で高かった（16％ vs.7％）。　客観的奏効率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が40％、化学療法群は43％であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群で完全奏効（CR）が5例（2％）に認められた。病勢コントロール率（CR＋部分奏効［PR］＋安定［SD］）は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が77％、化学療法群は85％で、奏効までの期間中央値はそれぞれ2.7ヵ月および2.5ヵ月であった。また、奏効期間中央値は、それぞれ11.0ヵ月および6.7ヵ月だった。　Grade3/4の有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が30％（91/300例）、化学療法群は32％（91/284例）で報告された。治療関連死は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が3例（1％、肺臓炎、脳炎、心不全）、化学療法群は1例（＜1％、骨髄抑制）で発現した。　著者は、「これらの知見は、未治療の切除不能MPMの治療における、画期的医薬品（first-in-class）とされるニボルマブ＋イピリムマブ療法の使用を支持するものである」としている。これらの結果に基づき、このレジメンは2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）により承認された。

　2021年2月18日（木）～21日（日）、第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2021）が完全バーチャル形式で開催される。これに先立ち、プレスセミナーが開催され、今回のJSMO2021の取り組みや注目演題等が発表された。JSMO2021のテーマは「Evolving Treatment Paradigms for Precision Oncology」　この中で、会長を務める西尾 和人氏（近畿大学医学部ゲノム生物学教室 教授）が学会の概要を説明。昨年夏にいち早く完全バーチャル形式での開催を決めたJSMO2021は、例年より長めの日程となり、海外演者も数多く登壇予定だ。「朝は7時から夜は23時まで多くの演題を用意し、勤務のある方でも参加しやすくした」（西尾氏）。　JSMO2021のテーマは「Evolving Treatment Paradigms for Precision Oncology」で、2019年にがん遺伝子パネル検査が保険収載となってから1年半あまりで、がんの臨床現場を大きく変えたゲノム医療についてリアルワールドデータやアジア各国のとの協働研究の結果が報告される。また、15の学術部会による教育シンポジウムや患者支援企画、国際学会としてASCO（米国腫瘍学会）やESMO（欧州腫瘍学会）とのジョイントセミナーや少人数で各国の腫瘍内科医とディスカッションする「Meet the Experts」も多数設けられた。その他の注力テーマとしては「COVID-19流行下におけるがん診療」と、リキッドバイオプシーや人工知能（AI）の臨床応用といった「新しいテクノロジーにおけるがん医療の変革」が設定され、いずれも複数のセッションが予定されている。　続けて、中川 和彦氏（近畿大学医学部内科学教室 教授）が、JSMO2021における900題にのぼる一般演題の中で、とくに注目される３つのPresidential Sessionについて、詳細を解説した。Presidential Session 12月19日（金） 14：00～15：55　「免疫チェックポイント阻害剤の治療開発」1）進行食道がんに対するペムブロリズマブ＋化学療法　KEYNOTE-590：原 浩樹氏（埼玉県立がんセンター）2）MSI-high/dMMR の転移のある大腸がんに対するペムブロリズマブvs.化学療法KEYNOTE-177：吉野 孝之氏（国立がん研究センター東病院）3）進行非扁平上皮非小細胞肺がんに対するニボルマブ＋プラチナ化学療法＋ベバシズマブ　日本人サブ解析：樋田 豊明氏（愛知県がんセンター）4）肺肉腫に対する2つの抗PD-1抗体（ニボルマブとペムブロリズマブ）：板橋 耕太氏（国立がん研究センター中央病院）5）R/R AML患者におけるAMG330：Farhad Ravandi氏（米MDアンダーソンがんセンター）Presidential Session 22月20日（土） 15：30～15：35　「分子標的治療と殺細胞性抗がん剤治療」1）術後ハイリスク頭頸部がんに対する化学療法 ：田原 信氏（国立がん研究センター東病院）2）EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対するベバシズマブ＋エルロチニブ　OSとctDNA解析：福原 達朗氏（宮城県立がんセンター）3）HER2陽性進行乳がんへのペルツズマブ再投与：遠山 竜也氏（名古屋市立大学）4）再発または転移のある子宮頸がんに対するtisotumab：Robert L. Coleman氏（米国立がん研究所）5）進行大腸がんにおけるAMG510：久保木 恭利氏（国立がん研究センター東病院）Presidential Session 32月21日（日） 14：50～16：50　「ゲノム医療と希少がん」1）進行胃がんにおけるctDNAによる遺伝子異常　SCRUM-Japan MONSTAR SCREEN：舛石 俊樹氏（愛知県がんセンター）2）泌尿生殖器がんにおけるctDNAによるゲノム解析：野々村 祝夫氏（大阪大学）3）日本におけるがんゲノム医療における初期エキスパートパネルのパフォーマンス：角南 久仁子氏（国立がん研究センター中央病院）4）原発不明がんに対するNGSを用いた遺伝子発現解析と遺伝子変異による原発巣推定に基づくSite-Specific Treatment：新井 誠人氏（千葉大学）5）小児がん患者における抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心・嘔吐予防としてのパロノセトロン：古賀 友紀氏（九州大学）　19～21日には、その日に発表された演題の中から、とくに注目すべきものを識者が解説する「Highlight of the Day」（1時間）も予定されている。◆第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2021）ライブ配信：2021年2月18日（木）～21日（日）オンデマンド配信：2021年3月1日（月）～31日（水）

1 疾患概要■ 概念・定義神経線維腫1型（NF1）は、1882年にレックリングハウゼン氏により初めて報告されたため、「レックリングハウゼン病」とも呼ばれる。カフェ・オ・レ斑、神経線維腫という特徴的な皮膚病変を生じ、そのほか中枢神経系、骨などさまざまな臓器に多彩な病変を合併する母斑症である。■ 疫学人種に関係なく出生約3,000人に1人の割合で発症する。浸透率は100％で、わが国の患者数は約40,000人と推定されている。常染色体優性の遺伝性疾患であるが、半数以上は家族歴のない孤発例である。出現する症状は時期により異なる。■ 病因原因遺伝子は17番染色体上に位置し（NF1遺伝子）、その蛋白産物はニューロフィブロミンと呼ばれる。ニューロフィブロミンはRAS蛋白の機能を負に制御しており、細胞増殖を抑制する作用を持つ（がん抑制遺伝子）。そのため本遺伝子に異常を来すとRAS/MAPK経路やPI3K/AKT経路の活性化が生じ、病変を生じると推測されている。NF1ではもともと一方のallele（アレル）に変異があるが、さまざまな病変部でもう片方にも異常を来していることが確認されている。■ 症状症状は多彩であり、同一家系内においても合併する症状は異なる。以下に代表的な症状を列挙する。1）カフェ・オ・レ斑出生時からみられるミルクコーヒー色の長円形色素斑で（図1）、6個以上あれば最終的にほとんどの例でNF1と診断される。2）神経線維腫皮膚の神経線維腫は淡紅色の柔らかい腫瘍で（図2）思春期頃から生じ、年齢とともに増加する。時に数百から数千に及ぶことがある。一方、びまん性（蔓状）神経線維腫は生下時から存在する腫瘍で、小児期から急速に増大し、日常生活に支障を与える場合が多い。痛みを生じたり、悪性化（悪性末梢神経鞘腫瘍）する可能性がある。3）雀卵斑様色素斑主に腋窩や鼠径に多発するそばかす様の小褐色斑である。4）中枢神経系の病変視神経膠腫（7％）や脳腫瘍を生じることがある。また、小児では知的障害、限局性学習症、注意欠如多動症、自閉スペクトラム症を合併する頻度が健常人と比較して高い。5）骨病変出生時から頭蓋骨の部分欠損（5％）や四肢骨の変形（3％）がみられる場合がある。また、10歳頃から脊椎の変形を来すことがある（10％程度）。6）NF1モザイク（部分的なNF1）上記の症状が体表の一部に限局してみられる例があり、モザイクと呼ばれる（頻度は全体の10％程度）。体細胞突然変異によるものと考えられている。図1　カフェ・オ・レ斑の皮膚所見画像を拡大する図2　神経線維腫の皮膚所見画像を拡大する■ 分類わが国では皮膚病変（D）、神経症状（N）、骨病変（B）の程度に応じて、重症度が5段階に分類されており、重症度が3以上であれば公的補助の対象となる。海外ではRiccardiによる重症度分類（4段階）が用いられている。■ 予後NF1では悪性腫瘍を合併する割合が健常人と比較して約3倍高く、平均寿命は10～15年短いとの報告がある。特に合併頻度の高い腫瘍は悪性末梢神経鞘腫瘍（100倍以上）であるが、女性では乳がんのリスクも4～5倍高くなると報告されており、注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）次世代シーケンサーを用いた変異の検出率は90％以上である。しかしながら、わが国では遺伝子診断は保険適用外であり、検査が可能な施設もほとんどない（2020年11月から外注検査が可能になったが、各施設の専門医による遺伝カウンセリングを受けたのちに必要に応じて遺伝学的検査を行うことが望ましい）。そのため、通常は臨床的診断基準（表1）を用いて診断を行う。7項目中2項目以上当てはまれば、NF1と診断される。しかしながら、NF1の診断基準を満たした患者の1～2％程度はレジウス症候群の可能性がある。レジウス症候群では色素斑の合併はみられるが、腫瘍性病変を生じることはない。皮膚の神経線維腫は、多くの場合、思春期頃から出現するため、家族歴がなければ臨床症状のみで小児期に診断するのは難しい。その他、RAS/MAPK経路に関わる遺伝子の変異により発症するRasopathyと呼ばれる疾患群では、カフェ・オ・レ斑を合併する場合があり、時に鑑別を要する。小児では脳のMRI検査で70％近くにT2強調画像で高信号を呈するunidentified bright objectが認められるが、自然消退するため、治療の必要はない。まれに脳腫瘍の合併がみられるが、スクリーニングのためだけに闇雲に画像検査を繰り返すべきではない。小児では検査に鎮静（全身麻酔）が必要であるため、身体所見で何らかの異常が疑われる場合に検査を行う。3歳頃から眼科的検査で80％以上の例で虹彩小結節がみられるようになるため、診断の一助となる。各々の検査で異常がみられれば各領域の専門医と相談し、治療方針を決定する。表1　神経線維腫症1型の臨床的診断基準（日本皮膚科学会）1）6個以上のカフェ・オ・レ斑2）2個以上の神経線維腫（皮膚の神経線維腫や神経の神経線維腫など）またはびまん性神経線維腫3）腋窩あるいは鼠径部の雀卵斑様色素斑（freckling）4）視神経膠腫（optic glioma）5）2個以上の虹彩小結節（Lisch nodule）6）特徴的な骨病変の存在（脊柱・胸郭の変形, 四肢骨の変形, 頭蓋骨・顔面骨の骨欠損）7）家系内（第1度近親者）に同症上記の7項目中2項目以上で神経線維腫症1型と診断する。（吉田雄一、ほか. 日皮会誌. 2018;128:17-34.より引用・改変）3 治療現時点ではわが国において発症を予防する根治的な治療薬はないため、対症療法が行われている（表2に治療の概略を示す）。カフェ・オ・レ斑や雀卵斑様色素斑は整容的な面で問題となるが、レーザー治療の有用性は明らかではない。皮膚の神経線維腫は数が増えると整容的あるいは社会生活を行う上で支障となるため、希望に応じて外科的切除が行われる。しかしながら、びまん性（蔓状）神経線維腫は根治的な切除が難しい場合が多い。骨病変（骨欠損・骨変形）は必要に応じて外科的治療が行われる。その他、脳腫瘍、小児期の限局性学習症、注意欠如多動症などNF1に合併するさまざまな症状に対して、各領域の専門医により必要に応じて対症療法が行われる。表2　神経線維腫症1型の治療の概略1）皮膚病変色素斑（カフェ・オ・レ斑、雀卵斑様色素斑：希望に応じてレーザー治療、カバーファンデーションの使用など）神経線維腫（1）皮膚の神経線維腫：希望に応じて外科的切除（2）神経の神経線維腫：必要に応じて外科的切除（3）びまん性神経線維腫：可能であれば、増大する前に外科的切除（4）悪性末梢神経鞘腫瘍：広範囲外科的切除、放射線療法、化学療法2）中枢神経系の病変脳腫瘍：脳神経外科専門医へ紹介し、必要に応じて治療を考慮Unidentified bright object（UBO）：通常治療は必要としない3）骨病変脊椎変形：変形が著しくなる前に整形外科専門医へ紹介し、必要に応じて治療を考慮四肢骨変形（先天性脛骨偽関節症）：整形外科専門医へ紹介し、外科的治療頭蓋骨・顔面骨の骨欠損：脳神経外科専門医へ紹介し、外科的治療を考慮4）眼病変虹彩小結節：通常治療は必要としない視神経膠腫：小児科、眼科、脳神経外科専門医へ紹介し、必要に応じて治療を考慮（吉田雄一、ほか. 日皮会誌. 2018;128:17-34.より引用・改変）4 今後の展望2020年4月に米国で小児のびまん性（蔓状）神経線維腫に対してMEK阻害薬（セルメチニブ）が認可され、現在わが国においても臨床試験が行われている。また、皮膚の神経線維腫に対してAMED（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）の支援を受け、シロリムスゲル（外用薬）による医師主導治験が進行中である。これらの薬剤の安全性および有効性が確認されれば、将来的にわが国で使用される可能性がある。5 主たる診療科皮膚科、小児科、形成外科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本レックリングハウゼン病学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　神経線維腫症I型（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　レックリングハウゼン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報社会福祉法人復生あせび会（患者とその家族および支援者の会）1）吉田雄一、ほか. 日皮会誌. 2018;128:17-34.公開履歴初回2021年2月1日

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療において、ニボルマブとイピリムマブにさらに2サイクル限定の化学療法を追加することで臨床的利益がさらに高まることが先の国際学会で示されているが、その第III相試験CheckMate 9LA試験の結果が、Lancet Oncology誌に掲載された。　同試験は19ヵ国103施設で実施された。適格患者は18歳以上の未治療のStageIVまたは再発のNSCLC、ECOG PSは0〜1であった。患者はニボルマブ（360mg 3週間ごと）＋イピリムマブ（1mg/kg 6週間ごと）＋組織型別化学療法2サイクル（3週ごと2サイクル）群（以下、NIVO＋IPI＋Chemo群）と組織型別化学療法（3週ごと4サイクル）群（以下、Chemo群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、全無作為割付患者の全生存期間（OS)であった。　主な結果は以下の通り。・2017年8月24日～2019年1月30日に、1,150例の患者が登録され、361例がNIVO＋IPI＋Chemo群、358例がChemo群に割り付けられた。・事前に計画された中間分析（追跡期間中央値9.7ヵ月）におけるOS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群14.1ヵ月に対しChemo群10.7ヵ月と、NIVO＋IPI＋Chemo群で有意に長かった（HR：0.69、96.71％CI：0.55～0.87、p＝0.00065）。・さらに3.5ヵ月長い追跡期間中央値13.2ヵ月におけるOS中央値は、15.6ヵ月対10.9ヵ月であった（HR：0.66 、95％CI：0.55～0.80）。・頻度の高いGrade3〜4の治療関連有害事象は、好中球減少症（NIVO＋IPI＋Chemo群7％対Chemo群9％）、貧血（6％対14％）、下痢（4％対1％）、リパーゼ上昇（6％対1％）などであった。・全Gradeの重篤な治療関連有害事象は、NIVO＋IPI＋Chemo群で30％、Chemoで群18％で発現し、治療関連死はNIVO＋IPI＋Chemo群で2％、Chemo群で2％であった。