非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療はIO＋化学療法にパラダイムシフトしている。ベバシズマブは化学療法の効果を増強することが報告されているだけでなく、VEGF阻害に伴う免疫抑制の解除による免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果増強も期待されている。　そのような中、NSCLCおいて、ICIであるアテゾリズマブ・化学療法併用へのベバシズマブの追加効果を評価するAPPLE試験が行われている。第63回 日本肺癌学会学術集会では、APPLE試験の初回解析結果を九州大学病院の白石 祥理氏が発表した。・ 対象：未治療のStageIII/IVの非扁平上皮NSCLC・試験薬群：アテゾリズマブ＋化学療法（CBDCA＋ペメトレキセド）＋ベバシズマブ 4サイクル→アテゾリズマブ＋化学療法＋ベバシズマブ PDまで最長2年投与（APPB群）・対照薬群：アテゾリズマブ＋化学療法（CBDCA＋ペメトレキセド） 4サイクル→アテゾリズマブ＋化学療法 PDまで最長2年投与（APP群）・評価項目：　［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）　PFSのハザード比[HR]は0.727に設定された。　［副次評価項目］治験担当医評価のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（RR）、奏効期間、有害事象　主な結果は以下のとおり。・ITT集団のPFS中央値はAPPB群9.6ヵ月、APP群7.7ヵ月で、HRは0.86（95％信頼区間[CI]：0.77～1.07、p＝0.92）であり、当初の基準に及ばず、主要評価項目は達成されなかった。・OS中央値はAPPB群29.4月、APP群25.3ヵ月であった（HR：0.86、95％CI：0.65～1.13）。・RRはAPPB群63%、APP群51%であった。・サブグループを見ると、APPB群のPFSが良好であったドライバー遺伝子異常陽性、肝転移であった。・EGFR変異陽性例のPFS中央値はAPPB群9.6ヵ月、APP群5.7ヵ月で、HRは0.70（95％CI：0.46～1.06）であった。・治療関連有害事象はAPPB群2.4％、APP群0.5％に発現した。安全性プロファイルは従来と同様であった。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年12月20日、CD19を標的とするCAR-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel、商品名：ブレヤンジ）について、自家造血幹細胞移植への適応の有無にかかわらず、再発・難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療として、再生医療等製品製造販売承認事項一部変更承認を取得した。　今回の承認は、自家造血幹細胞移植適応患者を対象とした国際共同第III相試験（JCAR017-BCM-003試験）、自家造血幹細胞移植非適応患者を対象とした海外第II相試験（017006試験）および国際共同第II相試験（JCAR017-BCM-001試験）コホート2を含む、1次治療後の再発・難治性のアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした臨床試験の成績に基づいている。　1次治療後に再発・難治性の自家造血幹細胞移植適応のアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者184例（日本人9例を含む）を対象に、liso-cel群と標準療法群（救援化学免疫療法および自家造血幹細胞移植併用大量化学療法）を無作為化比較したJCAR017-BCM-003試験の中間解析では、主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）において、liso-cel群は標準療法群と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善（HR：0.349、95%信頼区間[CI]：0.229～0.530、p＜0.0001）を示した。主な副次評価項目である完全奏効割合、無増悪生存期間（PFS）についても、標準療法群と比較してliso-cel群で統計学的に有意な改善が認められた。1次治療後の再発・難治性のLBCL患者で認められたliso-cel群の新たな安全性シグナルは認められなかった。

今年も乳がん領域では今後の標準治療を変え得る重要な研究結果が報告された。大きく分類すると1）HER2低発現と新規薬物療法、2）CDK4/6阻害薬のOS結果、3）CDK4/6阻害薬耐性後の治療戦略となる。その他の話題も少し加えてまとめてみたい。1）HER2低発現に対する新規薬物療法：DESTINY-Breast04試験・TROPiCS-02試験DESTINY-Breast04試験トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）はHER2 抗体薬物複合体（ADC）製剤であり、DESTINY-Breast01、02、03試験の結果から、HER2陽性で転移を有する乳がんの2次治療以降の標準治療である。ASCO2022のプレナリーセッションでHER2低発現に対するDESTINY-Breast04試験の結果が報告された。HER2低発現は今回新たに注目された新たな分類であり、IHC2+/ISH-またはIHC1+と定義され、全乳がんの約50％程度を占めると考えられる。T-DXdはBystander effectの結果、HER2低発現の腫瘍に対しても効果を示す。DESTINY-Breast04試験は1～2ラインの化学療法を受けたHER2低発現の転移を有する乳がん患者（N=557）を対象に、T-DXd群と治験医師選択治療（TPC）群（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、nab-パクリタキセルから選択）が比較された。主要評価項目は、ホルモン受容体陽性（HR）陽性患者における盲検下独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目は全体集団におけるPFS、HR陽性患者および全体集団における全生存期間（OS）などだった。T-DXd群（N=373、HR陽性89％）、TPC群（N=184、HR陽性90％）で、脳転移は約5％であった。転移乳がんとして前治療化学療法レジメン中央値は１で、HR陽性乳がんでは内分泌療法は前治療で中央値２レジメン、CDK4/6阻害薬は約65％で使用されていた。主要評価項目であるHR陽性患者におけるPFS中央値は、T-DXd群10.1ヵ月、TPC群5.4ヵ月でT-DXd投与群で有意に延長していた。全体集団でもPFS中央値はT-DXd群、TPC群それぞれ9.9ヵ月vs. 5.1ヵ月でありT-DXd群で有意に延長していた。OSも同様にHR陽性（23.9ヵ月vs. 17.5ヵ月）、全体集団（23.4ヵ月vs. 16.8ヵ月）であり、T-DXd群で有意に延長していた。全体の約1割程度の患者であるがHR陰性集団（N=58：トリプルネガティブ乳がん）の解析も探索的解析として行われたがPFS（8.5ヵ月vs. 2.9ヵ月）、OS（18.2ヵ月vs. 8.3ヵ月）ともにT-DXd群で良好であった。奏効率に関してはHR陽性で52.6％vs. 16.3%、HR陰性で50.0％vs. 16.7％であった。またHER2発現（IHC1+vs IHC2+/ISH-）で奏効率に差はなかった。薬剤性肺障害（ILD）はT-DXd群の12.1％に認められたが、ほとんどがGrade2以下で10.0％、Grade５は0.8％（3/371）だった。これらの結果より新たな乳がんカテゴリーであるHER2低発現に対してT-DXdは標準治療となり、プレナリーセッション発表後は盛大なスタンディングオベーションが起こった。このようにADC製剤の登場により新たなサブタイプとしてHER2低発現が脚光を浴びることとなった。HER2低発現（とくにHER2 0と1+の境界について）の定義についても今後の検討課題である。TROPiCS-02試験Trop-2は腫瘍増殖に関連している分子で、乳がんではサブタイプによらず約80％に発現している。Sacituzumab Govitecan（SG）は抗Trop-2抗体にトポイソメラーゼI阻害剤をペイロードとしたTrop-2 ADCである。転移を有するトリプルネガティブ乳がんではASCENT試験の結果を受け米国ではすでに承認されている。転移を有するHR陽性乳がんを対象としてはTROPiCS-02試験が行われ、ASCO2022でPFS最終解析とESMO2022でOS第2回中間解析の結果が報告された。転移を有するHR陽性乳がん患者で内分泌療法、CDK4/6阻害薬、タキサン既治療、転移乳がんとして2～4ラインの化学療法を受けた543例を対象に、SG群（272人）とTPC群（271人：カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン、エリブリンから選択）が比較された。主要評価項目は、盲検下独立中央判定（BICR）によるPFSでSG群が5.5ヵ月、TPC群が4.0ヵ月でありSG群で有意に延長した。OS第2回中間解析の結果、中央値はSG群14.4ヵ月vs. TPC群11.2ヵ月で統計学的に有意な延長がみられた。奏効率はSG群21％、TPC群が14％であった。SG群で多くみられた有害事象は好中球減少、貧血、白血球減少、下痢、嘔気、脱毛などであった。これらの結果からSGは前治療としてCDK4/6阻害薬を含む内分泌療法、少なくとも2レジメン以上の化学療法などを濃厚に受けたHR乳がんに対して臨床的に意味のある治療選択肢となり得ると思われる。対象としては上記のDESTINY Breast 04試験と重なる部分もあるが、TROPiCS-02試験の方がやや前治療が多く入っており、またHER2 0も含み一致はしていない。今後この標的分子の異なる両ADC製剤をどのように使い分け、どの順に使っていくのか、またその耐性機序についても解明が必要となる。画像を拡大する2）CDK4/6阻害薬のOS結果：PALOMA-2試験・MONARCH 3試験PALOMA-2試験PALOMA-2は、閉経後転移を有するHR陽性乳がんに対する１次治療としてCDK4/6阻害薬であるパルボシクリブとアロマターゼ阻害薬であるレトロゾール併用群（併用群：N=444）と、プラセボとレトロゾールの群（単独群N=222）にランダム化されたフェーズ第III相試験である。これまでにパルボシクリブ併用でPFSが有意に延長することが示されている。ASCO2022でPALOMA-2試験のOS結果が報告された。OS中央値は併用群53.9ヵ月 vs単独群51.2ヵ月、HR 0.956（95％ CI：0.777～1.177）p＝0.3378で有意差を認めなかった。OSサブグループ解析では、PS 1/2、無病生存期間（DFI）12ヵ月超、内分泌療法既治療、骨転移のみの患者で併用群が良好な傾向を示した。本邦未承認薬ribociclibのMONALEESA-2では、併用群のOSの有意な延長が既に示されており、PALOMA-2の結果とは大きく異なった。その違いについては1）CDK4/6阻害薬としての薬効の違い、2）後治療の影響、3）対象とする集団の違いなどが考えられる。1）についてはPFSに関してどのCDK4/6阻害薬もほぼ同様の結果が示されているが、生物学的活性、阻害作用を示す分子が異なるとの報告もある。2）の後治療が影響した可能性については増悪後のCDK4/6阻害薬の使用はMONALEESA-2では併用群で21.7%、単独群で34.4％とPALOMA-2より高かった。HR陽性乳がんでは増悪後の生存期間が長く、後治療がOS結果に影響を及ぼした可能性はあるが、今回のPALOMA-2の報告では詳細は不明で今後の報告を待つ必要がある。3）に関して、2つの試験は同じ１次治療の試験であるが、大きく異なっている。PALOMA-2では術後内分泌療法中または終了後1年以下での再発症例が22％含まれていたのに対し、MONALEESA-2では全員術後内分泌療法終了後1年超経過した症例が対象であった。この術後内分泌療法中または終了後1年以下の集団は内分泌療法感受性が低い集団であり、パルボシクリブは内分泌療法抵抗性に対しては効果が弱い可能性が示唆されているため、PALOMA-2でこの内分泌療法抵抗性の集団を一部含んだことにより、効果の差が薄まった可能性がある。今回の発表では、ほぼ同様の患者を対象とした第II相試験のPALOMA-1試験とPALOMA-2試験の統合解析でDFI 12ヵ月超でのOSサブグループ結果も示されたが、併用群64.0ヵ月、単独群44.6ヵ月であり、HR：0.736、 95%CI：0.780～1.120であり、MONALEESA-2のOSハザード比0.76に近似する値であった。しかしこれは統合解析のサブグループ解析であり、あくまで参考値の評価である。MONARCH 3試験本邦では別のCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブも承認されているが、この薬剤の1次治療試験であるMONARCH 3の第2回OS中間解析結果がESMO2022で報告された。まだ中間解析であり、残念ながら統計学的有意差は示されなかったが、OS中央値は併用群で67.1ヵ月、単独郡で54.4ヵ月（HR：0.754、95%CI：0.584～0.974）であった。この結果は前述のMONALEESA-2とほぼ同様であり、来年解析予定のOS最終解析が非常に楽しみな結果であった。MONARCH 3はMONALEESA-2と同じく、術後内分泌療法終了後1年超経過した患者が対象であった。以上より、これまでPFSでは差を認めなかったCDK4/6阻害薬であるが、異なるOSの結果が得られたことは今後の処方に少なからず影響することが予想される。薬剤選択の際には効果のみならず、有害事象（骨髄抑制、下痢など）、患者の価値観などの情報を共有し、ともに薬剤選択をする（Shared decision making: SDM）が重要となる。画像を拡大する3）CDK4/6阻害薬耐性後の治療戦略：AKT阻害薬、経口SERD、CDK4/6阻害薬継続CDK4/6阻害薬増悪後の治療に関してこれまでエビデンスはなく、「乳癌診療ガイドライン2022年版」のFRQ10aでは、「一次内分泌療法として、アロマターゼ阻害薬とサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬の併用療法を行った場合、閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性転移・再発乳がんの二次内分泌療法として何が推奨されるか？」に対して、二次内分泌療法として、・最適な治療法は確立しておらず、耐性機序を考慮した臨床試験が進行中である、との記載がある。主なものとしては1）CDK4/6阻害薬既治療例に対するPTEN/PI3K/AKT/mTOR経路、2）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のESR1変異、3）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のその他の機序、4）AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のCDK4/6阻害薬の継続の治療開発が行われている。3）-1）CDK4/6阻害薬既治療例に対するPTEN/PI3K/AKT/mTOR経路阻害：AKT阻害薬capivasertib（CAPItello-291試験）今年のSABCSではこのうちAKT阻害薬capivasertibの第III相試験であるCAPItello-291試験の報告があった。閉経前/後のホルモン受容体陽性進行・再発乳がん患者を対象（AI投与中/後に再発・進行、転移再発に対する治療歴として2ライン以下の内分泌療法、1ライン以下の化学療法、CDK4/6阻害薬治療歴ありも許容）として、試験治療群capivasertib＋フルベストラント、対照群プラセボ＋フルベストラントが比較された。主要評価項目は全体集団およびAKT経路に変異（≧1のPIK3CA、AKT1、PTEN遺伝子変異）を有する患者におけるPFSであった。約69％でCDK4/6阻害薬が前治療として使用されていた。AKT経路に変異を有する患者は44％vs. 38％だった。全体集団におけるPFS中央値は、プラセボ群3.6ヵ月に対しcapivasertib群7.2ヵ月で有意に改善した。またAKT経路に変異を有する患者でもPFS中央値は、プラセボ群3.1ヵ月に対しcapivasertib群は7.3ヵ月で有意に改善した。capivasertibで多く報告されたGrade3以上以上の有害事象は、下痢（9.3% vs. 0.3%）、斑状丘疹（6.2%vs. 0%）、発疹（5.4%vs. 0.3%）、高血糖（2.3%vs. 0.3%）だった。治療中止につながる有害事象の発生は、13.0% vs. 2.3%であり、効果と有害事象のバランスは考慮しなければならないものの、CDK4/6阻害薬治療後の新たな治療選択肢として期待できる結果であった。3）-2) AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のESR1変異：経口SERD （SERENA-2試験・EMERALD試験）これまで選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は臀部筋肉注射のフルベストラントが標準治療として使用されているが、ESR変異に対して抗腫瘍効果を発揮することが期待される経口SERDが複数開発されている。このうちcamizestrantとelacestrantの報告があった。経口SERDであるcamizestrantの第II相SERENA-2試験の結果がSABCS2022で報告された。HR陽性の閉経後進行乳がん患者（1ライン以上の内分泌療法後の再発または進行で内分泌療法・化学療法は1ライン以下）を対象に試験群：camizestrant75mg（C75）群74例、camizestrant150mg（C150）群73例と対照群：フルベストラント（F）群73例が比較された。術後内分泌療法歴ありが66.7％、転移再発乳がんに対して化学療法ありが19.2％、内分泌療法ありが68.8％、CDK4/6阻害薬による治療歴ありは49.6％だった。ESR1変異ありが36.7％だった。主要評価項目のPFS中央値は、F群3.7ヵ月に対しC75群7.2ヵ月、C150群7.7ヵ月で、camizestrantの両用量群で有意に改善した。camizestrantのGrade3以上の有害事象は、血圧上昇、倦怠感・貧血・関節痛・ALT上昇・四肢痛・低ナトリウム血症であった。現在、SERENA-4およびSERENA-6の2つの第III相試験が進行中となっている。上記治験はいずれも日本からも参加している。もう1つ、経口SERDとしてelacestrantの第III相EMERALD試験のUpdate結果もSABCS2022で報告された。EMERALD試験は、HR陽性でCDK4/6阻害薬治療後に進行した男性および女性の閉経後乳がん患者（1～2ラインの内分泌療法歴［うち1ラインはCDK4/6阻害薬との併用］と1ライン以下の化学療法歴有）を対象としてelacestrantとフルベストラントが比較された初めての第III相試験であり、これまで主要評価項目であるPFSはelacestrant群で有意な延長が報告されていた。今回のSABCS2022では前治療におけるCDK4/6阻害薬の治療期間別の治療成績が報告された。CDK4/6阻害薬の投与期間を6ヵ月未満、6～12ヵ月、12～18ヵ月、18ヵ月以上と細かく分けてもelacestrant群でPFSは延長することが示された。elacestrantの主な有害事象は悪心、倦怠感、嘔吐、食欲不振、関節痛である。ESR1変異は転移再発治療としてCDK4/6阻害薬＋AIを治療中に起こってくる耐性機序の1つであるが、新たに開発された経口SERDはその解決策として非常に有望である。長期の治療成績については今後の続報を待つ必要がある。3）-3) AIとCDK4/6阻害薬併用療法後のCDK4/6阻害薬の継続（MAINTAIN試験）今回初めて前向き試験であるMAINTAIN試験の結果が報告された。MAINTAIN試験はHR陽性転移乳がんに対してCDK4/6阻害薬と内分泌療法後に増悪した症例に対してフルベストラントまたはエキセメスタンとribociclibを併用投与する群（併用群）と、フルベストラントまたはエキセメスタンとプラセボを投与する群（プラセボ群）が比較された。初回CDK4/6阻害薬としてパルボシクリブが86％で使われておりribociclibは10％強であった。主要評価項目のPFS中央値は併用群5.29ヵ月、プラセボ群2.76ヵ月で、HR：0.57（95％CI：0.39～0.95）、p＝0.006と有意に併用群のPFSが延長した。奏効率は併用群20％、プラセボ群11％、臨床的有用率は併用群43％、プラセボ群25％でどちらも併用群で良好な結果であった。ESR1変異有無別では非常に症例数の少ないサブグループ解析ではあるがESR1変異なしでは併用群が優れている傾向を示したが、ESR1変異ありでは両群間に差を認めなかった。本試験は小規模な第II相試験であり、標準治療をすぐに変えるものではないが、CDK4/6阻害薬増悪後の後治療として、併用するホルモン治療を変更することでCDK4/6阻害薬の効果を維持できる可能性が示唆された。妊娠希望のあるHR陽性乳がん患者の新たなエビデンスPOSITIVE試験若年乳がん患者にとって妊孕性温存は重要な問題であり、特にHR陽性においては長期に術後補助内分泌療法が必要なため、内分泌療法を一時中断した場合のアウトカムが待望されていた。今回、SABCSにて内分泌療法を2年間中断した場合の乳がん再発の観点から見た安全性について、前向き単群試験のPOSITIVE試験の結果が報告された。対象は術後補助内分泌療法を18～30ヵ月間受けたStage I～IIIのHR陽性乳がん患者で、妊娠を希望し内分泌療法を中断する42歳以下の閉経前女性。内分泌療法を、wash out期間（3ヵ月）を含み、妊娠企図、妊娠、出産、授乳で2年間中断し、再開後5～10年追跡された。主要評価項目は乳がん無発症期間（BCFI）、副次評価項目は妊娠および出生児のアウトカムなどであった。2014年12月～2019年12月に518例が登録され、登録時の年齢中央値は37歳、75％が出産歴がなく、94％がStage I/IIであった。内分泌療法はタモキシフェン単独が最も多く（42％）、次いでタモキシフェン＋卵巣機能抑制（36％）で、62％が術前もしくは術後化学療法を受けていた。追跡期間中央値41ヵ月においてBCFIイベントが44例に発生し、3年間累積発生率は8.9％だった。これはSOFT/TEXT試験（Breast. 2020）の対照コホートで算出した9.2％と同様だった。妊娠アウトカムを評価した497例中368例（74％）が1回以上妊娠し、317例（64％）が1回以上出産し、365児が誕生した。その後の内分泌療法は、競合リスク分析によると76％が再開し、8％は再開前に再発/死亡し、15％は再開していなかった。この結果はHR陽性乳がんとしてはフォローアップがまだ短いものの、妊娠を希望する若い乳がん患者が安全に内分泌療法を中断し、出産可能であることを示した重要な結果である。

　ニボルマブの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前補助療法（ネオアジュバント）は、日本人でもグローバルと同様の良好な結果を示した。　この結果はニボルマブのNSCLCネオアジュバントの第III相試験CheckMate 816の日本人サブセットの解析によるもので、第63回日本肺癌学会学術集会で近畿大学の光冨 徹哉氏が発表した。・対象：StageIB～IIIAの切除可能なNSCLC（ECOGPS≦1）・試験薬群：ニボルマブ＋プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術・対照薬群：プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術　根治手術は治療から6週間以内に行われた・評価項目：［主要評価項目］盲検化独立委員会評価の病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存率（EFS）［探索的評価項目］手術実施状況、手術関連有害事象　CheckMate 816試験のグローバルでのEFSハザード比（HR）は0.63（95％信頼区間[CI]：0.43～0.91、p＝0.005）、病理学的完全奏効（pCR）率は24.0％（対化学療法のOR：13.94、99％CI：13.49〜55.75）であった。　主な結果は以下のとおり。・日本人はニボルマブ＋化学療法群33例、化学療法群25例に無作為に割り付けられた。・上記の中で、手術を受けられた患者はニボルマブ＋化学療法群では31例（94％）、化学療法群では29例（83％）と、ニボルマブ＋化学療法群で多い傾向だった。・EFS中央値はニボルマブ＋化学療法群30.6ヵ月、化学療法群19.6ヵ月で、HRは0.60（95％CI：0.30〜1.24）と、グローバルと同程度であった。2年EFS率は64％と44％であった。・pCR率はニボルマブ＋化学療法群30.5％、化学療法群5.7％であった（OR：14.01、95％CI：1.73〜113.22）・Grade3/4の有害事象はニボルマブ＋化学療法群62％、化学療法群46％であった。グローバルでのニボルマブ＋化学療法群の発現率は41％であり、日本人集団のほうが多い傾向が見られた。日本人の治療関連死は両群ともみられなかった。　光冨氏は、ニボルマブ＋化学療法のNSCLCに対するネオアジュバントは、日本人においても有効性を示し、手術の施行も妨なかった。これらの結果はニボルマブ＋化学療法のネオアジュバントが日本人NSCLCにおいても治療選択肢になることを支持するものと結論付けた。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2022年を通して、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した。1位は新型コロナに関する話題だったが、その他は肺がん分野の話題が多数ランク入りしたほか、がん横断的なトピックスである新たな免疫療法の開発に関する話題（4位）や、米国臨床腫瘍学会（ASCO2022）でプレナリーセッションに登壇した国立がんセンター東病院 消化管内科長・吉野 孝之氏の演題（6位）も大きな注目を集めた。【1位】3回目接種を受けた医療従事者の新型コロナ感染率は？（1/11）／JAMA　2022年1月10日にJAMA誌に掲載された、イスラエルの医療従事者におけるSARS-CoV-2感染の発生率とBNT162b2ワクチンの3回目接種との関連についての研究。ブースター接種から約1ヵ月間におけるSARS-CoV-2感染のハザード比は、2回接種者と比較して0.07（95％CI：0.02～0.20）と有意に低下することが示された。【2位】PD-L1高発現の1次治療、ICIにChemoを上乗せしてもOSの延長なし？（3/24）／Annals of Oncology　PD-L1高発現の非扁平上皮非小細胞肺がん（Nsq-NSCLC）の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に化学療法を上乗せする効果を見た試験。結果として上乗せ効果は認められなかったという。【3位】小細胞肺がん、アテゾリズマブ＋化学療法＋tiragolumabの成績／SKYSCRAPER-02（5/28）／ASCO　ASCO2022で発表された、進展型小細胞肺がんの標準療法の1つであるアテゾリズマブ＋カルボプラチン/エトポシドの併用療法に、抗TIGIT抗体tiragolumab追加併用の有効性を見たSKYSCRAPER-02試験。主要評価項目である全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の延長は示されなかったという。【4位】PD-1阻害薬を超える!?新たな免疫療法PD1-IL2v開発の基礎（10/4）／nature　PD-1を発現しているT細胞特異的に、IL-2R（βとγ）アゴニスト作用を持つ新たな免疫療法として、PD1-IL2vという薬剤が開発されたという報告。PD-1治療抵抗性のメラノーマに対して、PD-1阻害薬と比較しても圧倒的な効果を発揮したという、その作用機序を解説。【5位】おーちゃん先生のASCO2022 肺癌領域・オーラルセッションの予習　9000番台（5/30）／Doctors'Picks　ASCO2022で発表される数千の演題の中から注目すべきものをエキスパート医師が事前にピックアップして紹介する恒例企画。肺がん分野は山口 央氏（埼玉医科大学国際医療センター）がオーラルセッションを全解説した。　6～10位は以下のとおり。【6位】国立がんセンター東病院・吉野 孝之氏がプレナリーセッション登壇（6/2）／ASCO【7位】進行NSCLC、PD-1/L1阻害薬PD後のペムブロリズマブ継続の意義（2/7）／Clinical Cancer Research【8位】転移のある大腸がん、原発巣部位とゲノム異常の解析結果（5/9）／Target Oncol【9位】EGFR陽性NSCLCに対するオシメルチニブ/アファチニブ交替療法の有効性（4/13）／Lung Cancer【10位】ctDNAの臨床応用に関するESMOの推奨事項（7/14）／ESMO

1.ソトラシブの承認（CodeBreaK 100試験とCodeBreaK 200試験）KRAS遺伝子変異陽性は、EGFR遺伝子変異に次いで本邦では多い遺伝子変異である。このKRAS遺伝子変異のうち、KRAS G12C遺伝子変異陽性を対象としたソトラシブが2次療法以降での使用で日常臨床に導入された。ソトラシブの重要な試験としては、KRAS G12C遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（126例）を対象としたPhase II試験（CodeBreaK 100試験：Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381.）において、奏効率37.1％、無増悪生存期間（PFS）中央値6.8ヵ月、全生存期間（OS）中央値12.5ヵ月であり、毒性も下痢・悪心・倦怠感・肝障害を認めるものの比較的軽度であった。また、ソトラシブとドセタキセルを比較したPhase III試験（CodeBreaK 200試験：Johnson ML, et al. ESMO 2022.）も報告され、PFS中央値はソトラシブ群が5.6ヵ月、ドセタキセル群が4.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.66（95％信頼区間[CI]：0.51～0.86）であった。奏効率はソトラシブ群が28.1％、ドセタキセル群が13.2％でp＜0.001とソトラシブ群が有意に高かった。また、OS中央値はソトラシブ群が10.6ヵ月、ドセタキセル群が11.3ヵ月でHRは1.01（95％CI：0.77～1.33）で有意差は認めなかった（クロスオーバー率26.4％）。2.術前化学療法：ニボルマブ・プラチナ併用療法（CheckMate-816試験）本年度のトピックは周術期治療が中心であったと思われるが、切除可能非小細胞肺がん（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）に対するニボルマブ・プラチナ併用療法（3週間ごとに3サイクル）のネオアジュバント療法については、CheckMate-816試験（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）が報告されている。この試験は、ニボルマブ・プラチナ併用療法とプラチナ併用療法の術前化学療法を比較するPhase III試験で行われ、中間解析におけるイベントフリー生存期間（EFS）中央値は、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で31.6ヵ月、プラチナ併用療法群では20.8ヵ月で、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で有意に改善した（HR：0.63、97.38％CI：0.43〜0.91、p＝0.005）。また、病理学的complete response（pCR）はニボルマブ・プラチナ併用療法群の24％に対し、プラチナ併用療法群は2.2％であった（p＜0.0001）。OSのHRは0.57（99.67％CI：0.3〜1.07）とニボルマブ・プラチナ併用療法群で良好だが統計学的有意差は示しておらず、長期フォローアップの結果が待たれるところである。3.術後化学療法：アテゾリズマブ（IMPower010試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、プラチナ併用療法による術後化学療法終了後のアテゾリズマブ療法（3週間ごと、1年投与）が日常臨床に導入された。術後化学療法アテゾリズマブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、アテゾリズマブを支持療法と比較したPhase III試験（IMPower010試験：Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）が報告された。その結果、PD-L1陽性のII-IIIA期（882例）における無再発生存期間（DFS）中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、支持療法群で35.3ヵ月であり、HRは0.66（95％CI:0.50～0.88）と統計学的に有意に改善した。なお、DFSのHRは、PD-L1 50％以上では0.43（95％CI:0.27～0.68）と良好であったのに対して、PD-L1 1-49％では0.87（95％CI:0.6～1.26）であり、PD-L1の発現で効果が異なる傾向が示された。さらに、先日のWCLC 2022（Felip E, et al. WCLC 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、36ヵ月時点での生存率はそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）。4.術後化学療法：オシメルチニブ（ADAURA試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、3年間のオシメルチニブ療法（1日80mg［1錠］）が日常臨床に導入された。術後化学療法オシメルチニブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、オシメルチニブをプラセボと比較したPhase III試験（ADAURA試験：Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）（682例）が報告され、EGFR遺伝子変異陽性のII-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で90％、プラセボ群で44％、HRは0.17（99.06％CI：0.11～0.26）と統計学的に有意に大きく改善した。なお、EGFR遺伝子変異陽性のIB-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で89％、プラセボ群で52％であり、HRは0.20（99.12％CI：0.14～0.30）で、統計学的に有意に改善した。さらに、先日のESMO 2022（Tsuboi M, et al. ESMO 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、Stage II/IIIAのDFS中央値は、オシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95％CI：0.18〜0.30）であった。また、Stage IB-IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95％CI：0.21〜0.34）であった。5.外科の切除　肺葉切除vs.肺区域切除2cm以内の小細胞はいがんにおける肺区域切除と肺葉切除を比較したPhase III試験（JCOG0802/WJOG4607L: Saji H, et al. Lancet 2022:399:1607-1617.）が報告された。登録患者は、無作為割り付けの後、肺葉切除術（554例）または肺区域切除術（552例）（肺区域切除術群では、22例が肺葉切除に変更）が施行されている。5年全生存率は肺区域切除術群で94.3％、肺葉切除術群で91.1％であり、HRは0.663（95％CI：0.474～0.927、非劣性p＜0.0001、優位性p＝0.0082）と肺区域切除術群が統計学的に有意に良好であった。また、5年無再発生存率は肺区域切除術群で88.0％、肺葉切除術群で87.9％であり、HRは0.998（95％CI：0.753～1.323、p＝0.9889）であった。局所再発率は肺区域切除術群で10.5％、肺葉切除術群で5.4％（p＝0.0018）であり、肺区域切除術群で高いものの、術後呼吸機能低下については肺区域切除術群のほうが肺葉切除術群より有意に軽いことが報告され、条件がそろった場合の縮小手術の有用性が証明された。6.HER2陽性非小細胞肺がんのトラスツズマブ デルクステカン（ADC）トラスツズマブ デルクステカンは、抗体にトラスツズマブ、薬物がデルクステカンで構成されている。HER2陽性非小細胞肺がんにおけるトラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を確認したPhase II試験（DESTINY-Lung01試験：Li BT, et al. N Engl J Med. 2022;386:241-251.）が報告された。非小細胞肺がんでは初となる免疫薬物複合体（ADC）の有効性を示した報告である。91例の患者が参加しており、奏効率55％（95％CI：44～65）で、病勢コントロール率は92％（95％CI：85～97）であった。また、治療奏効期間は9.3ヵ月（95％CI：5.7～14.7）、PFS中央値は8.2ヵ月（95％CI：6.0～11.9）、OS中央値は17.8ヵ月（95％CI：13.8～22.1）であった。主な毒性は血液毒性であったが、死亡例も含む肺障害も報告されている。今後、日常臨床への導入が進むと思われるが、毒性にも注意を払う必要があるといえる。7.ICI＋Chemo、ICI＋ICIの5年生存の発表PD-L1 50％以上のペムブロリズマブの5年生存率が31.9％と報告（Reck M, et al. J Clin Oncol. 2021;39:2339-2349.）され、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存の期待が高まってきている中、今年はESMO 2022において、扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-407試験の5年生存率（Nivello S, et al. ESMO2022.）と非扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-189試験の5年生存率（Garassino MC, et al. ESMO2022.）が報告された。5年生存率は、PD-L1の発現に関わらない全体集団において、KEYNOTE-407試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で18.4％、KEYNOTE-189試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で19.4％であった。さらにPD-L1 50％以上、PD-L1 1-49％、PD-L1陰性におけるペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群の5年生存率は、KEYNOTE-407試験では、それぞれ23.3％、20.6％、10.7％であり、KEYNOTE-189試験では、それぞれ29.6％、19.8％、9.6％であった。プラチナ併用療法は短期の病勢増悪を防ぐという意味では重要であるが、長期生存への寄与という点では十分でないのかもしれない結果であった。また、同時期にニボルマブ＋イピリムマブ療法の5年生存の結果も報告された（Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2022 Oct 12. [Epub ahead of print]）。同試験ではPD-L1陽性の5年生存率は24％であり、その中でもPD-L1 50％以上の5年生存率は32％、PD-L1 1-49％の5年生存率は16％であった。それに対して、PD-L1陰性の5年生存率は19％であった。長期生存の観点からは、ニボルマブ＋イピリムマブ療法はPD-L1陰性では良好な生存率を示したのに対し、PD-L1陽性ではイピリムマブの上乗せ効果が限定的である可能性が示されており、イピリムマブの効果を予測するバイオマーカーの開発が待たれるところである。免疫チェックポイント阻害薬の日常臨床導入により、一般臨床においても、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存が期待できるようになりつつあることは、意義が大きいことである。

2022年に発表、論文化された造血器腫瘍の重要トピックを大阪医療センター 柴山 浩彦氏が一挙に解説。今年の造血器腫瘍領域におけるプラクティスチェンジの要点がわかる。1）Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell Lymphoma. （Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386:351-363.）未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する標準治療は、2000年代初頭に抗CD20抗体薬のリツキシマブが登場して以降、CHOP療法と併用するR-CHOP療法が、約20年間、標準治療であった。これまで、さまざまな治療法がR-CHOPと比較されてきたがR-CHOPを凌駕する治療法はなかった。抗CD79ｂ抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のポラツズマブ ベドチン（Pola）をオンコビンと入れ替えたPola-R-CHP療法を二重盲検法でR-CHOPと比較したPOLARIX試験において、主要評価項目のPFSについて有意にPola-R-CHP療法が優る結果が示された。本試験の結果を基に、日本でも未治療DLBCLに対し、Pola-R-CHP療法が保険適応となり、新たな標準治療となる可能性が示された。2）Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.（Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2022;387:310-320.）未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対し、標準治療であったABVD療法と、抗CD30抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のブレンツキシマブ ベドチン（アドセトリス）をブレオマイシンと入れ替えたA-AVD療法を比較した試験（ECHELON-1試験）にて、主要評価項目のmodified PFSは有意にA-AVD療法が優り、その結果は、NEJM誌に報告された。この結果によって、日本では未治療ホジキンリンパ腫に対するA-AVD療法が保険適用で使用可能となっている。その後、ECHELON-1試験は6年間のフォローアップが実施され、全生存期間（OS）についても、有意にA-AVDを受けた患者群がABVDを受けた患者群よりも優れていることが示された。この結果によって、A-AVD療法は未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対する真の標準治療とみなすことができると考えられた。3）Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma.（Wang ML et al. N Engl J Med. 2022;386:2482-2494.）Efficacy and safety of ibrutinib combined with standard first-line treatment as substitute for autologous stem cell transplantation in younger patients with mantle cell lymphoma: results from randomized triangle trial by the European MCL network.（ASH 2022 ＃1：プレナリー演題)再発・難治のマントル細胞リンパ腫（MCL）に対し、BTK阻害薬のイブルチニブは、保険適用での単剤治療が認められている。自家移植併用大量化学療法の適応とならない高齢未治療MCLに対し、BR療法との併用の第III相試験（プラセボとの比較、SHINE試験）の結果が約7年のフォローアップののちに2022年のASCOにて発表され、NEJM誌にpublishされた。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）においてイブルチニブ併用群が有意に優れているという結果であった。同様に、自家移植の適応となる未治療MCLに対し、自家移植を行わずとも、イブルチニブをR-CHOP/R-DHAP療法に併用し、その後、イブルチニブの維持療法を行うことで、FFS、OSともに差がみられなかったという結果が2022年ASHにおいてプレナリー演題として報告された。以上の2試験の結果、未治療MCLに対してはイブルチニブ併用の化学療法ののち、イブルチニブを維持療法として継続する治療が新たな標準治療となることが示された（日本では、2022年12月10日時点で未治療MCLに対するイブルチニブは未承認）。4）Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma.（Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2022;387:132-147.）自家移植併用メルファラン大量化学療法（Auto）の適応となる未治療多発性骨髄腫患者においては、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメサゾン併用療法（VRD療法）を3～4サイクル行い、自家末梢血幹細胞採取を行ったあと、Autoを行い、その後、レナリドミドやイキザゾミブによる維持療法を行うのが標準療法とされている。本試験（DETERMINATION試験）では、VRDを8サイクル行い、その後レナリドミドの維持療法を行う群と、3サイクル後にAutoを行い、その後2サイクルのVRDを追加したあとレナリドミドの維持療法を行う群にランダム化し、PFS、奏効率、OSを比較している。その結果、主要評価項目のPFSではAutoを行った群で有意に優れていたがCR以上の奏効率、OSには差を認めなかった。この試験の結果から、Up-frontのAuto治療は、全患者に画一的に行うより、患者ごとに決定することも許容されることが示された。5）Treatment of adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic Leukemia-from intensive chemotherapy combinations to chemotherapy-free regimens: A review.TKIが登場し、Ph+ALLの治療成績は格段に向上した。現在の未治療Ph+ALLの標準治療は、TKIと化学療法の併用治療を行い、血液学的寛解を得たのちに、適格症例においては同種移植を行うこととなっている。最近になって、TKI（ダサチニブやポナチニブ）とCD3XCD19二重抗体薬のブリナツモマブを併用したケモフリー治療によるPh+ALLに対する良好な治療成績が報告されている。本論文では、それらの臨床試験の結果をレビューしており、第１寛解期における同種移植の役割を疑問視している。今後、TKI＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンによる治療で、分子学的寛解が得られた場合は、従来の化学療法や同種移植は不要となる可能性が示唆されている。6）Second-line Tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. （Bishop MR, et al. N Engl J Med. 2022;386:629-639.）Axicabtagene Ciloleucel as second-line therapy for large-B cell lymphoma.（Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022; 386:640-654.）Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. （Kamdar M, et al. Lancet. 2022;399:2294-2308.）再発・難治性DLBCLに対し、現在、日本では3種類のCD19-CAR-T細胞治療（Tisa-cel、Axi-celLiso-cel）を保険適用で行うことができる。それぞれのCAR-T治療をDLBCLの標準的2次治療（自家移植併用大量化学療法：Auto）と比較する試験が実施され、その結果が発表された。対象となる患者背景に違いを認めたり、標準治療群で、実際に、Autoが実施できた患者の割合が異なったりしており、これらの試験を横並びに比較することはできないが、主要評価項目のEFS（Event-free survival）において、Axi-celとLiso-celは標準治療群よりも有意に優れていたが、Tisa-celは差がなかった。これらの試験結果より、一部の患者において、2次治療としてのCAR-T治療の有用性が認められることが明らかとなったが、CAR-T治療は高額であり、実施できる施設も限られていることから、どのような患者に2次治療としてCAR-T治療を行うべきか、今後の実臨床での症例の蓄積を待つ必要がある。7）Treatment outcomes after undetectable MRD with first-line ibrutinib (Ibr) plus venetoclax (Ven): Fixed duration treatment (placebo) versus continued Ibr with up to 5 years median follow-up in the CAPTIVATE study.（ASH 2022 #92）CLLの治療において、BTK阻害薬（イブルチニブやアカラブルチニブ）単剤治療が、抗CD20抗体と化学療法薬を組み合わせた免疫化学療法よりもPFSやOSが優れていることが示されている。ただし、BTK阻害薬単剤治療では、深い奏効が得られることは稀であり、長い期間治療を継続する必要がある。BTK阻害薬のイブルチニブとBCL-2阻害薬のベネトクラクスを併用することで、約1年間の固定期間の治療で、MRD陰性の深い奏効が得られ、MRD陰性が得られた症例では、継続治療が不要であることが、本年のASHにおいて、4～5年のフォローアップのデータとして示された。今後、とくに、若年のCLL患者に対しては、BTK阻害薬、BCL-2阻害薬、さらに抗CD20抗体薬を併用するケモフリーレジメンで、約1年程度の固定期間の治療を行い、MRD陰性を目指す治療法が標準治療となる可能性が示された。

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022

　進行悪性黒色腫の治療において、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を用いた養子免疫細胞療法は、抗細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）抗体であるイピリムマブと比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長させ、病勢進行と死亡のリスクが半減したとの研究結果が、オランダがん研究所（NKI）のMaartje W. Rohaan氏らによって報告された。研究の成果は、NEJM誌2022年12月8日号に掲載された。欧州2施設の無作為化第III相試験　本研究は、進行悪性黒色腫の1次または2次治療におけるTILとイピリムマブの有用性の比較を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2014年9月～2022年3月の期間に、2施設（NKI、デンマーク国立がん免疫療法センター［CCIT-DK］）で参加者の登録が行われた（Dutch Cancer Societyなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、StageIIICまたはIVの切除不能または転移を有する悪性黒色腫の患者であった。被験者は、TILまたはイピリムマブ（3mg/kg［体重］、3週ごと、最大4回、静脈内）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　TIL群は、骨髄非破壊的リンパ球除去化学療法（シクロホスファミド＋フルダラビン）を施行された後、5×109～2×1011個のTILを1回注入され、次いで高用量インターロイキン-2（60万IU/kg/回、8時間ごと、最大15回）の投与が行われた。　主要評価項目は、PFSであった。PFS、奏効割合が2倍以上に　168例が登録され、TIL群に84例、イピリムマブ群にも84例が割り付けられた。全体の年齢中央値は59歳（範囲26～77）、男性が100例（60％）であった。前治療歴のある患者は89％で、残りの11％は未治療だった。149例（89％）は、全身療法（術後抗PD-1療法が40例［24％］、抗PD-1療法による1次治療が105例［62％］）を受けたのち病勢が進行した患者であった。追跡期間中央値は33.0ヵ月。　PFS中央値は、TIL群が7.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.2～13.1）と、イピリムマブ群の3.1ヵ月（3.0～4.3）に比べ有意に延長した（病勢進行と死亡のハザード比[HR]：0.50、95％CI：0.35～0.72、p＜0.001）。6ヵ月時のPFS率は、それぞれ52.7％（95％CI：42.9～64.7）および21.4％（14.2～32.2）であった。　客観的奏効の割合は、TIL群が49％（95％CI：38～60）、イピリムマブ群は21％（13～32）であった。このうち、完全奏効がそれぞれ20％および7％、部分奏効は29％および14％であった。　全生存期間（OS）中央値は、TIL群が25.8ヵ月（95％CI：18.2～未到達）、イピリムマブ群は18.9ヵ月（13.8～32.6）であった（死亡のHR：0.83、95％CI：0.54～1.27）。2年OS率は、それぞれ54.3％および44.1％だった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、TIL群が全例、イピリムマブ群は57％で発現し、TIL群は主に化学療法関連の骨髄抑制であった。重篤な治療関連有害事象は、それぞれ15％および27％で認められた。TIL群では、前処置としてのリンパ球除去化学療法によるGrade 3以上の好中球数減少が全例で、インターロイキン-2関連の毛細血管漏出症候群（全Grade）が30％で発現した。　著者は、「本試験では、前治療歴のない集団、術後補助療法として抗PD-1療法を受けた集団、1次治療で抗PD-1療法を受けた集団において、無増悪生存期間中央値に大きな差はなかった。これは、TIL療法の1次治療としての可能性を示唆するが、治療法の選択では、患者や疾患の特性（脳転移、血清乳酸脱水素酵素の高値、全身状態不良）、潜在的な毒性などが重要な役割を担う」としている。

　アロマターゼ阻害薬（AI）耐性のエスロトゲン受容体（ER）陽性/HER2陰性進行・再発（ABC）乳がん患者において、AKT阻害薬capivasertib+フルベストラントが、プラセボ＋フルベストラントと比較して無増悪生存期間（PFS）を約2倍に延長した。日本を含むグローバル第III相CAPItello-291試験の結果を、英国・王立マーズデン病院のNicholas Turner氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。なお、本療法については第II相FAKTION試験で閉経後女性患者において全生存期間（OS）とPFSを有意に改善したことが報告されているが、CDK4/6阻害薬治療歴のある患者は含まれていなかった。・対象：閉経前/後のER+/HER-の進行・再発乳がん患者（AI投与中/後に再発・進行、ABCに対する治療歴として≦2ラインの内分泌療法・≦1ラインの化学療法、CDK4/6阻害薬治療歴ありも可、SERD・mTOR阻害薬・PI3K阻害薬・AKT阻害薬の治療歴ありは不可、HbA1c＜8.0%） ・試験群（Capi群）：capivasertib 400mgを4日間投与3日間休薬で1日2回経口投与＋フルベストラント500mg　355例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋フルベストラント　353例・評価項目：［主要評価項目］全体集団およびAKT経路に変異（≧1のPIK3CA、AKT1、PTEN遺伝子変異）を有する患者におけるPFS［主要副次評価項目］全体集団およびAKT経路に変異を有する患者におけるOS、奏効率（ORR）［層別化因子］肝転移の有無、CDK4/6阻害薬治療歴の有無、地域　主な結果は以下のとおり。・ベースライン特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値はCapi群59歳vs.プラセボ群58歳、女性が両群とも約99％を占め、閉経後患者は81％ vs.74％、アジア人が両群とも約27％、肝転移ありが44％ vs.43％だった。・前治療歴は1ラインのABCに対する内分泌療法歴ありが81％ vs.71％、CDK4/6阻害薬治療歴ありが両群とも約69%だった。また術前/術後化学療法歴ありが51％ vs.48％だった。・AKT経路に変異を有する患者は44％ vs.38％だった。・全体集団におけるPFS中央値は、プラセボ群3.6ヵ月に対しCapi群7.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.51～0.71、両側p＜0.001）となり、Capi群で有意に改善した。・AKT経路に変異を有する患者におけるPFS中央値は、プラセボ群3.1ヵ月に対しCapi群7.3ヵ月（HR：0.50、95％CI：0.38～0.65、両側p＜0.001）となり、Capi群で有意に改善した。・サブグループ別にPFSをみると、肝転移の有無およびCDK4/6阻害薬治療歴の有無を問わず、Capi群で改善がみられた。・全体集団におけるORRはプラセボ群12.2％に対しCapi群22.9％（オッズ比[OR]：2.19、95％CI：1.42～3.36）だった。・AKT経路に変異を有する患者におけるORRはプラセボ群9.7％に対しCapi群28.8％（OR：3.93、95％CI：1.93～8.04）だった。・immatureなデータではあるが、全体集団におけるOSのHRは0.74（95％CI：0.56～0.98）、AKT経路に変異を有する患者におけるOSのHRは0.69（95％CI：0.45～1.05）だった。・Capi群で多く報告されたGrade3以上の有害事象は、下痢（9.3% vs.0.3%）、斑状丘疹（6.2% vs.0%）、発疹（5.4% vs.0.3%）、高血糖（2.3% vs.0.3%）だった。治療中止につながる有害事象の発生は、13.0% vs.2.3%だった。　Turner氏は「capivasertib＋フルベストラント併用療法は、内分泌療法ベースのレジメンで治療し進行したホルモン受容体陽性進行・再発乳がん患者における将来の治療オプションになる可能性がある」と結論付けた。OSフォローアップは進行中である。

　HR陽性早期乳がんの若年女性において、妊娠を希望して術後補助内分泌療法を一時中断した場合のアウトカムを検討した前向き試験はない。今回、内分泌療法を2年間中断した場合の乳がん再発の観点から見た安全性について、前向き単群試験のPOSITIVE試験で検討した結果、短期的には再発リスクに影響がないことが示唆された。米国・Dana-Farber Cancer InstituteのAnn H. Partridge氏が、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。・対象：術後補助内分泌療法を18～30ヵ月間受けたStageI～IIIのHR陽性乳がん患者で、妊娠を希望し内分泌療法を中断する42歳以下の閉経前女性・方法：内分泌療法を、wash out期間（3ヵ月）を含み、妊娠企図、妊娠、出産、授乳で2年間中断し、再開後5～10年追跡・評価項目：［主要評価項目］乳がん無発症期間（BCFI）［副次評価項目］妊娠および出生児のアウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・2014年12月～2019年12月に518例が登録された。登録時の年齢中央値は37歳（範囲：27～43歳）、75％が出産歴がなく、94％がStage I/IIであった。内分泌療法はタモキシフェン単独が最も多く（42％）、次いでタモキシフェン＋卵巣機能抑制（36％）で、62％が術前もしくは術後化学療法を受けていた。・追跡期間中央値41ヵ月においてBCFIイベントが44例に発生し、3年間累積発生率は8.9％だった。これはSOFT/TEXT試験（Breast. 2020）の対照コホートで算出した9.2％と同様だった。・妊娠アウトカムを評価した497例中368例（74％）が1回以上妊娠し、317例（64％）が1回以上出産し、365児が誕生した。・その後の内分泌療法は、競合リスク分析によると76％が再開し、8％は再開前に再発/死亡し、15％は再開していなかった。　Partridge氏は「これらのデータは、若年の乳がん女性の治療とフォローアップに、患者中心の生殖医療を取り入れる必要があることを強調している」と述べた。なお、本試験は、内分泌療法の再開と乳がんのアウトカムをモニターするために、2029年までフォローアップ予定という。

　リンパ節転移陽性乳がんで術前化学療法により転移が陰性化した患者において、診断がセンチネルリンパ節生検（SLNB）単独または標的腋窩郭清（TAD）併用のいずれであっても、腋窩リンパ節郭清（ALND）省略後の早期腋窩再発が非常にまれであったことを、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのGiacomo Montagna氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。再発率は、標的腋窩郭清併用でもセンチネルリンパ節生検単独より有意に低くはなかったという。　4つの前向き試験で、術前化学療法後にリンパ節転移陽性の患者においてセンチネルリンパ節生検の偽陰性率が10%を超えることが示されているが、これらの試験では全例が腋窩リンパ節郭清を実施しているため腋窩再発のデータはない。標的腋窩郭清により偽陰性率の低下が報告されているが、腋窩再発率の低下につながるかどうかは不明である。またこの設定で、腋窩病期診断のためにセンチネルリンパ節生検単独と標的腋窩郭清併用のいずれを用いるべきかコンセンサスは得られていない。今回Montagna氏らは、術前化学療法でリンパ節の病理学的完全奏効を達成し腋窩リンパ節郭清を省略した、リンパ節転移陽性乳がん患者の大規模なリアルワールド集団において、腋窩の局所浸潤再発率を評価し、さらにデュアルトレーサーマッピングによるセンチネルリンパ節生検もしくは標的腋窩郭清後の腋窩再発率を比較した。　本研究の対象は、T1-4かつN1-3（生検による）で、術前化学療法後にデュアルトレーサーマッピングによるセンチネルリンパ節生検もしくは標的腋窩郭清（センチネルリンパ節生検との併用、デュアルトレーサーマッピングの有無は問わない）による診断で病理学的にリンパ節転移陰性だった乳がん患者。腋窩再発、局所再発、あらゆる浸潤性再発（局所もしくは遠隔）の累積発生率を競合リスク分析で解析し、さらにセンチネルリンパ節生検と標的腋窩郭清の3年累積発生率をGray検定で比較した。　主な結果は以下のとおり。・2013年4月～2020年12月に適格となった1,144例（センチネルリンパ節生検666例、標的腋窩郭清478例）を評価した。年齢中央値は50歳、臨床的T2が57％、臨床的N1が95％、HER2陽性が54％であった。・術前化学療法レジメンはセンチネルリンパ節生検群と標的腋窩郭清群で違いが見られた。・センチネルリンパ節の摘出個数の中央値は、センチネルリンパ節生検群4個（IQR：3～5）、標的腋窩郭清群3個（四分位範囲[IQR]：2～4）だった（p＜0.001）。リンパ節の平均摘出個数も同様に標的腋窩郭清群が少なかった。・リンパ節放射線治療実施は、センチネルリンパ節生検78％、標的腋窩郭清85％だった（p=0.005）。・腋窩再発率は、全体で3年時0.65%（95％信頼区間[CI]：0.29～1.3）、5年時1.0%（同：0.49～2.0）だった。3年腋窩再発率はセンチネルリンパ節生検（0.8%）と標的腋窩郭清（0.5%）で差がなかった（p＝0.55）。・局所再発率は、全体で3年時1.5%（95％CI：0.83～2.4）、5年時2.7%（同：1.6～4.1）だった。3年局所再発率はセンチネルリンパ節生検（1.9%）と標的腋窩郭清（0.8%）で差がなかった（p＝0.19）。・浸潤性再発率は、全体で3年時7.5%（95％CI：5.9～9.3）で、5年時10％（同：8.3～13）だった。3年浸潤性再発率はセンチネルリンパ節生検（7.3%）と標的腋窩郭清（7.3%）で差がなかった（p＝0.60）。　Montagna氏は「これらの結果は、術前化学療法でリンパ節転移陰性となった患者でのリンパ節郭清省略を支持している」と結論した。

　トラスツズマブおよびタキサン系薬剤の前治療歴があり、HER2+の切除不能または転移を有する乳がん患者に対する、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した第III相DESTINY-Breast03試験のアップデート解析において、T-DXd群では全生存期間（OS）が36％改善したことを、米国・University of California Los AngelesのSara A. Hurvitz氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。なお、この結果はLancet誌オンライン版2022年12月6日号に同時掲載された。　これまで、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）でDESTINY-Breast03試験の中間解析結果が発表され、T-DXd群ではT-DM1群よりも主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）が有意に延長したことが示されていた。副次評価項目のOSは両群ともに未到達であったため、今回初めてOSに関する解析が行われた。・対象：トラスツズマブおよびタキサン系薬剤の前治療歴があり、HER2+（IHCスコア3+、またはIHCスコア2+かつISH+）の切除不能または転移を有する乳がん患者524例・試験群（T-DXd群）：T-DXdを3週間間隔で5.4mg/kg投与　261例・対照群（T-DM1群）：T-DM1を3週間間隔で3.6mg/kg投与　263例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、BICRおよび治験医師などの判定による奏効率（ORR）、BICRによる奏効期間（DOR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は、T-DXd群で28.4ヵ月（0.0～46.9ヵ月）、T-DM1群で26.5ヵ月（0.0～45.0ヵ月）であった（データカットオフ：2022年7月25日）。・治療期間中央値は、T-DXd群で18.2ヵ月（0.7～44.0ヵ月）、T-DM1群で6.9ヵ月（0.7～39.3ヵ月）であった。・T-DXd群の年齢中央値は54.3歳、HR+が50.2％で、T-DM1群の年齢中央値は54.2歳、HR+が51.0％であった。両群ともにアジア系が約60％で、過去に中央値2ラインの化学療法歴を有していた。・両群ともにOSの中央値には達しておらず、T-DXd群の95％信頼区間（CI）は40.5～NE、T-DM1群の95％CIは34.0～NE（ヵ月）であった。・OSのハザード比（HR）は0.64（95％CI：0.47～0.87、p＝0.0037）で、事前に規定されていたp値（0.013）を下回っていた。・12ヵ月時点のOS率は、T-DXd群94.1%（95%CI：90.4～96.4）vs. T-DM1群86.0%（81.1～89.8）、24ヵ月時点は77.4%（71.7～82.1）vs. 69.9%（63.7～75.2）、36ヵ月時点は69.3％（62.5～75.1）vs. 55.4％（47.4～62.8）であった。・BICRによるPFS中央値は、T-DXd群28.8ヵ月vs. T-DM1群6.8ヵ月（HR：0.33、95％CI：0.26～0.43、p＜0.000001）であった。・BICRによるORRは、T-DXd群で78.5％（CRは21.1％）、T-DM1群で35.0％（CRは9.5％）であった。・クリニカルベネフィット率は、T-DXd群で89.3％、T-DM1群で46.4％であった。・DOR中央値は、T-DXd群で36.6ヵ月、T-DM1群で23.8ヵ月であった。・治験医師などの判定によるPFS2中央値は、T-DXd群で40.5ヵ月、T-DM1群で25.7ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、T-DXd群で56.4％、T-DM1群で51.7％であった。・外部判定委員会の判定による薬剤関連の間質性肺疾患は、T-DXd群で15.2％（Grade1：4.3％、Grade2：10.1％、Grade3：0.8％）、T-DM1で3.1％（Grade1：1.5％、Grade2：1.1％、Grade3：0.4％）であった。　Hurvitz氏は、「トラスツズマブおよびタキサン系薬剤の前治療歴があり、HER2+の切除不能または転移を有する乳がん患者において、T-DM1と比較して、T-DXdで治療を行った群では、臨床的かつ統計学的に有意なOSおよびPFSの改善がみられた。また、長期に及ぶ治療において、安全性プロファイルは管理可能で忍容性も高かった」とまとめた。

　協和キリンは、持続型G-CSFペグフィルグラスチム（商品名：ジーラスタ）の自動投与デバイスであるジーラスタ皮下注3.6mgボディーポッド（以下、同剤）を12月6日より発売すると発表した。　ペグフィルグラスチムは、がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制を適応症として2014年から日本で販売している。通常、がん化学療法剤投与終了後の翌日以降に投与されるが、同剤は約27時間後に薬剤が自動投与される機能を搭載する。　がん化学療法と同日に使用することでペグフィルグラスチム投与のための通院が不要となる。この機能により、化学療法を実施する患者の通院負担の軽減に寄与するという。　同剤はテルモと共同で開発を行い、協和キリンが実施した第I相臨床試験の結果に基づき、2022年7月に承認を取得、2022年11月に薬価収載された。

　ホルモン受容体（ER）陽性/HER2陰性の閉経後進行乳がん（ABC）患者において、次世代経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）であるcamizestrantが、フルベストラントと比較して無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に改善した。第II相SERENA-2試験の結果を、スペイン・Vall d'Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。・対象：ER陽性/ HER2陰性の閉経後進行乳がん患者（1ライン以上の内分泌療法後の再発または進行で、ABCに対するフルベストラントまたは経口SERD治療歴はなく、内分泌療法・化学療法は1ライン以下）・試験群：camizestrant75mg（C75）群 74例camizestrant150mg（C150）群 73例・対照群：フルベストラント（F）群 73例・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］24週における臨床的ベネフィット率（CBR24）、奏効率（ORR）、全生存期間（OS）、安全性［層別化因子］CDK4/6阻害薬による治療歴、肺/肝転移　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点での年齢中央値は60.0（35～89）歳、ECOG 0が58.8％、肺/肝転移ありが58.3％、ESR1変異ありが36.7％だった。・術後内分泌療法歴ありが66.7％、ABCに対しては化学療法ありが19.2％、内分泌療法ありが68.8％。CDK4/6阻害薬による治療歴ありは49.6％だった。・PFS中央値は、F群3.7ヵ月に対しC75群7.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.41～0.81、p＝0.0124）、C150群7.7ヵ月（HR：0.67、95％CI：0.48～0.92、p＝0.0161）となり、camizestrantの両用量群で有意に改善した。・PFSのサブグループ解析の結果、CDK4/6阻害薬による治療歴ありおよび肺/肝転移あり、ベースライン時点でESR1変異を有する患者とER-driven disease（5th ESO-ESMO ABCにより定義）の患者において、camizestrantの両用量はフルベストラントと比較し臨床的に意義のある改善を示した。・camizestrantの両用量での治療により、ctDNAにおけるESR1変異のレベルがサイクル 2の1日目までに検出不能または検出不能に近いレベルまで低下し、これをサイクル7の 1日目まで維持した。フルベストラントも低下させたが、camizestrantほどの低下はみられなかった。・ORRはF群11.5％に対しC75群15.7％（オッズ比[OR]：1.43、95％CI：0.63～3.33、両側p＝0.4789）、C150群20.3％（OR：1.96、95％CI：0.88～4.51、両側p＝0.1675）だった。・CBR24はF群39.1％に対しC75群48.8％（OR：1.48、95％CI：0.84～2.64、両側p＝0.2554）、C150群51.0％（OR：1.62、95％CI：0.91～2.89、両側p＝0.1658）だった。・Grade3以上のTRAEはC75群1.4％、C150群2.7％、F群1.4％で発生。TRAEによる投与中断はC75群14.9％、C150群21.9％で発生したが（F群4.1％）、短期間であった。・Grade3以上のTEAEとしては、C75群では血圧上昇、C150群では倦怠感・貧血・関節痛・ALT上昇・四肢痛・低ナトリウム血症が報告されている。　Oliveira氏は「SERENA-2試験は主要評価項目を達成し、camizestrantは75mgと150mg の両用量で、同患者においてフルベストラントと比較してPFSを改善し、またアンメットメディカルニーズとして事前に設定された各サブグループにおいても臨床的に意義のあるPFS改善効果を示した」とまとめた。また、稀にGrade3以上のTRAEが発生し、減量や中断が行われたものの、両用量ともに忍容性は高いとしている。　SERENA-4およびSERENA-6の2つの第III相試験が進行中となっている。

　トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）治療歴のあるHER2+の切除不能または転移を有する乳がん患者に対する、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）と治験医師選択の化学療法（TPC）を比較した第III相DESTINY-Breast02試験において、T-DXd群では無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が有意に改善したことを、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのIan Krop氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2022）で発表した。・対象：T-DM1治療歴のあるHER2+（IHCスコア3+、またはIHCスコア2+かつISH+）の切除不能または転移を有する乳がん・試験群（T-DXd群）：T-DXdを3週間間隔で5.4mg/kg投与　406例・対照群（TPC群）：TPC（トラスツズマブ＋カペシタビンまたはラパチニブ＋カペシタビン）202例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、BICRによる奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、治験医師などの判定によるPFS、安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は、T-DXd群で21.5ヵ月（0.1～45.6ヵ月）、TPC群で18.6ヵ月（0～45.7ヵ月）であった（データカットオフ：2022年6月30日）。・T-DXd群の年齢中央値は54.2歳、HR+が58.6％であった。TPC群の年齢中央値は54.7歳、HR+が58.4％であった。両群ともに、過去に中央値2ラインの化学療法歴を有していた。・BICRによるPFS中央値は、T-DXd群17.8ヵ月vs.TPC群6.9ヵ月（ハザード比[HR]：0.3589、95％信頼区間[CI]：0.2840～0.4535、p＜0.000001）であった。・OS中央値は、T-DXd群39.2ヵ月vs.TPC群26.5ヵ月（HR：0.6575、95％CI：0.5023～0.8605、p＝0.0021）であった。・ORRは、T-DXd群で69.7％、TPC群で29.2％であった。・DOR中央値は、T-DXd群で19.6ヵ月、TPC群で8.3ヵ月であった。・臨床的ベネフィット率（CBR）は、T-DXd群で82.3％、TPC群で46.0％であった。・治験医師などの判定によるPFS中央値は、T-DXd群で16.7ヵ月、TPC群で5.5ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、T-DXd群で52.7％、TPC群で44.1％であった。・間質性肺疾患は、T-DXd群で10.4％（Grade1：2.7％、Grade2：6.4％、Grade3：0.7％、Grade4：0％、Grade5：0.5％）、TPC群で0.5％（Grade3のみ）であった。　Krop氏は「DESTINY-Breast02試験の結果は、T-DM1治療歴のあるHER2+の切除不能または転移を有する乳がん患者において、T-DXd群では、TPC群と比較して、統計学的にも臨床的にも有意なPFSおよびOSの改善がみられた。安全性はこれまでのT-DXdの報告と一致しており、新たな有害事象は観察されなかった」とまとめた。

　非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアテゾリズマブの術後補助療法は、日本人においても良好な成績を示した。　第63回日本肺癌学会学術集会で、静岡県立静岡がんセンターの釼持 広知氏が、アテゾリズマブ術後補助療法の第III相試験IMpower010の日本人サブセットを発表している。内容の一部は、Cancer Science誌2022年9月5日号で発表されたものである。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStageIB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンベースの補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクルまたは1年・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的無病生存期間（DFS）：（1）PD-L1 TC≧1％ StageII～IIIA集団、（2）StageII～IIIA全集団、（3）ITT（StageIB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ StageII～IIIA集団のDFS、全集団の3年・5年DFS　主な結果は以下のとおり。・日本人は149例が登録され、無作為化割り付け対象は117例、そのうちアテゾリズマブ群は59例、BSCは58例であった。・PD-L1≧1%のStageII～IIIAのDFSはアテゾリズマブ群未到達、BSC群31.4ヵ月であり、アテゾリズマブによる改善傾向が観察された（ハザード比[HR]：0.52、95%信頼区間[CI]：0.25〜1.08）。・OS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群ともに未到達で、HRは0.41（95％CI：0.41〜1.04）であった。・データカットオフ日（2021年1月21日）にアテゾリズマブの治療を完遂（3週ごと16サイクル）した患者は59例中35例であった。・アテゾリズマブのGrade3/4治療関連有害事象（TRAE）16%で発現した。頻度の高いアテゾリズマブのTRAEは皮疹、肝炎、肺臓炎などであった。肺臓炎の発現は10.7％、Grade3/4の発現はない。　発表者の釼持氏は、今回の成績を評価しつつも、長期にわたり患者のQOLを下げるirAEの可能性などを考慮し、長期データに注目すべきだと結んだ。

　トリプルネガティブ（TN）およびHER2陽性乳がん患者において、術前化学療法により病理学的完全奏効を達成した場合は予後良好とされ、経皮的画像ガイド下吸引補助式乳房組織生検（VACB）により正確に判断することが可能である。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのHenry M. Kuerer氏らは、術前化学療法を受けたTNまたはHER2陽性の早期乳がん患者において、画像ガイド下VACBにより病理学的完全奏効と判定された場合に、手術を省略し放射線治療のみにできるかどうか検討した。The Lancet Oncology誌2022年12月号に掲載。　本試験は米国の7施設による多施設共同単群第II相試験で、対象はcT1-2N0-1M0のTNまたはHER2陽性乳がんの妊娠していない40歳以上の女性で、標準的な術前化学療法後、残存病変が画像上2cm未満の患者とした。画像ガイド下VACBで浸潤性・潜在性がんが確認されなかった場合、手術を省略し、標準的な全乳房放射線治療を行った。主要評価項目は、生検による同側乳がん再発率、安全性はVACBを受けた全患者を対象に評価した。　主な結果は以下のとおり。・2017年3月6日～2021年11月9日に50例が登録され、年齢中央値は62歳（四分位範囲：55～77）、TN乳がん21例（42％）、HER2陽性乳がん29例（58％）であった。・VACBにより31例（62％、95％信頼区間：47.2～75.4）に病理学的完全奏効を確認した。・これらの31例について、観察期間中央値26.4ヵ月（四分位範囲：15.2～39.6）時点で、同側乳がん再発は認められなかった。・生検関連の重篤な有害事象や治療関連死亡は発生しなかった。　この第II相試験の結果から、著者らは、術前化学療法後に画像ガイド下VACBで病理学的完全奏効が判定された患者には手術省略が可能と考察している。

　第1/2世代EGFR-TKIで増悪したEGFR陽性T70M陰性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、オシメルチニブの2次治療が有効性を示した。　第1/2世代EGFR-TKIのPD症例に対するオシメルチニブの2次治療は、T790M変異陽性例にのみ適用できる。反面、残りの半数のT709M陰性例は、オシメルチニブによる治療の恩恵を受けることができないのが現状である。　そのような中、第1/2世代EGFR-TKIおよびプラチナ化学療法耐性のEGFR陽性T70M陰性NSCLCに対するオシメルチニブ2次治療を評価するWJOG12819L/KISEKI試験が行われている。第63回日本肺癌学会学術集会では、奈良県立医科大学の武田真幸氏が、同試験の初回解析結果を発表した。なお、この試験は、わが国初の患者提案型医師主導試験である。　今回の解析は第1/2世代EGFR-TKIおよびプラチナ化学療法後PDとなった症例（T790M陰性）を対象にしたコホート2のみであった。同コホートの主要評価項目は中央判定委員会による奏効割合（RR）で、95％信頼区間（CI）の下限が9％を上回ることを基準とした。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である中央判定のRRは29.1％、95％CIは17.6〜42.9と、予め設定した閾値を上回り、主要評価項目を達成した。・無増悪生存期間中央値は4.07ヵ月、全生存期間は13.73ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は32.7％に発現したが、すべて既知のもので管理可能であった。　発表者の武田氏は、「この試験で第1/2世代EGFR-TKIで増悪したEGFR陽性T70M陰性NSCLCに対するオシメルチニブの有効性が示された。ただし、試験のLimitationとして症例数が限定されているため、標準治療であるドセタキセル±ラムシルマブよりも有益か否かは検証できない」と述べている。

　乳がん患者における日常動作以上の身体活動レベルと全死因死亡リスクの関連を評価した結果、中程度の身体活動であっても死亡リスクが60％低いことを、米国・カイザーパーマネンテ南カリフォルニアのLie Hong Chen氏らが明らかにした。身体活動による乳がんの発症リスク低減効果は知られているが、乳がんと診断された後の身体活動の効果に関する評価はまだ不十分であった。JAMA Netw Open誌2022年11月17日リサーチレター掲載の報告。　研究グループは、2年以上前に乳がんの診断を受け（生存期間中央値6年）、カリフォルニア州のヘルスケアプランのメンバーであった閉経後乳がん患者のコホート研究を実施した。対象は、1996～2012年に初期の乳がん（TNM分類0～II期）と診断された患者で、調査は2013年8月1日～2015年3月31日に行われ、2022年4月30日または患者死亡まで追跡された。　身体活動レベルと疲労度は、ゴーディン式余暇運動調査票（GSLTPAQ）およびFatigue Severity Inventory（簡易倦怠感尺度）の2つのアンケートによって聞き取った。身体活動レベルと全死因死亡リスクの関連を、年齢、乳がんの病期、疲労度、併存疾患、診断からの年数、人種・民族、不眠症とうつ病の既往、がん治療の種類（内分泌療法、化学療法、放射線治療）によって調整し、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・参加者315例の平均年齢は71歳（57～86歳）で、68.9％が非ヒスパニック系白人であった。・最長追跡期間8.7年（中央値7.8年［四分位範囲：7.3～8.3年］）において、45例（14.3％）が死亡した。うち5例が乳がんによる死亡であった。・死亡率は、身体活動レベルが高い群（高強度［ランニング、ジョギングなど］または高頻度）では12.9/1,000人年、身体活動レベルが中程度の群（中強度［早歩き、ゆっくりとしたサイクリングなど］）では13.4/1,000人年、身体活動レベルが低い群（低強度［ヨガ、アーチェリーなど］または低頻度）では32.9/1,000人年であった。・多変量解析において、身体活動レベルが低い群と比較して、身体活動レベルが高い群の死亡のハザード比（HR）は0.42（95％信頼区間[CI]：0.21～0.85）、身体活動レベルが中程度の死亡のHRは0.40（同：0.17～0.95）であった。　これらの結果より、研究グループは「本研究は食事情報と客観的な身体活動の評価を欠いているという限界がある」としたうえで、「身体活動レベルが高い参加者と中程度の参加者の死亡リスクは同程度であり、がん患者のケアにおいて身体活動の取り組みを検討する必要がある」とまとめた。