70歳以上の手術可能な乳がん患者における、即時手術または局所再発まで手術を延期した場合の長期的リスクを調査したメタ解析によって、即時手術は5年以内の局所再発率を大幅に低下させ、長期的な遠隔再発率と乳がん死亡率も低下させたことを、英国・オックスフォード大学のRobert K. Hills氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　これまでの研究により、年齢が上がるほど、とくに80歳以上になると手術の実施率が下がることが報告されている。そのため、手術可能な早期乳がんであっても、高齢患者に対しては内分泌療法のみを実施して手術は局所再発時まで行わないことがあるが、手術を延期することの長期的リスクは不明である。そこで研究グループは、即時手術と手術延期の転帰を比較するために、1980年代に開始された3つの無作為化試験を用いて個々の患者データのメタ解析を実施した。対象は、70歳以上の手術可能な乳がんの女性1,082例（全例がタモキシフェンを少なくとも5年間投与）であった。これらの試験では、放射線療法や化学療法は予定されていなかった。　主要アウトカムは、局所再発までの期間、遠隔再発までの期間、乳がん死亡率であった。局所再発は、手術後の局所再発、または手術を行わない場合は腫瘍径の25％以上の増大と定義した。リンパ節転移の状態により層別化した年齢調整intent-to-treat log-rank解析を用いて初発再発の発生率比（RR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。●無作為化時の年齢中央値は76（73～80）歳、腫瘍径が20mm超だったのは63％（666/1,082例）であった。生存中の平均追跡期間は7.3年であった。●即時手術を受けた518例のうち、45.7％が乳房切除術を受け、47.3％が乳房温存術を受けた。●5年時点の局所再発率は、リンパ節転移の有無にかかわらず即時手術群で大幅に低く、この有益性はフォローアップ初期から認められた。　・リンパ節転移なし（656例）　即時手術群14.4％、手術延期群45.4％（RR：0.25、95％信頼区間[CI]：0.19～0.34、p＜0.00001）　・リンパ節転移あり（262例）　即時手術群6.8％、手術延期群48.1％（RR：0.18、95％CI：0.11～0.29、p＜0.00001）●15年時点では、即時手術群のほうが遠隔再発率（RR：0.72、95％CI：0.57～0.90、p＝0.003）、乳がん死亡率（RR：0.68、95％CI：0.54～0.86、p＝0.002）が低かった。これらの有益性はフォローアップ初期は顕著ではなかった。●全死因死亡率は、即時手術群のほうが低い傾向にあったが、有意差は認められなかった（RR：0.83、95％CI：0.72～0.97、p＝0.016）。

　高リスクHR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用が国際的ガイドラインで推奨されているが、化学療法単独との比較を前向きに実施した試験は報告されていない。今回、ドイツ・German Breast Groupが実施したPADMA試験で、パルボシクリブ＋内分泌療法の併用が化学療法単独に比べて、治療成功期間（TTF）と無増悪生存期間（PFS）の統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示したことを、Sibylle Loibl氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　PADMA試験は、化学療法の適応のある高リスク転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を化学療法単独（±維持療法としての内分泌療法）と比較した、初の前向き多施設無作為化非盲検第IV相試験である。・対象：化学療法の適応のある未治療のHR+/HER2-転移乳がん・試験群：パルボシクリブ＋内分泌療法（アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・対照群：医師選択の化学療法（パクリタキセル/カペシタビン/エピルビシン/ビノレルビン）±維持療法として内分泌療法（タモキシフェン/アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・評価項目：［主要評価項目］TTF（無作為化から病勢進行/治療毒性/患者希望/死亡による治療中止までの期間と定義）［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、安全性、忍容性、コンプライアンスなど　主な結果は以下のとおり。・2018年4月～2023年12月にドイツの28施設で130例が登録され、うち120例（パルボシクリブ＋内分泌療法群 61例、化学療法群59例）が治療を開始し解析に組み入れられた。年齢中央値は62歳（範囲：31～85歳）であった。化学療法群における医師選択の化学療法はカペシタビンが69.0％、パクリタキセルが29.3％、ビノレルビンが1.7％で、22.4％が維持療法としての内分泌療法を受けた。・TTF中央値は、追跡期間中央値36.8（範囲：0～74.4）ヵ月において、パルボシクリブ＋内分泌療法群が17.2ヵ月と、化学療法群の6.1ヵ月より有意に長く（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]： 0.31～0.69、p＜0.001）、どのサブグループにおいても一貫していた。・PFS中央値も、パルボシクリブ＋内分泌療法群が18.7ヵ月と、化学療法群の7.8ヵ月より有意に長かった（HR：0.45、95％CI：0.29～0.70、p＜0.001）。・OS中央値は、パルボシクリブ＋内分泌療法群が46.1ヵ月、化学療法群が36.8ヵ月と、パルボシクリブ＋内分泌療法群で数値的に改善傾向がみられた。・血液毒性の発現割合はパルボシクリブ＋内分泌療法群で有意に高く（全Grade：96.8％ vs.56.8％、 Grade3/4：54.8％ vs.6.9％）、非血液毒性は両群で同程度であった。・治療関連死亡はパルボシクリブ＋内分泌療法群で1例（敗血症性ショック）みられた。　Loibl氏は、「この結果は、HR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を標準治療と提唱する既存の国際的ガイドラインを支持する」と述べた。

　ジョンソン・エンド・ジョンソン（法人名：ヤンセンファーマ）は、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で2024年9月に本邦での製造販売承認を取得したアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）を、同年11月20日に発売した。これを受け、11月29日にライブリバント発売記者発表会が開催され、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）が講演を行った。EGFRエクソン20挿入変異の特徴　アミバンタマブの対象となる「EGFRエクソン20挿入変異」はEGFR遺伝子変異の中で3番目に多いことが知られており1）、LC-SCRUM-Asiaの報告では、登録者のおよそ1.7％（189/11,397例）に検出されていた2）。また、同報告においては、エクソン19欠失変異やL858R変異と比較して、男性や喫煙者にも検出される割合がやや高かった。　EGFR遺伝子の変異は、リガンド非依存的なATP結合と細胞増殖シグナル伝達を引き起こすが、エクソン20挿入変異があると、ATP結合部位が狭くなり、ATPと競合拮抗するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の結合が妨げられることが報告されている3,4）。従来のTKIへの感受性は乏しく、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域とされている。そこに新たに登場したのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体のアミバンタマブである。2024年版ガイドラインにおけるアミバンタマブの位置付け　アミバンタマブは、未治療のEGFRエクソン20挿入変異陽性のNSCLC患者を対象とした国際共同非盲検無作為化比較第III相試験「PAPILLON試験」の結果に基づいて承認された。本試験では、アミバンタマブと化学療法の併用群が、化学療法群と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間の改善を示したことが報告されている5）。　これを受けて、2024年10月に公開された『肺癌診療ガイドライン2024年版』6）では、EGFRエクソン20挿入変異の一次治療に関するCQが新設され、アミバンタマブと化学療法の併用療法の推奨が明記された。【肺癌診療ガイドライン2024年版　CQ50】CQ50.　エクソン20の挿入変異に対して、一次治療で標的療法が勧められるか？a. エクソン20の挿入変異にはカルボプラチン＋ペメトレキセド＋アミバンタマブ併用療法を行うよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）b. エクソン20の挿入変異にはEGFR-TKI単剤療法を行わないよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）【製品概要】商品名：ライブリバント点滴静注350mg一般名：アミバンタマブ（遺伝子組換え）製造販売承認日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：350mg 7mL 1瓶 160,014円製造販売元（輸入）：ヤンセンファーマ株式会社■参考文献・参考サイト1）Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:220-229.2）Okahisa M, et al. Lung Cancer. 2024;191:107798.3）Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5:216ra177.4）Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.5）Zhou C, et al. N Engl J Med. 2023;389:2039-2051.6）日本肺癌学会 編. 肺癌診療ガイドライン―悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む―2024年版【Web版】

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　スタチンによる、さまざまな悪性腫瘍に対する潜在的な抗がん作用が注目されている。頭頸部がんにおいては、診断前後のスタチンの使用が化学療法の有効性を高め、がん幹細胞の活性を抑制し、放射線療法に伴う心血管および脳血管の合併症を減少させる可能性があることが示唆されている。　進行上咽頭がん（nasopharyngeal cancer）患者における同時化学放射線療法（CCRT）中のスタチン使用が、全生存率およびがん特異的生存率に与える影響を評価する研究が報告された。台湾・台中慈済病院のJung-Min Yu氏らによって行われた本研究は、Journal of the National Comprehensive Cancer Network誌2024年11月号に掲載された。　台湾の全国健康保険研究データベースを用い、2012～18年にCCRTを受けた進行上咽頭がん患者を抽出した。対象は、転移のないIII～IVA期、PS 0～1、標準CCRT（プラチナベース化学療法と強度変調放射線療法併用）を受けた成人の上咽頭がん患者だった。スタチン使用は、根治的CCRT期間中にスタチンの累積定義1日投与量を最低28回以上受けていることと定義した。スタチン使用者と非使用者の生存率を比較するため、傾向スコアマッチングで年齢、性別、併存疾患などの交絡因子を調整した。さらに、異なる種類のスタチン、累積用量、およびスタチン使用の1日当たりの強度の影響も調査した。　主な結果は以下のとおり。・1,251例が対象となり、1,049例が非スタチン群、202例がスタチン群であった。ベースライン特性では、スタチン群は非スタチン群と比較して年齢中央値が高く、女性が多く、高所得者・都市部の住民・併存症を持つ割合が高かった。マッチングを行った結果、スタチン群と非スタチン群各174例、計348例が解析対象となった。追跡期間中央値は6.43年であった。・全死因死亡率は、非スタチン群では50.57％であったのに対し、スタチン群では33.33％、調整ハザード比（aHR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.34～0.68）であった。同様に上咽頭がん特異的死亡率は、非スタチン群では40.80％、スタチン群では22.99％、aHRは0.43（95％CI：0.29～0.65）であった。・全死因死亡率において、親水性スタチンのロスバスタチンは非スタチン使用と比較してaHR：0.21（95％CI：0.19～0.50）、親油性スタチンのアトルバスタチンはaHR：0.39（95％CI：0.23～0.66）と、とくに良好な結果を示した。全死因死亡、上咽頭がん特異的死亡ともにスタチンの累積定義1日投与量が増加するごとにリスクが減少し、用量反応関係があることが示された。　研究者らは「スタチンは抗炎症作用や免疫調節作用も有することが報告されており、CCRT中の腫瘍微小環境に影響し、治療効果を高めた可能性がある。また、スタチン使用が放射線感受性を高め、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する可能性も示唆されている。とくに心血管疾患のリスクが高い患者においては、スタチンの使用が二重の利益をもたらす可能性がある。スタチンの種類、投与量、投与期間など、最適な使用方法に関するさらなる研究が必要だ」とした。

　inavolisibは新規PI3K阻害剤である。2023年の「San Antonio Breast Cancer Symposium」で全生存期間（OS）の改善が期待されるデータが公表されてから、その詳細が待たれていた。inavolisibはPI3Kαを特異的に阻害する薬剤で、既存のPI3K阻害剤よりも有害事象が軽減することが期待されていた。　inavolisibの有効性を初めて証明した試験がINAVO120試験であり、2024年10月21日にNEJM誌に発表された。INAVO120試験では、ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）進行乳がん（転移乳がんもしくは局所進行乳がん）のうち、組織、もしくはctDNAでPIK3CAの変異が検出された患者を対象として、フルベストラント＋パルボシクリブにinavolisibまたはプラセボを上乗せするデザインとなっていた。この試験は進行乳がんの1次治療の試験ではあるが、適格基準に特徴がある。すなわち、術後ホルモン療法中の再発、もしくは術後ホルモン療法完了後12ヵ月以内の再発の患者を対象としており、いわゆるホルモン感受性の低い患者へのエスカレーションとなっている。　inavolisib群に161例、プラセボ群に164例が割り付けられ、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）の中央値は15.0ヵ月vs.7.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.32～059、p＜0.001）と統計学的有意にinavolisib群で良好であった。重要な副次評価項目のOSはHR：0.64（95％CI：0.43～0.97、p＝0.03）であり、inavolisib群で良好な傾向を認めるものの事前に規定された有意水準は満たさなかった。inavolisib群に特徴的な有害事象として高血糖、粘膜障害、下痢が挙げられ、Grade3以上の頻度は低いものの他のPI3K阻害剤と同様注意が必要と考えられた。　ホルモン感受性の低いHR+HER2-乳がん患者に対するホルモン療法の有効性を高めるのにどのような併用薬が有効かということは、非常に重要なクリニカルクエスチョンの1つである。他にも同様の試験としてAKT阻害剤であるカピバセルチブを併用するCAPItello-292試験も国際共同治験として実施されている（NCT04862663）。一方で、併用薬剤が増加しPFSが改善することで、有害事象の管理は困難になり、また患者の生活への影響は無視できなくなる。比較的有害事象が軽い場合もある抗体医薬複合体（ADCs）も多数開発されている。必ずしもホルモン療法と他の薬剤の併用が化学療法を始めとした他の機序の薬剤と比較して毒性が低いとはいえず、ADCsの時代にはHR+HER2-乳がんの治療ストラテジー全体を再考する必要があるのかもしれない。

消費者向け（Direct-to-Consumer：DTC）遺伝子検査について目にしたことがある医療者も少なくないだろうと思う。私もこれまでネット上で目にはしていたが、眉唾モノとの印象が強く、完全無視を決め込んでいた。しかし、ある取材でこれを受けなければならなくなった。編集者が「早い・安い」で申し込んだ検査キットが届いたのは、今から約1ヵ月前。検査キットと言っても唾液採取のための容器とその補助装備、さらにID・パスワードが書かれた紙が入っていただけだ。まず、そのID・パスワードで検査会社のウェブサイトにアクセスし、個人情報や生活習慣、飲酒・喫煙歴、両親の出身地、自分と親の既往歴などについての簡単なアンケートに回答する。そのうえで同封されていた容器に自分の唾液を充填し、ポストに投函。翌日には検体が無事届いたとのメールが入り、それから1週間で自分のメールアドレスに検査結果終了の案内メールが届いた。体質分析の結果早速アクセスしてみた。200項目超の体質の項目を見る。大まかな項目は以下のとおり。基礎代謝量…高　　肥満リスク…低　　筋肉の発達能力…高短距離疾走能力…低　　有酸素運動適合性…低　　運動による減量効果…高アルコール代謝…普通　　酒豪遺伝子（意味不明だが）…普通　　二日酔い…低アルコール消費量…多　　アルコール依存症リスク…中　　ワインの好み…赤肌の光沢…低　　肌のしわ…多　　AGA発症リスク…低まあ、基礎代謝に関しては高いのかどうかわからないが、かつて幼少期の娘からは「お父さんと一緒に寝ていると、お布団の中がコタツを最強にした感じで、冬でも汗をかく」と言われたことがある。体質では「登山家遺伝子」なる項目もあり、そこは“高所登山家タイプ”となっていた。体質の食習慣に関する評価項目では、なぜか芽キャベツと甘いものは好まないとの評価だった（私は仕事場近くの焼き鳥・焼きとん屋に行き、野菜串焼きに芽キャベツがあると喜んで注文し、ムシャムシャ食べてしまうのだが…）。飲酒については、実生活と明確に異なるのは、私の好みのワインは「白」という点だ。肌については自覚がある。男性型脱毛症（AGA）の発症は確かに今のところその兆しはない。しかし、ここまで来ると、大きなお世話と言いたくもなる。いずれにせよ当たらずとも遠からずというか、当たっていると言えるものもあれば、明らかに違うと言えるものもある。ただ、自分の体のことはわかっているようで、わかっていない部分もあるので何とも言えない。性格分析の結果そして性格についても分析があり、同じ項目について事前アンケートの結果と検査結果が並列で記載がある。こちらもアンケート結果と検査結果がほぼ同一のものもあれば違うものもある。どちらかといえばほぼ同一のものがほとんどである。そして「総合性格タイプ」は、持ち前のタフな精神力で、自分の好奇心に従って未知の世界へどんどん飛び込んでいける“サバイバルYouTuber”タイプとの評価である。まあ、当たっていると言えなくもないが、同時にYouTuberと一緒にされるのもなんだかなという感じである。165疾患のリスク、その結果は…さてこの検査の本丸、というか受ける人の多くが気にするであろうと考えられるのが疾患リスクである。私の受けた検査では、「予防」なる大項目があり、さらに一般疾患と各種がんの合計165疾患についてリスクが表示されている。このリスク表示、疾患ごとにオッズ比のような数値と大、中、小の3段階の定性的表現で発症リスクが示してあった。がんの項目を見ていくと、ほとんど問題はなさそうである。が、後半にスクロールしている手が止まった。多発性骨髄腫の発症リスクが「大」とある。思わず「はあ？」と声が漏れてしまった。一瞬動揺してしまうと同時に、検査結果を見る当事者をそういう心理状況に置く結果通知をラーメン店の券売機にある「小」「並」「大」にも似たざっくりした表現で示された腹立たしさも入り混じった何とも言えない不快感である。さて当然のことながら多発性骨髄腫を知らぬわけはない。化学療法が奏功しやすい血液がんの中でも難治で知られるがんである。少なくとも数年前の5年相対生存率は50％未満だ。ちなみにこれ以外でも一般疾患では、痛風、狭心症、そしてなぜか慢性C型肝炎もリスク大と判定された（というか、C型肝炎に未感染であることはたまたま最近行ったある検査で判明している）。だが、やはり多発性骨髄腫のリスク大のインパクトが一番大きい。発症するとかなりの痛みを伴うことや激烈な化学療法が必要になること、そして治癒もコントロールも難しいことがわかっているからだ。もっともDTC遺伝子検査は、正確に言えば遺伝子そのものを調べているわけではなく、「一塩基多型（SNP、スニップ）」と疾患に関する相関を調べた研究を基にリスク判定しているため、各種固形がんや遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）のような発症や増悪に関与する遺伝子変異の検査に比べれば、当たるも八卦当たらぬも八卦の域であることは私自身も百も承知である。ただ、実はちょっとだけ安堵感もあった。血液内科専門医の皆さんならご存じのように、昨今、この疾患では新薬開発が活発で治療選択肢も増えているからだ。治療法によっては5年相対生存率も60％近くまで伸びている。そんなこんなで日本血液学会の「造血器腫瘍診療ガイドライン2023」に記載された多発性骨髄腫のパートを改めて通読してみた。私にとってこれはこれで改めて知識の整理ができる利点もあった。ただ、ガイドラインで示されている治療の実際は、やはり文字で読んでいるだけでもきつそうである。とはいえ、今後本当に多発性骨髄腫を発症したとしても「あの時、ああいう結果が出てたしな」という感じで受け止められると考えれば、この検査が自分にとって無意味だったとまでは言えない。神社でおみくじを引いて、「凶」と出た直後にケガをしたら、「おみくじは凶だったし」と自分を納得させようとすることとどこか似ている。一部の専門家がDTC遺伝子検査の持つ不確実性を踏まえ、「占い」と評してしまうのはそうしたところにも起因しているのかもしれない。ただし、私のように割り切れる人はどれだけいるだろうか？ 気弱な人、生真面目な人ならばそうは簡単に割り切れない危険性は十分にある。そのように考えると、まったく科学的根拠がないわけではないとはいえ、ただ唾液を投函してこのような結果が示されるという今の在り方は、もう少し改善することも必要なのではないかとも考え始めている。

　悪性度が高く、治療も困難なトリプルネガティブ乳がんの女性に新たな希望をもたらす可能性のある、DNAワクチンに関する第1相臨床試験の結果が報告された。ワクチンを接種した18人の患者のうち16人が、接種から3年後もがんを再発していないことが確認されたという。米ワシントン大学医学部外科分野教授のWilliam Gillanders氏らによるこの研究の詳細は、「Genome Medicine」に11月14日掲載された。　トリプルネガティブ乳がんは、他のタイプの乳がんの典型的な原因である、ホルモン受容体（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体）とHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）がいずれも陰性であるため、これらの受容体を標的にした治療法が効かない。そのため、手術、化学療法、放射線療法などで対処するより他ないのが現状である。全米乳がん財団によると、米国で発生する乳がんの約10〜15％はトリプルネガティブ乳がんであるという。　今回の試験は、補助化学療法後もがんが残存している非転移性トリプルネガティブ乳がん患者18人を対象に実施された。このような患者は、がんを外科的に切除した後も再発リスクが高いという。研究グループは、患者のがん細胞と健康な組織を比較・分析し、それぞれの患者のがんに特有の遺伝子変異を特定した。このような遺伝子変異により、がん細胞では変異したタンパク質（ネオアンチゲン）が生成される。ネオアンチゲンは、免疫系によって異物として認識されるため、健康な組織に影響を与えることなく、変化したタンパク質のみを認識して攻撃するように免疫系を訓練できる可能性がある。　研究グループは、自分たちで設計したソフトウェアを用いて、患者のがん細胞内で生成され、強力な免疫反応を引き起こす可能性が最も高いと目されるネオアンチゲンを選び出し、その情報（設計図）をDNAワクチンの中に組み込んだ。対象者のそれぞれのワクチンには、平均11個（最小4個から最大20個）のネオアンチゲンの情報が含まれていた。対象者は、1回4mgのDNAワクチンを計3回（1日目、29±7日目、57±7日目）接種した。　その結果、ワクチン接種後に生じた有害事象は比較的少なく、認容性は良好であることが示された。また、Enzyme-Linked ImmunoSpot（ELISpot）アッセイおよびフローサイトメトリーによる測定の結果、18人中14人でネオアンチゲン特異的T細胞応答が誘導されたことが確認された。中央値36カ月間の追跡期間における対象者の無再発生存率は87.5％（95％信頼区間72.7〜100％）であった。　Gillanders氏は、「この試験の結果は予想以上に良かった」と話す。研究グループが、標準治療のみで治療されたトリプルネガティブ乳がん患者の過去のデータを分析したところ、治療から3年後も無再発で生存していた患者の割合は約半数と推測されたという。同氏は、「われわれは、このネオアンチゲンワクチンの可能性に興奮している。この種のワクチン技術をより多くの患者に提供し、悪性度の高いがんに罹患した患者の治療成績の向上に貢献できることを期待している」と話している。　ただし、研究グループは、今後はより大規模な臨床試験でこのワクチンの有効性を証明する必要があると述べている。Gillanders氏は、「この種の分析に限界があることは承知している。しかし、われわれはこのワクチン戦略を追求し続けており、標準治療とワクチン接種による併用療法と標準治療のみの場合の有効性を直接比較するランダム化比較試験を現在も行っている最中だ。現時点では、併用療法に割り当てられた患者で確認されている結果に勇気付けられている」と述べている。

　早期乳がん治療についてはEarly Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）が多くのメタ解析を出版しており、日常臨床に活用されている。今回EBCTCGから早期乳がんの遠隔転移再発に関するプール解析が実施され、Lancet誌2024年10月12日号に掲載された。　本研究では、1990年から2009年までに151の臨床試験に登録された早期乳がん患者15万5,746例のデータが用いられた。遠隔再発については各試験の定義が用いられ、10年遠隔再発リスクについて検討された。年代を1990年から1999年と、2000年から2009年の各10年に分けて検討され、リンパ節転移陰性では、エストロゲン受容体（ER）陽性で10.1％ vs.7.3％、ER陰性で18.3％ vs.11.9％、リンパ節転移が1～3個では、それぞれ19.9％ vs.14.7％、31.9％ vs.22.1％、リンパ節転移が4～9個では、それぞれ39.6％ vs.28.5％、47.8％ vs.36.5％であった。治療について補正後、2000年代は1990年代と比較して、遠隔再発率がER陽性例で25％、ER陰性例で19％減少し、ER陽性例では5年を超えても同様の改善が認められた。　この結果は、約20年の間に遠隔再発リスクが著しく低下したことを示す。原因としては、1）低リスク（すなわちリンパ節転移陰性）の患者が多く臨床試験に登録されたこと、2）治療が大幅に進化していること、が挙げられる。私自身はこの年代に乳がんの治療を主体的に行ったことはないが、1990年代と2000年代では大きく治療が異なっている。この間に、ホルモン療法としては閉経後アロマターゼ阻害薬が標準治療となり、化学療法はCMFが主であった時代からアンスラサイクリン、さらにタキサンが標準治療として用いられるようになった。さらに、HER2陽性乳がんではトラスツズマブの有効性が証明され、標準治療となった。事実、図2では2000～04年と2005～09年を分けて解析しているが、ERステータスを問わず新しい年代のほうが再発リスクが低下している。　一方、臨床試験の世界ではこれ以降、高リスクの患者に対する治療のエスカレーションと、低リスクの患者に対するデエスカレーションがトレンドとなった。リスクを評価してその患者に最適な治療を届けるという日常診療の基本が、臨床試験で検証されるようになったと言ってもよい。10年後に、2010年代の再発リスクに関する研究が発表されるのが非常に楽しみである。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療を受けるがん患者は、ICI以外（化学療法または分子標的薬）による治療を受けているがん患者と比較して、乾癬のリスクが高いことが、台湾・国防医学院のSheng-Yin To氏らによる全国規模のコホート研究で示された。ICIによる免疫療法は画期的ながん治療として認知されているが、自己免疫疾患の発症などの免疫関連有害事象に関する懸念も存在する。著者は、「今回の結果は、最適ながん治療を確実に行えるように、臨床医と患者は免疫療法に伴う乾癬のリスク上昇を認識しておくべきことの重要性を強調するものである」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年11月6日号掲載の報告。　研究グループは、Taiwan National Health InsuranceのデータベースとTaiwan Cancer Registryのデータを用いた。ICIの有無による乾癬リスクはtarget trial emulationのデザインを用いて評価した。　対象は、2019年1月1日～2021年6月30日にStageIII/IVのがんで抗がん治療を受けた患者とし、ICIによる治療を受けた患者（ICI群）と化学療法または分子標的薬による治療を受けた患者（非ICI群）に分類した。2023年5月～2024年7月にデータ解析を行った。　主要アウトカムは、追跡期間中の乾癬の発症とした。逆確率重み付け法（IPTW）を用いて潜在的な交絡因子の影響を軽減し、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルにより乾癬リスクのハザード比（HR）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、抗がん治療を受けた13万5,230例（平均年齢62.94歳［標準偏差：13.01］、女性45.1％）。・ICI群は3,188例、非ICI群は13万2,042例であった。・ICI群では、乾癬の発症率が1,000人年当たり5.76件であり、非ICI群の同1.44件と比べて高かった。・交絡因子の補正後においても、ICI群は乾癬の発症リスクが高かった（IPTW補正後HR：3.31、IPTW補正後部分分布HR：2.43）。・試験開始からの解析と治療中の解析のいずれにおいても、以上の結果は一貫していた。また、すべての追跡期間とすべての感度解析においても結果は一貫して強固なものであった。

　四肢の高リスク限局性軟部肉腫患者の治療において、術前放射線療法＋手術と比較して、これに術前および術後のペムブロリズマブ（抗PD-1モノクローナル抗体）を追加する方法は、無病生存期間（DFS）を有意に改善することから、これらの患者の新たな治療選択肢となる可能性があることが、米国・ピッツバーグ大学のYvonne M. Mowery氏らが実施したSU2C-SARC032試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年11月23日号で報告された。4ヵ国の無作為化試験　SU2C-SARC032は、4ヵ国（オーストラリア、カナダ、イタリア、米国）の20施設で実施した非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2023年11月に参加者の無作為化を行った（Stand Up to Cancerなどの助成を受けた）。　年齢12歳以上、四肢・肢帯のGrade2または3のStageIII未分化多形肉腫、または脱分化型もしくは多形型の脂肪肉腫の患者を対象とした。　被験者を、術前放射線療法後に手術を受ける群（対照群）、または術前ペムブロリズマブ＋放射線療法（ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに静脈内投与、放射線療法前・中・後の3サイクル）後に手術を受け、さらに術後にペムブロリズマブ療法（14サイクル以内）を受ける群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、担当医判定によるDFS（無作為化から再発または再発なしの死亡までの期間）とした。Grade3の患者でDFSが良好な傾向　127例を登録し、対照群に63例（平均年齢61［SD 12］歳、女性38％）、ペムブロリズマブ群に64例（60［12］歳、36％）を割り付けた。Grade2が対照群32％、ペムブロリズマブ群34％、Grade3がそれぞれ68％および66％で、未分化多形肉腫がそれぞれ76％および83％であり、腫瘍部位は下肢が60％および64％だった。　追跡期間中央値43ヵ月の時点で、修正ITT（mITT）集団における無病生存のイベントは56件（対照群32件、ペムブロリズマブ群24件）認めた。DFSは、対照群に比べペムブロリズマブ群で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.61、90％信頼区間[CI]：0.39～0.96、p＝0.035）。　また、2年無病生存率は、対照群の52％（90％CI：42～64）に対しペムブロリズマブ群は67％（58～78）と良好であった。　Grade2のmITT集団では、DFSに両群間で意義のある差はなかった（HR：0.84、95％CI：0.26～2.76、p＝0.78）が、Grade3ではペムブロリズマブ群で良好な傾向がみられた（0.57、0.31～1.03、p＝0.064）。Grade3以上の有害事象が多かった　mITT集団における全生存期間は、対照群に比べペムブロリズマブ群で良好であったが統計学的に有意な差はなく（HR：0.67、95％CI：0.33～1.39、p＝0.28）、2年全生存率は対照群85％、ペムブロリズマブ群88％であった。　Grade3以上の有害事象は、対照群（31％）に比べペムブロリズマブ群（56％）で多かった。Grade5の有害事象は発現しなかった。22例（各群11例）に28件（対照群13件、ペムブロリズマブ群15件）のGrade3以上の手術関連合併症を認めた。　著者は、「ペムブロリズマブの追加投与が全生存期間に影響を及ぼすかを判断するには、より長期間の追跡調査が必要だが、毒性プロファイルはドキソルビシンベースの化学療法と比較してペムブロリズマブがより良好であることから、術前放射線療法と手術による治療を受ける高リスクで切除可能な四肢の未分化多形肉腫または脂肪肉腫の患者において、ペムブロリズマブは魅力的な選択肢となるだろう」としている。

　低リスク肺塞栓症（PE）を発症したがん患者を対象に、直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバーロキサバンの投与期間を検討したONCO PE試験の結果が、京都大学循環器内科の山下 侑吾氏らにより、11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表され、Circulation誌2024年11月18日号に同時掲載された。　本研究より、リバーロキサバンの18ヵ月間の投与は6ヵ月間の投与に比べ、静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを有意に低下させ、一方で出血リスクは有意な上昇を認めず、「がん患者の低リスクPEに対するDOACを用いた抗凝固療法は、血栓症予防の観点から18ヵ月間のより長期的な投与が望ましい」との結果が得られた。　ONCO PE試験は、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検ランダム化比較試験（RCT）である。対象は、低リスクPEとして肺血栓塞栓症の重症度評価の簡易版PESIスコアが1点（がんの因子のみ）のPEと、新しく診断されたがん患者で、2021年3月～2023年3月に登録された179例をリバーロキサバンの18ヵ月投与群または6ヵ月投与群に1対1の割合でランダムに割り付けた。同意を途中撤回した症例を除外し、18ヵ月投与群89例、6ヵ月投与群89例をITT集団とした。主要評価項目は18ヵ月後までのVTEの再発。副次評価項目は18ヵ月後までの国際血栓止血学会（ISTH）の基準による大出血などであった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は平均年齢65.7歳、男性47％で、症候性のPEは12％だった。がんの罹患部位は、多い順に大腸がん12％、子宮がん12％、卵巣がん11％であった。・主要評価項目である18ヵ月後までのVTE再発は、18ヵ月投与群5.6％（89例中5例）、6ヵ月投与群19.1％（89例中17例）と有意に抑制された（オッズ比［OR］：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.72、p＝0.01）。・大出血は、18ヵ月投与群7.8％（89例中7例）、6ヵ月投与群5.6％（89例中5例）に発生し、18ヵ月投与群で多い傾向にあったが、統計学的に有意な増加ではなかった（OR：1.43、95％CI：0.44～4.70）。・年齢、性別、体重、VTEの既往、腎機能、血小板数、貧血の有無、大出血の既往、がんの遠隔転移の有無、化学療法の有無などのサブグループ解析でも、18ヵ月投与群における主要評価項目のリスク抑制傾向は一貫して認められた。　これらの結果から研究グループは「簡易版PESIスコア1点の低リスクPEを発症したがん患者に対するVTE再発予防を目的としたリバーロキサバンの投与期間は、6ヵ月間よりも18ヵ月間のほうが優れていた」と結論付けた。低リスク肺塞栓症がん患者のVTE再発予防、国内での普及目指す　がん患者の腫瘍の評価のためにCT検査が実施されることは多いが、その際に偶発的な軽症のPEを認めることも多い。国際的なガイドラインでは、このようながん患者に併発した比較的軽症のPEに対しても、通常のPEと同様に扱うことを弱く推奨している。しかしながら、このような低リスクPEを発症したがん患者を対象とした抗凝固療法の投与期間を検討したRCTは過去に報告されておらず、そのエビデンスレベルは低い状況であった。　この現況を踏まえて行われた本解析について、同氏は「本研究結果は、がん患者では低リスクPEでも血栓症リスクを軽視すべきではないという現行の国際ガイドラインの考え方を支持する結果であった。一方で、統計学的に有意ではないものの、大出血を起こした患者数が18ヵ月投与群で多かったことは注意を要する点である。RCTは確実性の高いエビデンスを提供する有用な研究デザインであるが、目の前の患者ごとの治療の最適解を提供することは困難である。臨床現場では、これらの研究結果も参考に、血栓リスクと出血リスクのバランスを患者ごとに慎重に検討することが重要である。また、今後RCTの弱点を克服するような新しい臨床研究の発展も望まれる」とコメントした。　最後に、「本研究は、数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その献身的な姿勢による多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における重要な研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

　ギリアド・サイエンシズは2024年11月20日、化学療法歴のある手術不能または再発のホルモン受容体陰性/HER2陰性（トリプルネガティブ）乳がんの治療薬として、TROP-2を標的とする抗体薬物複合体（ADC）であるサシツズマブ ゴビテカン（商品名：トロデルビ）の日本における販売開始を発表した。　サシツズマブ ゴビテカンは、2024年9月24日に国内製造販売承認を取得。この承認は、2つ以上の化学療法歴のある手術不能または再発のトリプルネガティブ乳がん患者を対象に、サシツズマブ ゴビテカンと医師が選択した治療の有効性と安全性を比較した海外での第III相臨床試験（ASCENT）と、2つ以上の化学療法歴のある手術不能または再発のトリプルネガティブ乳がん患者を対象にサシツズマブ ゴビテカンの有効性と安全性を評価した国内の第II相臨床試験（ASCENT-J02）の結果に基づくものである。＜製品概要＞商品名：トロデルビ点滴静注用200mg一般名：サシツズマブ ゴビテカン剤形：注射剤（バイアル）効能又は効果：化学療法歴のあるホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能または再発乳癌用法及び用量：通常、成人には、サシツズマブ ゴビテカン（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を、21日間を1サイクルとし、各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注する。投与時間は3時間とし、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降は1～2時間に短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。製造販売承認日：2024年9月24日製造販売元：ギリアド・サイエンシズ株式会社

　ニボルマブは、切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術前補助療法として本邦で使用されているが、米国ではこれに加えて、2024年10月に術前・術後補助療法としての適応も取得している。その根拠となった第III相「CheckMate 77T試験」の日本人集団の結果について、産業医科大学の田中 文啓氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。CheckMate 77T試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageIIA（＞4cm）～IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群：229例）対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群：232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）・病理学的奏効（MPR）、安全性など　追跡期間中央値25.4ヵ月時点における全体集団のEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では18.4ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81）。pCR率はニボルマブ群25.3％、プラセボ群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）、MPR率はそれぞれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団461例中、日本人は68例（ニボルマブ群40例、プラセボ群28例）含まれており、全体集団と比較して、PS0の患者やプラチナ製剤としてシスプラチンを使用する患者の割合が高かった。また、日本人集団のニボルマブ群はプラセボ群と比較して、扁平上皮がん、喫煙歴あり、PD-L1発現1％未満の患者の割合が高かった。・4サイクルの術前補助療法を完遂した割合は、ニボルマブ群で65％、プラセボ群で82％、手術を実施した割合はそれぞれ90％と93％、術後補助療法を実施した割合は60％と71％、術後補助療法を完遂した割合は45％と36％であった。ニボルマブ群では、全体集団と比較して、術前補助療法完遂の割合は低いものの（日本人集団vs.全体集団：65％ vs.85％）、手術実施の割合は高かった（同：90％ vs.78％）。・追跡期間中央値24.9ヵ月時点におけるEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では12.1ヵ月であった（HR：0.46、95％CI：0.22～0.95）。12ヵ月EFS率はニボルマブ群82％、プラセボ群50％、18ヵ月EFS率はそれぞれ77％と43％であった。・pCR率はニボルマブ群42.5％、プラセボ群0％（OR：NA）、MPR率はそれぞれ52.5％と7.1％であった（OR：14.37、95％CI：3.00～68.82）。・全期間におけるGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群55.0％（22/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）に認められ、全体集団よりも高い割合で発現していた（全体集団はそれぞれ32.5％、25.2％）。これを期間別にみると、術前期間ではニボルマブ群47.5％（19/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）、術後期間ではそれぞれ12.5％（3/24例）と0％（0/20例）と、術前期間における発現割合が高かった。・日本人集団でとくに発現割合が高かった免疫介在性有害事象は、皮膚障害や間質性肺疾患などであった。　講演後、全体集団と比較した場合の手術実施割合、pCR率、MPR率の高さの理由について質問があった。田中氏は、「（明確な理由は不明であるものの）無作為化により対照群に割り付けられる患者の不利益を踏まえ、切除可能性やPSなどを考慮して、厳格に患者選定を行った結果ではないか」と考察した。また、術前のみニボルマブを使用するCheckMate 816試験の結果も踏まえ、pCRが得られた場合の後治療の要否やnon-pCRであった場合の後治療など、今後のクリニカルクエスチョンについても議論があった。　田中氏は、今回の有効性と安全性プロファイルの結果はCheckMate 77T試験の全体集団の結果と一致しているとし、「切除可能NSCLC日本人患者に対するニボルマブの術前・術後補助療法としての使用可能性を支持するものである」とまとめた。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

　MRIによる直腸がん患者のがんステージの再評価により、手術を回避できる患者を特定できる可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。手術を回避できた患者は、生涯にわたってストーマ装具を装着せずに済む可能性も期待できる。米バージニア大学（UVA）医療システム身体画像部門のArun Krishnaraj氏らによるこの研究の詳細は、「Radiology」に9月3日掲載された。　米国がん協会（ACS）によると、米国で直腸がんは比較的一般的な疾患で、毎年約4万6,220人（男性2万7,330人、女性1万8,890人）が新たに直腸がんの診断を受けているという。直腸がんによる死亡者数は、毎年5万4,000人以上に上る大腸がん死亡者数の統計に含まれている。　直腸がんの治療にあたる医師が理想とするのは、放射線療法と化学療法のみでがんを治療して患者の腸の機能を温存することだ。しかし、患者によっては経肛門的全直腸間膜切除術と呼ばれる処置が必要になる場合がある。この手術を受けた患者では、残念なことに、生涯にわたるストーマ装具の装着が必要となり、性機能障害などの他の問題を抱えることも多い。そのため、手術なしでも良好な状態を保つ可能性のある患者を特定することは非常に重要である。　今回の研究では、ステージIIまたはIIIの直腸がん患者277人（年齢中央値58歳、男性179人）を対象にしたランダム化比較試験（Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma〔OPRA〕試験）のデータの二次解析を行い、MRIでの再評価により手術を行わずに経過観察が可能な患者を特定できるかが検討された。対象者は、放射線療法後に化学療法を行う群と、化学療法後に放射線療法を行う群にランダムに割り付けられ、いずれの患者も再評価のためのMRI検査を受けた。これらのMRI画像は、放射線科医により、臨床的完全奏効（clinical complete response；cCR）、完全奏効に近い奏効（near-complete clinical response；nCR）、または不完全奏効（incomplete clinical response；iCR）に分類された。追跡期間の中央値は4.1年だった。　その結果、cCR達成患者では、nCR達成患者に比べて手術を回避できた患者の割合が高いことが明らかになった（65.3％対41.6％、ログランク検定によるP＜0.001）。5年無病生存率は、cCR達成患者で81.8％、nCR達成患者で67.6％、iCR達成患者で49.6％だった。また、これらの再評価による分類は、全生存、遠隔再発なしの生存、および局所再発の予測因子としても機能することが示された。2年以上の追跡調査を受けた266人の対象者のうち、129人（48.5％）に再発が認められた。解析の結果、MRI画像所見での拡散制限（restricted diffusion；組織内で水分子が動きにくくなる状態）の存在と、リンパ節の形態的異常が再発に独立して関連していることが判明した。　研究グループは、腸の内視鏡検査の結果を加えると、MRIに基づく予測の精度がさらに高まる可能性があるとの見方を示している。Krishnaraj氏は、「MRIや内視鏡検査などの他のツールの継続的な進歩により、患者の将来の転帰に関してより詳細な情報が得られるようになることを私は楽観視している」とUVAのニュースリリースで述べている。同氏はさらに、「最終的には、治療後に患者に説明するがんの再発や転移のリスクについての予測精度を99％にまで上げたいと考えている。まだ道のりは遠いが、それがわれわれの目標だ」と語っている。

連載終了にあたりある日、医療・医学情報サイトCareNet.comの編集者から腫瘍循環器学に関する連載をしませんかという企画をいただきました。そしてその内容はインターネット情報サイトを活用して、腫瘍循環器専門医のみならず一般の循環器医や腫瘍医の先生、メディカルスタッフの皆さんに腫瘍循環器学をわかりやすく理解していただくため、というものでした。この頃は、大阪府立成人病センター循環器内科において腫瘍循環器外来が開始して以来10年が経過した時点であり、日本腫瘍循環器学会が発足したばかりの時期でもありました。タイムリーな企画だなと考え、腫瘍循環器医として第一線で活躍されておられる大倉 裕二先生、草場 仁志先生、志賀 太郎先生をお誘いして本連載を開始することにいたしました。当初は2年間の予定でしたので、最初の1年は総論（第1回～第11回）、その後は症例中心に連載を行うことにいたしました（第12回～第28回）。途中CareNet.com読者の皆さまにアンケートを行う試みも行いました1,2）。症例報告については、当初の4名に加え多くのエキスパートの先生にご参加いただき、実際に先生方がご経験された症例などを元に原稿を作成していただきました。その結果、3年半、合計30回の連載企画になりました。今回は、最終回としてこれまでの3年間を振り返りながら腫瘍循環器学の現在と将来についてまとめさせていただきます。古くて新しいアントラサイクリン系抗がん剤まず取り上げたのは、最も古くから存在する抗がん剤の一つであるアントラサイクリン系抗がん剤でした。1970年代に報告されたアントラサイクリン心筋症こそが、腫瘍循環器領域で最初に報告された心血管合併症（心血管毒性）であり、大倉先生に第2回『見つかる時代から見つける時代へ』で執筆いただきました。それは「アントラサイクリン心不全は3回予防できる」と名言を残した素晴らしい内容でした。循環器医なら全員が知っているはずのアントラサイクリン心筋症ですが、その病態や管理については意外と知られておりません。第15回　化学療法中に心室期外収縮頻発！対応は？第17回　造血幹細胞移植後に心不全を発症した症例第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？さらにアントラサイクリン系抗がん剤と同様に、以前から投与されている殺細胞性抗がん剤について、以下の回で取り上げられました。第22回　フッ化ピリミジン系薬剤投与による胸痛発作症例第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第26回　増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法この古くて新しい抗がん剤については、第17回で取り上げましたように、がん治療が終了した後もがんサバイバーにおける晩期合併症としても大変注目されています。そして、乳がん領域で最も予後が不良であったトリプルネガティブ症例に対する最も新しい治療の一つとしてその有効性が明らかとなっています3）。腫瘍循環器学の始まりは分子標的薬から腫瘍循環器学は2000年になり登場した分子標的薬とそれに伴い出現する心血管毒性が報告されてから急激な発展を遂げています。第3回『HER2阻害薬の心毒性、そのリスク因子や管理は？』で取り上げたHER2阻害薬は、米国・MDアンダーソンがんセンターにおいて世界最初に開設されたOnco-Cardiology Unitのきっかけになったがん治療薬です。当時は副作用が少なく有効性の高い夢のような薬として登場いたしましたが、アントラサイクリンとの併用により高頻度で心毒性が出現（HERA試験）4）したことで、腫瘍循環器領域に注目が集まりました。HER2阻害薬は第3回で解説があるように、その可逆性には二面性があり腫瘍循環器的にも注意が必要な薬剤です。そして、現在最も多く投与されている分子標的薬である血管新生阻害薬について、以下の回で触れています。第4回　VEGFR-TKIの心毒性、注意すべきは治療開始○ヵ月第14回　深掘りしてみよう！ベバシズマブ併用化学療法このほか、第12回、第19回 と本連載でも多く取り上げられています。血管新生阻害薬は高血圧、心不全、血栓症など多くの心血管毒性に注意が必要な薬剤であり、Onco-Hypertension領域におけるがん治療関連高血圧の原因薬剤としても注目されています5）。古くて新しいがん関連血栓症がんと血栓症は、1800年代にトルーソー（Trousseau）らにより「がんと血栓症」が報告されて以来、トルーソー症候群という概念で古くから存在しています。そして現在は血管新生阻害薬などのがん治療薬の進歩に伴い、がん治療に伴う血栓症の頻度が急速に増加してきたことで、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という新しい概念が生まれてきました（図1）6）。（図1）画像を拡大する本企画では第8回　がんと血栓症、好発するがん種とリスク因子は？第20回　静脈血栓塞栓症治療中の肺動脈塞栓を伴う右室内腫瘤の治療方針第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？第23回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（前編）第24回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（後編）第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法で、症例クイズとして数多く取り上げています。また、本疾患概念などについては、第9回『不安に感じる心毒性とは？ー読者アンケートの結果から』や第26回『増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー』でも触れられています。そのほかのがん治療古くて新しいがん治療には、放射線療法そしてホルモン療法が挙げられます。第7回『進化する放射線治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは』、そして第11回『免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？』に放射線関連心機能障害（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）が取り上げられました。さらに、ホルモン療法は第16回　がん患者に出現した呼吸困難、見落としがちな疾患は？第27回　アンドロゲン遮断療法後に狭心症を発症した症例にて症例提示がなされています。一方、最も新しいがん治療である免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場はがん診療にパラダイムシフトを起こしています。ICIに関連した連載は、第5回　免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？第11回　免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？第18回　免疫チェックポイント阻害薬の開始後6日目に出現した全身倦怠感第29回　irAE心筋炎の原因の一つに新たな知見が!!と計4回に登場します。また、第6回『新治療が心臓にやさしいとは限らない～Onco-Cardiologyの一路平安～』には、副作用に関するコメントとして、心毒性と腫瘍循環器医が知っておかねばならない副作用情報の読み方がまとめられており、ぜひとも再読してみてください。今後の腫瘍循環器学ニッチな学際領域であった腫瘍循環器学はいまや世界的に多くの研究がなされるようになり、各学会でステートメントやガイドラインが作成されています。本邦では、本連載が始まった後Onco-Cardiologyガイドラインが作成され、現在もトランスレーショナルリサーチや臨床研究がなされており、多くのエビデンスが明らかとなってきています。このような背景の元で、2025年10月に大阪千里ライフサイエンスセンターにおいて第8回日本腫瘍循環器学会学術集会（大会長　向井 幹夫）が開催されます。テーマを「不易流行＊ がんと循環器：古くて新しい関係」としており、本連載をお読みになられた方にはぜひ学術集会にご参加いただき、一緒に討論いたしましょう。＊精選版 日本国語大辞典 第二版より：蕉風俳諧の理念の一つ。新しみを求めてたえず変化する流行性にこそ永遠に変わることのない不易の本質があり、不易と流行とは根元において一つであるとし、それは風雅の誠に根ざすものだとする。芭蕉自身が説いた例は見られないが向井 去来、服部 土芳らの門人たちの俳論において展開された。今回、連載の編集にご協力いただきました3名の先生、そして連載をお願いした腫瘍循環器医の先生方に御礼申し上げます。そして、本連載を読んでいただきました読者の皆さまと共に更なるご発展を祈念いたします。最後にCareNet.com連載について最初から担当いただき、適切なアドバイスをいただきましたケアネット社ならびに担当された土井様に深謝いたします。監修向井 幹夫（大阪がん循環器病予防センター 副所長）編集大倉 裕二（新潟県立がんセンター腫瘍循環器科 部長）草場 仁志（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）志賀 太郎（がん研究会有明病院腫瘍循環器・循環器内科 部長）向井 幹夫著者大倉 裕二、加藤 浩、北原 康行、草場 仁志、塩山 渉、志賀 太郎、鈴木 崇仁、竹村 弘司、田尻 和子、田中 善宏、田辺 裕子、津端 由佳里、深田 光敬、藤野 晋、向井 幹夫、森山 祥平、吉野 真樹（50音順、敬称略）1）向井幹夫ほか. がん診療医が不安に感じる心毒性ーCareNet.comのアンケート調査よりー. 第5回日本腫瘍循環器学会学術集会.2）志賀太郎ほか. JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は〜インターネットを用いた「余命期間と侵襲的循環器治療」に対するアンケート調査結果〜. 第7回日本腫瘍循環器学会学術集会.3）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.4）Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.5）Minegishi S et al. Hypertension 2023;80:e123-e124.6）Mukai M et al. J Cardiol. 2018;72:89-93.講師紹介

　非扁平上皮非小細胞肺がん（Non-Sq NSCLC）の1次治療における、プラチナ製剤を含む化学療法＋ベバシズマブへのニボルマブ上乗せの有用性を評価した国際共同第III相試験「TASUKI-52試験」の最終解析の結果が、第65回日本肺癌学会学術集会で中川 和彦氏（近畿大学病院 がんセンター長）により報告された。すでにニボルマブ上乗せにより無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が改善することが報告されており1）、この結果を基に『肺癌診療ガイドライン2024年版』のCQ64～66に本試験のレジメンが追加されていた2）。試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験（日本、韓国、台湾で実施）対象：EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子がいずれも陰性で、StageIIIB/IVの未治療Non-Sq NSCLC患者550例（日本人：371例）試験群（ニボルマブ群）：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン（AUC 6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）を3週ごと最大6サイクル→ニボルマブ＋ベバシズマブ　275例（日本人：188例）対照群（プラセボ群）：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブを3週ごと最大6サイクル→プラセボ＋ベバシズマブ　275例（日本人：183例）評価項目：［主要評価項目］独立画像判定委員会（IRRC）判定によるPFS［副次評価項目］OS、奏効割合（ORR）、治験担当医師評価によるPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・両群間の患者背景はバランスがとれており、年齢中央値は66歳、女性の割合は約25％であった。・OS中央値は、ニボルマブ群31.6ヵ月、プラセボ群24.7ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0013）。4年OS率は、それぞれ34.7％、22.1％であった。・OSのサブグループ解析において、骨転移を有する集団（HR：1.01）以外はニボルマブ群が良好な傾向にあった。・PD-L1発現状況別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-PD-L1＜1％：28.5ヵ月vs.23.8ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.58～1.06）　-PD-L1 1～49％：31.2ヵ月vs.22.7ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.43～0.91）　-PD-L1≧50％：33.4ヵ月vs.26.6ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.48～1.10）・ベースライン時の脳転移の有無別にみた各群のOS中央値（HR、95％CI）は以下のとおりであった。　-脳転移あり：41.8ヵ月vs.25.3ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.42～1.39）　-脳転移なし：31.2ヵ月vs.24.7ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.57～0.88）・4年追跡時の治験担当医師評価によるPFS中央値は、ニボルマブ群9.9ヵ月、プラセボ群8.2ヵ月であり、ニボルマブ群が有意に良好であった（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74、p＜0.0001）。4年PFS率は、それぞれ13.7％、3.3％であった。・4年生存の有無別に背景因子を比較すると、ニボルマブ群における4年生存の因子として、年齢65歳以下、骨転移なしが挙げられた。・ニボルマブ群の4年生存例におけるORRは87.3％、4年奏効持続割合は43.9％であった。・ニボルマブ群の4年生存例では、後治療を受けていない割合が41.8％であった。ニボルマブ群の後治療を受けた患者のうち、放射線療法を受けた割合は39.1％、手術を受けた割合は6.5％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象はニボルマブ群76.2％、プラセボ群74.9％に発現した。安全性に関する新たなシグナルはみられなかった。

　切除可能なトリプルネガティブ（TN）乳がんの予後は満足のいくものではなく、術後補助化学療法の最適化が必要とされている。中国・復旦大学上海がんセンターのMin He氏らは、開発した多遺伝子シグネチャーを用いてリスク層別化を行い、それに基づく高リスク患者に対してアントラサイクリン/タキサンベースの治療にゲムシタビン＋シスプラチンを組み合わせた強化レジメンが、無病生存期間（DFS）を改善し毒性は管理可能であったことを示した。BMJ誌2024年10月23日号掲載の報告。統合mRNA-lncRNAシグネチャーを用いてリスク層別化、DFSを評価　研究グループは2016年1月3日～2023年7月17日に、中国の7つのがんセンターで、切除可能なTN乳がん患者に対して多遺伝子シグネチャーを用いることで、最適な個別化補助療法の提供が実現可能かを評価する多施設共同第III相無作為化試験を行った。　被験者は、早期TN乳がんで根治手術を受けた18～70歳の女性。研究グループが開発した、統合されたmRNA-lncRNAシグネチャー（3つのmRNA［FCGR1A、RSAD2、CHRDL1］、2つのlncRNA［HIF1A-AS2、AK124454］）を用いてリスク層別化を行い、高リスク患者を強化補助化学療法（ドセタキセル＋エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル後、ゲムシタビン＋シスプラチンを4サイクル）を受ける群（A群）、または標準療法（エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル後、ドセタキセルを4サイクル）を受ける群（B群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。低リスクの患者はB群と同様の補助化学療法を受けた（C群）。　主要評価項目は、A群vs.B群についてITT解析で評価したDFS。副次評価項目は、B群vs.C群のDFS、無再発生存期間（RFS）、全生存期間（OS）および安全性などであった。強化補助化学療法vs.標準療法、3年DFS率のHRは0.51　504例が登録され（A群166例、B群170例、C群168例）、498例が試験の治療を受けた。追跡期間中央値45.1ヵ月の時点で、3年DFS率はA群90.9％、B群80.6％であった（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.28～0.95、p＝0.03）。　3年RFS率は、A群92.6％、B群83.2％（HR：0.50、95％CI：0.25～0.98、p＝0.04）。3年OS率は、A群98.2％、B群91.3％（0.58、0.22～1.54、p＝0.27）であった。　同様の化学補助療法を受けたB群vs.C群の評価では、C群のほうがDFS率が有意に高率であり（3年DFS率：C群90.1％ vs.B群80.6％、HR：0.57［95％CI：0.33～0.98］、p＝0.04）、RFS率（3年RFS率：94.5％ vs.83.2％、0.42［0.22～0.81］、p＝0.007）、OS率（3年OS率：100％ vs.91.3％、0.14［0.03～0.61］、p＝0.002）もC群が有意に高率であった。　Grade3/4の治療関連有害事象の発現率は、A群で64％（105/163例）、B群で51％（86/169例）、C群で54％（90/166例）であった。治療に関連した死亡は報告されなかった。

　2024年9月24日、根治切除不能な尿路上皮がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）とネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ、以下EV）の併用療法および、ペムブロリズマブ単独療法（プラチナ製剤を含む化学療法が選択できない場合のみ）が、本邦で適応追加に関する承認を取得した。尿路上皮がんの標準1次治療の更新としては30年ぶりとなる。10月31日、MSD主催のメディアセミナーが開催され、菊地 栄次氏（聖マリアンナ医科大学腎泌尿器外科学）が「転移性尿路上皮癌治療“ペムブロリズマブ＋エンホルツマブ ベドチンへの期待”」と題した講演を行った。ペムブロリズマブ＋EV併用は化学療法と比較しPFS・OSを約2倍に延長　併用療法の承認根拠となったKEYNOTE-A39/EV-302試験は、未治療・根治切除不能な局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者（886例、日本人40例）を対象に、ペムブロリズマブ（最大35サイクル）＋EV（投与サイクル数上限なし）併用療法と化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、最大6サイクル）の有効性と安全性を評価した非盲検無作為化第III相試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。　患者背景は年齢中央値が69.0歳、ECOG PSは0～1が96％以上を占めたがPS 2も2.5～3.4％含まれ、肝転移ありの患者は22.3～22.6％含まれた。追跡期間中央値17.2ヵ月におけるPFS中央値は化学療法群6.3ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群12.5ヵ月と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.00001）。またOS中央値に関しても、化学療法群16.1ヵ月に対して、ペムブロリズマブ＋EV群31.5ヵ月と、有意に良好であった（HR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV群の完全奏効（CR）が29.1％（化学療法群：12.5％）、進行（PD）は8.7％（同：13.6％）であったことに触れ、「10人に3人で完全奏効が達成され、進行は10％未満というデータは非常に魅力的」と話した。アンメットニーズであるシスプラチン不適格症例でも高い有効性　本試験では、シスプラチンの適格性が層別因子の1つとされ、以下の不適格基準に基づき判断された（1つ以上を満たす場合、シスプラチン不適格とみなす）：腎機能（30≦GFR＜60mL/分※GFR≧50mL/分でそのほかのシスプラチン不適格基準に該当しない患者は、治験担当医師の臨床的判断に基づき、シスプラチン適格とみなしてもよい）全身状態（ECOG PSまたはWHO PSが2）NCI CTCAE（NCI CTCAE Grade2以上の聴力低下、末梢神経障害）心不全クラス分類（NYHAクラスIIIの心不全）　上記の不適格基準に合致したシスプラチン不適格症例は両群で約46％ずつ含まれた。不適格症例におけるPFS中央値は化学療法群6.1ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群10.6ヵ月（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、OS中央値はそれぞれ12.7ヵ月、未到達となり（HR：0.43、95％CI：0.31～0.59）、ペムブロリズマブ＋EV併用療法の有効性が確認されている。とくに注意すべき有害事象とその発現時期　ペムブロリズマブ＋EV群の曝露期間中央値は9.43ヵ月であり、薬剤別にみるとペムブロリズマブが8.51ヵ月、EVが7.01ヵ月であった。いずれかの薬剤の投与中止および休薬に至った副作用としては末梢性感覚ニューロパチーが最も多く（それぞれ10.7％、17.7％）、菊地氏はこのコントロールが重要と指摘した。　ペムブロリズマブ投与による有害事象としては、甲状腺機能低下症が10.7％と最も多く認められた。同氏は甲状腺機能低下症についてはホルモン補充により管理可能とした一方、肺臓炎が9.5％で発生していることに注意が必要と話した。　EV投与による有害事象としては、発疹などの皮膚反応が最も多く（69.1％）、末梢性ニューロパチー（66.6％）、悪心・嘔吐および下痢などの消化器症状（64.8％）が多く認められている。また肺臓炎は10.2％で発生しており、同氏は「定期的な肺臓炎のモニターが必要となる」とした。肺臓炎の発現時期中央値は3.94（0.3～14.5）ヵ月、高血糖（0.72ヵ月）や皮膚反応（0.49ヵ月）は比較的早く発現し、末梢性ニューロパチーの発現時期中央値は3.29（0.1～17.7）ヵ月であった。　欧州臨床腫瘍学会（ESMO）やNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインではペムブロリズマブ＋EV併用療法がすでに1次治療の第一選択として位置付けられている。日本のガイドラインでの位置付けについて菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV併用療法が使えない患者を定義していかなければならないとした。その際に参考になるのがKEYNOTE-A39/EV-302試験の除外基準で、重度の糖尿病、Grade2以上の末梢神経障害、抗PD-1/PD-L1抗体薬治療歴を有する患者であった。また、全身状態だけでなく社会・経済的状況も影響する可能性があるとし、まずは日本の実臨床での使用データを積み上げていく必要があると話した。