一般集団において血清尿酸値の変化は、遺伝的寄与とは対照的に食事の寄与はわずかであることが明らかにされた。ニュージーランド・オタゴ大学のTanya J. Major氏らによる住民ベースコホート研究のメタ解析の結果で、BMJ誌2018年10月10日号で発表された。血清尿酸値は、遺伝的暴露と特定の食品などを含む環境的曝露による影響を受けることが知られている。血清尿酸値と食事内容の関係を統計的に検証　研究グループは、血清尿酸値と食事内容の関係を統計的に検証し、血清尿酸値の集団における変動に対する食事パターンおよび遺伝的変異の相対的な推定寄与を評価した。検討には、米国の断面調査データ（5つのコホート試験）を用いてメタ解析を行った。　解析に包含されたのは、ヨーロッパ系米国人1万6,760例（男性8,414例、女性8,346例）。腎疾患や痛風を有しておらず、尿酸降下薬や利尿薬を服用していない18歳以上を適格とした。全被験者は、血清尿酸測定値、食事調査データ、交絡因子情報（性別、年齢、BMI、平均1日摂取カロリー、教育を受けた年数、運動レベル、喫煙状態、更年期の状態）、ゲノムワイド遺伝子型の情報を有していた。　主要評価項目は、平均血清尿酸値と血清尿酸値の変動で、多変量線形回帰分析からのβ値（95％信頼区間[CI]）とボンフェローニ補正p値を、各回帰分析で求めた食品が寄与する部分的R2値とともに用いて、関連性を定量化した。食事は尿酸値上昇と関連するが、影響はわずか　7つの食品（ビール、リキュール、ワイン、ジャガイモ、鶏、清涼飲料水、肉［牛、豚、ラム］）が、血清尿酸値上昇と関連していた。一方、8つの食品（卵、ピーナッツ、コールドシリアル、スキムミルク、チーズ、ブラウンブレッド、マーガリン、非柑橘系果物）が、血清尿酸値低下と関連していた。これらは、男性コホート、女性コホートあるいは全コホートにおいて認められた。　健康的な食事ガイドラインに基づいて構築された3つの食事スコア（DASH、Mediterranean、Healthy Eating）は血清尿酸値と逆の相関関係を示し、使用したデータセットの食事パターンに基づくデータドリブンスコアは、血清尿酸値の上昇と正の関連を示したが、いずれも血清尿酸値の変動は0.3％以下であった。対照的に、一般的にみられたゲノムワイド一塩基変異による血清尿酸値の変動は、23.9％であった。

急増する心不全。そのような中、新たな薬剤やデバイスが数多く開発されている。これら新しい手段が治療の局面をどう変えていくのか、東京大学循環器内科 金子 英弘氏に聞いた。後編はこちらから現在の心不全での標準的な治療を教えてください。心不全と一言で言っても治療はきわめて多様です。心不全に関しては今年（2018年）3月、「急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」が第82回日本循環器学会学術集会で公表されました。これに沿ってお話ししますと、現在、心不全の進展ステージは、リスク因子をもつが器質的心疾患がなく、心不全症候のない患者さんを「ステージA」、器質的心疾患を有するが、心不全症候のない患者さんを「ステージB」、器質的心疾患を有し、心不全症候を有する患者さんを既往も含め「ステージC」、有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらず、重度の心不全状態が遷延する治療抵抗性心不全患者さんを「ステージD」と定義しています。各ステージに応じてエビデンスのある治療がありますが、ステージA、Bはあくまで心不全ではなく、リスクがあるという状態ですので、一番重要なことは高血圧や糖尿病（耐糖能異常）、脂質異常症（高コレステロール血症）の適切な管理、適正体重の維持、運動習慣、禁煙などによるリスクコントロールです。これに加えアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、左室収縮機能低下が認められるならばβ遮断薬の服用となります。最も進行したステージDの心不全患者さんに対する究極的な治療は心臓移植となりますが、わが国においては、深刻なドナー不足もあり、移植までの長期（平均約３年）の待機期間が大きな問題になっています。また、重症心不全の患者さんにとって補助人工心臓（Ventricular Assist Device; VAD）は大変有用な治療です。しかしながら、退院も可能となる植込型のVADは、わが国においては心臓移植登録が行われた患者さんのみが適応となります。海外で行われているような植込み型のVADのみで心臓移植は行わないというDestination Therapyは本邦では承認がまだ得られていません。そのような状況ですので、ステージDで心臓移植の適応とならないような患者さんには緩和医療も重要になります。また、再生医療もこれからの段階ですが、実現すれば大きなブレーク・スルーになると思います。その意味では、心不全症状が出現したステージCの段階での積極的治療が重要になってきます。この場合、左室駆出率が低下してきた患者さんではACE阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）をベースにβ遮断薬の併用、肺うっ血、浮腫などの体液貯留などがあるケースでは利尿薬、左室駆出率が35％未満の患者さんではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を加えることになります。一方、非薬物療法としてはQRS幅が広い場合は心臓再同期療法（Cardiac Resynchronization Therapy：CRT）、左室駆出率の著しい低下、心室頻拍・細動（VT/VF）の既往がある患者さんでは植込み型除細動器（Implantable Cardioverter Defibrillator：ICD）を使用します。そうした心不全の国内における現状を教えてください。現在の日本では高齢化の進展とともに心不全の患者さんが増え続け、年間26万人が入院を余儀なくされています。この背景には、心不全の患者さんは、冠動脈疾患（心筋梗塞）に伴う虚血性心筋症、拡張型心筋症だけでなく、弁膜症、不整脈など非常に多種多様な病因を有しているからだと言えます。また、先天性心疾患を有し成人した、いわゆる「成人先天性心疾患」の方は心不全のハイリスクですが、こうした患者さんもわが国に約40万人いらっしゃると言われています。高齢者や女性、高血圧の既往のある患者さんに多いと報告されているのが、左室収縮機能が保持されながら、拡張機能が低下している心不全、heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）と呼ばれる病態です。これに対しては有効性が証明された治療法はありません。また、病因や併存疾患が複数ある患者さんも多く、治療困難な場合が少なくありません。近年、注目される新たな治療について教えてください。1つはアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor：ARNI）であるLCZ696です。これは心臓に対する防御的な神経ホルモン機構（NP系、ナトリウム利尿ペプチド系）を促進させる一方で、過剰に活性化したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）による有害作用を抑制する薬剤です。2014年に欧州心臓病学会（European Society of Cardiology：ESC）では、β遮断薬で治療中の心不全患者（NYHA［New York Heart Association］心機能分類II～IV、左室駆出率≦40％）8,442例を対象にLCZ696とACE阻害薬エナラプリルのいずれかを併用し、心血管死亡率と心不全入院発生率を比較する「PARADIGM HF」の結果が公表されました。これによると、LCZ696群では、ACE阻害薬群に比べ、心血管死や心不全による入院のリスクを2割低下させることが明らかになりました。この結果、欧米のガイドラインでは、LCZ696の推奨レベルが「有効・有用であるというエビデンスがあるか、あるいは見解が広く一致している」という最も高いクラスIとなっています。現在日本では臨床試験中で、上市まではあと数年はかかるとみられています。もう1つ注目されているのが心拍数のみを低下させる選択的洞結節抑制薬のivabradineです。心拍数高値は従来から心不全での心血管イベントのリスク因子であると考えられてきました。ivabradineに関しては左室駆出率≦35％、心拍数≧70bpmの洞調律が保持された慢性心不全患者6,505例で、心拍数ごとに5群に分け、プラセボを対照とした無作為化試験「SHIFT」が実施されました。試験では心血管死および心不全入院の複合エンドポイントを用いましたが、ivabradineによる治療28日で心拍数が60bpm未満に低下した患者さんでは、70bpm以上の患者さんに比べ、有意に心血管イベントを抑制できました。ivabradineも欧米のガイドラインでは推奨レベルがクラスIとなっています。これらはいずれも左室機能が低下した慢性心不全患者さんが対象となっています。その意味では現在確立された治療法がないHFpEFではいかがでしょう？近年登場した糖尿病に対する経口血糖降下薬であるSGLT2阻害薬が注目を集めています。SGLT2阻害薬は尿細管での糖の再吸収を抑制して糖を尿中に排泄させることで血糖値を低下させる薬剤です。SGLT2阻害薬に関しては市販後に心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者さんを対象に、心血管イベント発症とそれによる死亡を主要評価項目にしたプラセボ対照の大規模臨床試験の「EMPA-REG OUTCOME」「CANVAS」で相次いで心血管イベント発生、とくに心不全やそれによる死亡を有意に減少させたことが報告されました。これまで糖尿病治療薬では心不全リスク低下が報告された薬剤はほとんどありません。これからはSGLT2阻害薬が糖尿病治療薬としてだけではなく、心不全治療薬にもなりえる可能性があります。同時にHFpEFの患者さんでも有効かもしれないという期待もあり、そうした臨床試験も始まっています。後編はこちらから講師紹介

　明確に定義された心不全患者（心不全による最近の入院歴あり、大うつ病なし）では、通常治療に加えて構造化された遠隔患者管理による介入を行うと、予定外の心血管系の原因によって病院で過ごす時間が短縮し、全死因死亡も低減することが、ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のFriedrich Koehler氏らが行った「TIM-HF2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年8月25日号に掲載された。心不全患者の遠隔患者管理は、心代償不全の早期の臨床所見の検出に役立ち、それゆえ代償不全に陥った心不全が完全に出現する前に、適切な治療や処置を迅速に開始することが可能になるという。通常治療への追加による予後改善効果を評価　TIM-HF2試験は、ドイツで実施された非盲検（割り付け方法は隠蔽）の多施設共同無作為化並行群間比較試験であり、データの収集にプラグマティックな要素が導入され、病院および心臓病診療施設で患者登録が行われた（ドイツ連邦教育・研究省［BMBF］の助成による）。　対象は、NYHA心機能分類II/IIIの心不全で、無作為割り付け前の12ヵ月以内に心不全による入院歴があり、左室駆出率（LVEF）が45％以下（またはLVEF 45％以上で経口利尿薬が処方）の患者であった。大うつ病の患者は除外された。被験者は、遠隔患者管理＋通常治療の群または通常治療のみを行う群に無作為に割り付けられ、最長393日のフォローアップが行われた。　遠隔患者管理のシステムや介入には、（1）遠隔医療センターに体重、血圧、心拍数、心調律、末梢毛細血管の酸素飽和度（SpO2）、自己評価による健康状態（1～5点）のデータを毎日送信、（2）患者教育、（3）遠隔医療センターと、患者のかかりつけ医、心臓専門医との連携などが含まれた。　主要評価項目は、予定外の心血管疾患による入院あるいは全死因死亡で喪失した日数の割合とし、解析は最大の解析対象集団（FAS）で行った。「予定外の心血管疾患による入院あるいは全死因死亡で喪失した日数の割合」とは、これらの理由で失われたフォローアップ期間の割合であり、喪失日数を目標フォローアップ期間で除した値とした。主な副次評価項目は、全死因死亡および心血管死であった。喪失日数が約6日減少　2013年8月13日～2017年5月12日の期間に1,571例が登録され、1,538例がFASに含まれた（遠隔患者管理群：765例、通常治療群：773例）。全体の平均年齢は70歳（SD 10）、70％を男性が占めた。　予定外の心血管疾患による入院あるいは全死因死亡で喪失した日数の割合の加重平均値は、遠隔患者管理群が4.88％（95％信頼区間[CI]：4.55～5.23）と、通常治療群の6.64％（6.19～7.13）に比べ有意に優れた（加重平均値の比：0.80、95％CI：0.65～1.00、p＝0.0460）。失われた日数の加重平均値は、遠隔患者管理群が17.8日/年（95％CI：16.6～19.1）と、通常治療群の24.2日/年（22.6～26.0）よりも約6日減少した。　全死因死亡率は、100人年当たり、遠隔患者管理群は7.86（95％CI：6.14～10.10）であり、通常治療群の11.34（9.21～13.95）に比し、有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、0.50～0.96、p＝0.0280）。心血管死亡率の差は、統計学的に有意ではなかった（0.67、0.45～1.01、p＝0.0560）。　12ヵ月時のミネソタ心不全質問表（MLHFQ）によるQOL評価では、ベースラインからの変化には両群間に差はなかった（平均差：－1.11、95％CI：－3.01～0.80、p＝0.26）。　著者は、「この総体的な治療コンセプトの主要な要素は、遠隔医療センターが、1日24時間、毎日、個々の患者のリスクプロファイルに従って迅速に対応可能な医師および心不全専門看護師を擁していることである」とし、「本試験では、参加施設の所在地の違いによる影響はなかったことから、遠隔患者管理により、適切な心不全治療へのアクセスの地域差が低減する可能性がある」と指摘している。

覚えておきたい熱中症の基本事項7月に入り東京も連日気温が30℃を超え、40℃近い猛暑が続いています。連日熱中症による症状で救急搬送、外来受診される患者さんが後を絶ちません。熱中症に限りませんが、早期に異常を認知し、介入すること、そして、何より予防に努めることが非常に大切です。暑さに負けないために今回は熱中症の基本的事項をまとめておきましょう。●診療のPoint（1）夏場は常に熱中症を疑え！（2）非労作性熱中症は要注意！ 屋内でも熱中症は起こりうる！（3）重症度を頭に入れ、危険なサインを見逃すな！熱中症の定義「熱中症とは何ですか？」と質問されて正確に答えられるでしょうか。以前は熱射病、熱痙攣、熱失神という言葉が使用されていましたが、現在は用いられません（重症度と共に後述します）。熱中症とは「暑熱環境における身体適応の障害によって起こる状態の総称」とされ、「暑熱による諸症状を呈するもの」のうちで、他の原因疾患を除外したものと定義されています。わが国では毎年7～8月に熱中症の発生率が多く、「今そこにある危機」と認識し、熱中症の症状を頭に入れ意識しておく必要があるのです。熱中症の死亡率本邦の年間発症数は約40万人、そのうち8.7％（約3万5,000人）が入院、0.13％（約520名）が死亡しています。この数値は現在も大きな変化はなく、2016年の死亡者数は621名で65歳以上が79.2％という結果でした（厚生労働省 人口動態統計）。2018年は2017年より暑く、熱中症患者は増加することが予想されます。熱中症を軽視してはいけません。労作性vs.非労作性熱中症と聞くと炎天下の中、スポーツや仕事をしている最中に引き起こされるイメージが強いですが、それだけではありません。熱中症は、「労作性熱中症」と「非労作性熱中症」に分類（表1）され、屋内でも発生します。そして、この非労作性熱中症が厄介なのです。画像を拡大する労作性熱中症の患者背景としては若年男性のスポーツ、中壮年男性の労働（建設業、製造業、運送業、とくに日給制のような短い雇用期間の方）、非労作性熱中症では独居の高齢者が典型的です。労作性熱中症の場合には、若く、集団で活動していることが多く、基礎疾患もなく早期に発見、介入できるため予後は良好ですが、非労作性熱中症は、自宅で発生することが多く、発見が遅れ、また心疾患などの基礎疾患、利尿薬などの内服薬などの影響から治療に難渋することがあるわけです。実際、救急医学会の熱中症実態調査において、熱中症の死亡の危険因子は、（1）高齢、（2）屋内発症、（3）非労作性熱中症でした1）。重症度に影響するばかりでなく、再発防止手段にも影響します。意識して対応しましょう。熱中症の重症度以前、熱中症は、熱射病、熱痙攣、熱失神などの呼び名がありましたが、現在は重症度を理解しやすいように表2のように分類されています1）。I度は必ずしも体温は上がりません。症状で判断します。II度は頭痛や嘔吐、倦怠感に加え、深部体温の上昇を認めます。III度は、意識障害、臓器障害を認め、早急な対応が必要になります。画像を拡大する熱中症を疑うことは、病歴から難しくありませんが、重症度の判断は初期評価をきちんと行わなければ見誤ります。とくに重篤化しやすい、非労作性熱中症の高齢者には注意が必要です。意識が普段と同様か否か、腎前性腎障害に代表される臓器障害を認めていないかを評価しましょう。熱中症の治療治療の原則、「安静」「環境改善」「塩分＋水分の補給」は絶対です。重症度や経口摂取の可否を評価し、細胞外液の点滴の適応を判断します。高齢者がぐったりしている、十分な飲水が困難な場合には、点滴を選択したほうがよいでしょう。また、点滴が必要と評価した患者では、採血や血液ガスも検査・評価し、臓器障害の有無も併せて確認しましょう。熱中症II度以上は、体温調節中枢が正常に機能していない状態です。皮膚や筋肉の血管拡張、血流増加、多量の発汗によって循環血液量減少性ショックへと陥ります。急速な輸液に加え、高体温が持続すると多臓器不全（意識障害、痙攣、急性腎障害、DIC etc.）を伴い、輸液だけでなく呼吸管理や透析などの全身管理が必要となることもあります。初期対応としては以下の2点を意識し、速やかに対応しましょう。（1）目標体温深部体温＊が39℃を超える高体温の持続は予後不良因子であり、38℃台になるまでは積極的な冷却処置を行いましょう。＊深部体温中枢温を正確に反映する部位は腋窩温でも皮膚温でもありません。最も好ましいのは深部体温（膀胱温、直腸温、食道温）です。救急外来など初療時には、直腸温を測定するか、温度センサー付きバルーンカテーテルを利用し、膀胱温を測定するとよいでしょう。健康な人の体温の平均値は、腋窩温36.4℃に対して直腸温37.5℃と約1℃異なると言われていますが、高体温で発汗している場合や測定方法によって、腋窩温や皮膚温は容易に変化します（正しく測定できません）。熱中症、とくに重症度が高いと判断した症例では、深部体温を測定する意識をもちましょう。（2）冷却方法体表冷却法が一般的です。気化熱を利用します。ぬるま湯（40〜45℃）を霧吹きを用いて体表にかけ、扇風機などで扇ぐとよいでしょう。本当に熱中症か？！熱中症は環境因子だけでも十分起こりえますが、普段であれば自己対応（環境を変える、水分・塩分を摂取する）ができずに発生した可能性があります。つまり、熱中症に陥った原因をきちんと検索する必要があります。とくに非労作性熱中症の場合には、尿路感染症や肺炎などの感染症などが引き金となっているかもしれません。また、薬剤やクリーゼなども熱中症様症状をとることがあります。これらの鑑別は病歴をきちんと把握すればおおよそ可能です。明らかに部屋が暑かった、当日の朝までは普段どおりであったなどの病歴がわかれば、感染症や薬剤の影響は考えづらいでしょう。それに対して、数日前から体調の変化があった場合には、感染症などの影響も考え対応する必要があります。発熱か高体温か判断できず、とりあえず血液培養を2セット提出するのは簡単ですが、それ以上に病歴聴取や身体所見を評価することのほうが大切です。プロカルシトニンも鑑別には役立たないため提出は不要でしょう。熱中症の予防熱中症は予防可能です。起こしてしまった人へは、治療だけでなく正しい熱中症の知識、そして周囲の方への啓発・指導を含め、ポイントを絞って熱中症を起こさないために必要なことを伝えましょう。「また熱中症の患者か!?」と思うのではなく、チャンスだと思い、再発予防に努めましょう。熱中症の基本的事項を伝授熱中症の初期症状、非労作性熱中症に関して伝えましょう。症状が熱中症によるものであることを知っておかないと対応できません。また、熱中症は屋外で起こるものと思っていると、非労作性熱中症に陥ります。高齢の方からは「風通しがいいのでクーラーは使用していません（設置していません）」、「クーラーは嫌いでね」という台詞をよく聞きますが、必要性をきちんと説明し、理解してもらうことが大切です。●熱中症の発生リスク評価を伝授猛暑が続いていますが、どの程度危険なのかを認識しなければ、「大丈夫だろう」と軽視してしまいます。朝のニュースをテレビやスマホで確認するのもよいですが、暑さ指数（Wet Bulb Globe Temperature：WBGT）を確認する癖をもっておきましょう。熱中症の発生に関与する因子は気温だけではなく、湿度、風速、日射輻射です。とくに湿度は大きく影響し、これらを実際に計測し算出して出てきた数値がWBGTです。細かなことは割愛しますが、WBGT＞28℃になると熱中症が急増し危険と判断します（表3）。画像を拡大する●環境省の熱中症予防情報を伝授環境省熱中症予防情報サイトでは、WBGT（暑さ指数）を都道府県、地点別に確認できます。本稿執筆時の7月19日10時現在の東京都（都道府県）、東京（地点）のWBGT値は31.9℃（危険）と赤表示され、一目で熱中症のリスクが高いことがわかります。3日間の予測も併せて確認できるため、熱中症を予防する立場にある学校の教師や職場の管理者は必ず確認しておく必要があります。朝のニュースなどで危険性は日々報道されていますが、それでもなお発生しているのが熱中症です。願わくは、自ら確認し意識しておくことが必要と考えます。「熱中症の危険がある」ということを事前に意識して対応すれば、体調の変化に対する対応も迅速に行えるでしょう。●熱中症？ と思った際の対応を伝授こむら返りや頭痛、倦怠感などを自覚し、環境因子から熱中症？ と判断した場合には、速やかに環境を改善し（日陰や店舗内など涼しい場所へ移動）、水分だけでなく塩分を摂取するように勧めましょう。症状が改善しない場合や、自身で水分・塩分の摂取が困難な場合には、時間経過で改善することも多いですが、症状の増悪、一人暮らしで経過を診ることができる家族がいない場合には、病院へ受診するように指示したほうがよいでしょう。屋内外のリスクを見極め夏を過ごす7月は熱中症予防強化月間の重点取組期間です（厚生労働省「STOP！熱中症 クールワークキャンペーン」）。まだまだ暑い日が続きます。日頃の体調管理を行いつつ、屋外でのスポーツや作業をする場合には、リスクを評価し、予防に努め、屋内で過ごす場合には、温度・湿度を意識した環境の設定を行い、夏を乗り切りましょう！1）日本救急医学会熱中症に関する委員会. 熱中症の実態調査-日本救急医学会Heatstroke STUDY 2012最終報告-.日救急医会誌. 2014;25:846-862.

研究の概要　研究対象は、カルシウム拮抗薬、利尿薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、ベータ遮断薬のいずれか、または複数の降圧薬の最大容量の50％以上の服用でも血圧コントロールが十分でない症例80例である。高周波カテーテルによる腎交感神経除神経（RND）実施群（38例）および対照群（42例）の治療後6ヵ月の血圧変化を24時間血圧測定にて評価した。RND群では、対照群に比べて24時間収縮期血圧が7.4mmHg有意に低下し、RNDの有意な降圧効果を示した。研究の背景と臨床的意義　RNDの降圧効果を評価するには、3つの重要確認事項がある。第1に血圧評価方法であり、診察室血圧では変動する血圧の降圧効果を評価することは不十分である。本研究では24時間血圧測定の結果よりRNDの有意な降圧効果を報告した。第2は、併用する降圧薬の影響である。RNDの対象は、難治性高血圧例が適切と現時点では考えられている。本研究に先行するSPYRAL OFF研究は、降圧薬非服用症例にてRNDの有意な降圧効果を報告した。しかし、実臨床では降圧治療服用下でのRNDの有効性を確認することが重要である。2014年に発表されたSYMPLICITY HTN-3研究では、RNDで有意な降圧効果を認めなかったことを報告した。しかし、その背景として降圧薬服用アドヒアランス不良が結果に影響した可能性が指摘されている。本研究では、血圧・尿検査にて降圧薬服用アドヒアランスを確認し、RND群、対照群に服薬アドヒアランスに差がないことを確認している。このように、本研究はRNDの降圧効果を検証するための2つの事項が確認されている。　3つ目の重要事項は、RND実施確実性の確認である。本研究では、RND実施確実性は直接検証されていない。しかし、24時間血圧評価にて降圧薬の最も影響の少ない朝夕のThroughの時間帯でもRND群では、血圧・心拍数の2重積が対照群に比べて有意に小さいことを確認している。この所見から、RNDにより腎交感神経活性が低下したと推察している。研究の今後　本研究では、服薬アドヒアランス良好例の割合が60％と報告しているが、研究症例数は80例と少ない。今後、RNDの効果と服薬アドヒアランスの関係（アドヒアランス不良群でRNDはより有効か）および降圧薬の種類によるRND有効性の差異を検証する必要がある。

CKD診療ガイドラインが全面改訂　日本腎臓学会は6月、5年ぶりの改訂となる「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」を発行した。今回は専門医だけではなく、かかりつけ医や非専門医の利用を想定して制作されており、全面改訂する際に「CKD診療ガイド2012」と「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013」を一元化させている。　前回同様、全章がクリニカルクエスチョン（CQ）形式の構成。CKD診療ガイドライン2018の主な改訂ポイントとして“STOP-DKD宣言”で注目を集めた、糖尿病性腎臓病（DKD）が章立てられているほか、高血圧・心血管疾患（CVD）、高齢者CKDについても詳しく取り上げられている。CKD診療ガイドラインの役割　本ガイドラインはすべての重症度のCKD患者を対象とし、診療上で問題となる小児CKDの特徴と対処法、CKD患者の妊娠時についても簡潔に記載されている。ただし、末期腎不全（ESKD）に達した維持透析患者や急性腎障害（AKI）患者は除外されているため、必要に応じて他のガイドラインを参照する必要がある。本来であれば病診連携が必要とされる疾患だが、本ガイドラインは専門医が不在とする地域での、かかりつけ医によるCKD診療のサポートに配慮した構成となっている。CKD診療ガイドライン2018では75歳以上は150/90mmHg未満を推奨　CKD診療ガイドライン第4章の「高血圧・CVD」では、血圧基準値を「糖尿病の有無」「尿蛋白の有無（軽度尿蛋白［0.15g/gCr］以上を尿蛋白ありと判定）」「年齢（75歳で区分）」の3つのポイントで定めている。・75歳未満の場合　CKDステージを問わず、糖尿病および尿蛋白の有無で判定　糖尿病なし：尿蛋白（－）140/90mmHg未満、尿蛋白（＋）130/80mmHg未満　糖尿病あり：尿蛋白（＋）130/80mmHg未満・75歳以上の場合　糖尿病、尿蛋白の有無にかかわらず150/90mmHg未満　起立性低血圧やAKIなどの有害事象がなければ、140/90mmHg未満への降圧を目指すが、80歳以上の120/60mmHg以下での管理において、Jカーブ現象が見られたという研究報告もあることから過降圧への注意も提案されている。CKD診療ガイドライン2018では高齢者への対応に変化　CKD診療ガイドライン第12章「高齢者CKD」では、高齢者CKDの年齢が“75歳以上”と改訂されており、これは2017年に日本老年学会・日本老年医学会 高齢者に関する定義検討ワーキンググループ において、「75歳以上を高齢者」と定義付けたことが反映されている。また、同章にはフレイルに対する介入のCQが盛り込まれており、これは厚生労働省が今年度より本格実施を始めた「高齢者の低栄養防止・重症化予防等の推進」に沿った改訂であることが伺える。DKDの推奨検査項目と管理目標値　CKD診療ガイドライン第16章「糖尿病性腎臓病（DKD）」では4つのCQが挙げられており、「尿アルブミン尿の測定」「浮腫を伴うDKDへのループ利尿薬投与」「HbA1c7.0％未満」「集約的治療」を推奨している。とくに血管合併症の発症・進行抑制ならびに総死亡率抑制のために集約的治療が重要とされ、以下の管理目標値を推奨としている。・BMI 22（生活習慣の修正［適切な体重管理、運動、禁煙、塩分制限食など］）・HbA1c7.0％未満（現行のガイドラインで推奨されている血糖）・収縮期血圧130mmHg未満かつ拡張期血圧80mmHg未満・LDLコレステロール120mg/dl、HDLコレステロール40mg/dl、中性脂肪150mg/dl未満（早朝空腹時）　ただし、「多因子の厳格な治療を推奨することで、投与薬剤数の増加や薬剤に関連する低血糖、過降圧、浮腫、高カリウム血症などのリスクが高まることにも注意が必要であり、適切なモニタリングと患者背景や生活環境を十分に勘案するように」といった注意事項も明記されている。PKD病診連携の架け橋に　常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は透析導入原因の第4位となる疾患であるが、指定難病のため腎臓専門医・専門医療機関への紹介が必要となる。CKD診療ガイドライン第17章-3には、かかりつけ医による診療ポイントとして「脳動脈瘤」「トルバプタンによる治療」「血圧管理」について記載されているが、詳細については「エビデンスに基づく多発性嚢胞腎（PKD）診療ガイドライン2017」を参照とされている。今後の方針　今後の方針として「同改訂委員会が継続しメディカルスタッフや患者を利用者に想定したCKD療養ガイド2018を作成、出版する」と記され、医療者と患者が一体となって治療に取り組むことで、透析導入予防や医療費抑制につながることが期待される。

　米国・マサチューセッツ総合病院のK.A. Su氏らによる調査の結果、光感作性のある降圧薬（AD）による治療を受けた患者では、皮膚の扁平上皮がん（cSCC）のリスクが軽度に増加することが明らかになった。多くのADは光感作性があり、皮膚の日光に対する反応性を高くする。先行の研究では、光感作性ADは口唇がんとの関連性が示唆されているが、cSCCの発症リスクに影響するかどうかは不明であった。British Journal of Dermatology誌オンライン版2018年5月3日号掲載の報告。　研究グループは、北カリフォルニア州の包括的で統合的なhealthcare delivery systemに登録され、高血圧症に罹患した非ヒスパニック系白人のコホート研究において、ADの使用とcSCCリスクとの関連を調べた。ADの使用については電子データを用いて分析。ADは、公表論文に基づいて、光感作性（α2刺激薬、利尿薬［ループ系、カリウム保持性、サイアザイド系および配合剤］）、非光感作性（α遮断薬、β遮断薬、中枢性交感神経抑制薬およびARB）または光感作性不明（ACE阻害薬、Ca拮抗薬、血管拡張薬およびその他の配合剤）に分類された。　Coxモデルを用いて補正ハザード比（aHR）と95％信頼区間（CI）を推定した。共変量は、年齢、性別、喫煙、合併症、cSCCおよび日光角化症の既往歴、調査年、医療制度の利用、医療保険会員の期間、光感作性ADの使用歴とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中に、cSCCを3,010例が発症した。・AD不使用群と比較し、cSCCのリスクは、光感作性AD使用歴ありの群（aHR：1.17、95％CI：1.07～1.28）、光感作性不明AD使用歴ありの群（aHR：1.11、95％CI：1.02～1.20）で増加したが、非光感作性AD使用歴ありの群では関連は認められなかった（aHR：0.99、95％CI：0.91～1.07）。・光感作性ADの処方数の増加に伴い、cSCCのリスクが軽度に増加した。1～7剤（aHR：1.12［95％CI：1.02～1.24］）、8～15剤（同：1.19［1.06～1.34］）、16剤以上（同：1.41［1.20～1.67］）。

　本邦における拡張期心不全（HFpEF）入院患者の現状、長期アウトカムなどは明らかになっていない。2018年3月23〜25日に大阪で開催された、第82回日本循環器学会学術集会で、北海道大学 安斉俊久氏が、「本邦における拡張期心不全の実態に関する多施設共同調査研究」JASPER試験（JApanese heart failure Syndrome with Preserved Ejection fRaction Study）の結果を初めて発表した。　解析対象は、2012年11月〜2015年3月に、全国15施設で登録されたHFpEF患者535例となった。海外研究と比較し、日本人患者では、平均年齢が高く（80歳）、BMIが低く（23.9kg/m2）と、心房細動合併が高い（61％）という特徴があった。　HFpEF患者の入院の原因は、食事のコンプライアンスの悪さが最も高く、逆に服薬コンプライアンス不良、腎障害は海外に比べ低かった。使用薬剤（経口）はループ利尿薬、β遮断薬、ARBの使用が多く、とくにARBとMRAの使用率は海外に比べ高かった。心不全の入院期間は16日と長く、総死亡率は1.3％と低かった。約40%の患者が、退院後2年以内にイベント（死亡あるいは入院）を起こし、イベントの半数は心血管系であった。長期死亡・入院の決定因子は、入院時の低収縮期血圧、血漿アルブミン低値、退院時のNYHA III〜IV、血漿BNP値であった。　日本人のHFpEF入院患者に対しては、心房細動および低栄養に焦点を当てた、予防的治療的な介入が重要となると、している。

　3月24日、日本循環器学会/日本心不全学会が、新たな心不全診療ガイドラインを公表した。本ガイドラインの主要な改訂ポイントを2回にわたってお伝えする。今回は後編。（前編はこちら）新たな心不全ガイドラインは診断フローチャートを簡略化　慢性心不全診断のフローチャートは、2010年版ガイドラインから大幅に簡略化された。基本的には欧州心臓病学会（ESC）の2016年版ガイドライン（Ponikowski P, et al. Eur Heart J.2016;37:2129-2200）を下敷きとしながらも、わが国の実態を踏まえ、画像診断を重視するチャートになっている。急性心不全治療のフローチャートも新規作成　「時間経過と病態を踏まえた急性心不全治療フローチャート」や、「重症心不全に対する補助人口心臓治療のアルゴリズム」の作成、「併存症の病態と治療」に関する記載の充実も新たな心不全診療ガイドラインの主要な改訂ポイントのひとつである。併存症は、心房細動、心室不整脈、徐脈性不整脈、冠動脈疾患、弁膜症、高血圧、糖尿病、CKD・心腎症候群、高尿酸血症・痛風、COPD・喘息、貧血、睡眠呼吸障害について記載されている。心不全合併高血圧には、4種薬剤が推奨クラスＩ、エビデンスレベルＡ　新たな心不全診療ガイドラインでは、高血圧を合併したHFrEFに対する薬物治療は、ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬に忍容性のない患者に対する投与）、β遮断薬、MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）の［推奨クラス、エビデンスレベル］が［I、A］、利尿薬が同上［I、B］、カルシウム拮抗薬が同上［IIa、B］とされた。なお、長時間作用型のジヒドロピリジン系以外のカルシウム拮抗薬は陰性変力作用のため使用を避けるべきと注記されている。　高血圧を合併したHFpEFに対する治療は、適切な血圧管理が同上［I、B］、基礎疾患の探索と治療が同上［I、C］とされた。心不全合併糖尿病には、包括的アプローチとSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）を推奨　心不全を合併した糖尿病に対する治療は、食事や運動など一般的な生活習慣の改善も含めた包括的アプローチが同上［I、A］、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン）が同上［IIa、A］、チアゾリジン薬が同上［III、A］とされた。CKD合併心不全は、CKDステージで推奨レベルが異なる　CKD合併心不全に対する薬物治療は、CKDステージ3とステージ4～5に分けて記載されている。　CKDステージ3においては、β遮断薬、ACE阻害薬、MRAが同上［I、A］、ARBが同上［I、B］、ループ利尿薬が同上［I、C］となっている。CKDステージ4～5においては、β遮断薬が同上［IIa、B］、ACE阻害薬が同上［IIb、B］、ARB、MRAが同上［IIb、C］、ループ利尿薬が同上［IIa、C］とされた。新たな心不全ガイドラインでは血清尿酸値にも注目　心不全を伴う高尿酸血症の管理においては、血清尿酸値の心不全の予後マーカーとしての利用が［IIa、B］、心不全患者における高尿酸血症への治療介入が［IIb、B］とされた。国内未承認の治療法も参考までに紹介　海外ではすでに臨床応用されているにもかかわらず、国内では未承認の治療薬やデバイスがある。ARB/NEP阻害薬（ARNI）や、Ifチャネル阻害薬などだ。これらの薬剤は「今後期待される治療」という章で、開発中の治療と並び紹介されている。

カナグリフロジンの新たなエビデンス　ADA（American Diabetes Association）のガイドラインでは心血管リスクを持つ2型糖尿病患者に、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンやカナグリフロジンの積極的な使用を推奨している。その根拠となる臨床試験は、EMPA-REG OUTCOME試験およびCANVASプログラムである。これらの臨床試験における主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合イベントの発生率であり、対象となった患者も心血管疾患のハイリスクグループであった。今回紹介するのは、米国における民間の医療データベースを基に、2型糖尿病患者における投与薬剤と心血管イベントについて検討したReal World Evidenceとしてのデータである。医療データベースを基に検証　今回の研究は、米国の民間の医療データベースOptum Clinformatics Datamartを基に、18歳以上の2型糖尿病の患者で、2013年4月から2015年9月までにSGLT2阻害薬であるカナグリフロジンまたはDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SU薬の使用を開始したものを対象として、心血管イベントの発症を比較したものである。処方データを抽出し、患者の背景をマッチさせ、イベントの発症を検討する後ろ向きコホート試験である。　主要評価項目は心不全による入院と複合心血管イベント（急性心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中による入院）となっている。カナグリフロジンは心不全の入院を減らすが、心筋梗塞や脳卒中は抑制しない　Real world dataを基にした30ヵ月間の観察において、カナグリフロジンが他の薬剤に比較して心不全による入院のリスクを有意に低下させることが確認された。カナグリフロジンンとDPP-4阻害薬を比較した場合、イベントの発生頻度はそれぞれ8.9/1,000人年、12.8/1,000人年であり、ハザード比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.54～0.92）。GLP-1アナログ、SU薬と比較したハザード比も0.61（95％CI：0.47～0.78）、0.51（95％CI：0.38～0.67）であった。しかし、複合心血管イベント（心筋梗塞や脳卒中による入院）については、抑制効果は認められず、ハザード比はDPP-4阻害薬と比較して0.89（95％CI：0.68～1.17）、GLP-1アナログでは1.03（95％CI：0.79～1.35）、SU薬でも0.86（95％CI：0.65～1.13）であった。この傾向は、ベースラインにおけるHbA1c値や心疾患や心不全の既往の有無によってサブグループ解析を行っても同様であったと報告されている。　心疾患の既往の有無などを問わず、カナグリフロジンは心不全による入院を他の薬剤に比較して有意に30～49％抑制するものの、心筋梗塞や脳卒中による入院は抑制し得ないことになる。とはいえ、解析の対象となった患者の平均年齢はおよそ57±10歳前後と若く、観察期間も各群でマッチさせることができたのは0.6±0.5年ほどでしかない。これらの点を勘案すると、SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンは、患者の年齢を問わず、投与開始後早い時期から、心不全による入院を抑制する効果を持っているといえる。　SGLT2阻害薬が新たなカテゴリーの利尿薬として心不全を抑制しているのか、それとも、利尿効果を超えた心血管イベント抑制の効果があるのか、今後の展開に期待したい。

　尿路感染症（UTI）に対するトリメトプリムの使用は、他の抗菌薬使用と比べて、急性腎障害（AKI）および高カリウム血症のリスクは大きいが、死亡リスクは高くないことが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のElizabeth Crellin氏らによるコホート研究の結果で示された。また、相対リスクの上昇は試験対象集団全体においては類似していたが、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬およびカリウム保持性利尿薬を服用していた群ではベースラインのリスクが高いほど、AKIや高カリウム血症の絶対リスク上昇がみられたという。BMJ誌2018年2月9日号掲載の報告。一般集団を対象に、AKI、高K血症、死亡の発生を他の抗菌薬と比較　合成抗菌薬のコトリモキサゾール（ST合剤：スルファメトキサゾールとトリメトプリムの合剤）は、突然死のリスク増大と関連しており、そのリスク増大は血清カリウム値の上昇による可能性が報告されている。しかし先行研究は、対象が特定集団（RAS阻害薬服用患者など）であり、交絡因子（感染症のタイプや重症度）の可能性が排除できず、結果は限定的であった。また、トリメトプリムとST合剤のリスクが同程度のものなのかについても、明らかになっていなかった。　研究グループは、一般集団においてUTIに対するトリメトプリム使用が、AKI、高カリウム血症、あるいは突然死のリスクを増大するかを検証した。　英国のClinical Practice Research Datalinkに集積されているプライマリ受診者の電子カルテ記録を用い、Hospital Episode Statisticsデータベースからの入院記録データと関連付けて解析を行った。　対象は、1997年4月～2015年9月に、プライマリケアでUTIの診断後に最長で3日間、トリメトプリム、アモキシシリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、またはnitrofurantoinのいずれかを処方されていた65歳以上の患者。UTIの抗菌薬治療14日間でのAKI、高カリウム血症、死亡の発生について評価した。RAS阻害薬とスピロノラクトンの使用群ではリスクが上昇　コホートには、65歳以上の患者119万1,905例が組み込まれた。このうち、17万8,238例がUTIの抗菌薬治療を1回以上受けており、UTIの抗菌薬治療エピソード総計42万2,514件が確認された。　抗菌薬投与開始後14日間のAKI発生のオッズ比（OR）は、アモキシシリン群との比較において、トリメトプリム群（補正後OR：1.72、95％信頼区間[CI]：1.31～2.24）およびシプロフロキサシン群（同：1.48、1.03～2.13）で高かった。　抗菌薬投与開始後14日間の高カリウム血症発生のORは、アモキシシリン群との比較において、トリメトプリム群（同：2.27、1.49～3.45）のみで高かった。　しかしながら、抗菌薬投与開始後14日間の死亡発生のORは、アモキシシリン群と比べてトリメトプリム群では高くなく、全集団における補正後ORは0.90（95％CI：0.76～1.07）であった。一方で、RAS阻害薬使用群における補正後ORは1.12（同：0.80～1.57）であった。　解析の結果、65歳以上で抗菌薬治療を受けた1,000UTIについて、RAS阻害薬使用の有無にかかわらず、アモキシシリンの代わりにトリメトプリムを用いた場合の高カリウム血症の追加症例は1～2例であり、AKIによる入院は2例であることが示唆された。一方で、RAS阻害薬およびスピロノラクトンの使用群では、アモキシシリンの代わりにトリメトプリムを用いた場合、高カリウム血症の追加症例は18例、AKIによる入院は11例であった。

第43回：二次性高血圧症の考え方と検索法監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 高血圧患者の多くに明確な病因はなく、本態性高血圧に分類されます。しかし、このうち5～10％の患者については二次性高血圧症の可能性があり、潜在的かつ治療可能な原因を含みます。この二次性高血圧症の有病率および潜在的な原因は、年齢によって異なりますので今回の記事で確認してみましょう。 また、国内では「高血圧治療ガイドライン2014」2)が出ているので、この機会に併せてご覧ください。 以下、American family physician 2017年10月1日号1)より【疫学】二次性高血圧症は潜在的に治療可能な原因を伴う高血圧症で、高血圧の症例の5～10％とわずかな割合しか占めていない。二次性高血圧の罹患率は年齢によって異なり、18～40歳の高血圧患者では30％に近い有病率で、若年者ではより一般的である。すべての高血圧症患者において、二次性高血圧の網羅的な検査が勧められるわけではないか、30歳未満の患者では、詳細な検査が推奨される。【二次性高血圧を疑い評価を考慮する場合】＊これまで安定していた血圧が急に高値になった場合思春期前に高血圧を発症した場合高血圧の家族歴がなく、非肥満性で非黒人の30歳未満の場合（末梢臓器障害の徴候を伴う）悪性高血圧もしくは急速進行の高血圧の場合重症高血圧（収縮期血圧＞180mmHgおよび/または拡張期血圧＞120mmHg）または、ガイドラインに準じて1つの利尿薬を含む3つの適切な降圧薬使用にもかかわらず持続する治療抵抗性の高血圧【アプローチ】（1）まずは正確な血圧測定の方法を確認し、食生活や肥満による高血圧を除外する（2）既往歴、身体診察、検査（心電図、尿検査、空腹時血糖、ヘマトクリット、電解質、クレアチニン/推定糸球体濾過率、カルシウム、脂質）を確認する（3）二次性高血圧を疑う症状/徴候があれば、以下の表のように検索をすすめる画像を拡大する（4）二次性高血圧を疑う症状/徴候がなくても、上記の二次性高血圧を疑い評価を考慮する場合（＊の項目を参照）は下記を考え、検索をすすめる【二次性高血圧の年齢別の一般的な原因】11歳までの子ども（70～85％）：腎実質疾患、大動脈縮窄症12～18歳の青年（10～15％）：腎実質疾患、大動脈縮窄症19～39歳の若年成人（5％）：甲状腺機能不全、線維筋性異形成、腎実質疾患40～64歳の中高年（8～12％）：高アルドステロン症、甲状腺機能不全、閉塞性睡眠時無呼吸、クッシング症候群、褐色細胞腫65歳以上の高齢者（17％）：アテローム硬化性腎動脈狭窄、腎不全、甲状腺機能低下症【二次性高血圧の稀な原因】強皮症、クッシング症候群、大動脈縮窄症、甲状腺・副甲状腺疾患、化学療法薬、経口避妊薬※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Am Fam Physician. 2017 Oct 1; 96:453-461. 2） 高血圧治療ガイドライン2014

　ヒドロクロロチアジドは、米国および西欧で最も使用頻度の高い利尿・降圧薬の1つであるが、光感作性があり、これまでに口唇がんとの関連が報告されている。デンマーク・南デンマーク大学のSidsel Arnspang氏らの症例対照研究の結果、ヒドロクロロチアジドの累積使用量は、非黒色腫皮膚がん（NMSC）、とくに扁平上皮がん（SCC）リスクの著しい増加と関連していることが明らかとなった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年11月30日掲載の報告。　研究グループは、ヒドロクロロチアジドの使用と、基底細胞がん（BCC）および扁平上皮がんのリスクとの関連を調べる目的で、デンマークがん登録データ（2004～2012年）から非黒色腫皮膚がん患者を特定し、これらの症例を対照と年齢および性別でマッチ（症例1に対し対照20の割合）させるとともに、デンマーク処方登録データ（Danish Prescription Registry）からヒドロクロロチアジドの累積使用量（1995～2012年）のデータを得た。　条件付きロジスティック回帰法で、ヒドロクロロチアジドの使用と関連するBCCおよびSCCのオッズ比（OR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・ヒドロクロロチアジドの累積使用量が5万mg以上でのORは、BCCが 1.29（95％信頼区間[CI]：1.23～1.35）、SCCが3.98（95％CI：3.68～4.31）であった。・ヒドロクロロチアジドの使用は、BCCおよびSCCのいずれとも、明らかな用量反応関係が認められ、累積使用量が最も多いカテゴリー（20万mg以上）のORは、BCCが1.54（95％CI：1.38～1.71）、SCCが7.38（95％CI：6.32～8.60）であった。・他の利尿薬および降圧薬の使用と、NMSCとの関連は認められなかった。

1. 背景　腎除神経の有意な降圧効果が確認され、高血圧発症・進展における交感神経の重要性が再注目されている。生体における循環動態は一定でなく体位や環境要因などで変動するが、恒常性を維持するために圧受容体反射が重要な役割を有する。圧受容体反射は、血圧上昇に伴う頸動脈伸展刺激が求心刺激となり、延髄循環調節中枢を介して徐脈・降圧に作用するオープンループシステムである。基礎実験にて、デバイスによる頸動脈伸展刺激は降圧効果を示すことが報告されている。2. 目的　上記の背景に基づき、内頸動脈へのステントデバイス留置が降圧作用を示すかを検証した。ただし、本研究では、降圧作用の検証はSecondary endpointであり、Primary endpointはステントデバイス留置に伴う合併症発生である。3. 方法　3-1　対象の選択条件の概要：難治性高血圧（利尿薬を含む3剤で血圧コントロールが不十分）30例（対照群なし）。問診にて服薬アドヒアランス80％以上の症例を選択。ステント植え込みに際してCTまたはMRAで内頸動脈径が5.00～11.75mmであり、かつ同部位に粥状硬化（plaque/ulceration）を認めない。腎機能障害、不整脈、心不全を合併しない。　3-2 手技：左右いずれかの内頸動脈にステントを留置（ステントサイズは5.00～7.00、6.25～9.00、8.00～11.75mmの3サイズから選択）。ステントデバイス留置は、トレーニングを受けた術者が実施。　3-3 診療経過：基本、研究期間中、降圧薬は変更しない。　3-4 評価項目：重症合併症、治療後7日、1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月の外来血圧・24時間平均血圧。4. 結果　4-1 合併症：低血圧（2例：7％）、高血圧増悪（2例：7％）、一過性脳虚血発作（2例：7％）など。　4-2 降圧効果：24時間平均血圧（収縮期血圧/拡張期血圧）が3ヵ月後で15/8mmHg、6ヵ月後で21/12mmHg低下した。5. コメント　前回、SPYRAL HTN-OFF MED研究のコメントで述べさせていただいたが、こうしたデバイスによる降圧療法の有用性評価には、降圧薬服薬アドヒアランス、治療手技の確実性、血圧の評価方法などを吟味する必要がある。　5-1 降圧薬服薬アドヒアランス：本研究は問診にて服薬アドヒアランスを確認している。しかし、研究期間中、降圧薬は変更せずに継続しており、服薬アドヒアランスの変化の影響は除外できない。今後、SPYRAL HTN-OFF MED研究のように、降圧薬を中止してステントデバイスの降圧効果を検証する研究が必要である。現在、CALM-START研究として進行中である。　5-2 治療手技の確実性：本治療では内頸動脈径に合わせて3種類のサイズから適切なサイズのステントを選択し留置している。理論的には頸動脈内径が拡大することが刺激となり降圧効果を示すと考えられるが、術後の頸動脈内径の変化はCTや超音波検査では評価されていない。このように手技の確実性は検証されていない。　5-3 血圧の評価方法：血圧の評価は24時間平均血圧で評価している。しかし、対照群が存在しないため経時的血圧変化の影響を除外できていない。6. 本結果の臨床的意義　上述のごとく、降圧薬服薬アドヒアランス、治療手技の確実性、血圧評価方法のいずれにも限界を有する研究である。しかし、治療後6ヵ月の24時間平均血圧の低下度は収縮期血圧21mmHg/拡張期血圧12mmHgである。この結果は、軽症・中等症高血圧を対象としたSPYRAL HTN-OFF MED研究での結果（24時間平均血圧が対照群に比べて収縮期血圧5mmHg/拡張期血圧4.4mmHg低下した）に比べると大きな降圧作用を示している。ゆえに、上記の問題点を解決する新たな研究の成果（現在進行中）を待つ必要がある。　一方、合併症に関しては重大な合併症はないが、2/30例（7％）に一過性脳虚血発作を認めたことは、今後も発生する合併症の種類・頻度に注意を要する治療法であろう。

　治療抵抗性高血圧の新たな治療デバイスとして開発された血管内圧受容器増幅デバイス「MobiusHD」（米国Vascular Dynamics社製）について、持続的な降圧効果と安全性が確認されたことを、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのWilko Spiering氏らが、ヒトでは初となる前向き非盲検臨床試験「CALM-FIM_EUR試験」の結果、発表した。MobiusHDは、頸動脈洞を再構築（reshape）する血管内インプラントで、頸動脈の圧反射活性が血圧を低下するという原理を応用して開発された。Lancet誌オンライン版2017年9月1日号掲載の報告。片側頸動脈内に留置し6ヵ月時点で安全性と有効性を評価　CALM-FIM_EURはproof-of-principle試験で、欧州の6施設（オランダ5、ドイツ1）にて治療抵抗性高血圧の成人患者（18～80歳）を集めて行われた。　患者の適格要件は、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用治療にもかかわらず診察室血圧が≧160mmHg、平均24時間ABPが130/80mmHg以上であった。主な除外基準は、高血圧が睡眠時無呼吸症候群以外に起因している患者、頸動脈または大動脈弓のプラークまたは潰瘍の形成あり、頸動脈の内径が5.00mm未満または11.75mm超、BMIが40以上、慢性心房細動、2剤併用抗血小板療法の禁忌あり、長期に経口抗凝固薬を服用中、過去3ヵ月に心筋梗塞または不安定狭心症、前年に脳血管系の発作、推定糸球体濾過量45mL/分/1.73m2以下、イミダゾリン受容体薬やその他の中枢性に作用する降圧薬の服用者などであった。　MobiusHDデバイスを片側の頸動脈内に留置。主要エンドポイントは6ヵ月時点の重篤有害事象の発現率とした。副次エンドポイントは、診察室血圧および24時間ABPの変化などであった。留置後半年で、診察室血圧24/12mmHg、24時間ABPは21/12mmHg降圧　2013年12月～2016年2月に、患者30例が登録されデバイスを成功裏に留置した。被験者の平均年齢は52歳（SD 12）、15例（50％）が男性、降圧薬の平均服用数は4.4剤（SD 1.4）であった。　ベースラインの平均診察室血圧は184/109mmHg（SD 18/14）であったが、6ヵ月時点で24/12mmHg（SD 13～34/6～18）の降圧が認められた（収縮期p＝0.0003、拡張期p＝0.0001）。　また、ベースラインの24時間ABPは166/100mmHg（SD 17/14）であったが、6ヵ月時点で21/12mmHg（SD 14～29/7～16）の降圧が認められた（収縮期、拡張期ともp＜0.0001）。　6ヵ月間で重篤有害事象の発生は、患者4例（13％）において5件が報告された。低血圧症が2例、高血圧症の悪化が1例、間欠性跛行1例、創感染1例であった。

　本邦において心不全患者が増加の途にあるが、その診療は病歴、身体所見および胸部X線写真などの臨床所見を基に行うが、最近ではBNPまたはNT-proBNPといった利尿ペプチドを診療ガイドに使用することが多い。それら利尿ペプチドが心不全診断や予後予測に有用であることには多くのエビデンスがあるが、しかしながら、そのようなバイオマーカーガイドによる心不全診療の有効性については小規模集団での検討はあるものの結果は一定せず、それを検証する意義は大きいと考えられる。　そのような疑問に答えるべく、GUIDE-IT（Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment in Heart Failure）試験は2013年1月～2016年9月まで北米の45ヵ所の医療機関で実施された。左室駆出率が40％以下の収縮不全を伴う心不全症例で、30日以内にナトリウム利尿ペプチド値の上昇があり、心不全による有害事象（心不全入院、心不全による救急外来受診、外来における利尿薬静注治療）の既往がある1,100例をNT-proBNPガイド治療群と、それを用いない標準治療群に無作為化した。　NT-proBNPガイド治療群においてはNT-proBNP値1,000pg/mL未満を到達目標とした心不全治療薬の調整を行い、通常治療群においてはNT-proBNP値の連続測定検査を行わずに臨床ガイドラインに従って治療が行われた。主要エンドポイントは、初回心不全入院までの期間、または心血管死の複合とされた。副次エンドポイントは、全死亡、すべての心不全入院数、心血管系による入院がない無事故生存期間、主要エンドポイントの各項目・有害事象などとされていた。　結果としてこの試験では894例（年齢中央値63歳、女性32％）が登録された時点で無益性が明らかになり（追跡期間中央値15ヵ月）、データおよび安全性モニタリング委員会によって試験中断が勧告された。主要エンドポイントの発生はNT-proBNPガイド治療群（446例）中164例（37％）、標準治療群（448例）中164例（37％）であり、差異を認めなかった（補正後ハザード比[HR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.79～1.22、p＝0.88）。心血管死についてもNT-proBNPガイド治療群12％（53例）、標準治療群は13％（57例）と有意差を認めなかった（HR：0.94、95％CI：0.65～1.37、p＝0.75）。二次エンドポイントもいずれについても有意差は認められなかった。NT-proBNP値に関しても12ヵ月間においてガイド治療群が中央値2,568pg/mLから1,209pg/mLに、標準治療群は2,678pg/mLから1,397pg/mLに低下したが両群で有意差はなかった。　この研究はNT-proBNPに代表される利尿ペプチドの心不全における臨床的意義を否定するものではないが、利尿ペプチドを頻回に測定して心不全ガイドをしたとしても臨床転帰を改善せずコストが増えることとなり、そのような点でコスト・ベネフィットも考慮しつつ、より良い心不全治療を目指す努力をわれわれは行う必要性がある。　最近、特に海外ではNTproBNPを指標とした研究が増え、また血清検体で測定が可能である点で本邦でもNTproBNPの普及が目立つ。しかし、本邦ではBNPがより敏捷に反応し急性期の状態を反映するとして活用頻度が高く、臨床現場での有用性は過去からの多大な蓄積があることも事実である。臨床現場において心不全に関わる問診、身体所見、各種検査所見を統合し、必要に応じてNTproBNP/BNPという心不全マーカーを使いこなすことが我々の責務といえよう。（2017年10月2日追記）

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者において、NT-proBNPガイド治療戦略のアウトカム改善効果は、標準治療によるものと変わらないことが、米国・デューク臨床研究所（DCRI）のG. Michael Felker氏らによる大規模無作為化試験「GUIDE-IT試験」の結果、示された。ナトリウム利尿ペプチドは、HF重症度のバイオマーカーであり、有害アウトカムの予測因子である。これまで小規模試験で、ナトリウム利尿ペプチド値をベースに調整を行うHF治療（ガイド治療）の評価は行われているが、結果は一貫していなかった。JAMA誌2017年8月22日号掲載の報告。無作為化試験で標準治療と比較、HF初回入院までの時間または心血管死を評価　GUIDE-IT（Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment in Heart Failure）試験は、2013年1月16日～2016年9月20日、米国およびカナダの臨床施設45ヵ所で行われた。試験は計画では、HFrEF（駆出率40％以下）で、30日以内にナトリウム利尿ペプチド値の上昇がみられ、HFイベント（HF入院、HFでER受診、外来でHF利尿薬静注治療）の既往歴がある1,100例を、NT-proBNPガイド治療戦略群または標準治療群に無作為化する予定であった。　NT-proBNPガイド治療戦略では、NT-proBNP値1,000pg/mL未満達成を目指したHF滴定治療を、通常治療では、公表ガイドラインに従い実証済みのHF神経内分泌系治療の滴定を重視した治療が行われた。NT-proBNP値の連続測定検査は、通常治療では行われなかった。　主要エンドポイントは、初回HF入院までの期間または心血管死の複合であった。事前規定の副次エンドポイントは、全死因死亡、全HF入院数、心血管系による入院のない生存日数、主要エンドポイントの各要素、有害事象などであった。主要および副次アウトカムともに有意差なし　試験は、894例（年齢中央値63歳、女性32％）が登録された時点で無益性が明らかになり、データおよび安全性モニタリング委員会によって試験中断が勧告された。追跡期間は中央値15ヵ月であった。　主要エンドポイントの発生は、NT-proBNPガイド治療戦略群（446例）が164例（37％）、標準治療群（448例）も164例（37％）であった（補正後ハザード比[HR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.79～1.22、p＝0.88）。　心血管死の発生率は、NT-proBNPガイド治療戦略群12％（53例）、標準治療群は13％（57例）であった（HR：0.94、95％CI：0.65～1.37、p＝0.75）。　副次エンドポイントについても、いずれも群間の有意差は認められなかった。また、NT-proBNP値の低下についても、12ヵ月間でガイド治療戦略群が中央値2,568pg/mLから1,209pg/mLに低下（減少率53％）、標準治療群は2,678pg/mLから1,397pg/mLに低下し（減少率48％）、群間で有意差はなかった。

　米国Kaiser Permanente Washington Health Research InstituteのLu Chen氏らは、Surveillance, Epidemiology and End-Results（SEER）-Medicareデータベースを用いて、主要な降圧薬と乳がんリスクの関連を検討し、利尿薬とβ遮断薬が高齢女性の乳がんリスクを増加させる可能性があることを報告した。「ほとんどの降圧薬は乳がん発症に関して安全だが、利尿薬とβ遮断薬についてはさらなる研究が必要」としている。Cancer epidemiology, biomarkers & prevention誌オンライン版2017年8月14日号に掲載。　本研究では、2007～11年にStage I/II乳がんと診断された66～80歳の女性1万4,766例を同定した。がん発症後の各種降圧薬の使用についてMedicare Part Dデータで調べた。アウトカムは、SBCE（second breast cancer event、初回の再発または2次対側原発乳がんの複合）、乳がんの再発、乳がんによる死亡とした。時間変動Cox比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値3年で、SBCEが791例、乳がんの再発が627例、乳がん死亡が237例であった。・乳がん診断後に利尿薬を使用した患者（8,517例）では非使用者と比較して、SBCEリスクは29％（95％CI：1.10～1.51）、再発リスクは36％（同：1.14～1.63）、乳がん死亡リスクは51％（同：1.11～2.04）、それぞれ高かった。・β遮断薬を使用した患者（7,145例）では非使用者と比較して、乳がん死亡リスクが41％（95％CI：1.07～1.84）高かった。・アンジオテンシンII受容体拮抗薬、Ca拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の使用は、乳がんリスクに関連していなかった。

　日本老年医学会は7月20日に「高齢者高血圧診療ガイドライン（JGS-HT2017）」を発表した。本ガイドラインでは、日常診療で生じる問題に基づいてClinical Question（CQ）を設定しており、診療における方針決定をするうえで、参考となる推奨を提示している。　高齢者においては、生活習慣病管理の目的は脳血管疾患予防だけでなく、生活機能全般の維持という側面もあるため、フレイルや認知症などの合併症を考慮したガイドラインが重要と考えられている。そのため、高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、治療介入によるアウトカムを認知症や日常生活活動（ADL）に設定して行われたシステマティックレビューが基盤となっている。以下にその概略を紹介する。高齢者の高血圧診療は高度機能障害がなければ年齢にかかわらず降圧治療　高齢者の高血圧診療の目的は健康寿命の延伸である。高齢者においても降圧治療による脳卒中や心筋梗塞、心不全をはじめとする脳血管疾患病や慢性腎臓病の1次予防、2次予防の有用性は確立しているため、高度に機能が障害されていない場合は、生命予後を改善するため年齢にかかわらず降圧治療が推奨される。ただし、病態の多様性や生活環境等に応じて個別判断が求められる、としている。生活習慣の修正についても、併存疾患等を考慮しつつ、積極的に行うことが推奨されている。高齢者高血圧には認知機能にかかわらず降圧治療は行うが服薬管理には注意　高齢者への降圧治療による認知症の発症抑制や、軽度認知障害（MCI）を含む認知機能障害のある高齢者高血圧への降圧治療が、認知機能悪化を抑制する可能性が示唆されているものの、一定の結論は得られていない。よって、現段階では認知機能の評価により、降圧治療を差し控える判断や降圧薬の種類を選択することにはつながらないため、原則として認知機能にかかわらず、降圧治療を行う。ただし、認知機能の低下がある場合などにおいては、服薬管理には注意する必要がある。　一方、過降圧は認知機能障害のある高齢者高血圧において、認知機能を悪化させる可能性があるので注意を要する。また、フレイルであっても基本的には降圧治療は推奨される。高齢者高血圧への降圧治療で転倒・骨折リスクが高い患者へはサイアザイド推奨　高齢者高血圧への降圧治療を開始する際には、骨折リスクを増大させる可能性があるので注意を要する。一方で、サイアザイド系利尿薬による骨折リスクの減少は多数の研究において一貫した結果が得られているため、合併症に伴う積極的適応を考慮したうえで、転倒リスクが高い患者や骨粗鬆症合併患者では積極的にサイアザイド系利尿薬を選択することが推奨される。しかし、ループ利尿薬については、骨折リスクを増加させる可能性があるため、注意が必要である。高齢者高血圧への降圧治療でCa拮抗薬・ループ利尿薬は頻尿を助長する可能性　高齢者高血圧への降圧治療でもっとも使用頻度が高く、有用性の高い降圧薬であるCa拮抗薬は夜間頻尿を助長する可能性が示唆されている。そのため、頻尿の症状がある患者においては、本剤の影響を評価することが推奨される。また、腎機能低下時にサイアザイド系利尿薬の代わりに使用されるループ利尿薬も頻尿の原因になり得る。　一方で、サイアザイド系利尿薬は夜間頻尿を増悪させる可能性が低い。しかし、「利尿薬」という名称から、高齢者高血圧患者が頻尿を懸念して内服をしない・自己調節することが少なくないため、患者に「尿量は増えない」ことを丁寧に説明する必要がある。高齢者高血圧の降圧薬治療開始や降圧目標は個別判断が必要なケースも　高齢者高血圧の降圧目標としては、日本高血圧学会によるJSH2014と同様に、65～74歳では140/90mmHg未満、75歳以上では150/90mmHg未満（忍容性があれば140/90mmHg未満）が推奨されている。また、年齢だけでなく、病態や環境により、有用性と有害性を考慮することが提案されており、身体機能の低下や認知症を有する患者などでは、降圧薬治療開始や降圧目標を個別判断するよう求めている。エンドオブライフにある高齢者においては、降圧薬の中止も積極的に検討する。高齢者高血圧の「緩徐な降圧療法」の具体的な方法を記載　高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、第1選択薬についてはJSH2014の推奨と同様に、原則、Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬となっている。心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対しては、β遮断薬を第1選択薬として考慮する。　また、高齢者高血圧の降圧療法の原則の1つである「緩徐な降圧療法」として、「降圧薬の初期量を常用量の1/2量とし、症状に注意しながら4週間～3ヵ月の間隔で増量する」などといった、具体的な方法が記載されている。さらには、降圧薬の調整に際し、留意すべき事項としてポリファーマシーやアドヒアランスの対策などのポイントが挙げられている。

　DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）食は男性の痛風リスクを低減するのに対し、西洋型の食事（Western diet）はこれを増加させることが、米国・マサチューセッツ総合病院のSharan K. Rai氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年5月9日号に掲載された。DASH食は、果物、野菜、ナッツ・豆類、低脂肪乳製品、全粒穀類を多く摂取し、塩分、砂糖などで甘くした飲料、赤身や加工肉の摂取を抑えた食事法で、血圧を低下させ、心血管疾患の予防にも推奨されている。西洋型の食事（赤身や加工肉、フライドポテト、精製穀類、甘い菓子、デザート）は、血清尿酸値を上昇させ、痛風リスクを増加させる多くの食品から成るのに対し、DASH食は、最近の無作為化試験で高尿酸血症患者の血清尿酸値を低下させると報告されているが、痛風のリスクに関するデータはこれまでなかったという。4万人以上の男性を5段階のDASH食型と西洋食型に分けて評価　研究グループは、Health Professionals Follow-up Study（HPFS）のデータを用いて、DASH食および西洋食の、痛風リスクとの関連を前向きに評価するコホート試験を実施した（米国国立衛生研究所[NIH]の助成による）。　HPFSは、1986年に開始された進行中の縦断的研究で、食生活、病歴、薬物の使用状況などに関する質問票に回答した歯科医、検眼士、整骨医、薬剤師、手足治療医、獣医などの男性5万1,529例を対象とする。このうちベースライン時に痛風の既往歴がなかった4万4,444例について解析を行った。　妥当性が検証された食品頻度質問票を用いて、個々の参加者をDASH食型または西洋食型に分け、それぞれスコア化して5段階に分けた（スコアが高いほど、DASH食度、西洋食度が高い）。米国リウマチ学会（ACR）の判定基準を満たす痛風のリスクを評価し、年齢、BMI、高血圧、利尿薬の使用、アルコール摂取など可能性のある交絡因子で補正した。最高DASH食度群：32％低下、最高西洋食度群：42％増加　26年の追跡期間中に、1,731例が新たに痛風と診断された。1,500例（86.7％）に足部痛風が、1,226例（70.8％）に高尿酸血症が、605例（35.0％）に足根関節病変が、167例（9.6％）には痛風結節がみられた。　DASH食型の集団は、スコアが高くなるに従って痛風リスクが低下した（最高スコア群の補正相対リスク：0.68、95％信頼区間[CI]：0.57～0.80、傾向検定：p＜0.001）。これに対し、西洋食型の集団はスコアが高くなるほど痛風リスクが増加した（1.42、1.16～1.74、p＝0.005）。　BMI（25未満 vs.25以上）、アルコール摂取の有無、高血圧の有無で層別解析を行ったところ、痛風の相対リスクは主解析の結果とほぼ同じであり、交互作用検定では有意な差を認めなかった（すべての集団で、交互作用検定のp＞0.17）。したがって、これらの因子にかかわりなく、DASH食型集団はスコアが上昇するほどリスクが低下すると考えられる。　著者は、「DASH食は、高尿酸血症患者の尿酸値を低下させることで痛風リスクを低減すると示唆される。痛風のリスクがある男性にとって、大いに興味を引かれる痛風予防の食事療法となる可能性がある」と指摘している。