免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中の進行肺がん患者において、ステロイド投与は生存アウトカムに影響するのか。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のMarcus Skribek氏らが、同院の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者について分析を行った結果、免疫関連の有害事象（irAE）を理由としたステロイド投与は、ICI治療の有効性を妨げないと考えられることが示された。一方で、がん緩和ケアを目的とした高用量ステロイド投与は、予後不良となる可能性を示唆するものであることが示されたという。European Journal of Cancer誌オンライン版2021年1月5日号掲載の報告。irAE対策のためのステロイド投与は進行肺がん患者のOSに影響なし　研究グループは、カロリンスカ大学病院でICI治療中の進行NSCLC患者を対象に、生存アウトカムへのコルチコステロイド投与のタイムラインと投与の理由の影響を評価する検討を行った。　ステロイド投与は、プレドニゾロン換算10mg超を10日以上と定義。投与の要因に基づいて患者を3群に分類した。1）がん緩和ケアではない支持療法のため、2）がん緩和ケアのため、3）irAE対策のため。　さらに、タイムライン分析のため、患者を「ICI開始の2週間前から投与2日後までコルチコステロイド投与を受けた」群と「ICI治療コース終了後にステロイドを受けた」群の2群に分類して評価した。　進行肺がん患者へのirAEを理由としたステロイド投与はICI治療の有効性に影響するのか調べた主な結果は以下のとおり。・進行肺がん患者196例の分析データにおいて、46.3％がコルチコステロイドを投与されたことが示された。・irAE対策のためのステロイド投与は、ステロイド未投与との比較において全生存（OS）期間について影響は認められなかった（p＝0.38）。・がん緩和ケアのためのステロイド投与のみ、OSを短縮する独立した予測因子であった（ハザード比：2.7、95％信頼区間：1.5～4.9）。・ステロイド投与のタイムラインは、本試験対象コホートのOSについて影響は認められなかった（p＝0.456）。

　国立がん研究センター中央病院の荒川 歩氏らは、小児の肺がん2例について、腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスで偶然にも、肺がん発症は子宮頸がんの母子移行が原因であることを特定したと発表した。移行したがん細胞の存在は同種の免疫応答によって示され、1例目（生後23ヵ月・男児）では病変の自然退縮が、2例目（6歳・男児）では腫瘍の成長速度が遅いことがみられたという。また、1例目は、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを投与することで、残存するがん細胞の消失に結び付いたことも報告された。腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスは、わが国の進行がん患者を対象とした前向き遺伝子プロファイリング試験「TOP-GEAR」の一環として行われた解析で、114のがん関連遺伝子の変異を検出することを目的とする。1例目の患児に対するニボルマブ（3mg/kg体重を2週ごと）投与は、再発または難治固形がんを有する日本人患児を対象としたニボルマブの第I相試験で行われたものであった。症例の詳細は、NEJM誌2021年1月7日号で報告されている。HPVワクチン未接種の母親から生まれ、生後23ヵ月で肺がんを発症　1例目（生後23ヵ月・男児）は、湿性咳嗽が2週間続き地元の病院を受診。CTにて両肺気管支に散在する複数の腫瘍が確認され、VATS肺生検で限局性の腺分化を伴う肺神経内分泌がんであることが確認された。　母親は35歳でHPVワクチン未接種。出産前7ヵ月に行った子宮頸がん検査では陰性だったが、妊娠39週で経膣分娩、3ヵ月後に子宮頸部扁平上皮がんの診断を受けた。当時は組織学的特徴が一致せず、出生児へのがんの移行は疑われなかったが、両親の懸念に応じて頻繁にフォローアップを実施。ただし治療は行われなかった。　生後23ヵ月時に肺神経内分泌がん診断後1年で病勢が進行。3歳時に研究グループの病院に紹介され入院加療を受けた。驚くべきことに、その時点で病変の自然退縮が認められたという。残存病変は化学療法で一部は退縮したが、その他は進行。ニボルマブの第I相試験に組み込まれ、4サイクル投与後、病変の退縮を確認。用量を低減し計14サイクルを投与して7ヵ月間、新たな病変は認められなかった。その後、肺葉切除術を受け、12ヵ月時点で再発のエビデンスはみられていない。　一方、母親は最終治療（放射線＋化学療法）から3年間で、肺・肝臓・骨転移がみられた。そして肺腫瘍の組織学的検査で、男児の肺と非常に類似した所見が認められたという。　その後、母子別々に行われた次世代シークエンスで、それぞれの腫瘍組織に複数の同じ遺伝子変異が存在することが確認され、またサンガーシークエンスで、両者の腫瘍組織がタイプ18のHPV陽性であることも認められた。子宮頸がんの母親から生まれた男児、6歳時に肺がんを発症　2例目（6歳・男児）は、左胸部疼痛で地元の病院を受診。左肺に6cmの腫瘤を認め粘液性腺がんと診断された。男児は化学療法を受けたが再発。左肺を全摘し15ヵ月のフォローアップ時点で再発は認められていない。　母親は、妊娠中に子宮頸がんが検出されたが、細胞診は陰性で、介入不要のがん細胞の安定化が認められたことから、妊娠38週で経膣分娩した。出産後、生検で子宮頸部の腺がんが判明し、分娩3ヵ月後に研究グループの病院に紹介され子宮および両側卵管の全摘手術を受けたが、術後2年後に死亡に至っている。　6歳時に男児が肺がんと診断された際、がんの母子感染は疑われなかったが、母親の子宮頸がん組織と男児の肺がん組織を用いた次世代シークエンスで同様の遺伝子プロファイルが認められ、また、タイプ16のHPV陽性であることも認められた。　なお、次世代シークエンスで、ほかにも母子移行が認められたケースはあったが、研究グループは、この2つのケースでは肺にのみがん細胞が観察されたことに着目。「母親のがん細胞は、羊水、分泌物、または子宮頸部からの血液に存在し、経膣分娩時に新生児が吸引した可能性がある」と指摘。子宮頸がんの母親には帝王切開を推奨する必要があることを提言している。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に関連した乾癬について、ギリシャ・アテネ大学のVasiliki Nikolaou氏らが欧州9施設から報告された115例について、重症度等のデータを明らかにし、段階的な治療アルゴリズムの提案を検討した。ICIに関連した乾癬は、診断上および治療上の重大な課題をもたらすが、検討によりacitretin、アプレミラスト、メトトレキサートは安全で効果的な治療法であり、ほとんどの場合でICI投与を中断することなく完了できることを示した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年12月3日号掲載の報告。　研究グループは、前例のない最大コホートから報告されたICIに関連した乾癬に関するデータを報告し、段階的な治療アルゴリズムを提案するため、欧州の9施設で組織するEuropean Network for Cutaneous ADverse Event to Oncologic drugs（ENCADO）のデータを用いて検討した。　9施設からの、ICIに関連した乾癬を呈した全患者の医療記録をレトロスペクティブにレビューした。　主な結果は以下のとおり。・コホートに包含した患者は115例であった。・報告された疾患重症度は、グレード1が60/105例（57.1％、10例は欠損データ）、グレード2が34/105例（32.4％）、グレード3が11/105例（10.5％）であった。・乾癬の新規症例と悪化症例の比率は21/90例（23.3％）であった。・最も一般的な全身療法はacitretin（23例、20.1％）であり、続いて全身ステロイド（8例、7％）、アプレミラスト（7例、6.1％）、メトトレキサート（5例、4.3％）、生物学的製剤（4例、3.6％）であった。・全体として、乾癬のためにICIを中断したのは29/112例（25.9％）であり、永久中止となったのは20/111例（18％）であった。・ベースラインで、BSA＞10％の場合、ICI治療の変更リスクは3.6倍（オッズ比[OR]：3.64、95％信頼区間[CI]：1.27～10.45、p＝0.03）、永久中止のリスクは6.4倍（6.41、2.40～17.11、p＜0.001）それぞれ増大することが示された。・滴状乾癬およびグレード2/3が、ICIの抗腫瘍反応の有意な陽性予測因子であった。一方で、そう痒症は陰性予測因子であった。・本検討は、後ろ向きデザインという点で結果は限定的なものである。

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんの術前化学療法に、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブの追加を検討したIMpassion031試験における患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・Brigham and Women's Hospital Dana-Farber Cancer InstituteのElizabeth A. Mittendorf氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　本試験では、18歳以上で未治療のStageII～IIIのTN乳がん患者333例を、アテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ群）またはプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群）に1対1で無作為に割り付けた。12週間（3サイクル）投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）との併用で8週間（2サイクル）投与し、手術を実施した。術後、アテゾリズマブ群はアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11回投与し、プラセボ群は経過観察を行った。主要評価項目の病理学的完全奏効（pCR）率については、PD-L1の有無にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6%とプラセボ群41.1%に比べて有意に改善（p＝0.0044）したことがすでに報告されている。　患者報告アウトカムの測定は、EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30（QLQ-C30）およびFunctional Assessment of Cancer Therapy-General（FACT-G）single item GP5の質問票を用いて、術前療法および術後療法の各サイクルのベースライン・1日目・治療終了時、観察期間には1年目は3ヵ月ごと、2～3年目は6ヵ月ごと、その後は年に1回実施した。　主な結果は以下のとおり。・両群のQLQ-C30完了率（ITT解析）は、ベースラインは100％、術前療法期間では90％以上、術後療法期間（16サイクルまで）では89％以上、GP5完了率は、ベースライン（2サイクル1日目）で98％以上、術前療法期間および術後療法期間で88％以上であった。・ベースラインの平均値（95％CI）は、身体機能がアテゾリズマブ群91%（89～93）、プラセボ群90%（88～92）、役割機能がアテゾリズマブ群89%（86～93）、プラセボ群89%（86～92）、健康関連（HR）QOLがアテゾリズマブ群79%（76～82）、プラセボ群76%（73～79）と高かった。・16サイクルまでの治療評価期間、観察期間を通じ、身体機能、役割機能、HRQOLの平均値とベースライン値からの平均変化は両群で類似していた。・平均身体機能は、両群で3～5サイクル目の術前療法期間中に臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、7サイクル目の開始を安定させた。・平均役割機能は、アテゾリズマブ群では2サイクル目から、プラセボ群では3サイクル目から5サイクル目までの術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、プラセボ群のみ9サイクル目で安定した。・平均HRQOLは、両群で3～5サイクル目の術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間で回復し、6サイクル目から安定した。・術前療法期間の疲労、下痢、悪心・嘔吐は、機能およびHRQOLにおけるベースライン値からの平均および平均変化と類似した傾向で、両群とも5サイクルを通じて悪化した。術後療法期間の平均症状スコアは、疲労を除いて両群ともベースラインと同様であった。　Mittendorf氏は、「両群の治療関連症状は類似しており、化学療法へのアテゾリズマブの追加は新たな副作用はみられず忍容性があった。この解析結果から、nab-パクリタキセル後にACを投与する術前化学療法にアテゾリズマブを追加することで、患者に新たな治療負担を与えることなくpCRを改善することが示された」と述べた。

　新たながん遺伝子パネル検査に関する厚生労働省・先進医療技術【先進医療B】研究として、「国内完結型個別化医療に向けたマルチプレックス遺伝子パネル検査研究」が厚生労働省より承認され、2020年12月1日より、岡山大学病院が全国で初めて実施することになった。523遺伝子を搭載した国内では最多となるがん遺伝子パネル検査となる。　わが国で保険適応されている遺伝子パネル検査は2種類で、それぞれ114、324個の遺伝子を対象にしていた。しかし、がん種によっては十分な遺伝子が調べられないこともあった。　　今回、同研究で使用する新たな遺伝子パネルTruSightTM Oncology500（TSO500） は、 523遺伝子を調べることが可能。また、遺伝子の数が多いほど精度が高くなることが示されていることから、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を予測指標の１つである腫瘍遺伝子変異量（TMB）についても、より正確に測定することができるという。　同研究の対象は、抗がん剤による標準治療を実施後の固形がんと診断された、16歳以上で腫瘍組織が得られる患者。研究は、2020年12月1日（予定）～2022年3月31日までの期間で実施し、予定参加患者は250人である。先進医療にかかる医療費は全額患者負担となり、約60万円程度。

　近年、腫瘍循環器学という新しい概念が提唱されている。10月24日～11月1日にWeb開催された第30回日本医療薬学会総会のシンポジウム「腫瘍循環器（Onco-Cardiology）学を学ぼう～タスクシェア・シフト時代にマネジメントする薬剤師力の発揮～」において、腫瘍循環器領域の第一人者である向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科主任部長）が「腫瘍循環器学とは？臨床現場で薬剤師に求めること」と題し、腫瘍循環器学における新たな視点について語った。がん治療の進歩で注意すべき心血管リスクも変化　がん患者の心血管リスクは、がん治療時の急性期/慢性期心毒性をピークに回復・寛解期には一度低下傾向を示す。しかし、転移・再発に対するがん治療の開始やがんサバイバーとして生き長らえる中で、潜在的心血管リスクの増悪による晩期心毒性によりリスクは再び上向きに転じることが報告1）されている。向井氏はその1つとして、28種がんのがんサバイバーの治療経過と心臓病による死亡リスクの検討2）から、がん診断後から５～10年の時点で全領域のがんサバイバー、なかでも乳がん、皮膚がん（メラノーマ）、前立腺がん患者などの死亡リスクが上昇する報告を示した。同氏は「新規薬剤によるがん治療の進歩とそれに伴う生存率上昇の反面、心毒性が増加していることが影響している」と述べ、最新のがん治療にも心血管リスクが潜んでいる点を指摘した。投与終了後の経過観察は生涯必要　がん治療による心毒性・心血管リスクの歴史は1970年代に遡る。殺細胞系抗がん剤アントラサイクリンによる心筋症が明らかになって以降、2000年代には分子標的薬のトラスツズマブにより生じる心筋症が、近年では免疫チェックポイント阻害薬による劇症心筋炎と心血管合併症が問題になっている。さらに、血管新生阻害薬（抗VEGF薬）は心毒性リスクが投与用量に比して増加し、かつ経時的に変化する特徴があり、投与初期には毛細血管攣縮による血圧上昇、数ヵ月後に毛細血管循環障害（密度希薄化）による高血圧症や尿蛋白が出現する。その後、年単位の治療が継続されることでプラーク形成による血栓症・出血が発生し、3～5年の長期治療によって心筋梗塞や脳梗塞などの重篤な心血管疾患発症に至る。このような症例を実際に目の当たりにした同氏は「がん治療が進歩する一方でこれまでにない晩期合併症が増加している」と危惧した。　心毒性発症の原因は多様性を示し、がん自体の作用、心血管疾患の既往、ゲノムの関与、そしてがん治療が影響していることから、「心毒性に対し循環器医の介入はもちろんのこと実際に薬剤を扱う薬剤師も、近年頻度が増加しているがん関連血栓症や動脈硬化血管障害（虚血性心疾患）、不整脈などを幅広く理解しておく必要がある」とも述べた。がんと循環器疾患の共通点、危険因子と発症機序　がんの危険因子を列挙すると循環器疾患の危険因子との共通項目が非常に多く、たとえば、喫煙、飲酒、食塩摂取、運動不足などが挙げられる。また、がんと動脈硬化発症の機序において、腫瘍が増殖する際の血管新生に影響を及ぼすVEGFは、循環器領域ではプラーク形成にかかわる血管新生や血管内皮障害を起こす。そのほかにもがんの進展と動脈硬化の発症メカニズムには多くの共通点が指摘されており3）、同氏は「遠い存在であったがんと循環器は共通の性格を持つ疾患である」とし、「いずれも生活習慣病として、遺伝子的因子、エピジェネティク因子、環境因子、生活習慣などが原因で酸化ストレス、炎症、増殖、アポトーシス、血管新生などを生じ動脈硬化やがんに発展する。心不全や血栓症などの晩期心毒性はこれらの危険因子を抑えることで発症予防につながることが期待されている」と話した。薬剤師によるがんサバイバーへの貢献に期待　このようにがんと循環器のリスクの共通性が解明される一方、増加するがんサバイバーへの対応は現在模索中である。しかし、がん診療をがん発症予防、診断と治療計画、がん治療、がんサバイバーの４つのステージに分けて考えた時、どのステージにおいてもこれから薬剤師が活躍すると同氏は期待を寄せる。とくにがん治療が終わった後のがんサバイバーは、自分を知っていてくれるかかりつけ薬剤師に調剤薬局やドラッグストアで接することになる。そこでは、がんサバイバーが直面する晩期合併症、なかでも晩期心毒性に対応するためにがん診療における薬薬連携による情報交換と幅広い理解が求められている。　最後に同氏は「腫瘍循環器学を学び、がんと循環器の共通点を知りタスクシフト・シェア時代に対応することで、がんサバイバーの不安を軽減し支援することができるよう薬剤師の皆さまに“薬剤師力”を発揮していただきたい」と締めくくった。

　2020年の乳がん診療におけるトピックスの1つとして、トリプルネガティブ（TN）乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の第III相試験の結果が多く発表されたことが挙げられる。しかし、これらの結果にはまだまだ未知の要因が関係しており、その理解はかなり複雑である。福島県立医科大学の佐治 重衡氏は、乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の試験結果によるディスカッションポイントについて、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）の会長企画シンポジウムにおける「乳癌診療の新たな構築 2020」で解説した。　乳がんでは腫瘍遺伝子変異量（TMB）が少ないとされ、免疫チェックポイント阻害薬への期待は高くはなかった。しかし、2019年にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに対するアテゾリズマブ＋nabパクリタキセルが承認され、今後、ペムブロリズマブもKEYNOTE-355試験の結果を基にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに承認される可能性が高い。今回、佐治氏は、乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬治療でのディスカッションポイントとして、早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なる点、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法によって異なる点を挙げ、それぞれ解説した。早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なるのは？　早期（Stage II～III）TN乳がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブを検討した第III相試験であるIMpassion031試験がESMO2020で発表された。本試験では、術前治療としてnabパクリタキセルを12週投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド8週投与する群とアテゾリズマブ追加群を比較した結果、術後の病理学的完全奏効（pCR）がアテゾリズマブ追加群で57.6%とプラセボ群（41.1%）より16.5%上乗せされたことが示された。また、この上乗せはPD-L1発現状況にかかわらずみられた。　ESMO2019で発表されたKEYNOTE-522試験においても、IMpassion031試験とは化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）は異なるが、早期TN乳がんの術前治療に免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブを追加することによりpCRの上乗せが示された。また、IMpassion031試験と同様に、PD-L1発現状況にかかわらず15%前後の上乗せが示された。どちらもリンパ節転移陽性例のほうが陰性例より上乗せ効果が高かった。　佐治氏は、この2つの試験結果から、なぜ早期乳がんではPD-L1陰性でも効果があるのか、また、なぜリンパ節転移陽性だとpCRの上乗せが顕著なのか、疑問を呈した。　まず前者について、佐治氏はESMO2020で発表されたNeoTRIP試験（早期TN乳がんに術前治療としてカルボプラチン＋nabパクリタキセルにアテゾリズマブを追加）の結果を提示した。本試験では、術前治療前と途中のペア組織生検からPD-L1の発現変化を調べた結果、アテゾリズマブ併用群では、治療前にPD-L1陰性だった患者のうち64.3%が治療の途中で陽性となったのに対して、プラセボ群では17.7%しか陽性にならなかった。この結果から、佐治氏は、抗PD-L1抗体の併用により原発腫瘍のPD-L1の発現が誘導される可能性を言及した。リンパ節転移がある乳がんへの免疫チェックポイント阻害薬の効果の影響は？　後者については、治療する時点でリンパ節転移がある場合に免疫チェックポイント阻害薬の効果が顕著であるとするなら、リンパ節転移陽性の患者さんが乳房切除＋リンパ節郭清といった手術後に免疫チェックポイント阻害薬を受けるときの効果はどうなるのか、という疑問が生じる。　これまで乳がんの術前治療と術後治療は効果が同じという前提で治療を行ってきているが、治療時にリンパ節転移があるほうが免疫チェックポイント阻害薬の効果が高いという仮説が正しいのであれば、術前治療と術後治療において免疫チェックポイント阻害薬の利益には差があることになってしまう。佐治氏は「もしそうであれば、免疫チェックポイント阻害薬を使用する時代になったときに手術を含めた治療戦略そのものを変えなければいけない」と述べ、「今後、術後治療での免疫チェックポイント阻害薬の結果が出てきたとき、リンパ節転移の有無が本当に大事なのかどうかは重要なポイントとなる」と指摘した。免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法の違いで異なる結果　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法については、これまで、何を選んでもある程度の上乗せを期待できると考えられてきた。しかし、ESMO2020で発表されたIMpassion131試験は、対象が同じ未治療のPD-L1陽性進行/再発TN乳がんであるにもかかわらず、IMpassion130試験と異なる結果であった。すなわち、アテゾリズマブにnabパクリタキセルを組み合わせたIMpassion130試験では、無増悪生存期間（PFS）の上乗せ効果があったのに対し、パクリタキセルを組み合わせたIMpassion131試験では上乗せ効果がなかった。　この理由として、パクリタキセルの場合はステロイドを投与するためという意見もあるが、KEYNOTE-355試験など、ステロイドを必要とする化学療法との組み合わせがある他の試験では効果がみられているため、よくわかっていないという。佐治氏は、「今後、サブセット解析や細かいデータを見直した結果が発表されたときに、化学療法のペアの問題がどれくらい重要なのかがわかるだろう」と述べた。　最後に佐治氏は、「進行/再発乳がんではPD-L1陽性例にしか効果がないのに、なぜ早期乳がんではPD-L1の発現によらず効果があるのか。また、早期乳がんにおいてリンパ節転移が治療効果に影響している結果をどう解釈すればよいのか。さらに、どの化学療法を組み合わせて開発していくのか。乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の臨床開発は簡単ではなく、やるべきことが多いことがわかった」と課題を述べ、講演を締めくくった。

　早期非小細胞肺がん（NSCLC）における免疫チェックポイント阻害薬の術前補助療法は、すでに幾つかの試験で検討され、有望な結果が得られている。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、デュルバルマブの術前補助療法を評価する第II相多施設共同試験（IFCT-1601 IONESCO）の中間解析の結果を、フランス・Cochin病院のMarie Wislez氏が発表した。・対象：Stage1B（4cm以上）、2、3A（N2除く）の切除可能NSCLC・介入：デュルバルマブ750mg 2週ごと3サイクル投与後2〜14日目に手術・評価項目：［主要評価項目］完全（R0）切除の割合［副次評価項目］術後90日死亡率、安全性、全生存期間（OS）、無病生存期間（DFS）、奏効率、MPR（Major Pathologic Response、生存腫瘍細胞10％以下）、初回投与から手術までの期間　主な結果は以下のとおり。・2017年4月〜2019年8月に50例が登録され、46例がデュルバルマブ投与対象となった。・患者の年齢中央値61.0歳、 男性70％、喫煙者は94％であった。・R0切除割合は89.1％（46例中41例）と、仮説割合の85％を超え、主要評価項目を達成した。・46例中4例はPR、36例がSD、6例がPDで、MPRは43例中8例の18.6％であった。・術後90日の死亡率は9％（4例）。そのため、登録は中止となった。死亡した4例中3例は、心血管系などの併存疾患を有しており、デュルバルマブとの直接の関連はみられなかった。・全Gradeの有害事象（AE）は33.3％、すべてGrade2以下であった。 ・追跡期間23ヵ月におけるOSとDFSの中央値は未達、 1年OS率は89.7％、12ヵ月DFS率は78.2.％であった。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

レポーター紹介本年度の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）は、昨今の新型コロナウイルス感染症の社会情勢を鑑み、完全バーチャル化して2020年9月19日～21日まで開催された。消化管がん領域における注目演題についてレポートする。CheckMate-649試験本邦の実臨床が大きく変わるであろう臨床試験結果の演題として、未治療のHER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんにおける化学療法＋ニボルマブ併用療法の化学療法に対する優越性が検証されたCheckMate-649試験を報告する。HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんでは、フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用療法を行うことが標準治療として位置付けられている。また、本邦では後方ラインの治療としてすでにニボルマブが実地臨床でも使用されている。そこで、HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんを対象に化学療法群（カペシタビン＋オキサリプラチン併用療法または、FOLFOX療法）に対して、化学療法＋ニボルマブ併用療法群、またはイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法群のそれぞれの優越性を検証したCheckMate-649試験が行われた。今回のESMOでの報告では、化学療法＋ニボルマブ併用療法群および、化学療法群を比較した結果が公表された。主要評価項目は化学療法＋ニボルマブ併用療法群の化学療法群に対する、CPS5以上のPD-L1陽性例でのOSとPFSだった。副次評価項目は、CPS1以上のPD-L1陽性例でのOS、ランダム化された症例でのOSなどであった。ランダム化1,581例のうちCPS5以上のPD-L1陽性例は955例（60％）であった。両群の患者背景に差はなかった。アジア人は化学療法＋ニボルマブ併用療法群が25％、化学療法群が24％、MSSは化学療法＋ニボルマブ併用療法群が89％、化学療法群が88％であった。後治療移行割合は、全体で39％、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で38％、化学療法群で41％であった。後治療として免疫療法を受けたのは、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が2％、化学療法群が8％であった。主要評価項目であるCPS5以上のPD-L1陽性例におけるOS中央値は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で14.4ヵ月（95％CI：13.1～16.2）、化学療法群で11.1ヵ月（95％CI：10.0～12.1）、HR 0.71（98.4％CI：0.59～0.86）、p＜0.0001と化学療法＋ニボルマブ併用療法群が有意に良好であった。CPS1以上のPD-L1陽性例においても同様に、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で化学療法群よりもOSが良好であった。さらに、全ランダム化症例におけるOS中央値も、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が化学療法群よりも有意に良好であった（OS中央値：13.8ヵ月vs.11.6ヵ月、HR：0.80、p＝0.0002）。CPS5以上のPD-L1陽性例の奏効割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で60％、化学療法群で45％と、化学療法群＋ニボルマブ併用療法群で有意に高かった（p＜0.0001）。完全奏効は化学療法＋ニボルマブ併用療法群で12％、化学療法群で7％に認められた。化学療法＋ニボルマブ併用療法群で安全性に関する新たな情報はなかった。以上の結果から、演者らは、HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんにおける化学療法＋ニボルマブ併用療法は標準治療の1つと考えられると結論付けた。ATTRACTION-4試験現在、本邦では胃がん領域において免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが実地臨床で用いられている。本試験は、HER2陰性の切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がんにおける1次化学療法として、化学療法＋ニボルマブ併用療法と化学療法をHead-to-Headで比較した第III相試験として日本・韓国・台湾で実施された。主要評価項目は、PFSとOSに設定され、副次評価項目は奏効割合、安全性などであった。統計学的に、最終解析においてPFS、OSでそれぞれ両側α＝0.01、0.04として設定された。化学療法（SOXまたはCapOX）＋ニボルマブ併用療法、化学療法にそれぞれ1：1に割り付けられた。2017年3月から2018年5月までに724例が登録され、化学療法＋ニボルマブ併用療法群に362例、化学療法群に362例が割り付けられた。患者背景に両群で差は認めなかった。後治療移行割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で64％、化学療法群で68％であった。後治療としてニボルマブあるいはペムブロリズマブを受けたのは、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が10％、1％、化学療法群が25％、2％であった。主要評価項目であるPFS中央値は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で10.45ヵ月（95％CI：8.44～14.75）、化学療法群で8.34ヵ月（95％CI：6.97～9.40）、HR 0.68（98.51％CI：0.51～0.90）、p＝0.0007と有意に化学療法＋ニボルマブ併用療法群で良好な成績であった。OSについては、OS中央値が化学療法＋ニボルマブ併用療法群で17.45ヵ月（95％CI：15.67～20.83）、化学療法群で17.15ヵ月（95％CI：15.18～19.65）、HR 0.90（95％CI：0.75～1.08）、p＝0.257と統計学的有意差は示せない結果となった。カプランマイヤー曲線をみると、全体としてわずかに化学療法＋ニボルマブ併用療法群が上回っていた。奏効割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で57.5％、化学療法群で47.8％と化学療法＋ニボルマブ併用療法群で有意に高かった（p＝0.0088）。完全奏効は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で19.3％、化学療法群で13.3％であった。安全性に関しては、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で新たな情報はなかった。CheckMate-649試験の結果を受けて、日本の実地臨床でも近い将来、初回化学療法から免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療が標準治療となっていくものと考えられる。しかしながら、これまで進行胃がんの1次治療における化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬併用療法の有用性を検証した臨床試験として、KEYNOTE-062試験、CheckMate-649試験、ATTRACTION-04試験の3つの大規模試験が示されているが、全体集団のOSにおいて、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の有効性を示したのはCheckMate-649試験のみとなっている。なぜこのような結果となったのか。異なる臨床試験間の比較をすることは御法度だが、ATTRACTION-04試験はアジアで行われた試験であること（標準治療群のOSが17ヵ月というのは驚異的な成績である）、後治療の移行割合（免疫チェックポイント阻害薬を含む）の違い、併用backboneレジメンの違い、CPSの評価方法の違い、あるいは胃がん特有のheterogeneityなのか、検討すべき点は多々あると思われる。昨今は胃がんにおいても次々と新規薬剤が承認される時代に突入したが、予後不良の胃がん患者において実際に「薬の使い切り」を行える症例は少ないのが現状である。より効果の高い治療をより効果の高い患者へ最適に届けることが今後の課題といえよう。KEYNOTE-590試験進行食道がんの初回化学療法は、フルオロピリミジン＋プラチナ系薬剤併用（FP）療法が標準治療として用いられている。ペムブロリズマブ単独療法は、KEYNOTE-181試験において、CPS10以上のPD-L1陽性の既治療食道扁平上皮がん症例で化学療法との比較が行われ、奏効割合22％ vs.7％、OS中央値10.3ヵ月 vs.6.7ヵ月と報告されている。本試験は、腺がんを含む進行食道がんの初回化学療法における化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法の化学療法に対する優越性を検証した、無作為化二重盲検第III相試験である。治療は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群は5-FU＋CDDP＋ペムブロリズマブを3週ごと、化学療法＋プラセボ群は5-FU＋CDDP＋プラセボを3週ごとに投与された。主要評価項目は、OS（扁平上皮がん患者、扁平上皮がんかつCPS10以上のPD-L1陽性、CPS10以上のPD-L1陽性、全登録患者）とPFS（扁平上皮がん患者、CPS10以上のPD-L1陽性、全登録患者）であった。副次評価項目は、奏効割合、安全性などであった。2017年7月から2019年6月までに749例が登録され、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群に373例、化学療法＋プラセボ群に376例が無作為に割り付けられた。患者背景に両群で差はなかった。アジア人は化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が53％、化学療法＋プラセボ群が52％、扁平上皮がんは化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が74％、化学療法＋プラセボ群が73％、CPS10以上のPD-L1陽性例は化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が50％、化学療法＋プラセボ群が52％であった。　扁平上皮がん患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が12.8ヵ月（95％CI：10.2～14.3）、化学療法＋プラセボ群が9.8ヵ月（95％CI：8.6～11.1）、HR 0.72（95％CI：0.60～0.88）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。CPS10以上のPD-L1陽性患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が13.5ヵ月（95％CI：11.1～15.6）、化学療法＋プラセボ群が9.4ヵ月（95％CI：8.0～10.7）、HR 0.62（95％CI：0.49～0.78）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。全登録患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が12.4ヵ月（95％CI：10.5～14.0）、プラセボ群が9.8ヵ月（95％CI：8.8～10.8）で、HR 0.73（95％CI：0.62～0.86）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。PFS中央値も、扁平上皮がん患者、CPS10以上のPD-L1陽性患者、全登録患者において、それぞれで化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が化学療法＋プラセボ群と比較して有意に良好であった。奏効割合は、全登録患者において、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が45.0％、化学療法＋プラセボ群が29.3％と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に高かった（p＜0.0001）。安全性に関しては新たな問題は認められなかった。以上の結果から、演者らは食道胃接合部腺がんを含む進行食道がんに対する初回化学療法として、化学療法とペムブロリズマブ併用療法を第1選択に考慮すべきと結論付けている。今回の試験の結果をもって、本邦でも進行食道がんの初回化学療法として免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療が標準治療となるだろう。本邦で最も頻度の高い組織型である食道扁平上皮がんに対する初回化学療法として、FP療法、FP＋ニボルマブ併用療法、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較するCheckMate648試験の結果も今後報告されてくる。また、最近では、FOLFOX療法が食道がんに対して実施が認められており、オキサリプラチンと免疫チェックポイント阻害薬の併用療法なども開発が進んでいくものと思われる。現在はまさに食道がん化学療法の転換期に当たるといわれ、今後の展開に期待したい。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2020年10月7日、切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）を対象とした第III相CheckMate-816試験において、ニボルマブと化学療法の併用療法が主要評価項目である病理学的完全奏効（pCR）を達成したと発表。　同試験において、術前にニボルマブと化学療法の併用療法を受けた患者群では、化学療法を受けた患者群と比較して、切除組織にがん細胞を認めない患者数が有意に多かった。　CheckMate-816試験は、非進行NSCLCの術前補助療法で、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法がベネフィットを示した初めてかつ唯一の第III相試験となる。　CheckMate-816試験では、現在、もう一つの主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）の評価のため盲検下で維持し、主要な副次評価項目も評価するため進行中である。

レポーター紹介今年はCOVID-19の影響で、ASCOをはじめ多くの学会がvirtual meeting開催となり、ESMO2020も例にもれずvirtual meetingとして、2020年9月16日～21日に開催された。肺がん領域においては注目の演題が多数存在し、Presidential SymposiumにおいてはADAURA試験およびCROWN試験の報告がされた。日本人演者においては、先ほどのADAURA試験において坪井先生、@Be試験の瀬戸先生、WJOG8715L試験の戸井先生がOral Presentationに選出されている。重要な試験のフォローアップの報告を含め、いくつか注目の演題を紹介したい。ADAURA試験ASCO2020で大幅な無病生存期間（DFS）の改善を示したADAURA試験であるが、ESMO2020においては中枢神経系（CNS）を含む再発パターンについて国立がん研究センター東病院の坪井 正博先生によって報告された。ADAURA試験は、StageIB～IIIA期の切除可能な上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異（Del-19/L858R）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、術後補助療法として第三世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）オシメルチニブとプラセボを比較した第III相試験である。Stage（IB/II/IIIA）、EGFR遺伝子変異（Del-19/L858R）および人種（アジア人/非アジア人）によって層別化され、オシメルチニブ群およびプラセボ群には1：1で割付された。オシメルチニブの投与は3年間または再発まで行われた。今回の報告では、CNSを含む再発パターンについての内容であった。CNS転移再発はEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者において比較的高頻度に認められる遠隔転移の再発形式の1つであり、予後不良因子である。オシメルチニブは既存のEGFR-TKIに比べ血液脳関門通過性が高いことが報告されており、脳転移への効果が期待された。全体の再発割合はオシメルチニブ群において11％、プラセボ群において46％であり、そのうち遠隔転移再発はオシメルチニブ群で38％、プラセボ群で61％であった。主な再発部位は、オシメルチニブ群では肺が6％、リンパ節が3％、CNSが1％、プラセボ群では肺が18％、リンパ節が14％、続いてCNSが10％となっており、期待されていたとおりオシメルチニブ群におけるCNS再発は低かった。CNS DFS中央値は、プラセボ群の48.2ヵ月（95％CI：NC～NC）に対し、オシメルチニブ群では未到達（NR）（95％CI：39～NC）、ハザード比（HR）0.18（95％CI：0.10～0.33）、p＜0.0001と有意な延長が示された。1年/2年/3年CNS DFS率はプラセボ群ではそれぞれ97％/85％/82％と低下傾向を示したのに対し、オシメルチニブ群では100％/98％/98％とほぼ低下は認めなかった。また、試験開始後18ヵ月時のCNS再発率はオシメルチニブ群で1％未満（95％CI：0.2～2.5％）、プラセボ群で9％（95％CI：5.9～12.5％）と、CNS再発率もオシメルチニブ群において低かった。今回の報告より、術後補助療法としてのオシメルチニブを投与することにより、局所および遠隔転移の再発リスクが減少することが示された。術後補助療法の再発予防としてオシメルチニブを使うべきか、術後再発としてオシメルチニブを使用すべきか、今後の全生存期間のさらなるフォローアップの報告が期待される。WJOG8715L試験現在初回治療でオシメルチニブを選択する機会も増えており、2次治療で使用する機会が少なくなってきたが、そもそものオシメルチニブの適応であるEGFR-TKI不応となったT790M陽性NSCLCに対して、オシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法とオシメルチニブを比較した第II相試験がWJOG8715L試験である。未治療のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおいてはエルロチニブ＋VEGF阻害薬によりPFSの延長効果が示されており、今回の結果も期待された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、治療成功期間（TTF）、OS、安全性であり、当院の戸井 之裕先生によって発表された。PFSは、ベバシズマブ併用群が9.4ヵ月、単剤群が13.5ヵ月、HR 1.44（95％CI：1.00～2.08）、p＝0.20でベバシズマブ併用群のほうがむしろ短い結果となった。前治療でVEGF阻害薬の治療歴有無別でのPFSの解析も行われており、VEGF(-)-オシメルチニブ（37例）13.7ヵ月、VEGF(+)-オシメルチニブ（4例）15.1ヵ月、VEGF(-)-ベバシズマブ併用（32例）11.1ヵ月、VEGF(+)-ベバシズマブ併用（8例）4.6ヵ月、とVEGF阻害薬の治療歴のある併用群の成績がとくに短かった。併用群で多く認められたGrade3以上の副作用は蛋白尿および高血圧であり、間質性肺炎は両群で10％程度に認められた。今回の報告では、残念ながらベバシズマブを併用することの意義は示せなかった。PFSが延びなかった理由として、VEGF阻害薬の治療歴のある症例に対する併用群の成績が良くなかったのが影響している可能性があるが、VEGF阻害薬の治療歴のない症例の比較においてもベバシズマブを上乗せする効果はみられていない。オシメルチニブとベバシズマブとの相性の問題か、EGFR-TKI既治療という腫瘍周囲環境がある程度整った状況によるものなのか、議論に尽きない結果となった。未治療EGFR遺伝子変異陽性肺がんを対象にオシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法の有効性を検討するWJOG9717L試験、またオシメルチニブ・ラムシルマブ併用療法の有効性を検討するTORG1833試験がそれぞれ登録終了しており、それらの結果と合わせ、オシメルチニブにVEGF阻害薬を併用することの意義が結論付けられることとなるだろう。CROWN試験CROWN試験は未治療のALK転座陽性進行NSCLCを対象に、初回治療としてロルラチニブとクリゾチニブを比較した第III相試験である。EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対しオシメルチニブが初回治療として承認されたように、ALK転座陽性NSCLCに対しての初回治療になるかが期待される。本試験は多くの試験において脳転移症例が除外される中、治療済または症状のない未治療の脳転移を有する患者の登録が認められていた。しかしながら、クロスオーバーは認められていなかった。今回は中間解析の結果が報告された。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）はロルラチニブ群でNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群で9.3ヵ月（95％CI：7.6～11.1）、HR 0.28（95％CI：0.19～0.41）、p＜0.001と有意な延長が示された。1年PFS率はロルラチニブ群が78％（95％CI：70～84）、クリゾチニブ群が39％（95％CI：30～48）と大きな開きをみせている。PFSは、脳転移の有無も含めてすべてのサブグループで有意にロルラチニブ群が良かった。奏効率はロルラチニブ群で76％、クリゾチニブ群で58％であった。ロルラチニブは頭蓋内移行性が高く、今回の報告では脳転移に対する効果も検討されている。頭蓋内奏効率は、ベースラインで測定可能または測定不能な脳転移があった患者で、ロルラチニブ群（38例）が66％（95％CI：49～80）、クリゾチニブ群（40例）が20％（95％CI：9～36）とロルラチニブ群での高い奏効が示された。脳転移の増悪までの期間は、ロルラチニブ群（149例）がNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群（147例）が16.6ヵ月（95％CI：11.1～NE）、HR 0.07（95％CI：0.03～0.17）、p＜0.001で有意にロルラチニブ群が良かった。OSはインマチュアであり、両群ともに中央値はNEであった。副作用はロルラチニブ群において高脂血症、高TG血症、浮腫、体重減少、末梢神経障害を高頻度に認めている。中間解析の結果ではあるが、PFSは有意な改善が期待できる。ALK肺がんは現時点でも長期のOSが示されているが、ロルラチニブを初回に使うことによってさらなるOSの改善が期待できるのか、今後の報告が気になるところである。WJOG10718L/@Be試験@Be studyはEGFR/ALK/ROS1陰性、PD-L1強陽性（Daco 22C3）の未治療非扁平上皮非小細胞肺がんに対して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法の有効性を検証する単群第II相試験である。免疫チェックポイント阻害薬に血管新生阻害薬を上乗せする試験は近年いくつか報告されており、本試験は肺がんにおいてベバシズマブを上乗せする初めての試験である。主要評価項目は奏効率（ORR）、副次的評価項目はPFS、DoR、OS、安全性であり、試験事務局である九州がんセンターの瀬戸 貴司先生により結果が報告された。登録された40例中、39例が適格であり、TPS 50～75％が13例（33.3％）、75～100％が26例（66.7％）であった。主要評価項目であるORRは64.1％（90％CI：49.69～76.83）と統計学的にメットしており、9割以上の症例において腫瘍縮小が認められた。PFSは15.9ヵ月（95％CI：5.65～15.93）、1年PFS率は54.9％（95％CI：35.65～70.60）であり、これまでのPD-L1強陽性に対する報告を上回る結果となり、今後が期待される。副作用は、23件/12例においてGrade3の副作用を認め、Grade4以上は認めなかった。副作用中止は2例に認め、硬化性胆管炎と脳症によるものだった。今後、PD-L1強陽性に対して免疫チェックポイント単剤（IMpower110 or KEYNOTE-024）か免疫チェックポイントに血管新生阻害薬を上乗せする（@Be）か、さらには殺細胞性抗がん剤も併用する（IMpower150）か、第III相試験が興味深いところである。KEYNOTE-024試験KEYNOTE-024試験は、PD-L1強陽性（TPS≧50％）の未治療進行NSCLCに対する初回治療におけるペムブロリズマブ単剤治療と化学療法（プラチナ併用療法）を比較した第III相試験である。化学療法群ではPDを認めた場合にペムブロリズマブ群へのクロスオーバーが認められていた。これまでPFS、OSにおいて有意な延長効果が示されてきたが、今回は5年フォローアップのデータの報告となった。2020年6月1日にデータカットオフされ、追跡期間中央値は59.9ヵ月であった。化学療法群のペムブロリズマブへのクロスオーバーは66.0％であった。OSはペムブロリズマブ群で26.3ヵ月（95％CI：18.3～40.4）、化学療法群で13.4ヵ月（95％CI：9.4～18.3ヵ月）、HR 0.62（95％CI：0.48～0.81）と既報と大きな変わりは認めなかった。3年OS率はペムブロリズマブ群で43.7％、化学療法群で19.8％、5年OS率はペムブロリズマブ群で31.9％、化学療法群で16.3％と、3年以上の症例ではtail-plateauの傾向もみられ、5年たった時点でも生存率は約2倍維持されている。化学療法群において高いクロスオーバーがあったにもかかわらず、ペムブロリズマブ群は5年OS率においても有意な延長効果が示され、初回治療で投与することは重要と考える。さらには、35サイクル（2年間）ペムブロリズマブを投与できた症例（39例）の奏効率は82％と高率であった。多くは治療早期に奏効が得られており、免疫チェックポイント阻害薬においても、縮小効果がある症例においては長期の治療効果が期待できることが示された。現在、PD-L1強陽性に対しては単剤で十分ではないかという議論がされるが、今回の長期フォローアップのデータはそれを裏付ける結果の1つであるといえる。PD-L1強陽性に対する単剤とコンビネーションの比較試験も進行中であり、その結果にも注目したい。CheckMate-9LA試験EGFR/ALK陰性の未治療進行NSCLCを対象に初回治療としてニボルマブ（Nivo）＋イピリムマブ（Ipi）に化学療法2サイクルを併用するNivo＋Ipi＋化学療法群と化学療法群を比較する第III相試験である。ASCO2020において有効性が公表され、すでに米国・オーストラリア・シンガポール・カナダでは承認されており、日本でも承認間近と伺っている。今回は、アジア人サブグループの結果が報告された。9LA登録例のうち、アジア人は日本人患者（50例）と中国人患者（8例）であった。Nivo＋Ipi＋化学療法群が28例、化学療法群が30例であった。OSは、アジア人サブグループでも全集団と同様の傾向がみられ、Nivo＋Ipi＋化学療法群でNR（15.4ヵ月～NR）、化学療法群で13.3ヵ月（8.2ヵ月～NR）、HR 0.33（95％CI：0.14～0.80）と併用群で良好な結果が示された。組織型（Sq/non-Sq）、PD-L1発現（≧1％/＜1％）でみた解析においても、少数ながらNivo＋Ipi＋化学療法群において改善傾向が認められた。気になる副作用であるが、アジア人における全体およびGrade3/4の頻度、そして副作用中止の頻度が高い傾向があるが、とくにアジア人集団で新たに認められたものはなかった。今回の報告でもあるように9LAレジメンは副作用が懸念点であり、今後実臨床においてどのように評価されていくのかが気になるところである。さいごに今回のESMO2020もvirtualではあったものの、肺がん領域においてはいくつもの重要な報告があった。日本においてはいくらかCOVID-19の蔓延が落ち着きつつあり、現地とwebのハイブリッド開催が行われるようにもなってきたが、世界的には落ち着いておらず国際学会に行くのはまだまだ先になるだろう。国際学会の刺激は現地でないと味わえないところもあり、一刻も早い現状の改善を期待している。

　プラチナ系抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療歴を有する転移のある尿路上皮がんに対する新規抗体薬物複合体Sacituzumab Govitecan（SG）の有用性は、昨年のESMO2019で中間解析結果が発表されている（35例での奏効率は29％）。今回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、その最終解析結果が、フランス・Institut de Cancerologie Gustave RoussyのYohann Loriot氏より報告された。　このSGは、多くの固形腫瘍の細胞表面に発現するタンパクTrop-2を標的としており、ヒト化抗Trop-2モノクローナル抗体とイリノテカン系抗がん剤の抗体薬物複合体（ADC）である。TROPHY-U-01試験は、複数のコホートからなるオープンラベルの第II相試験であり、今回はそのコホート1集団の発表である。・対象：プラチナ系抗がん剤とICI既治療（治療ライン数は問わず）の転移のある尿路上皮がん（mUC）患者、PSは0～1・試験群：SG 10mg/kgをday1、8、3週ごと［主要評価項目］中央判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・今回の最終解析の対象は、113例（ITT）。年齢中央値は66歳で75歳以上は23％、内臓転移有りは62％（肝転移は28％）だった。・前治療ライン数の中央値は3.0だった。・データカットオフ2020年5月、追跡期間中央値6.3ヵ月の時点で、治療継続症例は16例（14％）だった。・ORRは27％で、CR 5％、PR 22％であった。これは、試験設計時の統計学的なORR閾値12％を上回っていた。・DOR中央値は5.9ヵ月であった。・PFS中央値は5.4ヵ月、OS中央値は10.5ヵ月であった。・主な治療関連有害事象（TRAE）は、下痢：65％（Grade3は9％、4は1％）悪心：58％（同4％、0％）、好中球減少症：46％（同22％、12％）、倦怠感：50％（同4％、0％）、脱毛：47％（同0％、0％）、発熱性好中球減少症：10％（同7％、3％）などであった。・TRAEによる治療中止は6％で、原因は好中球減少症などであった。治療関連死は発熱性好中球減少による敗血症の1例だった。　SGは、米国FDAによりmUCにおけるファストトラック指定を受けており、トリプルネガティブ乳がんでは迅速承認を取得している。現在、mUCを対象とした第III相試験TROPiCS-04（NCT04527991）が進行中である。

　転移を有する/切除不能な局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対する1次治療として、アテゾリズマブ＋パクリタキセルの併用療法は、無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を認めなかった。英国・Mount Vernon Cancer CentreのDavid Miles氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験IMpassion131の結果を報告した。IMpassion131ではアテゾリズマブ＋パクリタキセル併用でPFS有意に改善せず・対象：進行乳がんに対する化学療法または全身療法歴のない、転移を有する/切除不能な局所進行TNBC患者（[ネオ]アジュバント化学療法後≧12ヵ月、ECOG PS≦1）・試験群：以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付けアテゾリズマブ併用群：28日を1サイクルとし、アテゾリズマブ（840mgを1、15日目投与）、パクリタキセル（90mg/m2を1、8、15日目投与）　PD-L1陽性191例/ITT集団431例※各サイクル少なくとも最初の2回は、デキサメタゾン8～10mgを投与プラセボ群：28日を1サイクルとし、プラセボ+パクリタキセル（90mg/m2を1、8、15日目投与）　PD-L1陽性101例/ITT集団220例・層別化因子：タキサン治療歴、VENTANA PD-L1 SP142アッセイによるPD-L1発現状況（＜1％ vs.≧1％）、肝転移の有無、地域（北米 vs.西欧/オーストラリア vs.東欧/アジアvs.南米）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者およびITT集団における治験責任医師評価によるPFS（PD-L1陽性患者で達成された場合にITT集団で解析を行うことを事前に規定）［副次評価項目］PD-L1陽性患者およびITT集団における全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、安全性など　IMpassion131の主な結果は以下のとおり。・両群のベースライン特性はバランスがとれており、PD-L1≧1％の患者は全体の45％であた。・2019年11月15日データカットオフ時点におけるPD-L1陽性患者でのPFS中央値は併用群6.0ヵ月 vs.プラセボ群5.7ヵ月（層別ハザード比[HR]：0.82、95％CI：0.60～1.12、ログランク検定p＝0.20）で、併用による有意な改善はみられなかった。・ITT集団でのPFS中央値は併用群5.7ヵ月 vs.プラセボ群5.6ヵ月（層別ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.70～1.05、p値は検出せず）であった。・タキサン治療歴やPD-L1発現状況、肝転移の有無などPFSのサブグループ解析結果も、PD-L1陽性患者全体と同様の傾向で、併用によるベネフィットがみられる因子はみられなかった。・治験責任医師評価による未確定のORRは、PD-L1陽性患者で併用群63.4％ vs.プラセボ群55.4％、ITT集団で53.6％ vs.47.5％であった。・2020年8月19日データカットオフ時点におけるOS中央値は、PD-L1陽性患者で併用群22.1ヵ月 vs.プラセボ群28.3ヵ月（層別HR：1.12、95％CI：0.76～1.65）。ITT集団で19.2ヵ月 vs.22.8ヵ月（層別HR：1.11、95％CI：0.87～1.42）であった。・安全性プロファイルは各薬剤の既知のリスクと一致していた。　ディスカッサントを務めた米国・UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterのLisa Carey氏は、PD-L1陽性患者でベネフィットを示したアテゾリズマブ＋ナブパクリタキセル併用のIMpassion130試験とIMpassion131試験との間でなぜ結果に差が生じたのかについて考察。試験対象の患者背景に大きな差異はみられず、パクリタキセル投与時に前投与されるステロイドが免疫チェックポイント阻害薬の効果に影響を及ぼす可能性に言及した。しかし、ペムブロリズマブ+化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのうちいずれか）併用の有効性を評価したKEYNOTE-355試験ではPFS改善が報告されており、引き続き検討が必要とした。

　濃厚な治療歴を有するEGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、HER3を標的とする抗体薬物複合体（ADC）が、臨床的に意義のある効果と管理可能な安全性を示した。この第I相試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、米国・メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのHelena A. Yu氏より発表された。・対象：EGFR変異陽性の転移を有するNSCLC患者57例（用量漸増パートから12例＋用量拡大パートから45例）。PSは 0〜1・試験群：Patritumab Deruxtecan（U3-1402）を用量漸増パートでは3.2mg/kg～6.4mg/kg、用量拡大パートでは5.6mg/kgを3週間ごと点滴・評価項目：［主要評価項目］抗腫瘍効果（盲検下中央判定での奏効率、奏効期間など）［副次評価項目］安全性と忍容性　主な結果は以下のとおり。・症例の年齢中央値は65歳、女性が63％、アジア人が47％、白人が44％だった。脳転移も47％の症例で認められた。・前治療ライン数の中央値は4。全員がEGFR TKIの治療を受けており（オシメルチニブ86％含む）、90％でプラチナ化学療法が、40％で免疫チェックポイント阻害薬の投与歴があった。・追跡期間中央値は5ヵ月で全奏効率25％（CR 2％、PR 23％）、3例の未確定PR例があった。・病勢コントロール率は70％、奏効期間中央値は6.9ヵ月だった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TEAE）は、血小板減少28％、好中球減少19％、倦怠感9%、貧血9％であった。・TEAEによる治療中止は9%で、その要因は、倦怠感、食欲低下、間質性肺疾患、肺臓炎などであり、治療関連死はなかった。　最後に演者は「この抗HER3の新規ADCはEGFR C797S変異、MET増幅、HER2変異、BRAF融合、PIK3CA変異などのさまざまなEGFR-TKI耐性にも有効性を示した。次の第II相試験も計画されている」と結んだ。

　転移を有するトリプルネガティブ乳がん（mTNBC）に対する新規の抗体薬物複合体（ADC）sacituzumab-govitecan （SG）の国際第III相試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAditya Bardia氏から発表された。　このSGは、多くの固形腫瘍の細胞表面に発現するタンパクTrop-2を標的とするADCで、複数の治療歴を有するmTNBCに対し、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）を有意に改善することが報告された。・対象：mTNBCに対する化学療法剤治療を2ライン以上（中央値4ライン）受けている患者529例で、免疫チェックポイント阻害薬やPARP阻害薬の既治療例も含まれる。・試験群：SG 10mg/kgをday1、8に投与し、1週休薬の3週間隔での点滴投与（SG群）・対照群：主治医選択の単剤化学療法（エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン）（CT群）・評価項目：［主要評価項目］脳転移のない症例を対象にした盲検下中央判定によるPFS［副次評価項目］脳転移がある症例を含む全症例のPFS、脳転移のない症例を対象にしたOSと奏効率、安全性、奏効期間など　なお、本試験はデータ安全性モニタリング委員会の勧告により、早期の有効中止となっている。　主な結果は以下のとおり。・SG群には、脳転移あり32例を含む267例が、CT群には脳転移あり29例を含む262例が登録された。・脳転移なし集団におけるPFS中央値は、SG群5.6ヵ月、CT群1.7ヵ月で、HRが0.41（95％CI：0.32～0.52、p＜0.0001）と、有意にSG群で良好であった。・OS中央値は、SG群で12.1ヵ月、CT群6.7ヵ月、HRが0.48（95％CI：0.38～0.59、p＜0.0001）と、同様に有意にSG群で良好であった。・奏効率は、SG群35％、CT群5％と、有意にSG群で高かった（p＜0.0001）。・SG群の安全性プロファイルは過去の報告と同様であり、忍容性は良好であった。・Grade3以上の主な治療関連有害事象は、好中球減少症がSG群で51％、CT群で33%、下痢が10％ vs.1％未満、発熱性好中球減少症が6％ vs.2％であった。・SG群では、治療中止となった有害事象の発現率は、4.7％であり（CT群は5.4％）、重度の心血管系毒性はなく、治療関連死もなかった。CT群では治療関連死が1例に発生した。　Bardia氏は「SGは既治療のmTNBC患者に対する新たな標準治療として考慮すべきである」と結んだ。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）について、75歳以上の高齢者にも有効であることが、フランス・ソルボンヌ・パリ・ノール大学のThierry Landre氏らによる無作為化比較試験のメタ解析の結果、示された。ICIの有効性に対する加齢の影響については議論の余地があり、75歳以上の高齢者についてはこれまでほとんど知られていなかった。なお結果について著者は、「生存に対するベネフィットは主に1次治療で観察されたものであり、2次治療については不明なままである」と述べている。Drugs & Aging誌オンライン版2020年7月17日号掲載の報告。　研究グループは、75歳以上の高齢患者におけるICIの有効性を評価するメタ解析を実施した。進行固形がん患者を対象に、ICI（単独療法または併用療法）と標準治療を比較した無作為化比較試験のうち、2010年1月～2020年1月までの間に発表された論文を適格とした。　主要評価項目は、高齢患者（75歳以上）と非高齢患者（75歳未満）で比較した全生存（OS）期間。ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）値を収集・プールして評価。副次評価項目は、1次治療および2次治療別のICI治療の影響とした。　主な結果は以下のとおり。・抗PD-1抗体（ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗PD-L1抗体（アテゾリズマブ、アベルマブ）、または抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）を評価した、15件の第III相臨床試験を解析に組み込んだ。・登録患者は、非小細胞肺がん、腎細胞がん、悪性黒色腫、頭頸部扁平上皮がん、または胃がんであった。・15件のうち、1次治療に関する試験が8件、2次治療に関する試験が7件であった。・患者背景は、年齢中央値64歳、75歳以上が906例（1次治療552例、2次治療354例）、75歳未満が8,741例（1次治療4,992例、2次治療3,749例）であった。・1次治療における死亡HRは、75歳以上群0.78（95％CI：0.61～0.99）、75歳未満群0.84（95％CI：0.71～1.00）であった。・2次治療における死亡HRは、75歳以上群1.02（95％CI：0.77～1.36）、75歳未満群0.68（95％CI：0.61～0.75）であり、サブグループ間で統計学的に有意差が観察された（相互作用のp＝0.009）。

　『がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版』が7月22日に発刊された。今回の改訂は2014年版が発刊されてから6年ぶりで、ヒドロモルフォン（商品名：ナルサスほか）、トラマドール塩酸塩の徐放性製剤（商品名：ワントラム）などの新規薬物の発売や新たなエビデンスの公表、ガイドライン（GL）の作成方法の変更などがきっかけとなった。本書の冒頭では日本緩和医療学会理事長の木澤 義之氏が、「分子標的薬ならびに免疫チェックポイント阻害薬をはじめとするがん薬物療法が目覚ましい発展を遂げていることなどを踏まえて改訂した」と述べている。　がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版の主な改訂点については、8月9日～10日にWeb開催された「緩和・支持・心のケア 合同学術大会」での教育講演「『がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン（2020年版）』の概要」でも発表され、馬渡 弘典氏（横浜南共済病院 緩和支持療法科）が解説した。がん疼痛の薬物療法に関するガイドラインとして必要な情報に絞る　まず、がん疼痛の薬物療法に関するガイドラインの改訂版は作成方法の変更により計325ページから185ページへと大幅にボリュームダウン。大幅に絞られた臨床疑問は65項目から28項目に絞られ、Appendixには委員会で討論したが根拠が乏しく解説文に記載しなかったこと、現場の臨床疑問・現在までの研究と今後の検討課題が記載された。以前まで取り上げられていた「麻薬に関する法的・制度的知識」「がん疼痛マネジメントを改善するための組織的な取り組み」「薬物療法以外の痛み治療法（放射線療法、神経ブロック、骨セメント）」はがん疼痛の薬物療法に関するガイドラインの枠組みでは扱いづらくなったとのことで2020年版では割愛されたが、「大切な事項なので書籍などで確認を」と述べた。2020年版では突出痛の定義が近年の考えを加味して変更された　馬渡氏はがん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版を作成する際に生じたエビデンスと推奨のギャップについて解説した上で、疼痛強度に応じた鎮痛薬の使用方法を説明した。まず、中等～高度のがん疼痛についてはCQ3～7＊を示し、「中等～高度の疼痛がある患者に対して、強オピオイド間の優劣については今回のシステマティックレビューでは認められなかったため、本ガイドラインではどの薬剤を選択しても良いと結論付けられている」と説明。CQ6（がん疼痛のある患者に対して、フェンタニルの投与は推奨されるか？）については、今年6月末にフェンタニルの貼付剤（商品名：フェントステープ）がオピオイド鎮痛剤未使用のがん疼痛患者へ適応となったことにも触れた。また、それ以前に決定稿になったことを断ったうえで、フェンタニルによる初回投与は、『投与後に傾眠、呼吸抑制の重篤な有害作用の有無を継続して観察出来るとき』の条件付き推奨となったことを述べた。さらに、「添付文書にも 増量時の注意事項が書かれているので、注意して経過観察してほしい」と述べた。＊CQ3～7は、「がん疼痛のある患者に対して、各薬剤（モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニル、タペンタドール）の投与は推奨されるか？」について記載。　次に、2018年のWHOのガイドライン改訂で、3段階ラダーの表現が本文から付録に相当するANNEXに移ったが、がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版でも中等度のがん疼痛では「強い推奨が弱オピオイドから強オピオイドに変更された」点について説明。CQ8（がん疼痛のある患者に対して、コデインの投与は推奨されるか？）やCQ9（がん疼痛のある患者に対して、トラマドールの投与は推奨されるか？）、CQ23（がん疼痛のある患者に対して、初回投与のオピオイドは、強オピオイドと弱オピオイドのどちらが推奨されるか？）の内容に反映されている。　突出痛については、「突出痛の定義は国際的に決まったものはないが、『持続痛の有無や程度、鎮痛薬治療の有無にかかわらず発生する一過性の痛みの増強』から『定期的に投与されている鎮痛薬で持続痛が良好にコントロールされている場合に生じる、短時間で悪化し自然消失する一過性の痛み』へと、近年の考えを加味して変更された」と解説した。また、がん疼痛の薬物療法に関するガイドラインにおける突出痛に投与するオピオイドの薬剤の用語の統一についても触れ、総称区分を以下のように示した。●速放性製剤：経口モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドンなど●経粘膜性フェンタニル：フェンタニル口腔粘膜吸収製剤●レスキュー薬：突出痛に投与するオピオイドの経口薬、注射剤、坐剤すべてがん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版の変更点　このほか、がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版の変更点として、腎機能低下時の投与や便秘時について解説。CQ17（オピオイドが原因で、便秘のあるがん患者に対して、下剤、その他の便秘治療薬の投与は推奨されるか？）やCQ22（がん疼痛のある、高度の腎機能障害患者に対して、特定のオピオイドの投与は推奨されるか？）を示し、「高度の腎機能障害患者にフェンタニルやブプレノルフィンの“注射剤”を推奨していること。コデイン、モルヒネを投与する場合は短期間で少量から投与すること。軽度から中等度の腎障害では減量すればどのオピオイドも投与可能。ただし、ブプレノルフィンは高度の腎機能障害がある時や、ほかの強オピオイドが投与できない時に限定する」と述べた。＜今回からがん疼痛の薬物療法に関するガイドラインに追加された主な新規薬剤＞・ヒドロモルフォン（商品名：ナルサス、ナルラピド、ナルペイン）・オキシコドン塩酸塩水和物徐放錠（同：オキシコンチンTR錠）［オキシコンチン錠の販売中止に伴う］・トラマドール塩酸塩（同：トラマールOD錠、ワントラム）とアセトアミノフェン配合剤（同：トラムセット）［カプセル剤の販売中止に伴う］・ミロガバリン（同：タリージェ）・ナルデメジン（同：スインプロイク）とその他の便秘治療薬（ポリエチレングリコール製剤、リナクロチド［同：リンゼス］、エロピキシバット［同：グーフィス］）＜がん疼痛の薬物療法に関するガイドラインから削除された主な薬剤＞・モルヒネ製剤の一部（同：カディアン、ピーガード）・エプタゾシン（同：セダペイン）、ジヒドロコデインリン酸塩（同：リン酸ジヒドロコデイン）、ペチジン塩酸塩（同：ペチジン塩酸塩「タケダ」）　今後の予定として、同氏は2020年版のガイドライン作成過程で用いた各種のテンプレートを掲載した詳細資料を作成し、『本ガイドライン作成の経過やより詳細な内容を知りたい読者がインターネット上で閲覧できるようにする』『CQ、ステートメントを英文化し、国際紙に掲載する』などを掲げた。また日本緩和医療学会より一般市民向けに2017年に出版されている「患者さんと家族のためのがんの痛み治療ガイド 増補版」も改訂が必要とされれば速やかに改訂を行うこととすると述べ、「教科書などとうまく使い分けて役立ててもらえれば」と締めくくった。

　第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院臨床薬理学 教授/早稲田大学医療レギュラトリーサイエンス研究所）が「腫瘍循環器診療の拡がりとCardio-Oncology Rehabilitation（CORE）」について発表。がんを克服した患者の心血管疾患発症リスクやその予防策について講演した。循環器医がおさえておくべき、がん治療の新たなる概念－サバイバーシップ　がん医療の進歩により、がんは不治の病ではなくなりつつある。言い換えるとがん治療の進歩により生命予後が伸びる患者、がんサバイバーが増えているのである。とくに米国ではがんサバイバーの急激な増加が大きな社会問題となっており、2015年時点で1,500万人だった患者は、今後10年でさらに1,000万人の増加が見込まれる。　たとえば小児がんサバイバーの長期予後調査1）では、がん化学療法により悪性リンパ腫を克服したものの、その副作用が原因とされる虚血性心疾患（CAD）や慢性心不全（CHF）を発症して死亡に繋がるなどの心血管疾患が問題として浮き彫りとなった。成人がんサバイバーでも同様の件が問題視されており、長期予後と循環器疾患に関する論文2）によると、乳がん患者の長期予後は大幅に改善したものの「心血管疾患による死亡はその他リスク因子の2倍以上である。乳がん診断時の年齢が66歳未満では乳がんによる累計死亡割合が高かった一方で、66歳以上では心血管疾患（CVD）による死亡割合が増加3）し、循環器疾患の既往があると累計死亡割合はがんとCVDが逆転した」と佐瀬氏はコメントした。心疾患に影響するがん治療を理解する　この逆転現象はがん治療関連心血管疾患（CTRCD：Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction）が原因とされ、このような患者は治療薬などが原因で心血管疾患リスクが高くなるため、がんサバイバーのなかでも発症予防のリハビリなどを必要とする。同氏は「がん治療により生命予後が良くなるだけではなく、その後のサバイバーシップに対する循環器ケアの重要性が明らかになってきた」と話し、がんサバイバーに影響を及ぼす心毒性を有する薬を以下のように挙げた。●アントラサイクリン系：蓄積毒性があるため、生涯投与量が体表面積あたり400mg/m2を超えるあたりから指数関数的にCHFリスクが上昇する●分子標的薬：HER２阻害薬はアントラサイクリン系と同時投与することで相乗的に心機能へ影響するため、逐次投与が必要。チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は世代が新しくなるにつれ血栓症リスクが問題となる●免疫チェックポイント阻害薬：PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬併用による劇症心筋炎の死亡報告4）が報告されている　これまでのガイドラインでは、薬剤の影響について各診療科での統一感のなさが問題だったが、2017年のASCOで発表された論文5）を機に変革を迎えつつある。心不全の場合、日本循環器学会が発刊する『腫瘍循環器系の指針および診療ガイドライン』において、がん治療の開始前に危険因子（Stage A）を同定する、ハイリスク患者とハイリスク治療ではバイオマーカーや画像診断で無症候性心機能障害（Stage B）を早期発見・治療する、症候性心不全（Stage C/D）はGLに従って対応するなど整備がされつつある。しかしながら、プロテアソーム阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬のような新規薬剤は未対応であり、今後の課題として残されている。循環器医からがんサバイバーへのアプローチが鍵　がん治療が心機能へ影響する限り、これからの循環器医は従来型の虚血性心疾患と並行して新しい危険因子CTRCDを確認するため「がん治療の既往について問診しなければならない」とし、「患者に何かが起こってから対処するのではなく腫瘍科医と連携する体制が必要。そこでCardio-Oncologyが重要性を増している」と述べた。　最後に、Cardio-Oncologyを発展させていくため「病院内でのチームとしてなのか、腫瘍-循環器外来としてなのか、資源が足りない地域では医療連携として行っていくのか、状況に応じた連携の進め方が重要。循環器疾患がボトルネックとなり、がん治療を経た患者については、腫瘍科医からプライマリケア医への引き継ぎ、もしくは心血管疾患リスクが高まると予想される症例は循環器医が引き継いでケアを行っていくことが求められる。これからの循環器医にはがんサバイバーやCTRCDに対するCORE6）を含めた対応が期待されている」と締めくくった。■参考1）Armstrong G, et al. N Engl J Med. 2016;374:833-842.2）Ptnaik JL, et al. Breast Cancer Res. 2011 Jun 20;13:R64.3）Abdel-Qadir H, et al. JAMA Cardiol. 2017;2:88-93.4）Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375:1749-1755.5）Almenian SH, et al. J Clin Oncol. 2017;35:893-911.6）Sase K, et al. J Cardiol.2020 Jul 28;S0914-5087(20)30255-0.日本循環器学会：心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン（2012年改訂版）

「製薬マネー」について研究している医師たちのチームがこのほど、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会の委員に対する製薬企業からの支払いを調べた研究論文を発表した1）。医薬品承認の議決権に制限が生じる「1企業から50万円以上の受け取り」が過小に申告されているケースもあり、同委員が定められたルールに反しながらも医薬品承認の議決権を得ていた可能性があることが明らかになった。本研究を進めているのは、公益財団法人仙台市医療センター仙台オープン病院の澤野 豊明医師らのチームである。澤野医師らは各製薬企業が公表するデータに基づき、薬事・食品衛生審議会のうち、医薬品の承認に関わる医薬品第一部会、医薬品第二部会、再生医療等製品・生物由来技術部会、薬事分科会、薬事・食品衛生審議会総会の2017・18年度の委員に対し、製薬企業各社から16年度に提供された謝礼等の金額（C項目支払い）について、個人単位で解析した。主な研究結果は以下の通り。薬事・食品衛生審議会委員108人のうち、51人（47％）が謝金などを受け取り、総額は1億1,576万円だった。1委員あたりの受取金額の平均値は107万円だったが、32人（30％）が合計50万円以上を受け取っていた。500万円以上受け取っていた委員は8人（7％）で、いずれも大学教授だった。8,530件におよぶ寄附金・契約金などの自己申告を解析したところ、少なくとも409件（4.8％）が過小に申告されていたことがわかった。そのうち112件（27.4％）では、医薬品承認の議決権に制限が生じる「1企業から50万円以上の受け取り」を過小に申告しており、定められたルールに反して委員が医薬品承認の議決権を得ていた可能性がある。1人の委員に対する支払額が最も高かったのは1,086万3,404円だった。また、全委員への支払い総額の67.3％（7,794万3,585円）が講演料だった。また、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬など、製薬企業に莫大な利益をもたらす医薬品の命運を握る医薬品第二部会の委員への支払いが全体の57％を占めていた。澤野医師は「利益相反についてのガバナンスが厳格に監視・運用されていない場合、現状のルールでは不十分。医薬品の承認メカニズムと関係者の現状を徹底的に調査し、プロセス全体の包括的な見直しが急務だ。増え続ける医療費も減らせるかもしれない」と述べる。2016年度のデータを基にした調査だが、現在も同様の状況だろう。コロナ禍のあおりを受けてボーナス無支給や給与カットの憂き目に遭う医療者が少なからずいるこのご時世、一部とはいえオイシイ思いをしている医師や製薬企業がいるようでは、医療全体に対する国民の不信を招きかねない。参考1）Toyoaki T, et al. Clinical pharmacology and therapeutics. 2020 May 18