京都大学の山下 侑吾氏らは、下腿限局型静脈血栓症 （DVT）を有するがん患者に対してエドキサバンによる治療を行った場合、症候性の静脈血栓塞栓症（VTE）の再発またはVTE関連死の複合エンドポイントに関して、12ヵ月投与のほうが3ヵ月投与よりも優れていたことを明らかにした。本結果はオランダ・アムステルダムで8月25～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology（ESC、欧州心臓学会）のHot Line Sessionで報告され、Circulation誌オンライン版2023年8月28日号に同時掲載された。　抗凝固療法の長期処方は、血栓症の再発予防にメリットがある一方で出血リスク増加が危惧されており、その管理方針には難渋することが多いが、日本国内だけではなく世界的にもこれまでにエビデンスが乏しい領域であった。とくに、比較的軽微な血栓症を有するがん患者における抗凝固薬の使用については、ガイドラインでも投与期間を含めた明確な治療指針については触れられていない現状があることから、同氏らはがん患者における下腿限局型DVTに対する抗凝固療法の最適な投与期間を明らかにする大規模なランダム化比較試験を実施した。　本研究は日本国内60施設で行われた医師主導型の多施設共同非盲検化無作為化第IV相試験で、下腿限局型DVTと新規に診断されたがん患者を、エドキサバン治療12ヵ月（Long DOAC）群または3ヵ月（Short DOAC）群に1：1に割り付けた。主要評価項目は12ヵ月時点での症候性VTEの再発またはVTE関連死の複合エンドポイントで、主な副次評価項目は12ヵ月時点での大出血（国際血栓止血学会の基準による）とした。　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2022年6月までの601例がITT解析対象集団として検討された。エドキサバン12ヵ月群には296例、3ヵ月群には305例が割り付けられた。・対象者の平均年齢は70.8歳で28％が男性だった。全体の20％がベースライン時点でDVTの症状を呈していた。・症候性のVTE再発またはVTE関連死は、エドキサバン12ヵ月群で296例中3例（1.0％）、エドキサバン3ヵ月群で305例中22例（7.2％）発生した（オッズ比[OR]：0.13、95％信頼区間[CI]：0.03～0.44）。・大出血は12ヵ月群では28例（9.5％）、3ヵ月群では22例（7.2％）で発生した（OR：1.34、95％CI：0.75～2.41）。・事前に指定されたサブグループは、主要評価項目の推定値に影響を与えなかった。　山下氏は、「がん患者では軽微な血栓症でもその後の血栓症悪化のリスクが高い、というコンセプトを証明した試験であり、下腿限局型DVTを有するがん患者においては、抗凝固療法による再発予防がなければ、その後の再発リスクは決して低くはないことが示された」とまとめた。一方で、「統計学的な有意差は認めなかったが、抗凝固療法に伴う出血リスクも決して無視することはできないイベント率であり、本研究の結果を日常臨床に当てはめる際には、やはり血栓症リスクと出血リスクのバランスを考慮したうえで、患者個別レベルでの検証が必要であり、とくに出血リスクの推定が重要であると考えられる。同研究からさまざまなサブ解析を含めた検討が共同研究者により開始されているが、今後それらの検討結果を含めてさらなる検証を続けたい」と述べた。　最後に、「本研究は、がん関連血栓症を専門とする数多くの共同研究者が日本全体で集結し、その多大な尽力により成り立っている。日本の腫瘍循環器領域における大きな研究成果が、今回日本から世界に情報発信されたが、そのような貴重な取り組みに関与させていただいた1人として、すべての共同研究者、事務局の関係者、および本研究に参加いただいた患者さんに何よりも大きな感謝を示したい」と締めくくった。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。前回は、深部静脈血栓塞栓症に対する治療選択、がん関連血栓塞栓症のリスクとして注目すべき患者背景について解説を行いました。今回は同じ症例でのDVT治療継続における問題点を考えてみましょう。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大するアレクチニブと直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant：DOAC）の内服を継続したが、６ヵ月後に心膜播種・胸膜播種の出現と肝転移・縦隔リンパ節転移の増悪を認めた。ALK阻害薬の効果持続が短期間であったことから、がん治療について、ALK阻害薬から細胞傷害性抗がん薬への変更を提案したが本人が希望しなかった。よって、ALK阻害薬をアレクチニブからロルラチニブへ変更した。深部静脈血栓症（Venous Thromboembolism：VTE）に関しては悪化を認めなかったためDOACは変更せず内服を継続した。その後、肺がんの病勢は小康状態を保っていたが、１ヵ月後に胸部レントゲン写真で左下肺野にすりガラス陰影が出現し、造影CTを実施したところ新規に左下葉肺動脈のPEを認めた（図2）。（図2）PE発症時の画像所見画像を拡大する【問題】DOAC内服中にVTEが増悪した場合、どのような対応を行うか？1）Farge D, et al. Lancet Oncol. 2022;23:e334-e347.講師紹介

　静脈血栓塞栓症（VTE）に対する経口抗凝固薬の投与期間は、海外では初回3～6ヵ月の治療期間からの延長が推奨される場合があるが、直接経口抗凝固薬（DOAC）またはワルファリンの臨床アウトカムの違いは明らかにされていない。そこで、米国・カルフォルニア大学のMargaret C. Fang氏らが急性VTE患者を対象にDOACまたはワルファリンの抗凝固療法の6ヵ月以上の延長による「VTEの再発」「出血による入院」および「全死因死亡の割合」への影響を比較した。その結果、DOAC治療はVTEの再発リスク低下と関連し、臨床アウトカムの観点からVTEの長期治療にDOACの使用を支持すると報告した。JAMA Network Open誌2023年8月1日号掲載の報告。　本研究は2010～18年にVTE発症の診断を受け、6ヵ月以上の経口抗凝固薬（DOACまたはワルファリン）による治療を完了した18歳以上の成人を対象に実施したもの。対象者を最初の6ヵ月の治療期間終了後から抗凝固療法の中止、イベント発生、登録解除・研究追跡期間終了（2019年12月31日）まで追跡調査した。主要評価項目はVTEの再発、出血による入院、全死因死亡の100人年あたりの割合で、解析にはCox比例ハザードモデルが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月以上の抗凝固療法を受けたVTE患者計1万8,495例（75歳以上：5,477例［29.6％］、女性：8,973例［48.5％］）を解析。そのうちDOACによる治療は2,134例（11.5％）、ワルファリンによる治療は1万6,361例（88.5％）が受けていた。・未調整のイベント発生率について、VTEの再発はDOAC群のほうがワルファリン群よりも低かった（100人年あたりのイベント発生率：2.92［95％信頼区間[CI]：2.29～3.54］vs. 4.14［95％CI：3.90～4.38］）。出血は1.02（95％CI：0.66～1.39）vs. 1.81（95％CI：1.66～1.97）、全死因死亡は3.79（95％CI：3.09～4.49）vs. 5.40（95％CI：5.13～5.66）だった。・多変量解析後ではDOAC群でVTEの再発リスク低下と関連していた（調整ハザード比：0.66［95％CI：0.52～0.82］）。

第93回　英語で「難しい天秤です」は？I wonder if we should stop anticoagulation given recent GI bleeding.（最近あった消化管出血を考えると、抗凝固薬をやめるべきなのか悩んでいます） It is a difficult balancing act between risks and benefits.（それはリスクとベネフィットの難しい天秤ですよね）《例文1》The decision to proceed with the surgery requires a careful balancing act.（手術に進むかの決断には注意深いバランスが必要です）《例文2》We need to think about a delicate balancing act between pain control and sedation.（疼痛コントロールと鎮静の間で繊細な天秤を考える必要があります）《解説》医療現場では、相反する2つの事実を天秤に掛け、バランスを取らなければならないことはしばしばです。治療の益と害、手術をすべきかどうか。そんなときに、「対立する2つの間でバランスを取らなければならない＝難しい天秤に掛けなければならない」という状況に置かれます。そういった際、患者さんへの説明、あるいは医療者同士の議論の場で有用な表現が、この“balancing act”です。“balancing act”は、本来は「曲芸における綱渡り」を意味する言葉だそうです。綱渡りは、絶妙なバランスを取りながら綱の上を渡る曲芸。医療者にも医療上の絶妙なバランスを求められることがありますが、そのようなバランスを取って決断していくことを“balancing act”という言葉で表現し、「両立させること」「バランスを取ること」という意味を持ちます。たとえば、冒頭の会話のシチュエーションはこのような感じです。心房細動の既往があり、血栓症のリスクが高い患者に消化管出血が起こった。血栓のリスクも、出血のリスクも高く、今後の抗凝固薬をどうすべきか…。この血栓リスク、出血リスクの両者は難しい天秤だと思いますが、それらを慎重に測りながら、どこかに線引きをして決断をしなければなりません。そんなシチュエーションを表現するのに、この“It is a balancing act”は最適な表現です。一般英会話の教科書で見ることは少ないかもしれませんが、医療現場ではよく登場する表現ですので、そのまま覚えてしまうとよいでしょう。講師紹介

　血栓溶解療法、冠動脈インターベンション（PCI）などの急性期再灌流療法の普及により、急性心筋梗塞の生命予後、心不全リスクともに劇的に改善した。重要臓器の虚血性障害との意味では脳梗塞と心筋梗塞は類似性が高い。実際に脳を灌流する太い血管の閉塞による血栓を急性期に吸引・除去すれば、脳梗塞の予後も改善できる。　血管が血栓性に閉塞することにより心筋梗塞、脳梗塞は発症する。閉塞を解除すれば臓器への血流が再開する。臓器の虚血性障害は改善される。しかし、再灌流は利点だけではない。虚血臓器に血液が再灌流されると臓器の再灌流障害も起こる。脳組織は脆弱なので再灌流障害が脳出血の原因になるリスクはある。さらに、抗凝固療法を施行すると出血巣が大きくなるリスクがある。　脳卒中予防のためにワルファリンを服用している症例では、再灌流障害による出血リスクが高い可能性も想定される。本研究は後ろ向き研究ではあるが、7日以内にワルファリンを服用している症例でも血栓吸引療法後の脳出血リスクは非服用例と差がないことを示唆した。後ろ向きの観察研究ではあるが、臨床データの公開には価値があることを示した。

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本日のテーマは「オズウイルス感染症」です。皆さんはすでにオズウイルス感染症についてのニュースはご覧になったでしょうか。2023年6月23日、国立感染症研究所から日本初、いやむしろ世界初となるオズウイルス感染症の症例が報告されました。世界で初めて報告されたオズウイルス感染症例症例の概要は以下の通りです。2022年初夏、高血圧症・脂質異常症を基礎疾患に持ち、海外渡航歴のない茨城県在住の70代女性に倦怠感、食欲低下、嘔吐、関節痛が出現し、39℃の発熱が確認された。肺炎の疑いで抗菌薬を処方されて在宅で経過を観察していたが、症状が増悪し、体動困難となったため再度受診し、その後、紹介転院となった。身体所見上は右鼠径部に皮下出血がみられたが皮疹はなかった。血液検査では、血小板減少（6.6万/µL）、肝障害、腎障害、炎症反応高値（CRP22.82mg/dL）、CK高値（2,049U/L、CK-MB14IU/L）、LDH高値（671U/L）、フェリチン高値（10,729ng/mL）が認められた。入院時、右鼠径部に飽血に近い状態のマダニの咬着が確認されたため、マダニ媒介感染症が疑われたが、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）やリケッチア症は陰性であった。入院後、心筋炎によるものと考えられる房室ブロックが出現し、ペースメーカーが留置され、心筋炎が疑われた。入院20日目には意識障害が出現し、多発脳梗塞が確認されたため抗凝固療法を開始した。治療継続中の入院26日目、突如心室細動が生じて死亡し、病理解剖が行われた。キーワード的には、「マダニ刺咬後の発熱」「血小板減少」「肝障害」「腎障害」「CK上昇」「フェリチン高値」「心筋炎」「凝固障害」などでしょうか。マダニ媒介感染症は流行地域も重要ですので、「茨城県」というのも大事な情報です。とくに心筋炎については、他のマダニ媒介感染症でもあまり報告がなく、オズウイルス感染症に特徴的なのかもしれません。とはいえ、まだ世界で1例ですので、オズウイルス感染症の典型的な経過なのかもよくわかっていません。オズウイルス肉眼で確認この症例は、原因不明でありましたが、茨城県衛生研究所において実施した次世代シーケンサー（NGS）によるメタゲノム解析とMePIC v2.0を用いた検索で、血液、尿などの検体からオズウイルスの遺伝子断片が検出され、国立感染症研究所でウイルスが分離され、遺伝子の配列が解析された結果、オズウイルスであることが確認されました（図1）。図1　患者検体から分離されたオズウイルス粒子の電子顕微鏡写真画像を拡大する（出典：国立感染症研究所.IASR.「初めて診断されたオズウイルス感染症患者」）本症例で初めてオズウイルスがみつかったわけではなく、実は以前からオズウイルスの存在は知られていました。ヒトで世界初の感染例なのに、その前からウイルスの存在が知られており、本症例ではそのオズウイルスの遺伝子断片を検出するためのRT-PCR検査まで行われています。これはなぜかと言うと、マダニからオズウイルスからみつかっており、「いつかこのようなオズウイルスによるヒト感染例が現れるのではないか」と予想され検査体制も整えられていたためです。ぶっちゃけ、マダニ媒介感染症の世界では、SFTSがみつかって以降、ヒトでの感染例が出る前から、マダニが持っているウイルスを先回りして調べるというのがトレンドとなっており、このオズウイルスも2018年に愛媛県のタカサゴキララマダニというマダニからオズウイルスがみつかっていました1）（なお、このオズウイルスは現時点では日本以外の国ではみつかっていません）。オズウイルスの正体とは、バーボンとの関係はオズウイルス（通は「OZV」と呼ぶ）は、オルソミクソウイルス科トゴトウイルス属に属するウイルスです。オルソミクスウイルス科と言えばインフルエンザウイルスが有名ですね。オルソミクスウイルスは、（1）Influenzavirus A、（2）Influenzavirus B、（3）Influenzavirus C、（4）Thogotovirus（トゴトウイルス）、（5）Isavirus（アイサウイルス）の5つの属に分類されます。トゴトウイルス属には他にもトゴトウイルス、ドーリウイルスなどがあり、とくにオズウイルスはアメリカで報告されている「バーボンウイルス」に近縁のウイルスです。えっ…バーボンウイルスを知らないッ!?バーボンウイルス感染症は、2014年にカンザス州東部のバーボン郡の住民が感染したとして初めて報告され2）、その後ミズーリ州でも観察されている感染症です。お酒のバーボンとは関係ありません。このバーボンウイルスも致死率の高い感染症であり、その類縁ウイルスということでオズウイルスもヒトが感染すれば重症度は高いのではないかと予想されていました。ではわが国で今後もオズウイルス感染症の症例が報告される可能性はあるのでしょうか？次回、その可能性を解説します！1）Ejiri H, et al. Virus Res. 2018;249:57-65.2）Kosoy OI, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:760-764.

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　急性期脳梗塞で血管内血栓除去術（EVT）を受けた患者では、術前のビタミンK拮抗薬（VKA）の使用と術後の症候性頭蓋内出血（sICH）には関連がないが、国際標準比（INR）が1.7を超えるサブグループではVKAの使用はsICH発生のリスクを高めることが、米国・デューク大学医学大学院のBrian Mac Grory氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年6月20日号で報告された。米国594病院の後ろ向きコホート研究　研究グループは、EVTを受ける脳梗塞患者における術前のVKAの使用とアウトカムとの関連を明らかにする目的で、後ろ向きコホート研究を行った（ARAMIS registry［Daiichi Sankyo、Genentech、Janssenの助成で運営］の支援を受けた）。　解析には、米国心臓協会（AHA）のGet With the Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke） Programの2015年10月～2020年3月のデータを用いた。対象は、米国の594の病院に入院し、最終健常確認時刻から6時間以内にEVTの施行が選択された大血管閉塞による急性期脳梗塞患者であった。VKA以外の抗凝固薬や抗凝固薬の併用療法を受けた患者は除外した。　主要エンドポイントはsICHの発生であり、病院到着前7日以内のVKAの使用の有無別に評価した。5つの副次エンドポイントにも有意差なし　3万2,715例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：60～82］、女性50.7％）が登録された。このうち3,087例（9.4％）（INR中央値：1.5［IQR：1.2～1.9］）が病院到着前にVKAを使用しており、2万9,628例（90.6％）（1.1［1.0～1.1］）は使用していなかった。　sICHの発生率は、VKA使用群6.8％（211/3,087例）、非使用群6.4％（1,904/2万9,628例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後オッズ比[OR]：1.12［95％信頼区間[CI]：0.94～1.35］、補正後リスク差：0.69％［95％CI：－0.39～1.77］）。　また、次の5つの副次エンドポイントにも有意差はみられなかった。（1）36時間以内の生命を脅かす重篤な全身性出血（VKA使用群1.2％ vs.非使用群1.0％）、（2）その他の重篤な合併症（5.1％ vs.5.0％）、（3）再灌流療法の合併症（12.8％ vs.12.2％）、（4）院内死亡（16.2％ vs.13.1％）、（5）院内死亡またはホスピスへの転院（27.1％ vs.20.6％）。　入院時INRが記録された2,415例のうち、1,585例はINRが1.7以下（INR中央値：1.3［IQR：1.1～1.5］）、830例は1.7以上（2.1［IQR：1.9～2.5］）であった。sICHのサブグループ解析では、INR 1.7以上の830例におけるsICHの発生率は、VKA使用群が8.3％と、非使用群の6.4％に比べ有意に高率であった（補正後OR：1.88［95％CI：1.33～2.65］、補正後リスク差：4.03％［95％CI：1.53～6.53］）のに対し、1.7以下の1,585例では、それぞれ6.7％、6.4％であり、両群間に有意差はなかった（1.24［0.87～1.76］、1.13％［95％CI：－0.79～3.04］）。　著者は、「本研究では、EVTを受けることが決まった患者のみを対象としており（EVTを受ける可能性があり、VKA治療を受けている患者全体ではない）、そのため指標イベントバイアス（index event bias）や合流点バイアス（collider bias）が生じる可能性がある。したがって、試験デザインによるバイアスの影響を受けやすく、解釈には注意を要する」としている。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）と左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の患者における脳卒中既往と心血管イベント（心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞）発生率を調べたところ、左室駆出率にかかわらず、脳卒中既往のある患者はない患者に比べて心血管イベントリスクが高いことが示された。英国・グラスゴー大学のMingming Yang氏らが、European Heart Journal誌オンライン版2023年6月26日号で報告。　本研究は、HFrEFとHFpEFの患者が登録されていた7つの臨床試験のメタ解析である。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中既往があったのは、HFrEF患者2万159例中1,683例（8.3％）、HFpEF患者1万3,252例中1,287例（9.7％）であった。・左室駆出率に関係なく、脳卒中既往のある患者は血管合併症が多く、心不全も悪化していた。・HFrEF患者では、心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞の複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり18.23（95％信頼区間[CI]：16.81～19.77）に対し、既往なしで13.12（95％CI：12.77～13.48）であった（ハザード比[HR]：1.37、95％CI：1.26～1.49、p＜0.001）。・HFpEF患者では、複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり14.16（95％CI：12.96～15.48）に対し、既往なしで9.37（95％CI：9.06～9.70）であった（HR：1.49、95％CI：1.36～1.64、p＜0.001）。・脳卒中既往ありの患者では、複合アウトカムの各項目の頻度が高く、またその後の脳卒中リスクは2倍だった。・脳卒中既往ありの患者は、心房細動患者の30％が抗凝固療法を受けておらず、動脈疾患患者の29％がスタチンを服用していなかった。また、HFrEF患者の17％、HFpEF患者の38％が収縮期血圧をコントロールされていなかった（140mmHg以上）。　著者らは、「脳卒中既往のある心不全患者は心血管イベントリスクが高く、ガイドライン推奨の治療を行っていない患者をターゲットにすることが、この高リスク集団の予後を改善する方法かもしれない」と考察している。

　日本の死因の第1位は悪性腫瘍である。悪性腫瘍治療の選択肢は増えた。抗がん剤治療では体内で腫瘍細胞が壊れることになる。組織の壊れたところでは血栓ができやすい。Cancer Associated Thrombosis（CAT）対策は日本でも真剣に考える必要がある。　いわゆるDOACは使いやすい。心房細動の脳卒中治療でも、凝固異常を合併しない静脈血栓でも広く使用されている。本研究ではevidenceの豊富な低分子ヘパリンとDOACの比較試験を行った。症例数は671例と少なく、DOACでも低分子ヘパリンに劣らないことを示す試験であった。CAT対策の選択肢にDOACが増えるのは悪くない。しかし、心房細動ほどのインパクトもない。抗がん剤治療中では食欲がないかもしれない。経口摂取はむしろつらい可能性もある。本試験はDOACの可能性を示唆したが、CATの症例の状況を考えると静脈血栓症の適応のない日本の状況が心配になる。

　2回以上流産など妊娠の中断をした経験のある、先天性の凝固異常の症例を対象としたランダム化比較試験である。低分子ヘパリンの使用により出産に至る確率を上げられるだろうか？ 血栓性素因の症例では妊娠中に静脈血栓症リスクが上昇する。妊娠を目指す時点からランダム化比較試験に参加している。低分子量ヘパリンの抗血栓効果により静脈血栓症を予防できるかもしれない。凝固異常は不育症に寄与している可能性もあるかもしれない。　きわめて挑戦的な研究であった。しかし、結果として低分子量ヘパリンを使用しても安全な出産に至る確率は増加しなかった。日常臨床の疑問を解決するために簡素なランダム化比較試験を施行できる環境が日本でもできるとよい。

　心房細動症例の脳卒中リスクは洞調律例よりも高いとされる。しかし、脳梗塞急性期の抗凝固療法では梗塞巣からの出血が心配である。DOAC時代になって、ワルファリンの時代よりも抗凝固療法に対する心理的ハードルは低下した。心房細動があり、脳梗塞を経験した症例での早期（48時間以内）と晩期（6～7日後）のDOAC療法による30日以内の脳梗塞・全身性塞栓症・大出血・症候性頭蓋内出血の発現リスクをランダムに比較した。　本研究は、実臨床を反映したシンプルな仮説検証試験である。実臨床の中で、シンプルな仮説検証を繰り返しながら医療の質をシステム的に改善するアプローチとして価値のある研究である。　本研究はSwiss National Science Foundationなどによる助成研究である。日本でも公的資金により、CROなどを使用せずに、シンプルに仮説検証研究を安価に施行できるようになるとよいと思う。

　静脈血栓塞栓症（VTE）を有した成人がん患者のVTE再発予防に関して、追跡期間6ヵ月にわたり、直接経口抗凝固薬（DOAC）は低分子ヘパリン（LMWH）に対して非劣性であったことが、米国・ハーバード大学医学大学院のDeborah Schrag氏らによる検討で示された。著者は、「この結果は、がん患者のVTE再発予防に対してDOACの使用を支持するものである」とまとめている。VTEを有するがん患者のVTE再発予防にはLMWHの長期投与が推奨されており、DOACの有効性との比較は検討されていなかった。JAMA誌2023年6月2日号掲載の報告。VTEを呈したがん患者671例を対象に無作為化試験　研究グループは、VTEの再発予防と出血頻度に関して、DOACとLMWHの有効性を比較する非盲検非劣性無作為化試験を行った。米国のがん診療センター67施設で、臨床診断または画像診断でVTEが新規に認められた、がん（あらゆる浸潤性固形がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病）患者671例を登録した。登録期間は2016年12月～2020年4月、最終フォローアップは2020年11月。　被験者は無作為に1対1の割合でDOAC群（335例）またはLMWH群（336例）に割り付けられ、6ヵ月間または死亡まで追跡を受けた。担当医と患者は、いずれのDOACまたはいずれのLMWH（もしくはフォンダパリヌクス）を選択可能であった。担当医は用量も選択可能であった。　主要アウトカムは、6ヵ月時点のVTE再発率。DOACのLMWHに対する非劣性は、割り付け治療を1回でも投与された無作為化集団で、DOACのLMWHに対する差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が3％未満の場合と定義した。　副次アウトカムは、大出血など6つが事前に規定され、非劣性マージンは2.5％とされた。6ヵ月時点のVTE再発率、DOAC群6.1％、LMWH群8.8％で非劣性を確認　登録期間に671例が無作為化され、638例（95％）が試験を完了した（年齢中央値64歳、女性353例［55％］）。投与を1回以上受けたのは、DOAC群330例、LMWH群308例であった。　VTE再発率は、DOAC群6.1％、LMWH群8.8％であり（群間差：－2.7％、片側95％CI：－100～0.7）、事前規定の非劣性基準を満たした。　6つの事前規定の副次アウトカムは、いずれも統計学的有意差が認められなかった。大出血の発生は、DOAC群5.2％、LMWH群5.6％であり（群間差：－0.4％、片側95％CI：－100～2.5）、非劣性基準を満たさなかった。　重篤な有害事象の発生は、DOAC群33.8％、LMWH群35.1％で報告された。最もよくみられた重篤な有害事象は、Grade3以上の貧血（DOAC群3.0％、LMWH群1.0％）と死亡（21.5％、18.4％）であった。

　2回以上の流産歴があり、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の確定診断を受けた女性に対し、低分子ヘパリン（LMWH）投与は生児出生率の増加に結び付かないことが示された。英国・ウォーリック大学のSiobhan Quenby氏らが、欧米5ヵ国の病院で行った国際非盲検無作為化対照試験「ALIFE2試験」の結果を報告した。抗凝固療法は、不育症および遺伝性血栓性素因を有する女性の流産回数と有害妊娠アウトカムを減らす可能性が示唆されており、研究グループは、同女性集団におけるLMWH vs.標準治療を評価した。結果を踏まえて著者は、「不育症および遺伝性血栓性素因を有する女性にLMWHの使用は推奨しない。また、不育症の女性に遺伝性血栓性素因のスクリーニングを行わないことを推奨する」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年6月1日号掲載の報告。妊娠7週目までに低用量LMWHを投与　ALIFE2試験は、英国（26病院）、オランダ（10）、米国（2）、ベルギー（1）、スロベニア（1）の40病院で被験者を募り、18～42歳で、流産歴2回以上、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の確定診断を受け、妊娠を試みている、もしくは妊娠7週目以前の女性を対象に行われた。　尿検査で妊娠を確認後、研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には標準治療＋低用量LMWH投与（LMWH群）、もう一方には標準治療のみ（標準治療群）を行った。LMWH投与は妊娠7週目までに開始し、妊娠終了まで継続した。　主要アウトカムは生児出生率で、データが入手可能な女性全員を対象に評価した。安全性アウトカムは、出血、血小板減少症、皮膚反応などで、無作為化の対象で安全性イベントを報告した全員について評価した。生児出生率、LMWH群72％、標準治療群71％で同等　2012年8月1日～2021年1月30日に、1万625例が適格性評価を受け、428例が試験登録され、うち妊娠が確認された326例が無作為化された（LMWH群164例、標準治療群162例）。　生児出生率は、LMWH群が72％（主要アウトカムデータを入手できた162例中116例）、標準治療群が71％（同158例中112例）だった（補正後オッズ比：1.08［95％信頼区間：0.65～1.78］、絶対群間リスク差：0.7％［同：－9.2～10.6］）。　有害イベントは、LMWH群164例中39例（24％）、標準治療群162例中37例（23％）で報告された。

　脳内出血の症状発現から数時間以内に、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムとの組み合わせで早期に集中的に降圧治療を行うケアバンドルは、通常ケアと比較して、機能的アウトカムを有意に改善し、重篤な有害事象が少ないことが、中国・四川大学のLu Ma氏らが実施した「INTERACT3試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月25日号で報告された。10ヵ国121病院のstepped wedgeクラスター無作為化試験　INTERACT3試験は、早期に集中的に血圧を下げるプロトコールと、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムを組み込んだ目標指向型ケアバンドルの有効性の評価を目的に、10ヵ国（低・中所得国9、高所得国1）の121病院で実施された実践的なエンドポイント盲検stepped wedgeクラスター無作為化試験であり、2017年5月27日～2021年7月8日に参加施設の無作為化が、2017年12月12日～2021年12月31日に患者のスクリーニングが行われた（英国保健省などの助成を受けた）。　参加施設は、ケアバンドルと通常ケアを行う時期が異なる3つのシークエンスに無作為に割り付けられた。各シークエンスは、4つの治療期間から成り、3シークエンスとも1期目は通常ケアが行われ、ケアバンドルはシークエンス1が2～4期目、シークエンス2は3～4期目、シークエンス3は4期目に行われた。　ケアバンドルのプロトコールには、収縮期血圧の早期厳格な降圧（目標値：治療開始から1時間以内に140mmHg未満）、厳格な血糖コントロール（目標値：糖尿病がない場合6.1～7.8mmol/L、糖尿病がある場合7.8～10.0mmol/L）、解熱治療（目標体温：治療開始から1時間以内に37.5°C以下）、ワルファリンによる抗凝固療法（目標値：国際標準化比＜1.5）の開始から1時間以内の迅速解除が含まれ、これらの値が異常な場合に実施された。　主要アウトカムは、マスクされた研究者による6ヵ月後の修正Rankin尺度（mRS、0［症状なし］～6［死亡］点）で評価した機能回復であった。6ヵ月以内の死亡、7日以内の退院も良好　7,036例（平均年齢62.0［SD 12.6］歳、女性36.0％、中国人90.3％）が登録され、ケアバンドル群に3,221例、通常ケア群に3,815例が割り付けられ、主要アウトカムのデータはそれぞれ2,892例と3,363例で得られた。　6ヵ月後のmRSスコアは、通常ケア群に比べケアバンドル群で良好で、不良な機能的アウトカムの可能性が有意に低かった（共通オッズ比[OR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.97、p＝0.015）。　ケアバンドル群におけるmRSスコアの良好な変化は、国や患者（年齢、性別など）による追加補正を含む感度分析でも、全般に一致して認められた（共通OR：0.84、95％CI：0.73～0.97、p＝0.017）。　6ヵ月の時点での死亡（p＝0.015）および治療開始から7日以内の退院（p＝0.034）も、ケアバンドル群で優れ、健康関連QOL（EQ-5D-3Lで評価）ドメインのうち痛み/不快感（p＝0.0016）と不安/ふさぎ込み（p＝0.046）が、ケアバンドル群で良好だった。　また、通常ケア群に比べケアバンドル群の患者は、重篤な有害事象の頻度が低かった（16.0％ vs.20.1％、p＝0.0098）。　著者は、「このアプローチは、収縮期血圧140mmHg未満を目標とする早期集中血圧管理を基本戦略とする簡便な目標指向型のケアバンドルプロトコールであり、急性期脳内出血患者の機能的アウトカムを安全かつ効果的に改善した」とまとめ、「この重篤な疾患に対する積極的な管理の一環として、医療施設は本プロトコールを取り入れるべきと考えられる」としている。

　急性脳梗塞を発症した心房細動患者における直接経口抗凝固薬（DOAC）の、至適な投与開始時期は明らかにされていない。スイス・バーゼル大学のUrs Fischer氏らは、「ELAN試験」において、DOACの早期投与と後期投与を比較した。その結果、両群のアウトカムの発生に大きな差はなかったものの、早期に投与を開始しても過度なリスクの増加はないとことが示唆された。NEJM誌オンライン版2023年5月24日号掲載の報告。15ヵ国の無作為化試験　ELAN試験は、日本を含む15ヵ国103施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2022年9月の期間に患者の登録が行われた（スイス国立科学財団などの助成を受けた）。　脳卒中による入院中に、永続性・持続性・発作性の非弁膜症性心房細動または心房細動と診断された脳梗塞患者が、DOACによる抗凝固療法を早期（軽症または中等症の脳卒中の発症から48時間以内、重症脳卒中の発症から6～7日）、または後期（軽症脳卒中の発症から3～4日、中等症脳卒中の発症から6～7日、重症脳卒中の発症から12～14日）に開始する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日以内の再発脳梗塞、全身性塞栓症、頭蓋外大出血、症候性頭蓋内出血、血管死の複合とされた。主要アウトカム発生、早期開始2.9％ vs.後期開始4.1％、90日後は3.7％ vs.5.6％　2,013例（年齢中央値77歳［四分位範囲[IQR]：70～84］、女性45％、軽症37％、中等症40％、重症23％）が登録され、早期抗凝固療法群に1,006例、後期抗凝固療法群に1,007例が割り付けられた。　30日時点で、主要アウトカムのイベントは、早期抗凝固療法群が29例（2.9％）、後期抗凝固療法群は41例（4.1％）で発生した（オッズ比[OR]：0.70［95％信頼区間[CI]：0.44～1.14］、群間リスク差：－1.18ポイント［95％CI：－2.84～0.47］）。また、90日の時点では、それぞれ36例（3.7％）、54例（5.6％）で発生した（群間リスク差：－1.92％ポイント［95％CI：－3.82～－0.02］）。　再発脳梗塞は、30日の時点で早期抗凝固療法群14例（1.4％）、後期抗凝固療法群25例（2.5％）で発生し（OR：0.57［95％CI：0.29～1.07］、群間リスク差：－1.14ポイント［95％CI：－2.41～0.13］）、90日の時点でそれぞれ18例（1.9％）、30例（3.1％）で認められた（0.60［0.33～1.06］、－1.29ポイント［－2.72～0.13］）。　また、症候性頭蓋内出血は、30日の時点で両群とも2例（0.2％）で発生し（OR：1.02［95％CI：0.16～6.59］、群間リスク差：0.01［95％CI：－0.52～0.53］）、90日の時点でもこの2例（0.2％）ずつのみだった（1.00［0.15～6.45］、0.00［－0.54～0.53］）。　著者は、「30日後の主要アウトカムの発生率は、リスク差の95％CIに基づくと、DOACの使用時期が遅い場合よりも早い場合のほうが、2.8ポイント低～0.5ポイント高の範囲と推定される」とまとめ、「30日までの再発脳梗塞や症候性頭蓋内出血の発生率は低いことから、早期治療開始は、適応がある場合、あるいは希望がある場合に支持される。アウトカムの発生率は30日後よりも90日後でわずかに高かったものの、早期抗凝固療法に伴う過度のリスクの増加はないことが示唆される」と指摘している。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

　非弁膜症性心房細動（NVAF）治療として直接経口抗凝固薬（DOAC）の用量規定を遵守しない投与（off-label dosing）は適応外使用となる。一方、現実の本剤処方の実態は、かなりの頻度で規定用量非遵守の低用量使用（off-label underdosing）が行われている。そこで、北摂総合病院の諏訪 道博氏らは血漿濃度（PCs：plasma concentrations）をモニタリングし、1日1回服用のリバーロキサバンとエドキサバンの投与状況を調査した。その結果、NVAF患者のPCsを監視することで、リバーロキサバンとエドキサバンの出血リスク軽減のための用量調整が可能なことを実証した。また、出血の発生率はリバーロキサバン群よりエドキサバン群で少ないことも明らかになった。Circulation Reports誌2023年3月10日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・NVAFの外来患者のうち、リバーロキサバン処方群（391例）とエドキサバン処方群（333例）についてPCsのモニタリングを実施した。PCsの出血イベントのカットオフ値（リバーロキサバン：404 ng/mL、エドキサバン：402 ng/mL）はROC曲線から決定され、それを超えた患者（リバーロキサバン：28.1％、エドキサバン：12.6％）では用量調整が行われ、モニタリングを用いたoff-label dosingにより出血イベントは減少した。・追跡期間の中央値はリバーロキサバンが13ヵ月、エドキサバンが10ヵ月で、出血イベントの年間発生率はエドキサバンよりもリバーロキサバンのほうが高かった（患者年あたり4.88件vs.3.73件、p＜0.05）。・さらに、クレアチニンクリアランスが50mL/min以上で、体重60kg以下の患者群の場合、リバーロキサバンは15mg（日本人標準用量）、 エドキサバンは30mgがそれぞれ適応となるが、リバーロキサバン15mgでは、エドキサバン30mgよりも出血イベントの発生率が高くなった（22.2％ vs.2.9％、p＜0.01）。　研究者らは「これは、リバーロキサバンでの出血発生率が高いとされる理由の一因と思われた」としている。

※本症例は、患者さんのプライバシーへの配慮と、臨床経過の円滑な理解を進めるため、一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別50代・女性受診までの経過子宮頸がんに対する化学放射線療法後、無再発で経過していたが、5年目のCT検査にて右腸骨静脈の下大静脈合流部から右下腿までの広範囲な静脈血栓症と静脈周囲の炎症所見があり（図1）、深部静脈血栓塞栓症と血栓性静脈炎の合併として、当科に診療依頼があった。血栓性静脈炎が出現するまでは、日常生活になんら支障がない日常生活動作（ADL）であった。（図1）造影CT検査【既往症】子宮頸がん3B期当院にて5年前に全骨盤外照射 50Gy+CDDP 35mg/m2/week× 6回、両側内腸骨リンパ節および傍大動脈リンパ節領域10Gy、その後、エトポシド25mg/day 内服3週間、休薬1週間を合計21cycle追加し、当科初診時までの5年間無再発。当科初診時、右下肢広範囲の発赤腫脹を認め、血液検査ではD-dimer 7.4μg/mL、抗カルジオリピン抗体は陰性であった。下肢全体の腫脹と疼痛は強かったが、CT検査にて肺動脈血栓塞栓症は認めず、抗凝固療法を開始して1ヵ月ほどでD-dimerが0.8μg/mLと正常化し下肢腫脹も改善した。4ヵ月後にD-dimerの再上昇傾向を認め下肢腫脹が再燃したが、CT検査では、明らかな子宮頸がんの再発や転移を認めず、大腿静脈血栓はほぼ消失したものの、腸骨静脈血栓が残存している状態であった。他院循環器病院へ薬剤抵抗性のDVT後遺症として血管内治療も含めてセカンドオピニオンしたところ、現行の治療継続指示であった。6ヵ月後に軽度の貧血、断続的な発熱と炎症反応高値が出現したため、精査目的に当科入院となった。【入院時所見】WBC 5,900/μL、Hb 8.2g/dL、CRP 14mg/dL、BNP 113.8pg/mL、D-dimer 5.5μg/mL、SCC抗原 0.3ng/mL、新CYFRA 1.0ng/mL、CEA < 0.5ng/mL、心電図は洞調律、III・aVF・V2-3誘導にてT波異常。感染性心内膜炎のスクリーニングとして血液培養を提出し、心臓超音波検査を施行したところ、右室心尖部に可動性の乏しい26×42mmの腫瘤像を認めた（図2）。（図2）心臓超音波検査【入院後経過】貧血に対しては上下部内視鏡検査を予定した。入院時の心エコー検査にて、半年前には認めなかった右室内腫瘤を認め、CT検査では明らかな感染源や、明らかな子宮頸がんの局所再発や主要な他臓器転移も認めなかったものの、右室内に腫瘤が疑われた。また、右腸骨静脈と右肺動脈に造影欠損像を認めた。心臓MRI検査では、右室腫瘤像を認めるが、その腫瘤の質的診断は出来なかった。冠動脈カテーテル検査では、右冠動脈からの栄養血管を認めたが、病理学的な検査は行えなかった。PET-CT検査は、当時の当院では撮影困難であった。【問題】右室腫瘤の精査加療方針として、最も適切と判断した選択肢はどれか。a.不明熱と炎症反応高値を認めるため、感染性疣贅として抗生剤治療を4～6週間施行し、その治療反応性をみてから治療方針を再検討する。b.静脈血栓塞栓症の治療中の肺動脈血栓症の出現があるため、抗凝固療法を2ヵ月施行しその治療反応性をみてから治療方針を再検討する。c.原発性心臓腫瘍の中では発生確率が高い良性腫瘍を疑うが、可動性が乏しいため3ヵ月後に再検する。d.原発性心臓腫瘍や転移性心臓腫瘍、感染性疣贅、血栓などの診断がつかないが、何かしらの悪性腫瘍の可能性があるため、がん薬物治療を開始する。e.明らかな他臓器転移がない状態で診断がつかず肺動脈塞栓症を伴う粗大な心腔内腫瘤であり、開胸右室生検、ならびに右室腫瘤摘出術を施行する。悪性の（原発性、転移性）心臓腫瘍は稀な疾患だが、腫瘍が増大傾向を示す場合などは重要な鑑別疾患である。がんの既往歴の問診や心臓超音波、CT、MRIなどの画像検査、血栓塞栓症合併などのアセスメントは診断の補助となるが、組織学的検査による確定診断が最も重要である。本例のように、外科的切除も含めた心臓腫瘍の診断・治療について、循環器内科、心臓外科、腫瘍内科、放射線科による連携が必要である。1）北原 康行ほか. 呼吸と循環. 2016;64:889-903.2）Butany J, et al. Can J Cardiol. 2005;21:675-680.3）Lam KY, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117:1027-1031.4）Amano J, et al. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2013;61:435-447.5）Silvestri F, et al. G Ital Cardiol. 1997;27:1252-1255.6）Klatt EC, et al. Cancer. 1990;65:1456-1459.【謝辞】本文作成にあたり、丸山 雄二氏（日本医科大学付属病院心臓血管外科准教授）、金政 佑典氏（都立駒込病院腫瘍内科医長）、向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科部長）、大倉 裕二氏（新潟県立がんセンター新潟病院循環器内科部長）、草場 仁志氏（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）、志賀 太郎氏（がん研有明病院腫瘍循環器・循環器内科部長）にご指導とご監修いただきました。ここに深く感謝申し上げます。講師紹介

　ランダム化比較試験は、患者集団の標準治療の確立に役立った。しかし、新型コロナウイルス感染症などの病名にて患者集団を規定しても、集団を構成している個別症例の病態、予後には不均一性がある。たとえば、新型コロナウイルス感染症の入院例においてヘパリン治療がECMOなどを避けるために有効であることはランダム化比較試験にて示されたが、標準治療が集団を構成する全例に対して有効・安全なわけではない。　本研究はヘパリン治療の不均一性を検証するために3つの方法を利用した。（1）は通常のサブグループ解析である。新薬開発の臨床試験では事前に設定した年齢、性別、腎機能などにより分けたサブグループにて不均一性がないことを示している。本研究ではサブグループ解析にて結果の不均一性に注目した。（2）はrisk based model法である。集団からリスクに寄与する因子を抽出して、その因子により個別症例のリスクを事前に予測してグループ分けした。（3）はEffect-Based Approachである。いわゆるrandom forest plotにて効果を予測してグループ分けする方法である。　集団の不均一性を定量化する（1）～（3）の方法とも、新型コロナウイルス感染症による入院例に対するヘパリンの効果の不均一性を示した。　ランダム化比較試験は患者集団に対する標準治療の確立には効果があった。今後は、集団の不均一性に注目して、未来の個別最適化医療を目指すことになる。