バイエル薬品株式会社は、選択的直接作用型第Xa因子阻害剤（経口抗凝固剤）リバーロキサバン（一般名）の新剤形として、「（商品名）イグザレルトOD錠 10mg」・「同 15mg」を1月18日に発売した。　リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制や、深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の治療・再発抑制の成人への適応として承認され、2012年よりわが国で販売、広く処方されている。　今回新たに発売されたリバーロキサバンの新剤形は、嚥下力の低下、複数の薬剤の服用といった高齢者が抱える服薬上のニーズに応えるため、日本向けの製剤としてわが国で独自に開発したもので、唾液で速やかに崩壊するため、水なしでも服用ができる。製品概要製品名：イグザレルトOD錠 10mg、同OD錠 15mg一般名：リバーロキサバン効能・効果：非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制用法・用量：［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制］通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg 1日1回に減量する。［深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制］通常、成人には深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。製造発売承認日：2020年8月6日発売日：2021年1月18日薬価：イグザレルトOD錠 10mg：364.10 円/錠、同15mg：517.00 円/錠

第16回：パンデミック再び、ICUで苦悩するコロナ治療ご存じの通り、こちら米国ニューヨークは2020年4月に最もひどいパンデミックの中心地となりました。痛い目に逢った教訓から、人々はマスクを着け、ソーシャルディスタンスを保とうと努めていました。欧米においては、もともと日常的にマスクを着ける文化はないため、マスクを着けていること自体に抵抗があるようなのですが、第2波への恐れもあり、ニューヨークの人々は米国の他の州よりもマスクをきちんと着けていた印象です。ところが、9月下旬より学校が再開され、レストランも外ではなく店内での食事が許可されました。さらに、11月下旬のサンクスギビングの週で人々の動きが活発となり、12月上～中旬に新型コロナ第2波が急にやって来ました。人々の行動変化に加え、われわれの以前のデータが示す通り、寒さも関係していると見られます1)。私は、レジデントとしてさまざまな部署をローテートしている最中ですが、12月中旬よりICUに配属され、最前線でコロナ治療に当たりました。16床がほぼ満床、そのうち半分弱がコロナ患者で占められています。残念ながら亡くなる人も多いのですが、空いたベッドには容赦なくすぐに次の患者が入ってくるという状況です。また、医療崩壊が起きていたと見られるクイーンズ地区やブルックリン地区など、マンハッタンの外側の地域からも挿管された患者さんの転院搬送が多く、何とか捌いているという印象です。4月は当初の5倍までベッド数を増やしたICUですが、いまは2～3倍というところに抑えてられています。しかしながら通常のICUではないため、看護師の配置等はどうしても少なめになってしまうのが実情です。治療法は依然、第1波のころからほとんど進歩はなく、抗凝固療法、ステロイドをベースに人工呼吸器管理をするというものです。また、どれほど意味があるのかは不明ですが、酸素化が悪い場合は腹臥位にして無気肺の改善を図ります。やはり、ひとたび人工呼吸器に乗ってしまうと死亡率は非常に高く、われわれの施設のデータから報告されたICUでの死亡率は55%でした2）。サンクスギビングが感染契機となった人もおり、未然に防ぐこともできただけに、とても残念です。サンクスギビングが長らく文化として根付き、家族で集う大事な時だといっても、生命のリスクを追うほどものとは考えられません。抗凝固療法に関しては、Mount Sinai groupから出された観察研究のデータで肯定的な結果3)であったため、わたしの勤務病院でも使用していましたが、すべての人に経験的に使うというのは否定的になりつつあり4）、Dダイマーの数値を基に、経験的に調整している程度です。ステロイドもメタ解析で効果が期待されています5)が、もはや人工呼吸器が必要なほど肺が損傷すると、目に見えて効果を感じることができず6)、われわれのデータが示している通り、長期化すると真菌感染が全面に出てきています。参考1）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32762336/2）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32720702/3）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860872/4）https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-pulmonary-embolism5）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876694/6）https://www.jstage.jst.go.jp/article/yoken/advpub/0/advpub_JJID.2020.884/_articleColumn画像を拡大する最前線でレジデントは働いているわけですが、2020年12月14日より、米国ではワクチンの使用が許可され、医療従事者を優先に投与が始まりました。私もICU勤務であることから、他の人より若干早い12月17日にPfizer/BioNTech社のワクチンを受け、今年1月8日に2回目を接種しました。とくにアレルギー等の副反応はなく、筋注なので上腕の筋肉痛が2～3日ありましたが、それもインフルエンザワクチンと同程度でした。

　呼吸器症状の急性増悪で入院した慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、あらかじめ定めた診断アルゴリズムを用いると、5.9％の患者に肺塞栓症が検出された。フランス・Centre Hospitalo-Universitaire de BrestのFrancis Couturaud氏らが、同国内の病院7施設で実施した前向き多施設共同横断研究「prevalence of symptomatic Pulmonary Embolism in Patients With an Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease study：PEP研究」の結果を報告した。COPDで呼吸器症状が急性増悪した患者における肺塞栓症の有病率はこれまで明らかになっておらず、COPDの急性増悪で入院した患者に対していつどのように肺塞栓症のスクリーニングをするかが課題であった。JAMA誌2021年1月5日号掲載の報告。COPD急性増悪による入院患者を肺塞栓症診断アルゴリズムで評価　研究グループは、2014年1月～2017年5月の間に呼吸器症状の急性増悪のため入院したCOPD患者を対象に、あらかじめ定めた肺塞栓症診断アルゴリズム（改訂ジュネーブスコアによる検査前確率判定、Dダイマー検査、スパイラルCT肺血管造影＋下肢圧迫超音波検査）を入院48時間以内に適用し、3ヵ月間追跡調査した（追跡調査最終日は2017年8月22日）。　主要評価項目は、入院48時間以内に診断された肺塞栓症であった。主な副次評価項目は、入院時に静脈血栓塞栓症を有していないとして抗凝固療法を受けなかった患者における3ヵ月間の肺塞栓症とした。その他の評価項目は、入院時および3ヵ月間の静脈血栓塞栓症（肺塞栓症または深部静脈血栓症）、ならびに3ヵ月間の死亡（静脈血栓塞栓症が臨床的に疑われるかどうかにかかわらない）とした。COPD急性増悪で入院後、2日以内に約6%で肺塞栓症が確認　COPD急性増悪のため入院した患者の計740例（平均［±SD］年齢68.2±10.9歳、女性274例［37.0％］）が登録された。このうち、入院48時間以内に肺塞栓症が確認されたのは44例（5.9％、95％信頼区間[CI]：4.5～7.9％）であった。　COPD急性増悪による入院時に静脈血栓塞栓症を有していないと判定され抗凝固療法を受けなかった患者670例において、3ヵ月間の追跡期間中に肺塞栓症が確認されたのは5例（0.7％、95％CI：0.3～1.7％）で、このうち3例は肺塞栓症に関連して死亡した。　全例における3ヵ月死亡率は、6.8％であった（50/740例、95％CI：5.2～8.8％）。追跡期間中に死亡した患者の割合は、入院時静脈血栓塞栓症有病者が非有病者と比較して高かった（25.9％［14/54例］vs.5.2％［36/686例］、リスク差：20.7％、95％CI：10.7～33.8％、p＜0.001）。　静脈血栓塞栓症の有病率は、肺塞栓症が疑われた患者（299例）で11.7％（95％CI：8.6～15.9％）、肺塞栓症が疑われなかった患者（441例）で4.3％（95％CI：2.8～6.6％）であった。　著者は、研究の限界として、呼吸器症状の急性増悪が軽度であった患者や重度呼吸不全患者は過小評価されている可能性があること、17.6％の患者は肺塞栓症の初回評価を完遂できていないことなどを挙げたうえで、「COPD患者における肺塞栓症の体系的なスクリーニングが果たしうる役割について、さらなる研究により理解する必要がある」とまとめている。

　合同COVID-19関連血栓症アンケート調査チームによる『COVID-19関連血栓症に関するアンケート調査』の結果が12月9日に発表された。それによると、日本人での新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連血栓症の発症率は、全体では1.85％であることが明らかになった。　この調査は、COVID-19の病態の重症化に血栓症が深く関わっていることが欧米の研究で指摘されていることを受け、日本人COVID-19関連血栓症の病態及び診療実態を明らかにすることを目的として行われたもの。2020年8月31日までに入院したCOVID-19症例を対象とし、全国の病院399施設のうち109施設からCOVID-19患者6,082例に関する回答が寄せられた。なお、合同調査チームは厚生労働省難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究」班、日本血栓止血学会、日本動脈硬化学会の3組織合同によるもの。　主な調査結果は以下のとおり。・Dダイマーは症例全体の72％で測定され、入院中に基準値の3～8倍の上昇を認めたのはそのうちの9.5%、8倍以上の上昇を認めたのは7.7％と、多くの症例で血栓傾向がみられた。・血栓症は1.85％（血栓症に関する回答のあった5,687例のうち105例）に発症し、発症部位は（重複回答を可として）、症候性脳梗塞22例（血栓症症例の21.0％）、心筋梗塞7例（同6.7％）、深部静脈血栓症41例（同39.0％）、肺血栓塞栓症29例（同27.6％）、その他の血栓症21例（同20.0％）であった。・血栓症は、軽/中等症の症例での発症が31例（軽/中等症症例の0.59％）、人工呼吸器/ECMO使用中の発症が50例（人工呼吸/ECMO症例まで要した重症例の13.2％）であった。・症状悪化時に血栓症を発症したのは64例だったが、回復期にも26例が血栓症を発症していた。・抗凝固療法は、76病院で6,082例のうち880例（14.5%）に実施された。治療法の主な内訳は、未分画ヘパリン591例（880例中の67.2%）、低分子量ヘパリン111例（同13.0%）、ナファモスタット234例（同26.6％）、トロンボモジュリンアルファ42例（同4.8%）、前述の薬剤併用138例（同15.7％）、直接経口抗凝固薬［DOAC］91例（同10.3％）、その他42例（同4.8%）だった。・予防的抗凝固療法の実施について回答した49施設によると、予防的投与を行った患者背景として、Dダイマー高値、NPPV（非侵襲的陽圧換気）/人工呼吸患者、酸素投与患者などが挙げられた。

第1回　病気と治療法について第2回　脳血管内治療のセットアップ第3回　治療に必要な血管解剖第4回　穿刺とガイディングカテーテル第5回　急性期脳梗塞第6回　脳動脈瘤（コイル塞栓術）第7回　脳動脈瘤（フローダイバーター）第8回　頚動脈狭窄症第9回　頭蓋内動脈狭窄症第10回　周術期管理 脳血管内治療は、昨今の需要の高まりで脳神経外科医が身につけるべき必須のスキルになりつつあります。本番組では、この分野の第一人者である吉村紳一先生、兵庫医科大学の講師陣が、器材のセットアップから術式ごとの手技のポイント、周術期管理までをレクチャー。現在の脳血管内治療の標準となる知識と技術を網羅しています。脳血管内治療が適応となる代表的な4つの疾患、脳動脈瘤・頸動脈狭窄症・頭蓋内動脈狭窄症・急性期脳梗塞で、吉村先生が手術室から実際に手術を行いながら解説しているのも特徴です。この番組は、メジカルビュー社から刊行されている『脳血管内治療 スタート＆スタンダード』と連動しています。実際の手術映像で同書の内容をよりリアルに学ぶことができます。書籍はこちら ↓【脳血管内治療 スタート&スタンダード】第1回　病気と治療法について第1回は、病気と治療法についてです。脳血管内治療の適応となる代表的な4つの疾患、脳動脈瘤・頸動脈狭窄症・頭蓋内動脈狭窄症・急性期脳梗塞から、それぞれに適応する治療法とその術式について詳しく解説していきます。第2回　脳血管内治療のセットアップ脳血管内治療においては、機器のセットアップが非常に重要です。とくに緊急治療においては必要な物品がすぐに取り出せるよう、セットを作っておくことが大切です。第2回では、脳血管内治療で用いる機器の基本的なセットアップについて紹介します。第3回　治療に必要な血管解剖脳血管内治療を行う上で、血管解剖を理解することは極めて重要です。鼠径部の穿刺から始まり、大動脈、頚部血管、頭蓋内動脈の構造を正確に理解すること、また、そのバリエーションを知っておくことは、治療を成功させるために不可欠です。脳動脈の詳細な解剖について紹介します。第4回　穿刺とガイディングカテーテル脳血管内治療を開始する最初のステップが、動脈の穿刺とシースの留置、そしてガイディングカテーテルの誘導です。治療方法、また治療対象によって穿刺の部位やシースの太さ、ガイディングカテーテルの種類などが異なりますが、この回では代表的な治療における機器と操作法について紹介します。第5回　急性期脳梗塞急性期脳梗塞に対する治療についてクリニカルエビデンスの解説、そして実際の手術の様子まで詳しく紹介します。兵庫医科大学脳神経外科で行われている、患者搬入から穿刺までの様子と、動脈硬化性脳梗塞、末梢血管閉塞の治療について、実際の動画を用いながら解説します。第6回　脳動脈瘤（コイル塞栓術）脳動脈瘤に対するコイル塞栓術は、破裂・未破裂どちらの動脈瘤に対しても行われ、近年ではステントを併用して行う機会も増えています。脳動脈瘤コイル塞栓術のエビデンスの解説と、兵庫医科大学で実際に行われた手術の様子をご覧ください。第7回　脳動脈瘤（フローダイバーター）大型・巨大脳動脈瘤においては、従来の開頭手術やコイル塞栓術では、良好な治療結果が得られにくいことが知られています。近年このような動脈瘤に対し、新たな治療機器であるフローダイバーターを用いた治療が可能となりました。この回では、フローダイバーターの留置法について、実際の手術映像を用いて詳しく解説します。第8回　頚動脈狭窄症頚動脈ステント留置術は、頚動脈の高度狭窄症に対する主流の治療となっています。他部位と異なり、治療中に血栓や血管の成分が脳に流れないよう、脳を保護しながら行う必要があります。この回では、対側内頚動脈閉塞を伴う、比較的リスクの高い症例における、治療の工夫について紹介します。第9回　頭蓋内動脈狭窄症頭蓋内動脈高度狭窄症によって脳虚血発作を来した場合に、ステントを用いた血管拡張術が行われることがありますが、本治療は血圧低下や脂質低下などの積極的内科治療に対する優位性が証明されていません。このため、内科治療抵抗例などの限定的な状況で行われていることに注意してください。この回では、その治療の実際と注意点について解説します。第10回　周術期管理脳血管内治療においては、周術期の抗血栓療法が極めて重要になります。また、腎機能低下例や造影剤アレルギーを有する症例においては、とくに注意が必要です。この回では、脳血管内治療の周術管理について詳しく解説します。

　生体僧帽弁置換術後の心房細動患者において、リバーロキサバンは12ヵ月時の主要評価項目（死亡、主要心血管イベントまたは大出血のイベント発生までの期間）がワルファリンに対して非劣性であることが示された。ブラジル・HCor Research InstituteのHelio P. Guimaraes氏らが、同国49施設で被験者を登録して行われた多施設共同無作為化非盲検非劣性試験「Rivaroxaban for Valvular Heart Disease and Atrial Fibrillation trial：RIVER試験」の結果を報告した。リバーロキサバンは、ROCKET-AF試験において脳卒中や全身塞栓症の予防に関してワルファリンに対して非劣性であることが示されたが、生体僧帽弁留置患者におけるリバーロキサバンの有効性および安全性は検証されていなかった。NEJM誌2020年11月26日号掲載の報告。約1,000例でリバーロキサバンとワルファリンを比較　研究グループは、生体僧帽弁が留置されている心房細動/心房粗動患者を、リバーロキサバン（20mg/日）群またはワルファリン（国際標準比［INR］2.0～3.0を目標に用量調整）群に無作為に割り付け有効性および安全性を比較した。　主要評価項目は、12ヵ月時における死亡、主要心血管イベント（脳卒中、一過性脳虚血発作、全身塞栓症、弁血栓症または心不全による入院）、または大出血の複合エンドポイントとし、intention-to-treat解析を行った。死亡・主要心血管イベント・大出血の複合エンドポイント発生までの期間はリバーロキサバンで7.4日延長　2016年4月14日～2019年7月22日に、ブラジルの49施設で計1,005例の患者が登録された（リバーロキサバン群500例、ワルファリン群505例）。　主要評価項目のイベント発生までの平均期間は、リバーロキサバン群347.5日、ワルファリン群340.1日であり、境界内平均生存時間（RMST）として算出した群間差は7.4日（95％信頼区間[CI]：－1.4～16.3、非劣性のp＜0.001）であった。　心血管死または血栓塞栓イベントは、リバーロキサバン群で17例（3.4％）、ワルファリン群で26例（5.1％）に確認された（ハザード比[HR]：0.65、95％CI：0.35～1.20）。脳卒中の発生率は、リバーロキサバン群0.6％、ワルファリン群2.4％（HR：0.25、95％CI：0.07～0.88）であった。　大出血の発生率はリバーロキサバン群1.4％、ワルファリン群2.6％（HR：0.54、95％CI：0.21～1.35）であった。その他の重篤な有害事象の発現頻度は両群で同程度であった。

当院では手術に入らないとき、病棟での業務を行うことになります。病棟の回診と共に重大な業務となるのが、「サマリーの作成」です。先日は朝から夕方にかけて、患者12人分の退院サマリーを作成しました。ずっとドイツ語で文章を考えているので、最後の方はずっと頭痛がしていました。ドイツ語の名詞には、男性名詞・女性名詞・中性名詞（例：vater［父/男性名詞］、mutter［母/女性名詞］、kind［子供/中性名詞］）があって、それぞれに違った冠詞（der/die/dasなど）がつきます。さらにこれらが、それぞれ4種類の格変化をするし、中には語尾が変化する名詞なんかもあったりして、正式文書を書く際にはかなり頭を悩ませることになります。実際にふだんの会話の中では多少間違えても問題なく意味は通じるんですけどね～。文章にするとなると、きっちりしておかないと格好悪いです。ドイツ流の医療文書の作成法外国籍の医療者が多い当院では、正式な文書はすべて画像にある機械を使って、口述で作成します。この手前の機械に向かってレコーディングをして、元の親機（奥の機器）にはめ込むと、自動的にデータが専門部署に送られます。専門部署では1日中、担当のドイツ語ネイティブのスタッフが文書に打ち込んでくれます。細かい文法の誤りはもちろんのこと、ダサい言い回しをスマートなドイツ語へ意訳・変換してくれたりもします。初めの頃は全部の文章をドイツ語で書いてから読んでいたので、非常に時間がかかっていましたが、最近ではよく使う定型文をスマホのメモ帳に入れておいて、それらを組み合わせていく方法で、ググッと時間が短縮されるようになりました。ある症例のサマリーを作成してみた一番厄介な事例として「術後に一過性の心房細動を発症した患者が、アミオダロン投与して戻った症例」があります。退院時処方に抗凝固をどうするか、アミオダロンをいつまで投与するかは、術者やコンサルトしたときの循環器内科の先生の見解で複雑に変わってきます。「生体弁を使用した症例だから、3ヵ月はワルファリンを投与してください。それで、3ヵ月後までに不整脈の再発がなければ、アスピリンだけ継続して、再発があるようならばNOACに切り替えてください。アミオダロンは最初の１週間は600mg投与で、以降は200mgで。入院中からトータルで投与量が10gに達したら中止してもらって、再度心電図検査を行って、問題があれば循環器専門医に送って評価してもらってください」という文章を、短く切ってグダグダな文章を繋いで繋いで完成させたのですが…機械を通せばプロの文章作成係（“Schreiber”って呼ばれています）がスマートなドイツ語に仕上げてくれるという仕組みです。もちろん完成した文章は早速、スマホのメモに登録しておきました。外国人の医療者が多い病院なので、こういったネイティブのチェックが入るシステムで、上手く対応しています。

第30回　再び複数形で祝福だ！高齢者を国の宝とするために日本で行われた素晴らしい臨床研究であるELDERCARE-AF試験の結果がNEJM誌に掲載されました（N Engl J Med 2020;383:1735-1745）。心房細動があるとはいえ、通常用量の抗凝固療法がためらわれるような、出血リスクが高い80歳以上の高齢日本人を対象とした試験です。低用量NOACによる抗凝固療法が、大出血を増やすことなく脳卒中/全身性塞栓症を抑制することを示しました。この研究の参加者の平均年齢は86.6歳で、過半数の54.6%が85歳超えでした。このような高齢者は、ランダマイズ研究の除外基準に該当するのが常でした。高齢者に適応可能なエビデンスが存在しない中で、現場の医師は高齢の心房細動患者への対応を迫られています。脳卒中の減少と出血増加のバランスにおいて、試験の結果を慎重に解釈する必要がありますが、高齢者を対象としたエビデンスが登場したことは高く評価されます。日本社会は、高齢化において世界のトップランナーです。65歳以上の高齢者が全人口に占める割合である高齢化率が、7％を超えると「高齢化社会」、14％を超えると「高齢社会」、21%を超えると「超高齢社会」とされます。日本は1970年に高齢化社会、1994年に高齢社会、2007年に超高齢社会へと突入しました。高齢化社会から高齢社会となるまでの期間は、ドイツは42年、フランスは114年を要したのに対し、日本はわずか24年で到達しています。今後も高齢化率は上昇し、2025年には約30％、2060年には約40％に達すると予測されます。ある日の小生の外来診察室の風景です。「昨日、誕生日だったんですね。おめでとうございます！」電子カルテの年齢欄に、87歳０ヵ月と表示された女性患者さんに誕生祝いの声がけをしたのです。電子カルテは、誕生日を迎えたばかりの方や、間もなく誕生日の方が簡単にわかるので便利です。「87歳にもなって、めでたくなんかないですよ。これ以上、年はとりたくない」患者さんは、一見ネガティブな返答をしますが満面の笑みです。「今日まで長生きできてよかったね。年をとれることは素晴らしいことですね。おめでとう」外来では、誕生日の患者さんに必ず祝意を伝えることにしています。誕生日を祝福する意味はなんでしょうか。その意味は、その方の存在を肯定することにあります。子供の誕生日に成長を祝うこととは、少し意味合いが違います。自己の存在を肯定されることは、人間にとって最も満足度の高いことで、その節目が誕生日です。高齢人口が急速に増加する中で、医療、福祉などをどのように運用していくかは喫緊の課題です。逃げることなく正確に現状を把握し、次の方策を練ることは大切です。その議論の過程で、負の側面を捉えて嘆いていてもはじまりません。歴史上に類を見ない超高齢化社会の日本を世界が注目しています。対応に過ちがあれば同じ轍を踏むことがないようにするためです。今、必要なのは高齢者の存在を肯定する前向き思考です。高齢者を国の宝として活用するのです。その具体的成功例が、このELDERCARE-AF試験ではないでしょうか。高齢者医療のエビデンスを創出し、世界に向けて発信していくことは、高齢化社会のトップランナーである日本であるからこそ可能であり、むしろ責務です。あらためて、ELDERCARE-AF試験に関与された皆様に敬意を表し、複数形で祝福させていただきます。Congratulations!

　がん患者は合併症とどのように付き合い、そして医師はどこまで治療を行うべきか。治療上で起こりうる合併症治療とその中止タイミングは非常に難しく、とりわけ、がん関連血栓症の治療には多くの腫瘍専門医らは苦慮しているのではないだろうかー。　10月23日（金）～25日（日）にWeb開催された第58回日本癌治療学会学術集会において、会長企画シンポジウム「緩和医療のdecision making」が企画された。これには会長の弦間 昭彦氏の“decision makingは患者の治療選択時に使用される言葉であるが、医療者にとって治療などで困惑した際に立ち止まって考える機会”という思いが込められている。今回、医師のdecision makingに向けて発信した赤司 雅子氏（武蔵野赤十字病院緩和ケア内科）が「合併症治療『生きる』選択肢のdecision making－抗凝固薬と抗菌薬－」と題し、困惑しやすい治療の切り口について講演した。本稿では抗凝固療法との向き合い方にフォーカスを当てて紹介する。医師のバイアスがかからない意思決定を患者に与える　がん治療を行いながら並行して緩和医療を考える昨今、その場に応じた1つ1つの細やかな意思決定の需要性が増している。臨床上のdecision makingは患者のリスクとベネフィットを考慮して合理的に形成されているものと考えられがちであるが、実際は「多数のバイアスが関係している」と赤司氏は指摘。たとえば、医師側の合理的バイアス1）として1）わかりやすい情報、２）経験上の利益より損失、３）ラストケース（最近経験した事柄）、４）インパクトの大きい事象、などに左右される傾向ある。これだけ多数のバイアスのかかった情報を患者に提供し、それを基にそれぞれが判断合意する意思決定は“果たして合理的なのかどうか”と疑問が残る。赤司氏は「患者にはがん治療に対する意思決定はもちろんのこと、合併症治療においても意思決定を重ねていく必要がある」と述べ、「とくに終末期医療において抗凝固薬や抗菌薬の選択は『生きる』という意味を含んだ選択肢である」と話した。意思決定が重要な治療―がん関連血栓症（CAT）　患者の生死に関わる血栓症治療だが、がん患者の血栓症リスクは非がん患者の５倍も高い。通常の血栓症の治療期間は血栓症の原因が可逆的であれば3ヵ月間と治療目安が明確である。一方、がん患者の場合は原因が解決するまでできるだけ長期に薬物治療するよう現時点では求められているが、血栓リスク・出血リスクの両方が高まるため薬剤コントロールに難渋する症例も多い。それでも近年ではワーファリンに代わり直接経口抗凝固薬（DOAC）が汎用されるようになったことで、相互作用を気にせずに食事を取ることができ、PT-INR確認のための来院が不要になるなど、患者側に良い影響を与えているように見える。　しかし、DOACのなかにはP糖タンパクやCYP3A４に影響する薬物もあることから、同氏は「終末期に服用機会が増える鎮痛剤や症状緩和の薬剤とDOACは薬物相互作用を起こす。たとえば、アビキサバンとデキサメタゾンの併用によるデキサメタゾンの血中濃度低下、フェンタニルやオキシコドン、メサペインとの相互作用が問題視されている。このほか、DOACの血中濃度が２～３倍上昇することによる腎機能障害や肝機能障害にも注意が必要」と実状を危惧した。DOACの調節・中止時の体重換算は今後の課題　また、検査値指標のないDOACは体重で用量を決定するわけだが、悪液質が見られる場合には筋肉量が低下しているにも関わらず、浮腫や胸水、腹水などの体液の貯留により体重が維持されているかのように見えるため、薬物投与に適した体重を見極めるのが難しい。これに対し、同氏は「自施設では終末期がん患者の抗凝固療法のデータをまとめているが、輸血を必要としない小出血については、悪液質を有する患者で頻度が高かった。投与開始時と同量の抗凝固薬を継続するのかどうか、検証するのが今後の課題」と話した。また、エドキサバンのある報告2）によると、エドキサバンの血中濃度が上昇しても大出血リスクが上昇するも脳梗塞/塞栓症のリスクは上昇しなかったことから、「DOACの少量投与で出血も塞栓症も回避することができるのでは」とコメント。「ただし、この報告は非がん患者のものなので、がん患者への落とし込みには今後の研究が待たれる」とも話した。　さらに、抗凝固薬の中止タイミングについて、緩和ケア医とその他の医師ではそのタイミングが異なる点3）、抗凝固薬を開始する医師と中止する医師が異なる点4）などを紹介した。　このような臨床上での問題を考慮し「半減期の短さ、体内での代謝などを加味すると、余命が短め週の単位の段階では、抗凝固療法をやめてもそれほど影響はなさそうだが、薬剤選択には個々の状況を反映する必要がある」と私見をまとめ、治療の目標は「『いつもの普段の自分でいられること』で、“decision making”は合理的な根拠を知りながら、その上で個別に考えていくことが必要」と締めくくった。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

【総論】　第1回　検査の目的　第2回　検査の指標　第3回　診断過程における検査の役割　第4回　検査の選択とマネジメント　第5回　Bayes統計学【血算編】　第1回　白血球1　白血球増加症　第2回　白血球2　白血球分画異常症　第3回　白血球3　白血球減少症　第4回　赤血球1　多血症　第5回　赤血球2　貧血　第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血　第7回　血小板1　血小板増加症　第8回　血小板2　血小板減少症　第9回　血小板3　汎血球減少症　第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT 【総論】すべてのベースとなる検査の基本からスタート。日々の診療で検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？何のために検査を行うのか、どのような検査をどのように行えばよいのか、また、その結果をどのように解釈し、マネジメントを行うのか。Dr.田中和豊流の“血液検査学”を理解するための前提の講義です。【血算編】白血球・赤血球・血小板の検査値をどのように解釈し、治療を行うのか。Dr.田中和豊式“鉄則”や、鑑別診断や経験的治療の“フローチャート”を用い、やるべきことをシンプルにレクチャーします。この番組を見ると、血液検査の数値を見たときに、実臨床で何をすべきかをしっかりと理解できるようになるはずです。※この番組をご覧になる際に、「問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）」ご参考いただくと、より理解が深まります。書籍はこちら ↓【問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）】【総論】第1回　検査の目的医学生、初期研修医 の皆さん！その検査は何のためにやっていますか？検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？ そんな検査に、田中和豊先生が喝を入れます！ 日々の診療で行う検査について、今一度、考え直してみましょう。【総論】第2回　検査の指標検査を行うためには、それぞれの検査の特性を知らなければなりません。傷病を診断するための検査の特性を示すいくつかの指標があります。例えば、有病率と罹患率、感度と特異度、精密度・再現性・信頼度、尤度比などです。それらの指標の考え方と意義、そしてそれらをどのように用いるのか？田中和豊先生が医学生・初期研修医向けにシンプルにわかりやすく解説します。【総論】第3回　診断過程における検査の役割診療において検査を行うとき、検査前にその疾患である確率と検査を行い、その結果による検査後の確率の変化について考えていきましょう。検査前確率と検査後の確率の関係はBayesの定理によってその関係式が導き出されます。また、検査前の確率から、検査後の確率を算出する方法は2つあり、それにはオッズ比と尤度比という指標を用います。今回は、これらの関係について、そして検査後確率の算出方法について、詳しく解説します。医学生・初期研修医の方は必見です。【総論】第4回　検査の選択とマネジメント今回は、検査の選択、検査計画、検査の解釈、診断、マネジメントについて解説します。 それぞれの場面において何を優先して考えるべきか、その結果から何を導き出すのか、Dr.田中和豊が示す“鉄則”を確認していきましょう！【総論】第5回　Bayes統計学今回はBayes統計学について考えます。Bayes統計学は、原因から結果という自然な時間の流れに逆行する“逆確率”であるということ、事前確率を推定する“主観確率”であるということから、異端の統計学とのレッテルを貼られ、一統計学の世界から抹殺されていた時期もありました。そして、現在どのようにBayes統計学をEBMに応用しているのか、その歴史と意義について詳しく解説します。【血算編】第1回　白血球1　白血球増加症血液検査の原則から確認しましょう。採血は痛い！だから患者のためには、きちんとした計画そして評価が必要です。 そして、いよいよ血算編。まずは3回にわたって白血球についてみていきます。今回は、白血球増加症について。白血球が増加しているとき、確認すべきステップと鉄則は？Dr.田中和豊がシンプルかつわかりやすくにお教えします。【血算編】第2回　白血球2　白血球分画異常症今回は、白血球分画の異常について取り上げます。白血球の分画の基準値は％で示されますが、実際の異常を診る場合には絶対数を計算して確認しましょう。 好中球増加症、リンパ球増加症、異形リンパ球、単球増加症、好酸球増加症についてぞれぞれの異常値とその原因についてシンプルにわかりやすく解説します。 好中球増加症で用いられる左方移動や右方移動についてもその命名の歴史からご説明します。【血算編】第3回　白血球3　白血球減少症今回は白血球減少症についてです。白血球減少症の原因は、産生低下と破壊亢進の2つ。そのため、通常、問診や診察で簡単に判断できます。 すなわち白血球減少症では、鑑別よりも、マネジメントが問題となります。 その中でもとくに重要な発熱性好中球減少症について詳しく解説します。 Dr.田中和豊式フローチャートに沿って対応すれば、慌てずに対処できます。【血算編】第4回　赤血球1　多血症今回から3回にわたって赤血球について解説します。 まずは、赤血球の基本から。 赤血球の指標には、RBC、Hb 、Hctがありますが、実は、この3つの指標はほぼ同じもので、どれを使用してもかまいません。 しかし、実際には、Hbを使用することが多いのではないでしょうか。 それは、赤血球を評価するためには、赤血球の機能である酸素運搬能を評価することとなり、その動脈酸素運搬能DO2を算出する際に直接比例するHbを多血症や貧血の指標として用いるのです。 Hbの指標を用いて、基準値、多血症について、考えていきましょう。※スライドの文字に修正があります。誤）多血症 polycythermia⇒　正）多血症 polycythemiaとなります。【血算編】第5回　赤血球2　貧血臨床上、最も多く遭遇する病態である「貧血」について解説します。血液単位容積あたりのヘモグロビン量の減少を貧血と呼びます。 まずは、その貧血の定義と鑑別診断について考えていきましょう。MCV（平均赤血球容積）で貧血を分類し、その中で大球性貧血について詳しくみていきます。田中和豊式鑑別診断のフローチャートで体系立てて診断・治療をすすめていきましょう。【血算編】第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血赤血球の最終話は、正球性貧血と小球性貧血について解説します。 それぞれの鑑別診断とその後の対応について、田中和豊式フローチャートで解説します。小球性貧血の中でも頻度の高い、鉄欠乏性貧血については、著量なども含め、詳しく見ていきます。最後には赤血球に関するまとめまで。しっかりと確認してください。【血算編】第7回　血小板1　血小板増加症今回から4回にわたって血小板について解説します。血小板の異常は、数の異常と、機能異常がありますが、このシリーズでは、数の異常について取り上げていきます。まずは、血小板増加症から。血小板増加症は、一次性と2次性に分類されます。それらをどのような順番で鑑別していくのか、田中和豊式フローチャートで確認していきましょう。【血算編】第8回　血小板2　血小板減少症今回は血小板減少症を取り上げます。血小板減少症は、プライマリケアにおいて、遭遇することが多い疾患です。そのため、マネジメントを身に付けておくことが重要となります。Dr.田中和豊式フローチャートで手順をしっかりと確認しましょう。対応するうえで重要なポイントとなる「血小板輸血」、「敗血症」などについても詳しく解説します。最後に、Dr.田中和豊が実際に経験した症例「血小板数3,000/μLの29歳女性」について振り返ります。その時のDr.田中のマネジメントはどうだったのか！【血算編】第9回　血小板3　汎血球減少症今回は汎血球減少症、無効造血、溶血性貧血について取り上げます。それぞれの疾患の定義と鑑別疾患をシンプルにわかりやすく解説します。いずれも、鑑別疾患が限られる疾患ですので、しっかりと覚えておきましょう。【血算編】第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT最終回の今回は、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病、HUS：溶血性尿毒症症候群 、HIT：ヘパリン起因性血小板減少症について取り上げます。それぞれの診断のポイントと、治療例を解説します。 また、血小板に関してこれまでを総括します。重要なポイントをおさらいしましょう！

　消化性潰瘍全般の国内有病率は減少傾向を示す。しかし、NSAIDs服用患者や抗凝固薬、抗血小板薬服用患者の潰瘍罹患率は増加の一途をたどるため、非専門医による予防対策も求められる。これらの背景を踏まえ、今年6月に発刊された『消化性潰瘍診療ガイドライン2020』（改訂第3版）では、「疫学」と「残胃潰瘍」の章などが追加。また、NSAIDs潰瘍と低用量アスピリン（LDA：low-dose aspirin）潰瘍の予防に対するフローチャートが新たに作成されたり、NSAIDsの心血管イベントに関する項目が盛り込まれたりしたことから、ガイドライン作成委員長を務めた佐藤 貴一氏（国際医療福祉大学病院消化器内科 教授）に、おさえておきたい改訂ポイントについてインタビューを行った(zoomによるリモート取材）。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で加わった内容　消化性潰瘍診療ガイドライン2020では、主に治療や予防に関する疑問をCQ（clinical question）28項目、すでに結論が明らかなものをBQ（background question）61項目、今後の研究課題についてFRQ（future research question）1項目に記載し、第2版より見やすい構成になっている。CQとFRQにはそれぞれ「出血性潰瘍の予防」「虚血性十二指腸潰瘍の治療法」に関する内容が加わった。佐藤氏は、「NSAIDs潰瘍やLDA潰瘍の治療、とくに予防においてはフローチャートに基づき、プロトンポンプ阻害薬（PPI）による適切な対応をしていただきたい」と話した。　続いて、高齢者診療で慢性胃炎、他剤の副作用回避のために処方されることが多いPPIやヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）の長期処方時に注意すべきポイントについては、「PPI服用による、肺炎、認知症、骨折などの有害事象が観察研究では危惧されているが、昨年報告された3年間にわたるPPIとプラセボ投与の大規模無作為化試験1）で有意差が見られたのは腸管感染症のみだった。とはいえ、必要以上に長期にわたってPPIを投与するのは避けるべき」と漫然処方に対し注意喚起した。一方で、H2RAは、せん妄など中枢神経系の副作用が高齢者でみられることが報告され注意が必要なため、「PPIやH2RAの有害事象を今後のガイドラインに盛り込むかどうか検討していきたい」とも話した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で強く推奨された服用例　H.pylori陰性、NSAIDsの服用がない患者で生じる特発性潰瘍は増加傾向を示し、2000～03年の潰瘍全体の中の頻度は約1～4％であったのが、2012～13年には12％となっている。同じくLDA服用者において、Nakayama氏ら2）が2000～03年と2004～07年の出血性潰瘍症例を比較した結果、 LDA服用者の比率が9.9%から18.8% へと有意に増加（p=0.0366）していたことが明らかになった。この背景について、同氏は「LDA服用例に消化性潰瘍や出血性潰瘍の予防がなされていなければ、それらの患者はさらに増加する恐れがある。LDA服用例の出血性胃潰瘍症例は2000年代前半より後半で有意に増加したと報告されている」とし、「すでに循環器内科医の多くの方はPPIを用いた潰瘍予防を行っている。今後は消化性潰瘍既往のある患者はもちろん、既往のない場合は保険適用外のため個別の症状詳記が必要になるが、高齢者にはPPI併用による潰瘍予防策を講じていただきたい」と話した。消化性潰瘍診療ガイドラインでは、抗血小板2剤併用療法（DAPT）時にPPI併用による出血予防を行うよう強く推奨している。消化性潰瘍診療ガイドライン2020でおさえておきたい項目　今回の消化性潰瘍診療ガイドライン2020の改訂でおさえておきたいもう1つのポイントとして、「BQ5-13：NSAIDsは心血管イベントを増加させるか？」「CQ5-14：低用量アスピリン（LDA）服用者におけるCOX-2選択的阻害薬は通常のNSAIDsより潰瘍リスクを下げるか？」の項目がある。NSAIDsの心血管イベントの有害事象については、これまでナプロキセン（商品名：ナイキサン）服用者のリスクが低いとされてきた。しかし、今回の文献検討では必ずしもそうではなかったと同氏は話した。「潰瘍出血のNSAIDsとLDA服用例で、セレコキシブ（商品名：セレコックス）＋PPI群とナプロキセン＋PPI併用群の上部消化管出血再発を比較したRCT3）では、セレコキシブ群で再発率が有意に低く心血管イベントの発生には差を認めなかったため、LDA服用の心血管疾患例でNSAIDs併用投与時にはセレコキシブ＋PPIが有用」と説明。また、セレコキシブの添付文書には心血管疾患者への投与は禁忌とあるが、これは冠動脈バイパス術の周術期患者のみに該当し、そのほかの心血管患者は慎重投与であることから、個々の患者の状態に応じた柔軟な治療選択を提唱した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020の治療フローチャート　このほか、消化性潰瘍の治療フローチャートには治療に残胃潰瘍、特発性潰瘍の診断が消化性潰瘍診療ガイドライン2020に追加された。残胃潰瘍とは、外科的胃切除術後の残胃に生じる潰瘍を示す病態だが、現時点では有病率のデータはない。同氏は「近年では残胃で潰瘍を経験するなど実臨床で遭遇する機会が増えているため、新たに章立てしフローチャートに追加した。胃亜全摘術後の胃と小腸の吻合部分の潰瘍は吻合部潰瘍として知られており、これまで吻合部潰瘍が取り上げられていた。しかし、吻合部だけでなく、残胃内に潰瘍が生じることが多いため、今回取り上げた。その中にはNSAIDs潰瘍もあるが、ピロリ陽性、陰性の潰瘍もある」とコメントした。　最後に佐藤氏は「日常診療において、ピロリ菌除菌時に処方される薬剤、とくにクラリスロマイシンは併用注意薬や併用禁忌薬が多い。そのため、患者の紹介を受けた際には常用薬に該当薬剤が含まれていないか注意しながら治療選択を進めている」と、消化器潰瘍の診察時ならではの見逃してはいけないポイントを話した。

今回解説させていただくELDERCARE-AFはわが国で実施された試験であるが、出血ハイリスクの心房細動患者に対して抗凝固療法（ただし低用量）の有用性を確立させたという点で画期的であった。高齢者で基礎疾患のある心房細動患者には抗凝固療法（最近ではワルファリンよりもNOACと呼ばれるクラスの薬剤が使われることが多くなっている）を用いた脳梗塞予防が広く行われているが、抗凝固を行えばそれだけ出血するリスクも高くなるわけであり、そこのバランスをどう保つかということは大きな課題であった。この試験では従来からの基準ではNOACを用いることができない「出血ハイリスク」患者を対象として、何もしないか（プラセボ投与）あるいは低用量のエドキサバン（NOACの1つ、通常の1日量が60㎎ 1xであるところを15mg 1xとして用いた）を用いるかというところの比較を行った。出血ハイリスクというところをどう規定するかというところに工夫があり、この試験では80歳以上ということをまず組み入れ基準とし、そのうえで以下のうちのいずれか１つ以上を満たす患者を対象とするとした（かなり条件は厳しい）：・低腎機能（creatinine clearanceが15から30mL/min）・出血の既往・低体重（45kg以下）・NSAIDを使用・抗血小板剤を使用ただこの条件の設定の仕方はなかなか見事であり、これならば誰もが「出血ハイリスク」であることに納得がいき、かつ現場で抗凝固薬の処方をためらうというところに異論がないのではないかと思われる（［1］）。試験の結果として、脳卒中/全身性塞栓症の発生は低用量のエドキサバン群で少なく（the annualized rate of stroke or systemic embolism was 2.3% in the edoxaban group and 6.7% in the placebo group (hazard ratio, 0.34; 95% confidence interval [CI], 0.19 to 0.61; P

第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬第10回 【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開 臨床では妊娠中・授乳中であっても薬が必要な場面は多いもの。ですが、薬剤の添付文書を見ると妊婦や授乳婦への処方は禁忌や注意ばかり。必要な治療を行うために、何なら使ってもいいのでしょうか？臨床医アンケートで集めた実際の症例をベースとした30のQ&Aで、妊娠中・授乳中の処方の疑問を解決します。産科医・総合診療医の水谷先生が、実臨床で使える、薬剤選択の基準の考え方、そして実際の処方案を提示します。第1回　【妊娠中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗インフルエンザ薬臨床医アンケートで集めた妊婦・授乳婦への処方の疑問を症例ベースで解説・解決していきます。初回は、妊娠中の解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬の選択についてです。明日から使える内容をぜひチェックしてください。第2回　【妊娠中】抗てんかん薬・抗うつ薬・麻酔薬妊娠を機に服薬を自己中断してしまう患者は少なくありません。そして症状の悪化とともに受診することはよくあります。今回は抗てんかん薬、抗うつ薬の自己中断症例から妊娠中の薬剤選択について解説します。緊急手術時に必須の麻酔薬の処方についても必見です。第3回　【妊娠中】β刺激薬・チアマゾール・レボチロキシン喘息は妊娠によって症状の軽快・不変・増悪いずれの経過もとりえます。悪化した場合にβ刺激薬やステロイド吸入など一般的な処方が可能のか？甲状腺関連の疾患では妊娠の希望に応じて、バセドウ病患者はチアマゾールを継続していいのか？橋本病ではレボチロキシンを変更すべきなのか？といった実臨床で遭遇する疑問を解決します。第4回　【妊娠中】経口血糖降下薬・ワルファリン・制酸薬今回のクエスチョンは弁置換術既往の妊婦の抗凝固薬選択。ワルファリンからヘパリンへの変更は適切なのでしょうか？降圧薬の選択では妊娠週数に応じて使用可能な薬剤が変わる点を必ず押さえましょう！そのほか、妊娠中の内視鏡検査の可否とその判断、2型糖尿病の薬剤選択についても取り上げます。2型糖尿病管理は、薬剤選択とともに血糖管理目標についてもチェックしてください。第5回　【妊娠中】抗リウマチ薬・抗アレルギー薬・タクロリムス外用薬膠原病があっても妊娠を継続するにはどのような薬剤選択が必要なのでしょうか？メトトレキサートや抗リウマチ薬の処方変更について解説します。花粉症症状に対する抗アレルギー薬処方、アトピー性皮膚炎へのタクロリムス外用薬の継続可否など、臨床で頻用される薬剤についての解説もお見逃しなく。第6回　【妊娠中】漢方薬・CT,MRI検査・悪性疾患の治療方針妊娠中に漢方薬を希望する患者は多いですが、どういうときに漢方薬を使用すべきなのでしょうか？上気道炎事例を入り口に、妊婦のよくある症状に対する漢方薬の処方について解説します。CTやMRIの適応判断に必要な放射線量や妊娠週数に応じたリスクを押さえ、がん治療については永久不妊リスクのある治療をチェックしておきましょう。第7回　【授乳中】解熱鎮痛薬・抗菌薬・抗ウイルス薬今回から授乳中の処方に関する質問を取り上げます。授乳中処方のポイントはRID（相対的乳児投与量）とM/P比（母乳/母体濃度比）。この2つの概念を理解して乳児への影響を適切に検討できるようになりましょう。今回取り上げるのは、解熱鎮痛薬、抗菌薬、抗インフルエンザ薬といった日常診療に必要不可欠な薬剤。インフルエンザについては、推奨される薬剤はもちろん、家庭内での感染予防に対する考え方なども必見です。第8回　【授乳中】抗てんかん薬・向精神薬・全身麻酔ほとんどの母親は服薬中も授乳継続を希望します。多くの薬剤は添付文書上で授乳中止が推奨されていますが、実は授乳を中断しなくてはならないケースはあまり多くありません。育児疲労が増悪因子になりやすい、てんかんや精神疾患について取り上げ、こうした場合の対応を解説します。治療と母乳育児を継続するための、薬剤以外のサポートについても押さえておきましょう。第9回　【授乳中】胃腸薬・降圧薬・抗アレルギー薬授乳中の処方で気を付けるべきは、薬剤の児への移行だけではありません。見落としがちなのが、乳汁分泌の促進・抑制をする薬剤があるということ。症例ベースのQ&Aで、胃腸薬、降圧薬、抗アレルギー薬など日ごろよく処方する薬の注意点を解説していきます。OTC薬で気を付けるべき薬剤やピロリ菌除菌の可否なども押さえておきましょう。第10回　【授乳中】ステロイド・乳腺炎への対処・造影検査後の授乳再開ステロイド全身投与で議論になるのは児の副腎抑制と授乳間隔。どちらも闇雲に恐れる必要はありません。乳腺炎については、投与可能な薬剤だけでなく再発を予防するための知識を押さえておきましょう。造影剤使用後の授乳再開については日米での見解の違いを臨床に活かすための知識を伝授します。

　一般的に心房細動の存在は脳梗塞や一過性脳虚血発作のリスクとなることは周知のことであるが、非心臓手術の際に生じた新規心房細動が脳梗塞・一過性脳虚血発作のリスクとなるか否かについては必ずしも明らかではない。本研究は、米国ミネソタ州のオルムステッド郡において2000～13年の間に非心臓手術を施行した際に術後30日以内に新規に心房細動を発症した550例を対象に行われた。そのうち452例については年齢、性別および外科手術日、手術内容が一致したコントロール群を設定し、主要臨床転帰は脳梗塞または一過性脳虚血発作発症、副次的臨床転帰はそれに引き続く心房細動発作、死亡、心臓血管死としている。中央値75歳、男性が51.8％の904例間の比較において心房細動を生じた患者では有意にCHA2DS2-VAScスコアが高く（中央値4［IQR：2～5］ vs.3［IQR：2～5］、p＜0.001）、中央値5.4年の追跡期間において71例が脳梗塞または一過性脳虚血発作を認め（ハザード比2.69［1.35～5.37］）、266例で心房細動のエピソードを認めた（ハザード比7.94）。571例が死亡（ハザード比1.66）したが、172例が心臓関連死であった。　周術期の新規発症心房細動は外科的侵襲に伴う交感神経活性化、体循環血液量・心負荷の急激な変化に伴いもたらされる。非心臓手術時においても心臓手術、たとえば冠動脈バイパス手術においてもβ遮断薬を適宜投与し、輸液バランスに細心の注意を払いながら管理する。β遮断薬はハイリスク例においては心筋虚血の回避、不整脈イベントの減少により予後改善が得られるとの論文が過去複数報告されており、日本では必ずしも一般化されていないが、欧米では周術期管理においてβ遮断薬が多く使用される。日常診療下における心房細動発症あるいはその持続が脳血管障害のリスクになることは周知の事実であるが、侵襲によって誘発された心房細動がはたしてどの程度、脳血管障害や死亡へのインパクトがあるか必ずしも統計学的に明らかにされてこなかった。今回の研究ではこの非心臓血管外科周術期の新規発症心房細動が脳梗塞・一過性脳虚血発作の相当のリスクになることが示されたが、いかにそれを防ぐべきか、また術後の止血・再出血の観点から周術期にいかに抗凝固療法を行うべきかについては本研究からは回答を得ることができない。本研究に類似したものが今年POISE研究（Conen D, et al. Eur Heart J. 2020;41:645-651.）においても示されている。今後、抗凝固療法を含めた心房細動を周術期管理について新たな臨床試験・研究で検証する必要性がある。

三百四十三の段　試験の待つ外来ついこないだまで暑かったのに彼岸を過ぎたらめっきり涼しくなりました。風の中にもほのかに金木犀の匂いが……。さて、ある日の事、某病院から脳梗塞の患者さんが紹介されてきました。70代の男性で、循環器内科は当院にかかっておられます。心房細動で服用していた抗凝固薬を自己中断したら、途端に脳梗塞発症！それで某病院に搬入されたのです。そこの病院は良くなかったと患者さんは不満たらたら。丁寧な紹介状を見るかぎり、某病院ではキチンと診ておられたように思います。とはいえ、脳と心臓を別の医療機関で診るのも非効率なので私が対応しました。もちろん脳梗塞は脳卒中内科ですが、それを高齢者に言っても通じないのは皆さんご存じのとおり。中島「ところで、〇〇さん。脳梗塞が起こった原因はどのように聞いておられますか？」患者「それが何も聞いてませんねん」中島「前の病院で説明があったでしょう」患者「何にも教えてくれへんのですわ」普通は説明しますよね、しつこいくらい。紹介状にも「抗凝固薬の必要性を強調したのですが服用していただけませんでした」とあります。中島「じゃあ〇〇さんの理解でいいですから、私に説明してくれますか」患者「脳に血が溜まって。ほんで、なんやわからんけど、脳梗塞になったんや」中島「説明になっているとは言い難いですねえ」患者「すんまへん」御本人に説明してもらうと理解度がよくわかります。中島「じゃあ、私が説明しましょうか？」患者「お願いします」一生懸命説明したとて、また他所で「何も教えてくれへんかった」と言われても困るし。中島「後で試験しますから、真剣に聞いてくださいよ」患者「試験があるんでっか」中島「ありますよ。真面目に聞いてもらったかどうか、すぐにわかりますからね」患者「ちょっと待っておくんなはれ」何やらカバンからノートが出てきました。中島「おっ、なかなかいいですね」患者「ではお願いします」中島「まず〇〇さんの心臓には不整脈があるので」患者「はい」中島「血が淀んで心臓の中で固まってしまうんですよ」患者「血が淀んで固まる」大きな字でノートに書き始めます。中島「その血の塊が血液に乗って脳まで流れていって」患者「脳まで流れて」中島「脳の血管に詰まって、脳梗塞が起こったわけです」患者「脳に血が溜まる」中島「いやいや、血が溜まるのじゃなくて血管が詰まるんですよ」患者「血管が詰まる」中島「血管が詰まると脳が壊死するので脳梗塞になる…わけです」患者「脳梗塞になる」ノートには大きな字の文章が数行並びました。中島「じゃあ試験です。今、私が言ったことを説明してくれますか」患者「へっ、説明でっか」中島「ノートを見ながらでいいですよ」〇〇さん、そこまで狼狽しなくても。患者「脳に血が溜まって」中島「それ、全然違いますがな。まず心臓からいかないと」患者「心臓の血管が」中島「いやいや、心臓に不整脈があるから」患者「不整脈があるから」中島「血液が淀んで固まって」患者「血が固まって」中島「血の塊が血流に乗って、心臓から脳に流れていって」患者「流れていって脳に血が溜まって」中島「溜まらん、溜まらん。血の塊が脳の血管に詰まるんですよ」患者「そうか！」中島「脳の血管が詰まったら、脳が壊死して、脳梗塞になるわけです」患者「脳梗塞ね」中島「ほな、もう1回最初からいきましょか。まず心臓です」患者「心臓からいったらええわけでんな」ということで繰り返し練習あるのみ。誘導尋問だらけですが、何とか心臓から脳までたどり着けるようになりました。中島「じゃあ、次の外来でも試験しますからね」患者「とにかく心臓から始める、と」中島「そうそう。合格目指して頑張りましょう」患者「厳しいなあ」中島「当たり前ですよ。命がかかってるんだから」患者「先生が命をかけてくれるんやから、こっちも頑張らんと」中島「僕じゃなくて、命がかかっているのは〇〇さんのほうですがな」患者「そうなんですか！」どう言えば当事者意識を持ってもらえるのでしょうか？とはいえ、患者さんのほうも少しは達成感があったようです。誰の命がかかっているのかは、最後まで曖昧なままでしたが。ともあれ「試験しますよ」というと真剣になる人が多いようです。詳細な病状説明より、よっぽど実用的かもしれませんね。今後も活用したいと思います。最後に1句秋彼岸　脳外科外来　試験待つ

　標準用量の経口抗凝固薬投与が適切ではない、非弁膜症性心房細動（AF）の日本人超高齢患者において、1日1回15mg量のエドキサバンは、脳卒中または全身性塞栓症の予防効果がプラセボより優れており、大出血の発生頻度はプラセボよりも高率ではあるが有意差はなかったことが示された。済生会熊本病院循環器内科最高技術顧問の奥村 謙氏らが、超高齢AF患者に対する低用量エドキサバンの投与について検討した第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照イベントドリブン試験の結果で、NEJM誌オンライン版2020年8月30日号で発表された。超高齢AF患者の脳卒中予防のための経口抗凝固薬投与は、出血への懸念から困難と判断されることが少なくない。エドキサバン15mgを標準用量が懸念される超高齢AF患者で試験　試験は、非弁膜症性AFを有する日本人超高齢患者（80歳以上）で、いずれも脳卒中予防のために承認用量での経口抗凝固療法について適切ではないと見なされる患者であった。　被験者を1対1の割合で無作為に割り付け、エドキサバン15mgを1日1回またはプラセボを投与し追跡した。　主要有効性エンドポイントは、脳卒中・全身性塞栓症の複合とし、主要安全性エンドポイントは、国際血栓止血学会の定義に基づく大出血とした。エドキサバン15mgが脳卒中・全身性塞栓症を有意に抑制　2016年8月5日～2019年11月5日に984例の患者が無作為化を受け、エドキサバン1日1回15mg（492例）、またはプラセボ（492例）を投与された。被験者の平均年齢は86.6±4.2歳、低体重（平均50.6±11.0kg）、腎機能は低下（平均クレアチニンクリアランス36.3±14.4mL/分）、40.9％の被験者がフレイルに分類された。最終フォローアップは2019年12月27日。試験期間中央値は466.0日（IQR：293.5～708.0）であった。　681例が試験を完了し、303例は試験を中止した（158例が中止、135例が死亡、10例がその他の理由による）。試験を中止した患者数は2群で同等であった。　脳卒中または全身性塞栓症の年間発現頻度は、エドキサバン15mg群2.3％/年、プラセボ群6.7％/年（ハザード比[HR]：0.34、95％信頼区間[CI]：0.19～0.61、p＜0.001）であった。また、大出血の年間発現頻度は、エドキサバン15mg群3.3％/年、プラセボ群1.8％/年（1.87、0.90～3.89、p＝0.09）であった。　エドキサバン15mg群はプラセボ群に比べて、消化管出血イベントが有意に多かった。あらゆる原因による死亡については、両群間で実質的な違いはみられなかった（エドキサバン15mg群9.9％、プラセボ群10.2％、HR：0.97、95％CI：0.69～1.36）。

　非心臓手術を受けた患者において、術後30日間に新規の心房細動（AF）を発症した患者は非発症患者と比較して、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）のリスクが有意に増大することが、米国・メイヨー・クリニックのKonstantinos C. Siontis氏らによる550例を対象とした後ろ向きコホート試験で示された。非心臓手術後に発症したAFのアウトカムについて明らかになっていない中で今回の試験は行われたが、得られた所見について著者は「抗凝固療法の必要性など、今回の所見を術後AFの治療に適用するには、無作為化試験による検討が必要である」と述べている。JAMA誌2020年9月1日号掲載の報告。非心臓手術後の新規AF群vs.非発症対照群の非致死的・致死的アウトカムを評価　研究グループは、非心臓手術後のAF新規発症vs.非発症の、非致死的・致死的アウトカムリスクとの関連を調べるため、米国ミネソタ州オルムステッド郡で、2000～13年に、非心臓手術後30日以内に記録された新規AFを発症した550例を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。　対象患者のうち452例について、年齢、性別、手術実施年、手術の種類でマッチングを行い、非心臓手術後30日以内に新規AFを診断されなかった患者（非AF群）452例を対照群と設定。両群のアウトカム発生を2018年12月31日まで追跡した。　主要アウトカムは、虚血性脳卒中またはTIAの発症だった。副次アウトカムは、術後30日超に発症し記録されたAF、全死因死亡、心血管死だった。非心臓手術後AF発症群、非発症群に比べ高CHA2DS2-VAScスコア　合計904例を対象にマッチング解析を行った。被験者の年齢中央値は75歳（IQR：67～82）、患者の51.8％は男性だった。また、非心臓手術後AF群は非AF群に比べ、CHA2DS2-VAScスコア中央値は有意に高かった（術後AF群4［IQR：2～5］、非AF群3［2～5］、p＜0.001）。　中央値5.4年（IQR：1.4～9.2）の追跡期間中に、虚血性脳卒中またはTIAは71件、術後30日超のAFは266件、死亡は571件で、うち172件が心血管関連死だった。　非AF群の虚血性脳卒中・TIAの発症率は10.0/1,000患者年だったのに対し、非心臓手術後AF群は18.9/1,000患者年と統計学的に有意にリスクが高かった（5年時の絶対リスク差[RD]：4.7％［95％信頼区間[CI]：1.0～8.4］、ハザード比[HR]：2.69［95％CI：1.35～5.37］）。　また、非心臓手術後30日超のAF発症率も、非AF群21.6/1,000患者年に対し、非心臓手術後AF群は136.4/1,000患者年（5年時絶対RD：39.3％［95％CI：33.6～45.0］、HR：7.94［95％CI：4.85～12.98］）、全死因死亡率はそれぞれ86.8/1,000患者年と133.2/1,000患者年（5年時絶対RD：9.4％［4.9～13.7］、HR：1.66［1.32～2.09］）とAF群のリスクが統計学的に有意に高かった。心血管死発症率は25.0/1,000患者年と42.5/1,000患者年（5年時絶対RD：6.2％［2.2～10.4］、HR：1.51［0.97～2.34］）で有意差は認められなかった。

　経口抗凝固薬の適応がない経カテーテル大動脈弁留置術（TAVI）を受けた患者では、3ヵ月間のアスピリン投与はアスピリン＋クロピドグレル併用に比べ、1年後の出血や出血・血栓塞栓症の複合の発生が有意に少ないことが、オランダ・St. Antonius病院のJorn Brouwer氏らが実施したPOPular TAVI試験のコホートBの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年8月30日号に掲載された。長期の抗凝固療法の適応のない患者におけるTAVI後の出血や血栓塞栓症イベントに及ぼす効果について、抗血小板薬2剤併用（DAPT）と比較した1剤の検討は十分に行われていないという。抗凝固薬非適応の患者のTAVI施行後3ヵ月間に抗血小板薬投与　本研究は、欧州の17施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2013年12月～2019年3月の期間に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構の助成による）。　対象は、TAVIが予定されており、長期の経口抗凝固薬投与の適応のない患者であった。被験者は、TAVI施行後の3ヵ月間に、抗血小板薬アスピリン単独（80～100mg、1日1回）またはアスピリン（80～100mg、1日1回）＋クロピドグレル（75mg、1日1回）の抗血小板薬2剤併用の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、12ヵ月以内の全出血（小出血、大出血、生命を脅かす/障害を伴う出血）、および非手技関連出血の2つであった。TAVI穿刺部位出血の多くは非手技関連出血とされた。副次アウトカムは、1年後の心血管死、非手技関連出血、脳卒中、心筋梗塞の複合（第1複合副次アウトカム）、および心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の複合（第2複合副次アウトカム）の2つの非劣性（非劣性マージン7.5％ポイント）および優越性とした。抗凝固薬非適応TAVI例は抗血小板薬1剤で出血イベントが有意に少ない　抗凝固薬の適応のない患者のTAVI施行665例が登録され、アスピリン単独の抗血小板薬1剤群に331例、アスピリン＋クロピドグレルの抗血小板薬2剤併用群には334例が割り付けられた。全体の平均年齢は80.0±6.3歳、女性が48.7％であった。　出血イベントは、アスピリン単独群では50例（15.1％）、併用群では89例（26.6％）に認められ、単独群で有意に少なかった（リスク比[RR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.42～0.77、p＝0.001）。また、非手技関連出血は、それぞれ50例（15.1％）および83例（24.9％）にみられ、単独群で有意に少なかった（0.61、0.44～0.83、p＝0.005）。　第1複合副次アウトカムは、単独群で76例（23.0％）、併用群では104例（31.1％）に発現し、単独群の併用群に対する非劣性（群間差：－8.2％、95％CI：－14.9～－1.5、非劣性のp＜0.001）および優越性（RR：0.74、95％CI：0.57～0.95、優越性のp＝0.04）が確認された。　第2複合副次アウトカムは、それぞれ32例（9.7％）および33例（9.9％）で発現し、単独群の併用群に対する非劣性（群間差：－0.2％、95％CI：－4.7～4.3、非劣性のp＝0.004）は認められたが、優越性（RR：0.98、95％CI：0.62～1.55、p＝0.93）は示されなかった。　試験期間中に、経口抗凝固薬の投与を開始したのは、アスピリン単独群が44例（13.3％）、アスピリン＋クロピドグレル併用群は32例（9.6％）で、TAVI施行後の投与期間中央値はそれぞれ12日（IQR：4～59）および6日（3～66）だった。経口抗凝固薬開始の主な理由は、心房細動の新規発症であった。　著者は、「これらの結果は、大出血の発生（2.4％ vs.7.5％、RR：0.32、95％CI：0.15～0.71）の差が、主な要因であった」としている。

AFIRE試験がNEJM誌に発表された。そのデザインや主要な結果に関しては、さまざまな学会や研究会で議論がなされており、その解釈に関しても広く議論がなされている。AFIREのデザインと主要な結果・心房細動を持つ安定冠動脈疾患の患者さんを対象に「リバーロキサバン（経口抗凝固　薬）単独」と「リバーロキサバン＋抗血小板薬併用」との比較を行ったわが国の多施　設共同のランダム化比較研究。・2017年9月末までに2,240例が登録され、2年以上の観察期間を予定していたが、データ　安全性モニタリング委員会の勧告に基づき2018年7月に研究を早期終了。・最終的に2,215例（1,107例の単独療法vs.1,108例の併用療法）が研究解析対象となり、　患者さんの平均年齢は74歳、男性79％、PCI施行70.6％［CABG施行11.4％］）　であった。・有効性主要評価（脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血行再建術を必要とする不安定　狭心症、総死亡の複合エンドポイント）では、リバーロキサバン単独療法群がsuperior　（優越）であり、さらに安全性主要評価（重大な出血性合併症）においても、　リバーロキサバン単独療法群が優越であった。さまざまなメッセージを含んでいる試験であるが、自分としては日本独自の用量設定を行った試験で世界に向けて結果を出した、というところに注目したい。リバーロキサバンは薬効動態評価の結果を踏まえて15mgあるいは10mgという日本独自の用量設定で認可されている（国際的には20mgあるいは15mgという用量設定）。自分はこうした国別の独自の用量設定というのにかなり懐疑的な人間であったのだが（国際的なRCTの結果のほうを信用する傾向がある）、ただ抗凝固薬や抗血小板薬が日本人に効きすぎるというのは帰国してからの日常臨床でも経験し、また自分達で出したデータでも確かにそのような傾向がみられた（Numasawa Y, et al. J Clin Med. 2020;9:1963.）。AFIRE試験は、このような事情を踏まえてわが国独自の用量設定を用いて行われた試験であるが、その結果がNEJMという最高峰のジャーナルに取り上げられたことの意義は大きい。とくに抗凝固療法・抗血小板薬（抗血栓薬として総称される）に関してはGlobalにも個別の用量設定を考えていかなければならないということを語ってくれているように思われる。この試験は、いろいろな場面における抗凝固療法の使い方に指針を示してくれたことも事実であるが、自分としてはわが国独自の抗血栓薬のDosingについて「世界はどう思うのか？」というより幅広い側面での議論の活性化も期待したい。