中国・北京拠点のバイオテック企業Sinovac Biotech社の、mRNAでもプラスミドDNAでもウイルスベクターでもない昔かたぎのローテク不活化ワクチンが、数ある開発品の中で初めて動物・アカゲザルの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染を防ぎました1,2）。8匹のサルにまずワクチンが3回投与され、気管に通した管からその3週間後に肺にSARS-CoV-2を入れて様子を見たところ、どのサルもウイルスに屈しませんでした。とくに高用量（6µg）投与群の反応は良好で、ウイルスを肺に入れてから7日時点で、肺や喉からウイルスは検出されませんでした。低用量（3µg）群ではウイルスが検出されたものの、対照群の4匹のサルに比べてウイルス量はほぼ完全に（95%）抑制されていました。安全性も良好であり、サルの体調・血液/生化学指標・組織解析で懸念は示唆されませんでした。また、低用量投与群の中和抗体価は比較的低かったにもかかわらず、抗体を介した感染促進副作用・ADE（antibody-dependent enhancement of infection）はどのワクチン接種サルにも認められませんでした。Sinovac社の海外部門リーダーMeng Weining氏は、今回の結果を受けて同ワクチンがヒトにも効くに違いないと確信していると述べており、すでに同社は中国江蘇省でプラセボ対照二重盲検第I/II相試験を開始しています3）。4月20日時点での登録情報によると、試験には18～59歳の健康な成人744人が参加し、不活化SARS-CoV-2ワクチン高用量、低用量、プラセボのいずれかが2週間あるいは4週間の間をおいて2回投与されます4）。Sinovac社は実績があるワクチンメーカーであり、手足口病、A/B型肝炎、インフルエンザに対する不活化ワクチンを販売しています。ただし、Weining氏によると作製できるワクチンは多く見積もっても約1億投与分であり、もし臨床試験で効果や安全性が確認されてCOVID-19ワクチンを作るなら他のメーカーの助けが必要かもしれません。世界保健機関（WHO）によると、4月26日時点で7つのCOVID-19ワクチンが臨床試験段階に至っており、さらに82候補の前臨床開発が進行中です5）。それらのワクチンのほとんどは目新しい人工遺伝子技術に基づいており、Sinovac社のような昔ながらの不活化技術頼りのワクチンは5つのみです。現在の流行のさなかで何よりも大事なのは、技術がどうあれ安全で有効なワクチンをできるだけ早く完成させることだと、Weining氏はScience誌に話しています。参考1）Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2.bioRxiv. April 19, 20202）COVID-19 vaccine protects monkeys from new coronavirus, Chinese biotech reports / Science3）Sinovac Announces Commencement of Phase I Human Clinical Trial for Vaccine Candidate Against COVID-19 / Sinovac Biotech4）Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (Inactivated) for Prophylaxis SARS CoV-2 Infection (COVID-19) （ClinicalTrials.gov）5）DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines – 26 April 2020

はじめに前回は、「免疫チェックポイント阻害薬（ICI）がどうやって効果を発揮しているのか」について解説しました。しかし、いろいろメディアで報道されたこともあり皆さんご存じかもしれませんが、すべての患者さんに効くわけではありません1,2）。そこで、どういった患者さんに効くのか？という疑問に対してさまざまな研究がなされてきました。今回はそれらを紹介しながら、がん免疫の本質に少し迫りたいと思います。効果予測バイオマーカーとは？「効果予測バイオマーカー」、読んで字のごとくかもしれませんが、少し言葉の説明をさせてください。「AさんはXという薬が効く。一方でBさんはYという薬が効かない」などということが、あらかじめわかっていれば余計な処方や副作用、さらには経済的な負担も避けられて非常にありがたい話ですよね？ がんの領域では分子標的薬の登場により、こういった研究が盛んに行われてきました。こういった研究は非小細胞肺がんのゲフィチニブ（gefitinib）というEGFR阻害薬で非常に有名です。ゲフィチニブは発売当初、進行非小細胞肺がんであれば誰にでも使用されていましたが、だんだんと劇的に効く人とまったく効かない人がいることがわかってきました。そこで、そういった劇的に効く患者さんのがん細胞の遺伝子を検査してみると、ほとんどの患者さんでEGFR遺伝子変異が見つかりました3）。EGFR阻害薬なので「EGFRに異常があれば効く」なんてことは今から思えば当たり前のように思えるかもしれませんが、当時としてはかなり衝撃的でした（著者は医学部生で医者になる直前でした）。反証のようなデータも出ていろいろな論争もありましたが、前向き臨床試験で証明され3）、今ではこの薬剤はEGFR遺伝子変異がある患者さんでしか使用されていません。EGFR遺伝子変異があればゲフィチニブが効く、ということが予測できるので、EGFR遺伝子変異はゲフィチニブの「効果を予測できるマーカー」ということで「効果予測バイオマーカー」と呼ばれています。ほかにも効果予測バイオマーカーはいくつもありまして、中には全体の数％しかないような非常にまれな遺伝子異常もあります。こういった数％しかないものも含めて「効果予測バイオマーカー」を効率的に見つけようという取り組みが、最近の「がんゲノム医療」への流れをつくりました。これ以上は本筋からそれますので、がん免疫に話を戻します。ICIの効果予測バイオマーカーは？「全員に効くわけではない」と最初に触れましたが、ICIは単剤だと効果は50％以下です。劇的に効いて年単位で再発しない「完治」したかのような患者さんもいれば、1コースですぐ無効と判断されるような患者さん、逆に悪化してしまうような患者さんもいます4）。著者も大学院生時に2015年の論文を読んで思いましたが、まるでゲフィチニブをほうふつとさせるのです。そこで、「やはり効果予測バイオマーカーを見つけよう！」と世界中で研究が行われました。まず、いきなり残念なお知らせです。結論から申しますと、EGFR遺伝子変異ほどの完璧なバイオマーカーは、臨床応用できる範囲では今のところは存在しません。なぜそういう結論になっているのかという事情を話すと何時間でも講演できてしまうのですが、ここでは代表的なバイオマーカー3つの話にとどめ、あくまでがん免疫を理解するための話をしたいと思います。「完璧じゃねーのかよ！」と憤った方もいるかもしれませんが、この3つはがん免疫の本質を考えるうえで非常に重要ですので、ぜひお付き合いください。PD-L1の発現と腫瘍浸潤T細胞最初に紹介するのが、「PD-L1発現」と「腫瘍浸潤T細胞」の2つです。PD-L1の発現は臨床でも利用されていますので、今さら説明は不要かもしれません。「PD-1やPD-L1を阻害する薬なんだから、PD-1の結合相手の代表であるPD-L1がたくさん出ていれば効くんじゃないか？」という単純な発想で開発されたバイオマーカーです（図1）。病理学的に免疫染色で評価して「PD-L1高発現であれば効く」というのはある程度は受け入れられていると思います5）。ただし、繰り返しますが、完璧ではありません。PD-L1が高発現でも無効な方もいれば、全然出ていなくても有効な方もいます。なぜなのでしょう？原因はいろいろいわれていますが、私見も含めて考察します。1つは場所によって染色が異なる不均一性の問題といわれています。同じ患者さんの病理組織の中でも、ある部分ではPD-L1が高発現なのにある部分では低発現であったりすることが報告されています。さらにはダイナミックな変化も問題とされています。画像を拡大する前回を思い出してほしいのですが、PD-L1はがん細胞がT細胞を抑制して免疫系から逃れるために利用している分子です（図1）。ですので、免疫の攻撃、とくにT細胞の攻撃にさらされることで、自分の身を守るため・免疫系から逃れるために異常に発現が上がります。著者も実験したことがありますが、T細胞の攻撃にさらされると、元々出ているPD-L1の発現が関係なくなるレベル、50倍などにまで上がります（図2）6）。したがって常にPD-L1はダイナミックに変化しており、完璧な効果予測バイオマーカーになりにくい、ということが考えられます。画像を拡大する「PD-L1がT細胞の攻撃に伴って上がるのであれば、T細胞側を見てあげるほうがいいんじゃないの？」と思われた方もいると思います。その発想が「腫瘍浸潤T細胞」の発想です。今まで散々「ICIはT細胞を活性化してがん細胞を攻撃している」という話をしましたが、そういった事実からも「T細胞がたくさん腫瘍に浸潤しているほうがICIは効く」と考えられています。実際に腫瘍浸潤T細胞が多いほど効果は高いことが、複数のデータで証明されています7,8）。しかし、残念ながらこれも完璧ではありません。PD-L1同様の不均一性やダイナミックな変化に加えて、「必ずしも『腫瘍浸潤T細胞』＝『がん細胞を攻撃しているT細胞』ではない」ことが主に問題点として指摘されています。がん細胞にしかない「体細胞変異数」「体細胞変異数」、ちょっとはやり言葉のように聞いたことがある方もいるかもしれません。すごく平たく言うと、がん自体は遺伝子に変異が入ることで起きる病気です。「その変異数が多ければ多いほどICIの効果が高い」というのが体細胞変異数をバイオマーカーとして使える背景です。なぜそんなことが起きるのでしょうか？体細胞変異数は、前回までに散々出てきた「がん抗原」に注目して開発されたバイオマーカーです。思い出していただきたいのですが、T細胞活性化は、がん細胞由来の免疫応答を起こす物質（＝抗原）である「がん抗原」を認識するところから始まります。これがないと何も始まりません（図1）。この「がん抗原」に注目した最も有名な治療が、「がんワクチン」です。がんワクチンは「外からがん抗原を入れることで、がん細胞を攻撃するT細胞を活性化させよう」という治療方法です。しかし、残念ながらその期待とは裏腹に、ほとんどのがんワクチンには効果がありませんでした。その理由を考察しながら、体細胞変異数という発想に至った経緯を説明します。抗原には「強い免疫応答を起こす抗原」「弱くしか免疫応答を起こせない抗原」というように階層性がある、といわれています（図3）。たとえば、自分自身の身体にある抗原（自己抗原）は、万が一強い免疫応答を起こしてしまうと自分の身体を免疫が攻撃してしまう「自己免疫性疾患」になってしまいますので、免疫応答は起きないようになっています。画像を拡大する逆にウイルスみたいな異物である外来の抗原（外来抗原）は、非常に強い免疫応答を起こします。インフルエンザにかかると高熱が出るのは、非常に強い免疫応答を起こしている証拠です。そういった外来の自分自身にない非自己の抗原に対して、強い免疫応答が起きなければ病原体を排除できず、われわれの身体は困ってしまいます。ですので、こういった外来抗原は免疫系にとっては格好の排除の対象となり、強い免疫応答が起きるわけです。では、がん抗原に話を戻しましょう。「もともと身体にあるけれど、がん細胞が特別多く持っているがん抗原」というものがあります。「元からある共通のもの」という意味で「共通抗原」と呼びます。従来の「がんワクチン」は、基本的にはこの共通抗原を使用していました。しかし、共通抗原はもともと自分自身の身体にある抗原なので、がん細胞だけが持っているわけではありません。さらにはあくまでも自己なので、ウイルスなどの非自己である外来抗原とは違います。自己である共通抗原に対しては、免疫系は自分自身を「攻撃してはいけない」という「免疫寛容」というシステムが働いて、あまり強い免疫応答を起こすことができない、といわれています（図3）。だから従来のがんワクチンは効果が限定的だったのだろう、と考えられています。じゃあ、「理想的ながん抗原」って何でしょう？ がん細胞だけが持っていて、かつ強い免疫応答が起こすことができるものですよね？ そう考えたときに注目したのが、がん細胞しか持っていない「体細胞変異」なのです。体細胞変異はもともとの身体にはなく、がん細胞しか持っていません。なおかつ、変異が入っていないものは自己ですが、変異が入ることでタンパク質が変わってしまい非自己になります。ですので、運が良ければウイルスなんかと同じような強い免疫応答を起こすことができる抗原になれるわけなのです（図3）。がん細胞にしかなく、かつ強い免疫応答が起こせる抗原、まさに理想的ながん抗原ですね。これをわれわれは「ネオ抗原」と呼んでいます（図3）。とはいえ、ネオ抗原を一つひとつ同定することは、不可能ではなくともかなり大変です。そこで何かほかに見られるものはないか？となったときに、体細胞変異数の発想に至りました（図4）。つまり、体細胞変異数が多ければ多いほど、非自己として扱われ、T細胞を強く活性化させ、強い免疫応答を起こすことができるネオ抗原も多いのではないか、という予測を基に（図4）、体細胞変異を測定したところ見事に体細胞変異数が多い患者さんほど効果が高いことが証明されました9）。画像を拡大する体細胞変異数への期待と限界体細胞変異数がバイオマーカーとして機能する証拠をいくつか紹介しましょう。1つ目は大腸がんです。大腸がんはICIがほとんど効かないことがいろいろな治験でわかっているのですが、5％くらい劇的に効く集団がいました。それはMSI highという異常なまでに体細胞変異数が多い患者さんたちでした。確かにそういった患者さんの病理組織では腫瘍浸潤T細胞が多く、PD-L1が高発現していることも報告されておりまして、すでにMSI highというくくりでがんの種類に関係なくICIが承認され、日本を含め世界中で使用されています。もう1つの証拠を紹介します。いろいろながんごとに体細胞変異数をカウントして比較したデータがあります。体細胞変異数が多いがんというのは、メラノーマだとか肺がんだとか膀胱がんなんていう、いずれもICIの効果が証明されているものばかりでした。こういったデータからも体細胞変異数が重要である、ということが認識できます。まとめると、図5のようになります。バラバラに3つ並べましたが実はつながっていることがおわかりいただけますか？「体細胞変異数が多い→ネオ抗原が多い→T細胞がネオ抗原のおかげで活性化する→T細胞ががん細胞を攻撃するために浸潤してくる（腫瘍浸潤T細胞）→がん細胞が免疫系から逃れるためにPD-L1を利用する（PD-L1発現）」というストーリーできれいにまとまります（図5）。画像を拡大する体細胞変異数の測定は、現実的な値段でできる時代に来ています。ですので、「全がん患者の体細胞変異数を測定しましょう。もうそれでバイオマーカーは決まり！」と単純には思うのですが、そううまくはいきません。このバイオマーカーも、やはり完璧ではないのです。そもそも体細胞変異だけでは本当に強い免疫応答を起こせるネオ抗原になっているかがわかりません。そして、ネオ抗原だったとしてもT細胞活性化の7つのステップで紹介したように「がん抗原」以外にもたくさん重要な要素があるわけで、さすがにそれらを無視して単純に体細胞変異数だけでは限界があったのです。私見も含めて…、「何が一番大切か？」長々お話ししましたが、私はやはり一番大切なのは「T細胞」だと思っています。なぜならICIはT細胞を活性化させる薬だからです。とくに、浸潤してがん細胞を直接攻撃しているT細胞がきっちりと同定できれば、それが一番良いバイオマーカーであり、がん免疫にとって一番重要な要素だと思います。どんなに体細胞変異数が多かろうと、どんなにPD-L1発現が高かろうと、ICIはT細胞を活性化する薬ですので、そういったT細胞がなければ絶対に効きません。機序を考えれば当然のことです。完璧ではないものに散々時間をかけてしまいましたが、体細胞変異数から始まるネオ抗原・T細胞・PD-L1のストーリーは、がん免疫の本質を考えるうえできわめて重要です。まだいろいろありますが、これ以上は深入りせず、次回はICIの副作用について話をしたいと思います。1）Brahmer JR, et al. N Engl J Med. 2012;366:2455-2465.2）Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.3）Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.4）Kamada T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:9999-10008.5）Reck M, et al. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.6）Sugiyama E, et al. Sci Immunol. 2020;5:eaav3937.7）Herbst RS, et al. Nature. 2014;515:563-567.8）Tumeh PC, et al. Nature. 2014;515:568-571.9）Rizvi NA, et al. Science. 2015;348:124-128.

　近年、チクングニアウイルス（CHIKV）の世界的な流行が認められ、安全で有効なワクチンの開発が望まれている。米国・国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）のGrace L. Chen氏らVRC 704試験の研究グループは、開発中のウイルス様粒子ワクチン（CHIKV VLP）はプラセボに比べ、安全性および忍容性が良好であることを確認した。CHIKVは、蚊媒介性のアルファウイルスで、現時点で承認を受けたワクチンや治療法はないという。JAMA誌2020年4月14日号掲載の報告。流行地での安全性と忍容性を評価する無作為化第II相試験　本研究は、CHIKV流行地におけるCHIKV VLPの安全性と忍容性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験（米国NIAIDワクチン研究センターの助成による）。　ハイチ、ドミニカ共和国、マルティニク、グアドループの各1施設とプエルトリコの2施設の合計6つの臨床研究施設が参加した。対象は、年齢18～60歳で、臨床検査値、病歴、身体検査に基づく36項目の判定基準で適格と判定された健康人であった。　被験者は、CHIKV VLP（20μg）を28日間隔で2回筋肉内接種する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週のフォローアップを受けた。　主要アウトカムは、ワクチンの安全性（検査値［全血球計算、ALT値］、有害事象、CHIKV感染）および忍容性（局所［注射部位］および全身性の反応原性の症状）とした。ワクチン関連の重篤な有害事象は発現せず　2015年11月～2016年10月の期間に、400例（平均年齢35歳、女性50％）が登録され、ワクチン群に201例、プラセボ群には199例が割り付けられた。　すべてのワクチン接種は良好な忍容性を示し、ワクチン関連の重篤な有害事象は認められなかった。1つ以上の局所症状（疼痛/圧痛、腫脹、発赤）は、ワクチン群が64例（32％）、プラセボ群は37例（19％）にみられ、ほとんどが軽度（ワクチン群58例、プラセボ群36例）で、残りは中等度（6例、1例）であった。　1つ以上の全身性の反応原性（不快感、筋肉痛、頭痛、悪寒、悪心、関節痛、発熱）は、ワクチン群では87例（44％）に発現し、このうち軽度が65例、中等度が21例で、重度は1例（片頭痛の病歴のある1例が2回目の接種後に重度の頭痛を発症、1日以内に解消）のみだった。　試験薬との関連の可能性がある、自発報告による軽度～中等度の有害事象が16件認められ、ワクチン群が8例で12件（75％）、プラセボ群は3例で4件（25％）であった。これらの有害事象はすべて、臨床的後遺症を引き起こさずに消散した。　また、試験薬と関連のない重篤な有害事象が16件認められ、ワクチン群が4例で4件（25％）、プラセボ群は11例で12件（75％）であった。このうち14件は後遺症がなかった。　ベースラインの中和抗体50％効果濃度（EC50、ウイルス中和アッセイで50％の感染を阻害する血清希釈）の幾何平均抗体価（GMT）は、ワクチン群が46（95％信頼区間[CI]：34～63）、プラセボ群は43（32～57）であった。初回接種後8週の時点でのEC50 GMTは、ワクチン群が2,005（95％CI：1,680～2,392）へと上昇したのに対し、プラセボ群は43（32～58）と実質的に不変であった（p＜0.001）。　免疫応答の持続性は、ワクチン接種後72週以上に及ぶことが示された。また、ワクチン群のうちベースライン時に血清反応陰性の144例（88％）では、中和抗体価がベースラインの4倍以上に上昇し（p＜0.001）、CHIKVのルシフェラーゼ中和アッセイで96％が血清反応陽性となった。　著者は、「これらの知見により、今後、臨床的有効性を評価する第III相試験が求められる」としている。

1965年に英国の研究者が初めて報告したコロナウイルスは1）、およそ半世紀後のいま、世界で猛威を振るっています。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対するワクチン候補の先頭を切るModerna社の開発品mRNA-1273の成功確率はどれほどのものなのか？ 人工知能（AI）が出した答えはわずか5％でした2）。なぜそのように低いかというと、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を標的とするmRNA-1273の成分がこれまでのワクチンにはないメッセンジャーRNA（mRNA）であり、まだ立証されていない技術だからだと解析を実施した情報会社Clarivateの製品リーダーは言っています。AIはほかのCOVID-19ワクチンにも手厳しく、今月初めに第I相試験が始まったInovio社のDNAワクチンINO-4800の成功確率は15%、上手く行ったとしても承認には5.5年を要すると判断しています。ワクチンの主な安全性上の懸念の一つに、意図とは裏腹により感染しやすくしてしまうという、厄介な現象があります。SanofiのデングワクチンDengvaxiaで広く知られるようになったその現象・ADE（antibody dependent enhancement）が、Moderna社やInovio社のSARS-CoV-2スパイクタンパク質標的ワクチンと無縁とは言い切れないことも、それらの成功確率をAIが低く予想していることに影響しているかもしれません。ADEは非中和抗体で促されることが知られており、中和抗体をより生み出すワクチンならADEを回避できる可能性があります。2002～03年に流行したコロナウイルス・SARS-CoV-1のスパイクタンパク質では、受容体結合領域（RBD：receptor-binding domain）に対する抗体の中和活性が強力なことが知られています。そこで、米国フロリダ州のScripps Research Instituteの研究チームはSARS-CoV-2のスパイクタンパク質RBD領域ではどうかを、ラットへの接種で検証しています。結果は期待通りで、ウイルスを認識して細胞感染を防ぐ強力な中和抗体が作られ、ADEを介した感染増強は生じ得ないと示唆されました3）。AIの予想がどうあれ、Moderna社は米国政府機関からの最大4億8,300万ドル（500億円超）の助成を受けてmRNA-1273の開発を急ぎ、現四半期4～6月中に第II相試験を開始し、順調に進めば承認申請前の大詰め試験・第III相試験が今秋にも始まります4）。Moderna社の取り組みが失敗しても、Scripps Researchなどの基礎研究から新たなワクチン候補は次々に誕生するでしょう。Moderna社に続くCOVID-19ワクチンの層も厚く、ノルウェーのオスロを拠点とするCOVID-19ワクチン開発支援組織Coalition for Epidemic Preparedness Innovations （CEPI）によると、4月8日時点で世界で115のCOVID-19ワクチン候補が存在します5）。それらのうち78候補は確かに開発が進んでおり、Moderna社やInovio社に加えて中国企業のワクチン3つが臨床試験段階に至っています。いま世界が直面しているCOVID-19惨禍を終わらせ、将来の新たな流行に備えるために技術や資金を総動員してワクチン開発に取り組む必要がある、とCEPIは言っています。参考1）Tyrrell DA, et al. BMJ.1965 Jun 5;1:1467-70.2）Don't count on a COVID-19 vaccine for at least 5 years, says AI-based forecast / FiercePharma3）Quinlan BD, et al. bioRxiv. April 12, 2020.4）Moderna Announces Award from U.S. Government Agency BARDA for up to $483 Million to Accelerate Development of mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus / BUSINESS WIRE5）Thanh Le T, et al. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr 9.

　米国の全国的なClostridioides difficile感染症と関連入院の負担は、2011年から2017年にかけて減少しており、これは主に医療関連感染（health care-associated infections）の低下によることが、米国疾病管理予防センター（CDC）のAlice Y. Guh氏ら新興感染症プログラム（EIP）Clostridioides difficile感染症作業部会の調査で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2020年4月2日号に掲載された。米国では、C. difficile感染症の予防への取り組みが、医療領域全般で拡大し続けているが、これらの取り組みがC. difficile感染症の全国的な負担を低減しているかは不明とされる。10州で、発生、再発、入院、院内死亡の負担を評価　研究グループは、米国におけるC. difficile感染症の抑制の全国的な進捗状況を評価するために、EIPのデータを用いて、2011年から2017年までのC. difficile感染症の負担と発生率の推定値および関連アウトカムの全国的な動向について検討した（米国CDCの助成による）。　C. difficile感染症のEIPでは、2017年、米国の10州35郡で1,200万人以上の調査を行い、このうち34郡が2011年以降の調査に参加した。　C. difficile感染症は、「1歳以上で、過去8週間に検査でC. difficile陽性がなく、便検体でC. difficileが陽性」と定義された。症例と国勢調査のサンプリングの重みを用いて、2011～17年の米国におけるC. difficile感染症の発生、初回再発、入院、院内死亡の負担を推定した。　医療関連感染は、医療施設で発症した症例、または最近の医療施設への入院に関連する症例と定義し、それ以外はすべて市中感染に分類した。動向分析では、負の二項分布による重み付け変量切片モデルとロジスティック回帰モデルを用いて、他検査より高い核酸増幅検査（NAAT）の感度を補正した。医療関連C. difficile感染症が年間6％低下、市中感染は変化なし　NAATで診断されたC. difficile感染症の割合は、2011年の55％から2016年には84％まで増加し、2017年には83％に低下した。また、米国の10ヵ所のEIP施設におけるC. difficile感染症の症例数は、2011年が1万5,461件（10万人当たり140.92件、医療関連感染1万177件、市中感染5,284件）、2017年は1万5,512件（130.28件、7,973件、7,539件）であった。　NAAT使用の補正をしない全国的なC. difficile感染症の負担の推定値は、2011年が47万6,400件（95％信頼区間[CI]：41万9,900～53万2,900）で、これは10万人当たり154.9件（95％CI：136.5～173.3）であり、2017年は46万2,100件（42万8,600～49万5,600）で、10万人当たり143.6件（133.2～154.0）だった。　NAATの使用を考慮したC. difficile感染症の総負担の補正後推定値は、年間－4％（95％CI：－1～－6）変化し、2011年から2017年までに24％（6～36）減少した。このうち、医療関連C. difficile感染症は年間－6％（－4～－9）変化し、2011年から2017年までに36％（24～54）低下したのに対し、市中C. difficile感染症には変化が認められなかった（0％、－2～3）。　NAAT使用率を55％とすると、C. difficile感染症の初回再発と院内死亡の負担の補正後推定値には有意な変化はみられなかった。これに対し、C. difficile感染症による入院の負担の補正後推定値は、年間－4％（95％CI：－8～0）変化し、2011年から2017年までに24％（0～48）減少しており、医療関連感染の入院負担は年間－5％（－1～－9）変化したが、市中感染には有意な変化はなかった。　著者は、「CDCは、感染予防の実践や、医療領域全般における抗菌薬使用の改善に資する施策を進めている。また、1次予防におけるワクチン開発や腸内微生物叢などの革新的戦略の探索は、今後、C. difficile感染症の負担削減をもたらす可能性がある」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）については、日本での感染者1例目が確認された1月以降、国内メディアでも積極的に取り上げられるようになり、いまやテレビでは「専門家」という肩書でさまざまな医療従事者が登場している。登場する「専門家」は各テレビ局で異なる場合もあれば、同一局内でも番組によって異なるケースもある。しかし、いずれの人も医学的知識に乏しい一般視聴者からすれば等しく「専門家」であり、その言葉を信用してしまうもの。しかし、そうした「専門家」のコメントを聞いていると、時には？マークが浮かんで首をかしげてしまうこともある。そんな折、東日本大震災関連の取材のため岩手県釜石市にいた私に、まさに3月11日の夕方、付き合いがある光文社の写真週刊誌・FLASHのベテラン記者から電話が入った。「COVID-19について、テレビでコメントしている専門家を評価する記事を作りたい。ついては評価の監修とコメントをお願いしたい」とのこと。取りあえず、依頼は断らないフリーランスの性で引き受けたものの、少々気が重かった。一応、医療を取材して半世紀とはいえ、「専門家」を「非専門家」が評価するのである。電話から1週間後、光文社の会議室で担当編集者との打ち合わせに臨んだ。曰く、「XY軸のように2つの指標で専門家を区分したい」という。「わずか2つの指標で正確な評価ができるものか？」と突っ込まれることは百も承知だったが、私は基本的に同意した。四半世紀にわたって医療報道に携わってきた経験からすれば、一般読者は正確な情報は求めているが、医療従事者が考えるような正確で精緻な情報は求めていない。たとえば、医療従事者からよくある指摘の一つに「一般向けメディアでは、海外医学誌の研究内容紹介時に出典を詳細に書いていない」というものがある。指摘は一理あるのだが、一般読者は実はそこまで求めていない。具体例を挙げる。こうした研究紹介記事の出典が「Lancet」だとしても、一般読者向けにはアルファベットで表記せず、カタカナで「ランセット」と表記する。日常生活でほとんど外国語に接する機会がない一般読者はかなり多く、彼らはアルファベットを目にしただけアレルギー反応、つまりその時点から記事から目を逸らし読まなくなる。ましてや「Journal of ×××××　×××××」との表記は最悪である。要は簡潔でないと、一般読者は読まないからこそ、評価軸を2つのみに絞ることに同意したのである。さて話を戻すと、2つの評価指標で「専門家」を評価することでは合意した。しかし、編集者から提案された指標は「国立感染症研究所（感染研）出身者か否か」、「エビデンス重視派か非エビデンス重視派か」。さすがに却下だ。まず、登場している「専門家」は臨床家も多く、感染研出身者が評価軸では適切とは言えない。そこで一般人でもネットを駆使すれば検証可能な日本感染症学会専門医か否かを評価軸に提案し、編集者から了承を得た。ただ、この指標は感染症学会専門医資格を持たない公衆衛生、感染制御の専門家が除外されるため、「専門医ではないが、感染症対策のプロ」とのくくりを用意した。「公衆衛生」「感染制御」の単語を使わなかったのは、一般人にはこの画数の多い漢字4文字の意味は、暴走族のスプレーペンキによる落書きと同じくらい捉えにくいものだからだ。一方、「エビデンス重視派か非エビデンス重視派か」との区分も語弊がある。そもそも社会の目も厳しくなった昨今、エビデンス完全無視という人は少なく、それよりも「少しのエビデンス＋エビデンスが無い自説」を展開する「専門家」はそこそこにいるのが現状。そこで「エビデンス重視派」に対し、一般人が有する社会不安の方に目を向けがちな「社会不安重視派」という軸を設定した。もっとも「社会不安重視派」は、非常に奥歯にモノが挟まった表現と思っていただきたい。さて評価にかける「専門家」については、担当編集者がExcelファイルのリスト一覧を送付してきた。最終版の完全マトリクスに掲載された専門家は、担当編集者のリスト作成時点である3月半ばにテレビに頻繁に登場していた人たちで、作成時期後に登場した人や記者会見での発言が報じられただけの専門家は原則含まれていない。ただ、社会的に議論を巻き起こしたある専門家は、テレビにコメント出演はしていなかったものの、編集部の要望でリストに含められた。逆に担当編集者から送付されたリストから私の独断で除外したのが2人。1人は感染症専門医ではない某有名大学の教授で、COVID-19に対するワクチンを開発するベンチャー企業の創業者で現在も同社のメディカルアドバイザーを兼任しているため、利益相反の観点から外した。もう1人は厚生労働官僚時代に新型インフルエンザ対応を担当し、国会議員となった後に秘書に対する暴言等が原因で選挙に落選した、「このハゲ～」で有名なあの人である。この人に関しては、｢公的な立場にありながら人権を無視し、そこから更正したと判断できる材料がないため、そもそも評価に値しない｣という監修者の独断と偏見（？）でリストから削除した。そのうえで動画やメディアでの記事などを参考に区分したが、この際に大きな分かれ目になったのは「PCR検査の適応範囲をどう考えるか」という各専門家の見解・意見であり、また「明らかに間違いと言える発言をしていないか」どうかである。評価軸が2つなので理論上は4区分ができるが、当初作製したマトリクスでは編集者が提示したリストにある「専門家」は2区分にしか分類できなかった。私はそのまま提出したが、案の定、担当編集者から電話が入った。曰く「まあ、ためにするようなこと言ってしまいますが、残りの2区分に入る人はいないんですかね？」と。こちらは「残り2区分のうち1区分はどんなに考えても該当者はいない。もう残り1区分については検討の余地あり」と回答した。残り1区分のところは、エビデンスに基づいて話しているものの、現時点で不明なことについて「分からないと答える人」と「分からないが、これまでの類似ケースなどから類推して答え、行き過ぎた解釈とは指摘できない人」で分けた。この結果、完成したのがリンク先にあるマトリクスだ。いろいろ評価はあるだろう。かなり批判はあるものと覚悟はしていたが、SNS上で意外に多かった反応は「名誉棄損にならないよう注意しつつディスっている」という類のもの。ちなみにこの記事が公開された時点でマトリクスに掲載中の専門家のうち2人はFacebookで友達としてつながっていたが、ご当人からはとくに何も反応がない。逆に最も驚いた（心臓に悪かった？）反応は、マトリクスで評価し、記事公開時点でつながりがなかった専門家の1人からFacebookで友達申請があったことである。

三百十九の段　新型コロナウイルスあれこれ（5）現在も世間はコロナ一色。私は手製のエクセルの表を眺めては溜息をついている毎日です。毎日のように発表されるニューヨーク、東京、大阪の感染者数や死亡者数のみならず、ノーガード戦法のブラジルの数値も入力して動向を見守っています。明るい話としては、累積死亡者数のdoubling timeがニューヨーク、東京、大阪で徐々に延び始めていること。私の計算間違いでなければ、1週間前と比べて現在のニューヨークが3.6日から6.0日に、東京が6.7日から11.7日に、大阪が7.0日から12.0日に、それぞれdoubling timeが延びました。これまで指数関数的に増えていた累積死亡者数が、徐々に直線的になってきたことを示します。厳戒態勢のニューヨークはともかく、東京や大阪の何が効を奏したのか。総理大臣の緊急事態宣言なのか、東京・大阪の両知事の必死の自粛要請が効いたのか？とはいえ、諸外国に比べて少ない日本のPCR検査数は常に批判にさらされているところ。普通の間質性肺炎での死亡とされた中に新型コロナウイルスによる死亡例が混ざっていて、カウントされていない、という可能性もあります。さて、医療機関でのコロナ対応は地域によって違いが大きいことと思います。大阪医療センターで私や周囲がどうやっているのか、簡単に述べましょう。まず、大阪府からの要請が色々あります。「〇〇の症例を△△人お願いします」という府からの指示。この、〇〇の部分と△△の部分がどんどん変化していきます。もちろん、状況に応じて各医療機関の役割や守備範囲が変わるのは当然のこと。でも、昨日まで対応していた症例に今日からは応需できない、ということがしばしばあり、患者さんや地域の先生方には迷惑をおかけしております。例えるならば、友軍が攻撃されているのに加勢にいけないもどかしさ、心が痛みます。本当にすみません。思わぬ患者さんからPCR陽性が出る、というのもコロナの特徴かもしれません。別の疾患で受診した人が翌日から熱と咳が出始め、まさかと思いつつ調べたらPCR陽性！慌てて関係した職員を休ませたり検査したり。幸い、私の知るかぎりで職員からPCR陽性者は出ていません。でも、いつ出てもおかしくない状況です。そんな中、無症状～軽症者のための宿泊施設確保は朗報です。大阪府はとりあえず400室確保し、いずれは3,000室にするとのこと。そうすれば、病院が中等症～重症患者さんだけに注力することができます。武漢やイタリアのような悲惨な状況だけは避けなくてはなりません。さて、新型コロナウイルスは我々の働き方も強制的に改革してしまいました。近所の人や患者さんに聞くと、多くの人が在宅勤務になっています。ある人の職場は2チームに分けられ、一方がやられても他方で持ちこたえるという作戦。別のIT系企業の人は、週1回、荷造りに会社に行くだけだとか。病院でも会議がほとんどなくなりました。さらに歓送迎会や研修会、学術集会もなくなったので、本来業務に集中できます。外来診療も電話で済ませて処方箋を郵送するので効率的です。体の不自由な方の多い脳外科では、患者さんからも好評です。もちろん、検査のある患者さんや体調不良の方は来院するので問題ありません。我々自身も従来の働き方を大きく変えられる気がします。最後に、このコロナ・パンデミック、いつ終息するのでしょうか？昨日、エレベーターで一緒になった看護師さんにいきなり尋ねられました。中島「僕は梅雨の時期に下火になり、夏が来たら終わるんじゃないかと思うよ」ナース「ホントですか？」中島「単なる推測やけどな。コロナは日本の高温多湿の夏を越えられんやろ」ナース「やったあ！」中島「でも夏の間は南半球に潜んでいて、秋になったらまた出てくるんじゃないかな」ナース「ええーっ！」中島「結局、毎年ワクチンを打つことになるんじゃないかな」ナース「1回で済まないんですか？」中島「インフルエンザも毎年ワクチン打っとるがな。あれがインフルとコロナの2本だてになるだけや」無責任な予想を披露したところで最後に1句　真夏きて　コロナを倒して　おくなはれ　

1 疾患概要■ 概念・定義非典型尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、補体制御異常に伴い血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）を呈する疾患である。TMAは、1）微小血管症性溶血性貧血、2）消費性血小板減少、3）微小血管内血小板血栓による臓器機能障害、を特徴とする病態である。■ 疫学欧州の疫学データでは、成人における発症頻度は毎年100万人に2～3人、小児では100万人に7人程度とされる。わが国での新規発症は年間100～200例程度と考えられている。わが国の遺伝子解析結果では、C3変異例の割合が高く（約30％）、欧米で多いとされるCFH遺伝子変異の割合は低い（約10％）。■ 病因病因は大きく、先天性、後天性、その他に分かれる。1）先天性aHUS遺伝子変異による補体制御因子の機能喪失あるいは補体活性化因子の機能獲得により補体第2経路が過剰に活性化されることで血管内皮細胞や血小板表面の活性化をもたらし微小血栓が産生されaHUSが発症する（表1）。機能喪失の例として、H因子（CFH）、I因子（CFI）、CD46（membrane cofactor protein：MCP）、トロンボモジュリン（THBD）の変異、機能獲得の例として補体C3、B因子（CFB）の変異が挙げられる。補体制御系ではないが、diacylglycerol kinase ε（DGKE）やプラスミノーゲン（PLG）遺伝子の変異も先天性のaHUSに含めることが多い。表1　aHUSの原因別の治療反応性と予後画像を拡大する2）後天性aHUS抗H因子抗体の出現が挙げられる。CFHの機能障害により補体第2経路が過剰に活性化する。抗H因子抗体陽性者の多くにCFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされている。3）その他現時点では原因が特定できないaHUSが40％程度存在する。■ 症状溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害による症状を認める。具体的には血小板減少による出血斑（紫斑）などの出血症状や溶血性貧血による全身倦怠感、息切れ、高度の腎不全による浮腫、乏尿などである。発熱、精神神経症状、高血圧、心不全、消化器症状などを認めることもある。下痢があってもaHUSが否定されるわけではないことに注意を要する。aHUSの発症には多くの場合、感染症、妊娠、がん、加齢など補体の活性化につながるイベントが観察される。わが国の疫学調査でも、75%の症例で感染症を始めとする何らかの契機が確認されている。■ 予後一般に、MCP変異例は軽症で予後良好、CFHの変異例は重症で予後不良、C3変異例はその中間程度と言われている（表1）。海外データではaHUS全体における慢性腎不全に至る確率、つまり腎死亡率は約50％と報告されている。わが国の疫学データではaHUSの総死亡率は5.4％、腎死亡率は15％と比較的良好であった。特に、わが国に多いC3 p.I1157T変異例および抗CFH抗体陽性例の予後は良いとされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ TMA分類の概念TMAの3徴候を認める患者のうち、STEC-HUS、TTP、二次性TMA（代謝異常症、感染症、薬剤性、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、HELLP症候群、移植後などによるTMA）を除いたものを臨床的aHUSと診断する（図1）。図1　aHUS定義の概念図画像を拡大する■ 診断手順と鑑別診断フローチャート（図2）に従い鑑別診断を進めていく。図2　TMA鑑別と治療のフローチャート画像を拡大する1）TMAの診断aHUS診断におけるTMAの3徴候は、下記のとおり。（1）微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン（Hb） 10g/dL未満血中 Hb値のみで判断するのではなく、血清LDHの上昇、血清ハプトグロビンの著減（多くは検出感度以下）、末梢血塗沫標本での破砕赤血球の存在をもとに微小血管症性溶血の有無を確認する。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある。（2）血小板減少：血小板（platelets：PLT）15万/μL未満（3）急性腎障害（acute kidney injury：AKI）：小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍以上（血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）。成人例では、sCrの基礎値から1.5 倍以上の上昇または尿量0.5mL/kg/時以下が6時間以上持続のいずれかを満たすものをAKIと診断する。2）TMA類似疾患との鑑別溶血性貧血を来す疾患として自己免疫性溶血性貧血（AIHA）が鑑別に挙がる。AIHAでは直接クームス試験が陽性となる。消費性血小板減少を来す疾患としては、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を鑑別する。PT、APTT、FDP、Dダイマー、フィブリノーゲンなどを測定する。TMAでは原則として凝固異常はみられないが、DICでは著明な凝固系異常を呈する。また、DICは通常感染症やがんなどの基礎疾患に伴い発症する。3）STEC-HUSとの鑑別食事歴と下痢・血便の有無を問診する。STEC-HUSは、通常血液成分が多い重度の血便を伴う。超音波検査では結腸壁の著明な肥厚とエコー輝度の上昇が特徴的である。便培養検査、便中の志賀毒素直接検出検査、血清の大腸菌O157LPS抗体検査が有用である。小児では、STEC-HUSがTMA全体の約90％を占めることから、生後6ヵ月以降で、重度の血便を主体とした典型的な消化器症状を伴う症例では、最初に考える。逆に生後6ヵ月までの乳児にTMAをみた場合はaHUSを強く疑う。小児のSTEC-HUSの1％に補体関連遺伝子変異が認められると報告されている点に注意が必要である。詳細は、HUSガイドラインを参照。4）TTPとの鑑別血漿を採取し、ADAMTS13活性を測定する。10％未満であればTTPと診断できる。aHUS、STEC-HUS、二次性TMAなどでもADAMTS13活性の軽度低下を認めることがあるが、一般に20％以下にはならない。aHUSにおける臓器障害は急性腎障害（AKI）が最も多いのに対して、TTPでは精神神経症状を認めることが多い。TTPでも血尿、蛋白尿を認めることがあるが、腎不全に至る例はまれである。5）二次性TMAとの鑑別TMAを来す基礎疾患を有する二次性TMAの除外を行った患者が、臨床的にaHUSと診断される。aHUS確定診断のための遺伝子診断は時間を要するため、多くの症例で急性期には臨床的に判断する。表2に示す二次性TMAの主たる原因を記す。可能であれば、原因除去あるいは原疾患の治療を優先する。コバラミン代謝異常症は特に生後6ヵ月未満で考慮すべき病態である。生後1年以内に、哺乳不良、嘔吐、成長発育不良、活気低下、筋緊張低下、痙攣などを契機に発見される例が多いが、成人例もある。ビタミンB12、血漿ホモシスチン、血漿メチルマロン酸、尿中メチルマロン酸などを測定する。乳幼児の侵襲性肺炎球菌感染症がTMAを呈することがある。直接Coombs試験が約90％の症例で陽性を示す。肺炎球菌が産生するニューラミニダーゼによって露出するThomsen-Friedenreich （T）抗原に対する抗T-IgM抗体が血漿中に存在するため、血漿投与により病状が悪化する危険性がある。新鮮凍結血漿を用いた血漿交換療法や血漿輸注などの血漿治療は行わない。妊娠関連のTMAのうち、HELLP症候群（妊娠高血圧症に合併する溶血性貧血、肝障害、血小板減少）や子癇（妊娠中の高血圧症と痙攣）は分娩により速やかに軽快する。妊娠関連TMAは常位胎盤早期剥離に伴うDICとの鑑別も重要である。TTPは妊娠中の発症が多く，aHUSは分娩後の発症が多い。腎移植後に発症するTMAは、原疾患がaHUSで腎不全に陥った症例におけるaHUSの再発、腎移植後に新規で発症したaHUS、臓器移植に伴う急性抗体関連型拒絶反応が疑われる。aHUSが疑われる腎不全患者に腎移植を検討する場合は、あらかじめ遺伝子検査を行っておく。表2　二次性TMAの主たる原因a）妊娠関連TMAHELLP症候群子癪先天性または後天性TTPb）薬剤関連TMA抗血小板剤（チクロビジン、クロピドグレルなど）カルシニューリンインヒビターmTOR阻害剤抗悪性腫瘍剤（マイトマイシン、ゲムシタビンなど）経口避妊薬キニンc）移植後TMA固形臓器移植同種骨髄幹細胞移植d）その他コパラミン代謝異常症手術・外傷感染症（肺炎球菌、百日咳、インフルエンザ、HIV、水痘など）肺高血圧症悪性高血圧進行がん播種性血管内凝固症候群自己免疫疾患（SLE、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、血管炎など）（芦田明ほか.日本アフェレシス学会雑誌.2015;34:40-47.より引用・改変）6）家族歴の聴取家族にTMA（aHUSやTTP）と診断された者や原因不明の腎不全を呈した者がいる場合、aHUSを疑う。ただし、aHUS原因遺伝子変異があっても発症するのは全体で50％程度とされている。よって家族性に遺伝子変異があっても家族歴がはっきりしない例も多い。さらに孤発例も存在する。7）治療反応性による診断の再検討aHUSは 75％の症例で感染症など何らかの疾患を契機に発症する。二次性TMAの原因となる疾患がaHUSを惹起することもある。実臨床においては二次性TMAとaHUSの鑑別はしばしば困難である。2次性TMAと考えられていた症例の中で、遺伝子検査によりaHUSと診断が変更されることは少なくない。いったんaHUSあるいは二次性TMAと診断しても、治療反応性や臨床経過により診断を再検討することが肝要である（図2）。■ 検査1）一般検査血算、破砕赤血球の有無、LDH、ハプログロビン、血清クレアチニン、各種凝固系検査でTMAを診断する。ADAMTS13-活性検査は保険適用となっている。STEC-HUSの鑑別を要する場合は便培養、便中志賀毒素検査、血清大腸菌O157LPS抗体検査を行う。一般の補体検査としてC3、C4を測定する。C3低値、C4正常は補体第2経路の活性化を示唆するが、aHUS全体の50％程度でしか認められない。2）補体関連特殊検査現在、全国aHUSレジストリー研究において、次に記す検査を実施している。ヒツジ赤血球を用いた溶血試験CFH遺伝子異常、抗CFH抗体陽性例において高頻度に陽性となる。比較的短期間で結果が得られる。診断のフローとしては、臨床的にaHUSが疑ったら溶血試験を実施する（図2）。抗CFH抗体検査：ELISA法にてCFH抗体を測定する。抗CFH抗体出現には、CFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされているため、遺伝子検査も並行して実施する。CFHR 領域は、多彩な遺伝子異常が報告されているが、相同性が高いことから遺伝子検査が困難な領域である。その他aHUSレジストリー研究では、血中のB因子活性化産物、可溶性C5b-9をはじめとする補体関連分子を測定しているが、その診断的意義は現時点で明確ではない。＊問い合わせ先を下に記す。aHUSレジストリー事務局（名古屋大学 腎臓内科：ahus-office@med.nagoya-u.ac.jp）まで■ 遺伝子診断2020年4月からaHUSの診断のための補体関連因子の遺伝子検査が保険適用となった。既知の遺伝子として知られているC3、CFB、CFH、CFI、MCP（CD46）、THBD、diacylglycerol kinase ε（DGKE）を検査する。臨床的にaHUSと診断された患者の約60％にこれらの遺伝子変異を認める。さらに詳細な遺伝子解析についての相談は、上記のaHUSレジストリー事務局で受け付けている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）aHUSが疑われる患者は、血漿交換治療や血液透析が可能な専門施設に転送して治療を行う。TMA を呈し、STEC-HUS や血漿治療を行わない侵襲性肺炎球菌感染症などが否定的である場合には、速やかに血漿交換治療を開始する。輸液療法・輸血・血圧管理・急性腎障害に対する支持療法や血液透析など総合的な全身管理も重要である。1）血漿交換・血漿輸注血漿療法は1970年代後半から導入され、aHUS患者の死亡率は50％から25％にまで低下した。血漿交換を行う場合は3日間連日で施行し、その後は反応を見ながら徐々に間隔を開けていく。血漿交換を行うことが難しい身体の小さい患児では血漿輸注が施行されることもある。血漿輸注や血漿交換により、aHUS の約70％が血液学的寛解に至る。しかし、長期的には TMA の再発、腎不全の進行、死亡のリスクは依然として高い。血漿交換が無効である場合には、aHUSではなく二次性TMAの可能性も考える。2）エクリズマブ（抗補体C5ヒト化モノクローナル抗体、商品名：ソリリス）成人では、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA 鑑別の検査を行いつつ、わが国では同時に溶血試験を行う。溶血試験陽性あるいは臨床的にaHUSと診断されたら、エクリズマブの投与を検討する。小児においては、成人と比較して二次性 TMA の割合が低く、血漿交換や血漿輸注のためのカテーテル挿入による合併症が多いことなどから、臨床的にaHUS と診断された時点で早期にエクリズマブ投与の開始を検討する。aHUSであれば1週間以内、遅くとも4週間までには治療効果が見られることが多い。効果がみられない場合は、二次性TMAである可能性を考え、診断を再検討する（図2）。遺伝子検査の結果、比較的軽症とされるMCP変異あるいはC3 p.I1157T変異では、エクリズマブの中止が検討される。予後不良とされるCFH変異では、エクリズマブは継続投与される。※エクリズマブ使用時の注意エクリズマブ使用時には髄膜炎菌感染症対策が必須である。莢膜多糖体を形成する細菌の殺菌には補体活性化が重要であり、エクリズマブ使用下での髄膜炎菌感染症による死亡例も報告されている。そのため、緊急投与時を除きエクリズマブ投与開始2週間前までに髄膜炎菌ワクチンの接種が推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種、抗菌薬予防投与ともに髄膜炎菌感染症の全症例を予防することはできないことに留意すべきである。具体的なワクチン接種や抗菌薬による予防および治療法については、日本腎臓学会の「ソリリス使用時の注意・対応事項」を参照されたい。3）免疫抑制治療抗CFH抗体陽性例に対しては、血漿治療と免疫抑制薬・ステロイドを併用する。臓器障害を伴ったaHUSの場合にはエクリズマブの使用も考慮される。抗CFH抗体価が低下したら、エクリズマブの中止を検討する。4 今後の展望■ aHUSの診断2020年4月からaHUSの遺伝子解析が保険収載された。aHUSの診断にとっては大きな進展である。しかし、aHUSの診断・治療・臨床経過には依然不明な点が多い。aHUSレジストリー研究の成果がaHUS診療の向上につながることが期待される。■ 新規治療薬アレクシオンファーマ合同会社は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） の治療薬として、長時間作用型抗補体（C5）モノクローナル抗体製剤ラブリズマブ（商品名：ユルトミリス）を上市した。エクリズマブは2週間間隔の投与が必要であるが、ラブリズマブは8週間隔投与で維持可能である。今後、aHUSへも適応が広がる見込みである。中外製薬株式会社は抗C5リサイクリング抗体SKY59の開発を進めている。現在のところ対象疾患はPNHとなっている。5 主たる診療科腎臓内科、小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　非典型溶血性尿毒症症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）aHUSレジストリー事務局ホームページ（名古屋大学腎臓内科ホームページ）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujisawa M, et al. Clin and Experimental Nephrology. 2018;22:1088–1099.2）Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91:539.3）Aigner C, et al. Clin Kidney J. 2019;12:333.4）Lee H,et al. Korean J Intern Med. 2020;35:25-40.5）Kato H, et al. Clin Exp Nephrol. 2016;20:536-543.公開履歴初回2020年04月14日

＜先週の動き＞1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始3.BCGの接種ミスによる健康被害発生4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し1.COVID-19対策、全国の病院の医療提供状況を公開新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、4月8日、政府が全国の入院病床を有する病院（20床以上）の医療体制を毎日把握するシステムをβ版として公開した。全国各地の医療機関が、外来・入院・救急・透析・化学療法での受け入れ制限などを行っているか否かが開示され、地図上で確認できる。5月からは本格稼働を開始予定で、今後さらに、空床情報、人工呼吸器の稼働数、PCR検査の判定の状況、医師・看護師と事務職員の数など、届け出をもとに、各医療機関の緊急患者の受け入れや入院の余裕があるかを把握できるようになる見込み。（参考）新型コロナウイルス感染症対策関係：全国医療機関の医療提供体制の状況を公開しました（β版）（政府CIOポータル）政府、8000病院一元把握　医療崩壊防止へ自治体に情報（日本経済新聞）2.COVID-19軽症患者の病院以外での療養が開始新型コロナウイルス感染者の増加に伴い、4月に入って救急医療現場での医療崩壊が危惧されており、東京、神奈川、大阪、愛知など全国の10都県で、新型コロナウイルス入院患者のうち、軽症・無症状の患者向けに施設を確保している。東京都では4月7日から患者受け入れが開始され、大阪府でも13日からホテルなどの宿泊施設への受け入れが開始される見通し。軽症者や無症状の人の療養のために、看護師2人が24時間常駐し、日中は医師が待機して、患者の健康管理を行う。今回の対策は、医療機関における重症患者の治療を優先し、軽症者についてはホテルなど療養先を振り分けて、医療崩壊を防ぐ狙いで行われる。（参考）軽症者受け入れ4600室止まり　10都県　感染爆発の備えに懸念（日本経済新聞）3.BCGの接種ミスによる健康被害発生BCGの接種実施国では新型コロナウイルス関連肺炎の発生件数が少ないという報道により、BCGがCOVID-19に有効だとする説が浮上し、日本でも接種を求める動きが増えている。しかし先日、わが国の医療機関において、成人に対してBCGの予防接種を皮下注射で行ない、発熱や蕁麻疹、血尿といった健康被害が生じている。BCGは管針法による経皮接種が絶対であり、通常のワクチンと同様に皮下注射を行なってはならない。BCGワクチンの添付文書には、「本剤は、経皮接種用の濃厚なワクチンであり、もし皮内等に注射すると強い局所反応を呈するので、絶対に注射してはならない」との記載があり、当然これに従って接種を行うべきである。ちなみにメーカーによると、3月末には通常の3倍出荷され、新型コロナウイルス関連報道により、これまでとは異なった出荷動向だという。なお、BCGの新型コロナウイルスへの効果は検証中であり、現時点では定期予防接種の対象外患者に対して接種した場合、健康被害が発生したとしても、PMDAによる医薬品副作用被害救済制度の給付対象とならないので注意が必要だ。（参考）乾燥BCGワクチン（経皮用・1人用）添付文書（PMDA）新型コロナ予防しようと…BCGワクチン接種ミス　成人に“絶対禁止”の皮下注射（毎日新聞）最近の BCG ワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する報道に関連して　～乳児へのBCGワクチンの優先接種のお願い～（日本小児科学会）4.国内の病院で相次ぐ新型コロナウイルスの院内感染事例4月に入ってから、大学病院を含む急性期病院だけでなく、介護施設を含め、複数の医療機関において、院内感染事例の報告が相次いでいる。多くは患者を介しての感染と考えられるが、送別会などの開催により、医療従事者間でのクラスター発生報告もあり、残念でならない。介護施設などから救急搬送を受け入れる病院側としては、警戒態勢をとっていても完全に防ぐのは困難なので、対応するスタッフを媒介する院内での感染を水際で対策していくしかない。当然だが、院内感染が発生した場合は、外来・救急の受け入れ中止、予定手術の延期など、地域医療や患者への影響が甚大だ。すでに多くの医療機関や介護施設では面会禁止などの対処をとっており、医療従事者はこれまで以上に感染防止策を徹底すべきだ。海外では、介護施設で新型コロナウイルスの集団感染が発生し、適切な対応をしなかった場合、入所者の3分の1が死亡したという報告（NEJM）もあり、注意が必要である。（参考）新型コロナ　医療者153人感染　「院内」複数で　10都道府県集計（毎日新聞）コロナ院内感染疑い、全体の1割　検査徹底で封じ込めを（日経新聞）McMichael TM, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 27. [Epub ahead of print]5.医療と介護の連結解析データ、10月から第三者提供される見通し厚生労働省では、介護保険法の改正、医療医保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」（以下、「改正法」と表記）が、第198回通常国会において成立し、10月1日の施行に向けて、データベースの供の準備に入った。改正介護保険法にも、匿名データの第三者提供について規定を設けており、レセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）と介護保険総合データベース（介護DB）の連結解析データの提供開始のために、必要な事項（提供対象者の範囲、データ利用者側の講ずべき安全管理措置義務、利用料など）の規定整備が進む。従来は、大学教員や行政関係者など、一部の研究目的でしかデータが得られなかったが、今後、医療・介護連結データを利用して、医療・介護サービスの質の向上やアウトカムの検証などが可能になると考えられる。また、2022年4月にはDPCデータベースについても、NDB・介護DBと連結することが目標となっており、今後、このデータベースから医薬品の研究開発、疫学研究、医療経済研究などが進むことが予見される。（参考）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第8回）資料（厚労省）「医療保険制度の適正かつ効率的な運営を図るための健康保険法等の一部を改正する法律」の施行に向けた検討について（報告）（厚労省 老健局老人保健課）「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン」改正について（同）

中国は、死者を供養する「清明節」の4月4日、新型コロナウイルス感染死者への黙祷行事を全国一斉に行い、国内における感染抑制をアピールした。8日には、新型コロナの“震源地”となった武漢の都市封鎖および湖北省の省封鎖を完全解除。自動車メーカーを中心に、工場も相次いで生産を再開しており、中国共産党が宣伝する「ウイルスとの戦いにいち早く勝利した中国」を体現したかのようだ。果たして、本当だろうか。中国は4月1日から、統計に含めていなかった無症状感染者の人数や管理状況を公表するようになったが、これまで無症状感染者への措置が徹底されていなかったり、習近平国家主席の武漢視察（3月10日）前には、患者数減少を理由に、臨時病院で働く医療従事者に14日間の休暇が与えられ、診療が行われなかったりしているため、ひとたび封鎖が解除されれば人の動きが活発化し、再び感染が拡大する恐れがある。たとえ中国国内の感染が抑えられたとしても、世界では感染者数が150万人超、死者数は8万人超と、今なお増加し続けており、ワクチンや治療薬もない。効果のあった既存薬を使うにしても、大量生産し、各国に配布し、感染を世界的に抑制できるようになるには、1年では足りないだろう。その意味では、1年延期した東京五輪・パラリンピックの開催も再び危ぶまれる。感染が収まらない以上、世界経済が回復するのはまだ先のことだ。それでも中国が早々に感染抑制をアピールするのには、悪化した経済の立て直しを急ぐ必要があるからだ。感染が拡大する最中の2月12日、中国共産党中央政治局常務委員会は、習近平総書記（国家主席）の主宰で「新型肺炎疫情分析と対策強化の研究」をテーマにした会議を開いた。議論は新型コロナ対策に絞るべき時期だったが、会議後半はもっぱら経済問題が主題だったという。中国における2019年の国内総生産（GDP）の成長率は6.1％で、プラス成長とはいえ1991年以降では最低水準となった。今年は第13次5ヵ年計画（2016～20年）の最終年で、経済成長の減速に何としても歯止めを掛けなければならなかった。そのような状況下に新型コロナが重なり、経済環境を一気に悪化させたのだ。経済悪化による企業倒産と失業の増加は、社会不安をもたらし、中国共産党の統治そのものを揺るがしかねない。このような事情が、企業の生産活動の性急な再開を推し進めているのである。第1次世界大戦中に発生し、世界で感染者数は5億人、死者数は1,700万人から5,000万人、さらには1億人にも達したといわれる「スペインかぜ」も、第2波での被害が最も大きかった。このような事態を回避するためにも、無症状感染者を徹底的に洗い出した上で都市および省の封鎖を解除し、企業活動を再開しても遅くはなかったはずだ。「『第2の武漢』が武漢だった」では、洒落にならない。

2012年にサウジアラビアで初めて見つかり、27ヵ国に広まり、同国をはじめとする中東で依然として蔓延する、致死率34.4%の中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）。MERS-CoV感染症ワクチン開発で手応えを掴んでいたピッツバーグ大学研究チームが、その経験を糧に取り急ぎ開発した新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンの有望な抗体誘導性能がマウス実験で早速確認されました。指先ほどの大きさの一切れを皮膚に束の間押し当てるだけで投与が済む、室温保管可能なそのワクチン・PittCoVacc（Pittsburgh CoronaVirus Vaccine）のヒトへの投与試験が、早くも数ヵ月以内に始まる見込みです1）。PittCoVaccには細かな針が400本並んでおり、皮膚に押し当てることで実質的に痛みなくSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の一部（S1サブユニット）を皮内に投与します。マウスに投与したところ、2週間以内にSARS-CoV-2に対する抗体が増加しました2）。研究者らは、米国FDAへの治験開始申請の準備を進めており、今後数ヵ月以内に第I相試験を開始することを目指しています。「通常なら臨床試験は少なくとも1年はかかるが、これまで経験したことがない今回のような事態で試験にどれだけの期間がかかるかはなんとも言えず、最近の通知によるとより早く済む可能性がある」とピッツバーグ大学の研究リーダーの1人Louis Falo教授は言っています。MERS-CoVや2002～03年に流行した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）での研究成果は、PittCoVaccのようなワクチンのみならず、現存薬をSARS-CoV-2感染症（COVID-19）治療に役立てる取り組みにも生かされており、たとえばデンマークのオーフス大学による先週金曜日（4月3日）開始の膵炎治療薬カモスタット（フオイパン）の試験はその1つです3）。SARS-CoVやMERS-CoVと同様にSARS-CoV-2も細胞侵入にヒトタンパク質（セリンプロテアーゼ）TMPRSS2を必要とし、それを阻害する小野薬品起源のカモスタットがSARS-CoV-2の細胞侵入を阻止すること4）や、コロナウイルス感染マウスの死亡を減らすことが示されたことを受けて、オーフス大学の研究者はCOVID-19患者への同剤の試験開始にこぎ着けました5）。この試験はデンマークを代表する製薬会社Lundbeck（ルンドベック）のほとんど（70%）を所有する同国製薬研究助成財団Lundbeck Foundationから寄贈された500万デンマーククローネ（約8,000万円）を使って実施されます。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者180人を募り、それらの3分の2はカモスタット服用群、残り3分の1はプラセボ投与群に割り振られます。カモスタットを生んだ日本でも、別のTMPRSS2標的薬によるCOVID-19治療試験が間もなく始まる予定です6）。2016年の研究7）でTMPRSS2依存ウイルス感染を阻止しうることが示されている別の膵炎治療薬ナファモスタットもカモスタットと同様にSARS-CoV-2の細胞侵入を防ぐことを、東京大学の井上純一郎教授/山本瑞生助教のチームが見出しており8）、先月中旬の成果発表時に、臨床試験を向こう1ヵ月以内に始めうるとの見解が示されています。また、SARS-CoV-2が感染に利用するらしいヒトタンパク質/因子はTMPRSS2の他にも見つかっており、たとえば査読前論文掲載サイトbioRxivに3月22日に発表された報告では、米国FDA承認済みか開発段階の69の薬が標的としうる67のSARS-CoV-2相互作用成分が同定されています9）。参考1）COVID-19 Vaccine Candidate Shows Promise in First Peer-Reviewed Research / University of Pittsburgh2）Kim E, et al. eBioMedicine. April 02, 20203）These drugs don’t target the coronavirus - they target us / Science4）Hoffmann M, et al. Cell. 2020 Mar 4. [Epub ahead of print]5）Does a Japanese medication for heartburn work on corona patients? / Aarhus University6）Japanese Researchers to Test Blood Thinner For Virus Treatment / Bloomberg7）Yamamoto M,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Oct 21;60:6532-6539.8）新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定 / 東京大学9）A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. bioRxiv. March 22, 2020

第22回　新型コロナウイルスの鎮静化の鍵を歴史から学ぶこの原稿を執筆している2020年3月下旬には、新型コロナウイルス騒動は収束の気配がなく、感染拡大防止のために精一杯の対応が続いています。学校は再開のめどが立たない地域が多く、渡航制限があり、商店街や飲食店はガラガラで、イベント中止が相次いでいます。皆様が、この記事に目を通している時には良い方向に向かっていることを願うばかりです。対策として、ワクチンや抗ウイルス薬の開発が急ピッチで進んでいます。21世紀の現代においても、患者を隔離し他人との濃厚接触を避けるという、旧知の公衆衛生学的な措置が感染予防の中心となっています。現在もなお通用する方策を見出した先人の知恵には感服するばかりです。疫病の侵入を防ぐための検疫は、英語でクワランティーン（quarantine）と言います。イタリア語由来で、元の意味は「４０日間」です。イタリア語で数字の40をクワランタ（quaranta）ということからも類推できます。ヨーロッパでは14世紀にペスト（黒死病）が一気に拡大し、人口が約３割も減ったと言われます。ヴェネツィア共和国では、流行している地域からの船舶を、ペストの潜伏期間である40日間にわたり、港外に強制的に停泊させる措置を行いました。このように検疫の語源は、ペスト流行期の隔離政策に由来していることは知っておくべき知識です。さらに、旧約聖書の「ノアの方舟」も興味深いです。神は、ノアに洪水の到来を告げ、方舟の建設を命じました。巨大な方舟を完成させ、ノアは家族とすべての動物のつがいを乗せます。洪水は40日続き、地上の生き物を滅ぼします。水が引いた後にノアは人類の新たな始祖となった、これが伝説のあらすじです。伝説ではなく実話であると信じる方もいるようですが、ここで驚くのは「40日間」が登場することです。方船の真偽は別にして、災いから逃れ、生き延びるためには、40日間が鍵となる時間であることを人類は紀元前から知っていたのです。知っていたのではなく、人類の滅亡を覚悟する疫病の流行によって、脳裏に叩き込まれたのかもしれません。話は再び700年以上も昔のペストの時代です。14世紀は、猫にとって暗黒の時代でした。中世ヨーロッパは魔女狩りの時代です。猫は魔女の使いとされ忌み嫌われ、多くの猫が犠牲になっていたのです。本当に悲しい歴史です。ペストは、ネズミにたかったノミが媒介して人間に伝染することが知られています。猫が減ったヨーロッパの街々では、ネズミが大量発生し、その結果多くの伝染病、中でもペストの大流行に繋がったそうです。インドや東南アジアなどの猫が多く飼われていた地域では、ペストの流行が抑えられたと伝えられています。多くの人々が亡くなる中、ネズミを退治する猫が必要であると認識され、猫は敬われるようになったのです。さすが猫さまです。ネズミ退治すらできるとは思えない、腰抜けの我が家の猫には疫病退散を期待できませんが、ただただ新型コロナウイルス騒動を収束させる人類の英知を信じるばかりです。

　世界規模で感染拡大に歯止めがかからない新型コロナウイルス。その予防に向けた最初の突破口になり得るのか。米国のジョンソン・エンド・ジョンソン社（以下、J&J社）は3月31日、最初の製造ステップに進むための新型コロナウイルスのリードワクチン候補を同定。2021年初頭にも10億回分超のワクチンを世界規模で供給することを目指し、生産態勢の強化を急ピッチで進めることを発表した。　新型コロナウイルスを巡っては、現段階では他疾患に使用されている既存薬の転用で治療が進められており、予防ワクチンも存在しないため、各国で研究・開発が急がれている。WHOは今年2月の段階で、ワクチン開発には18ヵ月要するとの見解を示している。　J&Jは、新型コロナウイルスの配列を入手した今年1月から、有望なワクチン候補の調査を開始。J&Jの医薬品部門であるヤンセンファーマシューティカルカンパニーズ（以下、ヤンセン）の研究チームとハーバード大学医学部附属病院ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンター（BIDMC）と共同で、複数のワクチン候補の試作とテストを重ねてきた。その結果、最初の製造ステップに進む、新型コロナウイルスのリードワクチン候補（2つの予備候補あり）を同定した。　今後の見通しとしては、今年9月に第I相臨床試験を開始することを目指しており、安全性と有効性に関する臨床データは年末までに入手可能となる。J&Jによると、緊急用ワクチンは2021年初頭にも利用できるようになる見込みとのこと。生産態勢の整備においては、ヤンセンと米国生物医学先端研究開発局（BARDA）との提携を強化し、10億回分を超えるワクチンを世界規模で供給することを目指す。

　髄膜炎菌感染症は、保菌者の咽頭から感染し、進行の速い重篤な菌血症・髄膜炎・臓器不全を来す疾患であり、公衆衛生上も重大な脅威である。12種類の血清群が知られているが、血清群A、B、C、W、Yが原因となることが多く、本邦における統計ではY、B、C、Wの順であった1）。ただし血清群の内訳は地域によって異なることが特徴で、海外で導入されていたACWYの4価ワクチン（莢膜多糖体と蛋白の結合型ワクチン）が本邦で使用可能になったのは2015年である＊。しかしながらB群の莢膜多糖体はヒトのneural cell adhesion moleculeなどと類似しているため免疫原性が低く、自己免疫の発症も懸念され、結合型ワクチンでなくリコンビナントワクチン（4CMenB）が開発された。商品名Bexseroは4CMenBの一つで、B群髄膜炎菌の生存と病原性に関わる4種類の抗原を含んでいる。　B群が流行の主体を占めるオーストラリアで、今回Bexsero接種による高校生を対象としたランダム化比較試験が行われた。高校1年、2年相当の生徒について、接種から1年後の髄膜炎菌（血清群A、B、C、W、X、Yのいずれか）の保菌率をプライマリーアウトカム、各血清群の保菌率と陰性からの陽転化をセカンダリーアウトカムとした。さらに高校3年生では髄膜炎菌保菌に関わるリスクファクターの評価が行われた。　結果として、ワクチン接種群、対照群にはそれぞれ1万1千人以上の生徒が割り付けられた。研究期間中および研究終了後1年余りまで髄膜炎菌感染症を発症した生徒はいなかったものの、プライマリーアウトカム、セカンダリーアウトカムはどちらも2群間で差はなく、ワクチン接種による保菌率の低下を示すことはできなかった。なお高校3年生は1年生と比較して保菌のオッズ比は2.75であり、喫煙や、パブへの出入りといった他者との密接な接触の機会の増加が関与していると推測された。　髄膜炎菌は小児～若年成人でとくに感受性が高いことが知られ、ACWYのワクチンを小児のワクチンプログラムに含めている国も多い。英国では2015年より4CMenBワクチンを小児の接種プログラムに含め、一方で米国では16～23歳（最も望まれるのは16～18歳）の青少年に接種を推奨している。本検討の意図は、接触機会が増え、保菌率が上昇する前の青少年にBexsero接種を行い、この集団での以後の髄膜炎菌保菌を低下させるのみならず、他集団の感染を減らす集団免疫herd immunityを期待することにあった。　研究が行われた規模、および咽頭保菌を検出するための遺伝子的手法については、満足できる内容と方法と思われる。NEJM誌の同号には、英国において乳児にBexseroを接種した場合、接種後数年間のB群髄膜炎菌感染症発生は予想よりも75％減少したという報告が掲載されており2）、本研究で報告された結果とは対照をなしている。しかしながらB群髄膜炎菌の表面抗原は多様であり、4種類の抗原のいずれかでカバーするという期待は理論上のもので、実際の株の抗原性とは距離があることや、保菌の消失までは至らない可能性はこれまでにも指摘されていた。一方で、蛋白のエピトープの交差性から、ほかの血清群への効果も期待されていた。　現在16～23歳の青少年に推奨されている4CMenBには、菌の消失までではなく、集団発生を防ぐという意図もあった。つまり4CMenBは、どの集団に、どこまでの予防を期待して用いるかが問われるワクチンといえるであろう。加えて本邦においては、2015年に山口県で開催された大規模な世界スカウトジャンボリーで6例の髄膜炎菌感染症例の発生があったように（血清群はW群）3）、今後もマスギャザリングによる髄膜炎菌感染症の集団発生が危惧されている。ACWY結合型ワクチンの導入によって相対的にB群髄膜炎菌の占める割合が高くなっている国・地域がある中、世界的なB群髄膜炎菌感染症の制圧戦略に並行して、わが国においても本菌の十分な監視と対策が欠かせないと考える。＊商品名メナクトラ。2歳以上の小児、成人に対し任意接種となっており、髄膜炎菌の流行地域へ渡航する場合と侵襲性髄膜炎菌感染症のハイリスク者（無脾症・脾臓摘出後、補体欠損症、免疫抑制患者、HIV感染者）での接種が推奨されている。

＜先週の動き＞1.2022年以降の高齢者の社会保障の負担が議論に2.データヘルス改革で医療・介護情報の連携と利活用がさらに進む3.第2期健康・医療戦略が内閣府で取りまとめがなされる4.新型コロナウイルス感染症対策のため、全国の病床確保が進む1.2022年以降の高齢者の社会保障の負担が議論に2020年3月26日に社会保障審議会・医療保険部会が開催された。これは、2019年12月19日に内閣府の経済・財政一体改革推進委員会において定められた新経済・財政再生計画改革工程表に示されている内容に基づいたもの。今回は社会保障の給付の負担の見直しであるが、医療保険での負担割合を、マイナンバーによる金融資産の把握に基づいて行うという方向性を打ち出そうとしたが、金融資産のみではなく不動産の保有状況も慎重に議論すべきだとの意見が出され、結論は出なかった。2022年以降には団塊の世代が後期高齢者となり、現状の社会保障の負担方式では2025年以降の社会保障の持続は厳しく、患者負担引き上げの可能性があり、そのため医療機関や介護関連業界に影響が出る可能性が高い。団塊世代が後期高齢者入りするまでに、後期高齢者の窓口負担について検討される。全世代型社会保障検討会議の中間報告において示された方向性に基づき最終報告に向けて検討を進め、遅くとも2022年度初までに改革を実施できるよう、2020年夏までに成案を得て、速やかに必要な法制上の措置を講ずるという。今後も議論の方向性には注目したい。（参考）第19回社会保障審議会介護給付費分科会介護報酬改定検証・研究委員会（厚生労働省）新経済・財政再生計画　改革工程表2019ー概要ー（内閣府）2.データヘルス改革で医療・介護情報の連携と利活用がさらに進む厚生労働省が進めているデータヘルス改革に必須の医療・介護の情報利活用について、いよいよ具体的な議論が動き出した。3月26日に、「健康・医療・介護情報利活用検討会」の下部組織として「医療等情報利活用ワーキンググループ」の第一回が開催された。少子高齢化に伴う医療・介護分野で予想される労働者不足を乗り越えるために、健康・医療・介護分野のデータやICTの活用で、労働生産性を高め、サービスの質を維持することが目標であり、そのためにデータヘルス改革の一里塚とも言える。そのために、電子カルテの標準化や患者情報共有システムの基盤整備などが議論される。ワーキンググループでは、今後の工程表を今年の夏を目途に取りまとめる方向であり、すでに整備が進んでいる全国の医療・介護ネットワークを通して、患者情報や処方内容、検査値などの利活用がさらに進む方向になると考えられる。（参考）第1回　健康・医療・介護情報利活用検討会　医療等情報利活用ワーキンググループ（厚労省）3.第2期健康・医療戦略が内閣府で取りまとめがなされる3月27日に、内閣府において健康・医療戦略推進本部が開催され、世界最高水準の医療の研究開発の推進や、予防・健康づくりを中心とした、質の高い民間サービスの創出、わが国の優れた医療サービスを積極的に国際展開していくアジア・アフリカ健康構想の推進を柱とする、新たな健康・医療戦略を取りまとめ、討論がなされた。今回打ち出された医療分野研究開発推進計画では、政府が講ずべき医療分野の研究開発並びにその環境の整備及び成果の普及に関する施策の集中的かつ計画的な推進を図るものについて、医薬品、医療機器・ヘルスケア、再生・細胞医療・遺伝子治療、ゲノム・データ基盤、疾患基礎研究、シーズ開発・研究基盤の６つの統合プロジェクトが推進されることが決められた。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）などの新興感染症に関する研究開発として、今年の2月13日に第1弾として、診断法開発、治療法開発、ワクチン開発等の研究開発を実施が打ち出されているが、さらに3月10日に第2弾として追加既存薬をCOVID-19に活用するための臨床研究や迅速検査機器開発などを加速させることが決定されている。第2期計画の期間は、2020～24年度の5年間となっている。（参考）健康・医療戦略推進本部（第二十八回）（首相官邸）4.新型コロナウイルス感染症対策のため、全国の病床確保が進む新型コロナウィルス感染者の報告が都市部を中心として伸び続けているのに対応して、厚労省は全国の病院の稼働状況などをインターネット上に公開する方針を決定した。すでに、3月18日に厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部より、各都道府県などに「新型コロナウイルス感染症患者等の入院病床の確保について」とする事務連絡がなされている。これによると、感染症指定医療機関に限らず一般の医療機関においても、感染症病床および一般病床を含め病床を確保してもなお、「地域での感染拡大により、入院を要する患者が増大し、重症者や重症化するおそれが高い者に対する入院医療の提供に支障をきたすと判断される場合」に行われる感染爆発に備える対応として、事前に病床確保に動いている。今後予想される、感染患者数が自治体の感染症指定医療機関のキャパシティを超えた場合に向けた対策としてさらに進めていっており、地域ごとに呼吸器やECMOなどの稼働状況を把握するのが目的であることが考えられる。（参考）新型コロナウイルス感染症患者等の入院病床の確保について（依頼）事務連絡 令和2年3月18日（厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部）全国の病院の稼働状況など ネット上で公開へ 厚労省（NHK）

2019年末に中国湖北省武漢で最初の症例が確認された新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界各地への感染が急速に拡大しており、世界保険機関（WHO）はパンデミック（世界的大流行）と認定した。国内でも医療機関や行政の関連機関により懸命な対策が進められている。コロナウイルスの種類コロナウイルスは、ヒトに日常的に感染するウイルスと動物から感染する重症肺炎ウイルスの2つのタイプに分類される。ヒトに日常的に感染するコロナウイルスはこれまで4種知られており、風邪の原因の10～15%を占めている。そして、ほとんどの子供はこれらのウイルスに6歳までに感染するとされている。一方で、重症肺炎ウイルスには、2002年末に中国広東省から広まった重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）および2012年にサウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、さらに2019年の新型コロナウイルス（SARS-CoV遺伝子と80%程度の類似性があることからSARS-CoV-2と命名された）が含まれる。COVID-19の臨床的特徴COVID-19は2020年3月22日現在、世界で30万人以上が感染し、さらに感染が拡大しているという驚異的な勢いで蔓延しており、致死率は2%程度とされている。感染者数はSARSやMERSに比べるとはるかに多いが、致死率はSARSで10%、MERSは34%であることからCOVID-19は最も低いといえる。SARSの感染源はキクガシラコウモリ、MERSはヒトコブラクダとされており、COVID-19の感染源はまだ不明であるが、SARSとよく似ていることからおそらくコウモリと考えられている。このように動物の種を超えて感染するコロナウイルスは重症化しやすい。COVID-19やSARSの感染経路は、患者と濃厚に接触することによる飛沫感染、ウイルスに汚染された環境にふれることによる接触感染が考えられているが、MERSは限定的であるとされている。新型コロナウイルスの実体コロナウイルスはプラス鎖一本鎖のRNAをゲノムとして持つウイルスで、感染すると上気道炎や肺炎などの呼吸器症状を引き起こす。コロナウイルスはそのRNAゲノムがエンベロープに包まれた構造を持ち、感染にはウイルス表面に存在する突起状のタンパク質（スパイクタンパク質）が必要である。スパイクタンパク質は感染細胞表面の受容体に結合することで、ウイルスが細胞内に取り込まれ感染するが、SARS-CoV-2の受容体はアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体であり、SARS-CoVの受容体と同じである。スパイクタンパク質は王冠（crown）に似ていることから、ギリシャ語にちなみコロナcoronaと名付けられた。COVID-19治療の現状通常1つの薬を開発するには10年以上の年月と300億円以上の費用が必要とされており、SARSやMERSなどのこれまでの重症肺炎コロナウイルス感染症に対する特異的な治療法はいまだになく、ワクチンや抗ウイルス薬も開発されていない。そのため、COVID-19に対しても現状では熱や咳などの症状を緩和するという対症療法が中心である。しかし、エイズウイルスであるHIV感染症やエボラ出血熱に対して有効性の認められた薬やインターフェロン療法がSARSやMERSに対しても有効であったことから、COVID-19での利用も検討されている。治療薬・ワクチンの開発動向現在、COVID-19に対する治療薬の開発は大手製薬会社を中心に世界的に精力的に進めれられている。ワクチンの開発も急速に進められているが、従来の組換えタンパク質や不活化ウイルスを抗原とするワクチンは製造用のウイルス株や組換え株を樹立するのに時間がかかるうえに、安定的に製造できる工程を確立するのにさらに時間がかかる。一方で、近年の次世代シークエンサー技術の進歩によりウイルスのゲノム情報が簡単に解読されるようになった。およそ3万塩基長のSARS-CoV-2の全ゲノム情報も、2020年1月中旬に中国の研究チームが公表した。そのため、ゲノム情報を利用した新たな治療法の開発も進められている。最も早く臨床試験が始まりそうなのが、米国アレルギー・感染症研究所とModerna社が開発しているメッセンジャーRNA（mRNA）をベースにしたワクチンである。遺伝子発現の流れにおいては、ゲノムDNAからmRNAが転写され、mRNAからタンパク質が翻訳される。タンパク質ではなく、ウイルス表面のスパイクタンパク質をつくるmRNAを細胞に接種するとスパイクタンパク質が産生され、それを抗原とする免疫が誘導される。mRNAは化学合成できるため、ゲノム情報が公開されてから治験薬を製造するまでにわずか40日程度であったとされている。さらに、国内ではDNAワクチンというスパイクタンパク質を発現するDNAを接種するという特徴ある開発研究も、大阪大学とバイオベンチャーのアンジェス、さらにタカラバイオが加わって行われている。しかし、このような抗体を利用する手法では、抗体依存性感染増強という、初感染よりも再感染のほうが重篤な影響を及ぼす危険性があることも指摘されており、大規模な臨床試験が必要とされる。そこで、抗体を利用せずにゲノム情報を利用した治療法として、近年、siRNA（small interfering RNA）によるRNA干渉（RNA interference, RNAi）法による核酸医薬品開発が進められている。siRNAとはsiRNAは21塩基程度の小さな二本鎖RNAであり、化学合成できる。siRNAはヒト細胞内でRISC（RNA-induced silencing complex）と呼ばれる複合体に取り込まれて一本鎖化し、その片方のRNA鎖と相補的な配列を持つRNAを切断する。コロナウイルスのようにRNAをゲノムとして持つウイルスに対しては、ゲノムから産生されたタンパク質を標的とするよりもゲノムRNAを標的にするほうがより直接的な効果が期待できる。実際、RNA干渉は植物・菌類・昆虫などではRNAウイルス感染から自身を守る生体防御機構として働く。siRNA核酸医薬品開発の最前線米国Alnylam Pharmaceuticals社が開発した世界で最初のsiRNA核酸医薬品はアミロイドニューロパチーの原因遺伝子を抑制するものであり、2018年に米国・欧州で承認され、2019年には日本でも承認された。Alnylam Pharmaceuticals社は、Vir Biotechnology社と共同で、すでにSARS-CoV-2に対する350種類以上のsiRNA候補を設計・合成しその有効性のスクリーニングを開始し、肺への送達システムも開発しているようである。また、筆者らのグループは、siRNAの配列選択法はきわめて重要であることを明らかにしており、内在の遺伝子発現にはほとんど影響を及ぼさず、感染したコロナウイルスのみを特異的に抑制するsiRNA配列を選択できる方法論を開発している。そのような方法を用いれば、たくさんのsiRNAをスクリーニングする最初のステップを回避でき、開発の時間をさらに短縮することができる。siRNA核酸医薬品への期待感染症は、過ぎてしまえば忘れられてしまう疾患である一方で、SARS-CoV-2のように、SARS-CoVの改変型ともいえるウイルスが再燃してパンデミックをひき起こす場合もある。そのため、どこまで開発に時間と費用を使えるか、すなわち、いかに効率よく感染症治療薬を開発できるかは全人類にとってきわめて重要な課題といえる。siRNA核酸医薬品は、ゲノム情報に基づいて比較的短時間で、かつ副作用を回避して特異性の高い医薬品を開発できる可能性があり、新しい時代の医薬品として大きな期待を寄せている。講師紹介

　東京大学医科学研究所分子発癌分野の井上 純一郎教授らのグループは、3月18日に「新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定」したとする会見を開き、同時にプレスリリースを同研究所のホームぺージに公開した。　現在世界各国で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬、ワクチンの開発が行われている中で同グループは、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2が細胞に侵入する最初の過程であるウイルス外膜と細胞膜との融合を、セリンプロテアーゼ阻害剤ナファモスタット（商品名：フサンほか）が、従来発表されている融合阻害剤カモスタット（同：フオイパンほか）に比べて10 分の1以下の低濃度で膜融合を阻害することを見出した。　現在の研究でSARS-CoV-2が人体に感染するには、細胞の表面に存在する受容体タンパク質（ACE2受容体）に結合したのち、ウイルス外膜と細胞膜の融合を起こすことが重要であり、この融合を阻害すると感染を阻害することができる。　同グループでは、MERSコロナウイルスでの研究結果1)をもとに、ナファモスタットやカモスタットの作用を調べたところ、「ナファモスタットは1-10nMという低濃度で顕著にウイルス侵入過程を阻止した。このことから、ナファモスタットはSARS-CoV-2感染を極めて効果的に阻害する可能性を持つと考えられる」と示唆している。　また、ナファモスタット、カモスタットはともに急性膵炎などの治療薬として、「すでに国内で長年処方されてきた薬剤であり、安全性については十分な臨床データが蓄積され、速やかに臨床治験を行うことが可能」としている。　両剤の特徴として「ナファモスタットは点滴静注のため、投与後の血中濃度は今回の実験で得られたSARS-CoV-2 Sタンパク質の膜融合を阻害する濃度を超えることが推測され、臨床的にウイルスのヒト細胞内への侵入を抑えることが期待される。一方、カモスタットは経口剤であり、内服後の血中濃度はナファモスタットに劣ると思われるが、他の新型コロナウイルス薬剤と併用することで効果が期待できるかもしれない」と説明している。　なお、本研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）による感染症研究国際展開戦略プログラム（J-GRID）の支援を受けている。■参考新型コロナウイルス感染初期のウイルス侵入過程を阻止、効率的感染阻害の可能性がある薬剤を同定

はじめに2019年4月から、風疹対策として、特定年齢の男性を対象とした抗体検査とワクチンの提供サービスが始まった。しかし、実際にワクチン接種の効果を判定するために測定された抗体価の解釈は難しい。ここでは抗体価検査全般とその解釈について述べる。抗体検査について理解を深める前に以下の3点に注意しておきたい。（1）現在入手可能なワクチンは、抗体を産生することで疾患を予防するという機序が主ではあるが、実際に病原体に曝露した際には細胞性免疫をはじめとした他のさまざまな免疫学的機序も同時に作用することがわかっている。したがって、抗体価と発症/感染予防には必ずしも相関性がないことがある。（2）免疫の有無は、年齢、性別、主要組織適合抗原（major histocompatibility complex:：MHC）などによっても左右される。（3）“免疫能”の定義をどこにおくか（侵襲性感染症/粘膜面における感染の予防、感染/発症の予防）によっても判定基準が変わってくる。以上を踏まえた上で読み進めていただきたい。抗体検査法一般的に用いられる方法としては次の5つがある。EIA法（Enzyme-Immuno-Assay：酵素免疫法）/ ELISA法（Enzyme-Linked Immuno Sorbent 　Assay：酵素免疫定量法）HI法（Hemagglutination Inhibition test：血球凝集抑制反応）NT法（Neutralization Test：中和反応）CF法（Complement Fixation test：補体結合反応）PA法（Particle Agglutination test：ゼラチン粒子凝集法）このうちCF法は感度が低いため、疾患に対する免疫の有無を判断する検査法としては適さない。ワクチンの効果判定や病原体に対する防御能の測定にあたって最も有効とされているのはPRN法（plaque reduction neutralization）による中和抗体の測定である。しかし、中和抗体の測定は手技が煩雑で判定にも時間がかかるため、実際には様々な抗体の中から発症予防との相関があるとされるもので、検査室での測定に適したものが使用されることが多い。各疾患のカットオフ値について麻疹および風疹については、発症予防および感染予防に必要とされる抗体価が検査別にある程度示されている（表1）1)が、ムンプス、水痘については未確定である。表1　麻疹・風疹における抗体価基準1)画像を拡大する1）麻疹（Measles）麻疹に対する免疫の有無を判断するうえで最も信頼性が高い検査法はPRN法による中和抗体の測定であるが、前述のように多数の検体のスクリーニングには向いていない。WHOは中和抗体（PRN法）で120mIU/mL以上をカットオフとしている2)。これは中和抗体（PRN法）≧120mIU/mLであればアウトブレイク時にも発症例が見られなかったことによる。一方、わが国で用いられている環境感染学会の医療従事者に対するワクチンガイドライン3)ではIgG抗体（EIA法）で16以上を陽性基準としており、国際単位へ変換すると720mIU/mL（EIA価×45=国際単位（mIU/mL））となる。麻疹抗体120mIU/mLは発症予防レベルであるが、報告によっては120～500mIU/mLでも発症がみられたとするものもある4)。したがって曝露の機会やウイルス量が多い危険性のある医療従事者ではより高い抗体価を求めるものとなっている。2）風疹（Rubella）古くから用いられているのはHI法であり、8倍以上が陽性基準とされている。HI法と他の検査を用いた場合の読み替えに関しては、国立感染症研究所の公開している情報が有用である5)。1985年にNCCLS（National Committee on Clinical Laboratory Standards）は風疹IgG抗体＞15IU/mLを、発症予防レベルに相当する値として免疫を有している指標とした。1992年に数値は10IU/mLに引き下げられたが、それ以降のカットオフの変更はなされていない。その後の疫学データなどから独自にカットオフを引き下げて対応している国もある6)。環境感染学会のガイドラインではIgG（EIA法：デンカ生研）≧8.0を十分な抗体価としているが、国際単位へ変換すると18.4IU/mL（EIA価×2.3=国際単位（IU/mL））となり、高めの設定となっていることがわかる。これは麻疹と同様に曝露の機会や多量のウイルス曝露が起こる危険性があるためである。ただし、HI法で8倍以上、EIA法で15IU/mL以上の抗体価を有している場合でも風疹に罹患したり、先天性風疹症候群を発症したりといった報告もある7)。風疹における感染予防に必要な抗体価として、国際的なコンセンサスを得た値は示されていない。3）ムンプス（Mumps）ムンプスに対する免疫の有無を正確に測定する方法は、現在のところはっきりとはわかっていない8)。中和法で2倍もしくは4倍の抗体価が発症予防に有効であったとする報告がみられる一方、2006年に米国の大学で起こったアウトブレイクの際にワクチン株および流行株に対する中和抗体（PRN法）、およびIgG抗体（EIA法）を測定したところ、発症者は非発症者に比べて抗体価が低い傾向にはあったが、その値はオーバーラップしており、明確なカットオフを見出すことはできなかった9)。環境感染学会ではEIA価で4.0以上を陽性としているが3)、その臨床的な意義は不明である。4）水痘（Varicella）WHOが規定する発症予防に十分な抗体価はFAMA（fluorescent antibody to membrane antigen）法で4倍以上もしくはgrycoprotein（gp）ELISA法で5U/mL以上である10)。FAMA法で4倍以上の抗体価を保有していた者のうち家庭内曝露で水痘を発症したのは　3％以下であった。gp ELISA法は一般的な検査方法ではなく、偽陽性が多いのが欠点である。わが国において両検査は一般的ではなく、代替案として、中和法で4倍以上を発症予防レベルと設定し、IAHA（immune adherence hemagglutination：免疫付着赤血球凝集）法で4倍以上、EIA法で4.0以上をそれぞれ十分な抗体価としているが3)、その臨床的な意義は不明である。その他の代表的なワクチン予防可能疾患を含めた発症予防レベルの抗体価示す（表2）11,12)。一般的に抗体価測定が可能な疾患としてA型肝炎、B型肝炎について述べる。表2　代表的なワクチン予防可能疾患の発症予防レベル抗体価11,12)画像を拡大するND:未確定* :侵襲性肺炎球菌感染症の発症予防5）A型肝炎（Hepatitis A）13,14)A型肝炎ウイルスに対して、有効な免疫力を有するとされる抗体価の基準値は明確には示されていない。測定法にもよるが、有効な抗体価は10～33mIU/mLとされており、VAQTA（商標名）やHAVARIX（商標名）といったワクチンの臨床試験における効果判定は抗体価10mIU/mL以上を陽性としている。実臨床の場ではワクチン接種前に要否を確認するための測定は行うが、ワクチン接種後の効果判定として通常は測定しない。6）B型肝炎（Hepatitis B）3回のワクチン接種完了後1～3ヵ月の時点でHBs抗体価測定を行う。HBs抗体≧10mIU/mLが1回でも確認できれば、その後抗体価が低下しても曝露時に十分な免疫応答が期待できることから、WHOは免疫正常者に対してワクチンの追加接種は不要としている15)。おわりにここまで述べてきたように、各ウイルスに対する抗体価の基準についてはわかっていないことが多い。これは感染防御に働くのが単一の機構のみではないことに起因する。国際基準とわが国の基準の違いも前述の通りである。麻疹、風疹、ムンプス、水痘に関しても、代替案としての抗体検査が独り歩きしてしまっているが、個人の感染防御という点において重要なのは、抗体価ではなく1歳以上における2回のワクチン接種歴である。接種記録がなければ抗体陽性であってもワクチン接種を検討するべきである。まれな事象として2回の接種歴があっても各疾患が発症したとする報告はあるが、追加のワクチン接種で抗体価を上昇させることで、そのような事象を減らすことができるかは現時点では明確な答えは出ていない。現在、環境感染学会ではガイドラインの改訂がすすめられており、2020年1月まで第3版のパブリックコメントが募集された。近日中に改訂版が公表される予定であり、基本的には1歳以上で2回の確実な接種歴を重視した形になると考えられる16)。抗体価の測定に頼るのではなく、小児期から確実に2回の接種率を上昇させることでコミュニティーからウイルスを根絶すること、そして個人および医療機関でその記録の保管を徹底することの方が重要である。1）庵原 俊. 小児感染免疫. 2011;24:89-95.2）The immunological basis for immunization series. Module 7: Measles Update 2009. World Health Organization, 2009. （Accessed 03/25, 2019)3）日本環境感染症学会ワクチンに関するガイドライン改訂委員会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第2版. 日本環境感染学会誌. 2014;29:S1-S14.4）Lee MS, et al. J Med Virol. 2000;62:511-517.5）風疹抗体価の換算（読み替え）に関する検討. 改訂版（2019年2月改定）. （Accessed 03/20, 2019)6）Charlton CL, et al. Hum Vaccin Immunother. 2016;12:903-906.7）The immunological basis for immunization series. Module 11: Rubella. World Health Organization, 2008.（Accessed 03/25, 2019)8）The immunological basis for immunization series. Module 16: Mumps. World Health Organization, 2010.（Accessed 03/25, 2019)9）Barskey AE, et al. J Infect Dis. 2011;204:1413-1422.10）The immunological basis for immunization series. Module 10: Varicella-zoster virus. World Health Organization, 2008.（Accessed 03/25, 2019)11）Plotkin SA,et al(eds). Plotkin's Vaccines（7th Edition）. Elsevier. 2018:35-40.e4.12）Plotkin SA. Clin Vaccine Immunol. 2010;17:1055-1065.13）The immunological basis for immunization series. Module 18: Hepatitis A. World Health Organization, 2011. （Accessed 03/25, 2019)14）Plotkin SA, et al(eds). Plotkin's Vaccines （Seventh Edition）.Elsevier.2018:319-341.e15.15）The immunological basis for immunization series. Module 22: Hepatitis B. World Health Organization, 2012.（Accessed 03/25,2019)16）医療関係者のためのワクチンガイドライン　第3版. 2020.講師紹介

　3月4日、アンジェス株式会社は、大阪大学と新型コロナウイルス（COVID-19）の予防ワクチン共同開発のプレス発表会を行い、ワクチン開発の経緯、今後の見通しなどを説明した。　セミナーでは、同社代表取締役社長の山田 英氏が今回の大阪大学との開発事業について、過去にDNAプラスミド製品を上市した実績から開発を行うこととなった経緯を説明した。なお、ワクチンの構築・製造は、タカラバイオ株式会社が担当する。安全、安価、汎用性のあるDNAワクチン　つぎに森下 竜一氏（大阪大学大学院医学研究科臨床遺伝子治療学 教授）が、「新型コロナウィルス　予防ワクチンの開発について」をテーマに、開発されるワクチンの仕組みや完成までの見通しを解説した。　今回、COVID-19の予防を目指すワクチンはDNAワクチン。DNAワクチンとは、対象とする病原体のタンパク質をコードする環状DNA（プラスミド）を接種することで、病原体たんぱく質を体内で生産し、病原体に対する免疫を付与するワクチンである。その特徴として、危険な病原体を一切使用しないため、安全かつ短期間に製造（大腸菌培養）でき、今回のCOVID-19のような感染症へのワクチンには最適だという。参考までに、プラスミドを製品化した治療薬は、、HGF遺伝子治療薬（ベペルミノゲンペルプラスミド）がある。　今回開発されるワクチンは、COVID-19のウイルス表面に発現するスパイクたんぱく質遺伝子をコードしたDNAワクチンであり、ワクチンを投与することにより体内でDNAからスパイク状たんぱく質が発現する。すると被接種者の免疫が、スパイクたんぱく質抗原として認識し、スパイクたんぱく質に対する液性・細胞性免疫が誘導されることで、ウイルスに感染しにくくなったり、重症化が抑えられる効果が予想される。また、安全性についても、10年以上前から行われている12種類のDNAワクチンの臨床試験では、1,400例以上の健康な人に投与されたが、懸念される事態は報告されていないという。最短6週でワクチン製造へ　森下氏によると開発に必要なCOVID-19の遺伝子情報は、「すでに厚生労働省、国立感染症研究所などから入手している」という。開発のプロセスとして、ウイルスの遺伝子情報でプラスミドを作成し、ラットなどの感染モデルで薬効・薬理試験を行う。医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（GMP）を経て、ウサギなどで安全性試験を行い、研究新薬規制（IND）クリアした後に、臨床試験へと移る。DNAプラスミド法では、2週間でワクチンを製造、品質保証試験に1ヵ月（4週間）必要となり、最速でプラスミド作成から6～8週でワクチン供給が可能になるという。　最後に森下氏は、「従来の半年近く供給まで時間が必要な鶏卵法、細胞培養法と比べても、大幅な期間短縮でワクチンの供給ができ、安く、簡易な設備で安定製造ができるメリットは大きい」と期待を語った。

　今世紀末までに、ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種率が上昇できれば、ほとんどの低～中所得国（LMIC）における子宮頸がんを撲滅可能であることが示された。また検診の受診率上昇が、子宮頸がんの減少を促進し、疾病負荷の最も高い国における子宮頸がんの撲滅に必要であることも示唆された。カナダ・ラヴァル大学のMarc Brisson氏らが、LMIC 78ヵ国を対象とした、世界保健機関（WHO）の子宮頸がん撲滅プログラムが子宮頸がん罹患率に及ぼす影響に関するモデル分析の結果を報告した。WHOは公衆衛生の問題として子宮頸がん撲滅のための行動喚起を表明しており、研究グループは、世界的な取り組みへの情報提供に役立てるため、LMICにおける子宮頸がん撲滅の実現の可能性と時期を検証し、撲滅の過程で避けられる子宮頸がんの症例数を推定するために、HPVワクチン接種と子宮頸がん検診のシナリオをモデル化した。Lancet誌2020年2月22日号掲載の報告。HPVワクチン接種のみ、＋検診1回、＋検診2回の効果を予測し評価　WHO Cervical Cancer Elimination Modelling Consortium （CCEMC）は、3つのシナリオ（ワクチン接種のみ、ワクチン接種＋生涯で1回の子宮頸がん検診、ワクチン接種＋生涯で2回の子宮頸がん検診）について、LMIC 78ヵ国における子宮頸がん減少の経時的な推移を予測した。　ワクチンは9歳の女児に接種し（14歳までcatch-up）、ワクチン接種カバー率は90％、HPV16、18、31、33、45、52および58型に対する生涯の予防率は100％、子宮頸がん検診は35歳および45歳時点で生涯1回または2回のHPV検査を受け、受診率は2023年の45％から2045年には90％まで増加すると仮定した。　子宮頸がんの年齢標準化発症率が4例未満/10万人と10例未満/10万人、ならびに発症率低下が85％以上を閾値として検証し、感度解析を実施。予測モデルの中央値（範囲）を用いて結果を要約した。HPVワクチン接種＋検診2回で子宮頸がん撲滅が加速　HPVワクチン接種のみの場合、LMICにおける子宮頸がんの年齢標準化発症率中央値は、今後100年間で19.8/10万人年（範囲：19.4～19.8）から2.1/10万人年（2.0～2.6）へと減少し（減少率：89.4％［86.2～90.1］）、子宮頸がん患者を6,100万人（6,050～6,300万人）減らすことができると予測された。　HPVワクチン接種＋生涯2回の検診では、発症率は0.7/10万人年（範囲：0.6～1.6）へ減少し（減少率：96.7％［91.3～96.7］）、子宮頸がん患者はさらに1,210万人（950～1,370万人）減ると予測された。　また、ワクチン接種のみの場合、閾値を4例未満/10万人とするとLMICの60％（範囲：58～65）で、10例未満/10万人では同99％（89～100）で、発症率低下85％以上では同87％（37～99）で子宮頸がんが撲滅すると推定され、生涯2回の検診を追加した場合は、LMICの100％が3つの閾値すべてで撲滅に達すると推定された。　ワクチン接種のみで子宮頸がん撲滅を達成できるすべての国では、2059～2102年の間に撲滅できる可能性があり、さらに生涯2回の検診を導入することで撲滅は11～31年早まると推定され、子宮頸がん撲滅のためには長期的なワクチン接種による予防が必要であることが示された。