中央社会保険医療協議会（中医協）総会は3月8日、国産初の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬として緊急承認されたエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）の薬価収載を了承した。ゾコーバ錠の規格は125mgのみで、その薬価は1錠あたり7,407.40円。この薬の用法に従えば5日間の服用となり、患者1人当たりの薬剤費総額は5万1,851.80円。思わずため息が出る。もちろんこの薬価決定は、きちんとした公的ルールが適用されての結果である。中医協での議論を踏まえ、同薬では同じ効果を持つ類似薬の1日薬価に合わせる「類似薬効比較方式I」が採用されている。この場合の「類似薬」とは「（1）効能及び効果」「（2）薬理作用」「（3）組成及び化学構造式」「（4）投与形態、剤形区分、剤形及び用法」の4点を指す。今回、類似薬として指定されたのは疾患類似性がある新型コロナ治療薬のモルヌピラビル（同：ラゲブリオ）と投与対象類似性があるインフルエンザ治療薬のバロキサビル　マルボキシル（同：ゾフルーザ）である。この2つの薬剤の1治療あたりの薬価の平均値から算出された。効能が違う同じ塩野義製薬のインフルエンザ治療薬を類似薬に含めたことにいぶかる向きもあるようだが、むしろこの薬を類似薬に入れたことは薬価を押し下げる要因になっているため、それは陰謀論の範疇である。だが、医療従事者も含め多くの人が高いと感じているのが現実ではないだろうか。まず、そもそも今の段階で判明している効果は、オミクロン株に特徴的な症状の短縮期間が約1日であり、劇的な効果があるとは言い難い。また、オミクロン株の登場以降、新型コロナは誰もがかかる可能性が十分にあるという意味では季節性インフルエンザとかなり類似している（病態などは季節性インフルエンザと同等とは言えないと個人的には考えている）。この季節性インフルエンザに対する経口治療薬として汎用され、エンシトレルビルと同じく5日間投与、かつ治癒までの期間を約1日短縮するという効果もやや似ているオセルタミビル（同：タミフル ほか）の発売当時の薬価は1カプセル396.30円（1治療単価3,963円）に過ぎなかった。もちろんエンシトレルビルはオセルタミビルと比べれば分子量が大きく、合成の難易度もやや高いとみられるし、形式上は重症化因子やワクチン接種歴の有無を問わない汎用性があるものの、催奇形性などの問題から現実の臨床現場での投与対象はかなり限定的とみられることなど、考慮すべき要因はある。しかし、やっぱり高価過ぎるという印象は拭えない。さて、そのエンシトレルビルが、既存の新型コロナ治療薬と比べて有望視されているのが新型コロナ罹患後症状（Long COVID、後遺症）に対する効果だ。これは緊急承認時からそれを示唆するデータがあることを塩野義製薬側が明らかにしていたが、2月下旬に第30回レトロウイルス・日和見感染症会議（CROI）で発表された結果を同社が公表した。これはエンシトレルビルの第III相パートの登録患者に対し、3ヵ月、6ヵ月後にフォローアップのアンケートを実施したもの。それによると全体ではプラセボ投与群に比べ、エンシトレルビル群（125mg投与、以下同様）ではlong COVIDとして新型コロナに特徴的な14症状のいずれが長期持続した患者割合が25％低下、罹患後に起こる神経症状（課題解決力の低下、集中力・思考力の低下、短期または長期の物忘れ、不眠）が発現した患者割合が26％低下したという。後者については統計学的有意差が認められた。一方で投与開始時の14症状スコアが中央値以上（9点以上、各症状で軽度が1点、中等度が2点、重度が3点でスコアリング）の患者集団では、同様にプラセボ群に比べてエンシトレルビル群では、14症状のいずれかの長期持続を認めた患者割合が45％、罹患後に起こる神経症状が発現した患者割合が33％、いずれも有意に低下したとのこと。もっともあくまで探索的解析であり、かつアンケート回答者は当初の試験登録者の50～60％とのこと。現時点ではあくまで参考値と言わざるを得ない。実はこの件は中医協総会で支払側委員である日本労働組合総連合会（連合）の「患者本位の医療を確立する連絡会」委員である間宮 清氏に「保険適用直前のタイミングでこのニュースを流すのはモラルとしていかがなものか」という趣旨の苦言を呈されている。正直、私もlong COVIDの第一報を聞いた際は、似たような印象を持っていた。企業側としては学会で発表されたデータをニュースリリースとして発表したいであろうし、それ自体が何か法に触れるわけでもない。しかしながら、現時点でも発症後の打つ手がまだまだ限られる新型コロナでは、こうした探索的な事後解析であっても臨床医の処方を誘引するファクターになりうる可能性がある。CROIの開催時期を考えれば、この時期の発表にならざるを得ないのは百も承知なのではあるが…。とはいえ、まさか中医協の場でも同様の指摘があるとは思っていなかった。本連載で私自身がこの薬について取り上げたものは、率直に言ってほとんどがネガティブな内容である。といっても別にこの薬にも塩野義製薬にも個人的に遺恨はない。だが、なぜかこの薬に関しては正面切って解釈しようとすると「？」が付くことが多いのが実際である。

　米国がん協会は、毎年米国における新たながんの罹患数と死亡数を推定して発表している。2023年の最新データがCA Cancer Journal for Clinicians誌2023年1/2月号に掲載された。発表されたデータによると、2023年に米国で新たにがんと診断される人は195万8,310人、がんによる死亡者は60万9,820人と予測されている。死亡者数が最も多いがん種は、男性は肺がん、前立腺がん、大腸がんの順で、女性は肺がん、乳がん、大腸がんの順であった。　がん罹患率は、がんリスクに関連する行動パターンと、がんスクリーニング検査の使用などの医療行為の変化の両方を反映する。たとえば、1990年代初頭の前立腺がんの罹患率（人口10万人当たり）の急増は、それ以前に検査を受けていなかった男性の間で前立腺特異抗原（PSA）検査が急速に広まった結果、無症候性前立腺がんの検出が急増したことを反映している。その後、高齢男性に対するPSA検査が推奨されなくなったことから罹患数は20年間減少を続けていたが、2014～19年には再度増加に転じ、2023年には9万9,000人の新規罹患者が予測されている。また、ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンの接種推進によって20代前半の女性の子宮頸がん発症率は2012年から2019年にかけて65％低下した。　全体としては、女性に比べて男性のほうが罹患率の傾向は良好だった。2015から2019年にかけての女性の肺がん罹患率の減少は男性の2分の1のペース（年1.1％対2.6％）であり、乳がんや子宮体がんの罹患率は増加を続けている。肝臓がんやメラノーマの罹患率は50歳以上の男性では安定、若年男性では減少した。結果として、性差は徐々に縮小し、がん全体の男女の罹患率比は1992年の1.59（95％信頼区間[CI]：1.57～1.61）から2019年には1.14（95％CI：1.14～1.15）まで低下した。ただし、この比率は年齢によって大きく異なり、20～49歳では女性が男性よりも約80％高い一方で、75歳以上では男性が約50％高かった。　2020年からはCOVID-19感染流行があったにもかかわらず、また他の主要な死因とは対照的に、がん死亡率は2000年代には年1.5％、2015～20年には年2％と減少を続け、1991～2020年までに33％減少し、推定380万人の死亡が回避された。この進歩は喫煙の減少、乳がん・大腸がん・前立腺がん検査の普及、そして治療の進歩を反映したもので、とくに白血病、メラノーマ、腎臓がんの死亡率が急速に減少（2016～20年には年約2％）したことや、肺がんの死亡率減少が加速したことに表れている。すべてのがんを合わせた5年相対生存率は、1970年代半ばに診断された49％から2012～18年に診断された68％に増加した。しかし、死亡率における人種格差が最も大きい乳がん、前立腺がん、子宮体がんの罹患率上昇により、今後の減少の進展は弱まる可能性があるという。

　本研究では、軽症から中等症のCOVID-19外来患者で、フルボキサミンが症状改善までの期間を短縮するか評価が行われたが、プラセボと比較して症状改善までの期間を短縮しなかったことが示された1）。　フルボキサミンは、うつ病や強迫性障害などの精神疾患に使用される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、比較的安価な薬剤である。COVID-19流行初期において、このフルボキサミンは、サイトカインの産生を制御するσ-1受容体のアゴニストとして機能することから、臨床転帰の改善効果を期待して臨床試験が行われた。初期の臨床試験では有効性を示した報告2）もあり、ブラジルで行われたプラセボ対照無作為化適応プラットフォーム試験（TOGETHER試験）でも有効性が示されていた3）。そして、これらの研究に基づいたsystematic review4）やCochrane COVID-19 Study Register5）では、フルボキサミンは28日の全死因死亡率をわずかに低下させる可能性や、軽症COVID-19の外来および入院患者の死亡リスクを低下させる可能性があると評されていた。　しかし、フルボキサミンの有効性を否定する報告6）や、新型コロナウイルスワクチンの開発に伴いワクチン接種の有無で治療薬の有効性が変化する可能性も考えられ、現時点でフルボキサミンの有効性がない可能性も考えられた。そのため、新型コロナウイルスワクチンの接種率が7割程度あり、流行株がデルタ株からオミクロン株の時期の米国において、フルボキサミンの有効性が再度検証され、結果は前述の通りであった1）。　これまでの経緯や今回の研究結果を踏まえ、私は、日本ではフルボキサミンを臨床的に使用する必要性はないと考える。　過去の研究と今回の研究を比較すると、初期に有効性を示した臨床研究2）では、試験の参加者が少なかったことや、経過観察期間が短かったために正確な結論が得られなかった可能性が懸念される。また、ブラジルで実施されたTOGETHER試験は重症の定義に「6時間以上の救急医療を要する患者」を含めており、フルボキサミンが真に重症化予防効果があったかの疑問が残る。　今回、検証された理由の1つである、新型コロナの流行株や国民の新型コロナウイルスワクチン接種率の観点からも、本邦では今回の研究参加者の背景が近いと考えられる。フルボキサミンの有用性を示せなかった理由に、薬剤の投与量が指摘されることもあるが7）、現在はCOVID-19の病態の解明も進み、ワクチンの効果や新型コロナウイルスの変異により、かつてよりも死亡率や重症化率はかなり低下している状況である。そのうえ、重症化リスクのある患者に対する有効な抗ウイルス薬も開発され、使用方法も確立している。これだけCOVID-19治療法が確立した現在の日本においては、いくら安価であるとはいえ、COVID-19に対する効果が不確定なフルボキサミンを使用するメリットはないだろう。　さて、欧米や本邦では、COVID-19の治療ガイドライン8）や薬剤使用方法の手引き9）が整備されており、われわれ医療従事者はこれらのエビデンスに容易にアクセスできるようになった。しかし、インターネットのホームページをみると、本原稿執筆時でも、フルボキサミンが有効だったことを報告した当初の論文のみを載せてフルボキサミンの販売をしている通販サイトが散見される。COVID-19診療を振り返ってみると、イベルメクチンなどのようにCOVID-19への治療が期待されたがために、本来投与が必要な患者さんの手に薬剤が回らないことが懸念された薬剤もあった。新興感染症の病態や有効な治療薬が不明確なときには、有効と考えられる薬剤の投与を通して、エビデンスを生み出す必要があるが、病態や治療方法が確立すれば、適切な治療を行うように努めるべきであろう。　また、治療の有効性が否定された薬剤はその結果を受け止め、本来医学的に必要とされる患者さんに同薬剤が行き渡るようにするべきであろう。医薬品が一般人でも入手しやすくなった現代では、非医療従事者にも適切な情報が届くように、インターネットを含めてFact-Checkを行ってゆく必要があると考える。【引用文献】1）フルボキサミン、軽～中等症コロナの症状回復期間を短縮せず／JAMA2）Lenze EJ, et al. JAMA. 2020;324:2292-2300.3）Reis G, et al. Lancet Glob Health. 2022;10:e42-e51.4）Lee TC, et al. JAMA Netw Open. 2022;5:e226269.5）Nyirenda JL, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2022;9:CD015391.6）Bramante CT, et al. N Engl J Med. 2022;387:599-610.7）Boulware DR, et al. Lancet Glob Health. 2022;10:e329.8）Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)Treatment Guidelines9）COVID-19 に対する薬物治療の考え方 第 15.1 版（2023年2月14日）

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者へのイベルメクチン治療について、最大目標用量600μg/kgの6日間投与はプラセボ投与と比較して、持続的回復までの期間を改善しなかった。米国・デューク大学のSusanna Naggie氏らが、約1,200例を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験「ACTIV-6試験」の結果を報告した。著者は、「結果は、軽症～中等症のCOVID-19患者へのイベルメクチン使用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2023年2月20日号掲載の報告。発症から7日以内の軽症～中等症を対象に試験　ACTIV-6試験は、軽症～中等症のCOVID-19外来患者における既存治療転用を評価するようデザインされた、進行中のプラットフォーム無作為化試験。　被験者は2022年2月16日～7月22日にかけて、米国の93施設で登録された、2種以上の急性感染症の症状があり発症から7日以内のCOVID-19感染が確認された30歳以上の外来患者1,206例であった。最終フォローアップは同年11月10日。　被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方にはイベルメクチン最大目標用量600μg/kgを（602例）、もう一方にはプラセボが（604例）、それぞれ6日間投与された。　主要アウトカムは、持続的な回復（3日以上無症状が続く状態と定義）までの期間だった。副次アウトカムは、複合アウトカム（28日以内の入院、死亡、緊急/救急外来受診）など7項目だった。持続的回復までの期間中央値、両群とも11日　無作為化を受けた1,206例は、年齢中央値48歳（四分位範囲[IQR]：38～58）、女性が713例（59.1％）、SARS-CoV-2ワクチンの2回以上接種者は1,008例（83.5％）だった。　持続的回復までの期間中央値（IQR）は、イベルメクチン群、プラセボ群ともに11日（IQR：11～12）だった。症状回復までの期間改善に関するハザード比（HR）は1.02（95％信用区間[CrI]：0.92～1.13、p＝0.68）。　複合アウトカム発生は、イベルメクチン群34例（5.7％）、プラセボ群36例（6.0％）だった（HR：1.0、95％CrI：0.6～1.5、p＝0.53）。また、イベルメクチン群で死亡が1例、入院が4例（0.8％）発生したが、プラセボ群では死亡例はなく、入院は2例（0.3％）だった。有害事象は両群共にまれであった。

　厚生労働省は3月7日、新型コロナワクチンの2023年4月以降の接種についてスケジュールの方針を発表した。2023年度も、すべての国民に自己負担なしで新型コロナワクチンを接種できる「特例臨時接種」が延長される。　12歳以上については、重症化リスクの高い高齢者（65歳以上）や基礎疾患を有する人、および医療従事者は、5月8日から、オミクロン株対応2価ワクチンの追加接種を開始する。年2回の接種が可能となる。高齢者は春～夏に1回、秋～冬に1回の接種が推奨されている。いずれの対象者も、最終接種からの接種間隔は少なくとも3ヵ月以上となる。　それ以外の12歳以上の者は、2022年度秋接種開始分のオミクロン株対応2価ワクチンの追加接種を5月7日に終了し、9月以降に、年1回の追加接種を再開する。使用するワクチンは再度検討される予定。　5～11歳の小児については、3月8日から、追加接種がオミクロン株対応2価ワクチンとなる。2価ワクチンは、1・2回目接種を完了した者が対象で、最終接種から少なくとも3ヵ月以上間隔をあけて接種する。基礎疾患を有する小児は、5月8日～8月の期間に、さらにもう1回の2価ワクチンの追加接種が可能。　生後6ヵ月～4歳の小児については、初回免疫として従来型の1価ワクチンを随時接種することができる。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンのCOVID-19重症や死亡に対する有効性と、ワクチンによって得られた抗体濃度と有効性の相関性を評価するため、中国科学院深セン先進技術研究院のZhi-Rong Yang氏らの研究グループは、ワクチンの有効性に関する28件のランダム化比較試験（RCT）について、系統的レビューとメタ解析を行った。その結果、ワクチンはCOVID-19感染予防よりも、重症化や死亡に対する予防効果のほうが高いことや、接種後の時間経過とともに有効性は低下するが、ブースター接種によって効果を強化することが可能であることが示された。Lancet Microbe誌オンライン版2023年2月28日号に掲載の報告。コロナワクチンが重症化および死亡を効果的に予防できるという強固なエビデンス　本研究では、2020年1月1日～2022年9月12日に発表された論文をPubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Libraryにて検索、また、同時期の査読前論文をbioRxiv、medRxiv、WHO COVID-19 Research Databaseにて検索し、RCTを特定して系統的レビューとメタ解析を行った。アウトカムは、無症状感染、有症状感染、入院、重症、死亡である。本研究では、完全接種をプライマリシリーズによる接種と定義し、ブースター接種は完全接種後の追加接種と定義した。　コロナワクチンの重症化や死亡に対する予防効果を評価した主な結果は以下のとおり。・28件のRCTを解析した。ワクチン接種群28万6,915例、プラセボ群23万3,236例で、追跡期間の中央値は最終ワクチン接種後1～6ヵ月だった。・27件のRCTで、DNAワクチン、mRNAワクチン、ウイルスベクターワクチン、不活化ウイルスワクチン、組換えタンパクワクチンの完全接種の有効性が評価された。2件のRCTで、ブースター接種と未接種が比較された。・無症状感染に対するワクチンの有効性を評価したRCTは9件で、全体の有効性は44.5％（95％信頼区間[CI]：27.8～57.4）で異質性は高い（I2＝79.6％、p＜0.0001）。mRNAワクチンでは56.5％（46.2～64.9）、ウイルスベクターワクチンでは32.1％（5.3～51.4）、不活化ワクチンでは51.0％（24.7～68.1）だった。・有症状感染に対するワクチンの有効性を評価したRCTは27件で、全体の有効性は76.5％（95％CI：69.8～81.7）で異質性は高い（I2＝93.0％、p＜0.0001）。DNAワクチンでは67.3％（45.8～80.2）、mRNAワクチンでは85.5％（63.5～94.2）、ウイルスベクターワクチンでは69.9％（58.2～78.4）、不活化ワクチンでは72.1％（58.9～81.1）、組換えタンパクワクチンでは76.3％（67.0～82.9）だった。・ウイルスの各変異株に対するワクチンの有症状感染の予防効果は、アルファ株（B.1.1.7）では78.2％（95％CI：64.0～86.8）、デルタ株（B.1.617.2）では67.0％（50.0～78.2）だった。・時間の経過とともに有効性の著しい低下が見られ（p＝0.0007）、完全接種から1ヵ月後あたりの平均低下率は13.6％（95％CI：5.5～22.3）だった。・COVID-19関連入院に対するワクチンの有効性を評価したRCTは8件で、全体の有効性は95.4％（95％信用区間[CrI]：88.0～98.7）であり、異質性はわずかであった（I2＝4.0％、p＝0.95）。・COVID-19重症に対するワクチンの有効性を評価したRCTは22件で、全体の有効性90.8％（95％CrI：85.5～95.1）であり、中程度の異質性があった（I2＝47.6％、p＝0.0030）。mRNAワクチンでは91.5％（76.1～96.0）、ウイルスベクターワクチンでは88.2％（69.6～97.5）、不活化ワクチンでは96.2％（80.2～99.7）、組換えタンパクワクチンでは90.5％（82.1～96.1）だった。・COVID-19関連死に対するワクチンの有効性を評価したRCTは13件で、全体の有効性は85.8％（95％CrI：68.7～94.6）であり、異質性はわずかであった（I2＝3.5％、p＝0.94）。mRNAワクチンでは85.8％（－174.2～99.3）、ウイルスベクターワクチンでは88.4％（56.8～97.9）、不活化ワクチンでは93.5％（－447.4～100.0）、組換えタンパクワクチンでは82.8％（48.3～95.6）。　著者によると、本研究では、ワクチンによって得られる抗体濃度と有効率の相関性については不均一性があり確認することができなかったが、ワクチン接種がSARS-CoV-2感染のリスクを低減し、とくにCOVID-19重症および死亡を効果的に予防できるという強固なエビデンスが得られたとしている。接種後の時間経過とともに有効性は低下するが、ブースター接種によって効果を強化することが可能であることが示された。著者は本結果から、ワクチン戦略の第1目標を重症化と死亡の減少に再設定し、接種時期を最適化する必要性を訴えている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック下では、ロックダウンなど人流の抑制や行動制限の介入による感染拡大のコントロールが世界的に実施されてきたが、社会経済への影響も大きかった。現在はワクチン接種の普及に伴い行動制限の緩和が進んでいるものの、直近の第8波ではコロナ関連死亡者数が過去最多を更新し、依然として感染拡大のコントロールは困難だ。　社会経済活動を維持しつつ感染拡大リスクが高い場面に焦点を絞った感染防止対策の構築のため、東北大学の今村 剛朗氏らによる東京都、東北大学医科学研究科、国立感染症研究所の合同チームは、東京都に報告されたコロナ感染者4万4,054例を対象として、保健所での積極的疫学調査による情報を用いた後ろ向き解析を行った。その結果、夜間営業店と医療機関・福祉施設とでクラスターが多く生じていたことなどが明らかとなった。JAMA Network Open誌2023年2月24日号に掲載の報告。　本研究では、ワクチン接種実施以前の2020年1月23日～12月5日の期間に東京都に報告された新型コロナウイルス感染者4万4,054例を対象として後ろ向き解析を行った。この期間において、コロナ第1波が2020年1月14日～5月25日、第2波が5月26日～9月30日、第3波の一部が10月1日～12月6日であった。　対象者の感染経路を、海外、ナイトライフ、飲食店、職場、家庭、医療機関（福祉施設含む）、その他の7つの感染環境に分類し、感染環境ごとの症例数およびその後の感染伝播の発生可能性を比較した。「ナイトライフ」の定義は、レストラン、バー、ナイトクラブ（ホストクラブ、ホステスクラブ含む）、その他の夜間営業の飲食店とした。ナイトライフは、さらに接待を伴う施設と接待を伴わない施設とに分類し、性的サービスを提供する施設は、接待を伴う施設に分類した。「飲食店」の定義は、ナイトライフの定義を満たさない飲食店とした。　主な結果は以下のとおり。・全症例数4万4,054例のうち、2万5,241例（57.3％）は男性患者で、患者の年齢中央値は36歳（四分位範囲：26～52）であった。・感染経路が確認できたのは1万3,122例で、家庭6,768例（51.6％）、次いで医療機関2,733例（20.8％）、ナイトライフ1,174例（8.9％）であった。・症例致死率（CFR）は、医療機関で最も多く（2,733例中268例［9.8％］）、医療機関におけるすべての死亡例は、患者または訪問者の間で発生した（すなわち、医療従事者の間では発生しなかった）。・6,624件の感染現場が特定され、1次感染例から5例以上の2次感染例（クラスター）が確認された感染現場数は、ナイトライフが380件中72件（18.9％）、医療機関が329件中119件（36.2％）で、飲食店、職場、家庭、その他の環境よりもとくに多かった。・特定されたナイトライフ380件の中で、接待を伴う施設でクラスターが193件中59件（30.6％）発生していた。一方、接待を伴わない施設でのクラスターは187件中13件（7.0％）だった。・ナイトライフの症例は流行の波の初期に多く、家庭と医療機関の症例は後期に多かった。第1波では、ナイトライフでの発症日の中央値は、家庭での発症日の中央値よりも10日早く、医療機関での発症日の中央値よりも16日早かった。第2波では、ナイトライフでの発症日の中央値は、家庭よりも35日、医療機関よりも40日早かった。・ナイトライフの症例と比較して、家庭および医療機関の症例は、その後の感染伝播を引き起こす可能性が低かった。家庭の調整オッズ比[aOR]：0.03（95％信頼区間[CI]：0.02～0.05）、医療機関のaOR：0.57（95％CI：0.41～0.79）。・家庭環境は世代間伝播と関連し、非家庭環境は主に同年齢群間の伝播であった。・感染現場が特定されていない3万932例において、ナイトライフの履歴のある症例は、履歴のない症例よりも、非家庭環境へ感染伝播する可能性が高く（aOR：5.30、95％CI：4.64～6.05）、家庭環境へ感染伝播する可能性は低かった（aOR：0.85、95％CI：0.75～0.97）。　著者は本結果について、ナイトライフで確認されたCOVID-19症例は、家庭および医療機関での症例よりも、その後に感染伝播する可能性が高いため、とくに流行の初期段階において、ナイトライフの場を対象としたサーベイランスや行動制限の介入を優先させるべきだとしている。

フルミストが承認へ厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会は2月27日、第一三共の経鼻弱毒生インフルエンザワクチン「フルミスト点鼻液（以下フルミスト）」の承認を了承しました。3月に承認される見通しです。フルミストは、鼻に噴霧するインフルエンザワクチンです。「これまでにない剤型でナウい！」と思われるかもしれませんが、2003年にアメリカで承認されており、日本は20年遅れの承認となっています。2016年あたりに承認に向けた話し合いが進められたのですが、事務的な手続きやら何やらで、いろいろと後ずれしてしまったそうです。フルミストは、2013/14シーズン以降ワクチン効果の低下を指摘されており、米国疾病予防管理センター（CDC）でも一時推奨リストから取り下げられていました。そのため、現在も「いまいちかも…」と思っている医師は多いかもしれません。A型インフルエンザ（H1N1）の流行時に、小児で有効性が検証されています1）。この研究では、不活化ワクチンに非劣性という結果が得られています。具体的には、調整済みの有効性（VE）が、H1N1に対してフルミスト69％（95％信頼区間[CI]：56～78％）、不活化ワクチン79％（95％CI：70～86％）、H3N2に対してそれぞれ36％（95％CI：14～53％）、43％（95％CI：22～59％）、B型インフルエンザに対してそれぞれ74％（95％CI：62～82％）、56％（95％CI：41～66％）という結果でした。現在CDCはフルミストをインフルエンザワクチンの選択肢の1つとして位置づけています2）。CDCの推奨と接種対象国際的には2～49歳へ接種が可能ですが、日本国内はおそらく2～19歳未満に限定されることになります。ほぼ子供のワクチンと言えるでしょう。2歳未満で喘鳴が増えた経緯があり、接種対象外となっています。上述しましたが、CDCはインフルエンザワクチン全般について、不活化ワクチンとそれ以外のどちらがよいか、断言していません3）。ただ、フルミストについては接種対象が限定されており、それには注意すべきと書いています。生ワクチンなので、喘息発作の既往が1年以内にある人、免疫不全者、妊婦では接種を回避する必要があります。また、自宅に免疫不全者がいる場合も避けるべきとされています。なお、卵アレルギーについてはそこまで懸念しなくてよいとされています2）。CDCの推奨は「卵アレルギーの既往歴があり、蕁麻疹のみを経験したことがある人は、インフルエンザワクチンの接種は可能。蕁麻疹以外の症状（血管浮腫、呼吸困難、ふらつき、再発性嘔吐など）があったり、アドレナリン（エピネフリン）投与を要したりした人についても、年齢や健康状態に応じたワクチン接種を受けることが可能」となっています。インフルエンザワクチンと卵アレルギーの関係については、堀向 健太先生がYahoo!のニュース記事に詳しくまとめられているので、そちらを参考にするとよいでしょう3）。フルミストは弱毒生ワクチンなので、接種後、鼻汁や咳などの症状が出ることがあります。とはいえ、低温馴化された弱毒化されたものを使っていますので、基本的にはそこまで問題にならないでしょう。おそらく国内では、来シーズンから経鼻インフルワクチンが使われることになると予想されます。参考文献・参考サイト1）Buchan SA, et al. Effectiveness of Live Attenuated vs Inactivated Influenza Vaccines in Children During the 2012-2013 Through 2015-2016 Influenza Seasons in Alberta, Canada: A Canadian Immunization Research Network (CIRN) Study. JAMA Pediatr. 2018;172:e181514.2）Grohskopf LA, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2022-23 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2022;71:1-28.3）インフルエンザワクチン製造時に鶏卵を使用　卵アレルギーの子どもは予防接種できる？

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）既感染のその後の再感染に対する予防効果は、デルタ株までの変異株に対しては非常に高く40週後も高いままであったが、オミクロンBA.1株については時間と共に急速に低下した。一方、再感染での重症化予防効果は、オミクロンBA.1株までの変異株すべてにおいて、既感染1年後まで比較的高いレベルで維持されていた。米国・保健指標評価研究所（IHME）のCaroline Stein氏らCOVID-19 Forecasting Teamが実施したメタ解析の結果で示された。著者は、「今回の解析から、過去の感染による変異株別ならびに経時的な予防効果は、mRNAワクチン2回接種と同等以上であることが示唆された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年2月16日号掲載の報告。2022年9月までの65件の研究をメタ解析　研究グループは、PubMed、Web of Science、medRxiv、SSRNなどを用い、2022年9月31日までに発表された査読つき論文、報告書、査読前原稿、ニュース記事などを検索し、SARS-CoV-2既感染者のCOVID-19のリスク減少を未感染者と比較して推定した後ろ向きおよび前向きコホート研究ならびに検査陰性症例対照研究を特定し、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　アウトカムは、再感染（前回のPCR検査/迅速抗原検査陽性から90日以上または120日以上後に検査陽性など）、症候性再感染（発熱、咳、息切れ、悪寒、筋肉痛、味覚・嗅覚障害、咽頭痛、下痢、嘔吐などを伴う再感染）、重症化（入院または死亡に至った再感染）である。既感染の有効性について、アウトカム、変異株、および感染からの経過時間ごとにメタ解析し、ベイズメタ回帰を用いて統合効果量を推定した。　19ヵ国の計65件の研究が解析対象となった。再感染での重症化予防効果、オミクロンBA.1株を含む変異株で78％以上　再感染に対する予防効果は武漢株、アルファ株、ベータ株、デルタ株に対しては高く統合推定値は82％以上であったが、オミクロンBA.1株への再感染予防効果は低く、統合推定値は45.3％（95％不確実性区間[UI]：17.3～76.1）であった。症候性再感染に対する予防効果も同様で、統合推定値は武漢株、アルファ株、ベータ株、デルタ株では82％以上であったが、オミクロンBA.1株は44.0％（95％UI：26.5～65.0）であった。一方、重症化予防効果は概して高く、アルファ株、ベータ株、デルタ株およびオミクロンBA.1株で78％以上であった。　感染からの時間関数として予防効果を評価すると、再感染予防効果は武漢株、アルファ株およびデルタ株を合わせ4週時点では85.2％と高いが、40週時点では78.6％（95％UI：49.8～93.6）に低下した。オミクロンBA.1株への再感染予防効果の低下はより急速で、40週時は36.1％（95％UI：24.4～51.3）と推定された。　症候性再感染に対する予防効果も同様であった。しかし、重症化予防効果は、40週時点で武漢株、アルファ株、デルタ株は90.2％（95％UI：69.7～97.5）、オミクロンBA.1株は88.9％（84.7～90.9）であった。

　厚生労働省は2月28日、5～11歳を対象としたファイザーの新型コロナウイルスmRNAワクチン「販売名：コミナティ筋注5～11歳用（2価：起源株/オミクロン株BA.4-5）」について、追加接種（追加免疫）として承認したことを発表した。本剤は、5～11歳の初回免疫に使用することはできない。　本剤の追加免疫の用法および用量は、同社製の5～11歳用1価ワクチンと変わらず、添付文書に以下のように記されている。6. 用法及び用量本剤を日局生理食塩液1.3mLにて希釈する。追加免疫として、1回0.2mLを筋肉内に接種する。7. 用法及び用量に関連する注意7.1 本剤の使用本剤は追加免疫に使用する。初回免疫には使用しないこと。7.2 接種対象者過去に初回免疫又は追加免疫としてSARS-CoV-2ワクチンの接種歴のある5歳以上11歳以下の者。SARS-CoV-2の流行状況や個々の背景因子等を踏まえ、ベネフィットとリスクを考慮し、追加免疫の要否を判断すること。7.3 接種時期通常、前回のSARS-CoV-2ワクチンの接種から少なくとも3ヵ月経過した後に接種することができる。7.4 コミナティ筋注5～11歳用（起源株）以外のSARS-CoV-2ワクチンを接種した者に追加免疫として本剤を接種した際の有効性及び安全性は確立していない。 　今回の5～11歳用ファイザーBA.4/5対応2価ワクチン承認は、同年齢層に対する本剤の有効性および安全性についての臨床試験の成績は得られていないが、12歳以上のコミナティRTU筋注（起源株/オミクロン株BA.4-5）の試験成績や、5～11歳のコミナティ筋注5～11歳用（起源株）の試験成績に基づいている。製造販売後、副作用情報などの本剤の安全性に関するデータを、あらかじめ定めた計画に基づき早期に収集し、臨床試験の結果が得られた際には、速やかに情報を提出し、最新の情報を医療従事者および被接種者が入手可能となるように措置を講じるとしている。なお本剤は、米国では2022年10月に承認されている。　また、厚生労働省は同日、武田薬品工業（ノババックス）の組換えコロナウイルスワクチン「販売名：ヌバキソビッド筋注」について、追加免疫の対象者が18歳以上だったものを、12歳以上に拡大したことも発表した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は妊娠中に母体および胎児への有害事象を引き起こすことが示されており、妊娠前および妊娠中にはワクチン接種が強く推奨されている。一方、現在主流となっているオミクロン株について、妊娠経過や胎児への影響およびワクチンの有効性についての大規模かつ多施設からの報告はなかった。　今回の研究（INTERCOVID-2022試験）は18ヵ国41病院を通じて行われ、世界保健機関（WHO）がオミクロン株に対する懸念を表明した2021年11月27日から、2022年6月30日までに4,618人の妊婦が被験者として登録された。　結果として、COVID-19罹患者では母体死亡や重篤な合併症、新生児死亡や重篤な合併症率が高かった。またワクチンの効果について、COVID-19罹患そのものについては非接種者と比べブースター接種まで完了した者でのみ有意な効果を認め、効果自体も30％と低かったが、母体の重症COVID-19、高次施設への搬送や集中治療室（ICU）入院、死亡に対する予防効果は2回接種完了後の女性では48％、ブースター接種妊婦が76％と高く、COVID-19罹患者に絞った解析ではさらにその効果は高かった。より詳しい結果はオリジナルのニュースを参照されたい。　本研究は複数国・多施設の共同研究であり、必要な変数調整や感度分析も行われるなど、解析についても信頼できる内容となっている。重症妊娠合併症や重症COVID-19は頻度が低いため一部の合併症について信頼区間が広くなる、複合アウトカムを用いざるを得ない、などの限界はあるものの、十分参考になる結果といえるだろう。　今回の結果から、たとえオミクロン株であってもワクチン接種を完了していない場合、妊娠中感染により重篤な妊娠合併症のリスクが増加することが示唆された。接種後10ヵ月は重症合併症の予防効果が続くことが今回の研究からわかったが、いつまでこの効果が続くのか、オミクロン株対応ワクチンではどうなのかについてはまだわかっていない。そのため、妊娠中の重篤化および重症妊娠合併症予防の観点からは、今後しばらく妊娠を希望する女性での定期接種、あるいは妊娠が判明次第の新型コロナウイルスワクチン接種が望ましいと考えてよいだろう。COVID-19が日本で5類感染症に切り替わる5月前後までに、妊娠中のワクチン接種についての方針決定・周知や啓蒙活動が求められる。

Merck社がRidgeback Biotherapeutics社と組んで開発した新型コロナウイルス感染症（以下「コロナ」）治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）を、欧州連合（EU）の医薬品審査の実質的な最終意思決定の場である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が承認すべきでないと判断しました1）。クリニカルベネフィットが示されていないとCHMPは判断していますが、Merck社は不服を申し立てて再検討を求める予定です2）。高リスクのコロナ患者の入院/死亡リスクがモルヌピラビルでおよそ半減することを示した2021年10月発表の試験結果3）は世間を沸かせました。その翌月にはPfizer社もコロナ薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）の有望な試験成績を発表します。ニルマトレルビル・リトナビルはコロナ患者の入院/死亡率を89％低下させました4）。モルヌピラビルは今では25を超える国々で認可/承認されており、400万人を超える患者に投与され2）、昨年の売り上げは約57億ドルでした。しかし今年のモルヌピラビルの売り上げは約10億ドルになるとMerck社は予想しています5）。一方、Pfizer社は今年のニルマトレルビル・リトナビルの売り上げは約80億ドルになると見込んでいます6）。米国は取り急ぎの認可の6ヵ月ほど前の2021年6月にモルヌピラビル170万回治療分を12億ドルで購入する約束を交わし7）、今月19日時点までに取得した290万回治療分のうち約120万回分を使っています8）。Pfizer社のニルマトレルビル・リトナビルはというと約1,228万回治療分のうち約821万回分が使われています。昨夏2022年7月に米国FDAは薬剤師がPfizer社のニルマトレルビル・リトナビルを処方できるようにしましたが9）、モルヌピラビルはそうではありません。昨秋2022年10月に発表されたコロナワクチン接種患者を主とする英国での試験結果では、モルヌピラビルの入院や死亡の予防効果が認められませんでした10）。その翌月に英国は公的医療でのモルヌピラビル使用を却下する暫定方針を示しています11）。昨春2022年4月にPfizer社はコロナ患者の同居人にニルマトレルビル・リトナビルを投与しても感染を防げなかったという試験結果を発表しました12）。Merck社のモルヌピラビルも残念ながら同じ結果で、先週発表された国際試験結果でコロナ患者の同居人の感染を減らすことができませんでした13）。参考1）Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP） 20 - 23 February 2023 / EMA2）Merck and Ridgeback Provide Update on EU Marketing Authorization Application for LAGEVRIO? （Molnupiravir） / BUSINESS WIRE3）Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study / BUSINESS WIRE4）Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study / BUSINESS WIRE5）Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Financial Results BUSINESS WIRE6）PFIZER REPORTS RECORD FULL-YEAR 2022 RESULTS AND PROVIDES FULL-YEAR 2023 FINANCIAL GUIDANCE BUSINESS WIRE7）Merck Announces Supply Agreement with U.S. Government for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Candidate for Treatment of Mild to Moderate COVID-19 / BUSINESS WIRE8）COVID-19 Therapeutics Thresholds, Orders, and Replenishment by Jurisdiction9）Coronavirus （COVID-19） Update: FDA Authorizes Pharmacists to Prescribe Paxlovid with Certain Limitations FDA10）Molnupiravir Plus Usual Care Versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes （PANORAMIC）: Preliminary Analysis from the United Kingdom Randomised, Controlled Open-Label, Platform Adaptive Trial. Posted: 17 Oct 202211）NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Draft guidance consultation Therapeutics for people with COVID-1912）Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID? for Post-Exposure Prophylactic Use / Pfizer13）Merck Provides Update on Phase 3 MOVe-AHEAD Trial Evaluating LAGEVRIO? （molnupiravir） for Post-exposure Prophylaxis for Prevention of COVID-19 / BUSINESS WIRE

　多くの人は2歳までにRSウイルス（RSV）に感染する。生涯を通じて再感染することがあり、通常は症状が軽いもしくは無症状とされている。しかし、高齢者や合併症を有する患者では、下気道疾患が引き起こされ、基礎疾患の増悪、入院、死亡につながる可能性がある。先進国の60歳以上の成人においては、2019年にRSV感染が約520万例の急性呼吸器感染症、約47万例の入院、約3万3千例の院内死亡をもたらしたと推定されている1）。しかし、現在までに承認されているRSVワクチンは存在しない。そこで、宿主細胞との膜融合に関与するfusion（F）タンパク質について、立体構造を安定させた融合前（prefusion）Fタンパク質を含有するワクチンが開発され、60歳以上の成人を対象とした第III相試験において、RSVに関連する下気道疾患および急性呼吸器感染症の予防効果が示された。本研究はAReSVi-006 Study Groupによって実施され、結果はイタリア・フェラーラ大学のAlberto Papi氏らによって、NEJM誌2023年2月16日号で報告された。　60歳以上の成人2万4,966例を対象に国際共同プラセボ対照第III相試験を実施した。RSVワクチン（RSVPreF3 OA）群またはプラセボ群に1：1の割合で無作為に割り付け、単回接種した。主要評価項目は、RSV流行期間中における逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）で確認されたRSVに関連する下気道疾患※1の予防効果であった。主要評価項目の達成基準は、有効率推定値の96.95％信頼区間[CI]下限値が20％を上回った場合とした。また、RSVに関連する重症下気道疾患※2および急性呼吸器感染症※3に対する有効性も評価した。RSVの分類（A型、B型）別の解析も行った。安全性について、特定有害事象（一般的にワクチン接種に関連するとされる有害事象）はRSVワクチン群879例、プラセボ群878例を対象として評価し、非特定有害事象は接種を受けたすべての被験者を対象として評価した。※1：2つ以上の下気道症状/徴候（少なくとも1つの下気道徴候を含む）、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続※2：下気道疾患のうち、臨床症状または治験責任医師による評価で重症とされた、または支持療法を受けたもの※3：2つ以上の呼吸器症状/徴候、または1つ以上の呼吸器症状および1つ以上の全身症状/徴候が24時間以上持続　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中（中央値6.7ヵ月）、RT-PCRで確認されたRSVに関連する下気道疾患に対するRSVワクチンの有効率は82.6％（96.95％CI：57.9～94.1）であり、96.95％CI下限値が20％を上回ったため、主要評価項目が達成された。RSVに関連する下気道疾患は、RSVワクチン群7例（1.0例/1,000人・年）プラセボ群40例（5.8例/1,000人・年）に認められた。・RSVに関連する重症下気道疾患に対するRSVワクチンの有効率は94.1％（95％CI：62.4～99.9）であった。RSVに関連する重症下気道疾患は、RSVワクチン群1例（0.1例/1,000人・年）プラセボ群17例（2.5例/1,000人・年）に認められた。・RSVに関連する急性呼吸器感染症に対するRSVワクチンの有効率は71.7％（95％CI：56.2～82.3）であった。RSVに関連する急性呼吸器感染症は、RSVワクチン群27例（3.9例/1,000人・年）プラセボ群95例（13.9例/1,000人・年）に認められた。・RSV A型、B型に対するRSVワクチンの有効率は、RSVに関連する下気道疾患がそれぞれ84.6％、80.9％であり、RSVに関連する急性呼吸器感染症がそれぞれ71.9％、70.6％であった。・特定有害事象はRSVワクチン群71.9％（632/879例）、プラセボ群27.9％（245/878例）に認められ、注射部位反応として疼痛が多く（それぞれ60.9％、9.3％）、全身反応として疲労が多かった（それぞれ33.6％、16.1％）。特定有害事象の解析対象集団における接種30日以内の非特定有害事象は、それぞれ14.9％、14.6％に認められ、Grade3はいずれも1.4％であった。　本試験の結果について、著者らは「60歳以上の成人に対するRSVPreF3 OAワクチンの単回接種は、RSVの分類（A型、B型）や基礎疾患の有無にかかわらず、RSVに関連する下気道疾患（重症含む）、急性呼吸器感染症に対する予防効果を示し、安全性に関する懸念は認められなかった」とまとめている。なお、本試験はGlaxoSmithKline Biologicalsの支援により実施され、中間解析の結果を基にグラクソ・スミスクラインは、60歳以上の成人を対象としたRSVに関連する下気道疾患の予防を目的として、2022年10月に厚生労働省へ製造販売承認申請している。

　米国疾病予防管理センター（CDC）は、米国の24地域において、12歳以上に対する新型コロナウイルスワクチンの効果について、デルタ株からオミクロン株BA.4/BA.5流行期にかけて、未接種者と接種者の比較調査を行った。本結果によると、2価ワクチン接種者は、1価ワクチン接種者やワクチン未接種者と比べて、感染に対する予防効果が高く、とくに高齢者において、死亡に対する予防効果が未接種者の10.3～23.7倍と有意に高いことが示された。本結果はCDCのMorbidity and Mortality Weekly Report誌2023年2月10日号に掲載された。コロナワクチン未接種者と接種者の死亡率の差は高齢者ほど高かった　本研究は、2021年10月3日～2022年12月24日の期間（このうち2022年9月1日以降は2価ワクチンのブースター接種推奨）で、米国の24地域におけるCOVID-19罹患2,129万6,326例、およびCOVID-19関連死11万5,078例のデータを基に、1価および2価のコロナワクチンの効果を評価した。　調査期間を、デルタ期（2021年10月3日～12月18日）、オミクロンBA.1期（2021年12月19日～2022年3月19日）、BA.2期（3月20日～6月25日）、BA.4/BA.5前期（6月26日～9月17日）、BA.4/BA.5後期（9月18日～12月24日）に層別化し、年齢層別（12～17歳、18～49歳、50～64歳、65～79歳、80歳以上）、および最後にブースター接種を受けてからの期間別に、人口10万人当たりの週平均の感染率と死亡率を、コロナワクチン未接種者とブースター接種者で比較し、感染率比と死亡率比（rate ratio：RR）を算出した。　コロナワクチン未接種者と接種者の比較調査を行った主な結果は以下のとおり。・すべての期間において、10万人当たりの週平均の感染数と死亡数は、コロナワクチン未接種者（範囲：感染216.1～1,256.0、死亡1.6～15.8）のほうが1価ワクチン接種者（範囲：感染86.4～487.7、死亡：0.3～1.4）より常に高かった。・BA.4/BA.5後期では、ワクチン未接種者のコロナ関連死亡率は、2価ワクチンブースター接種者と比較して14.1倍、感染率は2.8倍高く、1価ワクチンブースター接種者と比較して5.4倍、2.5倍高かった。・BA.4/BA.5後期では、とくに高齢者において、ワクチン未接種者と接種者のコロナ関連死亡率の差が大きかった。コロナワクチン未接種者の死亡率は、2価ブースター接種者と比較して、65～79歳で23.7倍、80歳以上で10.3倍高く、1価ブースター接種者と比較して、65～79歳で8.3倍、80歳以上で4.2倍高かった。・ブースター接種後の期間で層別化した解析では、コロナワクチン未接種者の死亡率は、1価ブースター接種を2週間～2ヵ月以内に受けた人と比較して、デルタ期は50.7倍高かったが、BA.4/BA.5前期では7.4倍まで差が縮まった。・BA.4/BA.5前期では、1価ブースター接種後6～8ヵ月（RR：4.6）、9〜11ヵ月（RR：4.5）、12ヵ月以上（RR：2.5）で死亡予防効果の低下が認められた。一方、BA.4/BA.5後期では、2週間～2カ月以内に2価ブースター接種を受けた人のほうが、死亡予防効果が高かった（RR：15.2）。　いずれの解析でも、コロナワクチン未接種者と比較すると、2価ブースター接種者は、1価ブースター接種者よりも死亡に対する予防効果が強化されていた。死亡予防効果は高齢者で最も高かった。著者は、ウイルスの新たな変異に対しても、ワクチンの効果を継続的に観察する必要があるとしている。

　ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック）は、コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクの高い患者において、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）デルタ株および初期のオミクロン株に対する重症化抑制効果が示されている。重症化リスクの高いワクチン未接種の成人を対象とした、ランダム化比較試験「EPIC-HR試験」では、重症化リスクを89％低下させたことが報告されている1）。しかし、EPIC-HR試験はデルタ株流行期に行われた試験であり、オミクロン株流行期に主流となったBA.4系統、BA.5系統などに対する効果は明らかになっていない。そこで、米国・コロラド大学医学部のNeil R. Aggarwal氏らは、コロラド州の医療システムの記録を用いて、オミクロン株流行期の実臨床におけるニルマトレルビル/リトナビルの外来患者に対する有用性を検討した。その結果、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院、全死亡、救急受診を減少させ、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院の減少は、ワクチン接種状況や年齢、感染時期などに関係なく認められた。Lancet Infectious Diseases誌オンライン版2023年2月10日掲載の報告。　本研究は、コロラド州の医療システムの記録を用いて、2022年3月26日～8月25日の期間にSARS-CoV-2に感染した外来成人患者を対象として、後ろ向きに追跡した試験である。対象患者は、SARS-CoV-2検査陽性またはニルマトレルビル/リトナビルが処方された患者2万1,493例であった。SARS-CoV-2検査陽性から10日以内にほかのCOVID-19治療薬が処方または投与された患者や、SARS-CoV-2検査陽性時に入院していた患者、ニルマトレルビル/リトナビルの処方から10日以上前に検査陽性であった患者などは除外された。主要評価項目はSARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院、副次評価項目はCOVID-19に関連するSARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院であった。その他の副次評価項目として、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の全死亡、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の救急受診などが評価された。解析は、ニルマトレルビル/リトナビルが投与された患者（ニルマトレルビル群）とCOVID-19治療薬が投与されなかった患者（非投与群）の傾向スコアをマッチングさせて行われた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者2万1,493例の内訳は、ニルマトレルビル群9,881例、非投与群1万1,612例であった。・SARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院は、ニルマトレルビル群0.9％（61/7,168例）、非投与群1.4％（135/9,361例）であり、ニルマトレルビル群で有意に減少した（調整オッズ比[aOR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.33～0.62、p＜0.0001）。・SARS-CoV-2検査陽性後28日間の全死亡は、ニルマトレルビル群0.1％未満（2/7,168例）、非投与群0.2％（15/9,361例）であり、ニルマトレルビル群で有意に減少した（aOR：0.15、95％CI：0.03～0.50、p=0.0010）。・臨床的に重要な再発の代替指標として救急受診を用いたところ、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の救急受診は、ニルマトレルビル群3.9％（283/7,168例）、非投与群4.7％（437/9,361例）であり、ニルマトレルビル群で有意に減少した（aOR：0.74、95％CI：0.63～0.87、p=0.0002）。・SARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院に関するサブグループ解析では、ワクチン接種状況（0回、1または2回、3回以上）、年齢（65歳未満、65歳以上）、感染時期（BA.4系統、BA.5系統の出現前、出現後）などの交互作用は認められなかった。　本論文の著者らは、本研究結果について「ニルマトレルビル/リトナビルは、BA.4系統、BA.5系統が主流となった期間を含むオミクロン株流行期において、SARS-CoV-2検査陽性後28日間の入院および全死亡を大幅に減少させた。また、ニルマトレルビル/リトナビル投与後のリバウンド症状が重篤化することはほとんどないと考えられることは、心強いことである。BA.4系統、BA.5系統を含むオミクロン流行期において、外来患者に対するニルマトレルビル/リトナビルの有効性を示唆した初めてのデータである」とまとめている。

　生後6ヵ月～4歳児に対する新型コロナウイルスワクチン「BNT162b2」3μgの3回接種は安全で免疫原性があり、症候性COVID-19に対し有効であることを、米国・Baylor College of MedicineのFlor M. Munoz氏らが、約4,500例を対象とした試験の結果を報告した。3回目接種後1ヵ月時点の、免疫ブリッジング成功基準も満たし、反応原性イベントの大部分が軽度～中等度で、Grade4のイベントは認められなかった。NEJM誌2023年2月16日号掲載の報告。接種後1ヵ月時点の免疫応答を評価　研究グループは、6ヵ月～11歳の健康な小児を対象にBNT162b2ワクチンの第I相用量設定試験を完了し、現在第II～III相の安全性・免疫原性・有効性試験を行っている。　本稿では、6ヵ月～2歳未満と2～4歳の小児について、データカットオフ日（安全性と免疫原性については2022年4月29日、有効性については2022年6月17日）までの結果について報告した。　第II～III相試験では、被験者を無作為に2対1の割合で2群に割り付け、一方にはBNT162b2の3μgを2回接種し、もう一方にはプラセボを接種した。3回目接種については、2回目接種後8週間以上空け、免疫原性の予備的結果に基づいて3μg接種を2022年1月から開始した。同時期に、B.1.1.529変異株（オミクロン株）が出現した。　6ヵ月～2歳未満、2～4歳の小児の、2、3回目接種後1ヵ月時点における免疫応答について、ピボタル試験でBNT162b2（30μg）接種を受けた16～25歳の2回目接種後の応答と免疫ブリッジングして評価した。3回目接種後1ヵ月時点の免疫ブリッジング成功基準、6ヵ月～4歳児で達成　第I相用量設定試験では、BNT162b2（3μg）を6ヵ月～2歳未満の小児16例と、BNT162b2（3μgまたは10μg）を2～4歳の小児48例に21日間隔で2回接種した。　第II～III相試験では、3μg用量を採用し、BNT162b2を6ヵ月～2歳未満の小児1,178例と、2～4歳の小児1,835例に接種し、プラセボをそれぞれ598例、915例に接種した。　3回目接種後1ヵ月時点での幾何平均比と血清反応に基づく免疫ブリッジングの成功基準は、両年齢群で達成した。　BNT162b2の反応原性イベントの大部分は軽度～中等度で、Grade4のイベントは認められなかった。接種後の発熱の頻度は低く、両群とも同程度で、BNT162b2群では6ヵ月～2歳未満が7％、2～4歳が5％、プラセボ群ではそれぞれ6～7％と4～5％だった。　6ヵ月～4歳の、症候性COVID-19に対するワクチンの全体的有効性の34症例に基づく観察値は、3回目接種後7日以降で73.2％（95％信頼区間[CI]：43.8～87.6）だった。

　頭痛は、一般的な公衆衛生上の問題である。その負荷を軽減するためには、頭痛に関する意識を高め、急性症状の管理や予防可能な薬剤を適切に使用することが求められる。しかし、一般の人々における頭痛に関する意識向上の研究は、これまでほとんど行われていなかった。新潟・糸魚川総合病院の勝木 将人氏らは、2021年8月～2022年6月に、2つの介入による「糸魚川ジオパーク頭痛啓発キャンペーン」をプロスペクティブに実施し、有効性の評価を行った。著者らは、本キャンペーンの実施により一般の人々の頭痛に関する認知率が向上したとし、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響でほぼすべての住民が集まるワクチン集団接種会場や、学校を基盤とした対面のないオンデマンドe-ラーニングでの疾患啓発活動は、きわめて効果的な方法であると報告している。Headache誌オンライン版2023年1月27日号の報告。　15～64歳の一般の人々を対象に、次の2つの介入を実施した。介入1では、COVID-19ワクチン接種会場で頭痛に関するリーフレットの配布および紙面アンケートを実施。介入2では、学校を通じたオンデマンドe-ラーニングおよびオンライン調査を実施した。これらの介入は、『頭痛の診療ガイドライン2021』に記載されている、一般の人々にとって重要な6つのトピックで構成した。2つの介入のそれぞれの回答は実施の前と後に収集し、キャンペーン前後の6つのトピックの認知度を評価した。　主な結果は以下のとおり。・糸魚川市の生産年齢人口2万458人中6,593人（32.3％）が、2つの介入のいずれかに参加した（介入1：ワクチン接種を受けた6,382人のうち有効回答が得られた4,016人、介入2：高校生1,085人のうち594人と保護者3,699人のうち1,983人を含む2,577人）。・6つのトピックは以下のとおりであった。　Topic1：頭痛による経済損失は大きい　Topic2：アブセンティズム（頭痛による欠勤・欠席）よりプレゼンティズム（頭痛によるパフォーマンス低下）のほうが損失は大きい　Topic3：頭痛の治療は可能かつ必要　Topic4：月に2回以上の片頭痛があれば受診する　Topic5：頭痛の治療は急性期治療薬と予防治療の2本立てである　Topic6：薬剤の使用過多による頭痛がある・6つのトピックの認知率は、介入前は6.6（39/594）～40.0％（1,606/4,016）の範囲であったのに対し、介入後は64.1（381/594）～92.6％（1,836/1,983）の範囲へ有意な増加が認められた（すべて、p＜0.001）。【介入1（対象：ワクチン接種会場4,016人）】　Topic1：介入前：27％→介入後：70％　Topic2：介入前：25％→介入後：72％　Topic3：介入前：40％→介入後：84％　Topic4：介入前：33％→介入後：80％　Topic5：介入前：27％→介入後：75％　Topic6：介入前：27％→介入後：72％【介入2（対象：高校生594人）】　Topic1：介入前： 7％→介入後：64％　Topic2：介入前：11％→介入後：69％　Topic3：介入前：28％→介入後：79％　Topic4：介入前：23％→介入後：76％　Topic5：介入前：24％→介入後：76％　Topic6：介入前：19％→介入後：75％【介入2（対象：保護者1,983人）】　Topic1：介入前： 7％→介入後：80％　Topic2：介入前： 8％→介入後：84％　Topic3：介入前：35％→介入後：90％　Topic4：介入前：32％→介入後：92％　Topic5：介入前：24％→介入後：93％　Topic6：介入前：34％→介入後：92％

　2023年2月16日、日本臨床腫瘍学会はプレスセミナーを開催し、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが、第20回学術集会（2023年3月16～18日）の注目演題などを発表した。　今回のテーマは「Cancer, Science and Life」で、科学に基づいた知⾒ががん医療の進歩を支え、患者さんが満⾜できる⽣活、実りある⼈⽣を送る助けになることを目的とする。演題数は1,084であり、うち海外演題数は289と過去2番⽬の多さになる。プレジデンシャルセッション　プレジデンシャルセッションでは発表者の他に､国内外の専門家がディスカッサントとして研究成果の意義を解説する。演題は学術企画委員会が厳正に審査を行い、全分野より合計19演題が選定された。＜呼吸器＞2023年3月16日（木）15：10〜17：101.既治療の進行・再発非小細胞肺癌に対するニボルマブ（NIV）対NIV+ドセタキセルのランダム化比較第II/III相試験：TORG1630　古屋 直樹氏（聖マリアンナ医科大学病院呼吸器内科）2.First Report of Cohort3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3-DXd in EGFR-Mutated NSCLC 　林 秀敏氏（近畿大学医学部腫瘍内科）3.完全切除されたII-IIIA期の非扁平上皮非小細胞肺癌に対するPEM/CDDPとVNR/CDDPを比較する第III相試験：JIPANG最終解析　山崎 宏司氏（国立病院機構九州医療センター呼吸器外科）4.Adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stageII-IIIA NSCLC：ADAURA Japan subgroup analysis　釼持 広知氏（静岡県立静岡がんセンター呼吸器内科）5.Sotorasib versus Docetaxel for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with KRAS G12C Mutation：CodeBreaK 200 Phase3 Study　岡本 勇氏（九州大学大学院医学研究院呼吸器内科学）＜その他がん＞2023年3月17日（金）8：20〜10：201.MOMENTUM：Phase3 Study of Momelotinib vs Danazol in Symptomatic and Anemic Myelofibrosis Patients post-JAK Inhibition　Jun Kawashima氏（Sierra Oncology, a GSK company, San Mateo, CA, USA）2.Brexucabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma（R/R MCL） in ZUMA-2：Durable Responder Analysis 　Javier Munoz氏（Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ, USA）3.Pembrolizumab+chemoradiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma（HNSCC）：KEYNOTE-412　田原 信氏（国立がん研究センター東病院頭頸部内科）4.APOBEC signature and the immunotherapy response in pan-cancer　Ya-Hsuan Chang氏（Institute of Statistical Science, Academia Sinica, Taipei, Taiwan）5.FGFR2融合/再構成遺伝子を有する肝内胆管がん患者に対するFutibatinibの第2相試験：FOENIX-CCA2試験の日本人サブグループ解析結果　森実 千種氏（国立がん研究センター中央病院肝胆膵内科）＜乳腺＞2023年3月17日（金）16：25〜18：051.Overall survival results from the phase3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan vs chemotherapy in HR+/HER2-mBC　Hope Rugo氏（Department of Medicine, University of California-San Francisco, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA, USA）2.HER2低発現の手術不能又は再発乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較したDESTINY-Breast04試験のアジアサブグループ解析　鶴谷 純司氏（昭和大学先端がん治療研究所）3.T-DM1による治療歴のあるHER2陽性切除不能及び／又は転移性乳癌患者を対象にT-DXdと医師選択治療を比較する第III相試験（DESTINY-Breast02）　高野 利実氏（がん研究会有明病院乳腺内科）4.Phase1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer：Subgroup Analysis by HER2 Expression　岩田 広治氏（愛知県がんセンター乳腺科部）＜消化器＞2023年3月18日（土）9：45〜11：451.切除不能局所進行食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法後のアテゾリズマブの有効性・安全性をみる第II相試験：EPOC1802　陳 勁松氏（がん研究会有明病院消化器化学療法科）2.PD-1 blockade as curative intent therapy in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer　Andrea Cercek氏（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA）3.RAS野生型切除不能進行再発大腸癌に対するm-FOLFOXIRI+cetuximab vs. bevacizumabの生存解析：DEEPER試験（JACCRO CC-13）　辻 晃仁氏（⾹川⼤学医学部臨床腫瘍学講座）4.PARADIGM試験における早期腫瘍縮小割合および最大腫瘍縮小割合に関する検討　室 圭氏（愛知県がんセンター薬物療法部）5.Efficacy and safety of fruquintinib in Japanese patients with refractory metastatic colorectal cancer from FRESCO-2 　小谷 大輔氏（国立がん研究センター東病院消化管内科）　また、プレスセミナーでは、他の注目演題として下記が紹介された。がん免疫療法ガイドライン　下井 ⾠徳氏（国⽴がん研究センター中央病院）によるがん免疫に関するレクチャーの後、3月発刊予定の「がん免疫療法ガイドライン第3版」のアウトラインが紹介された。昨今注目されているがん免疫療法において、医療者へ適切な情報を提供するためのがん種横断的な治療ガイドラインの改訂版である。学術大会では委員会企画として、第3版改訂のポイント、新しいがん免疫療法、がんワクチン療法と免疫細胞療法のエビデンスが解説される。委員会企画4（ガイドライン委員会2）第1部：がん免疫療法ガイドライン改訂第3版の概要3⽉16⽇（⽊）15：50〜17：20（第1部 15：50〜16：35）がんゲノム医療　田村 研治氏（島根大学医学部附属病院）によって、がん治療におけるゲノム医療の流れや課題などが紹介された。学術大会では、マルチコンパニオン検査とCGP検査の使い分けについて解説した上で、近未来の「がんゲノム医療」はどうあるべきかを専門医が討論する。解決すべき問題の例として「コンパニオン診断薬として承認されている遺伝子異常と、ゲノムプロファイリング検査としての遺伝子異常を同じ遺伝子パネルで検査すべきか？区別すべきか？」などが挙げられた。シンポジウム8遺伝子異常特異的かつ臓器横断的な薬剤の適正使用、遺伝子パネルの在り方とは？3月16日（木）8：30〜10：00患者支援の最前線　佐々木 治一郎氏（北里大学医学部附属新世紀医療開発センター）によって、わが国におけるがん患者支援の現状が紹介された。より総合的ながん患者支援が求められる中、支援活動の質の担保や最低限のルールの確立などのための教育研修が必要となっている。学術大会では、国、学会、NPOの演者ががん患者支援者への教育研修について発表・議論される。会長企画シンポジウム4患者支援者の教育研修：我が国における現状と課題3月16日（木）14：00〜15：30デジタル化が進めるがん医療　佐竹 晃太氏（日本赤十字医療センター）によって、治療用アプリとヘルスケアアプリとの違い、実臨床における活用方法、国内における開発状況などが紹介された。治療用アプリの活用により、重篤な有害事象の減少、QOLの改善、生存期間の改善などが期待されている。学術大会では、新しい治療アプローチの昨今の動向や、臨床導入する上での潜在的課題について議論される。シンポジウム4将来展望：予防・治療を目的としたモバイルアプリの開発3月16日（木）15：50～17：20

自己注射可能な週1回投与のMTX皮下注「メトジェクト皮下注シリンジ」今回は、抗リウマチ薬「メトトレキサート（MTX）皮下注（商品名：メトジェクト皮下注7.5mgシリンジ0.15mL/同10mgシリンジ0.20mL/同12.5mgシリンジ0.25mL/同15mgシリンジ0.30mL）、製造販売元：日本メダック」を紹介します。本剤は、国内初の自己注射可能なMTX皮下注製剤であり、関節リウマチ患者の服薬アドヒアランスの向上に加え、誤投与・過剰投与リスクの軽減が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、関節リウマチの適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得し、同年11月16日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはMTXとして7.5mgを週に1回皮下注射します。患者の状態や忍容性などに応じて適宜増量できますが、15mgを超えることはできません。4週を目安に患者の状態を十分に確認し、増量は2.5mgずつ行います。＜安全性＞国内第III相臨床試験（MC-MTX.17/RA試験）において、83.8％（93/111例）に臨床検査値異常を含む有害事象が認められました。5％以上に認められたものは、悪心16.2％、口内炎14.4％、関節リウマチ11.7％、上咽頭炎10.8％、ALT増加9.9％、肝機能異常9.9％、白血球数減少8.1％、上腹部痛5.4％、高血圧5.4％などでした。なお、重大な副作用として、ショック/アナフィラキシー（頻度不明）、骨髄抑制（5%以上）、感染症（0.1～5%未満）、結核、劇症肝炎/肝不全、急性腎障害/尿細管壊死/重症ネフロパチー、間質性肺炎/肺線維症/胸水、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）/皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、出血性腸炎/壊死性腸炎、膵炎、骨粗鬆症、脳症（白質脳症を含む）、進行性多巣性白質脳症（PML）（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、異常な状態となっている免疫反応や炎症反応を抑えることで、関節リウマチによる関節の腫れや痛みを改善します。2.通常、週に1回、特定の曜日に皮下注射してください。3.注射部位は大腿部・腹部・上腕部の毎回異なる部位を選び、短期間に同一部位へ繰り返して投与しないでください。4.この薬を投与している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合は医師に相談してください。5.発熱、倦怠感が現れた場合や、口内炎、激しい腹痛、嘔吐、下痢などの症状が現れた場合は直ちに医師に連絡してください。6.（妊娠可能年齢の女性やパートナーが妊娠する可能性のある男性に対して）この薬を投与中および投与終了後一定の期間は、適切な方法で避妊を行ってください。7.（授乳中の女性に対して）薬剤が乳汁中へ移行する可能性があるため、本剤の投与中は授乳しないでください。＜Shimo's eyes＞　関節リウマチ（RA）治療の基本は、疾患活動性を低く抑え、早期の臨床的寛解を達成・維持することです。MTXはRAの病態形成に関与する種々の細胞に対して、複数の分子作用機序を介して免疫および炎症性反応を抑制し、抗RA作用を発揮すると考えられています。日本リウマチ学会、米国リウマチ学会（ACR）、欧州リウマチ学会（EULAR）のガイドラインではMTXが第1選択薬として推奨されています。わが国においては、RAに対するMTXはこれまで経口薬のみが発売されていましたが、本剤は週1回の皮下投与のプレフィルドシリンジです。医師の管理・指導のもと、自己注射も可能です。2022年9月時点で、本剤は欧州を中心に世界49の国または地域で承認されており、2019年には欧州医薬品庁はMTXの誤投与の危険性を回避するため、RAなどの治療に対して週１回投与のMTX皮下注製剤を推奨しています。MTX経口薬から切り替えの際の投与初期量は、1週間当たりの投与量を対比させた添付文書の表などを参考に決定されます。安全性プロファイルは、注射部位反応を除いてMTX経口薬と同様と考えられています。主な副作用は白血球数減少、肝機能障害、悪心、口内炎などであり、重大な副作用である骨髄抑制、感染症、結核、劇症肝炎、肝不全、急性腎障害、尿細管壊死、重症ネフロパチー、間質性肺炎、肺線維症、出血性腸炎などに注意する必要があります。2020年10月の「医療安全情報No.167」では、MTXの過剰投与による骨髄抑制の事故が後を絶たないことを注意喚起しています。本剤の普及によって医療現場での投与過誤、あるいは患者さんの服用過誤が減少することを期待します。

　本論評ではWinokur氏らの論文をもとに先祖株（武漢原株）とOmicron株BA.1に対応する2価ワクチンの基礎的知見を整理すると共に先祖株/BA.5対応2価ワクチンの基礎的、臨床的意義に言及する（BA.4とBA.5のS蛋白塩基配列は同じで、厳密には“BA.4/5対応”という表現が正しいが本論評では“BA.5対応”と簡略表記する）。さらに、今後のコロナ感染制御に必要な近未来のワクチンについても考察する。2023年におけるコロナ感染症の動向　2021年11月頃からOmicron原株（B.1.1.529）の世界的播種が始まった。2022年の初頭にはBA.1、次いでBA.2、夏場にはBA.5、年末にはBA.2とBA.5から派生した変異株の播種が始まったが、2023年2月現在、感染者数は減少しつつある。遺伝子系統図からは、BA.4、BA.5はBA.2の姉妹株であり、それらから種々の変異株が派生した。2022年10月、WHOはOmicron Subvariants under Monitoring（OSUMと略記）なる新たな分類を提唱し、Omicron派生株の世界的播種に対して注意を喚起した（WHO. Tracking SARS-CoV-2 variants. 10/12, 2022）。OSUMを構成するのはBA.2とBA.5からの派生株であり、BA.2系統としてBA.2.75（BA.2.75.2、BN.1を含む）とXBB（XBB.1、XBB.1.5を含む）、BA.5系統としてBQ.1（BQ.1.1を含む）とBF.7が注目された。世界の状況はWHOのOSUM分類によってすべてが説明されるわけではなく、各地域の特異的分布を考慮する必要がある。たとえば、米国の2023年1月中旬における現状は、BA.5原株がほぼ消失、BA.5系統のBQ.1とBQ.1.1が計27％、BA.2系統のXBB.1とXBB.1.5が計69％を占め、これらの派生株がコロナ感染全体の96％を占めている。とくにXBB.1.5の経時的増加が顕著であり、今後数ヵ月の間にXBB.1.5が米国におけるコロナ感染のほぼ全てを占めるものと予測されている（CDC. COVID Data Tracker. 2/8, 2023）。XBBはBA.2.10.2とBA.2.75.3の遺伝子組み換え体であり、BA.2原株に比べ感染性は高いが病原性はほぼ同等に維持されている。　本邦（東京都）においては、2023年2月2日現在、BA.5原株は45％と明確に低下、BA.5系統の派生株が計38％（BQ.1：4.1％、BQ.1.1：17.0％、BF.7：16.6％）、BA.2系統の派生株が計16％（BA.2.75：3.3％、BN.1：12.5％）と共に増加傾向を示している。一方、BA.2系統のXBBは0.3％と増加していない（東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議・分析資料. 2/2, 2023）。すなわち、本邦では、米国と異なり、XBBによる感染拡大の可能性は低く、BA.5系統のBQ.1.1とBF.7、BA.2系統のBN.1による感染拡大に注意する必要がある。これらの派生株の感染性は各原株（BA.2、BA.5）よりも高いが病原性はほぼ同等とされている。BA.1対応2価ワクチンから得られた知見　コロナ感染症に対する予防ワクチンとしてはファイザー製、モデルナ製の先祖株（武漢原株）対応1価ワクチン（BNT162b2、mRNA-1273）が中心的役割を果たしてきた。しかし、現在のOmicron派生株に対しては先祖株対応1価ワクチンの追加接種（3回目以降の接種：Booster接種）では十分なる感染予防、重症化予防が得られないことが判明し、先祖株mRNAに加えOmicron株mRNAを同時に封入したOmicron株対応2価ワクチン（BA.1、BA.5対応）が開発された。BA.1対応2価ワクチンがまず承認され、欧州、本邦などで追加接種用として使用されているが（米国では未承認）、BA.1は2022年春頃にはほぼ消滅、かつ、BA.1からの有意な派生株はBA.1.1のみであり、世界でBA.1対応2価ワクチンの追加接種を受けた人の数は限られている。しかし、BA.1対応2価ワクチン接種による中和抗体形成能は詳細に検討され、BA.1対応2価ワクチンはBA.5対応2価ワクチンの臨床的重要性を担保する“象徴的ワクチン”として意義がある。　Winokur氏らによると、BA.1対応2価ワクチンを4回目Booster接種として使用した場合のBA.1に対する中和抗体価は先祖株対応1価ワクチン接種後に比べ1.6倍高かった。一方、両ワクチン接種後のBA.5とBA.2系統の派生株BA.2.75に対する中和抗体価はほぼ同等であり、BA.1対応2価ワクチンのほうが優れているわけではなかった。これらの結果は、標的ウイルスを効果的に中和するためにはウイルスS蛋白特異的mRNAを封入したワクチンが必要であることを意味する。本論文で示されたもう一つの重要な知見はBA.1対応2価ワクチンと先祖株対応1価ワクチンの副反応に明確な差を認めなかったことである。この結果は、今後、種々なるOmicron派生株に対応するmRNAワクチンが開発されたとしても安全性に問題がないことを示唆する。BA.5対応2価ワクチンの液性免疫、細胞性免疫、予防効果　先祖株/BA.5対応2価のワクチンを用いたBooster接種は、2022年秋以降、本邦を含め世界の先進国で開始された。2023年に入り、当ワクチンをBooster接種として用いることの正しさを支持する知見が集積されつつある。Collier氏らはファイザー製、モデルナ製の先祖株対応1価ワクチンを3回接種終了した対象に追加Booster接種として先祖株対応1価ワクチンあるいはBA.5対応2価ワクチンを接種した場合のBA.5を中心とする複数のOmicron派生株に対する中和抗体価（液性免疫）、BA.5特異的記憶B細胞、CD4-T細胞、CD8-T細胞の活性化（細胞性免疫）について検討した（Collier ARY, et al. N Engl J Med. 2023;388:565-567.）。その結果、BA.1、BA.2、BA.5に対する中和抗体価はBA.5対応2価ワクチンのBooster接種後により高い値を示すことが判明した。一方、BA.5特異的記憶B細胞、CD4-T細胞、CD8-T細胞の賦活化には先祖株対応1価ワクチンとBA.5対応2価ワクチンのBoosterで著明な差を認めなかった。以上の結果は、BA.5対応2価ワクチンのBooster効果は主として液性免疫の賦活化に起因するもので細胞性免疫の賦活化の関与は少ないことを示唆する。　Zou氏らはXBB.1、BA.2.75、BQ.1.1など今後世界を席巻する可能性があるOmicron派生株を中心にPfizer社のBA.5対応2価ワクチンのBooster接種による中和抗体形成能を報告した（Zou J, et al. N Engl J Med. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]）。彼らの解析によると、BA.5対応2価ワクチンのBooster接種はBA.5系統の派生株BQ.1.1、BA.2系統の派生株BA.2.75に対しては比較的高い中和抗体価を示すがBA.2系統の派生株XBB.1に対する中和抗体は低値であった。　Miller氏らは本邦にとって重要なBA.5系統の派生株BF.7に対するBA.5対応2価ワクチンのBooster効果を検討し、BF.7に対する中和抗体価はBA.5に対する値よりも少し低いものの（BA.5の1/1.5倍）BA.2系統のBA.2.75に対する値の2.7倍、XBB.1に対する値の14倍と高い中和抗体価を示すことを報告した（Miller J, et al. N Engl J Med. 2023;388:662-664.）。Zou氏、Miller氏らの報告は、BA.2ならびにBA.5系統の派生株感染が主流になるであろう2023年度にあってはBA.2とBA.5に対応したワクチンの開発が必要になる可能性を示唆する。　Link-Gelles氏らはBA.2、BA.5系統の派生株感染に対するBA.5対応2価ワクチンの感染予防効果について報告した（Link-Gelles R, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72:119-124.）。BA.5対応2価ワクチンのBooster接種によりBA.2系統派生株に対する感染予防効果は37～52％、BA.5系統派生株に対する感染予防効果は40～49％であり、BA.5対応2価ワクチンの感染予防効果はBooster接種後少なくとも3ヵ月は維持された。　Lin氏らは、入院ならびに死亡を指標としてBA.5対応2価ワクチンの重症化予防効果を評価した（Lin DY, et al. N Engl J Med. 2023 Jan 25.[Epub ahead of print]）。観察時期に蔓延していたウイルスはBA.4.6、BA.5、BQ.1、BQ.1.1であった。以上の状況下でBA.5対応2価ワクチンのBooster接種後の重症化予防効果は54～64％であったが、その効果はBooster接種1ヵ月後から低下した。コロナ感染症に対する今後の至適ワクチン　2023年2月8日、厚労省は厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会を開催し、2023年度以降のコロナワクチン接種に関して以下の議論を開始した；（1）2023年度は全世代に対してワクチンの公費負担を継続、（2）2023年度のワクチン接種は秋から冬にかけて施行、（3）ワクチンの種類として幅広い抗原に対する免疫を獲得するためのもの、あるいは、流行株に特化したものが考えられるとした。幅広い抗原に対するワクチンとしては現行のBA.5対応2価ワクチンが該当するが、武漢原株の重要性が消失しつつある現在、武漢原株mRNAをワクチンに組み込む必然性はないはずである。本邦において流行株に特化したワクチンとしては、BA.5系統のBQ.1.1、BF.7、BA.2系統のBN.1に特化した1価あるいは2価ワクチン、米国においては、BA.2系統のXBBに特化した1価ワクチンが考えられるが、流行株に特化し過ぎるとウイルス播種の状況が現在と乖離した場合にワクチンが無効となり忌々しき社会問題を引き起こす。それゆえ、現在の流行ウイルスがBA.2、BA.5由来の派生株が主体であることを鑑み、2023年度においては、汎用性が担保された至適ワクチンとしてBA.2とBA.5に対応する2価ワクチンを開発すべきではないだろうか？ 2024年度以降は流行株の厳密なモニターから新たなワクチンを模索する必要性を念頭に置くべきであろう。