1 疾患概要■ 概念・定義神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor: NET）は、神経内分泌細胞に由来する腫瘍の総称で、膵臓、下垂体、消化管、肺、子宮頸部など全身のさまざまな臓器に発生する。NETは比較的まれで進行も緩徐と考えられているが、基本的に悪性のポテンシャルを有する腫瘍である。ホルモンやアミンの過剰分泌を伴う機能性と非機能性に大別される。■ 疫学1）pNETの発症数欧米では膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor: pNET）は膵腫瘍全体の1～2％、年間有病数は人口10万人あたり1人以下と報告されている。日本における2005年の1年間のpNETの受療者数は約2,845人、人口10万人あたりの有病患者数は約2.23人、新規発症率は人口10万人あたり約1.01人と推定された。発症平均年齢は57.6歳で、60代にピークがあり、全体の15.8％を占めている。一方、2010年１年間のpNETの受療者数は約3,379人、人口10万人あたりの有病患者数は約2.69人、新規発症率は人口10万人あたり約1.27人と推定され、増加傾向がみられた。2）疾患別頻度2005年のわが国の疫学調査では、非機能性pNETが全体の47.4％を占め、機能性は49.4％を占めていた。2010年では、非機能性・機能性pNETの割合はそれぞれ34.5％と65.5％であり、非機能性腫瘍の割合が増えた。インスリノーマ20.9％、ガストリノーマ8.2％、グルカゴノーマ3.2％、ソマトスタチノーマ0.3％であった。機能性・非機能性腫瘍の割合は、欧米の報告に近づいたが、わが国では機能性腫瘍においてインスリノーマが多い傾向にある。■ 病因NETの発生にPI3K （phosphoinositide 3-kinase）-Akt経路が関わっていると考えられている。NETでは家族性発症するものが知られており、多発性内分泌腫瘍症I型（MEN-1）では原因遺伝子が同定され、下垂体腫瘍、副甲状腺腫瘍やpNETを来す。また、結節性硬化症、神経線維症、Von Hippel-Lindau（VHL）病を含む遺伝性腫瘍性疾患ではpNETの発生にmTOR経路が関連していると考えられているが、病因の詳細はいまだ不明である。■ 症状2005年のわが国における全国疫学調査によると、「症状あり」で来院した症例が全体の60％で、最も頻度が高いのは低血糖由来の症状であった。一方、無症状で検診にて偶然発見された症例は全体の24％であった。また、有症状例において何らかの症状が出現してからpNETと診断されるまで、平均約22ヵ月を要している。1）機能性腫瘍の症状機能性pNETは腫瘍が放出するホルモンによる内分泌症状をもたらすが、転移性のものは悪性腫瘍として生命予後に関わるという別の側面も持つ。また、ホルモン分泌も単一ではなく、複数のホルモンを分泌する腫瘍も認められる。主な内分泌症状を表1に示した。画像を拡大する2）非機能性腫瘍の症状非機能性腫瘍では特異的症状を呈さず、腫瘍増大による症状（周囲への圧迫・浸潤）や遠隔転移によって発見されることが多い。初発症状は腹痛、体重減少、食欲低下、嘔気などであるが、いずれも非特異的である。有肝転移例の進行例では、肝機能障害・黄疸が認められる。■ 分類上述したとおり、機能性腫瘍と非機能性腫瘍に大別される。遺伝性疾患（MEN-1、VHL）を合併するものもある。わが国においてはMEN-1合併の頻度は、2010年の調査ではpNET全体で4.3％であった。その中で、ガストリノーマは16.3％と最も高率にMEN-1を合併しており、非機能性pNETでは 4.0％であった。欧米の報告では非機能性pNETのMEN-1合併頻度は約30％であり、日本と大きな差を認めた。pNETの病理組織学的診断は、とくに切除不能腫瘍の治療方針決定に重要な情報となる。WHO 2010年分類を表2に示す。画像を拡大する■ 予後予後に与える因子は複数認められ、遠隔転移（肝転移）の有無、遺伝性疾患の有無、組織学的分類が影響を与える。欧米の報告によると5年生存率は、腫瘍が局所に留まっている症例で71％、局所浸潤が認められる症例で55％、遠隔転移を有する症例で23％とされる。インスリノーマ以外は遠隔転移を有する率が高く、予後不良である。単発例で転移がなく、治癒切除が施行できた症例の予後は良好である。WHO 2010分類でNECと診断された症例は、進行が早く、予後はさらに不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 存在診断症状や画像所見よりpNETが疑われた場合、各種膵ホルモンの基礎値を測定する。MEN-1を合併する頻度が高いことから、初診時に副甲状腺機能亢進症のスクリーニングで血清Ca、P値、intact-PTHを測定する。腫瘍マーカーとして神経内分泌細胞から合成・分泌されるクロモグラニンA（CgA）の有用性が知られているが、わが国ではいまだに保険適用がない。ほかに腫瘍マーカーとしてはNSEも用いられるが感度は低い。症状、検査などからインスリノーマやガストリノーマが疑われた場合、負荷試験（絶食試験、カルチコール負荷試験）を加えることで存在診断を進める。■ 局在診断pNETの多くは、多血性で内部均一な腫瘍であり、典型例では診断は容易であるが、乏血性を示すものや嚢胞変性を伴うような非典型例では、膵がんや嚢胞性膵腫瘍など他の膵腫瘍との鑑別が問題となる。インスリノーマやガストリノーマでは腫瘍径が小さいものも多く、正確な局在診断が重要である。症例に応じて各種modalityを組み合わせて診断する。1）腹部超音波検査内部均一な低エコー腫瘤として描出される。最も低侵襲であり、スクリーニングとして重要である。2）腹部CTダイナミックCTにて動脈相で非常に強く造影される。肝転移やリンパ節転移の検出にも優れており、ステージングの診断の際に必須である。3）腹部MRIT1強調画像で低信号、T2強調画像で高信号を呈する。CT同様、造影MRIでは腫瘍濃染を呈する。4）超音波内視鏡（EUS）辺縁整、内部均一な低エコー腫瘤として描出される。膵全体を観察でき、1cm以下の小病変も同定できる。診断率は80～95％程度とCTやMRIより優れており、原発巣の局在診断において非常に有用である。さらにEUS-FNAを併用することで組織診断が可能である。 5）選択的動脈内刺激薬注入法（SASI TEST）〔図1〕機能性腫瘍の局在診断に有用なmodalityである。腹部動脈造影の際に肝静脈内にカテーテルを留置し、膵の各領域を支配する動脈から刺激薬（カルシウム）を注入後、肝静脈血中のインスリン（ガストリン）値を測定し、その上昇から腫瘍の局在を判定する方法である。腫瘍の栄養動脈を同定することで他のmodalityでは描出困難な腫瘍の存在領域診断が可能であり、インスリノーマやガストリノーマの術前検査としてとくに有用である。画像を拡大する6）ソマトスタチンレセプターシンチグラフィー（SRS）pNETではソマトスタチンレセプター（SSTR）、とくにSSTR2が高率に発現している。SSTR2に強い結合能を持つオクトレオチドを用いたソマトスタチンレセプターシンチグラフィー（SRS）が、海外では広く行われており、転移巣を含めた全身検索に有用である。わが国では保険適用がないため、臨床試験として限られた施設でしか施行されていない。早期の国内承認が期待される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 外科的治療pNETの治療法の第1選択は外科治療であり、小さな単発の腫瘍に対しては、腫瘍核出術が標準術式である。多発性腫瘍、膵実質内の腫瘍など核出困難例は膵頭十二指腸切除術、幽門輪温存膵頭十二指腸切除術、または膵体尾部切除術、膵分節切除術が行われる。肝転移を有する症例でも切除可能なものは積極的に切除する。1）分子標的薬近年、pNETに対するさまざまな分子標的薬を用いた臨床試験が行われてきた。その結果、mTOR阻害薬であるエベロリムス（商品名：アフィニトール）とマルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ（同：スーテント）が進行性pNET （NET G1/G2）に有効であることが示された。米国NCCNガイドラインでも推奨され（図2）、最近わが国でもpNETに対して保険適用が追加承認された（表3）。2015年の膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）診療ガイドラインでは、pNETに対するエベロリムスやスニチニブ療法はグレードBで推奨されているが、さまざまな有害事象に対する注意や対策が必要である（表3）。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する2）全身化学療法（殺細胞性抗腫瘍療法）進行性pNETに対する全身化学療法は、わが国においてはいまだコンセンサスがなく、保険適用外のレジメンが多い。（1）NET G1/G2に対する全身化学療法進行性の高分化型pNET（NET G1/G2相当）に対し、欧米で使用されてきた化学療法剤の中ではストレプトゾシン（STZ[同: ザノサー点滴静注]）が代表的であるが、わが国ではこれまで製造販売されていなかった。国内でpNETおよび消化管NETに対するSTZの第I/II相試験が多施設共同で行われ、2014年にわが国でも保険適用され、2015年2月より国内販売された。膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）診療ガイドラインでは、pNET に対するSTZ療法はグレードC1と位置づけられている。他ではアルキル化剤であるダカルバジン（同: ダカルバジン）の報告もあるが保険承認されていない。（2）NECに対する全身化学療法pNETのうち低分化型腫瘍（WHO分類2010でNEC）は病理学的に小細胞肺がんに類似しており、進行も非常に速いことから、小細胞肺がんに準じた治療が行われている。肝胆道・膵由来のNECに対するエトポシド/CDDP併用療法の結果をretrospectiveに解析した報告では、奏効率14％、PFS中央値 1.8ヵ月、OS中央値が5.8ヵ月であった。わが国で実施された小細胞肺がんに対する第III相試験においてイリノテカン/CDDP併用療法がエトポシド/CDDP併用療法より効果を示したことを受けて、肺外のNECに対しても期待されている。現在、膵・消化管NECに対し、エトポシド/CDDP併用療法 vs. イリノテカン/CDDP併用療法の国内比較第III相試験が行われている。3）ソマトスタチンアナログ（SA）SAは広範な神経内分泌細胞でのペプチドホルモンの合成・分泌を阻害する作用を有している。オクトレオチド（同：サンドスタチン）を含むSAが持つ機能性NETに対する効果について、症候に対するresponseが平均73％（50～100％）といわれている。2009年に中腸由来の転移性高分化型NET（NET G1/G2相当）に対するオクトレオチドLARの抗腫瘍効果が示された（PROMID study）。pNETに対するSAの抗腫瘍効果に関しては、これまで十分なエビデンスは得られてこなかったが、2014年にランレオチド・オートゲル（同：ソマチュリン）のpNET・消化管NETに対する無増悪生存期間延長効果が報告された（CLARINET study）。それを受けてNCCNガイドラインでは、pNETに対するSAの位置づけが変わったが（図2）、わが国のガイドラインでは抗腫瘍効果を目的とした、NETに対するSAの明確な推奨はない。現在、わが国での承認を目的に、ランレオチド・オートゲルの国内第II相試験が進行中である。■ 肝転移に対する治療pNETの肝転移は疼痛や腫瘍浸潤による症状、もしくは内分泌症状が認められるまで気が付かれないことも多く、肝転移を伴った症例の80～90％は診断時すでに治癒切除が困難である。pNETの肝転移は血流が豊富であり、腫瘍への血流は90％以上肝動脈から供給されていることから、肝細胞がんと同様に動脈塞栓療法（transarterial embolization: TAE）や動脈塞栓化学療法（transarterial chemoembolization: TACE）がpNETの肝転移（とくに高腫瘍量）の局所治療として有用である。TAE後の生存率に関する報告はさまざまで5年生存率が0～71％（中央値50％）、生存期間中央値も20～80ヵ月と幅がある。腫瘍数が限られている症例では、ラジオ波焼灼術（RFA）が有用とする報告もある。わが国の診療ガイドラインでは、肝転移巣に対する局所療法はグレードC1と位置付けされている。4 今後の展望今までpNETに関しての診断・治療に関する明確な指針が、わが国にはなかったが、2013年にweb上でガイドラインが公開され、2015年には「膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）診療ガイドライン」として発刊された。今後、わが国におけるpNET診療の向上が期待される。pNETに対する薬物療法の臨床試験としては、進行性のG1/G2 pNETを対象に新規SAであるSOM230（パシレオチド）/RAD001（エベロリムス）併用療法とRAD001単独療法を比較したランダム化第II相試験がGlobal治験として行われ、現在解析中である。テモゾロミド（同: テモダール）は、副作用が軽減されたダカルバジンの経口抗がん剤であり、国内では悪性神経膠腫に保険適用を得ている薬剤であるが、進行性NET患者に対する他薬剤との併用療法の臨床試験が行われており、サリドマイド（同: サレド）やカペシタビン（同: ゼローダ）やベバシズマブ（同: アバスチン）などの薬剤との併用療法が期待されている。最近の話題の1つとして、WHO分類でNECに分類される腫瘍の中に、高分化なものと低分化なものが含まれている可能性が指摘されている。高分化NECに対する分子標的薬治療の可能性も提案されているが、今後の検討が待たれる。診断ツールとして有用な、血中クロモグラニンAの測定や、SRSが1日も早くわが国でも保険承認されることを希望するとともに、海外で臨床試験として施行されているPRRT(peptide receptor radionuclide therapy)の国内導入も今後の希望である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科、内分泌内科、内分泌外科、腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報日本神経内分泌腫瘍研究会(Japan NeuroEndocrine Tumor Society: JNETS)（医療従事者(専門医)向けのまとまった情報）独立行政法人　国立がん研究センター「がん情報サービス」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）NET Links（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がん情報サイト（Cancer Information Japan）（患者向けの情報）がんを学ぶ（患者向け情報）（患者向けの情報）患者会情報NPOパンキャンジャパン（pNET患者と家族の会）1）日本神経内分泌腫瘍研究会（JNETS） 膵・消化管神経内分泌腫瘍診療ガイドライン作成委員会編．膵・消化管神経内分泌腫瘍(NET)診療ガイドライン; 2015.2）Ito T, et al. J Gastroenterol. 2010; 45:234-243.3）Yao JC, et al. N Eng J Med. 2012; 364:514-523.4）Raymond E, et al. N Eng J Med. 2011; 364:501-513.公開履歴初回2013年02月28日更新2015年09月18日

　ステント内再狭窄（ISR）の経皮的治療について、エベロリムス薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈介入（PCI）と薬剤コーティングバルーン（drug-coated balloons：DCB）治療の2つが、考慮すべき治療戦略であることが、スイス・ベルン大学病院のGeorge C M Siontis氏らによるネットワークメタ解析の結果、示された。その理由について著者は、「前者は、血管造影の径狭窄率が最も良好である。後者は、新たなステント層を追加することなく良好な成績が得られるからだ」と述べている。薬剤溶出ステントを用いたPCIは、未治療の冠動脈狭窄症の標準治療となっている。しかし、これまでベアメタルステントや薬剤溶出ステントのISRに対する至適治療は確立されていなかなった。Lancet誌2015年8月15日号掲載の報告より。ネットワークメタ解析で、エビデンスを統合しランク付け　研究グループは、ISRの経皮的治療戦略を比較しランク付けるため、ネットワークメタ解析で、関連するすべての無作為化比較試験のエビデンスを統合して検討した。2014年10月31日時点でPubMed、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、Embaseを検索し、タイプを問わない冠動脈ISRの治療に関する種々のPCI戦略についての無作為化比較試験の発表論文を特定した。　主要アウトカムは、フォローアップ血管造影時の径狭窄率であった。考慮すべき戦略は、エベロリムス薬剤溶出ステント・PCIとDCB　検索で適格条件を満たした27試験・5,923例のデータが解析に組み込まれた。介入後フォローアップの期間は6ヵ月から60ヵ月。そのうち、血管造影のフォローアップが入手できたのは、4,975/5,923例（84％）・介入後6～12ヵ月であった。　解析の結果、径狭窄率でみた有効性が最も優れていたのは、エベロリムス薬剤溶出ステント・PCIで、その他の治療戦略との差は、対DCBで－9.0％（95％信頼区間[CI]：－15.8～2.2）、対シロリムス溶出ステント－9.4％（－17.4～－1.4）、対パクリタキセル溶出ステント－10.2％（－18.4～－2.0）、対冠動脈内放射線治療（vascular brachytherapy）－19.2％（－28.2～－10.4）、対ベアメタルステント－23.4％（－36.2～－10.8）、対バルーン血管形成術－24.2％（－32.2～－16.4）、対ロタブレーション－31.8％（－44.8～－18.6）であった。　2番目に有効性が高い治療としてランク付けされたのはDCBであった。シロリムス溶出ステント（－0.2％、95％CI：－6.2～5.6）やパクリタキセル溶出ステント（－1.2％、－6.4～4.2）と有意な差は認められなかったが、著者は、「新たなステント層を追加することなく良好な成績が得られるので」と述べている。　これらの結果を踏まえて著者は、「あらゆる冠動脈ISRに関して、2つの治療が考慮すべき戦略であることが示された」とまとめている。

　Stage IIIA/N2の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療では、術前の化学療法に放射線療法を併用しても、さらなるベネフィットは得られないことが、スイス・Kantonsspital WinterthurのMiklos Pless氏らSAKK Lung Cancer Project Groupの検討で示された。局所進行Stage III病変は治癒の達成が可能な最も進行したNSCLCであるが、最終的に患者の60％以上ががんで死亡する。Stage IIIA/N2の標準治療は同時併用化学放射線療法と手術＋化学療法で、後者については術後または術前化学療法＋手術が、手術単独よりも生存期間において優れることが示されているが、術前化学放射線療法＋手術の第III相試験はこれまで行われていなかった。Lancet誌オンライン版2015年8月11日号掲載の報告より。術前放射線療法の逐次的追加の有用性を評価　研究グループは、術前放射線療法の追加により局所病変の奏効率や完全切除率が改善することで、無イベント生存期間（EFS）が延長し、全生存期間（OS）の延長の可能性もあるとの仮説を立て、これを検証するために無作為化第III相試験を行った（Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation［SERI］などの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、T1～3N2M0、Stage IIIA/N2の局所進行NSCLCであり、全身状態が良好（ECOG PS：0、1）で、主要臓器機能が正常な患者であった。　被験者は、術前化学療法（シスプラチン100mg/m2＋ドセタキセル85mg/m2、3週ごと）を3サイクル施行後に、術前放射線療法（総線量44Gy、22分割、3週間）を行う群（化学放射線療法群）、または同一レジメンの術前化学療法のみを行う群（化学療法単独群）に無作為に割り付けられた。術前化学放射線療法群は終了後21～28日に、術前化学療法単独群は21日に手術が予定された。　主要評価項目はEFS（割り付け時から再発、進行、2次がん、死亡のうち最初のイベント発生までの期間）とし、intention-to-treat解析を行った。　2001～2012年までに、スイス、ドイツ、セルビアの23施設に232例が登録され、化学放射線療法群に117例（年齢中央値60.0歳、女性33％、PS0 71％、喫煙者91％）が、化学療法単独群には115例（59.0歳、33％、69％、96％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は52.4ヵ月だった。　本試験は、3回目の中間解析（イベント発生数134件）の結果を踏まえ、独立データ監視委員会の勧告により無効中止となった。奏効率は優れたが、EFSとOSに差なし　化学療法の完遂率は、化学放射線療法群が92％（108/117例）、化学療法単独群は90％（103/115例）であり、比較的高かった。化学放射線療法群の16％（19/117例）が放射線療法を開始できなかったが、予定線量の完遂率は96％（94/98例）だった。　化学療法を受けた患者では毒性作用が高頻度にみられ、Grade 3/4の発現率は化学放射線療法群が45％（49/110例）、化学療法単独群は60％（73/121例）であった。しかし、治療関連有害事象で化学療法が永続的に中止となった患者はそれぞれ4％（5/117例）、6％（7/115例）のみであった。放射線誘発性のGrade 3の嚥下障害が7％（7/98例）に認められた。　抗腫瘍効果は、化学放射線療法群で完全奏効（CR）が4例（3％）、部分奏効（PR）が67例（57％）にみられ、客観的奏効率は61％であったのに対し、化学療法単独群ではCRが2例（2％）、PRが48例（42％）で客観的奏効率は44％であり、両群間に有意な差が認められた（p＝0.012）。　手術は、化学放射線療法群が85％（99/117例）、化学療法単独群は82％（94/115例）で行われた。完全切除率は両群間に有意な差はなく（p＝0.06）、病理学的完全奏効（16 vs. 12％）やリンパ節転移のdownstaging（N2からN1/N0へ）（64 vs. 53％）も同等であった。術後30日以内に、化学療法単独群の3例が死亡した。　EFS中央値は、化学放射線療法群が12.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.7～22.9）、化学療法単独群は11.6ヵ月（95％CI：8.4～15.2）であり、両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.1、95％CI：0.8～1.4、p＝0.67）。また、OS中央値も、化学放射線療法群が37.1ヵ月（95％CI：22.6～50.0）、化学療法単独群は26.2ヵ月（95％CI：19.9～52.1）と、両群間に差はなかった（HR：1.0、95％CI：0.7～1.4）。　著者は、「Stage IIIA/N2 NSCLCに対する術前化学療法＋手術はきわめて良好な予後をもたらし、術前放射線療法を追加してもそれ以上のベネフィットは得られなかった」とまとめ、「これまでの知見も考慮すると、放射線療法と手術のいずれか1つの局所治療と化学療法の組み合わせは、Stage IIIA/N2 NSCLCの患者に施行可能であり、標準治療とみなすべきと考えられる」と指摘している。

　転移性前立腺がん治療について、アンドロゲン除去療法（ADT）単独よりも、ADT開始時にドセタキセルを6サイクル併用することで、全生存期間が有意に延長することが明らかにされた。米国ダナ・ファーバーがん研究所のChristopher J. Sweeney氏らが報告した。ADTは1940年代から転移性前立腺がんの治療の柱となっているが、患者への治療負荷の問題、また治療抵抗性が多く発生するなどの課題があり模索が続けられてきた。化学療法＋ADT併用の先行研究では、有益性は示されなかったが、小規模の低腫瘍量患者を対象とした検討であったことから、今回研究グループは、高腫瘍量と低腫瘍量に層別化した前向きの検討を行い、ADT単独よりもADT＋ドセタキセル併用のほうが、生存期間が延長するのかについて評価した。NEJM誌オンライン版2015年8月5日号掲載の報告より。患者790例を対象に、併用群の全生存期間延長が3割増しであるかを検証　検討は2006年7月～2012年12月に、総計790例の転移性ホルモン感受性前立腺がん患者を対象に行った。被験者を2群に無作為に割り付けて、ADT＋ドセタキセル（75mg/m2体表面積を3週ごとに6サイクル投与）またはADT単独の投与を行った。　試験の主要目的は、単独群よりも併用群の患者の全生存期間中央値が33.3％延長するとの仮定を検証することであった。併用群の死亡に関するHRは0.61　被験者790例は、ADT単独群に393例、併用群に397例が無作為に割り付けられた。全体で、年齢中央値は63歳、約70％が腫瘍パフォーマンスステータスについてECOGスコア0、約65％が高腫瘍量、約60％がGleasonスコア（範囲：2～10、高値ほど増悪しており予後不良）8以上だった。追跡期間中央値は28.9ヵ月であった。　結果、全生存期間の中央値は、ADT単独群（44.0ヵ月）よりも併用群（57.6ヵ月）が有意に13.6ヵ月延長した。併用群の死亡に関するハザード比（HR）は0.61（95％信頼区間[CI]：0.47～0.80、p＜0.001）。　生化学的、症状およびX線所見で確認した進行までの期間中央値は、併用群20.2ヵ月に対してADT単独群は11.7ヵ月であった（HR：0.61、95％CI：0.51～0.72、p＜0.001）。　12ヵ月時点でPSA値0.2ng/mL未満であった患者は、併用群27.7％に対してADT単独群は16.8％だった（p＜0.001）。　なお併用群でみられた有害事象として、グレード3/4の発熱性好中球減少症が6.2％、グレード3/4の好中球減少症を伴う感染症が2.3％、いずれもグレード3の感覚系神経障害および運動系神経障害が0.5％が報告されている。

　7月27日（月）、都内で第8回肺がん医療向上委員会※が開催された。その中で、委員長である中西 洋一氏（九州大学大学院医学研究院臨床医学部門内科学講座呼吸器内科学 教授）が、注目を集める新しいがん免疫療法について、これまでの免疫療法との違い、抗PD-1抗体薬の試験成績と今後の課題について講演した。これまでの免疫療法との違い　免疫療法は、患者の免疫応答と関係なく、一定期間経過すると消失する「受動免疫療法」と、患者の免疫応答を誘導する「能動免疫療法」に分けられる。また、この分類とは別に、特定のがん抗原に対する免疫を強化する「特異的免疫療法」と、免疫機能全般を強化する「非特異的免疫療法」に分けられる。　中西氏によると、非特異的免疫療法の中には、免疫力全般を高め、ある程度の有効性が示されている免疫グロブリンやピシバニールのほか、プロポリスやアガリクス、丸山ワクチンなど有効性に関しては“怪しい”と言わざるを得ないものが含まれる。これらはまったく効果がないわけではなく、免疫力を若干高めるというもので、そのもの自体が怪しいわけではない。しかしながら、それらを「免疫を高めるから、がんに効く」と紹介したり、宣伝したりすることで“怪しい”ものになってしまっているという。　がんの免疫療法としては、受動免疫療法においては、がんを標的とした抗体や細胞療法、また、能動免疫療法には、がんワクチン、サイトカイン（IL、TNFα、GM-CSF）、T細胞活性化メディエーターがある。現在注目されている新たな免疫療法は、このT細胞活性化メディエーターである。これまで開発されてきた免疫療法の多くは特異的免疫療法であるが、T細胞活性化メディエーターは非特異的免疫療法である、と中西氏は強調した。また、T細胞活性化メディエーターには、アクセルである共刺激経路と、大きな注目を集めている、免疫のブレーキである免疫チェックポイント（免疫抑制経路）がある。　現在、肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬として期待されているものとして、抗PD-1抗体（ニボルマブやペムブロリズマブなど）と抗CTLA-4抗体（イピリムマブなど）がある（肺がんに対しては現在、国内未承認）。その違いについて中西氏は次のように説明した。CTLA-4はリンパ組織における抗原提示を制御し免疫系全体を抑制するのに対し、PD-1は不特定多数のがん特異的免疫を抑制する。よって、抗CTLA-4抗体のほうが、抗PD-1抗体より効果が強いが副作用も多い可能性がある。ニボルマブの肺がんにおける試験成績と今後の課題　ニボルマブの扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対するCheckMate017試験、非扁平上皮NSCLCに対するCheckMate057試験は、どちらも進行期肺がんのセカンドラインにおけるドセタキセルとの比較で、全生存期間（OS）を主要評価項目として実施された第III相試験である。これらの試験のOSのハザード比は、扁平上皮がんで0.59、非扁平上皮がんで0.73と、どちらも驚くべき結果が認められ、肺がんに対する免疫療法で初めて科学的に有効性を証明した。さらに、安全性にも期待が持てる結果であった。　一方、これらの試験では、ニボルマブ群とドセタキセル群の生存曲線の交差と、PD-L1発現とニボルマブの効果の相関という2つの点において、検討すべき結果が示されている。非扁平上皮がんではニボルマブ群とドセタキセル群の生存曲線が交差しており、ニボルマブにまったく効果のない例が存在する可能性があるという。また、非扁平上皮がんではPD-L1の発現割合の多い症例でニボルマブ群が優れており、PD-L1発現とニボルマブの効果に相関がみられたが、扁平上皮がんにおいてはPD-L1の発現の有無にかかわらず、ニボルマブ群が優れていた。　中西氏はこれらの結果をまとめ、抗PD-1抗体ニボルマブは既治療のNSCLC（扁平上皮がん、非扁平上皮がん）に対して、従来の抗がん剤に比べ、明らかに優れた結果が示されたと述べた。しかしながら、ニボルマブの効果を予測するバイオマーカーについて、PD-L1は関連がある場合とない場合があるため不十分であるとし、また、治療開始の早い段階で効果のない症例を見極めて次の治療を考えることが必要であると強調した。　最後に、中西氏は、肺がんに対する薬物療法において、これまでの化学療法と分子標的療法に加え、免疫療法というもう1つの武器が手に入ったが、今後、どのように使い分けていくか、どのように併用するかを、安全性の点を含めてしっかりと検討する必要がある、と結んだ。※肺がん医療向上委員会特定非営利活動法人日本肺癌学会が、肺がん患者とその家族に正しい情報を提供するとともに、正しい診断と治療がなされる環境を目指し、学術団体、がん領域に関わる患者支援団体、臨床試験グループ、製薬・臨床検査関連企業など、肺がん医療に関わるすべての関係者との連携の下、2013年11月に設置。

　ステージII～IIIで中等度リスクのウィルムス腫瘍の標準的術後化学療法に関して、ドキソルビシン（商品名：アドリアシンほか）をレジメンに含む必要はないことが実証された。英国・ロンドン大学小児保健研究所のKathy Pritchard-Jones氏らが小児患者583例を対象に行った、国際多施設共同の第III相非盲検非劣性無作為化対照試験「SIOP WT 2001」の結果、示された。ドキソルビシンは標準レジメンに含まれているが、研究グループは、「ドキソルビシンの心毒性作用の回避が、術後予後が良好であった患児の長期アウトカム改善のために重要である」として、ドキソルビシンがレジメンから省略可能か検討を行った。Lancet誌オンライン版2015年7月8日号掲載の報告より。ドキソルビシンを省略可能か2年時点の無再発生存率で評価　SIOP WT 2001は、26ヵ国251病院から原発性腎腫瘍と診断された小児（生後6ヵ月～18歳）を集めて行われた。患児は、ビンクリスチン（商品名：オンコビン）とアクチノマイシンD（同：コスメゲン）による4週間の術前化学療法を受けていた。　待機的腎切除後の評価でステージII～III中等度リスクのウィルムス腫瘍と判定された患児を、最小化法を用いて、ビンクリスチン1.5mg/m2（1～8、11、12、14、15、17、18、20、21、23、24、26、27週時）＋アクチノマイシンD 45μg/kg（2週目から3週間に1回）とドキソルビシン50mg/m2を5回（2週目から6週間に1回）投与する（標準治療）群またはドキソルビシン非投与（実験的治療）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、2年時点の無再発生存率の非劣性についてで、intention to treatにて解析を行い規定マージンは10％であった。　また、安全性と有害事象について評価（肝毒性と心毒性を系統的にモニタリング）した。両群差4.4％で、省略群の非劣性が認められる　2001年11月1日～2009年12月16日の間に、583例の患児（ステージIIが341例、ステージIIIが242例）が集まり、ドキソルビシンを含む標準治療群に291例を、ドキソルビシンを省略した実験的治療群に292例を無作為に割り付けた。追跡期間中央値は60.8ヵ月（IQR：40.8～79.8）であった。　2年時点の無再発生存率は、標準治療群92.6％（95％信頼区間[CI]：89.6～95.7）、実験的治療群88.2％（同：84.5～92.1）で、両群差は4.4％（同：0.4～9.3）であり事前規定のマージン10％を超えなかった。　5年全生存率は、標準治療群96.5％（同：94.3～98.8）、実験的治療群95.8％（93.3～98.4）であった。　治療関連の毒性作用による死亡の報告は4例。標準治療群の死亡は1例（＜1％）で敗血症によるものであった。残る3例が実験的治療群（1％）で、水痘、代謝性の発作、再発治療中の敗血症で死亡した。　また、17例の患児（3％）で肝静脈閉塞性疾患が、心毒性作用の報告は、標準治療群291例のうち15例（5％）であった。　腫瘍が再発し死亡に至ったのは、標準治療群12例、実験的治療群10例であった。

　症候性大腿膝窩動脈疾患の患者に対し、パクリタキセル・コーティングバルーンによる血管形成術は、通常のバルーン血管形成術に比べ、長期アウトカムが良好であることが報告された。米国・マサチューセッツ総合病院のKenneth Rosenfield氏らが行った単盲検無作為化試験LEVANT2の結果、術後12ヵ月時点での標的病変1次開存性は、12.6ポイント高く、安全性についてもパクリタキセル・コーティングバルーンの非劣性が示された。経皮的血管形成術（PTA）による末梢動脈疾患（PAD）治療は、血管リコイルや再狭窄の発生により限定的である。薬剤コーティングバルーンによる血管形成術は、再狭窄による開存性を改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月24日号掲載の報告より。476例を対象に、12ヵ月後の標的病変1次開存性を比較　Rosenfield氏らは、症候性間欠性跛行または安静時に虚血性疼痛があり、血管造影で明らかな動脈硬化性病変が認められる患者476例を対象に比較試験を行った。　被験者を無作為に2対1に割り付け、一方にはパクリタキセル・コーティングバルーン血管形成術を、もう一方には通常のバルーン血管形成術を行った。　主要評価項目は、12ヵ月後の標的病変1次開存性で、二分化再狭窄や標的病変血行再建術の必要性がいずれも認められないことと定義した。　安全性に関する主要評価項目は、周術期死亡、12ヵ月時点での四肢関連の合併症など四肢に関係する死亡、切断、再手術の複合エンドポイントだった。標的病変1次開存率、パクリタキセル群で65.2％　両群の特性のベースライン適合度は良好だった。被験者の42.9％が糖尿病を有しており、喫煙者は34.7％だった。　結果、術後12ヵ月時点の標的病変1次開存率は、対照群52.6％に対し、パクリタキセル群は65.2％と、有意に高率だった（p＝0.02）。　また、安全性に関する主要評価項目が認められなかった人の割合も、対照群79.0％に対し、パクリタキセル群では83.9％と、非劣性が証明された（非劣性に関するp＝0.005）。　機能的アウトカムや、死亡、切断、再手術の発生率については、両群で有意差はなかった。

　2015年7月16日（木）から3日間にわたり、札幌にて、第13回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち、6月25日、日本臨床腫瘍学会（JSMO）主催のプレスセミナーが開催され、今年のJSMOで取り上げられる各領域のトピックスや、期待が高まるがん免疫療法などについて、それぞれ紹介された。　肺がんについては、大泉 聡史氏（北海道大学大学院医学研究科 呼吸器内科学分野）より、トピックスや注目演題などが紹介された。　大泉氏は、肺がん領域で取り上げられるトピックスとして4つを挙げ、それぞれの主な注目演題を紹介した。1）免疫チェックポイント阻害薬の非小細胞肺がんへの応用肺扁平上皮がんの2次治療におけるニボルマブ対ドセタキセルの第III相試験（Checkmate-017試験）で、ニボルマブの有用性が確認された。わが国でも早く承認されることが期待されている。・プレナリーセッションPS-2 A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1) vs Docetaxel (DOC) in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)日時：2015年7月17日（金）14：05～15：20会場：Room1（ニトリ文化ホール）・オーラルセッション呼吸器7　免疫チェックポイント阻害薬による肺がん治療日時：2015年7月18日（土）8：00～9：30会場：Room2（ロイトン札幌3FロイトンホールA）2）EGFR遺伝子変異陽性肺がんのEGFR-TKI耐性時の治療戦略EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）に抵抗性となる患者の5～6割がT790Mという遺伝子変異である。これを標的とする新規EGFR-TKIのAZD9291の臨床研究結果が報告されているが、JSMOでは日本人集団のみのデータが報告される予定である。・オーラルセッション呼吸器1　EGFR-TKI 耐性日時：2015年7月16日（木）12：30～13：40会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）3）わが国で開発された進行期肺扁平上皮がんの新規治療法進行再発肺扁平上皮がんの初回治療では、今までシスプラチン＋ドセタキセルが標準治療であった。今回、標準治療と新たな治療法であるネダプラチン＋ドセタキセルについて、西日本がん研究機構（WJOG）による第III相試験で比較したところ、ネダプラチン＋ドセタキセルの有用性が認められた。・オーラルセッション呼吸器5　肺がんの新たなる治療戦略日時：2015年7月17日（金）9：30～10：30会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）4）肺がんの遺伝子学的解析の最前線・インターナショナルセッション2-2肺がん（2）肺がんの遺伝子学的解析の最前線日時：2015年7月17日（金）8：30～9：30会場：Room7（ホテルさっぽろ芸文館3F瑞雪の間）【第13回日本臨床腫瘍学会学術集会】■会期：2015年7月16日（木）～18日（土）■会場：ロイトン札幌・ホテルさっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館■会長：秋田 弘俊氏（北海道大学大学院医学研究科 腫瘍内科学分野 教授）■テーマ：難治がんへの挑戦　医学・医療・社会のコラボレーション第13回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　進行扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）で化学療法中または療法後に疾患進行が認められた患者に対し、ニボルマブ（本邦ではメラノーマを対象に商品名オプジーボとして承認）投与はドセタキセル投与に比べ、生存を有意に改善したことが示された。米国ジョンズ・ホプキンス病院シドニー・キメル総合がんセンターのJulie Brahmer氏らが行った無作為化非盲検国際共同第III相試験の結果、報告された。ニボルマブは、完全ヒト型抗PD-1免疫チェックポイント阻害薬IgG4抗体の新しい分子標的薬である。一方、既治療で疾患進行が認められた進行扁平上皮NSCLC患者への治療オプションは限定的で、研究グループは、NSCLCでは腫瘍細胞においてPD-L1発現が一般的であることから本検討を行った。NEJM誌オンライン版2015年5月31日号掲載の報告より。ニボルマブを2週間ごと vs.ドセタキセルを3週間ごと投与　試験は2012年10月～2013年12月にかけて、272例を対象に行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはニボルマブ（3mg/kg）を2週間ごと、もう一方の群にはドセタキセル（75mg/体表面積m2）を3週間ごと投与した。　被験者の年齢中央値は63歳、男性の割合は76％だった。　主要評価項目は、全生存期間だった。全生存期間中央値はドセタキセル群6.0ヵ月、ニボルマブ群9.2ヵ月　結果、全生存期間中央値は、ドセタキセル群が6.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.1～7.3ヵ月）だったのに対し、ニボルマブ群は9.2ヵ月（同：7.3～13.3）だった。　ニボルマブ群のドセタキセル群に対する死亡に関するハザード比は、0.59（同：0.44～0.79、p＜0.001）で、ニボルマブ群の死亡リスクが41ポイント有意に低かった。　1年時点の全生存率は、ドセタキセル群24％（同：17～31）に対し、ニボルマブ群は42％（同：34～50）で、奏効率はそれぞれ9％、20％だった（p＝0.008）。　無増悪生存期間の中央値も、ドセタキセル群2.8ヵ月に対し、ニボルマブ群は3.5ヵ月だった（死亡または疾患進行についてのハザード比：0.62、同：0.47～0.81、p＜0.001）。　なお、検討では、PD-1のリガンドであるPD-L1発現レベル別（事前規定1、5、10％）で評価したが、有効性エンドポイントとの関連は示されなかった。　治療に関連したグレード3、4の有害事象の発生は、ドセタキセル群55％に対し、ニボルマブ群は7％だった。　上記を踏まえて著者は、「既治療の進行扁平上皮NSCLC患者に対し、全生存期間、奏効率、無増悪生存期間はいずれも、PD-L1発現レベルに関係なく、ドセタキセル投与群よりもニボルマブ群で有意に良好だった」とまとめている。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）関連記事 ASCO : nivolumab、肺がんに“前例なき”効果

　病期III・IVの卵巣がんに対して、化学療法を先行して後に手術を行う場合でも、手術を先行して後に化学療法を行う場合と比べてアウトカムは非劣性であることが示された。英国・バーミンガム大学のSean Kehoe氏らが、550例を対象に行った第III相の非盲検非劣性無作為化試験「CHORUS」の結果、報告した。著者は「今回の試験集団において進行卵巣がんについて、化学療法を手術よりも先行して行うことは標準療法として容認できるものであった」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年5月19日号掲載の報告より。87ヵ所の医療機関で550例を対象に試験　研究グループは、2004年3月1日～2010年8月30日にかけて、英国とニュージーランド87ヵ所の医療機関で、病期IIIまたはIVと疑われる卵巣がんの患者552例を対象に試験を行い、化学療法先行の手術先行に対する非劣性を検証した。　被験者のうち条件に合った550例を無作為化し、手術先行群（276例）には最初に手術をした後、化学療法を6サイクル実施した。一方の化学療法先行群（274例）には、最初に化学療法を3サイクル行った後、手術を行い、その後に化学療法を3サイクル実施した。各3週間サイクルの化学療法レジメンは、カルボプラチンAUC5/AUC6＋パクリタキセル175mg/m2、カルボプラチンAUC5/AUC6＋その他の薬剤、またはカルボプラチンAUC5/AUC6単剤療法のいずれかだった。　主要評価項目は、全生存期間だった。非劣性は、ハザード比（HR）の90％信頼区間[CI]の上限値が1.18未満の場合とした。化学療法先行群の手術先行群に対する死亡ハザード比は0.87　その結果、2014年5月末時点で、死亡は451例で、うち手術先行群は231例、化学療法先行群は220例だった。生存期間中央値は、手術先行群が22.6ヵ月、化学療法先行群が24.1ヵ月だった。　化学療法先行群の手術先行群に対する死亡に関するHRは、0.87（90％片側信頼区間の上限値：0.98）と、化学療法先行群が良好で、非劣性が示された。　なお、術後28日間のグレード3または4の有害イベント（手術先行群は60/252例[24％] vs. 化学療法先行群30/209例[14％]、p＝0.0007）および死亡（14例[6％] vs. 1例[1％未満]、p＝0.001）の発生は、手術先行群のほうがいずれも有意に多かった。最も多かったグレード3または4の有害イベントは出血で、手術先行群が8例（3％）、化学療法先行群が14例（6％）だった。　グレード3または4の化学療法関連毒性作用の発現頻度は、手術先行群110/225例（49％）、化学療法先行群が102/253例（40％）で有意差はなかった（p＝0.0654）。その大半が好中球減少症（各群頻度は20％、16％）であった。なお、致死的な毒性作用（好中球減少症に伴う敗血症）が1例、化学療法先行群で発生した。

　TAS-102（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合薬）は、難治性の切除不能大腸がんの治療において、最良の支持療法（best supportive care：BSC）のみに比べ全生存期間（OS）が有意に延長することが、日本のほか欧米諸国とオーストラリアが参加した第III相試験（RECOURSE試験）で示された。研究の成果は、米国ダナ・ファーバーがん研究所のRobert J Mayer氏らにより報告された。本薬は、チミジンベースの核酸アナログであるトリフルリジンと、チミジンホスホリラーゼ阻害薬であるチピラシル塩酸塩を配合したヌクレオシド系経口抗がん剤。トリフルリジンはDNAに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮し、チピラシル塩酸塩はトリフルリジンの分解に関与するチミジンホスホリラーゼを阻害することでトリフルリジンの適切な血中濃度を維持するという。日本人を対象とするプラセボ対照無作為化第II相試験で、既治療の切除不能大腸がんに対する有用性が確認されていた。NEJM誌2015年5月14日号掲載の報告より。BSCへの追加効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　RECOURSE試験は、切除不能な進行・再発大腸がんに対するTAS-102の有用性を評価する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、生検で結腸または直腸の腺がんが確定され、2レジメン以上の標準的化学療法による前治療歴のある患者であった。　被験者は、TAS-102またはプラセボを投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。投与スケジュールは、TAS-102 35mg/m2（1日2回）の週5日投与、2日休薬を2週行ったのち2週休薬する4週を1サイクルとしてこれを繰り返した。また、全例にBSCが施行された。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率などであった。　2012年6月17日～2013年10月8日に、日本を含む13ヵ国116施設に800例が登録され、TAS-102群に534例、プラセボ群には266例が割り付けられた。798例（533例、265例）が治療を開始し、760例（502例、258例）で腫瘍反応の評価が行われた。OS、PFS、病勢コントロール率のほか、PS増悪までの期間も改善　ベースラインの年齢中央値は、TAS-102群が63歳、プラセボ群も63歳、男性がそれぞれ61％、62％で、日本人が33％ずつ含まれた。KRAS変異陽性例は51％ずつ、前治療レジメン数≧4は60％、63％を占めた。また、全例がフッ化ピリミジン系薬、オキサリプラチン、イリノテカンを含むレジメンによる前治療を受けており、プラセボ群の1例を除きベバシズマブの投与歴があった。　OS中央値は、TAS-102群が7.1ヵ月であり、プラセボ群の5.3ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.68、95％信頼区間[CI]：0.58～0.81、p＜0.001）。1年OSはそれぞれ27％、18％であった。また、事前に規定されたサブグループのほとんどで、プラセボ群よりもTAS-102群のOS中央値が良好であった。　PFS中央値も、TAS-102群が2.0ヵ月と、プラセボ群の1.7ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.48、95％CI：0.41～0.57、p＜0.001）。また、すべてのサブグループでTAS-102群のPFS中央値が有意に優れた。　TAS-102群の8例で部分奏効（PR）が、プラセボ群の1例で完全奏効（CR）が得られ、奏効率はそれぞれ1.6％、0.4％であった（p＝0.29）。また、これに6週以上持続する病勢安静（SD）を加えた病勢コントロール率はそれぞれ44％、16％であり、TAS-102群で有意に優れた（p＜0.001）。　ベースラインのPS 0/1が試験期間中に2以上へと増悪した患者は、TAS-102群が72％（383例）、プラセボ群は81％（216例）であり、増悪までの期間中央値はそれぞれ5.7ヵ月、4.0ヵ月と、TAS-102群で有意に長かった（HR：0.66、95％CI：0.56～0.78、p＜0.001）。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、TAS-102群が69％、プラセボ群は52％であった。TAS-102関連の臨床的に重要なgrade 3以上の有害事象として、好中球減少が38％、白血球減少が21％にみられた。また、発熱性好中球減少が4％に発現し、治療関連死が1例（敗血症性ショック）認められた。　そのほか、TAS-102群で頻度の高いGrade 3以上の有害事象として、貧血（18 vs. 3％）や血小板減少（5 vs. 1％）が認められた。一方、重篤な肝および腎機能障害、食欲不振、口内炎、手足症候群、心イベントには両群間に臨床的に重要な差はなかった。　著者は、「TAS-102は、日本人および西欧人において、フルオロウラシルに不応となった患者を含め、多種類の前治療歴のある切除不能大腸がんに対し臨床的な抗腫瘍効果をもたらした」とまとめ、「これらの知見は、TAS-102の作用機序はフッ化ピリミジン系薬とは異なるとの前臨床データを臨床的に支持するもの」と指摘している。

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）は、ヒト型抗ヒトPD-1（programmed cell death-1）モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、2015年4月22日、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（非扁平上皮がんを除く）」に対する効能追加承認申請を行った。　ニボルマブはPD-1とPD-1リガンドの経路を阻害する免疫チェックポイント阻害剤。化学療法治療歴を有する進行期肺扁平上皮がん患者に対する海外第Ⅲ相臨床試験（CheckMate-017）の中間解析において、ドセタキセルと比較して死亡リスクを41％低減させ、全生存期間（OS）の改善を示した。OS中央値はニボルマブ群が9.2ヵ月（95％CI：7.3～13.3）、ドセタキセル群が6.0ヵ月（95％CI：5.1～7.3）であった。　ニボルマブは2014年7月に「根治切除不能な悪性黒色腫」を効能・効果として、日本で製造販売承認された。また、海外でも、2014年12月に米国で「イピリムマブでの治療後、かつ、BRAF V600変異陽性の場合は、BRAF阻害剤での治療後に病勢進行が認められた切除不能または転移性悪性黒色腫」の治療薬として迅速承認され、さらに2015年3月、「プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行・再発が認められた進行期肺扁平上皮がん患者の治療」の適応が追加承認された。小野薬品工業のプレスリリースはこちら。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ランベルト・アンドレオッティ）は2015 年4月21日、既治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対するニボルマブ（商品名：オプジーボ）の第III相非盲検無作為化試験（CheckMate-057）の結果について、独立データモニタリング委員会がニボルマブ投与群は対照群に対して優れた全生存期間（OS）を示し評価項目を達成したと結論付けたため、試験を早期に終了したと発表した。　CheckMate -057 試験は、治療歴を有する進行・再発性非扁平上皮NSCLCに対してニボルマブとドセタキセルを比較する第III相非盲検無作為化試験。582人の患者をニボルマブ2週間ごと3mg/kg 投与群とドセタキセル3週間ごと75mg/m2投与群に無作為に割り付け、主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は奏効率と無増悪生存期間（PFS）であった。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社プレスリリースはこちら。

　多枝疾患の虚血性心疾患患者に、CABGを行うかPCIを行うかは議論が続くテーマである。薬物溶出性ステント（DES）を用いたPCIとCABGを比較したSYNTAX試験において、3枝疾患においてPCIはCABGに劣っていた（正確には非劣性の証明ができなかった）。この試験で用いられたDESは第1世代のパクリタキセル溶出性ステントであった。現在、最も治療成績が良好とされる第2世代のエベロリムス溶出性ステント（EES）を用いたPCIであればCABGに劣っていないのではないか、それどころか優っているかもしれない、と考えを抱くのは当然である。これに応えるために行われた試験がBEST試験である。　その結果が、2015年3月にACCで発表され、詳細は同日にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。結果は、従来の研究結果を追認するものであった。2年後の死亡、心筋梗塞、標的血管再血行再建からなる主要有害心血管イベントで、EESを用いたPCIでもCABGに対して非劣性を示すことはできなかった。PCIを応援する立場の者にはがっかりした結果かもしれない。　このBEST研究に対しては、発表後に研究の枠組みについて批判的な論調が多い印象を持つ。本研究の代表的な限界点は、登録症例数が少ないことである。統計学的に算出された必要症例数は1,776例だが、登録の遅れのために約半数の880例で中止し、解析している。また、PCI群において完全血行再建の達成率が50.9％と低いことも指摘されている。FFRを患者選択基準に用いていないことも陳腐な印象を与える。これらの論評はいずれも間違っていない。しかし、……。　本研究は、韓国・中国・マレーシア・タイの27施設で遂行された。韓国のPark SJ医師らが主導した国際共同研究である。1つの無作為化比較試験を計画し、実施することは難事業である。日本においては、PCIとCABGを比較した無作為化比較試験はいまだにない。本論文の著者に名を連ねるアジア各国の有力医師は、自分の知る限り各々個性的な人物である。彼らを統率した主任研究者の行動力は称賛に値する。すべての臨床試験は、科学的真実を追求する理想論と、実現可能性を追求する現実論のトレードオフの関係に直面する。完璧な理想論では臨床研究は不可能である。このBEST研究の結果がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたこと自体が、同誌編集部が無作為化比較試験の困難さを理解している証左であろう。日本国内で無作為化比較試験を実施できないものが、他国との国際共同研究を計画できるはずがない。この面において、小生には本研究を批判する資格はないと痛感するのである。言うは易く行うは難し、とはこのことか。

　日本イーライリリー株式会社は3月26日、抗悪性腫瘍剤「サイラムザ点滴静注液100mg、同点滴静注液500mg」（一般名：ラムシルマブ［遺伝子組み換え］以下、サイラムザ）について、厚生労働省より「治癒切除不能な進行・再発胃癌」に対する治療薬として製造販売承認を取得したと発表した。　サイラムザは、ヒト型抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体2モノクローナル抗体で、胃がん治療における初の血管新生阻害剤。進行胃がん患者を対象に行われた2つの第III相国際共同試験（RAINBOW、REGARD）において、全生存期間と無増悪生存期間の両方で統計学的に有意な改善を示したという。　今回の承認は、化学療法後に増悪が認められた進行胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん患者を対象に、サイラムザとパクリタキセルの併用群と、プラセボとパクリタキセルの併用群とを比較したRAINBOW試験および、支持療法（Best Supportive Care:BSC）下において、サイラムザ投与群とプラセボ投与群とを比較したREGARD試験の結果に基づいているとのこと。　サイラムザは、2014年4月に米国で初めて承認され、昨年末には欧州で承認されている。詳細は日本イーライリリーのプレスリリース（PDF）へ

　去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に対して、昨年わが国で3つの新薬が承認・発売された。これらの薬剤の特徴や注意点、さらに今後の治療戦略について、3月10日に東京都内で開催された第13回日本泌尿器科学会プレスセミナーにて、鈴木 啓悦氏（東邦大学医療センターさくら病院泌尿器科 教授）が紹介した。去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に対する新規薬剤　CRPCに対する新規薬剤として、より強化されたホルモン療法を目指したエンザルタミド（商品名：イクスタンジ）とアビラテロン（同：ザイティガ）、ドセタキセル療法後の新規タキサン系化学療法薬であるカバジタキセル（同：ジェブタナ）がわが国で承認されている。また、国内では未承認であるが、免疫に作用する薬剤（ワクチン療法）であるSipuleucel-T、骨転移に対する薬剤である塩化ラジウム-223といった薬剤がある。エンザルタミドとアビラテロン　エンザルタミドはアンドロゲン受容体をより強力にブロックすることにより、またアビラテロンはアンドロゲン産生を強力に低下させることにより効果を発揮する。　エンザルタミドとアビラテロンの2剤は、当初はドセタキセル治療後のみに適応であったが、現在はドセタキセル治療の前にも適応を取得している。　ドセタキセルには抗がん作用のみだけでなく、アンドロゲン受容体を抑える作用があることから、ドセタキセル・エンザルタミド・アビラテロンの3剤の間には交差耐性があることが明らかになってきている。この交差耐性のため、ドセタキセル治療後にエンザルタミドやアビラテロンを投与した場合、必ず効果があるわけではないという。　両剤の大規模臨床試験での全生存期間の延長効果は、ともにドセタキセル治療前で約1年～1年半、ドセタキセル治療後で約5ヵ月程度という。また、主な有害事象として、エンザルタミドでは全身倦怠感、食欲低下、まれに痙攣発作、アビラテロンでは低カリウム血症と肝機能障害に注意が必要である。なお、アビラテロンはプレドニゾロン併用が必須である。カバジタキセル　エンザルタミドやアビラテロンで治療しても、3人に1人は効果がなく、3人に1人はしばらく経過後に効果がなくなってくるため、これらの患者に対する薬剤として、カバジタキセルが必要になってくる。カバジタキセルはエンザルタミド・アビラテロンと交差耐性がなく、海外ではよく使用されているという。　ただし、日本人の試験では重篤な好中球減少が100%、重篤な発熱性好中球減少症が55%発現しているため、注意が必要である。今後、持続型G-CSF製剤の予防投与で副作用の回避が期待できるが、やはり注意が必要という。個々の患者に応じた治療へ　最後に鈴木氏は、現在の前立腺がん治療薬について、「従来のホルモン製剤とドセタキセルのほかにエンザルタミドとアビラテロンが発売されたが、これら2剤とドセタキセルには交差耐性があるため、必ずしもそれぞれの薬剤が効果を示すわけではない。これら3剤に効果のない患者に対してカバジタキセルが期待されているが、副作用のマネジメントという点で注意が必要である」と述べた。そのうえで、「よい薬剤を、よいタイミングで、適切な患者に、適切な手順で使用されることが今後の課題である」と指摘した。

　リンパ節陽性早期乳がん患者に対し、エピルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル（EC-P）にフルオロウラシル（F）を追加し投与間隔を短縮して行うdose-dense化学療法としてのFEC-Pは、無病生存率を有意に改善することが示された。一方で、投与間隔を短縮しない場合は、フルオロウラシルを追加しても無病生存アウトカムは改善しなかった。イタリア・IRCCS AOU San Martino-ISTのLucia Del Mastro氏らが、第III相の非盲検2×2因子無作為化試験の結果、報告した。これまで、同患者へのdose-dense化学療法としてのFEC-P療法が有益性を増大するかどうかについては、議論の的となっていた。Lancet誌オンライン版2015年2月27日号掲載の報告より。FEC-P vs. EC-P、2週間隔vs. 3週間隔について無病生存率を評価　試験は、イタリア81施設から18～70歳の手術可能なリンパ節陽性早期乳がん患者を登録して行われた。被験者は、2週間隔で静注投与を行うFEC-P群（q2FEC-P）またはEC-P群（q2EC-P）、3週間隔（標準投与間隔）で行うFEC-P群（q3FEC-P）またはEC-P群（q3EC-P）の計4群に無作為に割り付けられた。　試験の主要エンドポイントは、無病生存率で、Kaplan-Meier法を用いてintention-to-treat集団で評価した。主要な比較は、投与スケジュール（2週間隔vs. 3週間隔）とレジメンタイプ（FEC-P vs. EC-P）についてであった。投与間隔を短縮することで無病生存率は改善することが示唆された　2003年4月24日～2006年7月3日に2,091例の患者を集めた。そのうち2,003例は4群に無作為に割り付けられた被験者であったが、88例はq3FEC-Pまたはq3EC-Pの2群への無作為化のみを受けた被験者であった。　追跡期間中央値7.0年（四分位範囲[IQR]：4.5～6.3年）後の無病生存率は、q3EC-P群26％（140/545例）、q3FEC-P群29％（157/544例）、q2EC-P群22％（111/502例）、q2FEC-P群23％（113/500例）であった。　投与スケジュールの比較分析において、5年時点の無病生存率は、2週間隔群81％（95％信頼区間[CI]：79～84％）、3週間隔群76％（同：74～79％）で有意な差が認められた（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.65～0.92、p＝0.004）。全生存率についても同様に有意差が認められた（94％[93～96％] vs. 89％[87～91％]、HR：0.65[0.51～0.84]、p＝0.001）。　レジメンタイプの比較分析では、5年時点の無病生存率は、FEC-P群78％（95％CI：75～81％）、EC-P群79％（同：76～82％）であり（HR：1.06、95％CI：0.89～1.25、p=0.561）、全生存率はそれぞれ91％（95％CI：89～93％）、92％（同：90～94％）であった（HR：1.16、95％CI：0.91～1.46、p＝0.234）。　有害事象は、2週間隔群が3週間隔群と比較して、グレード3～4の貧血（1.4％[14/988例] vs. 0.2％[2/984例]、p＝0.002）、高トランスアミナーゼ血症（1.9％ vs. 0.4％、p＝0.001）、筋肉痛（3.1％ vs. 1.6％、p＝0.019）について有意な増大がみられた。一方、グレード3～4の好中球減少症の発生は有意な減少がみられた（14.9％ vs. 44.0％、p＜0.0001）。　有害事象について投与タイプで比較した結果、フルオロウラシルの追加はグレード3～4の好中球減少症発生の有意な増大（FEC-P群34.5％ vs. EC-P群24.2％、p＜0.0001）に結び付くことが示された。発熱（0.9% vs. 0.2％）、悪心（4.6％ vs. 2.7％）、嘔吐（3.1％ vs. 1.4％）の増大もみられた。

　2015年3月4日、米国FDAは、完全ヒト型抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行が認められた転移性の扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する治療への適応拡大を承認した。　扁平上皮NSCLCに対するニボルマブの有効性は無作為比較試験で確認されている。試験対象患者272例をニボルマブ群135例、およびドセタキセル群137例に無作為に割り付け、比較分析した。その結果、ニボルマブ群の全生存期間平均値はドセタキセル群に比べ3.2ヵ月長かった。　また、ニボルマブの安全性および有効性は、プラチナベースの化学療法を含む複数の全身療法後にもかかわらず進行した117例に対する単群試験で確認された。結果、ニボルマブ奏効率（ORR）は15％であり、そのうち59％で6ヵ月以上の奏効期間が認められた。詳しくはFDA Press Announcementsへ

　化学療法＋トラスツズマブはHER2陽性乳がんの再発を抑制し、全生存期間を延長するが、これらの臨床試験は腫瘍径が1cmあるいは2cmを超えるものが対象となっており、1cm以下を対象としたランダム化比較試験は行われていない。そのため、「乳癌診療ガイドライン2013年版」、「NCCNガイドライン2014年版」では0.5cm以下（T1a）のN0症例には術後補助化学療法は推奨されず、0.6～1.0cm（T1b）には考慮するとされている。　後ろ向き解析でMD Anderson Cancer Centerより、1cm以下、N0のHER2陽性乳がん98例（術後化学療法なし）の5年無再発生存率は77.1%と報告されている1)。NCCNデータベースでは、T1bN0症例の5年IDFS（invasive disease free survival）はホルモン受容体および補助療法の有無により68～94%と報告されている2)。　この試験は、腫瘍径3cm以下かつリンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん406例（うち1cm以下49.5%）を対象に、パクリタキセルとトラスツズマブによる治療を単アームで検証している。結果は3年IDFSが98.7％であり、有効と判断された。腫瘍径（1cm以下と1cm超）、ホルモン受容体（陽性と陰性）により効果に差は認めなかった。有害事象はGrade2以上の末梢神経障害が13.1％、うっ血性心不全は0.5%に認められたが、トラスツズマブ中止により回復した。　腫瘍径1cmを超える症例が50%登録されていることを考慮すると良好な結果であるが、問題点は比較試験でないこと、対象が3cmまで含まれており従来の試験と重複があること、観察期間が4年と短いことである。従来のアンスラサイクリン＋タキサンを中心とする標準治療を塗り替える程の試験ではないが、より毒性の軽い治療としてのオプションになりうる。全症例とも10年までの観察が予定されており、長期予後を確認する必要がある。