がん化学療法の有害事象の抑制に朗報となる知見が寄せられた。中国・同済大学上海肺科病院のJie Zhang氏らは、進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対するカルボプラチン・パクリタキセル併用療法時のパクリタキセルの投与量について、体表面積に基づいた量と個別の薬物動態ガイド下での量を比較する、前向き無作為化臨床試験を行った。その結果、薬物動態ガイド下でのパクリタキセル投与は治療効果に悪影響を及ぼすことなくGrade4の血液毒性およびGrade2の神経障害を有意に低下させることが認められたという。British Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2019年5月11日号掲載の報告。　研究グループは、1次化学療法を受けるStage IIIB/IVのNSCLC患者319例を登録し、3週ごとのカルボプラチン・パクリタキセル併用療法を実施。1サイクル目をパクリタキセル175mg/m2で実施後、体表面積に基づいた量を投与する群（BSA群）と、血漿中パクリタキセル濃度が0.05μmol/Lを超える時間（PTXTc＞0.05）が26～31時間になるよう薬物動態ガイド下で投与する群（PK群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、Grade4の血液毒性、副次評価項目は神経障害、客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2サイクル以上の化学療法を完了した患者は275例（86％）であった（BSA群140例、PK群135例）。・1サイクル目におけるパクリタキセルの曝露（PTXTc＞0.05）は平均37時間（範囲18～57時間）であった。・2～4サイクルの間、PK群はBSA群と比較しパクリタキセルの平均投与量（128 mg/m2 vs.161mg/m2、p＜0.0001）および平均曝露（29時間 vs.35時間、p＜0.0001）が有意に低かった。・PK群はBSA群と比較し、Grade4の血液毒性（15％ vs.24％、p＝0.004）、Grade4の好中球減少症（15％ vs.23％、p＝0.009）、およびGrade2の神経障害（8％ vs.21％、p＝0.005）の発現率が有意に低かった。・PK群とBSA群で、ORR（32％ vs.26％、p＝0.28）およびOS（21.0ヵ月vs.24.0ヵ月、p＝0.815）は同程度であった。・PFSはPK群でわずかに改善した（4.67ヵ月vs.4.17ヵ月、p＝0.026）。

　GeparSepto試験では、早期乳がん患者のネオアジュバント治療として、アルブミン懸濁型パクリタキセルの週1回投与（weekly nab-PTX）が、従来の溶媒型パクリタキセルの週1回投与（weekly sb-PTX）に比べ、病理学的完全寛解率を有意に改善することが示されている。今回、ドイツ・Helios Klinikum Berlin-BuchのMichael Untch氏らは、本試験の長期アウトカムとして、invasive disease-free survival（iDFS）などを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月13日号に掲載。　本試験では、組織学的に確認された原発性乳がん患者を、weekly nab-PTX 150mg/m2（試験修正後は125mg/m2）またはweekly sb-PTX 80mg/m2に1：1の割合で無作為に割り付けた。両群とも、エピルビシン90mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を3週ごとに4サイクル投与した。HER2陽性例には、化学療法と並行して、トラスツズマブ（初期用量8mg/kg、その後3週ごとに6mg/kg）とペルツズマブ（初期用量840mg、その後3週ごとに420mg）の投与を1年間継続した。　主な結果は以下のとおり。・nab-PTX群606例、sb-PTX群600例で、計1,206例が治療を開始した。・追跡期間中央値49.6ヵ月（範囲：0.5～64.0ヵ月）以降、243のiDFSに関わるイベントが報告された（sb-PTX群143イベント、nab-PTX群100イベント）。・4年時点で、nab-PTX群ではsb-PTX群と比べて有意にiDFSが高かった（84.0％ vs. 76.3％、ハザード比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）が、全生存率は有意な差はなかった（89.7％ vs.87.2％、ハザード比：0.82、95％CI：0.59～1.16、p＝0.260）。・治療関連末梢性感覚ニューロパチー（PSN）の長期フォローアップの結果、nab-PTX 150mg/m2と比べて125mg/m2でPSNが改善するまでの期間の中央値が有意に減少した。

　STAMPEDE試験は、multi-armかつmulti-stageに設定した第III相ランダム化大規模比較臨床試験である。本試験は英国とスイスにおいて新たに診断された転移性前立腺がん2,061例（年齢中央値：68歳）を対象に、原発巣である前立腺への放射線照射が全生存期間延長に寄与するのか検討を行ったSTAMPEDE試験の1つである。本試験では、標準治療群、または標準治療＋前立腺への放射線照射併用群の2群にランダム化している。放射線照射は連日照射を4週間（55Gy/20回）、または週に1回照射を6週間（36Gy/6回）継続するプロトコルであった。なお標準治療群はアンドロゲン除去療法であり、早期ドセタキセル導入も可能とした。ただし早期アビラテロン導入の症例は含まれていない。　結果は、failure-free survivalが標準治療＋放射線照射併用群で延長した（ハザード比[HR]：0.76、95％CI：0.68～0.84）が、全生存期間は延長しなかった（HR：0.92、95％CI：0.80～1.06）。ただし、サブグループ解析では低転移量の転移性前立腺がん患者グループ（819例）において、標準治療＋放射線照射併用群の全生存期間が延長していた（HR：0.68、95％CI：0.52～0.90）。一方、高転移量の患者グループ（1,120例）では、標準治療＋放射線照射併用群の全生存期間は延長しなかった。なお高転移量は骨転移4ヵ所以上および内臓転移の両方、またはいずれかとして定義し、これ以外の転移は低転移量と定義している。　現在、新規転移性前立腺がんに対しては早期ドセタキセルやアビラテロンの有効性が示唆されているが、標準治療群にそれらの導入症例が少ないのが問題ではある。しかし、本試験により転移性前立腺がんに対する標準治療がアンドロゲン除去療法を中心とした薬物治療であったのに対し、転移量により患者を層別化し、転移量が少ない症例に対する治療方針が今後変わっていく可能性が予測される。転移量により前立腺がん患者を層別化して治療方針が変わっていくためにも、微小転移などの定義付けが今後重要になると思われる。

　進行胆道がんの生存期間改善に有望な治療法が示唆された。現在、進行胆道がんに対する標準治療はゲムシタビン＋シスプラチンであるが、無増悪生存期間（PFS）中央値は8.0ヵ月、全生存期間（OS）は11.7ヵ月である。米国・アリゾナ大学がんセンターのRachna T. Shroff氏らは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセルの上乗せ効果について検討し、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法により、ヒストリカルコントロール（ゲムシタビン＋シスプラチン）の報告と比較し、PFSおよびOSが改善したことを報告した。著者は「今回の結果は、第III相の無作為化臨床試験で検証されることになるだろう」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年4月18日号掲載の報告。　研究グループは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセル上乗せが進行胆道がん患者のPFSを改善するかどうかを評価する目的で、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターおよびアリゾナ州フェニックスのメイヨー・クリニックにて、単群非盲検第II相臨床試験を実施した。　2015年4月14日～2017年4月24日の期間に進行胆道がん患者62例が登録され、ゲムシタビン（1,000mg/m2）、シスプラチン（25mg/m2）およびnab-パクリタキセル（125mg/m2）を3週間間隔で1日目と8日目に投与された。最初に登録された32例に血液学的有害事象が認められたため、残りの患者では用量をそれぞれ800mg/m2、25mg/m2および100mg/m2とした。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における治験担当医師の評価によるPFSである。　主な結果は以下のとおり。・治療を開始した60例の患者背景は、平均年齢58.4歳、肝内胆管がんが38例（63％）、肝外胆管がんが9例（15％）、胆嚢がんが13例（22％）で、47例（78％）が転移を有する症例、13例（22％）が局所進行例であった。・追跡期間中央値12.2ヵ月において、PFS中央値は11.8ヵ月であった。・部分奏効率は45％、病勢コントロール率は84％、OS中央値は19.2ヵ月（95％CI：13.2～評価不能）であった。・安全性解析集団（57例）において、治療サイクル数中央値は6であり、26例（46％）では試験期間を通じて開始用量が維持された。・Grade3以上の有害事象の発現率は58％であった。9例（16％）が有害事象のために試験中止となった。最も発現率が高かったGrade3以上の有害事象は好中球減少症（19/57例、33％）であった。・事後解析の結果、開始用量、胆道がんの種類または疾患状態と有効性との間に有意な関連は認められなかった。また、忍容性は減量例で改善した。

　Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab（APT）試験は、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんに対する術後化学療法としてのパクリタキセル・トラスツズマブ併用療法について検討した第II相試験。これまでに主要解析の3年無病生存率（DFS）は98.7％であることが示されていたが、今回、長期追跡（7年）の結果が米国・ダナ・ファーバーがん研究所のSara M. Tolaney氏らにより発表された。長期予後はきわめて良好であったこと、また、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの内因性サブタイプは腫瘍径が大きなHER2陽性乳がんと類似していることや、パクリタキセル誘発性末梢神経障害（TIPN）に関連する一塩基多型（SNP）について明らかになったという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年4月2日号掲載の報告。APT試験におけるHER2陽性乳がん7年DFSは93.3％　研究グループは、APT試験の長期予後について解析するとともに、腫瘍径が小さなHER2陽性乳がんの生物学ならびにTIPNの発症と関連する遺伝要因を明らかにする目的で探索的解析を行った。APT試験の対象は腫瘍径3cm以下、リンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん患者で、パクリタキセル（80mg/m2）＋トラスツズマブを12週間、その後トラスツズマブを9ヵ月間投与された。　主要評価項目はDFS、副次評価項目は無再発率（RFI）、乳がん特異的生存率および全生存率（OS）であった。探索的解析として、保存組織を用いnCounterシステムによるPredictor Analysis of Microarray 50（PAM50）遺伝子解析（Prosigna法）を行い、内因性サブタイプの分類と再発リスクスコア（ROR）を算出するとともに、TIPNに関連するSNP遺伝子型判定を行った。　APT試験のHER2陽性乳がんについて解析した主な結果は以下のとおり。・2007年10月～2010年9月に、計410例が登録された。・追跡期間中央値6.5年において、DFSイベント発生は23件であった。・7年DFSは93.3％（95％CI：90.4～96.2）で、4例（1.0％）は遠隔再発であった。・7年OSは95.0％（95％CI：92.4～97.7）、7年RFIは97.5％（95％CI：95.9～99.1）であった。・PAM50解析（278例）では、HER2 enrichedが65.5％と大半を占め、luminal Bが13.7％、luminal Aが12.6％、basal-likeが7.9％であった。・遺伝子型判定（230例）の結果、Grade2以上のTIPN（10.4％）患者においてTIPNのリスク増加と関連するSNP、rs3012437が同定された。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、ドセタキセルベースの3剤併用レジメンによる術前後の化学療法は標準レジメンと比較して、全生存期間（OS）を1年以上延長することが、ドイツ・UCT-University Cancer Center FrankfurtのSalah-Eddin Al-Batran氏らが行ったFLOT4-AIO試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月11日号に掲載された。術前後のエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）の有用性を示した大規模臨床試験（MAGIC試験）以降、いくつかのレジメンが検討されたが、いずれも不成功に終わっている。ドセタキセルベースの化学療法では、転移を有する胃・胃食道接合部腺がんにおける有効性が報告されている。FLOT4-AIOはFLOT群とECF/ECX群のレジメンに無作為割り付け　FLOT4-AIOは、ドイツの38施設で実施された第II/III相非盲検無作為化試験であり、今回は第III相の結果が報告された（German Cancer Aid［Deutsche Krebshilfe］などの助成による）。　対象は、組織学的に確定された臨床病期cT2以上またはリンパ節転移陽性（cN＋）、あるいはこれら双方で、遠隔転移がなく、切除可能な腫瘍を有する患者であった。　被験者は、次の2つのレジメンに無作為に割り付けられた。FLOT群：術前と術後に、2週を1サイクルとして4サイクルずつ、ドセタキセル（50mg/m2）＋オキサリプラチン（85mg/m2）＋ロイコボリン（200mg/m2）/フルオロウラシル（2,600mg/m2、24時間静注）を1日目に投与。ECF/ECX群（対照群）：術前と術後に、3週を1サイクルとして3サイクルずつ、エピルビシン（50mg/m2、1日目）＋シスプラチン（60mg/m2、1日目）＋フルオロウラシル（200mg/m2、持続静注、1～21日）またはカペシタビン（1,250mg/m2、経口投与、1～21日）を投与。ECF/ECX群のフルオロウラシルかカペシタビンかの選択は担当医が行った。　主要アウトカムはOS（優越性）とし、intention-to-treat解析を実施した。FLOT群はECF/ECX群よりOSが15ヵ月延長　2010年8月～2015年2月の期間に716例が登録され、FLOT群に356例（年齢中央値62歳、男性75％）、ECF/ECX群には360例（62歳、74％）が割り付けられた。フォローアップは2017年3月に終了した。　実際に術前化学療法を開始したのは、FLOT群352例（99％）、ECF/ECX群353例（98％）で、全サイクルを完了したのはそれぞれ320例（90％）、326例（91％）であった。また、術後化学療法を開始したのはFLOT群213例（60％）、ECF/ECX群186例（52％）で、全サイクル完了はそれぞれ162例（46％）、132例（37％）だった。　投与中止の理由は、病勢進行/無効/早期死亡がFLOT群46例（13％）、ECF/ECX群74例（21％）、患者の要望がそれぞれ59例（17％）、62例（17％）、毒性が35例（10％）、47例（13％）であった。　手術開始は、FLOT群345例（97％）、ECF/ECX群341例（95％）、腫瘍手術が行えたのは、それぞれ336例（94％）、314例（87％）であった。断端陰性（R0）切除の達成は、FLOT群が301例（85％）と、ECF/ECX群の279例（78％）に比べ有意に高かった（p＝0.0162）。　OS中央値は、FLOT群がECF/ECX群よりも有意に延長した（50ヵ月［95％信頼区間[CI]：38.33～未到達］vs.35ヵ月［27.35～46.26］、ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.63～0.94、p＝0.012）。2、3、5年全生存率は、FLOT群がそれぞれ68％、57％、45％、ECF/ECX群は59％、48％、36％であった。このFLOTの治療効果は、すべてのサブグループで一致して認められた。また、無病生存期間中央値もFLOT群で有意に優れた（30ヵ月 vs.18ヵ月、0.75、0.62～0.91、p＝0.0036）。　治療に関連する可能性のあるGrade3/4の有害事象のうち、FLOT群で多かったのは、感染症（18 vs.9％）、好中球減少（51 vs.39％）、下痢（10 vs.4％）、末梢神経障害（7 vs.2％）であり、ECF/ECX群で多かったのは、悪心（7 vs.16％）、嘔吐（2 vs.8％）、血栓塞栓イベント（3 vs.6％）、貧血（3 vs.6％）であった。また、治療関連の重篤な有害事象（手術のための入院期間中のものも含む）の発現状況は、両群で同等であった（FLOT群97例［27％］vs.ECF/ECX群96例［27％］）。毒性による入院は、それぞれ89例（25％）、94例（26％）に認められた。　著者は、「本試験の結果は、有効な治療選択肢の幅を広げるものである」としている。

　CAR-T療法が、白血病や悪性リンパ腫に対する治療として実臨床で使用される日が近づいてきた。2019年3月、キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法として国内で初めて、チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）が製造販売承認を取得した。これを受けて4月18日、都内でメディアセミナー（主催：ノバルティス ファーマ）が開催された。　セミナーでは、豊嶋 崇徳氏（北海道大学大学院医学研究院血液内科 教授）、平松 英文氏（京都大学医学部附属病院小児科 講師）が登壇。CAR-T療法（キムリア）の適応症である再発・難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）について、それぞれ実臨床での展望を示した。CAR-T細胞の製造と、実際のCAR-T療法の流れとは　CAR-T療法の実施には、まずはじめに患者の末梢血から白血球が採取される。これは成分献血装置を用いた白血球アフェレーシスによって1～2時間かけて、T細胞を含む白血球成分が採取される。凍結保存処理後、米国の製造施設に輸送される。　製造過程では、T細胞の遺伝子改変→細胞増殖→品質チェックというプロセスを経て、病院に製造されたCAR-T細胞（キムリア）が届けられる（最短で5～6週間程度）。患者には、体内のリンパ球を減らしてCAR-T細胞を増殖しやすくするために、リンパ球除去化学療法と呼ばれる前治療が施され（3～4日間）、その後、キムリアが点滴により輸注される（単回投与）。輸注後は通常１～２ヵ月の入院を経て、その後は外来で経過観察が行われる。CAR-T療法（キムリア）のDLBCLへの有効性を確認、ただし慎重な適応判断が必要　DLBCLは悪性リンパ腫の中で最も頻度が高く、約30～40％を占める。本邦における総患者数は約2万1,000人。あらゆる年齢で発症するが、とくに高齢になるにつれ増加する。ただし、小児では他のがんの発症が少ないため高い割合を示す。　標準治療としてR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法が確立されている。しかし、約50％の患者では無効か、再発する。これらの患者の次なる治療法は自家造血幹細胞移植だが、適応があるのはその半数以下で、さらに奏効した患者でも再発がありうる。　こうした再発・難治性DLBCL患者に対するこれまでの救援化学療法の生存期間中央値は、6.3ヵ月1）。対するCAR-T療法であるキムリアの生存期間中央値は、日本人を含む第II相JULIET試験の結果12ヵ月で、奏効率は52％（うち完全奏効：40％）であった2）。　豊嶋氏はこの結果について、「12ヵ月時点の生存率という観点でみると、25％→50％に改善したという結果。すべての患者さんにとって“夢の治療法”とはいえないだろう。奏効する場合は1回の治療で効果が得られ、QOLも高い可能性がある。しかし、状態や進行速度によって、そもそもこの治療に進める患者さんは限られる。さらに製造の待ち時間、製造不良のリスクもある」として、患者やその家族に過度の期待を持たせることに対しては強い懸念を示した。　臨床試験で多く発現したCAR-T療法（キムリア）の有害事象は、サイトカイン放出症候群（58％で発現、中等症以上は22％）、脳症（21％で発現、中等症以上は12％）など。低ガンマグロブリン血症に伴う免疫グロブリン補充療法は30％で実施された。有害事象による死亡事例はなかったが、「身体に対する治療負担の重さという観点でいえば、自家ではなく、同種造血幹細胞移植と近い。実臨床ではかなり慎重な有害事象のコントロールが必要になるだろう」と述べた。CAR-T療法（キムリア）はB-ALLでも奏効例では高い効果、しかし輸注に至らない例も　本邦におけるALLの総患者数は約5,000人。診断時の年齢中央値は15歳で、好発年齢は2～3歳。そして小児ALLの8割以上がB細胞性（B-ALL）と報告されている。1次治療は寛解導入療法・地固め療法・維持療法からなる多剤併用療法である。80～90％が2～3年にわたるこの強力な1次治療によって完全寛解に到達するが、小児患者の約20％で再発する。再発・難治患者の生存可能性は、小児で16～30％に留まる。　平松氏は、承認の根拠となった第II相ELIANA試験3）の日本人成績について詳細を紹介した。日本人患者は、8例（5～24歳、前治療歴3～7回）が登録された。うち、製品不適格（製造されたが、うまく増殖しなかった）1例、製造を待機するうちに原病が悪化した1例を除く6例に、実際にCAR-T療法のキムリアが投与された。　結果は、3例で完全寛解、1例で血球数回復が不十分な完全寛解が得られた。他2例では効果なしであった。同氏は、「寛解が得られた4例ではすべて微小残存病変も陰性。これは非常に高い効果」と話した。　一方で、6例中5例が重症サイトカイン放出症候群を発症。集中治療室での濃厚な治療が必要となった。「全例が治療に反応しコントロールできたが、院内連携を強化し、新たな有害事象の発現を関連部門の医師が迅速に共有する必要がある」とした。CAR-T療法（キムリア）はまず国内2～3施設で開始、ピーク時で年間250人の患者を想定　最後に登壇したノバルティスファーマ オンコロジージャパン プレジデントのブライアン グラッツデン氏は、発売後の見通しについて説明。CAR-T療法のキムリアによる治療を行う医療機関は、細胞採取の品質確保や副作用管理について同社がトレーニングを実施し、認定した施設に限定するとした。発売初期、国内では2～3施設を予定しており、ピーク時の患者数はCAR-T細胞の製造におけるキャパシティもあり年間250人を想定しているという。また、薬価はまだ決定されていないが、米国で導入された「成功報酬型」の支払い方式は日本では採用されない見通しであることも示された。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2019年4月11日、外科的切除または根治的化学放射線療法の候補ではないStageIIIまたは転移のある、PD-L1（TPS）1％以上の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療としてペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を承認した。この承認は1274例を対象に行われたKEYNOTE-042試験に基づくもの。　ペムブロリズマブ単剤投与の１次治療は従来、PD-L1（TPS）発現50％以上の転移を有するNSCLCに承認されていた。　KEYNOTE-042において患者は、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセドまたはパクリタキセル）に無作為に割り付けられ、ECOG PS、組織、地域、PD-L1発現（TPS≧50％対TPS 1～49％）によって層別化された。　主要評価項目はTPS≧50％、TPS≧20％、および全母集団（TPS≧1％）の全生存期間（OS）。この試験では、これらすべての集団においてペムブロリズマブ群で統計的に有意な改善を示した。　TPS≧1％の全母集団のOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ16.7および12.1ヵ月であった（HR 0.81、95％CI：0.71～0.93）。TPS≧20％サブグループのOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ17.7ヶ月および13.0ヶ月（HR 0.77、95％CI：0.64～0.92）。TPS≧50％サブグループのOS推定中央値は、ペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ20ヵ月および12.2ヵ月であった（HR 0.69、95％CI：0.56～0.85）。　KEYNOTE-042でペムブロリズマブ単剤投与群で多くみられる（10％以上）有害事象は、倦怠感、食欲減退、呼吸困難、咳、発疹、便秘、下痢、悪心、甲状腺機能低下症、肺炎、発熱、および体重減少であった。■関連記事PD-L1陽性肺がん1次治療におけるペムブロリズマブ単剤の効果（KEYNOTE-042）／Lancetペムブロリズマブ、非小細胞肺がん（PD-L1高発現）1次治療に承認／FDA

　Stage II/IIIの治癒切除胃がんに対する標準治療として、本邦ではS-1による術後補助化学療法が用いられる。一方、ドセタキセルは標準化学療法との併用で、進行期および周術期における生存ベネフィットが証明されている。Stage III胃がん患者に対するS-1＋ドセタキセル併用療法とS-1単独療法を比較した無作為化第III相比較試験JACCRO GC-07（START-2）の中間解析の結果がJournal of Clinical Oncology誌2019年3月29日号で発表された。GC-07試験は1,100例の登録が計画されていたが、第2回中間解析において、効果安全性評価委員会より有効中止が勧告されていた。　対象は20～80歳の治癒切除（R0）を施行したStageIII胃がん患者。S-1＋ドセタキセル併用群は、サイクル1（3週間）：S-1（1.25m2未満 80mg、1.25以上1.5m2未満 100mg、1.5m2以上 120mg）1日2回day1~14日投与7日間休薬、サイクル2～7（3週間ごと）：ドセタキセル（40mg/m2）day1、S-1 day1~14日投与7日間休薬、サイクル8以降（6週間ごと）：S-1 day1～28投与14日間休薬。S-1単独群は、S-1 day１~28日投与14日間休薬を手術1年後まで継続した。主要評価項目は3年無再発生存率（RFS）。　主な結果は以下のとおり。・454例がS-1＋ドセタキセル併用群に、459例がS-1群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は12.5ヵ月であった。・3年RFSはS-1＋ドセタキセル併用群66％、S-1群50％と、S-1＋ドセタキセル併用群で有意に延長した（HR：0.632、99.99％CI：0.400～0.998、p＜0.001）。 ・RFS中央値はS-1＋ドセタキセル併用群は未到達、S-1群は34.5ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、S-1＋ドセタキセル併用群では58％にS-1群では42％に発現した。とくに好中球減少、白血球減少がS-1＋ドセタキセル併用群で多かった。　GC-07試験の結果を受けて、S-1・ドセタキセル併用療法がStageIII胃がんの標準的な術後補助療法の１つとなった。

　米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された、PD-L1発現1%以上の進行または転移を有する非小細胞肺がん(NSCLC）に対するペムブロリズマブ単剤の1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験の結果が、Lancet誌オンライン版2019年4月4日号に掲載された。　KEYNOTE-042は32ヵ国、213施設で行われたオープンラベル第III相試験。・対象：PD-L1 TPS1%以上の進行または転移を有するNSCLC患者・試験薬：ペムブロリズマブ200mg/日3週ごと・対照薬：カルボプラチン＋パクリタキセルまたはペメトレキセド3週ごと（治験担当医の選択による）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）。［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）と奏効率（ORR）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）、安全性（TPS1%以上）　主な結果は以下のとおり。・1,274例の患者が、ペムブロリズマブ単剤群（n＝637）と化学療法群（n＝637）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は12.1ヵ月であった。・TPS50％以上のOSは　ペムブロリズマブ群20.0ヵ月、化学療法群12.2ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0003）。・TPS20％以上のOSはペムブロリズマブ群17.7ヵ月、化学療法群13.0ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.77、95％CI：0.64～0.92、p＝0.0020）。・TPS1％以上のOSはペムブロリズマブ群16.7ヵ月、化学療法群12.1ヵ月と、有意にペムブロリズマブ群で延長した（HR:0.81、95％CI：0.71～0.93、p＝0.0018）。・探索的研究でのTPS1～49％のOSはペムブロリズマブ群13.4ヵ月、化学療法群12.1ヵ月であった（HR：0.92、95％CI：0.77～1.11）。・TPS50％以上のPFSは、ペムブロリズマブ群7.1ヵ月に対し化学療法群6.4ヵ月（HR：0.81、p＝0.0170）、TPS20％以上では6.2ヵ月対6.6ヵ月（HR：0.94）、TPS1%以上では5.4ヵ月対6.5ヵ月であった（HR：1.07）。・Grade3以上の治療関連有害事象発現は、ペムブロリズマブ群18％に対して化学療法群41％であった。■参考KEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）■関連記事肺がん1次治療、PD-L1低発現でもペムブロリズマブ単剤？（KEYNOTE-042）／ASCO2018

　肺がんへの免疫療法後の化学療法による有効性を評価した論文が、国内で報告された。　今回、埼玉医科大学国際医療センターの塩野 文子氏らによる後ろ向き研究で、非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、抗PD-1抗体ニボルマブによる治療に病勢増悪後、ドセタキセルとラムシルマブを併用投与した場合、ニボルマブ投与なしのレジメンと比較して高い奏効率が得られた。Thoracic Cancer誌オンライン版2019年2月27日号に掲載。　本試験では、2016年2月～2017年12月に当施設でニボルマブを投与されたNSCLC患者152例から、ニボルマブ治療後にドセタキセルとラムシルマブを投与された20例について、全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、および全生存期間（OS）を調査した。　患者の年齢中央値は70歳（範囲：55～77歳）で、男性12例、女性8例だった。そのうち、16例が腺がん、3例が扁平上皮がん、1例がその他であった。　主な結果は以下のとおり。・18例（90％）に予防的なG-CSF製剤の投与が行われた。・20例の患者のうち、12例が部分奏効（PR）を達成し、ORRは60％だった。・6例が安定（SD）を示し、病勢コントロール率は90％だった。・PFSは169日、OSは343日だった。・消化器系の有害事象が19例の患者で観察された。

　trophoblast cell-surface antigen 2（Trop-2）は正常組織ではわずかしか発現していないのに対し、がん腫では広く発現していることが知られている。TNBCでは80％以上に発現しているようで、注目すべき標的となっていた。sacituzumab govitecan-hziyは、抗Trop-2抗体にSN-38（化学療法薬イリノテカンの活性代謝物）を結合させた抗体薬物複合体（ADC）であり、乳がん領域ではADCとしてT-DM1がすでに臨床応用されている。本試験は第1/2相試験であり、2レジメン以上の治療を受けたTNBC患者が対象となっている。非常に期待できる効果が示され、イリノテカンで心配された下痢などの患者にとってつらい有害事象も、重篤なものは少なく、治療による脱落例が少ないことは特筆すべきである。また、症例数は少なかったものの既治療との交差耐性もなさそうである。今後第3相試験が計画されているが、非常に期待される治療薬である。

　開発中のsacituzumab govitecan-hziyは、2レジメン以上の前治療歴のある転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の3分の1に客観的奏効をもたらし、奏効期間中央値は7ヵ月以上に及ぶことが、米国・マサチューセッツ総合病院のAditya Bardia氏らが実施した第I/II相試験（IMMU-132-01試験）で示された。研究の詳細は、NEJM誌2019年2月21日号に掲載された。前治療歴のあるTNBC患者では、標準化学療法は奏効率が低く、無増悪生存（PFS）期間が短いことが知られている。本薬は、ヒト栄養膜細胞表面抗原2（Trop-2）を標的とするヒト化モノクローナル抗体に、トポイソメラーゼI阻害薬イリノテカンの活性代謝産物であるSN-38を、切断可能なリンカーで結合させた抗体薬物複合体であり、腫瘍に高濃度のSN-38を送達できるという。複数治療歴のある患者のバスケットデザインによる単群試験　研究グループは、TNBCを含む、転移病変を有する既治療の種々の固形がん患者を対象としたバスケットデザインのもとで、sacituzumab govitecan-hziyの多施設共同非盲検単群試験を進めている（Immunomedics社の助成による）。転移性TNBCについては、すでに69例の結果が報告されている。また、2016年、本薬は、米国食品医薬品局（FDA）により、2レジメン以上の前治療を受けた転移性TNBC患者の「画期的治療」に指定された。　本研究では、2レジメン以上の前治療歴のある進行性上皮がん患者が、21日を1サイクルとして1日目と8日目に、sacituzumab govitecan-hziy（10mg/kg体重）の静脈内投与を受けた。治療は、病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで継続された。　エンドポイントは安全性、RECIST ver. 1.1に準拠して各施設で評価した客観的奏効率（完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］）、奏効期間、臨床的有用率（CR＋PR＋6ヵ月以上持続する安定［SD］の割合）、PFS期間、全生存（OS）期間などとした。事後解析として、奏効率と奏効期間について、盲検下に独立中央判定での評価を行った。主な有害事象は骨髄・消化器毒性、PFS期間5.5、OS期間13.0ヵ月　2013年6月～2017年2月の期間に108例が登録された。ベースラインの年齢中央値は55歳（範囲：31～80）、男性が1例含まれた。全身状態（PS）は0が28.7％、1が71.3％で、前治療レジメン数中央値は3（2～10）だった。98.1％にタキサン系薬剤、86.1％にアンスラサイクリン系薬剤の投与歴があった。フォローアップ期間中央値は9.7ヵ月。　治療期間中央値5.1ヵ月（範囲：0.03～36.1）の間に、平均18.7回（1～102）、平均9.6サイクル（1～51）の治療が行われた。頻度の高い有害事象として、悪心（67％）、好中球減少（64％）、下痢（62％）、疲労/無力症（55％）、貧血（50％）、嘔吐（49％）などが認められた。　Grade3、4の有害事象は、好中球減少がそれぞれ26％、16％、貧血が11％、0％、白血球数の減少が8％、3％にみられた。発熱性好中球減少は10例（9.3％）に発現し、このうちGrade3が7例（6％）、Grade4は2例（2％）であった。重篤な有害事象は35例（32％）で報告され、発熱性好中球減少、嘔吐、悪心、下痢、呼吸困難の頻度が高かった。　治療期間中に4例が死亡した。3例（2.8％）が有害事象により治療を中止し、このうち2例は治療薬関連イベントによる中止であった。　奏効率は33.3％（36/108例、CR：3例、PR：33例）であり、臨床的有用率は45.4％（49/108例）であった。奏効例36例の奏効までの期間中央値は2.0ヵ月（範囲：1.6～13.5）、奏効期間中央値は7.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.9～10.8）であった。独立中央判定では、奏効率が34.3％、奏効期間は9.1ヵ月と、各施設判定とほぼ同様であった。　PFS期間中央値は5.5ヵ月、6および12ヵ月時のPFS率はそれぞれ41.9％、15.1％であった。また、OS期間中央値は13.0ヵ月、6および12ヵ月時のOS率はそれぞれ78.5％、51.3％だった。　著者は、「タキサン系、アンスラサイクリン系薬剤の治療歴のある患者にも有効であったことから、前治療の細胞傷害性化学療法薬との交差耐性はないと示唆される」とし、「治療期間中央値（5.1ヵ月）は直前の抗がん剤治療（2.5ヵ月）よりも長く、これは治療困難な転移性TNBC患者における臨床活性に関して、さらなるエビデンスをもたらすものである」と指摘している。

第5回　EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか？ どう対応するか？1)Marcoux N, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019;37:278-285.2)Ferrer L, Levra MG, et al. A Brief Report of Transformation From NSCLC to SCLC: Molecular and Therapeutic Characteristics. J Thorac Oncol 2019;14:130-134.EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん（SCLC）への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology（JTO）誌、Journal of Clinical Oncology（JCO）誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。1）について米国から、8つの病院におけるレトロ解析。2006～18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例（13％）。患者背景は、年齢中央値56歳、女性57％、非喫煙者73％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29％で認められたが、SCLC転化時には約80％で消失していた。SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53（79％）であり、RB1（58％）、PIK3CA（27％）と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91％で認められている。化学療法の効果については、プラチナ＋エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54％、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており（うち単剤が14例）、ORRは50％と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0％であった。2）についてイタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。2005～17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。（以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す）患者背景は、年齢中央値61歳、女性69％、非喫煙者62％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1）と同じで26ヵ月。全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84％で検出されている。化学療法の効果については、やはりプラチナ＋エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45％と良好であった。免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。解説2011年のSequistらによる報告（Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.）では14％で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1）で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1）、2）いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告（Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.）が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異（truncal mutation）を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較（腺がん時点での検体を使用）では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった（82％ vs.3％、オッズ比131 !!）という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5％存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1）の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

　早期乳がんの術後化学療法において、治療サイクル間隔の短縮、あるいは同時投与ではなく逐次投与により用量強度を高めるレジメンは、他の原因による死亡を増加させることなく、乳がんの10年再発リスクおよび死亡リスクを低下させうることが、英国・オックスフォード大学のEarly Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）らの検討で明らかとなった。治療サイクルの間隔短縮や低用量の同時投与よりも、むしろ十分量の逐次投与による細胞傷害性化学療法の用量強度の増強は、有効性を高めるのではないかと考えられていた。Lancet誌オンライン版2019年2月7日号掲載の報告。早期乳がん女性患者3万7,298例、患者レベルでのメタ解析を実施　研究グループは、早期乳がんにおける用量強化（dose-intense）化学療法と標準スケジュール化学療法の相対的な利点とリスクを検証する目的で、2週ごと投与vs.3週ごと投与、およびアントラサイクリン系とタキサン系の逐次投与vs.同時投与の比較試験について、患者レベルでのメタ解析を実施した。　主要評価項目は、再発と乳がん死で、年齢、リンパ節転移状態および試験で層別化した標準intention-to-treat log-rank解析により、dose-intense療法と標準スケジュール療法の初回イベント率（RR）を算出した。　特定された33試験のうち26試験から個々の患者データが提供され、無作為化された4万70例のうち3万7,298例（93％）がメタ解析に組み込まれた。大半の女性が70歳未満、リンパ節転移陽性で、抗悪性腫瘍薬の総使用量は2群で類似していた。コロニー刺激因子はdose-intense療法でより多く用いられていた。dose-intense療法で、乳がん10年再発/死亡リスクが約10～15％低下　26試験全体では、乳がん再発率はdose-intense療法群が標準スケジュール療法群より低かった（10年再発リスク：28.0％ vs.31.4％、RR：0.86、95％信頼区間[CI]：0.82～0.89、p＜0.0001）。10年乳がん死亡率（18.9％ vs.21.3％、RR：0.87、95％CI：0.83～0.92、p＜0.0001）、および全死因死亡率（22.1％ vs.24.8％、RR：0.87、95％CI：0.83～0.91、p＜0.0001）も同様であった。再発のない死亡も、dose-intense療法群で減少が認められた（10年リスク：4.1％ vs.4.6％、RR：0.88、95％CI：0.78～0.99、p＝0.034）。　2週ごと投与と3週ごと投与を比較した7試験（1万4例）では、2週ごと投与で再発率が低下した（10年リスク：24.0％ vs.28.3％、RR：0.83、95％CI：0.76～0.91、p＜0.0001）。アントラサイクリン系とタキサン系の逐次投与と同時投与を比較した6試験（1万1,028例）では逐次投与で再発率が低く（10年リスク：28.1％ vs.31.3％、RR：0.87、95％CI：0.80～0.94、p＝0.0006）、投与間隔短縮と逐次投与を比較した6試験（6,532例）でも投与間隔短縮で再発率が低かった（10年リスク：30.4％ vs.35.0％、RR：0.82、95％CI：0.74～0.90、p＜0.0001）。　dose-intense療法における再発率低下は、エストロゲン受容体陽性および陰性患者のいずれにおいても顕著で（p＜0.0001）、他の患者特性や腫瘍特性で有意差は確認されなかった。

抗HER2療法によってHER2陽性乳がんの生命予後は大きく改善した。しかし、高齢者のHER2陽性乳がんに対するエビデンスは少ない。そのような中、高齢の進行HER2陽性乳がんに対する毒性の軽い、新たな1次治療としてのTDM-1を評価するHERB TEA （JCOG1607）Studyが開始された。HERB TEA Studyの研究事務局である国立がん研究センター中央病院 乳腺・腫瘍内科 下村 昭彦氏に聞いた。試験を行った背景はどのようなものですか。日本の女性の平均寿命は87歳、乳がん患者の年齢も高くなっています。しかし、高齢者乳がんを対象とした臨床試験はとても少数です。HER2陽性乳がんは高齢者では若年と比較して少なく、高齢者を対象とした治療法の開発が行われていませんでした。HERB TEA Studyは、このHER2陽性進行乳がんを対象にしています。現在のHER2陽性乳がんの標準治療はHPD（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル）療法で、高齢者でもこれがスタンダードです。HPDには、CLEOPATRAstudy1)という pivotal試験がありますが、この試験には65歳以上の高齢者が15%しか含まれておらず安全性が十分に評価されたとはいえません。しかし、サブ解析をみると、高齢者ではドセタキセルの投与回数や投与量が少ないことが示されています。さらに、アジア人では毒性が強く出ることが示されています。つまり、HPD療法は、アジア人の高齢者という対象に限ると、毒性面で適用しにくいケースがあるということが示唆されます。一方、2次治療以降でキードラッグになっているT-DM1には、毒性が軽いという特徴があります。高齢者はさまざまな合併症を有しており、がんだけで亡くなるわけではありません。また、有害事象の強い治療が入ることでQOLが低下することもあります。実臨床では、T-DM1を高齢者に投与した際でも、有害事象を理由に継続できない方は非常に少ないです。T-DM1が1次治療で使えるようになると、患者さんにとっては、より有害事象が軽い治療を選択しやすくなります。しかし、T-DM1とHPD療法を比較した試験はありません。このような背景から、高齢HER2陽性乳がんにおけるT-DM1とHPD療法の直接比較試験JCOG1607（HERB TEA）を開始しました。試験デザインについて教えてください。JCOG1607試験はHPD療法に対するT-DM1の非劣性を評価するランダム化比較第III相試験です。サンプルサイズは330例、対象は65～79歳の進行HER2陽性乳がん患者です。現在、年齢の上限を撤廃するプロトコール改訂を予定しています。登録患者は、試験群のT-DM1とコントロール群のHPD療法にランダムに割り付けされ、毒性中止か増悪まで治療します。なお、オリジナルのHPDのドセタキセルは75mg/m2ですが、この試験では安全を保つため、1コース目は60mg/m2でスタートし、毒性面で問題なければ2コース目から75mg/m2に増量します。実施可能な患者にはしっかりした治療が入り、毒性が強く出る患者には少ない用量の治療が入るデザインです。この試験が成功した場合、どのようことが実臨床にもたらされますか。HER2陽性乳がんの薬剤は数多く開発されています。しかし、その中で毒性が軽い薬剤は多くありません。一方、T-DM1はNCCNガイドラインではHPD療法に耐えられない、あるいは禁忌の患者さんに対するオプションとして推奨されています。HPD療法との直接比較で非劣性が証明されれば、高齢者における毒性の軽い標準治療の1つとして長く確立されることになるでしょう。読者の方にメッセージを高齢のHER2陽性乳がん患者は非常に少なく、JCOG施設であっても年間2～3例程度です。しかし、全国的にみればかなりの数の患者さんがおられると思います。JCOG参加施設は全国にありますので、HPDかT-DM1か迷う患者さんがおられる場合、ぜひJCOGの参加施設に紹介いただければと思います。臨床試験の元で治療を行っていただくことが、将来の患者さんへの貴重なエビデンスとなります。HERB TEA （JCOG1607）Study高齢者HER2陽性進行乳がんに対するT-DM1の臨床的有用性（全生存期間における非劣性）を標準療法であるHPD療法と比較する。多施設ランダム化比較第III相試験対象：69歳以上のHER2陽性進行乳がん患者（抗HER2療法未治療）試験薬：T-DM1 3.6mg/kg 3週ごと増悪まで対象薬：HPD療法（トラスツズマブ6mg/kg［初回8mg/kg］、ペルツズマブ 420mg［初回840mg］、ドセタキセル60mg/m2［増量規準満たす場合2コース目から75mg/m2］主要評価項目：全生存期間副次評価項目：無増悪生存期間、乳がん特異的死亡割合、奏効割合、安全性、高齢者機能評価など※HERB TEA （JCOG1607）Study：Shimomura A,Tamura K, Mizutani T, et al. A phase III study comparing trastuzumab emtansine with trastuzumab, pertuzumab, and docetaxel in elderly patients with advanced stage HER2-positive breast cancer (JCOG1607 HERB TEA study). Ann Oncol. 2018;29(8). doi: 10.1093/annonc/mdy272.349.1）Swain SM, eet al.N Engl J Med. 2015;372:724-734.

　消化器領域のがんでは感染症である肝がんと胃がんによる死亡者が激減し、著明な増加を示していた大腸がん死亡者数も肺がんと同様にプラトーに達し減少に転じている。その中で早期発見が困難でかつ発見時には手術不能例が多い膵がんによる死亡者数のみが年間3万人を超えて増加の一途をたどっている。膵がん死を防ぐ方法としては、完治できる外科的手術が理想的であるが、早期に発見された切除可能膵がんでも手術単独の5年生存率はわずか10％とされており、生存率の向上を目的として、術前・術後の補助療法が模索されているが、とくに局所病変が切除可能で転移に乏しい患者に対する術後の補助療法は必須となっている。　このたび、フランスとカナダで施行された第III相試験（RCT）の結果として、切除可能膵がん患者に対する術後補助療法として、毒性の強いFOLFIRINOX（フルオロウラシル/ロイコボリン＋イリノテカン＋オキサリプラチン併用）の用量を調整したmodified FOLFIRINOXと欧米における標準治療であるゲムシタビン（GEM）を比較した結果、前者がより有効であることがNEJM誌に報告された。mFOLFIRINOX群の無病3年生存率39.7％がGEM群の21.4％に比べて有意に延長した結果は今後に期待を持てる数字といえる。一方、日本では欧米の評価と異なりGEMとともに標準治療とされているS-1の評価が必要であると考えられる。　いずれにせよ、わが国における今後の膵がん対策として、実地医家など第一線の診療現場と専門医を有する中核施設の協力体制による早期発見システム（尾道方式など）の構築が必要であり、一方、補助化学療法としては、GEMとS-1を標準治療として有効性を示す新規薬剤の模索が進行中であるが、今後、MSI-highの膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有用性が早急に検討されることが期待される。

　小野薬品工業株式会社は、2019年1月9日、ニボルマブ（商品名: オプジーボ）について、フルオロピリミジン系薬剤およびプラチナ系薬剤を含む併用療法に不応または不耐となった切除不能な進行または再発食道がん患者を対象に実施した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験（ATTRACTION-3：ONO-4538-24/CA209-473）の最終解析において、ニボルマブ群が化学療法群（ドセタキセルまたはパクリタキセル）と比較して、主要評価項目である全生存期間（OS）の有意な延長を示したと発表。　ニボルマブは、切除不能な進行または再発食道がんにおいて、腫瘍細胞のPD-L1発現を問わない集団全体においてOSの有意な延長を示した世界で初めての免疫チェックポイント阻害薬となる。なお、本試験の結果については、今後、関連学会にて公表する予定とのこと。

　転移を有する膵がんの術後補助療法において、フルオロウラシル/ロイコボリン＋イリノテカン＋オキサリプラチンによる併用化学療法（修正FOLFIRINOX［mFOLFIRINOX］）はゲムシタビン（GEM）療法に比べ、全生存期間が有意に延長する一方で、高い毒性発現率を伴うことが、フランス・ロレーヌ大学のThierry Conroy氏らが実施した「PRODIGE 24-ACCORD 24/CCTG PA 6試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年12月20日号に掲載された。膵がんの治療では、手術単独の5年生存率は約10％と低く、術後補助療法ではGEM（日本ではS-1のエビデンスもある）が標準治療とされるものの、2年以内に69～75％が再発する。転移を有する膵がんの1次治療では、従来のFOLFIRINOXはGEMに比べ、全生存期間を延長することが知られている。mFOLFIRINOX群に247例、GEM群に246例を割り付け　研究グループは、膵がん切除例において、術後補助療法としてのmFOLFIRINOXレジメンの有効性と安全性をGEMと比較する非盲検無作為化第III相試験を行った（R&D Unicancerなどの助成による）。　mFOLFIRINOXレジメンは、従来のFOLFIRINOXレジメンに含まれるフルオロウラシルのボーラス投与を行わないことで、血液毒性や下痢の発生を抑制し、重症度の軽減を図るもので、進行膵がんでは治療効果は低下しないことが確認されている。　対象は、年齢18～79歳、組織学的に膵管腺がんが確認され、割り付けの3～12ヵ月前に肉眼的完全切除術（R0：すべての切除断端から1mm以内にがん細胞がない、R1：1つ以上の切除断端から1mm以内にがん細胞がある）を受け、転移病変や悪性腹水、胸水のエビデンスがない患者であった。　被験者は、mFOLFIRINOX群（オキサリプラチン［85mg/m2体表面積］、イリノテカン［180mg/m2、プロトコールで規定された安全性解析後は150mg/m2に減量］、ロイコボリン［400mg/m2］、フルオロウラシル［2,400mg/m2］を、2週ごとに12サイクル投与）またはGEM群（4週を1サイクルとし、1、8、15日目に1,000mg/m2を静脈内投与、6サイクル）に無作為に割り付けられ、24週の治療が行われた。　主要エンドポイントは無病生存期間（割り付け日から初回がん関連イベント、2次がん、全死因死亡までの期間）とし、副次エンドポイントには全生存期間、安全性などが含まれた。　2012年4月～2016年10月の期間に、フランスの58施設とカナダの19施設で493例が登録され、mFOLFIRINOX群に247例、GEM群には246例が割り付けられた。mFOLFIRINOX群で無病生存期間が8.8ヵ月、全生存期間は19.4ヵ月延長　ベースラインの年齢中央値は、mFOLFIRINOX群が63歳（範囲：30～79）、GEM群は64歳（30～81）、男性がそれぞれ57.5％、54.9％であった。リンパ管浸潤（73.7％ vs. 63.1％、p＝0.02）を除き、人口統計学データや疾患特性に差はなかった。治療期間中央値は、mFOLFIRINOX群が24.6週、GEM群は24.0週だった。　フォローアップ期間中央値は33.6ヵ月であった。無病生存期間中央値は、mFOLFIRINOX群が21.6ヵ月と、GEM群の12.8ヵ月に比べ有意に延長した（層別化ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.73、p＜0.001）。3年無病生存率は、それぞれ39.7％、21.4％であった。イリノテカンの減量は無病生存期間に影響しなかった（p＝0.87）。　全生存期間中央値は、mFOLFIRINOX群は54.4ヵ月であり、GEM群の35.0ヵ月に比し有意に良好であった（層別化HR：0.64、95％CI：0.48～0.86、p＝0.003）。3年全生存率は、それぞれ63.4％、48.6％だった。　mFOLFIRINOX群は、無転移生存期間（割り付け日から初回遠隔転移または死亡までの期間、30.4ヵ月vs.17.7ヵ月、p＜0.001）およびがん特異的生存期間（割り付け日から治療対象がんまたは治療関連合併症による死亡までの期間、未到達vs.36.4ヵ月、p＝0.003）も有意に優れた。　Grade3/4の有害事象は、mFOLFIRINOX群が75.9％、GEM群は52.9％で発現した。血液毒性の発現には両群間に差はないものの、好中球減少/発熱性好中球減少へのG-CSFの投与がmFOLFIRINOX群で多く（62.2％ vs.3.7％、p＜0.001）、非血液毒性の多く（疲労、下痢、悪心、腹痛、嘔吐、感覚性末梢神経障害、異常感覚、粘膜炎）がmFOLFIRINOX群で有意に発現率が高かった。GEM群の1例が治療関連毒性（間質性肺炎）により死亡した。　著者は、「予想どおりmFOLFIRINOXの安全性プロファイルはGEMに比べ不良であったが、管理可能だった。フルオロウラシルのボーラス投与の非施行（およびイリノテカンの減量）により、Grade3/4の好中球減少は既報（PRODIGE試験）のFOLFIRINOXの46％から、本試験では28％に減少した」としている。

第69回：アテゾリズマブ、NSCLCの4剤併用、小細胞がんの1次治療キーワードIMpower133IMpower150アテゾリズマブ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。こちら、今年は11月の中旬ぐらいから雪が降って、かなり寒くなりました（このビデオは2018年12月に収録されたものです）。華氏で2度ですから、摂氏にするとマイナス10度以下、もう12月に入って早々にそういう時期があって、相変わらずフロントガラスの内側に張ってる氷を削って帰るとようなことをしています。IMpower、アテゾリズマブのグループで、カルボプラチン+パクリタキセル+ベバシズマブ+アテゾリズマブが、12月6日、FDAで認可になりました（わが国でも2018年12月に承認となりました）。4剤併用でしかもタキソールはまだ3時間かけての点滴がスタンダードになっているので、かなり長時間になると思うんですけども、1つオプションができたかと。どういうときに使えるのか考えたんですけど、例えば腎機能が悪くてペメトレキセドが使えないとか、そういう方には使える可能性があると思います。あと、パクリタキセルは薬自体が安いので、4剤になるといくらなのか計算したことないのですが、そういう方にもオプションはあるのかなと思いました。この4剤はサブセット解析でEGFR陽性あるいはALK陽性肺がんで2ndラインに使ったときにアテゾリズマブを加えた群の方が、加えない群よりも差があったということが報告されたんですけど、EGFR陽性群あるいはALK陽性群に、どのような形でチェックポイントインヒビターが使えるかというのは、今後も興味があるところです。頻度は低いですけれども、効く人もいるので、その効く方をどのようにして選択しいくかというのが課題になると思います。小細胞がんの話題なんですけども、プラチナとエトポシドの組み合わせが、長い間スタンダードになっていたんですが、プラチナ＋エトポシド＋アテゾリズマブですね、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブを加えた群がOverall Survivalを有意に延長するということが、ニューイングランドジャーナルに報告になりました。Overall Survivalは、12.3ヵ月vs.10.3ヵ月と比較的メリットになる期間は短めなんですけれども、ここ20～30年で初めてSmall Cellの1stラインの治療が変わるかもしれないということで、非常に注目を集めています。興味のあるところは、効いた患者さんが、どの程度効果が持続するのか、チェックポイントインヒビターのSustainabilityに興味がありますが、まだ長期の結果は報告されていないようです。いずれにしても10ヵ月から12.3ヵ月になったというのは、画期的なことです。僕は使ったことはないんですけれども、ほかの大きながんセンターの友人に聞くと、1stラインで使いだした、と言っていました。また実際使った時の経験なども報告できれば良いかなと思っています。Socinski MA, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC.N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.FDA approves atezolizumab with chemotherapy and bevacizumab for first-line treatment of metastatic non-squamous NSCLCアテゾリズマブ、NSCLCへの1次治療に国内承認Leora Horn, et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018;379:2220-2229.ｖｖｖｖ