レポーター紹介2021年12月7日から10日まで4日間にわたり、SABCS 2021がハイブリッド形式で開催された。米国では現地サンアントニオに集まって学会が行われ、近い将来、日常が戻ってくる予兆を感じさせるものであった。もう2年リバーウォークを歩いておらず寂しい気持ちでいっぱいであるが、今年も乳がんについて網羅的に勉強する良い機会となった。今年のSABCSは直接日常臨床を変えるものは多くなかったが、近い将来どのように変化していくかを示唆するものが多かった。今回は、それらの中から4演題を紹介する。EMERALD試験近年、経口選択的エストロゲン受容体分解薬（selective estrogen receptor degrader：SERD）の開発が非常に活発に行われ、製薬企業は各社しのぎを削っている状況である。その中で、初の第III相試験の結果としてSABCSで報告されたのがelacestrantのEMERALD試験である。SERDは理論的にホルモン耐性の中で最も強力なESR1変異に有効な薬剤として知られるが、elacestrantは現在臨床で使えるSERDであるフルベストラントよりさらに効果が高いことが基礎実験で示されている。本試験は、内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法の治療歴があるホルモン受容体陽性HER2陰性転移乳がん（metastatic breast cancer：MBC）において、主治医選択治療に対するelacestrantの優越性を検証したランダム化試験である。主治医選択治療としてはフルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンが許容されていた。主要評価項目は全患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）と、ESR1変異のある患者（mESR1）におけるPFSであった。477例がランダム化され、239例がelacestrant群に、238例が標準治療群に割り付けられた。主要評価項目の全患者におけるPFSにおいて、elacestrant群で2.79ヵ月、標準治療群で1.91ヵ月（ハザード比[HR]：0.697、95％CI：0.552～0.880、p＝0.0018）とelacestrant群で有意に良好であった。さらにmESR1では3.78ヵ月 vs.1.87ヵ月（HR：0.546、95％CI：0.387～0.768、p＝0.0005）であり、mESR1でより効果が高かった。同効薬であるフルベストラントとの比較においても同様の傾向であり、elacestrantが有意に良好であった。全生存期間（overall survival：OS）は統計学的有意差を認めなかったものの、全患者でもmESR1でもelacestrantで良好な傾向を認めた。有害事象はelacestrantで多い傾向を認めたが、Grade3以上の有害事象は7.2％であり、頻度としてはさほど高くないと考えられた。とくに悪心の頻度が高かった。現在、経口SERDは多くの試験が行われており、近い将来、標準治療の1つとなっていくと考えられる。PADA-1試験ホルモン受容体陽性MBCにおいて、1次治療としてアロマターゼ阻害薬（aromatase inhibitor：AI）ベースの治療が有効であるか、SERDベースの治療が推奨されるかは1つの大きな議論となっている。とくにESR1変異によるAI耐性をSERDで回避可能かを検証する試験が実施されてきた。PADA-1試験はそのような試験の1つであり、循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA：ctDNA）を用いた治療戦略を検証した試験である。PADA-1試験ではAI＋パルボシクリブによる治療中にctDNAによるESR1変異が検出され、画像上の病勢進行（progressive disease：PD）が認められない患者を対象として、AI＋パルボシクリブ継続とフルベストラント＋パルボシクリブへの治療変更をランダム化し、主要評価項目として安全性と主治医判断によるPFSを検証した。1,017例のAI＋パルボシクリブ投与中の患者が登録され、279例でctDNAによるESR1変異が検出された。172例でPDが認められずランダム化が実施され、84例がAI継続、88例がフルベストラントへのスイッチに割り付けられた。術後治療としてAI治療歴のある患者が35％前後、ctDNAによるESR1変異が見つかるまでの期間が12ヵ月以上ある患者が60％強であった。ランダム化後のPFSはAI群で5.7ヵ月に対しフルベストラント群で11.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）と、約6ヵ月の差をもってフルベストラント群で有意に良好であった。サブグループ解析では、ほとんどのグループでフルベストラント群が良好であった。骨転移単独ではAI群で良好な傾向が見られたが、症例数が少なく結論は出せない。毒性は両群で大きな差はなく、頻度の高い有害事象は血球減少であり、パルボシクリブによるものと考えられた。AI群でPD後にフルベストラントへクロスオーバーした患者のクロスオーバー後のPFSは3.5ヵ月（95％CI：2.7～5.1）であり、AI治療中と合計してもPFSはフルベストラント群で良好であった。現在、日本では繰り返し測定できる承認されたctDNAアッセイはないが、今後ctDNAによるモニタリングを行いながら、画像上のPDの前に治療を変更する戦略が標準治療となってくる可能性がある。TROPION-PanTumor01試験皆さんご存じように、現在は多数の抗体医薬複合体（Antibody Drug Conjugate：ADC）が開発されている。2019年のSABCSで発表されたトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan：T-DXd）の有効性を見た時の驚きは記憶に新しい。また、2020年のESMOで発表され、すでに米国食品医薬品局（US Food and Drug Administration：FDA）に承認されているsacituzumab govitecan（SG）も、トリプルネガティブ乳がん（Triple-Negative Breast Cancer：TNBC）の治療を大きく変えた。datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）は、SGと同様にTrophoblast Cell-Surface Antigen 2（TROP-2）を標的分子としたADCで、ペイロードとしてDXdが結合されている。TROPION-PanTumor01試験はDato-DXdの安全性を確認する第I相試験で、非小細胞肺がん、TNBC、HR+/HER2-乳がんなどで拡大パートの開発が実施されている。SABCSでは、そのうちTNBCパートの結果が発表された。44例の患者が登録され、現在13例（30％）が治療継続中である。前治療歴の中央値は3レジメンで、2ライン以上の治療歴のある患者が68％であった。30％にTopo I阻害薬ベースのADC（SG、T-DXdなど）の治療歴があった。奏効率は34％、Topo I阻害薬ベースのADC治療歴がない患者に限ると52％であり、高い有効性を示した。Grade3以上の有害事象は45％で認め、頻度の高い有害事象は悪心、口内炎、嘔吐、倦怠感、脱毛、血液毒性などであった。TNBC治療ではすでに免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）やPARP阻害薬が標準治療となっているが、新たなADC製剤への期待も大きく、TNBCの治療戦略は今後大きく変わる可能性が高い。KEYNOTE-522試験転移TNBCではICIが標準治療となった。PD-L1陽性転移TNBCでは、アテゾリズマブとnab-PTXの併用、あるいはペムブロリズマブと化学療法の併用が1次治療の標準治療である。TNBCに対するICIの開発は術前でも活発に行われており、KEYNOTE-522試験はその1つである。本試験では術前化学療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル→アンスラサイクリンにペムブロリズマブ/プラセボを上乗せすることの有効性を、病理学的完全奏効（pathological complete response：pCR）と無イベント生存（event free survival：EFS）を主要評価項目として検証した。術後は、ペムブロリズマブ/プラセボがpCR/non-pCRにかかわらず投与された。pCRの結果は以前に発表され、ペムブロリズマブの上乗せ効果が証明されていたが、EFSについてはESMOならびに今回のSABCSで詳細が発表されている。本試験では1,174例が登録され、784例がペムブロリズマブ群に、390例がプラセボ群に2：1で割り付けられた。3年EFSはペムブロリズマブ群で84.5％、プラセボ群で76.8％（HR：0.63、95％CI：0.48～0.82、p＝0.00031）とペムブロリズマブ群で有意に良好であった。今回の発表では打ち切りの条件をさまざまに変更したsensitivity analysisが実施されたが、いずれも主解析と同様の結果であり、ペムブロリズマブの有効性が再確認された。リンパ節転移の陽陰性、病期（StageII or III）でのサブ解析も実施されたが、ベースラインのリスクにかかわらず上乗せ効果があることが示された。悩ましいのは、（今回の発表には含まれていないが）pCR、non-pCRのいずれにおいてもペムブロリズマブのEFSに対する上乗せ効果があることである。すでに国内から出されたエビデンスによって、TNBCの術前化学療法でnon-pCRの場合にはカペシタビンが術後治療の標準治療である（国内未承認）。また、生殖細胞系列のBRCA1/2遺伝子変異がある場合はPARP阻害薬であるオラパリブが術後治療の候補となる（国内未承認）。今回の結果をもって、術前化学療法とペムブロリズマブの併用を実施した場合は、術後にペムブロリズマブを使用することが標準治療となる。その場合に、他の治療（カペシタビン、オラパリブ）とどのように使い分けていくのか（あるいは併用のエビデンスを出していくのか）、今後の議論が重要となってくるであろう。

　エーザイとMSDは、2021年12月24日、経口チロシンキナーゼ阻害薬レンバチニブ（製品名：レンビマブ）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）の併用療法について、「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」の適応で、厚生労働省より承認を取得した。　同承認は、日本におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法の初めての承認である。同併用療法は、進行性子宮体がん（米国と欧州では進行性子宮内膜がん）に係る適応で、日本、米国および欧州において承認されたことになる。　今回の承認は、臨床第III相309試験/KEYNOTE-775試験の結果に基づいたもの。この試験において、対照薬の化学療法（治験医師選択によるドキソルビシンまたはパクリタキセル）と比較して、同併用療法は、全生存期間を統計学的に有意に延長し、死亡リスクを38％減少させた（ハザード比：0.62、95％ 信頼区間：0.51～0.75、p＜0.0001）。無増悪生存期間も統計学的に有意に延長し、増悪または死亡のリスクを44％減少させた（HR=0.56、95％ CI：0.47～0.66、p＜0.0001）。

　早期乳がんに対するタキサンとアントラサイクリンをベースとした化学療法は、アントラサイクリンによる心毒性と白血病リスク増加の懸念から、アントラサイクリンを含まないレジメン、とくにドセタキセル＋シクロホスファミド（DC）が広く使用されている。アントラサイクリン併用のベネフィットとリスクは複数の無作為化試験で検討されているが、結果が一致していない。今回、Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group（EBCTCG）が、2012年以前に開始された16件の無作為化比較試験から約1万8,200例のデータのメタ解析を実施した。その結果、アントラサイクリン併用で、乳がん再発リスクが相対的に15％減少し、また同時投与レジメンで最大の減少がみられたことを、英国・オックスフォード大学のJeremy Braybrooke氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS 2021）で発表した。・比較試験の種類：（A）アントラサイクリン＋DC同時投与6サイクル vs. DC 6サイクル（タキサン累積投与量が両群で同じ）3試験（B）アントラサイクリン/タキサン逐次投与 vs. DC 6サイクル（タキサン累積投与量が併用群で少ない）8試験（C）タキサン＋アントラサイクリン vs. タキサン±カペシタビン3試験（D）タキサン＋アントラサイクリン vs. タキサン＋カルボプラチン2試験・主要評価項目：再発率、乳がんによる死亡率　主な結果は以下のとおり。・全試験でのメタ解析では、タキサンに対するタキサン＋アントラサイクリンでの再発リスクの相対的減少は15％（RR：0.85、95％CI：0.78～0.93、2p＝0.0003）、10年での絶対的減少は2.5％（95％CI：0.9～4.2）だった。乳がん死亡リスクの相対的減少は13%（RR：0.87、95％CI：0.78～0.98、2p＝0.02）、10年での絶対的減少は1.6%（95％CI：0.1～3.1）だった。・再発リスクの相対的減少は、アントラサイクリン同時投与の有無による比較（A）で42%（RR：0.58、95％CI：0.43～0.79）と最大だった。一方、アントラサイクリン/ドセタキセル逐次投与とDCの比較（B、ドセタキセル累積投与量が併用群で少ない）では、アントラサイクリン併用による有意なベネフィットはなかった（RR：0.92、95％CI：0.78～1.09）。・再発率の相対的減少について、エストロゲン受容体の発現状況やリンパ節転移の個数による違いはなかった。・心血管疾患や白血病による死亡の有意な増加は示されなかった（長期フォローアップが必要）。

　手術不能な局所再発または転移を有するPD-L1陽性のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療において、ペムブロリズマブ＋化学療法による治療ベネフィットが期待される患者の定義としてCPS 10以上が適切であることを示唆する、第III相KEYNOTE-355試験のサブグループ解析結果を、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2021）で発表した。　本試験では、化学療法＋ペムブロリズマブが、未治療のPD-L1陽性（CPS 10以上）の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん患者において、化学療法＋プラセボと比べ、有意に全生存（OS）および無増悪生存（PFS）を改善したことがすでに報告されている。しかし、CPS 1以上の集団では有意なベネフィットは示されなかった。今回は、CPS 1未満、1～9、10～19、20以上のサブグループに分けてOSとPFSを解析した。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例・対照群：プラセボ＋化学療法　281例・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS 10以上、1以上）およびITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性　主な結果は以下のとおり。・最終解析時点（データカットオフ：2021年6月15日）で、無作為化～データカットオフの期間の中央値は44ヵ月だった。・OSについては、報告済みのハザード比（95％信頼区間）は、CPS 10以上で0.73（0.55～0.95）、CPS 1以上で0.86（0.72～1.04）、ITT集団で0.89（0.76～1.05）だった。今回のサブグループ解析では、CPS 1未満で0.97（0.72～1.32）、1～9で1.09（0.85～1.40）、10～19で0.71（0.46～1.09）、20以上で0.72（0.51～1.01）で、CPS 1～9ではペムブロリズマブ群とプラセボ群で変わらず、10～19と20以上ではペムブロリズマブの追加による治療ベネフィットが同等だった。 ・PFSについては、報告済みのハザード比（95%信頼区間）は、CPS 10以上で0.66（0.50～0.88）、CPS 1以上で0.75（0.62～0.91）、ITT集団で0.82（0.70～0.98）だった。今回のサブグループ解析では、CPS 1未満で1.09（0.78～1.52）、1～9で0.85（0.65～1.11）、10～19で0.70（0.44～1.09）、20以上で0.62（0.44～0.88）だった。

　積極的な治療を受けている固形がん患者では新型コロナウイルス感染症により予後が悪化するリスクが高く、また、化学療法を受けているがん患者ではBNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）による体液性応答が低下することが報告されている。今回、イスラエル・Hadassah Medical CenterのYakir Rottenberg氏らが、主に化学療法を受けた固形がん患者でのBNT162b2ワクチンの3回目（ブースター）接種後30日未満の体液性応答を調査したところ、ほとんどの症例でブースター接種後早期に抗体反応がみられたことがわかった。JAMA Oncology誌オンライン版2021年11月23日号に掲載。ブースター接種後にほぼすべてのがん患者で高い抗体価　本研究の対象は、Hadassah Medical Centerにおいて化学療法、生物学的製剤、免疫チェックポイント阻害薬、もしくはこれらの組み合わせで治療された固形がん患者で、BNT162b2ワクチンを2回接種していた患者。血液サンプルの採取日の中央値は、ブースター接種後13日（範囲：1～29）で、スパイクタンパク質結合抗体について分析した。　がん患者のブースター接種後の体液性応答を調査した主な結果は以下のとおり。・2021年8月15日～9月5日に37例がブースター接種後に血清学的検査を受けた。2回目接種とブースター接種との間隔の中央値は214日（範囲：172～229）、2回目接種と2回目接種後抗体測定の間隔の中央値は86日（範囲：30～203）だった。・年齢中央値は67歳（範囲：43～88）で、11例（30％）は転移がなく、19例（51％）は化学療法を受けていた。・1例（40代、dose-dense AC療法後パクリタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブによる術後補助療法中）を除いた患者が血清学的検査で陽性だった。さらに、化学療法の有無に関係なく、2回目接種後の反応が中程度または最小だったがん患者で、ほぼすべてのがん患者が高い抗体価を示し、有意に抗体価が増加した。・多重線形回帰の結果、2回目接種後の抗体価（p＜0.001）と高齢者（p＝0.03）がブースター接種後の高い抗体価と関連した。一方、性別、化学療法の有無、3回目接種と抗体検査の間隔との関連はみられなかった。

　中外製薬は、抗HER2ヒト化モノクローナル抗体トラスツズマブ［一般名：ハーセプチン）について、「HER2陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌」の効能・効果、および用法・用量の追加について、2021年11月25日、厚生労働省より承認を取得したと発表。同適応症に対しては、2021年3月11日に厚生労働省より希少疾病用医薬品の指定を受けている。　唾液腺がんは、頭頸部がんの一部に含まれ、国内の罹患数は年間1,000例未満の希少がんである。従来、唾液腺がんに対する標準治療は手術を中心としており、薬物治療の治療方法は確立されていない。また、他の頭頸部がんと異なり病理組織型が多く、組織型により遺伝子変異や予後の状況が大きく異なることが知られている。唾液腺導管がんにHER2陽性が比較的多いことが知られており、国内における唾液腺がん全体でのHER2陽性率は、15%弱であると考えられている。　今回の承認は、HER2陽性の進行・再発唾液腺がん16例を対象に実施された、医師主導の国内第II相臨床試験（HUON-003-01試験）の成績に基づいたもの。同試験は、ハーセプチンとドセタキセルの併用による有効性および安全性を検討した。主要評価項目である奏効率は60%であった。主な有害事象は、好中球数減少、白血球数減少、脱毛症、貧血、口内炎及び低アルブミン血症等であった。　HER2タンパクの検出ならびにHER2遺伝子増幅度の測定は、ロシュ・ダイアグノスティックスの組織検査用キット「ベンタナ ultraView パスウェーHER2 (4B5)」および「ベンタナ DISH HER2 キット」によって行う。

　アテゾリズマブ+ベバシズマブ+カルボプラチン/パクリタキセル（ABCP）またはアテゾリズマブ+カルボプラチン/パクリタキセル（ACP）とベバシズマブ+カルボプラチン/パクリタキセル（BCP）を評価する第III相IMpower150試験の、EGFR変異および肝臓または脳転移サブグループに関する全生存（OS）の最終解析が報告された。　IMpower150試験の対象は、化学療法未治療の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者1,202例。安定した既治療の脳転移症例は許可されている。　試験群はABCP群とACP群で対照群はBCP群である。対象患者は各群に無作為に割り付けられた。　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時（2019年9月13日）の追跡期間中央値は39.3ヵ月であった。［ABCP群対BCP群］・EGFR変異症例全体のOSハザード比[HR]は0.60（95％CI：0.31～1.14）、EGFR-TKI既治療例のHRは0.74（95％CI：0.38～1.46）、とABCP群はBCP群に比べOSの改善を維持した。・ベースライン時に肝転移を有する症例のOS HRは0.68（95％CI：0.45～1.02）、とABCP群のOS改善が維持されていた。［ACP群対BCP群］・EGFR変異症例全体のOS HRは1.0（95％CI：0.57～1.74）、EGFR-TKI既治療例のHRは1.22（95％CI：0.68～2.22）、とACP群は生存ベネフィットを示せなかった。・ベースライン時に肝転移を有する症例のOS HRは1.01（95％CI：0.68～1.51）、とACP群の生存ベネフィットを示されなかった。[脳転移]・新たな脳転移の発症全体は100例（8.3％）にみられた。・正式な評価ではないが、ABCP群ではBCP群に比較して、新たに脳転移が発現するまでの時間（TTD）に改善が見られた（HR：0.68、95％CI：0.39～1.19）。　今回の探索的研究の最終解析は、EGFR変異症例および肝転移を有する症例において、ABCP群のBCP群に対するOSベネフィットを示した。一方、ABCP群の脳病変のTTD延長については、さらなる調査が必要だと筆者は述べている。

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

レポーター紹介2021年のESMOは、6月のASCO、8月のWCLCに続く9月開催ということもあり、肺がん領域では大きなインパクトのある発表はないと思われましたが、重要な試験のアップデート、EGFR-TKIや免疫チェックポイント阻害薬の耐性後の治療開発、希少ドライバー変異に対する新薬や、がん免疫療法の第III相試験など、新たな知見の報告が多くありました。今回はその中から、とくに実臨床や近い将来に影響すると思われる演題について概括します。WJOG9717L試験EGFR遺伝子変異陽性、未治療進行再発、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを標準治療に、オシメルチニブ＋ベバシズマブの優越性を評価した無作為化第II相試験である。活性型EGFR遺伝子変異タイプの割合や約2割の術後再発症例を含むなど、患者背景は同じ対象の過去の試験と同様であった。122例が登録され1：1に割り付けられた。主要評価項目は中央判定による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は主治医判定のPFS、全生存期間、奏効割合が設定されている。第1世代のEGFR-TKIであるエルロチニブにベバシズマブ（BEV）を併用することでPFS延長効果が第III相試験で示されており、オシメルチニブにBEVを併用することでPFSのさらなる延長効果に大きな期待が集まっていた試験である。BEV併用効果を示すことができなかった本試験の結果は、BEV併用群のPFS中央値22.1ヵ月、オシメルチニブ単剤群20.2ヵ月であった。生存曲線を見ると、治療開始早期から離れていたが24ヵ月あたりでほぼ重なってしまい、ハザード比0.862（95％信頼区間0.531～1.397）という結果だった。医師判定による結果も同様で、BEV併用群24.3ヵ月、オシメルチニブ単剤群17.1ヵ月であり、ハザード比0.801（95％信頼区間0.504～1.272）で差がなかった。サブ解析では、喫煙歴のある集団、del19の集団で併用群のPFSが良い傾向が認められた。奏効率は、BEV併用群82％、オシメルチニブ単剤群86％で同等であるが、Waterfall plotでは併用群は全例で縮小が認められた。しかし、血管新生阻害薬併用時に見られる腫瘍縮小の深さは見られなかった。有害事象で1つ興味深い結果があった。併用群でオシメルチニブに関連する肺臓炎発症頻度が少ないことである。オシメルチニブ単剤群18.3％、併用群3.3％であり、肺臓炎発症リスクを低減させる可能性が示唆される。この傾向は血管新生阻害薬併用の他試験でも見られている。本試験以外に、オシメルチニブにBEVを併用した試験は、T790M遺伝子変異陽性既治療症例を対象に実施された比較試験が2つあり（BOOSTER、WJOG8715L）、いずれも併用によるPFS延長効果を示すことができていない。血管新生阻害薬併用は単純ではなく、EGFR変異タイプ、胸水貯留や間質性肺炎の懸念など、使いどころを考える必要がある。DESTINY-Lung01試験HER2を標的としたADC（Antibody Drug Conjugate活性を：抗体薬物複合体）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）の第II相試験である。本試験には、標的とするHER2の免疫染色による、HER2過剰発現、またはHER2遺伝子変異を対象とした2つのコホートがある。2020年のASCOでHER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん42例の中間解析結果が発表されたが、今回は91例の結果が発表された。主要評価項目は独立評価による奏効割合である。観察期間中央値は13.1ヵ月、年齢中央値60歳、36.3％に脳転移を有し、変異部位はキナーゼドメインが93.4％であった。ほぼ全例が標準治療を受けた既治療例で、HER2-TKI既治療例も一部いた。解析時、15例（16.5％）が治療継続していた。CR 1.1％を含む、54.9％の奏効割合、病勢制御率は92.3％。HER2変異部位、蛋白発現や遺伝子増幅レベル、TKI既治療の有無に関係なく奏効していた。PFS中央値は8.2ヵ月、生存期間中央値は17.8ヵ月で、標準治療後の成績として有望な結果である。有害事象において特筆すべきは間質性肺疾患（ILD）である。24例（26.4％）に薬剤関連のILDが発現し、多く（75％）はGrade1/2であるが、死亡2例（2.2％）を認めた。細胞傷害性抗がん剤がリンカーで結合している薬剤のため、30％を超える消化器毒性と骨髄抑制の発現があり、50％を超える嘔気と倦怠感が最も多い減量理由であった。RET阻害薬が最近承認され、KRAS阻害薬は承認申請中であり、希少ドライバー変異に対する分子標的治療薬が臨床に届き始めた。HER2を標的にする阻害薬はなく、この試験結果から間違いなく期待される薬剤であるが、リスクベネフィットを考慮する必要がある。本研究は発表と同時にNEJM誌に掲載されている。ZENITH20試験（コホート4）HER2エクソン20挿入変異陽性、未治療の非小細胞肺がんを対象にした、経口の汎HERチロシンキナーゼ阻害薬poziotinibの第II相試験である。EGFRとHER2のエクソン20の挿入変異は、非小細胞肺がんにおいてそれぞれ約2～4％に認められ、変異全体の約10％を占めている。またエクソン20挿入変異は既存のTKIに対して耐性を示すことが知られている。HER2エクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対し有効な治療はない。本試験には7つのコホートがあり、主に既治療・未治療、EGFR・HER2のそれぞれに対する有効性を検討している。今回のコホートでは、最初の48例にpoziotinib 16mgを1日1回経口投与、以後登録される被験者には8mgが1日2回投与された。年齢中央値は60歳で肺がん試験では比較的若い。未治療48例中21例が奏効し、奏効率43.8％（95％信頼区間：29.5～58.8）であり、主要評価項目を達成した。PFS中央値は5.6ヵ月、そのうち26％の症例はPFSが12ヵ月を超えて持続していた。有害事象は、下痢（83％）、口内炎（81％）、皮疹（69％）、爪囲炎（46％）が認められ、投与中断割合88％、減量割合77％で治療中止割合は13％、と既存の第2世代EGFR-TKIと同程度であり、毒性がやや強いと思われる。治療薬がないドライバー変異に対する新規治療として有効性を示しているが、初回治療成績として臨床的に意義のある有効性とは言い難い。IMpower010試験完全切除された術後IBからIIIA期（UICC第7版）の非小細胞肺がんで、術後化学療法を最大で4サイクル受けた患者を対象に、アテゾリズマブを16サイクル投与する試験治療を経過観察と比較した第III相試験である。PD-L1（SP263）発現陽性54.6％、EGFRまたはALK遺伝子陽性例14.9％が含まれていた。無病生存期間（DFS）を主要評価項目とした中間解析の結果がすでにASCO2021で発表されており、アテゾリズマブは経過観察に比べて、再発または死亡リスクを34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間0.50～0.88）。ASCO、WCLCでの発表に続く今回は、再発の詳細と再発後の治療についての発表で、少しずつ試験の全貌が明らかになってきている。再発率は、PD-L1 TC 1％以上でII～IIIA期の集団で、アテゾリズマブ群29.4％、経過観察群44.7％であった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団では33.3％と43.0％、ITT集団（IB～IIIA期）では30.8％と40.8％であった。再発形式は局所または遠隔のみ、その両方と中枢神経再発別で比較しているが、2群間で大きな差はない。再発形式は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期の集団で、局所領域のみの再発はアテゾリズマブ群47.9％、経過観察群41.2％、遠隔再発のみは38.4％と39.2％、局所と遠隔再発は12.3％と16.7％、中枢神経再発のみは11.0％と11.8％だった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団やITT集団でも、再発形式、その割合はほとんど一緒であり、2群間に大きな差はなかった。無作為化から再発までの期間は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期集団でアテゾリズマブ群のほうが経過観察群より長く、中央値がそれぞれ、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（0.7～42.3ヵ月）、経過観察群10.9ヵ月（1.3～37.3ヵ月）であった。また、同集団の再発形式別に見た再発までの期間は、いずれもアテゾリズマブ群のほうが長かった。しかし、無作為化されたII～IIIA期の集団やITT集団では、2群間の再発までの期間中央値は差が小さかった。再発後の治療においても外科治療、放射線治療、化学療法いずれも2群ともほとんど同じ割合であり、免疫療法を受けた割合は経過観察群（35.3％）で、アテゾリズマブ群（11.0％）より多かった。アテゾリズマブ群の再発に関しては経過観察群と比べて特徴のある因子はなく、局所から脳転移などの遠隔転移まで、満遍なく制御していることでDFS延長効果を示した結果であった。また、PD-L1発現50％以上の強発現集団では、DFSのハザード比は0.43と報告されている。現在、アテゾリズマブは術後化学療法に対して承認申請を行っている。本試験の観察期間中央値が32ヵ月であり、生存曲線もテイルプラトーが見られておらず、本当の意味での術後治療の有効性を見極めるためにはもうしばらく時間が要りそうである。IMpower010試験のデータは、Lancet誌に掲載されている。PACIFIC-R Real-World Study切除不能III期非小細胞肺がんを対象として、根治的同時化学放射線療法（CRT）後にデュルバルマブ維持療法を1年間投与する治療を、プラセボと比較して検証したPACIFIC試験のリアルワールドデータである。今年のASCO2021でデュルバルマブ投与による5年生存割合40％と長期生存改善効果が報告され、切除不能III期の予後を大きく改善しているが、試験データがこの1つしかない。良好な治療成績を示したPACIFIC試験だが、プラセボ群の治療成績も良い。そのため、試験に登録された対象全体が全身状態を含め条件の良い症例であると考えられ、患者背景もさまざまな実臨床で治験と同様の成績が証明できるのか疑問があった。この試験は、PACIFICレジメンの実臨床における有効性を後ろ向きに評価した観察研究である。11ヵ国、29施設から登録された1,399例が解析対象となった。患者背景は年齢中央値66歳、StageIIIA 43.2％、扁平上皮がん35.5％、CRT同時併用は76.6％、PD-L1≧1％は72.5％であった。放射線治療終了からデュルバルマブ投与までの期間中央値は56日、デュルバルマブ投与回数中央値22回、PFS中央値は21.7ヵ月で治験成績（16.9ヵ月）より良好であった。デュルバルマブ投与完遂率47.1％、有害事象による中止率16.7％、PDによる中止率26.9％も治験と同様であった。切除不能III期非小細胞肺がんに対するCRT後のデュルバルマブ維持療法の有用性は、リアルワールドでも裏付けられた結果といえる。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの併用、デュルバルマブ＋tremelimumabの併用をそれぞれ評価した第III相試験である。主要評価項目である全生存期間の延長効果がデュルバルマブの上乗せによって示され、肺がん診療ガイドラインで推奨されている。最近、Lancet Oncology誌に掲載された2年フォローアップ解析の生存データの報告も新しい。今回の発表では、追跡期間中央値39.4ヵ月の3年生存割合のアップデート結果が示された。進展型小細胞肺がんで3年生存まで解析するのは珍しい。報告された生存に関する解析では、両群のハザード比が0.71、95％信頼区間0.60～0.86、3年生存割合が試験治療群17.6％、標準治療群5.8％という結果で、生存曲線の開きを維持しつつ、3年生存率の差が3倍になりテイルプラトーも見られた。小細胞肺がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の上乗せによる長期生存効果が確認できたが、非小細胞肺がんと違い、有望なバイオマーカーがなく、開発に期待したい。CheckMate-743試験切除不能進行、未治療悪性胸膜中皮腫の1次治療に対して、ニボルマブとイピリムマブ併用療法の試験治療を、標準化学療法であるペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンと比較した第III相試験である。観察期間中央値29.7ヵ月で実施された事前指定の中間解析においてハザード比0.74（96.6％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.0020）と、ニボルマブとイピリムマブ併用療法による生存延長効果が示されているが、今回、観察期間中央値43.1ヵ月の3年長期生存結果と探索的バイオマーカーの解析結果が発表された。生存期間中央値は、ニボルマブとイピリムマブ併用群18.1ヵ月、標準治療群14.1ヵ月でハザード比0.73（95％信頼区間0.61～0.87）であった。3年生存割合は、23％と15％で、少しずつ年次生存率の差は小さくなっている。生存曲線はしっかり離れているがテイルプラトーは見え始めたような印象である。腫瘍組織のRNAシークエンスを用いてCD8A、STAT-1、LAG-3、PD-L1の4遺伝子の発現スコア、TMB、LIPI（Lung immune prognostic index、好中球/リンパ球比とLDHから算出される）と生存の関連が解析された。ニボルマブとイピリムマブ治療を受けた集団において、4遺伝子の発現スコアが高い集団で生存が良かった（21.8ヵ月vs.16.8ヵ月）。一方、化学療法群ではスコアによって生存に差がなかった。TMBやLIPIスコアに関係なく、ニボルマブとイピリムマブ群の生存が良い傾向が示された。WJOG9616L試験PD-1（L1）抗体が有効であった進行再発非小細胞肺がんに対して、ニボルマブ投与の有効性を検討した第II相試験である。主要評価項目は奏効割合、副次評価項目は無増悪生存期間、全生存期間などとなっている。標準治療を受けた既治療進行肺がんでは、前治療で奏効が得られた抗がん剤の再投与による治療は、比較的広く受け入れられている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の再投与の有効性は、症例報告で散見されている程度である。対象は、CR、PRもしくは6ヵ月以上のSDの臨床的有効性が得られ、その後に増悪し、最終投与から60日以上経過している61症例で、59例で有効性が解析された。奏効割合は8.5％、無増悪生存期間中央値2.6ヵ月、全生存期間中央値は11.0ヵ月だった。診断時のPD-L1発現や前治療ICIの効果（41例がCRまたはPR）と有効性は関連性がなかった。ICI無効後のリチャレンジの有効性はない結果となったが、irAEなどで中止後の再投与とは違うと思われる。おわりに今回取り上げた演題以外にも知っていただきたい発表がたくさんありますが、臨床に反映できる内容が良いと考えて演題を選び概括させていただきました。まずはこのレポートが、多くの先生方に読んでいただき、今の臨床に役立つ内容になっていれば幸いです。

レポーター紹介2021年9月16日から21日にかけて、パリでESMOが開催された。「パリ」ということで楽しみにされていた先生も多かったのではないだろうか。私もその1人である。今回も新型コロナウイルスの影響で現地参加はかなわなかったが、感染は現地で比較的制御されているのかハイブリッドでの開催であり、欧米の先生の中にはリアルに参加されている方がいたのが大変うらやましく、印象的だった。今年のESMO、消化管がんの演題はpractice changingではないものの、来るべき治療の影が見え隠れする、玄人受けする（？）演題が多い印象であった。後述するように、とくに中国の躍進を感じさせる演題が多く、個人的には強い危機感を覚えている。食道がんいまや消化管がんにおける免疫チェックポイント阻害剤（ICI）のショーケースともいえるのが食道がん1st lineである。これまでに出そろったデータとして、ペムブロリズマブ＋chemo（KEYNOTE-590試験）、ニボルマブ＋chemo or イピリムマブ（CheckMate 648試験）、camrelizumab＋apatinib（ESCORT-1st試験）がある。それにさらに加わったのが、中国発のICI、sintilimabとtoripalimabである。抗PD-1抗体sintilimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル or 5-FU）に対する上乗せを検証したORIENT-15試験では、食道扁平上皮がん（ESCC）のみの全体集団で、主要評価項目の全生存期間（OS）における有意な延長を示した（OS median：16.7 vs.12.5 months、HR：0.628、p＜0.0001）。同じく抗PD-1抗体toripalimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル）に対する上乗せを検証したJUPITER-06試験では、ESCCのみの全体集団で主要評価項目のOS、無増悪生存期間（PFS）の両方において有意な延長を示した（OS median：17.0 vs.11.0 months、HR：0.58、p＜0.00036、PFS median：5.7 vs.5.5 months、HR：0.58、p＜0.0001）。胃がんCheckMate 649試験（CM 649）の成功によって、胃がん1st lineの標準治療がICI＋chemotherapyとなったのは昨年のESMOであった。CM 649はそもそも3アーム試験であり、chemo±ニボルマブ（nivo）のほかにニボルマブ（1mg/kg q3w）＋イピリムマブ（ipi）（3mg/kg q3w）というexperimental armがあったのだが、毒性の問題で登録中止となり主解析から外れていた。nivo＋ipiにはさまざまなvariationがあるが、CM 649では高用量のipiが採用されている点は注意されたい。今回のESMOではnivo＋ipiアームのデータが、chemo±nivoの長期フォローアップ、MSI解析に加えて公表された。結論から言えば、nivo＋ipiはchemoに対して期待されたCPS≧5の集団において優越性を示すことはできなかった（OS：11.2 vs.11.6 months、HR：0.89、p＝0.232）。MSI-Hは試験全体の3％であった。chemoとの比較において、chemo＋nivoは高い有効性を示した（OS：38.7 vs.12.3 months、HR：0.38、ORR：55％ vs.39％）。途中で中止となったアームなので比較はできないが、nivo＋ipiはMSI-Hに対して、さらなる有効性を示唆した（OS：NR vs.10.0 months、HR：0.28、ORR：70％ vs.57％）。MSI-Hに対しては5-FUがdetrimentalに作用する可能性が示唆されており、殺細胞性抗がん剤を含まないレジメンの有効性を示唆する結果であると考えている。現在、未治療のMSI-H胃がんに対するニボルマブ（240mg, fix dose, q2w）＋low doseイピリムマブ（1mg/kg q6w）の有効性を探索する医師主導phase II試験（NO LIMIT, WJOG13320G/CA209-7W7）が進行中である（プロトコル論文：Kawakami H, et al. Cancers (Basel). 2021;13:805.）。nivo＋ipiについてはもうひとつ、HER2陽性胃がん初回治療におけるニボルマブ＋トラスツズマブにイピリムマブvs. FOLFOXの上乗せ効果を比較したランダム化phase II、INTEGA試験の結果も興味深かった。試験デザインは先進的である。つまりCM 649でnivo＋ipiがchemoに対する優越性を証明でき、かつKEYNOTE-811においてchemo＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブの優越性が証明できれば、その次に浮かぶclinical questionがこのデザインだったからである。すでにHER2陰性胃がんに対して、nivo＋ipiが化学療法を凌駕することがないことは、CM 649にて示されていたが、残念ながらこの試験結果もそれを追認するものであった。この結果から、HER2陽性胃がんに対する1st lineとしてのKEYNOTE-811の重要性が増した印象であり、生存データの結果公表が待たれる。HER2陽性胃がんといえば、本邦発のHER2 ADC、T-DXdの2次治療における欧米患者集団でのsingle arm phase II試験、DESTINY-Gastric02のデータが公表された。T-DXdは日本では3次治療以降の承認であるが、米国FDAにおいては2次治療ですでに承認となっている。主要評価項目を奏効率とし、トラスツズマブを含む1次治療に不応となったHER2陽性胃がん79例が登録された。有害事象は既報と変わりなかった。肝心の奏効率は38％と3次治療以降を対象としたDESTINY-Gastric01で認められた51％より低い数字であった（もちろん直接比較するものではないが）。Gastric-01と02の違いとして注意しなければならないのは、人種の違い以外（01は日本と韓国、2ヵ国の試験）に、02が2次治療すなわちトラスツズマブ不応直後の症例を対象としている、ということである。胃がんの治療開発の歴史においてトラスツズマブを含むanti-HER2 beyond PDは、これまで開発がことごとく失敗している。その原因の1つと考えられているのが、細胞表面上に発現しているHER2タンパクがトラスツズマブ治療中に欠失することにより不応となるという獲得耐性メカニズムである。複数の報告があるが、一例を挙げると、トラスツズマブbeyond PDの有効性を探索したT-ACT試験では2nd line前のHER2 statusが調べられた16症例のうち、実に11例（69％）でHER2陰性であった（Makiyama A, et al. J Clin Oncol. 2020;38:1919-1927.）。そうした背景からGastric-02試験においては、試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっている。こうしてみると、01試験の高い奏効率はどう説明できるのか、という疑問も生じる。現在、トラスツズマブ不応となったHER2陽性胃がんを対象としたphase III、DESTINY-Gastric04試験（weeklyパクリタキセル＋ラムシルマブvs.T-DXd）が進行中である。この試験でも試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっており、今後注目の試験である。食道がんでもpositiveとなったsintilimabは、胃がん1次治療でもpositiveな結果であった（ORIENT-16試験）。CapeOxに対してsintilimabは、主要評価項目のOSにおいてCPS≧5（18.4 vs.12.9 months、HR：0.766、p＝0,0023）および全患者集団（15.2 vs.12.3 months、HR：0.766、p＝0.0090）において有意な延長を示した。中国の薬剤開発状況を「#MeToo」戦略といってばかにするのは簡単だが、昨年のESMOであればpresidential sessionに選出されたような開発を国内のみで短期間、しかも複数で成しえていること事態が驚異的である。ただ、これだけ同じような治療法が乱立した場合、どのような使い分けが中国国内で議論されるのかは知りたい気がする。しかし今回のESMOで一番衝撃を受けたのは、これからご紹介するClaudin（CLDN）18.2に対するCAR-Tである。CAR（Chimeric antigen receptor）-Tとは、患者さんのT cellに、がん細胞などの表面に発現する特定の抗原に対するキメラ受容体を人為的に発現させたものである。現在、CAR-T治療は本邦では白血病や悪性リンパ腫にのみ保険適用である一方、固形がんでの開発はまだまだ途上という印象である。CLDNは細胞間結合、とくにタイトジャンクションに関与するタンパク質で、少なくとも24種類のアイソフォームが知られている。CLDN18は、胃と肺で特異的に発現し、CLDN18.2は、タイトジャンクションが破壊された胃がん（低分化）での発現が高く、高度に選択的なマーカーと考えられている。すでにCLDN18.2を標的とする臨床開発は行われている。最も進んでいるのはCLDN18.2抗体zolbetuximabと化学療法を併用する治療戦略で、phase IIIが進行中である。そのCLDN18.2を標的とするCAR-Tの有効性と安全性に関するphase I試験の結果が報告された。対象はECOG PS-0,1、18～75歳のCLDN18.2発現陽性、既治療の胃がん症例であった。CLDN18.2陽性を背景に、42.9％がSignet ring cell carcinomaであった。前治療として抗PD-(L)1抗体が42.9％、Multi kinase inhibitorが35.7％で投与されていた。懸念された有害事象で治療中止となったものは1例のみで、忍容性が示される結果であった。有効性に関しては以下のとおりである。標的病変を有する36例中13例（48.6％）で奏効が認められた。病勢制御率は73％であった。また、少なくとも2ライン以上の治療を受けた症例（40％以上が抗PD-[L]1抗体既治療）でみると、奏効率は61.1％、病勢制御率は83.3％、median PFS 5.6ヵ月、median OS 9.5ヵ月というものであった。もちろんpreliminaryな結果ではあるが、この分野で中国の開発が一歩先に出ていることを示した重要なデータである。大腸がんMSS大腸がんに対しては、なかなか革新的な治療がなく、以前効果のあった薬を再利用するrechallengeの有効性が議論されるほど、「冬の時代」といえるのが大腸がんである。その理由としては、「大半を占めるMSSに対してICIが無効である」ことと「治療抵抗因子としてのRAS変異の存在（大腸がんの半数を占める）」が挙げられる。この大きな課題に対して、わずかずつではあるが光明が差してきていることを感じさせる結果が報告された。まずはICIについて注目した演題が2つ。1つはFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（Bmab）＋アテゾリズマブ（atezo）の有効性を探索したランダム化phase II、AtezoTRIBE試験である。イタリアのGONO study groupらしく、1次治療としてFOLFOXIRI＋Bmabがbackbone chemotherapyに選択された。主要評価項目をPFSとし、218例がatezo＋chemo群vs.chemo群に2：1で割り付けされた。MSI-Hはそれぞれ6％、7％であった。結果として、atezo＋chemo群が有意なPFSの延長を示した（mPFS：13.1 vs.11.5 months、HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.0012）。一方で奏効率については59％ vs.64％、R0 resection rateは26％ vs.37％と有意差はないものの、atezo＋chemo群で不良な傾向が認められた。この結果をどう捉えるか？ 個人的には、この結果はby chanceの可能性が高く有効性については疑問符と考えている。この試験で気になっているのは、「客観性」が保たれていたのか、つまりblindが機能したのかということであり、それは主要評価項目PFSの確からしさに直結する。この試験にはopen labelなのかという記載がなく不明であるが、仮にblindされていたとしても経験のあるoncologistであれば、毒性からICIが投与されているかどうかは感覚的にわかる部分がある。その場合、PFSの評価が甘くなる可能性がある。つまりinvestigator PFSなのかcentral PFSなのかによって、ここが大きく揺らぐ可能性があるが、そこも明言されていない。一方、responseについては客観的な評価となるわけで、そこで優越性が示されていないことが上記の疑念をさらに増幅させる。さらなる情報の追加が求められる。もうひとつ、MSS、MGMT不活化切除不能大腸がんに対する、テモゾロミド（TMZ）、TMZ＋LD-イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の逐次治療の有効性を検討する（phase II）MAYA試験も注目した演題であるが、これも客観性に乏しいという問題があり、現時点での評価はやはり疑問符である。MSSに対するICIのチャレンジは道半ばという印象であった。一方、光明が見られたのはKRAS mutationに対してである。KRAS G12Cに対する開発が非小細胞肺がんに対するsotorasibを嚆矢に急激な発展を遂げているが、今回、既治療大腸がんKRAS G12Cを対象に、RAS G12C阻害剤adagrasib単剤もしくはセツキシマブ併用の有効性を探索したKRYSTAL-1試験の結果が報告された。個人的には、すでに基礎的に有効性が示されているセツキシマブ併用に注目していた。結果としては奏効率が単剤で22％、併用で43％と、別のRAS G12C阻害剤であるsotorasibでは見られなかった「手応え」を感じさせる結果であった。こうしたearly phaseでの良好な結果を見るとすぐに飛びつきたくなるが、Cobi Atezoの苦い経験からも、今回の結果はいずれもpreliminaryであり、まだ信じてはいけないな、と思っている（でも期待している）。したがって、1次治療不応となった症例を対象としたphase III試験KRYSTAL-10（adagrasib＋セツキシマブvs.FOLFIRI/FOLFOX based）の結果を待ちたい。KRAS G12Cは大腸がんKRAS exon2変異の6～7％、つまり大腸がん全体の症例の2～3％という希少フラクションであり、その開発には少なからぬ困難が伴うが、少しずつではあるが着実に、この難しいパズルは解決に向かっていると信じている。最後に：ESMOの感想に代えて実は、筆者は6月に中国で行われた第11回CGOG（Chinese Gastrointestinal Oncology Group）総会に教育講演のinvited speakerとして参加した際に、このCLDN18.2に対するCAR-Tで実際に治療された症例報告を目にしていた。CAR-Tは血液悪性腫瘍では有効だが、消化器がんのような固形がんでの応用はまだまだ先と信じていた筆者にとって、すでに有効例が多数存在していることは衝撃的であった。さらに北京大学の若手医師たちが、この研究を通じてCAR-Tの治療経験をだいぶ積んでいる様子がディスカッションからうかがえ、言いようのない焦りを覚えた。こんな連中を相手にどんな教育講演をすればよいのか、頭が真っ白になった（会議のほとんどは中国語でやりとりされていて、急に英語で話を振られるので気が気でなかったというのもあるが）。さらに驚いたのは、「もうすでにphase Iを終えて、high impact journalへ投稿準備中である。そして新たにphase IIを計画中である」と北京大学の医師が語っていたことであった。CAR-Tは胃がんに対する新しい有望な治療の登場であり、喜ばしい報告であるのだが、正直筆者は強い危機感を覚えている。それはアジアにおける薬剤開発において、日本の優位性はもはや存在しないという事実を突き付けられたからにほかならない。胃がんに対するCAR-Tだけではない。CGOG総会で発表された基礎研究は非常にレベルが高いものが多かったが、アカデミアからだけでなく企業からのそうした発表も多く、産学連携が非常にうまく作用しているように思えた。CAR-Tはscienceであると同時にengineeringの側面が大きく、臨床のアイデアを形にするテクノロジーとの協調は必須である。この彼我の差は個々人の能力というより国を挙げての投資の結果の違いだと信じたいが、日本の基礎医学への冷淡な姿勢を見ていると、この状況はすぐには変わりそうになく暗澹たる気持ちになる。今後、薬剤開発においてこうした「格差」を感じる場面が増えてくるのではないかと思っている。個人的な話で恐縮だが、『三体』という中国発のSF小説を間もなく読了するところである（第三部は2021年5月に日本発売）。世界中で異例の大ヒットとなっている小説なのでご存じの方も多いと思うが、第一部、第二部でこの小説の世界観、想像力の大きさに圧倒され第三部を楽しみにしていた。そしてここまで読んで「中国はここまで来ているのか」と空恐ろしさを感じている。もちろん小説であり、そこに描かれているのは現実ではないが、それを感じさせる充実した内容であった。今年のESMOを見ていてふと思い出したのが、この小説『三体』であった。『三体』を読んで無意識に感じていた、まい進する中国に対する漠然とした「焦燥感」もしくは現状に対する「危機感」を、形にして突き付けられたような気がしたからかもしれない。最後に、この『三体』の単行本が中国で発売されたのが2008年1月であることを付記しておきたい。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療として、デュルバルマブと化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン、EP）併用はEP単独と比較して、追跡期間中央値3年超の時点でも持続的な全生存期間（OS）の延長が示された。　スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏が、「CASPIAN試験」の3年フォローアップの結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。CASPIAN試験でデュルバルマブと化学療法併用が進展型小細胞肺がんのOS改善　CASPIAN試験は、進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブ±tremelimumab＋EPとEP単独療法の安全性と有効性を比較した第III相の国際多施設共同無作為化非盲検無作為化試験。追跡期間中央値25.1ヵ月時点で、デュルバルマブ＋EP併用群のEP単独群に対する有意なOS改善が示され（HR：0.73、p＝0.0047）、2年フォローアップ時でも持続的な改善が確認されていた（HR：0.75、p＝0.0032）。デュルバルマブ＋tremelimumab＋EP併用群は、数値上のOS改善は示されたが統計的な有意性の基準は達成しなかった。・対象：未治療進展型小細胞肺がん（WHO PS0/1、無症候性/治療安定性の脳転移許容、平均余命≧12週、RECIST v1.1測定可能病変）患者805例・試験群：デュルバルマブ（1,500mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）3週ごと4サイクル、その後病勢進行（PD）までデュルバルマブ4週ごとデュルバルマブ（1,500mg）＋tremelimumab（75mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）3週ごと4サイクル、その後PDまでデュルバルマブ4週ごと・対照群：EP単独、3週ごと最大6サイクル、その後オプションで予防的全脳照射・評価項目［主要評価項目］OS［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性・忍容性、患者報告アウトカム（PRO）　進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブと化学療法併用とEP単独療法の安全性と有効性を比較したCASPIAN試験の主な結果は以下のとおり。・3年OSを評価したデータカットオフ時点（2021年3月21日、追跡期間中央値39.4ヵ月）で、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続していることが示された（HR：0.71、95％信頼区間[CI]：0.60～0.86、nominal p＝0.0003）。・OS中央値は、D＋EP群12.9ヵ月（95％CI：11.3～14.7）、EP群10.5ヵ月（9.3～11.2）であり、36ヵ月時点で生存していた患者はそれぞれ17.6％、5.8％であった。・年齢、性別、PSなどのサブグループ解析では、D＋EP群のすべての患者にベネフィットがあることが認められた。・D＋T＋EP群のOS中央値は10.4ヵ月（95％CI：9.5～12.0）であり、EP群に対する数値上のOS改善は持続していた（HR：0.81、95％CI：0.67～0.97、nominal p＝0.0200）。36ヵ月時点で生存していた患者は15.3％であった。・データカット時点でデュルバルマブ投与が継続されていたのは、D＋EP群10.2％（投与回数中央値7.0）、D＋T＋EP群7.1％（6.0）であった。・重篤有害事象（あらゆる原因による）の発現率は、D＋EP群32.5％、D＋T＋EP群47.4％、EP群36.5％であった。死亡に結びついた治療関連有害事象はそれぞれ、2.3％、4.5％、0.8％であった。　Paz-Ares氏は、「これまでに行われたES-SCLC患者を対象としたEP＋抗PD（L）-1療法の第III相試験の中で、今回のOS解析の追跡期間中央値は3年超と最長であった。既報のとおり、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続しており、安全性プロファイルも忍容されるものであった。3年時点でEP群と比べてD＋EP群の生存患者の割合は3倍超高く、多くの患者のEP治療が継続されており、ES-SCLCの1次治療の標準治療としてのD＋EPの地位を、さらに確固とする結果であった」とまとめた。

　ルテチウム177-PSMA-617（LuPSMA）とペムブロリズマブの併用療法が、転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対して良好な効果と安全性を示すことが、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのShahneen Sandhu氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　今回のPRINCE試験は第I相b試験であり、試験薬のLuPSMAは、すでに欧米で承認され、その放射線による殺細胞作用と免疫チェックポイント阻害薬の併用効果が期待されていた。・対象：エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド、ドセタキセルの治療歴を有し、画像上PSMAの高発現が確認され、測定可能病変があるmCRPC・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大35サイクル（2年間）まで＋LuPSMA 6週ごと最大6サイクル投与・評価項目［主要評価項目］PSA値を50%以上低下させる割合（P-RR）、安全性［副次評価項目］画像評価による無増悪生存期間（rPFS）、PSA上昇をイベントとした無増悪生存期間（P-PFS）、全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・登録症例数は37例、年齢中央値72歳、グリソンスコア8以上が62％、全例でエンザルタミドかアビラテロンの前治療があり、ドセタキセル治療歴ありも70%であった。・一般的な有害事象は、Grade1/2が、口腔乾燥76％、全身倦怠感43％、発疹25％など。血液毒性は血小板減少14％、貧血8％、好中球減少3％などであった。・Grade3の免疫関連有害事象として、大腸炎2例、膵炎、腎炎、糖尿病、筋無力症などがそれぞれ1例ずつ報告された。・追跡期間中央値38週時点のP-RRは73％であった。・治療開始から12週時点で、PSMAが発現なく血中循環腫瘍細胞（CTC）の検出がなかった症例は61%であった。・24週時点でのrPFS率は65%、P-PFS率は68%であった。　演者は最後に「ペムブロリズマブの生存に対する寄与を評価するためにはさらなる追跡期間が必要であり、腫瘍環境の精査にはバイオマーカーの評価も必要である」と結んだ。

　MGMT（O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ）発現陰性およびMGMTプロモーター領域のメチル化が確認されたMGMTサイレンシング、かつマイクロサテライト安定性（MSS）の転移大腸がん（mCRC）に対し、テモゾロミドによる過剰変異を利用することで、低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の持続的な効果を誘導できることが、「MAYA試験」で示され、イタリア・IRCCS財団国立がん研究所のFillippo Pietrantonio氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　MAYA試験は、イタリアの12施設で実施された多施設共同非盲検第II相概念実証試験。標準治療（フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、および抗EGFRモノクローナル抗体［RAS/BRAF野生型の場合］）後に進行した、または標準治療の対象とならない18歳以上MGMTサイレンシングMSS mCRC患者を対象とした。・対象：18歳以上、標準治療後に進行、または標準治療の対象とならないMGMTサイレンシングMSS mCRC患者・試験群：テモゾロミド150mg/m2を1～5日目に4週ごと2サイクル投与後（第1治療期）、CTでCR、PRまたはSDが確認された患者に対して、テモゾロミドに加えてイピリムマブ（1mg/kg、8週ごと）およびニボルマブ（480mg、4週ごと）を併用投与（第2治療期）・評価項目：［主要評価項目］第2治療期を開始した患者における8ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、有害事象（AE）、患者報告アウトカム　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2020年11月に、イタリアの12施設で703例がプレスクリーニングに同意し組織検体が解析された。204例が適格基準を満たし、135例が第1治療期を開始し、33例（24％）が第2治療期を開始した。・33例の患者背景は、年齢中央値58歳、男性52％、RAS変異型76％、RAS変異/BRAF野生型24％、前治療が3ライン以上48％、2ライン以上46％であった。また、原発巣が右側の患者が45％を占め、第1治療期を開始した135例の30％に比べて高値であった。・観察期間中央値16.0ヵ月（カットオフ日：2021年8月5日）において、PFS中央値は7.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.4）、33例中12例がPFS＞8ヵ月を達成し、8ヵ月PFS率は36％であった。・OS中央値は18.4ヵ月（95％CI：14～NA）、ORRは42％（14/33例）であった。・全Gradeの主な化学療法関連AEは嘔吐（48％）、血小板減少症（36％）、貧血（24％）、主な免疫関連AEは甲状腺機能障害（27％）、そう痒症（24％）、発疹（18％）、大腸炎（12％）などであった。・Grade3/4の有害事象の発現頻度は低かった。　Pietrantonio氏は、「MGMTサイレンシングMSS mCRCに対し、テモゾロミドによるプライミング後の低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法は、管理可能な安全性プロファイルと有望な臨床効果を示すことが認められた。この治療戦略の適格患者はmCRCの5％のみではあるものの、無作為化臨床試験で検討する価値がある」とまとめた。

　カボザンチニブとアテゾリズマブの併用療法が、転移を有する去勢抵抗性の前立腺がん（mCRPC）に対して良好な抗腫瘍効果を示すことが、米国・The University of Utah Huntsman Cancer InstituteのNeeraj Agarwal氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　この試験はCOSMIC-021試験で、腎細胞がん、尿路上皮がん、肺がんなどを対象にした第I相b試験でる。今回はそのなかから、mCRPC（コホート6）の解析結果が報告された。・対象：エンザルタミドまたはアビラテロンの治療歴があり、測定可能病変を有するmCRPC 132例・試験群：カボザンチニブ40mg/日内服＋アテゾリズマブ1,200mg　3週ごと・評価項目［主要評価項目］主治医判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］安全性［探索的評価項目］バイオマーカー検索、独立評価委員会（BIRC）評価による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・登録症例数30例の目標で試験開始されたが、2回の登録数拡大により今回の解析時（データカットオフ2021年2月、観察期間中央値15.2ヵ月）では対象が132例となった。・登録症例の年齢中央値は70歳、グリソンスコア8以上が63％、ドセタキセル治療歴ありが25%、内臓転移ありが32％で、骨盤外リンパ節転移ありが60%であった。・主治医判定によるORRは23％（CR2％/PR21％）で、病勢制御率は84%、奏効期間中央値は6.9ヵ月であった。・内臓転移または骨盤外リンパ節転移あり（Vis/L）群101例のORRは、27%であった。これらの奏効率とPD-L1ステータスとの関連性は見い出されなかった。・BIRCによるPFS中央値は全症例で5.7ヵ月、Vis/LN群では6.8ヵ月であった。OS中央値は全症例Vis/LN群ともに18.4ヵ月であった・PSAが50％以上低下した症例割合は、全症例で23%、Vis/LN群では26%であった。・有害事象による用量減量は、カボザンチニブ、アテゾリズマブともに43%で、有害事象による投与中止はカボザンチニブ18%、アテゾリズマブ14%であった。・Grade3/4の主な有害事象は、高血圧、下痢、全身倦怠感が共に6.8％、肺塞栓が8.3%、膵炎6.1％、肝炎5.3％、腸炎3.0%、発疹3.0%などであり、高用量のステロイド剤投与が必要となった症例は17%であった。　mCRPCに対しては、今回のCOMIC-021と同レジメン（カボザンチニブとアテゾリズマブの併用）で、第III相試験CONTACT-02が進行中である。

　転移を有するホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対するエンザルタミドとアンドロゲン遮断療法（ADT）の併用は、ADT単独療法より全生存期間（OS）を延長することが示された。　これは国際共同の大規模臨床試験であるARCHES試験の結果で、米国・Duke Cancer Institute CenterのAndrew J. Armstrong氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。同試験は日本も参加した二重盲検無作為化比較第III試験。・対象：画像上で確認されたmHSPC 1,150例（3ヵ月以内のADTの先行と6ヵ月以内のドセタキセルの先行投与は許容）・試験群：エンザルタミド＋ADT群 574例（Enza群）・対照群：プラセボ＋ADT群 576例（Pla群）・評価項目[主要評価項目]　中央判定による画像評価を用いた無増悪生存期間（rPFS）[副次評価項目]　OS、PSA増悪期間、次治療移行までの期間、奏効率、安全性など　主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はEnza群の有意な延長が、2018年に報告された（ハザード比[HR］0.39（95%信頼区間[CI] 0.30～0.50）、P＜0.001）。それ以降、試験の盲検化が解かれ、Pla群へのエンザルタミドのクロスオーバー投与が認められた。今回はOSの最終解析報告である。　主な結果は以下のとおり・登録症例の年齢中央値は70歳、ドセタキセル治療歴有りが18%、診断時のグリソンスコア8以上が65～67％を占めた。・Pla群576例中、180例がエンザルタミド＋ADTのクロスオーバー投与（Cross群）を受けた。・観察期間中央値44.6ヵ月時点でのOS中央値は両群ともに未到達であったが、OSのHRは0.66（95％CI：0.53～0.81）、p＜0.0001とEnza群で有意に良好であった。・2年時OS率はEnza群が86％、Pla群が82％、3年時OS率はEnza群が78％、Pla群が69％、4年時OS率はEnza群が71％、Pla群が57％と、4年時点で14％の差があった。・治療期間中央値はEnza群で40.2ヵ月、Pla群で13.8ヵ月であり、Cross群では23.9ヵ月であった。・後治療が施行されたのは、Enza群131例Pla群221例であり、後治療施行までの期間中央値は、Enza群は未到達、Pla群は40.5ヵ月でHR0.38（95％CI：0.31～0.48）であった。・後治療の主な薬剤は、Enza群ではドセタキセル48例とアビラテロン26例、Pla群ではドセタキセル71例とエンザルタミド61例であった。・安全性における新たな徴候は見られなかった。両群ともに治療関連死はなかったが、治療中止はEnza群で13.8％、Pla群で5.6％あった。グレード3/4の主な有害事象は、高血圧でEnza群が5.1％Pla群が2.3％、骨折はEnza群で3.5％Pla群で1.6％であった。

　プラチナベース化学療法で進行した2〜3次治療の非小細胞肺がん（NSCLC）におけるplinabulinとドセタキセルの併用の有用性を評価した国際無作為化第III相試験DUBLIN-3の初回解析が欧州臨床腫瘍学会（ESMO COngress2021）で発表された。その結果、plinabulinとドセタキセルは当該対象患者に対する有効性と良好な安全性を示した。　EGFR変異のないNSCLC、1次治療のスタンダードがPD-（L）1阻害薬となった現在、2次治療の主体はドセタキセルベースの化学療法である。しかし、ドセタキセルの効果は限定的であり、好中球減少の懸念も拭えず、2次治療にはアンメットニーズがある。　plinabulinはファースト・イン・クラスの免疫調整微小管結合薬（Selective Immunomoduliting Mictorotubule Binding agent, SINMBA）である。同剤は、微小管のチューブリンβサブユニットを結合し、樹状細胞を成熟化させ、T細胞の増殖を促進して免疫腫瘍反応の適正化する。・対象：1〜2ラインのプラチナ化学療法で進行したNSCLC（EGFR野生型、免疫チェックポイント阻害薬の前治療は許容）・試験薬群：plinabulin（30mg/m2 Day1）＋ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（PD群 278例）・対照薬群：ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（D群 281例）・評価項目［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS)、第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少、24および36ヵ月OS率、奏効期間（DoR）、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、PD群10.5ヵ月に対し、D群9.4ヵ月で、主要評価項目を達成した（HR：0.82、95％CI：0.67〜0.99、p＝0.0399）。24ヵ月OS率は22.13％対12.51％であった。・PFS中央値は、PD群6.0に対し、D群4.4ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.63〜0.93）。・ORRは、PD群12.23％に対し、D群では6.76％であった（p＝0.0275）。・第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少はPD群で5.26％に対し、D群では27.8％と、PD群で有意に少なかった（p＜0.0001）。・PD群の有害事象発現率は全Gradeで56.9％、Grade3/4では27.4％であった。　発表者は、plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療において、良好な効果と安全性を示すとともに、plinabulinの骨髄保護作用がGrade4の好中球現象を減少させた、と述べている。　plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療としての可能性を示唆したと言えるだろう。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前療法としてのカルボプラチン＋パクリタキセル療法が、長期予後追跡の結果、無イベント生存期間（EFS）を改善することが示唆された。これは大規模臨床試験のBrighTNess試験の結果であり、ドイツ・German Breast Group（GBG）のSibylle Loibl氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。　本試験は、国際共同の第III相比較試験であり、すでに主要評価項目である病理学的奏効率（pCR率）については2018年に報告済みである。今回は長期予後のEFSと全生存期間（OS）に関する報告。・対象：gBRCAの判定結果を有するStage2/3のTNBC症例（634例）・試験群：（1）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparib（PARP阻害薬）の併用（CPV群）（2）カルボプラチン＋パクリタキセル＋veliparibのプラセボ（CP群）・対照群：パクリタキセル＋カルボプラチンのプラセボ＋veliparibのプラセボ（P群）カルボプラチンはAUC 6mg/mL/分を3週ごとに、パクリタキセルは80mg/m2を1週ごとに投与し、共に16週間以内に投与完了。併用するveliparibは50mg/日（内服）。この3群の投与後はすべての群で、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）を4サイクル追加投与し、その2～8週間後に手術を施行。・評価項目［主要評価項目］pCR率［副次評価項目］EFSとOS、安全性（2次発がんの検討含む）　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は約50歳、gBRCA変異ありは約15％、N0症例は約58％であった。・観察期間中央値4.5年時点で、3群ともに50%EFS期間に到達しておらず、CPV群のP群に対するEFSハザード比（HR）は0.63（95％信頼区間[CI]：0.43～0.92）、p＝0.02であった。CP群のHRは0.57（95％CI：0.36～0.91）、p＝0.02であった。CPV群とCP群間ではHRは1.12（95％CI：0.72～1.72）、p＝0.62であった。・pCRが得られた症例のEFSは、gBRCA変異状況に関係なく、pCRが得られなかった患者に比べて良好であった。HRは0.26（95％CI：0.18～0.38）、p＜0.0001であった。・OSに関しては、死亡はCPV群が38/316例で12％、CP群16/160例の10％、P群では22/158例で14％であった。CPV群のP群に対するHRは0.82（95％CI：0.48～1.38）、p＝0.45で、CP群はHR 0.63（95％CI：0.33～1.21）、p＝0.17、CPV群とCP群間ではHR 1.25（95％CI：0.70～2.24）、p＝0.46であった。・骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病を含む2次発がんの発生頻度は3群間で大きな差はなかった（0～4％）。　演者は、「TNBCの術前療法としてのveliparibの追加は有用ではなかったが、従来のパクリタキセル＋AC療法にカルボプラチンを追加する意義は大きかった。さらにこれはgBRCAステータスには無関係であった」と締めくくった。

　HER2抗体複合体（ADC）トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）による、既治療の非小細胞肺がん（NSCLC）に対する第II相試験DESTINY-Lung01の初回解析が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表され、有効な成績が示された。　NSCLCにおけるHER2遺伝子変異は約3％と多くはない。標的治療薬は承認されておらず、検査は行われない。治療には化学療法が使われるが、効果は限定的である。　そのようななか、第II相DESTINY-Lung01試験の中間解析で良好な成績を示したことから、T-DXdに新たな選択肢としての期待がかかる。　DESTINY-Lung01試験は多施設国際2コホート研究。・対象：転移を有する標準療法不応のHER2発現またはHER2変異陽性の非扁平上皮NSCLC・コホート1：HER2過剰発現患者 T-DXd 6.4mg/kg 3週間ごと（n＝49）・コホート1a：HER2過剰発現患者 T-DXd 5.4mg/kg 3週間ごと（n＝41）・コホート2：HER2遺伝子変異陽性患者 T-DXd 6.4mg/kg 3週間ごと（n＝42）・コホート2拡張：HER2遺伝子変異陽性患者 T-DXd 6.4mg/kg 3週間ごと（n＝49）・評価項目：［主要評価項目］独立中央委員会（ICR）評価による全奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢制御率（DCR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・HER2変異NSCLCは91例登録され、T-DXdの投与を受けた。・データカットオフ時（2021年5月3日）の追跡期間中央値は13.1ヵ月であった。・無症候性中枢神経系（CNS）転移は36.3％に認められた。・98.9％が全身治療を受けており、前治療数の中央値は2であった。・前治療の内訳はプラチナベース化学療法94.5％、PD-（L）1阻害薬65.9％、プラチナベース化学療法＋PD-（L）1阻害薬62.6％、ドセタキセル19.8％、HER2-TKI14.3％であった。・ICR評価のconfirmed ORRは54.9％、DCRは92.3％であった（CR1例、PR49例、SD34例）。・サブグループのORRは、脳転移の有無、HER2変異サブタイプを問わず、良好であった。・DoR中央値は9.3ヵ月、PFD中央値は8.2ヵ月、OS中央値は17.8ヵ月であった。・治療関連有害事象（TEAE）は96.7％で発現した。・薬物関連間質性肺疾患（ILD）は24例24.1％で発現した。そのうち、75％はGrade1および2であった。　T-DXdは、既治療のHER2変異陽性NSCLC患者に良好かつ持続的な有効性を示した。安全性プロファイルも以前の研究と一致しており、間質性肺疾患についても管理可能なものであった。　この研究は、T-DXdがこれらの集団に対する、新たな標準治療としての可能性をを支持するものだ、と発表者は締めくくった。　この結果はNEJM誌に同時公開された。

　未治療の手術不能または転移を有するPD-L1 CPS 10以上のトリプルネガティブ（TN）乳がん患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法はプラセボ＋化学療法と比較して、全生存（OS）期間を有意に改善した。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）包括的がんセンターのHope S. Rugo氏が、第III相KEYNOTE-355試験におけるOSの最終解析結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。本邦では、PFSを有意に改善した同試験の中間解析結果を基に、2021年8月に承認されている。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例・ペムブロリズマブ群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例・プラセボ群：プラセボ＋化学療法　281例・層別化因子：化学療法の種類（タキサンかゲムシタビン/カルボプラチン）、PD-L1発現（CPS≧1かCPS＜１）、術前/術後化学療法の有無・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・データカットオフは2021年6月15日。観察期間中央値はペムブロリズマブ群が44.0ヵ月、プラセボ群が44.4ヵ月だった。・ベースライン特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値が53歳、CPS≧1が約75%、CPS≧10が約38%だった。試験で投与されたのはタキサンが約45%、ゲムシタビン/カルボプラチンが約55%。de novo転移が約30%、無再発期間＜12ヵ月が約20%だった。・CPS≧10の患者におけるOS中央値は、ペムブロリズマブ群23.0ヵ月 vs.プラセボ群16.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.73、95%信頼区間[CI]：0.55～0.95、p＝0.0093）と有意な改善がみられた。OS率は18ヵ月時点でペムブロリズマブ群58.3％ vs.プラセボ群44.7％、24ヵ月時点で48.2％ vs.34.0％だった。・CPS≧10の患者におけるOSのサブグループ解析では、化学療法の種類や治療歴などによらずペムブロリズマブ群におけるベネフィットがみられたが、無再発期間＜12ヵ月の患者ではみられなかった。ただし、サンプルサイズが小さいことには留意が必要となる。・CPS≧1の患者におけるOS中央値は、ペムブロリズマブ群17.6ヵ月 vs.プラセボ群16.0ヵ月（HR：0.86、95%CI：0.72～1.04、p＝0.0563）と事前に設定された有意性水準（p＜0.0172）を満たさなかった。OS率は18ヵ月時点でペムブロリズマブ群48.4％ vs.プラセボ群41.4％、24ヵ月時点で37.7％ vs.29.5％だった。・ITT集団におけるOS中央値は、ペムブロリズマブ群17.2ヵ月 vs.プラセボ群15.5ヵ月（HR：0.89、95%CI：0.76～1.05）。OS率は18ヵ月時点でペムブロリズマブ群47.8％ vs.プラセボ群41.8％、24ヵ月時点で35.5％ vs.30.4％だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群68.1%（死亡2例） vs.プラセボ群66.9%（死亡例なし）で報告された。・Grade3以上の免疫関連有害事象は、ペムブロリズマブ群5.3% vs.プラセボ群0.0%で報告された。死亡例は報告されていない。多く報告されたのは甲状腺機能低下症・亢進症だった。

　IMpower010試験で示された、アテゾリズマブによるStage II～IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法の有効性が、大きな反響を呼んでいる。このアテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いはあるのか、探索的研究が世界肺癌学会（WCLC2021）で発表された。ゾリズマブの術後補助療法を追加した試験群、ほとんどの症例タイプでDFSを改善　その結果、ほとんどの症例タイプにおいて、アテゾリズマブの術後補助療法の追加により、無病生存期間（DFS）が改善した。・対象：Stage IB～IIIAで術後化学療法（プラチナ＋ペメトレキセド/ドセタキセル/ゲムシタビン/ビノレルビン）を21日ごと最大4回サイクル受けた完全切除NSCLC患者（ECOG PS 0～1）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日 3週ごと16サイクル（Atezo群）・対照群：ベストサポーティブケア（BSC群）・評価項目［主要評価項目］治験責任医評価のDFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］Stage II～IIIAのPD-L1（TC）≧1%のDFS、Stage II～IIIA全患者の DFS、ITT集団（Stage IB-IIIA）のDFS、ITT集団のOS（階層的に検証）、安全性　アテゾリズマブの術後補助療法の成績は症例タイプによって違いがあるのか研究した主な結果は以下のとおり。[Stage II～IIIA PD-L1≧1％]・臨床病期別のDFSのハザード比（HR）は、Stage IIAで0.73、Stage IIBで0.77、IIIAでは0.62であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.86、N＋では0.62であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.63、肺全摘で0.83、2肺葉切除では0.78であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.60、シスプラチン＋ビノレルビンで1.14、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.66であった。[Stage II～IIIA すべての無作為化患者]・臨床病期別のDFS HRは、Stage IIAで0.68、Stage IIBで0.88、IIIAでは0.81であった。・リンパ節病変別のDFS HRはN0 で0.88、N＋では0.76であった。・手術タイプ別のDFS HRは肺葉切除で0.77、肺全摘で0.91、2肺葉切除では1.02であった。・化学療法レジメン別のDFS HRは、シスプラチン＋ドセタキセルで0.72、シスプラチン＋ビノレルビンで0.94、シスプラチン＋ペメトレキセドでは0.84あった。　Stage I～IIIAのPD-L1≧1％および全集団において、ほとんどの症例タイプ（臨床病期、リンパ節浸潤の有無、手術タイプ、化学療法レジメン）で、アテゾリズマブ群がDFSの改善傾向を示していた。