乳がん治療におけるnab-パクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセルによる化学療法誘発性末梢神経障害の患者報告を比較したコホート研究の結果を、中国・Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのHongnan Mo氏らが報告した。化学療法誘発性末梢神経障害はnab-パクリタキセル群よりパクリタキセル群およびドセタキセル群で有意に少なく、nab-パクリタキセルでは主に感覚神経障害である手足のしびれ、パクリタキセルおよびドセタキセルでは主に運動神経障害および自律神経障害が報告された。また、感覚神経障害よりも運動神経障害のほうが早く報告されていた。JAMA Network Open誌2022年11月2日号に掲載。nab-パクリタキセル295例、パクリタキセル514例、ドセタキセル425例で報告された末梢神経障害　本研究は、2019～21年に中国全土の9つの医療センターで実施された前向きコホート研究である。対象は、nab-パクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセルベースのレジメンで治療を受けた入院中の浸潤性乳がん女性1,234例で、overlap propensity score weightingによる重み付けで評価した。2021年12月～2022年5月のデータを解析し、主要評価項目は欧州がん研究治療機関（ERT）のQOL調査票（感覚神経、運動神経、自律神経スケールの20項目）を用いた患者報告による化学療法誘発性末梢神経障害とした。解析には、ベースラインの患者、腫瘍、治療の特性で調整した重回帰モデルを用いた。　乳がん治療におけるnab-パクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセルによる化学療法誘発性末梢神経障害の患者報告を比較した主な結果は以下のとおり。・1,234例の平均（SD）年齢は50.9（10.4）歳で、nab-パクリタキセルが295例（23.9%）、パクリタキセルが514例（41.7%）、ドセタキセルが425例（34.4%）だった。・主な症状は、nab-パクリタキセル群では感覚神経に関連する手足のしびれ（81.4％）が多く、パクリタキセル群およびドセタキセル群では運動神経障害（例として、脚力低下はパクリタキセル群47.2％、ドセタキセル群44.4%）、自律神経障害（例として、目のかすみはパクリタキセル群45.7％、ドセタキセル群43.6％）が報告された。・運動神経障害は、感覚神経障害より早い時期に報告され、症状発現までの中央値はnab-パクリタキセル群0.4週間（95％信頼区間[CI]：0.4～2.3）、パクリタキセル群2.7週間（同：1.7～3.4）、ドセタキセル群5.6週間（同：3.1～6.1）であった。・患者報告による化学療法誘発性末梢神経障害のリスクは、nab-パクリタキセル群に比べてパクリタキセル群（ハザード比[HR]：0.59、95％CI：0.41～0.87、p＝0.008）とドセタキセル群（HR：0.65、95％CI：0.45～0.94、p＝0.02）で低く、感覚的不快感も、nab-パクリタキセル群と比べて、パクリタキセル群（HR：0.44、95%CI：0.30～0.64、p＜0.001）およびドセタキセル群（HR：0.52、95%CI：0.36～0.75、p＜0.001）で低かった。しかし、運動神経障害や自律神経障害を報告するリスクは、nab-パクリタキセル群に比べ、パクリタキセル群、ドセタキセル群が低くはなかった。

レポーター紹介ESMO2022を見て考えたこと昨年、一昨年と参加できなかったESMOであるが、abstract締め切りとなる2022年5月ごろはコロナも一段落していて今年こそは参加できる、と非常に心待ちにしていた。今回筆者は投稿演題がポスターとしてacceptとなり参加する気満々でいたのだが、7月ごろからの第7波の影響をもろに受け、今年も参加できなかった。仕方なくSNSを介して学会の様子を味わいつつ、レポートを書くこととなってしまった。今年のESMOで筆者が注目したのは大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発である。MSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：迷路はゴールから解け？連戦連敗を続けていたMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬であるが、こうすればうまくいくかも？ というヒントが提示された。C-800 studybontesilimabはFc部分を改良し、APCやNK細胞のFcγIIIとの結合能を向上させた新規の抗CTLA-4抗体であり第1世代抗CTLA-4抗体と比して、活性化樹状細胞の割合、T細胞のプライミング、増殖（拡大）、メモリー化、Tregを減少させる能力が向上し、さらに有害事象が減少する、とされている。C-800試験（NCT03860272）はさまざまながん種を対象とした抗PD-1抗体balstilimab（BAL、3mg/kg Q2W）と抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT、1 or 2mg/kg Q6W）併用療法のfirst-in human phase I試験である。今回、MSS大腸がんコホートの結果が2022年6月29日から7月2日にかけてバルセロナで開催されたWorld Congress on Gastrointestinal Cancer（ESMO-GI）のLate breaking abstractとして発表された。標準治療に不応となったMSS大腸がん41例が登録された。前治療ラインの中央値は4（2～10）であり、14例（34％）が何らかの免疫療法を過去に投与されていた（！）。RAS変異は21例（51％）、BRAF変異は2例（5％）に認められた。部分奏効（partial response：PR）は10例に認められたが完全奏効（complete response：CR）は認めず、奏効率（overall response rate：ORR）は24%であった。病勢制御率（disease control rate：DCR）は73%であった。10例の奏効例のうち8例は報告時点で治療効果が持続しており、3例は1年以上持続していた。フォローアップ中央値が5.8ヵ月と短いがduration of response（DOR）の中央値は未到達であった。有害事象としてGrade4以上のものはなく、いずれも既知のものであった。注目を集めたのは以下の解析結果である。登録症例44例のうちactiveな肝転移を有さない症例が24例であった（肝転移となったことがない19例と切除ないし焼灼し現在肝転移がない5例）。この「肝転移がない」症例に限って解析を行うと、ORRが42％（10/24）、DCRが96％（23/24）という結果であった。何らかの免疫療法で加療された後の症例を34％含む集団ということを考えれば期待の持てる有効性と感じた。また肝転移という臨床的な要素での患者選択による治療開発の方向性を示唆する結果であった。RIN上記結果報告から2ヵ月後のESMOにおいて、レゴラフェニブ (REG)、イピリムマブ (IPI)、ニボルマブ（NIVO）併用療法（RIN）のphase I試験の結果が報告された。対象となったのはフッ化ピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、および左側RAS野生型およびBRAF変異症例においては抗EGFR抗体に不応となったMSS大腸がんである。Dose escalationパート（9例）にてレゴラフェニブ 80mg QD、ニボルマブ 240mg Q2W、ipilimumab 1mg Q6W（すなわちlow-dose IPI+NIVO）が決定され、Dose expansionパート（20例）に移行した。今回は両パートを合わせたMSS大腸がん29例の結果が報告された。前治療ラインの中央値は2（1～6）であり、免疫療法を過去に投与された症例は適格性から除外されている。RAS変異は9例（31％）、BRAF変異は3例（10.3％）に認められた。TMBの中央値は3（1～11）であった。懸念される安全性については以下の通りである。免疫チェックポイント阻害薬関連Grade3以上の毒性としては斑点状・丘面状発疹（37.9％）、AST/ALT上昇（17.2％）、リパーゼ・アミラーゼ上昇（10.3％）であり、REGが加わることにより毒性はやや増す印象を持った。有効性については上述のC-800試験の結果を受けたものと想定されるが、肝転移の有無も情報として加えられている。全体のORRは40.9％（9例）であったが、奏効はすべて肝転移なし症例であった。全体のDCRは65.5％であり、肝転移なし群で72.7％、肝転移あり群で42.9％であった。無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の中央値は全体で4ヵ月、肝転移なし群で5.0ヵ月、肝転移あり群で2ヵ月であった。以上のようにここでも肝転移の有無によって治療効果が明瞭に分かれる結果であった。今後の展開肝転移を有する症例で免疫チェックポイント阻害薬ないし（殺細胞性抗がん剤を用いない）免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が効きづらいという現象は他がん種で複数報告されており、真実であるように思える。しかしこれを前向きに評価した研究は筆者の知る限りこれまでにない。肝転移の有無という非常にシンプルな臨床パラメータで症例を絞るという開発ができれば成功が見えてくるのではないかと感じた。複雑な迷路を解く簡単な方法は何かといえばゴールから解くことである。All comerでの勝利を目指さず、まず「勝てそう」な手堅い対象（たとえsmall populationであっても）から承認を得て、徐々に広げていくという戦略が必要と強く感じている。とはいえMSS大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬治療の開発はこれまで連敗続きであり、一筋縄ではいかないのは周知の事実である。結局はphase IIIの結果を見るまではわからないと思っている。MSI-H大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の開発：過ぎたるは及ばざるが如し？2022年ASCO最大の話題の1つがNEJM誌に同時掲載されたStage II/III dMMR直腸がんに対する抗PD-1抗体dostarlimab（500mg Q3W）の単剤療法の結果であろう（Cercek A, et al. ASCO2022, #LBA5. Cercek A, et al. NEJM 2022）。MSKCCの単施設で行われたphase II試験であるが、12例のcase seriesとして報告された。この試験では、前治療歴のないdMMR Stage II/III直腸がん患者に対し、dostarlimabを合計6ヵ月間投与した。臨床的完全奏効（cCR）が得られた場合、患者は非手術管理と経過観察を行いcCRが認められない場合は、化学放射線療法（放射線療法＋カペシタビン同時併用療法）に続き、TMEを行うこととした。結果、全例がcCRが得られるという驚愕の結果であった。重要なことは、これらの症例には化学放射線療法および/または手術が行われなかったという点である。この結果はdMMR Stage II/III 直腸がんに対しては免疫チェックポイント阻害薬での治療が標準となることを強く予感させるものであった。NICHE-2この試験は先行したNICHE-1試験の発展版である。NICHE-1試験（NCT03026140）は、Stage I～III dMMRまたはpMMR結腸直腸がん患者に対する術前NIVO＋IPI（といってもIPI 1mg/kg併用は初回サイクルのみ。2サイクル目はNIVO 3mg/kgで終了という短期投与であるが）の安全性と忍容性を主要評価項目として行われた。治療の忍容性は良好で、全症例で根治的切除術を受けた（主要評価項目を達成した）。NIVO＋IPI投与群のうち、dMMRでは、20例全例で病理学的効果（patholigic response：PR）が認められ、19例のmajor pathological response （MPR、残存生存腫瘍10％以下)、12例の病理学的完全奏効が認められた（Chalabi M, et al. Nat Med. 2020:566-576.）。NICHE-2試験はcT3以上の腫瘍を有する切除可能 dMMR結腸がんに対する術前治療としてのニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI)併用療法（治療は上記と同様）の安全性と忍容性、3年の無病生存期間（disease-free survival：DFS）を主要評価項目とした試験である。95％の症例で手術が予定通りに行われた場合に安全性と忍容性があり、有効な3年DFSとして93％以上と定義された。この設定により95症例が必要と算出された。120例がスクリーニングされ112例が加療され107例で有効性解析が行われた。Stage I/IIが13％、低リスクStage IIIが13％、高リスクStage III（T4a/4b、N2）が74％であった。右側原発が68％、横行結腸原発が17％と全体の大勢を占めた。一方リンチ症候群の割合は31％であった。Grade3以上の有害事象は4％であった。98％の症例で切除術を遅延なく受けることができ、安全性と忍容性について主要評価項目を達成した。一方、病理学的有効性に関してはmajor pathological response 95％、67％の症例でpCRが得られており「This is the waterfall plot」という、まさに滝が落ちるようなvisualで聴衆を圧倒した（らしい）。有意差はなかったもののリンチ症候群の方が孤発性よりpCR率が高い結果であった。3年DFSは今後発表予定である。今後の展開さてこの結果をどう考えるか、である。そもそもdMMR大腸がんはとくにStage IIでは手術単独で3年DFSが90％程度あり（Sargent DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3219-3226.）予後良好であることが知られている。dMMR結腸がんの特徴としてcStageとpStageの乖離があると筆者は考えている。dMMR腫瘍はimmunogenicな免疫環境を反映し、腫瘍内に著明なリンパ球浸潤を来す。そのため腫瘍径としてはT4が多く、また近傍のリンパ節では活発に免疫応答を生じるためradiologicalにはN（+）と判断される。しかしこうした症例を手術すると、累々と腫脹していたリンパ節は実は免疫応答の結果でありそこに腫瘍細胞は存在しない（N＝0）ことがあり、cStage IIIが実はpStage II（high-risk）だった、ということをdMMR大腸がんでしばしば経験する。つまり今回の試験で定義されている高リスクStage IIIはdMMR腫瘍の典型であり実際にはStage IIなのではないかという懸念がある。ところが全例で術前にNIVO＋IPIが入るため、見た目（clinical stage）と実際（pathological stage）の違いがわからなくなってしまっている。今回3年DFS 93％以上で有効と定義しているが、全体の集団が実はStage II dominantであった場合にこれが妥当といえるだろうか。実はdMMRはStage IIの15％、Stage IIIの10％程度に存在する決して珍しいとはいえない存在である。ランダム化試験での検証が望ましいが、結局上述のcStageとpStageの乖離が悩ましいところである。さらに、Stage II/IIIに対して抗PD-1抗体以上の免疫チェックポイント阻害薬が必要かどうかについても興味がある。上述のdostarlimab試験で100％のCRが得られた、という結果を見て「おや」と感じられた方もおられると思う。未治療の進行・再発MSI-H/dMMR結腸直腸がんを対象としたKEYNOTE-177試験ではpembrolizumab単剤の奏効率が43.8％であり病勢進行（progressive disease：PD）が29.4％も認められたことと大きく相違するからである。この違いは何に由来するのか。そもそもMSI-H/dMMRというimmunogenicな腫瘍がなぜ「進行がん」として存在するかであるが、チェックポイント分子の発現によって免疫環境から逃避できているから、かもしれない。Stage II/IIIで留まっているということは、腫瘍増殖と免疫機能が腫瘍とその近傍で拮抗している状態であり、おそらくPD-1が免疫逃避において大きな役割を果たしている。したがって抗PD-1抗体単剤で非常に高い効果が得られる、と理解できる。一方でそうした拮抗状態を乗り越えさらに腫瘍増悪を来している状態（進行・再発）では、さらなるチェックポイント分子の発現を獲得している可能性があり、それゆえ抗PD-1抗体単剤の治療効果はある程度で頭打ちであり、さらなるチェックポイント分子に対する加療（たとえば抗CTLA-4抗体の追加）が必要なのではないかと考えている。この仮説が正しいかどうかはNIVO monotherapy vs.NIVO＋IPI vs.標準化学療法というデザインで現在ongoingのphase III試験（CheckMate-8HW、NCT04008030）の結果を待ちたい。さらにこの試験の結果により、どういう症例にIPIが必要かという使い分けができればと期待しているし、それによりNICHE-2デザインが本当に必要かはさらに明らかになると考えている。最後にコロナ第7波もようやく収束に向かい、徐々にリアルの学会・研究会が復活してきているが、やはりリアルの会の良さを感じている。単純に情報の交換だけではないsomethingが学会・研究会会場にはあると思うし（例えばwaterfall plotの件）、それが自身の活力となっていると感じる。というわけで、来年こそは参加したいESMO、である。皆さま、マドリードでお会いしましょう！

レポーター紹介ESMO2022は2022年9月9日～13日まで現地（フランス、パリ）とオンラインのハイブリッドで開催されました。胸部疾患に関して注目をされていた重要な演題について取り上げてみたいと思います。Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA（LBA47）国立がんセンター東病院坪井先生のご発表でした。日本でも、2022年8月に本試験の結果に基づいてオシメルチニブ（タグリッソ）はII~III期のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん(NSCLC)術後補助化学療法の適応を受けました。しかし、DFSに関して公表されたデータは2020年の論文（N Engl J Med 2020;383:1711-1723.）公表後初とのことで注目を集めました。イベントにおいて50%の成熟度に到達したことに伴う結果公表です。フォローアップ期間の中央値はオシメルチニブ群で44.2ヵ月(range 0～67、n＝233)、プラセボ群で19.6ヵ月 (range 0～70、n＝237)でした。主要評価項目であった、II期/IIIA期を対象としたDFS(Disease free survival, 無病生存期間)中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月(95%CI：54.4～算出不能) vs.プラセボ群21.9ヵ月(95%CI：16.6～27.5),(hazard ratio[HR]：0.23、95% CI：0.18～0.30)でした。DFS、OSのデータを見ると、フォローアップ期間が延びても術後補助化学療法としてのオシメルチニブの有用性はより手堅いデータになっていると感じます。「再発してからオシメルチニブ」では何故追いつかないのか？一つの仮説として、再発時にオシメルチニブ群では「遠隔」転移が少なく、その後の治療も組み立てやすかったのではないかと予想します。さらにイベントが集積されてからOSベネフィットについても議論されるでしょうが、再発予防としては十分に魅力的なデータと感じました。今後、より早期の症例におけるデータ創出などが予定されています。PD-L1 expression and outcomes of pembrolizumab and placebo in completely resected stage IB-IIIA NSCLC: Subgroup analysis of PEARLS/KEYNOTE-091（930MO）周術期のデータをもう一つ。WCLC2022でも取り上げられていましたが、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）を用いた術後補助化学療法の有用性を検討する試験です。PD-L1の発現ごとに詳細なデータが公表されました。既に承認を得ているアテゾリズマブ（テセントリク）ではIMpower010の中でPDL1発現によって治療効果が異なる傾向が示されていましたが、ペムブロリズマブは少し様子が異なるようです。以下の表を見てみましょう。すでに報告されている通り、KEYNOTE-091試験の全体の結果として、ペムブロリズマブはプラセボに比較して無病生存期間を有意に延長しています。主要評価項目の一つである(co-primary end point)TPS＞0におけるDFSにおいてはプラセボと比較し統計学的には有用性が証明されませんでした。殺細胞性抗がん剤使用の有無など背景の違いに応じて、化学療法の今後、術後補助化学療法においてもPD-L1の発現をどの抗体で調べるのか、そしてその結果に応じてどう使い分けるのか議論がしばらく続きそうです。今のデータでは、PDL1高発現であれば○○、という使い分けではなく、ドライバーなしの症例では“化学療法使用にフィットするかどうか”が鍵になるような気がします。Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study（LBA10）KRAS G12C阻害剤のソトラシブ（ルマケラス）は、治療歴のあるNSCLC患者に対するドセタキセル治療と比較して、12ヵ月時点での無増悪生存率を2倍にし、進行または死亡のリスクを34％低減しました。追跡期間の中央値は17.7ヵ月で、12ヵ月のPFS率は、ドセタキセル10.1%に対して、ソトラシブは24.8%でした。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、ソトラシブで 5.6ヵ月(95%CI：4.3～7.8)、ドセタキセルで4.5ヵ月(95%CI：3.0～5.7) でした (HR：0.66、95%CI：0.51～0.86、p＝0.002)。化学療法と比較して、KRAS G12C 阻害薬によるグレード3以上の治療関連有害作用(TRAE)はソトラシブ群で少ない傾向にありました（33.1% vs.40.4%）。クロスオーバーもあり、OSデータは参考ながらソトラシブ群10.6ヵ月(95%CI,：8.9～14.0)ドセタセル群11.3ヵ月(95% CI：9.0～14.9)(HR：1.01、95%CI：0.77～1.33、p＝0.53)でした。日本でもKRAS G12C変異をもつ既治療NSCLに対して承認を得ています。今後ソトラシブの高い忍容性から単剤での使用だけでなく、さまざまな薬剤との併用試験が行われており、結果が待たれます。Mechanism of Action and an Actionable Inflammatory Axis for Air Pollution Induced Non-Small Cell Lung Cancer: Towards Molecular Cancer Prevention.（LBA1）薬剤開発ではなく、予防の話題がLBAで取り上げられておりました。本発表は、TRACERx(NCT01888601)、The PEACE(NCT03004755)、Biomarkers and Dysplastic Respiratory Epithelium (NCT00900419)の3つの研究を統合したもので、40万人以上の症例が解析の対象となりました。大気汚染と肺がんの発症にはいくつかのエビデンスがあると報告されていますが、非喫煙者における肺がんの発症と大気汚染の関連について分子生物学的な解析は十分ではありませんでした。まず研究者らは2.5μmの粒子状物質 (PM2.5 )への暴露が増加すると、肺がんの発症が増加することを突き止めました。次に、247例の肺組織のディープシークエンスを行うことにより、正常肺にもそれぞれ15%と53%の頻度でEGFRとKRASドライバーの突然変異を発見しました。しかし、これらの変異は加齢などに伴って存在するものであり、がん化への影響は少ないようでした。しかし、PM2.5への暴露を受けた細胞はその後がん化が促進され、その機序としてインターロイキン(IL)-1βの関与が予想されました。今回得られた知見は、非喫煙者において正常細胞のEGFR変異などを検知し、IL-1βなどを標的とする治療で予防が可能になるかもしれない、という期待を持たせてくれる内容ですが、まだまだ未知のことも多く、検討の余地があります。低線量CTを用いた早期発見の取り組みと並行し、大気汚染による非喫煙者のがんを予防、治療が出来る時代が来るのかもしれません。Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y).（LBA59）POSEIDON試験からのOSの最新の探索的解析によると、1次治療におけるtremelimumabとデュルバルマブおよび化学療法の併用療法は、転移を伴うNSCLC患者にOS延長のベネフィットがあったことが報告されました。長期フォローアップ(中央値46.5ヵ月[範囲0.0～56.5])の結果に基づく報告です。3剤併用療法では、OS中央値が14.0ヵ月（95％CI：11.7～16.1）、化学療法単独では11.7カ月（95％CI：10.5～13.1）となり、死亡リスクを25％低減しました（HR：0.75、95％CI：0.63～0.88）。36ヵ月OS率は、それぞれ25％対13.6％でした。併存する変異状態別のOS は、トレメリムマブとデュルバルマブおよび化学療法による治療が継続的に有利でした。STK11変異を有する患者では、3剤併用により死亡リスクが 38% (HR：0.62、95% CI：0.34～1.12) 減少し、OSの中央値は15.0ヵ月(95%CI：8.2～23.8)でした。化学療法単独で10.7ヵ月(95%CI：6.0～14.9)。3年後のOS率は、それぞれ25.8%対4.5%でした。同様に、KEAP1変異を有する患者では、トリプレット療法により死亡リスクが57%減少し (HR：0.43、95%CI：0.16～1.25)、OS中央値が 13.7ヵ月(95% CI：7.2～26.5)、化学療法単独では8.7ヵ月(95%CI：5.1～評価不能)でした。最後に、KRAS変異を有する患者は、トレメリムマブ＋デュルバルマブおよび化学療法により、死亡リスクが45% 減少し(HR：0.55、95%CI：0.36～0.85)、OS中央値は25.7ヵ月(95%CI：9.9～36.7)に対し、化学療法単独では10.4ヵ月(95%CI：7.5～13.6)でした。WCLCでも、3剤併用療法は特に遺伝子変異を有す症例においてベネフィットが大きい可能性を指摘されていました。checkmate9LAやCheckmate227など、抗PDL1抗体＋化学療法に抗CTLA4抗体を上乗せすべき対象をどのように目の前で選択するのか？遺伝子検査の結果がその一つの答えになるように思います。問題は、現在の日本では1次治療の前に保険診療でこれらの遺伝子を測定出来ないことでしょう。エビデンスの積み重ねで、免疫チェックポイント阻害薬の使い分けにも遺伝子検査が有用、となる時期が遠くないと感じています。

　2022年7月21日のNew England Journal of Medicine誌にKEYNOTE（KN）-355試験の全生存期間（OS）についての結果が公表された。すでにCPS（combined positive score）が10以上のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の初回化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せが、無増悪生存期間（PFS）を延長することは発表され、国内でも標準治療として実施されている（Cortes J, et al. Lancet. 2020;396:1817-1828.）。　KN-355試験ではCPS 10以上のグループにおけるOSが9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.50～0.88）と統計学的有意にペムブロリズマブ群で良好であった。一方、ITT集団やCPS 1以上のグループではその差を検出できなかった。　KN-355試験では併用化学療法のパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンが選択可能であったが、併用化学療法ごとのサブグループ解析のハザード比はパクリタキセルで最も顕著（28.6 vs.8.5ヵ月、HR：0.34、95％CI：0.16～0.72）、ゲムシタビン＋カルボプラチンではその差がはっきりとは示されていなかった（19.1 vs.16.2ヵ月、HR：0.88、95％CI：0.61～1.25）。薬剤ごとに差が見られる理由は明確ではないが、パクリタキセル＋プラセボ群のOSが極端に悪いこと、ゲムシタビン＋カルボプラチン群には無病期間（DFI）が12ヵ月未満の症例が多く入ったことが原因として考察される。　現在TNBCでは2種類の免疫チェックポイント阻害薬が使用されているが、OSの延長を統計学的に証明したのはKN-355試験が初である。もうひとつの免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブとはPD-L1の評価方法が異なること、併用化学療法が異なること（アテゾリズマブはアルブミン結合パクリタキセルの併用のみ）であり、有効性の結果を考慮しながら、両方の方法でPD-L1を評価し、投与スケジュールなども加味して治療方針を決定していくことが重要であろう。

　転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としての、デュルバルマブとtremelimumabと化学療法の併用効果に関する長期フォローアップの結果が、米国・Sarah Cannon Research InstituteのMelissa Johnson氏から欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは、2021年に発表のあった第III相の国際共同オープンラベルのPOSEIDON試験の観察期間中央値4年を超えるフォローアップの結果である。・対象：未治療のEGFR/ALK野生型の転移のあるNSCLC症例・試験群：　-DurTre群：デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法→デュルバルマブ＋tremelimumab（338例）　-Dur群：デュルバルマブ＋化学療法→デュルバルマブ（338例)・対照群：化学療法（CT群：337例)　化学療法は、ゲムシタビン＋シスプラチン、カルボプラチン＋ペメトレキセド、nabパクリタキセル＋カルボプラチンなど・評価項目［主要評価項目］Dur群対CT群における無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］DurTre群対CT群におけるPFS、OSなど　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2022年3月）時点の観察期間中央値は46.5ヵ月であった。・OS中央値はDurTre群で14.0ヵ月、CT群で11.7ヵ月、ハザード比（HR）は0.75（95％信頼区間[CI]：0.63～0.88）、Dur群ではOS中央値13.3ヵ月、HRは0.84（95％CI：0.71～0.99）であった。3年OS率はDurTre群25.0％、Dur群20.7％、CT群13.6％であった。・病理組織型別では、非扁平上皮がんのOS中央値はDurTre群17.2ヵ月、CT群13.1ヵ月でHRは0.68（95％CI：0.55～0.85）であった。Dur群ではOS中央値14.8ヵ月、HRは0.80（95％CI：0.64～0.98）だった。・STK11変異は87例に認められ、DurTre群対CT群のOS HRは0.62（95％CI：0.34～1.12）で、Dur群のOS HRは1.06（95％CI：0.61～1.89）であった。3年時OS率はDurTre群25.8％、Tre群14.7％、CT群4.5％であった。・KRAS変異は182例で、DurTre群のOSのHRは0.55（95％CI：0.36～0.85）で、Dur群のOS HR：0.78（95％CI：0.52～1.16）であった。3年OS率は、DurTre群40.0％、Dur群26.1％、CT群15.8％であった。・KEAP1変異は29例で、DurTre群のOSのHRは0.43（95％CI：0.16～1.25）、Dur群ではHR：0.77（95％CI：0.31～2.15）だった。・長期のフォローアップにおいても新たなる安全性の懸念は報告されなかった。　最後に演者は「今回の追跡結果においてもOSの優位性は変わらず認められ、種々の遺伝子変異や病理組織型においても、デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法の有用性が確認され、今後このレジメンが、NSCLCの1次治療の選択肢となり得る」と述べた。

　CodeBreaK100試験によって、KRASG12変異のある固形がん患者に対するKRASG12C阻害薬ソトラシブの有用性が報告されている。CodeBreaK101試験は、KRASG12変異陽性で転移のある大腸がん（mCRC）患者を対象に、ソトラシブ単剤療法およびほかの抗がん療法と併用した場合の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性を評価することを目的としている。大腸がんにおいてはKRASG12変異のある患者は全体の3％ほどとなっている。　9月に行われた欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、国立がんセンター東病院の久保木 恭利氏が、mCRC患者40例を対象にソトラシブと抗EGFR抗体薬パニツムマブの併用療法の有用性をみた第I相CodeBreaK101試験の初期データにおいて、有望な抗腫瘍効果が示されたとの結果を報告した。・対象：KRAS変異陽性のmCRC 患者40例（女性75％、年齢中央値57.5歳）。フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、血管新生阻害薬の前治療または後治療歴・試験群：ソトラシブ960mg/日を経口投与＋パニツムマブ6mg/kgを2週間ごとに点滴静注・評価項目：［主要評価項目］安全性［副次評価項目］抗腫瘍活性（奏効率［ORR］、病勢コントロール率［DCR］、無増悪生存期間［PFS］、全生存期間［OS］など）、薬物動態（PK）　主な結果は以下のとおり。・2022年3月25日までに登録された40例が対象となった（女性75％、年齢中央値58歳）。・Gradeを問わない治療関連有害事象は37例（93%）に発現した。Grade3の有害事象は9例（22.5%）に発現し、中断や減薬に至った有害事象はソトラシブ6例（15%）、パニツムマブ10例（25%）だった。Grade4以上や治療中止に至った有害事象はなかった。・最も多い有害事象は痤瘡型皮膚炎で全体の50％に発現したが、大半がGrade2までだった。・安全性に関する所見は、ソトラシブおよびパニツムマブの既知のプロファイルと一致していた。・ORRは30%（95%CI：16.6～46.5）、DCRは93%（95%CI：79.6～98.4）であった。35例（88%）で腫瘍の縮小が確認された。ソトラシブの薬物動態は単剤療法で観察されたものと一致していた。　著者らは「今回のデータは、対象患者におけるソトラシブとパニツムマブの併用療法の安全性と忍容性をさらに証明するもので、ソトラシブ単剤療法よりも3倍高いORRを示し、この併用療法の今後の開発を支持するものである。今後、奏効期間、PFS、OSなどの長期追跡データも発表される予定であり、さらに併用療法と医師選択の化学療法を比較するCodeBreaK300試験も進行中だ」としている。

　KRAS G12C変異陽性の既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、ソトラシブがドセタキセルよりも有意に無増悪生存期間（PFS）を延長することが、米国・Sarah Cannon Research InstituteのMelissa L. Johnson氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　ソトラシブの有効性は単群試験のCodeBreaK100で示されていたが、今回発表されたのは、日本も参加した国際共同無作為化比較第III相試験CodeBreaK 200試験の主解析の結果である。・対象：免疫チェックポイント阻害薬と化学療法薬の治療歴を有するKRAS G12C変異陽性のNSCLC（過去の脳転移治療例は許容）・試験群：ソトラシブ960mgx1/日（Soto群：171例）・対照群：ドセタキセル75mg/m2を3週ごと（DTX群：174例）DTX群からSoto群へのクロスオーバー投与は許容・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会評価によるPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・試験は2020年6月から開始されたが、2021年2月にプロトコール修正が行われ、登録症例数が650例から330例へと変更になり、DTX群のSoto群へのクロスオーバー投与も認められた。・DTX群からSoto群へのクロスオーバー率は26.4％で、DTX治療の後治療として別のKRAS阻害薬の投与を受けた割合は7.5％であった。・両群の年齢中央値は64.0歳、脳転移の既往有りが約34％、前治療歴は2ライン以上が55％であった。・データカットオフ時（2022年8月）のPFS中央値はSoto群が5.6ヵ月、DTX群が4.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.66（95％信頼区間[CI]：0.51～0.86）、p＝0.002と有意にSoto群が良好であった。1年PFS率は、Soto群24.8％、DTX群10.1％だった。・ORRはSoto群が28.1％、DTX群が13.2％、p＜0.001とSoto群が有意に高かった。腫瘍縮小効果があった割合は、それぞれ80.4％と62.8％であった。・DoR中央値はSoto群8.6ヵ月、DTX群は6.8ヵ月で、奏効までの期間中央値は、それぞれ1.4ヵ月と2.8ヵ月であった。・症例数が大幅に減ったこととクロスオーバー投与が許容されたことで、OSにおける両群間の差は検出されなかった。OS中央値は10.6ヵ月と11.3ヵ月、HRは1.01（95％CI：0.77～1.33）であった。・Grade3以上の有害事象は、Soto群で33.1％、DTX群で40.4％に発現した。重篤な有害事象はそれぞれ10.7％と22.5％であった。・Soto群で多く認められたGrade3以上の有害事象は、下痢、肝機能障害で、DTX群で多く認められたものは、倦怠感、貧血、脱毛、好中球減少（発熱性好中球減少症含む）などであった。・患者報告アウトカムは、Soto群で良好であり、がん関連の身体症状悪化までの期間もSoto群の方がDTX群よりも長かった。

　HER2低発現で既治療の進行乳がん患者に対する、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）と治験医師選択の化学療法（TPC）を比較した第III相DESTINY-Breast04試験における、患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの上野 直人氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。　DESTINY-Breast04試験では、T-Dxd群でHR＋コホートにおけるPFS中央値（10.1ヵ月vs.5.4ヵ月、HR：0.51、p＜0.0001）およびOS中央値（23.9ヵ月vs.17.5ヵ月、HR：0.64、p＝0.0028）を有意に改善した。安全性については、Grade3以上のTEAEはT-Dxd群53％ vs.TPC群67％で発生し、T-Dxd群で多くみられた治療関連TEAEは、吐き気（73％ vs.24％）、倦怠感（48％ vs.42％）、TPC群では好中球減少症（33％ vs.51％）だった。・対象：HER2低発現（IHC 1+またはIHC 2+/ISH-）、1～2ラインの化学療法歴のある切除不能および/または転移を有する乳がん患者（ホルモン受容体陽性［HR+］の場合は内分泌療法抵抗性）　557例　以下の2群に2対1の割合で無作為に割り付け・試験群（T-DXd群）：T-DXdを3週間間隔で5.4mg/kg投与　373例・対照群（TPC群）：治験医師選択の化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセルのいずれか）　184例・評価項目：［主要評価項目］HR+患者における無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全例におけるPFS、HR+患者および全例における全生存期間（OS）、安全性、HR+患者における患者報告アウトカム（PRO）など・PROの測定：EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23およびEQ-5D-5Lの質問票を用いて、3サイクル目までは各サイクルごと、以降は2サイクルごと、治療終了40日後、3ヵ月後に実施。ベースラインからの変化および決定的な悪化までの時間（TDD）が評価された。悪化は10点以上の増加と定義された。　主な結果は以下のとおり。・HR+コホートは、T-Dxd群331例vs.TPC群163例。年齢中央値は56.8歳vs.55.7歳、IHC 1+の患者が両群とも約58％を、前治療はCDK4/6阻害薬が約70％を占めた。・両群とも、ベースラインで92％超、2～27サイクルでは80％超の質問票遵守率だった。・ベースラインでの平均GHSスコアは、T-Dxd群36.3±21.8 vs.TPC群37.8±22.5だった。・QLQ-C30のGHS/QOLの平均変化量は、T-Dxd群では27サイクルまで安定（±10点）しており、TPC群では13サイクルまで安定していた。・倦怠感については、両群ともに治療中全サイクルを通じてQLQ-C30のスコア変化は＜10点で安定していた。吐き気については、T-Dxd群で早期サイクルで＜10点のスコア上昇がみられたが、7サイクル以降は減少し、安定的なスコアとなっていた。・GHS/QOLのTDD中央値はT-DXd群11.4ヵ月vs.TPC群7.5ヵ月（ハザード比[HR]：0.69、95%信頼区間[CI]：0.52～0.92、p＝0.0096）で、吐き気を除くすべての事前に規定したQLQ-C30サブスケールにおいてT-DXdの方がTDDが長く、痛みについてのTDD中央値はT-DXd群16.4ヵ月vs.TPC群6.1ヵ月（HR：0.40、95%CI：0.30～0.54、p＜0.0001）だった。　上野氏は、今回の結果はT-DXdによる治療がTPCと比較してGHS/QOLスコアを長く維持し、QOLベネフィットを示したとし、患者視点でのQOLの向上が、DESTINY-Breast04試験の有効性・安全性を裏付けているとコメントした。

　RAS/BRAF野生型大腸がんの1次治療において、FOLFIRIと抗EGFR抗体薬セツキシマブを投与し、その後に毒性軽減のためにセツキシマブを単剤投与する維持療法は、継続投与に対して非劣性を示すことができなかったという。この第III相ERMES試験の結果を、イタリア・Fondazione Policlinico UniversitarioのArmando Orlandi氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で報告した。・対象：未治療のRAS/BRAF遺伝子野生型の進行大腸がんの成人患者 600例・試験群：FOLFIRI＋セツキシマブを8サイクル投与後、PDまたは許容できない毒性が出るまでセツキシマブを単剤投与・対照群：PDまたは許容できない毒性が出るまでFOLFIRI＋セツキシマブを継続投与・評価項目：［主要評価項目］8サイクルの治療を終えた患者（=mPP集団）における無増悪生存期間（PFS）の非劣性（単剤群の非劣性を示すハザード比［HR］の上限は1.33）、Grade3以上の有害事象の改善［副次評価項目］少なくとも1回投与を受けた患者（＝mITT集団）におけるPFS、mPP集団における全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、QOL　主な結果は以下のとおり。・2015年5月～2020年3月に606例が無作為化され、継続群300例と単剤群306例に無作為に割り振られた。・mITT集団は593例（継続群：296、単剤群：297）、mPP集団は337例（継続群：154、単剤群：183）で、OS中央値は22.3（15～33.8）ヵ月、脱落率は約40％であった。・mPP集団では291のイベントが発生し、PFS中央値は継続群12.2ヵ月、単剤群10ヵ月（HR：1.30、95%CI：1.03～1.64、p=0.43）で、非劣性は示されなかった。・mITT集団におけるPFS中央値は、継続群10.72ヵ月、単剤群9.01ヵ月（HR：1.1、95%CI：0.92～1.31、p=0.305）だった。・mITT集団におけるOS中央値は継続群25.3ヵ月、単剤群31.0ヵ月（HR：0.9、95%CI：0.72～1.12、p＝0.327）、mPP集団におけるOS中央値は継続群30.7ヵ月、単剤群36.6ヵ月（HR：0.81、95%CI：0.6～1.09、p＝0.22）であった。・ORRは継続群67.5％（95%CI：59.5～74.9）、単剤群71.6％（64.5～78.0）であった。・Grade3以上の有害事象の発生率は、継続群よりも単剤群で少なかった（44.2 vs.39.9%）。主なものは皮膚障害（20.1 vs.18.0%）、好中球減少症（14.9 vs.9.8%）、下痢（11.0 vs.8.2%）、発熱性好中球減少症（5.2 vs.2.7%）、口腔粘膜炎（5.2 vs.1.6%）、疲労（4.6 vs.0.6%）だった。・サブグループ解析では、腫瘍発生部によってPFSに差があった（HR：左1.16 vs.右2.07）。　著者らは「本試験では、セツキシマブ単剤投与による維持療法の非劣性は証明されなかった。予想以上に高い脱落率とそれに伴う統計学的検出力の低下によって、単剤維持療法の非劣性が示せなかった可能性がある。現在進行中の新たな解析によって、減薬戦略の恩恵を受ける患者を選択できるかもしれない」としている。

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、ペムブロリズマブと化学療法の併用が良好な成績を示した。試験結果は、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのRudin氏により世界肺癌学会(WCLC2022)で発表された。　ES-SCLCの1次治療におけるエトポシド＋カルボプラチン（EP）とペムブロリズマブの併用はプラセボとの併用に比べ、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することがKEYNOTE-604試験の結果で示されている（HR：0.75）。WCLC2022では、35サイクルを完遂した患者における3.5年の追跡結果が、全生存期間（OS）を含め発表された。・対象：未治療のStage IVのSCLC・試験薬群：ペムブロリズマブ＋EP 3週ごと4サイクル →ペムブロリズマブ 3週ごと31サイクル（n=228)・対照群：プラセボ＋EP 3週ごと4サイクル →プラセボ 3週ごと31サイクル（n=225）・評価項目［複合主要評価項目］盲検化独立中央委員会（BICR）評価のPFSとOS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、BICR評価の奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・無作為割付けからデータカットオフまでの期間は43.3ヵ月であった。 ・ITT集団のOS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群9.7ヵ月であった (HR： 0.76、95%CI：0.63〜0.93)・ITT集団のPFSはペムブロリズマブ群4.8ヵ月、プラセボ群4.30ヵ月であった (HR：0.70、95%CI：0.57〜0.85)。 ・ORRはペムブロリズマブ群 70.6%、プラセボ群61.8%であった。・DoRはペムブロリズマブ群 4.2ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月であった。・全有害事象(AE)はペムブロリズマブ群の100%、プラセボ群の99%で発現した。・免疫関連有害事象はベムプロ群の27.4%、プラセボ群の12.1%で発現した。　およそ3.5年の追跡の結果、ペムブロリズマブ＋EPはES-SCLCに対し、OSとPFSに関して臨床的に意味のある改善を維持した。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》63歳男性。1年前に大腸がん（臨床病期III期）を発症し、横行結腸切除術と術後化学療法を受けた。高血圧と下肢深部静脈血栓症（以下VTE）を合併しており、オルメサルタンとエドキサバンを服用している。最近になり、咳・息切れが現れ、精査したところ肺腺がんと診断された。胸水、肝転移および微少な脳転移があり、臨床病期IVB期であった。大血管浸潤や中枢気道への露頭病変は認められなかった。ドライバー遺伝子変異は陰性で、PD-L1 TPS 1％であった。血痰や神経症状はなく、Performance statusは0であった。一次治療として、中心静脈ポートを留置した上で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ＋パクリタキセル＋カルボプラチン療法（IMpower150レジメン）を行う方針とした。【問題】本症例のベバシズマブ投与に関する以下の記述のうち、正しいものを1つ選んでください。a. 肺腺がんの適応はない。b. 脳転移があり禁忌である。c. 治療中のVTEがあり禁忌である。d. 投与後は高血圧の悪化に注意する。e. 中心静脈ポートの留置は禁忌である。最新の『肺癌診療ガイドライン2021年度版』において、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを併用した治療を行うよう提案されています（CQ74 推奨の強さ: 2、エビデンスの強さ: A）。メタアナリシスでは、プラチナ製剤併用療法にベバシズマブを追加することでPFSやOSの延長が認められています12,13）。本症例で紹介したIMpower150レジメンは、化学療法未治療の非小細胞肺がん患者の、とくにEGFR遺伝子変異や肝転移を有する症例において良好な成績をおさめています14）。近年の研究15）において、VEGFには免疫系への関与が示唆されており、抗VEGF薬による免疫活性化と血管正常化による遊走促進といった機序により、免疫チェックポイント阻害薬との併用（複合免疫療法）においても重要な位置付けとなってきました。一方、本稿でも紹介した通り、ベバシズマブには薬理作用に準じた特徴的な副作用が存在するため、リスクベネフィットを十分考慮した上で投与を検討すべきと思われ、投与後については徹底した副作用モニタリングが必要となります。（謝辞）本文の作成に際し、新潟県立がんセンター新潟病院・呼吸器内科 三浦 理氏に監修いただきました。1）Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2184-2191.2）Sandler AB, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1405-1412.3）Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5255-5261.4）Srivastava G, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:333-337.5）Hurwitz HI, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.6）Zaborowska-Szmit M, et al. J Clin Med. 2020;9:1268.7）Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277-2285.8）Yan LZ, et al. J Oncol Pharm Pract. 2018;24:209-217.9）Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol. 2010;28:949-954.10）Zawacki WJ, et al. J Vasc Interv Radiol. 2009;20:624-627.11）吉野 真樹ほか.日本病院薬剤師会雑誌. 2012;48:307-311.12）Lima AB, et al .PLoS One. 2011;6:e22681.13）Soria JC, et al. Ann Oncol. 2013;24:20-30.14）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.15）Manegold C, et al. J Thorac Oncol. 2017;12:194-207.講師紹介

　ニボルマブ＋化学療法による非小細胞肺がん（NSCLC）の術前後補助療法の第II相試験NADIM IIの成績が世界肺癌学会（WCLC2022）で発表された。スペイン・University Hospital Puerta de Hierro-MajadahondaのProvencio氏から発表された結果は無病生存期間（PFS）、全生存期間（OS）とも良好であった。・対象：切除可能なStage IIIA～III B (AJCC 第8版) NSCLC（EGFR/ALK変異なし）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）3週ごと3サイクル→手術→ニボルマブ(480mg）4週ごと6ヵ月・対照群：パクリタキセル（200mg/m2）＋カルボプラチン（AUC5）→手術→観察12週・評価項目：［主要評価項目］ITT集団における病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］主要な病理学的奏効（MPR）、OS、PFS、バイオマーカーなど　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値は 26.1ヵ月であった。・根治的手術を受けた患者はニボルマブ＋化学療法群は93％、化学療法群は69.0％であった（OR：5.96、95％CI：1.65〜21.56、p＝0.00807）。・追跡期間中央値26.1ヵ月のPFS中央値はニボルマブ＋化学療法群は未到達、化学療法群は18.3ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.25〜0.91、p＝0.025）。12ヵ月PFSはそれぞれ89.3％と60.7％、24ヵ月PFSはそれぞれ66.6％と42.3％であった。・OS中央値はニボルマブ＋化学療法群、化学療法群とも未到達（HR：0.40、95％CI：0.17〜0.93、p＝0.034）、12ヵ月OSはそれぞれ98.2％と60.7％、24ヵ月OSはそれぞれ84.7％と63.4％であった。・ニボルマブ＋化学療法群の安全性と忍容性は維持されていた。　NADIM II試験は切除可能なStage IIIA～IIIB NCSLCに対する免疫治療薬ベースの術前補助療法によるOS改善を示した最初の臨床試験であるとProvencio氏は結んだ。

レポーター紹介2022 ASCO Annual MeetingCOVID-19の影響で2年続けてバーチャル開催だったASCO Annual Meetingですが、本年は3年ぶりに現地開催（オンラインもあり）となりました。本年のPresidential Themeは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”でした。会長のDr. Everett E. Vokesによれば、腫瘍学におけるイノベーションは、新規治療法だけでなく、既存の治療法の改良、遠隔医療によるアクセスの改善、さらには臨床試験の適格基準の見直しなどにも及ぶとのことです。今年の泌尿器がん領域のScientific Programは、大規模臨床試験の長期フォローアップデータやpost-hoc解析の報告が多かったように思います。そのうちいくつかを紹介いたします。ENZAMET 5年フォローアップデータ（Abstract # LBA5004）ENZAMET[試験（NCT02446405）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋第1世代抗アンドロゲン薬）と比べてOSを改善すること（HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）がすでに報告されています（Davis ID, N Engl J Med. 2019）。今回1,125例の組み入れ患者のうち、470のOSイベントが発生した約5年のフォローアップデータが公表されました。標準治療群の5年OSは57％だったのに対し、エンザルタミド群の5年OSは67％と有意な改善効果が示されました（HR：0.70、95％CI：0.58～0.84、p＜0.001）。サブグループ解析でもほぼ一貫してエンザルタミド群のOSに対するベネフィットが示されました。中でも低腫瘍量かつドセタキセル非併用の患者においてエンザルタミド上乗せのベネフィットが顕著であったと報告されています。TheraP 3年フォローアップデータ（Abstract # 5000）TheraP試験（NCT03392428）からは3年フォローアップのデータが報告されました。本試験はドセタキセル治療後の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者に対する、177Lu-PSMA-617 (LuPSMA)とカバジタキセルの有効性を比較したもので、すでにPSA response rate（66％ vs.37％）、RECIST response rate（49％ vs.24％）、PFS（HR：0.63）、Grade3～4 の有害事象の発生頻度（33％ vs.53％）、そしてPRO（patient-reported outcomes）においてLuPSMAが有意に優れていたことが報告されています（Lancet. 2021）。今回は3年フォローアップに基づくOSのデータが公表されました。36ヵ月時点までのRestricted mean survival time（RMST）で評価されたOSは19.1ヵ月vs.19.6ヵ月で有意差を認めませんでした。ARAMIS post-hoc解析による転移進行パターン（Abstract # 5044）ARAMIS試験（NCT02200614）は高リスク（PSA-DT≦10ヵ月）の非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）に対するダロルタミドの有効性を検証したもので、プラセボ群と比較してMFS（metastasis-free survival）を約2年延長することがすでに報告されています（Fizazi F, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）。今回はPSA上昇を伴う転移進行と臨床的進行（疼痛の出現が先行）についての検討結果が公表されました。データカットオフ時点でダロルタミド群の13.6％、プラセボ群の28.5％が転移進行を来していました。そのうち骨転移のみを示した患者はダロルタミド群で46.2％、プラセボ群で39.2％、リンパ節転移のみを示した患者はダロルタミド群で31.5％、プラセボ群で39.9％でした。転移進行前のPSA値はダロルタミド群で16.7ng/mL、プラセボ群で48.0ng/mLで、ダロルタミド群では、ベースラインよりも低かった（－0.71ng/mL、－3.2％）のに対し、プラセボ群では高い値（＋29.5ng/mL、＋181％）でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者の割合は、ダロルタミド群では45.4％と、プラセボ群の63.9％より低い値でした。PSA上昇を伴う転移進行を示した患者においてPSA上昇から転移出現までの期間はダロルタミド群では7.0ヵ月、プラセボ群では5.6ヵ月でした。疼痛の出現による進行を示した患者の割合はダロルタミド群で16.9％、プラセボ群で17.7％といずれの群においても少数でした。結論として、nmCRPCに対するダロルタミド治療においては、とくにPSA上昇を伴わずに転移進行を来す患者の割合が高いため、PSA測定だけでなく、定期的な画像検査も含めてフォローアップを行うことの重要性が強調される結果となりました。REASSURE研究によるRa-223治療を受けたmCRPC患者におけるALP低下とOSとの関連（Abstract # 5041）REASSURE研究は、骨転移性CRPC患者におけるラジウム223（Ra-223）の長期安全性を評価するためのグローバル前向き観察研究で、今回は治療前（ベースライン）の血清アルカリフォスファターゼ（ALP）値、治療開始後12週時点でのALP値の変化とOSとの関連に関する解析結果が報告されました。ベースラインALPが147U/L以下の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は23.0ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は16.4ヵ月でした。またベースラインALPが147U/L超の患者においては、ALPが低下した場合のOSの中央値は12.9ヵ月だったのに対し、低下しなかった場合のOSの中央値は8.1ヵ月でした。年齢、ヘモグロビン値、前治療の内容はOSに対して直接的な影響は示しませんでした。ベースラインALP値にかかわらず、治療開始後12週時点におけるALP低下は良好なOSを予測する所見となることが示されました。ARCHES post-hoc解析によるDNA損傷修復遺伝子異常（Abstract # 5074）ARCHES試験（NCT02677896）では、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）患者の1次治療として、アンドロゲン除去療法（ADT）にエンザルタミドを上乗せすることで、標準治療（ADT＋プラセボ）と比べてOSを改善すること（HR：0.66、95％CI：0.53～0.81、p＜0.001）がすでに報告されています（Armstrong AJ, J Clin Oncol. 2022）。今回は、post-hoc解析として、生殖細胞系列のDNA損傷修復（DDR）遺伝子異常の有無と患者背景因子との関連が報告されました。全患者1,150例のうち652例が今回の解析の対象となりました（全体集団と背景因子に大きな差はなし）。652例中34例（5.2％）にCHEK2（n＝8）、BRCA1/BRCA2/PALB2（n＝5）、ATM（n＝4）といったDDR遺伝子異常が検出されました。DDR遺伝子変異の有無と腫瘍量や診断時転移の有無といった背景因子の間には関連は見られませんでした。今回のARCHES集団における生殖細胞系列のDDR遺伝子異常の頻度はmCRPCで報告されている頻度（7～12％）（Lozano et al. Br J Cancer 2021、Pritchard et al. N Engl J Med 2016）と比べて低いものでした。KEYNOTE-426 のPFS2（Abstract # 4513）KEYNOTE-426試験（NCT02853331）は転移性のccRCCに対する1次治療としてペムブロリズマブ＋アキシチニブがスニチニブと比較してOS、PFS、ORR等のアウトカムを改善することがすでに報告されています（Rini BI, et al. N Engl J Med. 2019, Powles T, et al. Lancet Oncol. 2020）。今回はいわゆるPFS2（Randomizationから後治療に対する抵抗性獲得までの期間）の解析結果が公表されました。今回の解析におけるフォローアップ期間は42.8ヵ月で、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群の47.2％（204/432）およびスニチニブ群の 65.5％（281/429）が少なくとも1ライン以上の後治療を受けていました。後治療の内訳はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群では82.8％がVEGF/VEGFR阻害薬だったのに対し、スニチニブ群では54.8％がPD-1/PD-L1阻害薬でした。PFS2 はペムブロリズマブ＋アキシチニブ群で40.1ヵ月だったのに対し、スニチニブ群では27.7ヵ月と前者で有意に良好でした（HR：0.63、95％CI：0.53～0.75）。本結果はIMDC favorable risk、intermediate/poor risk患者別のサブグループ解析においても一貫していました。CheckMate-274の膀胱がんサブグループ解析（Abstract # 4585）CheckMate-274試験（NCT02632409）では、術後再発高リスクの筋層浸潤性尿路上皮がん（膀胱・腎盂・尿管）の術後無再発生存期間（DFS）がアジュバント・ニボルマブ治療によって改善することがすでに報告されています（Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に絞った解析結果が報告されました。全709例中560例がMIBCを有し、279例がニボルマブ、281例がプラセボによる治療を受けていました。12ヵ月時点でのDFSはニボルマブ群で66％、プラセボ群で45％と前者で有意に良好でした。本結果は、年齢・性別・ECOG PS・リンパ節転移の有無・PD-L1発現別のサブグループ解析でも一貫していました。Grade3～4の有害事象の発生率はニボルマブ群で17％、プラセボ群で6％でした。MIBCでも全体集団と同様あるいはより顕著なDFS延長効果が示されたことになりますが、逆に上部尿路腫瘍における結果が気になるところです。EV-301の24ヵ月フォローアップデータ（Abstract # 4516）EV-301試験（NCT03474107） では、化学療法・チェックポイント阻害薬治療後の切除不能尿路上皮がんのOSをエンフォルツマブ・ベドチン（EV）が改善することがすでに報告されています（Powles T, et al. N Engl J Med. 2021）。今回は24ヵ月の追跡フォローアップデータが公表されました。OSの中央値はEV群で12.91ヵ月、化学療法群で8.94ヵ月と前者が有意に良好でした（HR：0.704、 95％CI：0.581～0.852、1-sided p＝0.00015）。EV群のCR率は6.9％、ORRは41.3％でした。治療関連有害事象発生率は全Gradeで93.9％ vs.91.8％、重篤な治療関連有害事象発生率は 22.6％ vs.23.4％、Grade3以上の治療関連有害事象発生率は両群とも約50％と有意な差を認めませんでした。初回報告とほぼ同様の結果が今回の追跡調査でも確認されたといえます。ATRANTISの最終解析結果（Abstract # LBA4505）ATRANTIS試験（ISRCTN25859465）はプラチナベースの1次化学療法4～8サイクル後に進行を来さなかった転移性尿路上皮がん（mUC）に対するスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性を検証する無作為割り付け第II相試験で主要評価項目はPFSでした。30例がカボザンチニブ群（40mg/日）、31名がプラセボ群に割り付けられました。PFSはカボザンチニブ群で13.7週、プラセボ群で15.8週とOSともに有意差を認めませんでした。また、有害事象は疲労（56.7％ vs.32.2％）、高血圧（43.3％ vs.12.9％）、嘔気（30.0％ vs.19.4％）、下痢（40.0％ vs.6.5％）等が認められました。結論としてこのセッティングにおけるスイッチメンテナンス・カボザンチニブの有効性は証明されませんでした。おわりに総じて、本年のASCO Annual Meetingでは、泌尿器腫瘍領域に関してはすでに初回報告がなされている大規模臨床試験のフォローアップデータやpost-hoc解析の結果がほとんどであり、大きなブレークスルーは乏しかった印象があります。来年はどのような開催形式で、どのような発表がなされるのか楽しみに待ちたいと思います。

　ERBB2（HER2）陽性早期乳がんに対して、抗HER2療法にアテゾリズマブを加えた術前療法は病理学的完全奏効率（pCR）61％を示し、毒性は穏やかであることが示された。韓国・Gachon University Gil Medical CenterのHee Kyung Ahn氏らによる第II相Neo-PATH試験の結果が、JAMA Oncology誌オンライン版2021年10月7日号に報告された。　Neo-PATH試験は、前臨床試験で相乗効果が示されたERBB2陽性早期乳がんに対するアテゾリズマブ、ドセタキセル、トラスツズマブ、ペルツズマブの術前療法の有効性を検討する非無作為化オープンラベル多施設共同第II相試験。韓国の6施設から2019年5月～2020年5月にかけて患者が登録された。対象は、Stage IIまたはIIIのERBB2陽性乳がん（原発巣サイズ2cm以上または病理学的リンパ節転移陽性、遠隔転移なし）。　3週間ごとに術前療法としてペルツズマブ（初回840mg、2回目以降420mg）、アテゾリズマブ（1,200mg）、ドセタキセル（75mg/m2）、トラスツズマブ（600mg）を6サイクル投与し、その後手術が行われた。pCRが得られた症例には、術後3週間ごとにアテゾリズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブの投与を12サイクル実施し、pCRが得られない症例には、アテゾリズマブ（1,200mg）、トラスツズマブ・エムタンシン（3.6mg/kg）を3週間ごとに14サイクル投与した。　主要評価項目はpCR率（ypT0/isN0）。副次評価項目は、臨床的客観的奏効率、pCR達成状況に応じた3年無イベント生存率、無病生存率、全生存率、毒性、QOLであった。　主な結果は以下のとおり。・計67例の女性（年齢中央値52［33～74］歳）が登録された。ホルモン受容体陽性は32例（48％）であった。・治療中に病勢が進行し、切除不能となった症例が2例あり、65例に根治手術が行われた。・全体のpCR率は61％（67例中41例）であった。・pCR率は、ホルモン受容体陽性例と比べ陰性例で高く（32例中14例［44％］vs.35例中27例［77％］）、PD-L1陰性例と比べ陽性例で高かった（13例中13例［100％］vs.53例中28例［53％］）。・Grade 3以上の有害事象は21例（31％）で発生し、多くみられたのは好中球減少症8例（12％）と発熱性好中球減少症5例（8％）であった。術前療法期における治療関連死は発生していない。　著者らは、ERBB2（HER2）陽性早期乳がんに対する、抗HER2療法にアテゾリズマブを加えた術前療法は許容可能なpCR率と穏やかな毒性作用を有していることが示されたとし、大規模な無作為化試験で引き続き検証する必要があるとまとめている。

　プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が陽性で、複合発現スコア（combined positive score：CPS）が10点以上の進行トリプルネガティブ乳がん患者の1次治療において、化学療法に抗PD-1モノクローナル抗体製剤ペムブロリズマブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存（OS）期間が約7ヵ月有意に延長することが、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが実施した「KEYNOTE-355試験」の最終解析で示された。有効性の複合主要エンドポイントの1つである無増悪生存（PFS）期間は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意に優れることが、2回目の中間解析の結果としてすでに報告されている。研究の成果は、NEJM誌2022年7月21日号に掲載された。国際的な第III試験のOS最終解析　KEYNOTE-355は、PD-L1陽性・CPS 10点以上の進行トリプルネガティブ乳がんの1次治療におけるペムブロリズマブの有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年1月～2018年6月の期間に、日本を含む29ヵ国209施設で参加者の登録が行われた（MSDの助成を受けた）。　対象は、未治療の切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2がすべて陰性）乳がんで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS）が0または1の成人患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋担当医の選択による化学療法（ナノ粒子アルブミン結合［nab］-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのうちいずれか1つ）、またはプラセボ＋化学療法を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬の投与は、病勢進行、許容できない毒性作用の発現、あるいは患者が同意を撤回するか、医師が投与中止と判断するまで継続された。　主要エンドポイントは、PD-L1陽性でCPSが10点以上の患者（CPS-10サブグループ）、PD-L1陽性でCPSが1点以上の患者（CPS-1サブグループ）およびintention-to-treat（ITT）集団という3つの集団におけるPFSとOSとされた。CPSは、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1免疫染色陽性細胞の数を、生存腫瘍細胞の総数で除して100を乗じた値と定義された。CPS-1サブグループでは有意差なし　847例（ITT集団）が無作為化の対象となり、ペムブロリズマブ群に566例、プラセボ群に281例が割り付けられた。CPS-10サブグループは323例（38.1％）（ペムブロリズマブ群220例、プラセボ群103例）、CPS-1サブグループは636例（75.1％）（425例、211例）であった。これら6つの群の年齢中央値は52～55歳の範囲に、閉経後女性の割合は64～68％の範囲にわたっていた。追跡期間中央値は44.1ヵ月（範囲：36.1～53.2）。　CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群の155例（70.5％）、プラセボ群の84例（81.6％）が死亡した。OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が23.0ヵ月、プラセボ群は16.1ヵ月（死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった（両側検定のp＝0.0185［有意性の基準を満たす］）。18ヵ月時のOS率はそれぞれ58.3％および44.7％だった。　CPS-1サブグループのOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が17.6ヵ月、プラセボ群は16.0ヵ月であった（死亡のHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、両側検定のp＝0.1125［有意性なし］）。また、ITT集団のOS期間中央値は、それぞれ17.2ヵ月および15.5ヵ月だった（0.89、0.76～1.05［有意性は検定されなかった］）。　PFS期間中央値は、2回目の中間解析とほぼ同様の結果であった。すなわち、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88）、CPS-1サブグループでは、それぞれ7.6ヵ月および5.6ヵ月（0.75、0.62～0.91）、ITT集団では、7.5ヵ月および5.6ヵ月（0.82、0.70～0.98）だった。　また、奏効率は、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群52.7％、プラセボ群40.8％、CPS-1サブグループでは、それぞれ44.9％および38.9％、ITT集団では、40.8％および37.0％であった。奏効例では、ペムブロリズマブ群で奏効期間中央値が長く、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群12.8ヵ月およびプラセボ群7.3ヵ月だった。　一方、最も頻度の高い有害事象は、貧血（ペムブロリズマブ群49.1％、プラセボ群45.9％）、好中球減少（41.1％、38.1％）、悪心（39.3％、41.3％）であった。試験レジメン関連のGrade3、4、5の有害事象は、それぞれ68.1％および66.9％で認められ、ペムブロリズマブ群の2例（0.4％）（急性腎障害と肺炎が1例ずつ）が死亡した。ペムブロリズマブ群では、免疫介在性の有害事象が26.5％（甲状腺機能低下症15.8％、甲状腺機能亢進症4.3％、肺臓炎2.5％など）で発現し、このうち5.3％がGrade3または4であった。　著者は、「OS期間の探索的解析では、PD-L1陽性でCPSが10～19点、およびPD-L1陽性でCPSが20点以上の患者においても、ペムブロリズマブ追加による一貫した有益性が認められたことから、『CPS 10点以上』は、ペムブロリズマブ＋化学療法による利益が期待される進行トリプルネガティブ乳がん患者集団を定義する適切な基準と考えられる」と指摘している。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）耐性となった進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療が有望な成績を示した。　進行NSCLCにおけるICI耐性後の2次治療は化学療法だけであり、今もなお大きなアンメットニーズが残っている。一方、ICIとVEGF阻害薬の併用は、複数のがん種で有望な結果が得られている。ドライバー変異のないICI耐性NSCLCの2次治療に、ICIであるペムブロリズマブとVEGF阻害薬であるラムシルマブの併用を化学療法と比較したLung-MAP S1800Aが行われた。結果は米国臨床がん学会年次集会（ASCO2022）で発表され、同時にJournal of Clinical Oncology誌に掲載された。・対象：1ライン以上のPD-1/L1治療＋プラチナベース化学療法（後治療または併用）を受け病勢進行したバイオマーカーの適合がないStage IVまたは再発NSCLC（ICI開始後84日以上かつ最終治療から1年以内に進行した症例）・試験薬群：ラムシルマブ＋ペムブロリズマブ（RP群）3週ごと35サイクルまで投与　69例・対照薬群：治験担当医が選択した標準化学治療（ドセタキセル±ラムシルマブ、ゲムシタビン、メトレキセド、SOC群）67例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、奏効期間、治験医師評価の無増悪生存期間（PFS）、毒性など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はRP群で14.5か月、SOC群で11.6か月であり、RP群で有意に改善された（ハザード比[HR]0.69、80％信頼区間[CI]：0.51〜0.92、片側p＝0.05）。・ほとんどのサブグループでRP群のOS改善が示された。・PFS中央値はRP群で4.5ヵ月、SOC群で5.2ヵ月であった（HR：0.86、80％CI：0.66〜1.14、片側p=0.25）・ORRはRP群で22％、SOC群で 28％であった（片側p＝0.19）。・Grade3以上の治療関連有害事象は、RP群の42％、SOC群の60％で発現した。　ICIと化学療法による治療で進行したNSCLC患者に対し、ラムシルマブとペムブロリズマブの併用による2次治療は従来のSOCと比較して、OSの有意な改善が示され、安全性は両剤の既知の毒性と一致していた。

レポーター紹介2022年のASCOは久しぶりの現地開催とWeb開催のハイブリッド形式で実施された。肺がん領域については昨年にも増して大きな話題に乏しく、Phase I試験のExpansion、Phase II試験、さらにはサブセット解析などが主体で、PivotalなPhase IIIの公表はあってもNegativeという状況であった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。SKYSCRAPER-02試験ASCO2022の肺がん領域において、Positiveであれば肺がんだけでなく臓器横断的に大きなインパクトを残したであろう試験がSKYSCRAPER-02試験である。残念ながらProgression-free survival（PFS）、Overall survival（OS）ともにNegativeであったこの試験は、進展型小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブというIMpower133試験で確立された標準治療に、tiragolumab（抗TIGIT抗体）を上乗せすることの優越性を検証するために実施された。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）はT細胞やNK細胞に発現する免疫チェックポイント分子である。tiragolumabは非小細胞肺がんを対象に実施された無作為化Phase II試験であるCITYSCAPE試験の結果、PD-L1高発現の患者集団においてアテゾリズマブに対する上乗せが示され、大きな期待を集めていた。SKYSCRAPER-01試験では進行非小細胞肺がんPD-L1高発現群において、SKYSCRAPER-03試験では切除不能III期非小細胞肺がんの化学放射線療法後の地固め療法として、そして進展型小細胞肺がんにおいてはSKYSCRAPER-02試験が実施されている。その中で最も早く結果が公表されたSKYSCRAPER-02試験は、前述のとおりPFS、OSともにカルボプラチン＋エトポシド＋アテゾリズマブに対する上乗せを示すことができなかった。さらに、ASCO直前にSKYSCRAPER-01試験においても、PFSが統計学的にNegativeであり、OSの結果は追跡中というプレスリリースが発行され、大きな話題となった。SKYSCRAPER-01試験についても、PFSはNumerical improvementを示しているとされており、OSの結果は追跡中、さらにSKYSCRAPER-03試験は結果を待っている状態であり、今後の報告が待たれる。CITYSCAPE試験の成功以降、多数の薬剤が同時に開発される状況となった抗TIGIT抗体についても、今後、他の領域、他の薬剤の結果を含め注目したい。PD-L1高発現群に対するFDAのPooled analysis2021年前半にESMO virtual plenaryにおいて、Flatiron社の技術を用いた電子カルテデータの解析に基づき、免疫チェックポイント阻害薬単剤（IO-only）と、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法（Chemo-IO）が、PD-L1高発現の集団において有効性に大きな違いがないことが報告され大きく注目された。今年のASCOにおいては、FDAがこれまでの臨床試験のデータのPooled analysis結果をまとめ、ASCO2022の進行肺がんOralセッションの1番目という栄誉を得た。Chemo-IOとしては、KEYNOTE-021試験、KEYNOTE-189試験、KEYNOTE-407試験、IMpower150試験、IMpower130試験、CheckMate9LA試験が、IO-onlyとしては、CheckMate026試験、KEYNOTE-024試験、KEYNOTE-042試験、IMpower110試験、CheckMate227試験、EMPOWER-Lung 1試験が対象となっている。これらの試験に登録された9,000例以上の患者から、PD-L1 50％以上のChemo-IO 455例、IO-only 1,298例が解析対象となっている。OSはIO-onlyで20.9ヵ月、Chemo-IOで25.0ヵ月、Hazard ratio（HR）は0.82（95％信頼区間[CI]：0.62～1.08）であり、わずかにChemo-IOで良いものの信頼区間は1をまたいでいるという結果であった。とくに、年齢別のサブセットで異なる傾向を認め、65歳以下ではChemo-IOが良好な傾向があるのに対して、75歳以上ではIO-onlyが良好であった。確かにPost-hocの解析であり、限界も多いものの、PD-L1高発現の集団において、IO-onlyの治療戦略の重要性が再度示される結果であった。ニボルマブ＋イピリムマブに関連したフォローアップデータPoster発表ではあったものの、CheckMate227試験の5年アップデートの結果が公表された。抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法の、進行非小細胞肺がんにおけるベンチマークとなる報告である。今回の報告では、PD-L1 1％以上と、1％未満に大別した成績が報告されている。1％以上においては、5年OS割合が24％、5年PFS割合が12％であった。1％未満においては、5年OS割合が19％、5年PFS割合が10％であり、従来指摘されてきたように、PD-L1の発現によらず、ほぼ同等の成績が5年のデータとしても確認された。PD-L1 1％以上のKEYNOTE-042試験においては、5年OS割合が16.6％、5年PFS割合が6.9％とすでに報告されている。異なる試験の結果であり直接比較は難しいものの、ニボルマブ＋イピリムマブの併用により長期生存にプラスに働く可能性があることが示唆される結果といえる。今回PD-L1高発現群でのサブセット解析の結果は示されていないため、KEYNOTE-024試験との比較や、KEYNOTE-598試験などで検証されているPD-L1高発現の部分については、新たな情報がなく、今後追加の発表が期待される。さらに、同じくPosterであるが、CheckMate9LA試験については3年のアップデート結果が報告された。PD-L1の発現によらない全体集団において、化学療法2サイクル＋ニボルマブ＋イピリムマブは、3年OS割合27％、3年PFS割合13％を示した。この傾向はPD-L1の発現によらず維持されており、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の特徴が表れている。CheckMate9LA試験についても今後5年のフォローアップデータなどが待たれるものの、おおむねCheckMate227試験を踏襲する傾向であった。ただ、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）で実施されているJCOG2007（NIPPON）試験において、化学療法＋ニボルマブ＋イピリムマブ群の安全性の問題により登録が中断されており、実施に際しては免疫関連の有害事象を中心とした安全管理に留意が必要である（JCOG2007［NIPPON試験］における重篤な有害事象発生について）。周術期治療の話題切除可能非小細胞肺がんに対して、初めてニボルマブによる術前治療を実施した試験がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたことを記憶されている方も多いと思われる。ASCO2022では、この試験の5年フォローアップデータがPosterセッションではあるものの報告されている。20例の対象患者全体において、5年のOS割合が80％、無再発生存割合が60％であり、ニボルマブによる術前治療によりMPR（Major pathologic response、切除検体でViable tumorが10％以下）を達成した9例の患者のうち、8例（89％）が5年無再発生存しているという良好な結果であった。確かに非常に限られた症例での報告ではあるものの、現在実施中、フォローアップ中のさまざまな周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験の結果を先取りする内容として確認しておきたい。最近の試験としては、CheckMate816試験について、術前ニボルマブ＋化学療法後の病理学的奏効に基づく、EFS（Event-free survival）のサブセット解析の結果が報告されている。本試験はすでにAACR2022において、EFSにおいて術前化学療法に対してニボルマブを上乗せする意義が証明されたとする報告が行われている。AACRでの発表においても、pCR（pathologic complete response）を達成した患者において、ニボルマブの有無にかかわらず明らかにEFSが良いという結果、すなわちpCRが術前治療後の患者にとって明確な予後因子であることが報告されている。今回の報告ではその点をさらに解析し、pCRやMPRだけでなく、70％以上、20％以上などのさまざまなカットオフで評価しており、おおむね病理学的奏効の深さとEFSの良さが相関することが示された。ESMOが主導する、ESMO Virtual plenaryシリーズは、通常開催の学会とは独立して、重要演題を速報的に公開する方法として徐々にその地位を固めつつある。今年のESMO Virtual plenaryにおける肺がん領域の話題は、完全切除後の非小細胞肺がんにおいて、術後補助療法としてペムブロリズマブの意義を検証する、Phase III試験であるEORTC-1416-LCG/ETOP 8-15（PEARLS/KEYNOTE-091）試験であった。本試験においては、何よりもPD-L1高発現の集団においてペムブロリズマブの優越性が示されなかった点が話題となり、今後さまざまな観点からの解析結果が待たれる状態である。ASCO2022においてはサブグループ解析が報告され、割付調整因子に含まれていた術後プラチナ併用療法の有無において実施群のほうで明らかにペムブロリズマブの追加が良い傾向を認め、探索的な結果ながらも術後プラチナ併用療法としてカルボプラチン＋パクリタキセルを実施した場合にペムブロリズマブの追加の効果が乏しいことが示されている。本試験については今後もさまざまな追加解析が実施されると思われ、それらの結果からIMpower010試験のアテゾリズマブと合わせて、周術期免疫療法の理解が深まることを期待している。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、術前補助療法として化学療法＋ペムブロリズマブ、術後補助療法としてペムブロリズマブの投与が、化学療法のみの術前補助療法と比較して病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善することがKEYNOTE-522試験で示され、米国・FDAではすでに承認されている。今回、同試験の日本人解析結果を、国立がん研究センター東病院の向井 博文氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加の有効性・対象：T1c、N1～2またはT2～4、N0～2で、治療歴のないECOG PS 0/1の高リスク早期トリプルネガティブ乳がん患者・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後補助療法としてペムブロリズマブを3週ごとに最長9サイクル投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など　高リスク早期トリプルネガティブ乳がんの術前・術後補助療法におけるペムブロリズマブ追加を検証した試験の日本人集団における主な解析結果は以下のとおり。・76例の日本人の高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん患者が2:1の割合で無作為化され、ペムブロリズマブ群に45例、プラセボ群に31例が割り付けられた。・年齢中央値は49歳、75例がPS 0で、全体集団と比較してPSが良好な患者が若干多かった。・あらかじめ計画されていた第4回中間解析（データカットオフ日：2021年3月23日）における追跡期間中央値は40.3ヵ月（範囲：30.1～45.8）で、pCRはペムブロリズマブ群53.3％ vs.プラセボ群48.4%となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で向上していた。・EFSのイベントはペムブロリズマブ群で6例（13.3％）、プラセボ群で8例（25.3％）に認められ（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.16～1.36）、36ヵ月時点のEFS率は89％ vs.77％となり、全体集団同様ペムブロリズマブ群で良好だった。・36ヵ月時点のOSはペムブロリズマブ群93.3％ vs.プラセボ群89.3%（HR：0.67、95％CI：0.14～3.33）だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群82.2％ vs.プラセボ群76.7%で、全体集団同様両群で大きな差は認められなかった。・Grade3以上の免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群20.0％ vs.プラセボ群3.3%とペムブロリズマブ群で多くみられたが、安全性プロファイルはこれまでの報告と同様であった。　向井氏は、全体集団同様日本人集団においても、同療法の有効性が示されたと結論づけている。

レポーター紹介2022年6月3日から7日まで5日間にわたり、2022 ASCO Annual Meetingが今年はハイブリッドで実施された。日本からの現地参加者はそれほど多くなかったようであるが（筆者調べでは、乳がん関係者は10人未満の参加）、プレナリーのトップバッターを務められた国立がん研究センター東病院の吉野先生をはじめ、オーラルやポスターで発表された方々の中には現地参加された方も多かったようである。私は昨年と同じくバーチャルでの参加となったが、やはり日常診療をしながら深夜に学会に参加するのは負担が大きく、また会場の特別な空気感の中でほかの研究者と直接意見交換する機会を持てないのは寂しいものである。来年は現地で参加できることを願ってやまない。さて、2022年のテーマは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”であった。乳がん領域では昨年に引き続きプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、ほかにも抗体医薬複合体（antibody drug conjugates：ADCs）の演題が多く、さまざまな概念が変わった年であったといえるであろう。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Metastaticから2題、Local/Adjuvantから1題を紹介する。HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカンと主治医選択治療を比較した第III相臨床試験（DESTINY-Breast04試験, LBA2）まず1つ目に、これまで10年以上にわたって私たちがよりどころとしてきたサブタイプの概念を変えることとなったプレナリーの演題を紹介する。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は抗HER2抗体にトポイソメラーゼ阻害剤を結合したADCsであり、単群第II相試験であるDESTINY-Breast01試験の結果をもって日本を含めた各国で承認され、HER2陽性乳がんに対して使用されている薬剤である。DESTINY-Breast03試験では圧倒的な差でT-DM1よりも優れており、2次治療における標準治療と位置付けられている。本薬剤の第I相試験ではHER2低発現（HER2 IHC 1+もしくは2+かつISH陰性）に対しても有効性が認められたことから、本試験が計画された。HER2低発現は転移乳がん（MBC）の約50％を占める。DESTINY-Breast04試験は、HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対して、2～3次治療としてT-DXdと主治医選択治療（treatment of physician’s choice：TPC、カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルから選択）を、ホルモン受容体（hormone receptor：HR）陽性患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）を主要評価項目として検証した第III相試験である。373例（うちHR陽性331例）がT-DXd群に、184例（うちHR陽性163例）がTPC群に割り付けられた。主要評価項目のHR陽性集団におけるPFSにおいて、10.1 vs.5.4ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.40～0.64、p＜0.0001）とT-DXd群において有意に良好であった。また、全患者においても9.9 vs.5.1ヵ月とHR陽性集団と同傾向であった。さらに副次評価項目の全生存期間（overall survival：OS）において、HR陽性集団では23.9 vs.17.5ヵ月（HR：0.64、95％CI：0.48～0.64、p＝0.0028）と統計学的有意にT-DXd群で良好であり、全患者においても23.4 vs.16.8ヵ月とHR陽性集団と同様であった。探索的解析ではHR陰性（すなわち、これまでトリプルネガティブ乳がんと呼んでいたサブタイプ）においても、PFSで8.5 vs.2.9ヵ月、OSで18.2 vs.8.3ヵ月とHR陽性と同様にT-DXd群で良い傾向であった。サブグループ解析でも、あらゆるサブグループにおいてT-DXdの有効性が示された結果であった。腫瘍縮小においてもHR陽性で52.6 vs.16.3％、HR陰性で50.0 vs.16.7％であり、T-DXd群で高い奏効が得られた。一方、T-DXdは注意すべき有害事象の多い薬剤である。G3以上の有害事象はT-DXd群で53％、TPC群で67％であり、むしろT-DXd群で少ない傾向にあった。T-DXdでとくに注意すべき有害事象は12.1％であり、これまでの試験と大きな差は認めなかった。しかし、G5が0.8％で認められている。これはDESTINY-Breast03試験では認められなかった事象である。比較的治療歴の濃厚な症例が含まれていたことが一因かもしれないが、より詳細な検討が必要だと思われる。心毒性の頻度は低く許容範囲内であろう。本試験は、乳がんに「HER2低発現」という新たなサブタイプを築いた。今後われわれはこれまでのサブタイプの概念を捨てて、さまざまなバイオマーカーを複合的に判断しながら治療戦略を考えていく必要がある。HR陽性HER2陰性乳がんに対するsacituzumab govitecan（SG）と主TPCを比較した二重盲検無作為化第III相試験（TROPiCS-02試験, LBA1001）ADCsの試験をもうひとつ紹介する。SGはTROP-2という細胞表面タンパクを標的としたADCsであり、2020年のESMOでは、MBCに対する治療歴のあるトリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）を対象として行われたASCENT試験で、PFS、OSのいずれも改善したことが示された薬剤である。国内ではまだ開発の途上であるが、米国などでは承認され標準治療の1つとなっている。こちらも、先行して行われた第I相試験でHR陽性HER2陰性集団に対しても有効性が期待されており、本試験が計画された。TROPiCS-02試験は、内分泌療法1レジメン、CDK4/6阻害剤1レジメン、タキサン含む化学療法2～4レジメンの治療歴があるHR陽性HER2陰性MBCを対象として行われた。SGとTPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）に、それぞれ272例、271例が割り付けられた。いずれの群においても95％が内臓転移を有していた。主要評価項目のPFSにおいて5.5 vs.4.0ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.53～0.83、p＝0.0003）と、統計学的有意にSG群で良好であった。サブグループ解析では、いずれのサブグループにおいてもSG群で良好な結果であった。副次評価項目のOSについては中間解析が実施され有意差は認められなかったが、ややSG群で良好な傾向を認めた。奏効率についてはSG群で21％、TPC群で14％であった。G3以上の有害事象はSG群で74％、TPC群で60％であり、SGの特徴である血球減少や消化器毒性が報告された。DESTINY-Breast04試験と比べるとやや心もとない結果ではあるものの、TROPiCS-02試験のほうが治療歴はずっと濃厚であること、内臓転移のある症例がほとんどであること、全例がタキサン治療歴を有するなど、予後不良集団がエンリッチされていることが原因と考えられる。これら2試験の結果から、HR陽性HER2陰性乳がんにおいても複数のADCsが今後治療選択の中に入ってくることになるであろう。HER3を標的としたADCsであるpatritumab deruxtecanの第I/II相試験の結果（#1002）もうひとつ新しいバイオマーカーを対象とした試験を紹介しておきたい。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）は、抗HER3抗体であるpatritumabにT-DXdと同じ殺細胞性薬剤であるデルクステカンを結合した新しいADCである。乳がんを対象として第I/II相試験が実施されていたが、その有効性の結果が発表された。なお、用量漸増パートでは最大耐用量に到達せず、最終的に6.4mg/kgが推奨用量となった。用量漸増パート、用量設定パートでは全サブタイプを対象として実施され、その後HR陽性HER2陰性またはTNBCかつHER3-highと、HR陽性HER2陰性かつHER3-lowを対象として拡大パートが実施された。全パートを統合して解析した奏効率は、HR陽性HER2陰性HER3-high and lowで30.1％（95％CI：21.8～39.4）、TNBC HER3-highで22.6％（95％CI：12.3～36.2）、HER2陽性HER3-highで42.9％（95％CI：17.7～71.1）と高い奏効を認めた。PFSはそれぞれ7.4ヵ月（4.7～8.4）、5.5ヵ月（3.9～8.4）、11.0ヵ月（4.4～16.4）であり、こちらも濃厚な治療歴のある症例を対象とした第I/II相試験としては十分良好な結果であった。毒性についてはG3以上が4.8mg/kgコホートで64.6％、6.4mg/kgコホートでは81.6％であった。とくに頻度が高い有害事象としては好中球減少、血小板減少、白血球減少、貧血などの血液毒性が多く、悪心、食欲低下、嘔吐、下痢などの消化器毒性や粘膜障害、倦怠感、脱毛などが見られていた。HER3という新たなバイオマーカーを対象としたADC出現によって、今後さらにサブタイプの概念が変わっていく可能性が高い。多くの治療選択肢からどのようにして最適な治療を選択していくか、より深い議論が必要となるであろう。乳房温存手術を受けたT1N0 Luminal A乳がんに対する放射線治療省略（LUMINA試験, LBA501）日本国内では乳房再建術が保険適用となってから乳房全切除術が増加しているものの、約半数には乳房温存手術（breast conserving surgery：BCS）が実施されている。温存乳房に対する放射線治療（radiation therapy：RT）は標準治療であり、RTによって局所再発を67％減らすことが可能である。一方、（寡分割照射の実施が増えているにせよ）毎日の照射は患者にとって負担であるし、皮膚の変化や放射線肺臓炎など、有害事象も少なくない。そこで、再発低リスクのLumina Aタイプの患者を対象として、術後RTの省略を試みた試験が本試験である。Luminal AタイプのBCS＋RT後の5年局所再発率は2.8％と報告されている。LUMINA試験では低リスクのLuminal Aタイプの患者の定義として、55歳以上、T1N0、G1～2、ER≧1％、PgR＞20％、HER2陰性かつKi67≦13.25％と定義した。前向き単群試験として、閾値5年局所再発率を5％未満と定義した。Ki67は中央判定で評価し、必要サンプル数は500と設定された。また試験参加者は少なくとも5年間のホルモン療法（アロマターゼ阻害剤またはタモキシフェン）を実施された。500例の患者が登録され、55～64歳が40％、65～74歳が48％、75歳以上が12％であった。主要評価項目の5年局所再発率は2.3％（95％CI：1.3～3.8）であった。局所再発は試験登録から2.5年たったところから徐々に増加していた。副次評価項目である対側乳がんの発症は1.9％（95％CI：1.1～3.2）、すべての再発は2.7％（95％CI：1.6～4.1）、5年無病生存は89.9％（95％CI：87.5～92.2％、半数が乳がん以外の2次がん）、5年OSは97.2％（95％CI：95.9～98.4％、乳がん死は1例のみ）と非常に良好な成績であった。この結果から55歳以上で増殖能が低く、また早期のLuminal Aタイプ乳がんではRT省略についても検討の余地が出てくると考えられる。

　手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療で、ペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較した国際共同第III相KEYNOTE-355試験において、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）を有意に改善したことはすでに報告されている。また、本試験の日本人患者のサブグループ解析は、2019年12月11日のデータカットオフ時点の中間解析でPFSが全体集団と大きな乖離がなかったことが2020年の日本乳癌学会で発表されている。今回、2021年6月15日のデータカットオフ時点における日本人患者での有効性と安全性の結果について、聖マリアンナ医科大学の津川 浩一郎氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。TN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法の有効性・対象：未治療の手術不能な局所再発/転移を有するTN乳がん患者（18歳以上、PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンのいずれか）566例（日本人61例、うち2例が治療中）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（日本人26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性　TN乳がんの1次治療でペムブロリズマブ＋化学療法をプラセボ＋化学療法と比較したKEYNOTE-355試験における日本人患者での有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の特性について、TN乳がん患者の日本人集団では全体集団に比べてPS 0が多かった。また、併用する化学療法はゲムシタビン/カルボプラチンが多く、周術期（術前・術後）化学療法とは異なる患者が多かった。・OSについては、ハザード比（HR）がCPS≧10のTN乳がん患者群で0.36（95%CI：0.14～0.89）と全体集団と同様に改善を示した。CPS≧1の患者群では、全体集団では有意な改善が示されなかったが、日本人集団では0.52（同：0.30～0.91）と改善を認め、ITT解析でも0.46（同：0.28～0.77）と改善が認められた（注：国内での保険適用はCPS≧10の患者）。・PFSのHRは、CPS≧10のTN乳がん患者群で0.52（同：0.20～1.34）、CPS≧1の患者群で0.61（同：0.35～1.06）、ITT集団で0.64（同：0.39～1.05）だった。・Grade3～4の治療関連有害事象（AE）は、日本人集団でペムブロリズマブ群85.2％、プラセボ群84.6％に発現し、全体集団よりやや多かったが、いずれも管理可能だった。ペムブロリズマブ群のほうが多かったAEは、味覚異常、食欲低下、口内炎、皮膚炎などであった。　これらの結果から、津川氏は「手術不能の局所再発/転移を有するPD-L1陽性のTN乳がんの日本人患者におけるペムブロリズマブ＋化学療法が支持される」と結論した。