ギリアド・サイエンシズは2024年1月22日、既治療の進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に関するsacituzumab govitecan（SG）の第III相EVOKE-01試験において、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成できなかったと発表した。　EVOKE-01試験はプラチナベース化学療法や免疫チェックポイント阻害薬でPDとなった進行または転移のあるNSCLCを対象に、SGとドセタキセルを比較した試験である。 結果、主要評価項目であるOSは、SG群において良好な傾向が認められたものの、統計学的有意には至らなかった。もっとも、試験集団の60％超を占める、抗PD-1/L1抗体に奏効しなかったサブグループでは、対照群に比べてSG群で3ヵ月以上のOS延長が認められたとしている。　今回のデータは今後開催される医学学会で発表される。また、ギリアドは同試験の結果について規制当局との議論を予定している。　SGのNSCLCに関する臨床開発プログラムは、EVOKE-01以外にペムブロリズマブとの併用による第II相EVOKE-02試験、PD-L1高発現例の1次治療に関する第III相EVOKE-03試験が進行中である。

　再発または転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の1次治療として、nab-パクリタキセルに抗PD-1抗体toripalimabを上乗せした第III相TORCHLIGHT試験の結果、PD-L1陽性集団において無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、安全性プロファイルは許容可能であったことを、中国・Fifth Medical Center of Chinese PLA General HospitalのZefei Jiang氏らが明らかにした。Nature Medicine誌2024年1月号掲載の報告。　TORCHLIGHT試験は、再発または転移を有するTNBCで、全身療法を受けていない18～70歳の女性患者を対象に、1次治療としてnab-パクリタキセル＋プラセボ群（178例）と比較して、nab-パクリタキセル＋toripalimab群（353例）の有効性と安全性を評価することを目的とする多施設共同無作為化二重盲検試験。主要評価項目は、PD-L1陽性集団およびITT集団における盲検下独立中央判定（BICR）によるPFSで、副次評価項目は全生存期間（OS）と安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1陽性患者は、toripalimab群で200例、プラセボ群で100例であった。・PD-L1陽性集団において、PFS中央値はtoripalimab群8.4ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であり、toripalimab群で統計学的に有意な改善が示された（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.47～0.906、p＝0.0102）。・OS中央値は、toripalimab群32.8ヵ月、プラセボ群19.5ヵ月であった（HR：0.62、95%CI：0.414～0.914、p＝0.0148）。・治療に起因する有害事象（AE）はtoripalimab群99.2％ vs.プラセボ群98.9％に発現した。うちGrade3以上のAEは56.4％ vs.54.3％、致死的AEは0.6％ vs.3.4％であった。

レポーター紹介新年早々暗いニュースが続いた2024年であるが、毎年恒例のSan Antonio Breast Cancer Symposiumレポートをお送りする。2023年12月5日から12月9日まで5日間にわたり、SABCS2023がハイブリッド形式で実施された。COVID - 19が5類となりさまざまな制約がなくなったこともあってか、日本からも多くの乳がん専門医が参加していた。私も現地で参加、発表させていただいた。学会外での会議や勉強会なども以前と同様実施されていた。以前との違いは、会議なども基本はハイブリッドで行われるようになったことであろうか。集合形式は活発なディスカッションができるものの、どうしても都合がつかない場合もある。ハイブリッド形式が会議を最大限に充実させる形式なのかもしれない。SABCS2023では日常臨床にインパクトを与える、あるいは今後の治療開発において重要な試験がいくつも発表された。多くの演題の中から、転移乳がんに対する演題を4つ紹介する。MONARCH3試験MONARCH3試験は、閉経後ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）転移乳がんの1次治療におけるアロマターゼ阻害薬へのアベマシクリブの有効性を評価した試験である。アベマシクリブの上乗せは無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に延長し、すでに実臨床では1次治療でも積極的に使用されている。今回は待望の全生存期間（OS）の結果が公表された。ITT集団におけるOS中央値は、アベマシクリブ群で66.8ヵ月、プラセボ群で53.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.804、95%信頼区間[CI]：0.637～1.015、p＝0.0664）であり、p値は有意水準である0.034を上回り統計学的有意差は証明されなかった。内臓転移を有するサブグループにおけるOS中央値は、アベマシクリブ群で63.7ヵ月、プラセボ群で48.8ヵ月（HR：0.758、95%CI：0.558～1.030、p＝0.0757）であり、こちらも統計学的有意差は示されなかった。数値としてアベマシクリブ群でOSが有効である期待は残されるものの、有意差がつかなかったということはかなり大きな衝撃であった。なお、後治療としてパルボシクリブを実施した患者はアベマシクリブ群で8%、プラセボ群で25%であり、この差がOSにどの程度インパクトを与えたかは今後の詳細な解析に期待したい。この結果により、世界的に広く用いられているパルボシクリブ、アベマシクリブ、ribociclibのうち、1次治療におけるOSがポジティブなのはribociclibだけとなった。すなわち、日本で処方可能なパルボシクリブ、アベマシクリブはいずれもOSにおけるベネフィットを示せなかったことになる。ただ、だからといってCDK4/6阻害薬をより後ろの治療で用いるべきものになるかというと、そうではない。alpelisib、capivasertibなどSERDとの併用で用いられる別の機序の分子標的薬、あるいはPADA-1試験のような、1次治療、2次治療でCDK4/6阻害薬をbeyondで用いる戦略など、2次治療にCDK4/6阻害薬を“とっておく”と実施できなくなる治療/治療戦略が多数開発されている。現在行われている試験の多くもCDK4/6阻害薬を原則として1次治療で用いることが前提となっており、HR+HER2-転移乳がんの治療シークエンスを考えるうえで、1次治療におけるCDK4/6阻害薬の併用は変わらずスタンダードであると言えよう。INAVO120試験INAVO120試験はPIK3CA変異のあるHR+HER2-転移乳がんの2次治療において、フルベストラント＋パルボシクリブによる治療にPI3K阻害薬であるinavolisibを併用することの有効性を評価した第III相試験である。本試験でPIK3CA変異はctDNAの中央判定もしくは各施設における組織/ctDNAの評価によって定義されていた。主要評価項目はPFSが設定された。325例がinavolisib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。両群間のバランスはよく、95%以上の症例で内臓転移を有した。主要評価項目のPFSはinavolisib群15.0ヵ月、プラセボ群7.3ヵ月（HR：0.43、95%CI：0.32～0.59、p＜0.0001）とinavolisib群で有意に長かった。OSはHR：0.64、95%CI：0.43～0.97、p＝0.0338とinavolisib群で良好な傾向を認めたが、中間解析に割り当てられた有意水準は超えなかった。G3以上の有害事象としては血小板減少（14.3％ vs.4.3%）、口内炎（5.6% vs.0%）、貧血（6.2% vs.1.9%）、高血糖（5.6% vs.0%）、下痢（3.6% vs.16.0%）とinavolisib群で血液毒性、非血液毒性のいずれも増加した。　HR+HER2-乳がんの治療を考えるうえで、3剤併用療法が良いのか、2剤までの併用をシークエンスで使用していくのか、なかなか悩ましいところであるが、OSを延長する可能性が示されたことは大きなインパクトであった。これまでに実施された、あるいは現在進行中の2次治療以降の併用試験などの結果も踏まえた治療シークエンスの議論が必要であろう。また、残念ながら本剤は現在のところ国内では開発されていない。HER2CLIMB-02試験HER2CLIMB-02試験は、すでにHER2陽性（HER2+）転移乳がんの3次治療においてトラスツズマブ＋カペシタビンとの併用の有効性が示されているtucatinibの、T-DM1との併用の有効性を検証した第III相試験である。トラスツズマブならびにタキサンによる治療歴のあるHER2+転移乳がん460例が、tucatinib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。主要評価項目はPFSであった。転移乳がんに対する前治療歴が1ラインの症例が64%、ペルツズマブの投与歴のある症例が約90%であった。主要評価項目のPFSはtucatinib群で9.5ヵ月、プラセボ群では7.4ヵ月（HR：0.76、95%CI：0.61～0.95、p＝0.0163）とtucatinib群で有意に長かった。奏効割合は42.0% vs.36.1%とtucatinib群で良い傾向を認めた。tucatinibは脳転移に対する有効性が示されているが（HER2CLIMB試験）、本試験の脳転移を有する症例に対するPFSは7.8ヵ月vs.5.7ヵ月（HR：0.64、95%CI：0.46～0.89）とtucatinib群で良好な可能性が示された。OSはHR：1.23とtucatinib群で良い可能性は示されなかった。G3以上の有害事象の中で重要なものはAST増加（16.5% vs. 2.6%）、ALT増加（16.5% vs.2.6%）、倦怠感（6.1% vs.3.0%）、下痢（4.8% vs.0.9%）、悪心（3.5% vs.2.1%）などであった。tucatinibはT-DM1との併用における有効性を示したわけであるが、今後この試験結果を基にT-DM1＋tucatinibがよりアップフロントに用いられるかというと疑問が残る。T-DXdの2次治療における有効性を証明したDESTINY Breast-03試験では、T-DXdのPFS中央値は28.8ヵ月である。試験間の比較で治療の優劣は付けられないが、かといってT-DXdよりもT-DM1＋tucatinibを優先するのは難しい。今後はT-DXdによる治療歴のある患者に対するT-DM1＋tucatinibのデータを創出することが必要であろう。JCOG1607試験JCOG1607 HERB TEA試験は、JCOGで行われた高齢者HER2+転移乳がん1次治療における、T-DM1のペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（HPD）療法への非劣性を検証した第III相試験である。不肖下村が、今回から新設されたRapid Fire Mini Oral Sessionで（なんとメイン会場で）発表させていただいた。本試験は、65歳以上の高齢者HER2+転移乳がんを対象に、OSを主要評価項目として実施された。250例の予定登録数で行われたが、148例が登録された時点で実施された1回目の中間解析で、OSハザード比の点推定値が非劣性マージンの1.35を超えたため無効中止となった。患者背景は両群間でバランスが取れており、年齢の中央値は71歳ならびに72歳、75歳以上が約35%を占めた。PS 0が75%、HR+が約半数、初発StageIVが65%、脳転移を有する症例はまれであり、内臓転移は65%に認められた。主要評価項目のOSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：1.263、95%CI：0.677～2.357、p＝0.95322とT-DM1のHPD療法に対する非劣性は示されなかった。PFSはHPD療法で15.6ヵ月、T-DM1で11.3ヵ月（HR：0.358、 95%CI：0.907～2.033、p＝0.1236）とHPDで良い傾向を認めた。有害事象はG3以上がHPD療法で多く（56.8% vs.34.7%）、HPD療法では白血球減少（26.0% vs.0%）、好中球減少（30.1% vs. 0%）、倦怠感（21.6% vs.5.6%）、下痢（12.2% vs.0%）、食欲低下（10.8% vs.8.3%）が多く、T-DM1療法では血小板減少（0% vs.16.7%）、AST増加（0% vs.15.3%）、ALT増加（2.7% vs.16.7%）が多かった。本試験は高齢者に対するless toxicな治療の開発を期待して開始したが、高齢者においてもpivotal studyで示された標準治療を実施すべきという結論となった。一方、高齢者は年齢のみで定義される均一な集団ではなく、ASCOガイドラインなどで示されているように、高齢者機能評価などを適切に実施したうえで治療方針を決めていくことが重要である。今後より詳細な結果を発表していきたい。

　脳転移を有する乳がん患者において、ERBB2（HER2）サブタイプにかかわらず、ベバシズマブ＋エトポシド＋シスプラチン（BEEP）導入療法を行ってから放射線の全脳照射を行った場合、全脳照射のみの場合よりも脳特異的無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したことを、国立台湾大学病院のTom Wei-Wu Chen氏らが明らかにした。JAMA Oncology誌オンライン版2023年12月21日号掲載の報告。　近年、乳がんに対する薬物療法は目覚ましい進歩を遂げており、術後再発や遠隔転移のコントロールが良好になっている。しかし、脳転移に奏効する薬剤は乏しく、治療の評価は確立していない。そこで研究グループは、BEEP導入療法を追加することで、全脳照射後の脳特異的PFSが改善するかどうかを検討するため、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。　研究グループは、2014年9月9日～2018年12月24日まで台湾の脳転移を有する乳がん患者を評価し、2021年12月31日まで追跡調査を行った。対象は、年齢20～75歳、全脳照射未実施、局所治療に適さない脳転移で少なくとも1つの測定可能な病変を有する乳がん患者であった。BEEP導入療法を3サイクル行った後に全脳照射を行う実験群と、全脳照射のみを行う対照群に2：1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく脳特異的PFS、全脳照射後の脳転移病変に対する他治療の開始、死亡であった。その他の評価項目は、8週後の脳特異的奏効率（ORR）、8ヵ月後の脳特異的PFS率、PFS、全生存期間であった。　主な結果は以下のとおり。・合計118例が無作為化され、intention-to-treatコホートは112例（実験群74例、対照群38例）で構成された。年齢中央値は56歳（範囲：34～71）、61例（54.5％）がERBB2陽性であった。・脳特異的PFSの中央値は、実験群は8.1ヵ月（範囲：0.3～29.5）、対照群は6.5ヵ月（範囲：0.9～25.5）であった（ハザード比：0.71、95％信頼区間：0.44～1.13、p＝0.15［事前に設定した有意水準を超えていたため有意］）。・8週後の脳特異的ORRに有意差はなかった（実験群41.9％、対照群52.6％）。・8ヵ月後の脳特異的PFS率は、実験群は48.7％であった一方で対照群は26.3％であり、実験群において有意に高かった（p＝0.03）。・有害事象は、予防的なG-CSF製剤投与で管理可能であった。　これらの結果より、研究グループは「この知見は、放射線の全脳照射の前にBEEP導入療法を行うことで、脳転移を有する乳がんのコントロールが改善する可能性があることを示しており、難治性脳転移および頭蓋外転移に対する全身療法のアンメットニーズに対応できる可能性がある」とまとめた。

　高齢者および腎機能が低下した非扁平非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、アテゾリズマブ＋化学療法の有用性を評価した第III相試験の統合解析が示された。　肺がん患者は高齢者が多くを占めるが、高齢進行NSCLCに対する第III相臨床試験は少ない。そのような中、75歳以上のNSCLC患者におけるアテゾリズマブ＋化学療法の有効性と安全性を評価した事後解析が、欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2023）で発表された。　この探索的研究は、非扁平NSCLCにおけるアテゾリズマブ＋化学療法を評価した第III相試験であるIMpower130試験とIMpower132試験の統合解析から、75歳以上の患者を抽出したものである。75歳以上の生存ベネフィットと共に、腎機能による評価が試験ごとに行われた。有効性評価は1,181例、安全性評価は1,202例で行われ、75歳以上は131例（アテゾリズマブ含有群80例、化学療法群51例）であった。　主な結果は以下のとおり。＜75歳以上の生存成績、全集団との比較＞・解析全集団の無増悪生存期間（PFS）中央値はアテゾリズマブ＋化学療法群7.2ヵ月、化学療法群5.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.54〜0.71）、75歳以上ではそれぞれ8.4ヵ月と7.1ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.40〜0.88）であった。・解析全集団の全生存期間（OS）中央値はアテゾリズマブ＋化学療法群18.6ヵ月、化学療法群13.9ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.68〜0.95）、75歳以上ではそれぞれ28.2ヵ月と15.9ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.39〜1.07）であった。・解析全集団の奏効率はアテゾリズマブ＋化学療法群57.6％、化学療法群40.3％、75歳以上ではそれぞれ58.8％と39.2％であった。＜腎機能と生存成績：試験（レジメン）ごとの比較＞［IMpower130：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nabパクリタキセル（CnP）］・CCr≧60mL/minにおけるアテゾリズマブ＋CnP群のPFS中央値は7.0ヵ月、CnP群5.6ヵ月（HR：0.64、95％CI：0.53〜0.78）、45≦CCr＜60ではそれぞれ7.0ヵ月と2.9ヵ月（HR：0.46、95％CI：0.25〜0.86）、CCr＜45ではそれぞれ8.3ヵ月と6.1ヵ月（HR：0.49、95％CI：0.16〜1.52）であった。・CCr≧60mL/minにおけるアテゾリズマブ＋CnP群のOS中央値は18.6ヵ月、CnP群14.2ヵ月（HR：0.80、95％CI：0.64〜1.01）、45≦CCr

　HER2陰性転移乳がん患者を対象に、nab-パクリタキセルの2投1休と3投1休スケジュールを比較した無作為化第II相試験の結果、2投1休スケジュールでより良好な抗腫瘍活性と安全性プロファイルが示された。中国・北京大学のYaxin Liu氏らによるOncologist誌2023年12月11日号への報告。　本試験では、HER2陰性転移乳がん患者がnab-パクリタキセルの2投1休群（1・8日目に125mg/m2、1週間休薬）および3投1休群（1・8・15日目に125mg/m2、1週間休薬）に1：1で無作為に割り付けられた（病勢進行または治療不耐性まで投与）。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）。許容できない毒性がみられた患者では、維持療法として内分泌療法もしくは経口化学療法を受けることが認められた。　主な結果は以下のとおり。・94例が組み入れられ、各群に47例ずつ割り付けられた。・2投1休群では、3投1休群と比較してより長いPFS中央値が観察された（未達vs.6.8ヵ月、ハザード比：0.44、p＝0.029）。・全生存期間（28.0ヵ月vs.25.8ヵ月）、客観的奏効率（51.1％ vs.48.9％）、および病勢コントロール率（93.6％ vs.80.9％）は両群で同様であった。・2投1休群では、毒性による治療中止（8.5％ vs.29.8％）および投与延期（6.4％ vs.23.4％）が少なかった。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2023年の1年間で、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した（対象期間は2023年1月1日～12月19日）。　昨年まで上位に入っていた新型コロナ関連の話題はトップ10から姿を消し、国内外の臨床腫瘍に関する学会の話題や、注目の臨床試験の結果を掲載したジャーナルの紹介記事が上位にランクインしている。【1位】第20回日本臨床腫瘍学会の注目演題／JSMO2023｜CareNet.com（2/22公開）　2023年3月16～18日に開催された日本臨床腫瘍学会学術集会。2月16日に開催されたプレスセミナーで、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが注目演題を発表した。【2位】Doctors' Picks　2023 ASCO特設サイト｜CareNet.com（5/31公開）　2023年6月2～6日（現地時間）、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催。がん種別のお勧め演題をエキスパートのコメントと共に紹介。【3位】EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ／ADAURA試験OS解析｜ASCO（4/27公開）　EGFR陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法としてのオシメルチニブはすでに有用な結果が報告されているが、この第III相ADAURA試験の全生存期間（OS）の解析結果が国臨床腫瘍学会（ASCO2023）のPlenary Sessionで発表された。【4位】ASCO2023 FLASH　消化器がん／国立がん研究センター中央病院 大場 彬博氏｜CareNet.com（6/6公開）　2023年6月2日から6日まで開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表されたplenary sessionのPROSPECT試験をはじめとした消化器腫瘍のトピックを、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博氏が動画でレビュー。【5位】Guardant360 CDxリキッドパイオプシー検査が保険償還｜GUARDANT（7/11公開）　米国Guardant Healthは、同社のGuardant360 CDxリキッドバイオプシー検査について、7月24日付で日本国内における保険償還が承認される見通しだと発表した。　6～10位は以下のとおり。【6位】ESMO2023、肺がん領域の注目演題／新潟県立がんセンター新潟病院 三浦 理氏｜ESMO（10/16公開）【7位】MSI-High固形がんに対するペムブロリズマブ／KEYNOTE-164最終解析｜Clinical Cancer Research（5/16公開）【8位】神経内分泌がん、化学療法耐性後のFOLFIRI vs.FOLFIRI＋ベバシズマブ｜Lancet Oncology (2/7公開)【9位】IO+Chemo後のラムシルマブ＋ドセタキセルの評価／NEJ-051｜Eur J Cancer（3/14公開）【10位】ASCO2023 FLASH　肺がん／神奈川県立循環器呼吸器病センター 池田 慧氏｜CareNet.com（6/8公開）

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

　StageI～IIBのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、12週間のニボルマブ＋非アンスラサイクリン系抗がん剤の術前免疫化学療法の前または後にニボルマブ単剤治療を組み合わせた第II相BCT1902/IBCSG 61-20 Neo-N試験の結果、ニボルマブ単剤治療の順番にかかわらず有望な病理学的完全奏効（pCR）率を示したことを、オーストラリア・Newcastle大学のNicholas Zdenkowski氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で発表した。　これまで、早期TNBC患者に対する抗PD-L1抗体薬+化学療法の術前免疫化学療法では、すべての薬剤を同時に開始するよりも、抗PD-L1抗体薬を先行して投与したほうがより良好なpCRが得られたという報告1）がある。pCRは良好な予後と関連し、化学療法の期間の短縮が期待されていることから、研究グループはTNBC患者に対するニボルマブ単剤とニボルマブ＋化学療法併用の治療戦略を明らかにするために研究を行った。・対象：StageI～IIBのTNBC患者　108例・試験群：ニボルマブ（240mg、2週間）→ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→手術【ニボ先行群：53例】・対照群：ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→ニボルマブ（240mg）→手術【ニボ後行群：55例】・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］腫瘍残存率（RCB）、安全性、PD-L1陽性（≧1％）集団および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値（≧30％）集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）・層別化因子：年齢（40歳未満/以上）　主な結果は以下のとおり。・2020年7月～2022年4月に110例が両群に無作為に割り付けられ、治療を開始した108例が解析対象となった。追跡期間中央値は12ヵ月であった。・ベースライン時のニボ先行群およびニボ後行群の患者特性は、年齢40歳未満が26％/16％、閉経周辺期が53％/55％、StageIが34％/35％、TIL高値が34％/33％、PLD1陽性が43％/51％、Ki67中央値がそれぞれ70％であった。・pCR率は全体で53％（90％信頼区間：44～61）、ニボ先行群は51％（39～63）、ニボ後行群は55％（43～66）で、ニボルマブ単剤治療の先行によるpCRの優位性は認められなかった。・PD-L1発現状況によるpCR率は、陽性集団では71%、陰性集団では33%であった。・TIL値によるpCR率は、高値集団では67％、低値集団では47％であった。・全体のRCB 0～1の割合は69％で、ニボ先行群は64％、ニボ後行群は73％であった。・忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。・EFSは未成熟であった。

　HER2陽性進行乳がん患者の1次治療として標準的なHPD（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル）療法は、高齢患者では有害事象により相対用量強度を維持できないケースやQOLが損なわれるケースがある。そのため、毒性は低く、有効性は劣らない高齢者における新たな治療オプションが求められる。国立国際医療研究センター病院の下村 昭彦氏は、HPD療法とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した第III相HERB TEA試験（JCOG1607）の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で報告した。・対象：65歳以上のHER2陽性進行乳がん患者（転移乳がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～2［75歳以上は0～1］）・試験群（T-DM1群）：T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、増悪まで）　73例・対照群（HPD群）：トラスツズマブ（6mg/kg、初回8mg/kg）、ペルツズマブ（420mg、初回840mg）、ドセタキセル（3週間間隔で60mg/m2、増悪まで）　75例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、累積乳がん特異的死亡率、奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2018年1月～2023年3月に148例が登録された（データカットオフ：2023年6月15日）。・ベースラインにおける患者特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値はT-DM1群72歳vs.HPD群71歳、PS 0は70％ vs.73％、ホルモン受容体陽性は55％ vs.51％、stageIVは66％ vs.65％、脳転移ありは0％ vs.3％、内臓転移ありは66％ vs.65％であった。・主要評価項目であるOSについて、HPD群に対するT-DM1群の非劣性は示されなかった（ハザード比[HR]：1.263、95％信頼区間[CI]：0.677～2.357、片側p＝0.95322）。・PFS中央値はT-DM1群11.3ヵ月vs.HPD群15.6ヵ月であった（HR：1.358、95％CI：0.907～2.033、p＝0.1236）。・Grade3以上の有害事象は、T-DM1群34.7％、HPD群56.8％で発現した。HPD群ではとくに白血球減少（0％ vs.26.0％）、好中球減少（0％ vs.30.1％）、下痢（0％ vs.12.2％）、疲労（5.6％ vs.21.6％）が多くみられた。　下村氏は、「HPD療法に対するT-DM1のOSおよびPFSにおける非劣性は示されず、HPD療法は今後もHER2陽性進行乳がん患者の1次治療として、年齢を問わず標準治療となる。しかし有害事象の頻度はT-DM1と比較して高く、高齢者機能評価結果を含めた詳細な解析によって、T-DM1による治療が適している患者群について検討していく必要がある」と結論付けた。

　葉酸受容体α（FRα）高発現プラチナ製剤抵抗性の高異型度漿液性卵巣がん患者において、mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV）は、化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）および客観的奏効率（ORR）を有意に改善したことが、米国・オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターのKathleen N. Moore氏らにより21ヵ国253施設で実施された無作為化非盲検第III相試験「MIRASOL試験」の結果で示された。MIRVは、FRα抗体に微小管阻害剤を結合させたFRαを標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、米国では2022年11月14日に「SORAYA試験」の結果に基づき、1～3レジメンの前治療のあるFRα高発現プラチナ製剤抵抗性卵巣がんの治療薬として、迅速承認されている。NEJM誌2023年12月7日号掲載の報告。MIRV vs.化学療法、PFSで有効性を主要評価項目に検討　研究グループは、1～3レジメンの前治療があるFRα高発現（腫瘍細胞の75％以上で染色強度が2＋または3＋）のプラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん患者を、MIRV群（補正後理想体重1kg当たり6mgを3週ごと静脈内投与）または化学療法単剤群（パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカン：治験責任医師が選択）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は治験責任医師評価によるPFS、重要な副次評価項目はORR、OSおよび患者報告アウトカムで、ITT集団を対象として解析した。　2020年2月3日より登録が開始され（主要解析のデータカットオフ日は2023年3月6日）、計453例が無作為化された（MIRV群227例、化学療法群226例）。MIRV群でPFS、OSが有意に延長、ORRも有意に改善　PFS中央値は、MIRV群5.62ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.34～5.95）、化学療法群3.98ヵ月（2.86～4.47）であり、MIRV群が有意に延長した（層別log-rank検定のp＜0.001）。　ORRもMIRV群（42.3％、95％CI：35.8～49.0）が化学療法群（15.9％、11.4～21.4）より有意に高く（オッズ比：3.81、95％CI：2.44～5.94、p＜0.001）、OSもMIRV群（中央値16.46ヵ月、95％CI：14.46～24.57）が化学療法群（12.75ヵ月、10.91～14.36）よりも有意に延長した（死亡のハザード比：0.67、95％CI：0.50～0.89、p＝0.005）。　治療期間中のGrade3以上の有害事象の発現率はMIRV群（41.7％）が化学療法群（54.1％）より低く、重篤な有害事象（23.9％ vs.32.9％）および投与中止に至った有害事象（9.2％ vs.15.9％）も同様であった。

　転移、治療抵抗性、再発のいずれかを有する子宮頸がんにおいて、ベバシズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法へのアテゾリズマブの上乗せは、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）ともに有意に延長することが、スペイン・バルデブロン腫瘍学研究所のAna Oaknin氏らが行った研究者主導の第III相無作為化非盲検試験「BEATcc試験」の結果で示された。転移のあるまたは再発の子宮頸がんに対しては、GOG240試験でベバシズマブ＋化学療法が標準的な1次治療として確立されており、今回のBEATcc試験（ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/JGOG1084/GOG-3030）ではこれに加えて免疫チェックポイント阻害薬の上乗せを評価した。結果を踏まえて著者は、アテゾリズマブの追加について「1次治療の新たな選択肢と見なすべきである」としている。Lancet誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で試験　BEATcc試験は、日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で行われた。対象は測定可能な病変を有し、転移（StageIVB）、治療抵抗性、再発のいずれかを認める子宮頸がんで、未治療、手術・放射線療法が非適応の18歳以上の患者であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に分けられ、標準療法（シスプラチン50mg/m2またはカルボプラチンAUC5、パクリタキセル175mg/m2、ベバシズマブ15mg/kg、いずれも3週ごとに投与）、または標準療法にアテゾリズマブ1,200mg（3週ごとに投与）を上乗せするアテゾリズマブ併用療法を受けた。病勢進行、許容できない毒性、患者の離脱もしくは死亡まで治療を継続した。併用化学放射線療法歴の有無、組織学的分類（扁平上皮がん、腺扁平上皮がんを含む腺がん）、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）で層別化した。　主要評価項目は2つで、RECISTに基づく治験責任医師評価のPFSと、ITT集団におけるOSとした。PFS中央値、標準療法群10.4ヵ月、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月　2018年10月8日～2021年8月20日に、適格性の評価を受けた519例中410例が試験に登録された（アテゾリズマブ併用群206例、標準療法群204例）。ベースラインでの両群の特性は類似しており、年齢中央値はアテゾリズマブ併用群51.0歳（四分位範囲[IQR]：43.0～60.0）、標準療法群52.5歳（43.5～61.0）、ECOG PS0は67％と63％であった。また、410例のうち263例（64％）が手術の有無にかかわらず化学療法既往で、90例（22％）が試験登録時にStageIVBであった。日本人の参加は、アテゾリズマブ併用群30例（15％）、標準療法群26例（13％）。　主要解析のデータカットオフ時点（2023年7月17日）で、全集団の追跡期間中央値は32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：31.2～34.6）。同時点のPFS中央値は、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月（95％CI：12.3～16.6）、標準療法群10.4ヵ月（9.7～11.7）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。　また、中間解析（データカットオフ時点）でのOS中央値は、アテゾリズマブ併用群32.1ヵ月（95％CI：25.3～36.8）、標準療法群22.8ヵ月（20.3～28.0）だった（HR：0.68、95％CI：0.52～0.88、p＝0.0046）。　Grade3以上の有害事象の発現は、アテゾリズマブ併用群79％、標準療法群75％。アテゾリズマブ併用群で発現増大が認められた有害事象は、Grade1～2の下痢、関節痛、発熱、発疹だった。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術後補助療法として、標準的なアントラサイクリンおよびタキサンベースの化学療法にアテゾリズマブを追加した第III相ALEXANDRA/ IMpassion030試験の中間解析の結果、アテゾリズマブを上乗せしても無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善せず、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は増加したことを、ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。・対象：中央病理学検査で手術可能と判断されて手術を受けたStageII/IIIの早期TNBC患者　2,199例・試験群：対照群の化学療法に加え、アテゾリズマブ840mgを2週ごと、10サイクル→アテゾリズマブ1,200mgを3週間ごと、計1年間（アテゾリズマブ群：1,101例）・対照群：パクリタキセル80mg/m2を週1回、12サイクル→アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと、4サイクル（化学療法群：1,098例）・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］PD-L1陽性およびリンパ節陽性のサブグループにおけるiDFS、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：手術の種類（乳房温存術/乳房切除術）、リンパ節転移（0/1～3/≧4）、PD-L1発現（IC 0/≧1％）　予定症例数は2,300例であったが、2022年11月14日に独立データ監視委員会（IDMC）の勧告に基づき、試験は一時中止された。2023年2月、IDMCが有効性と無益性の早期中間解析を行うため、計画されていたiDFSイベントの解析対象数が下方修正された。無益性の境界のハザード比（HR）は1に設定された。2023年3月15日のIDMC勧告で主要評価項目が無益性の境界を越えたため、試験は中止となった。今回発表されたデータは2023年2月17日のデータカットオフ日に基づくもの。　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2022年11月に2,199例が登録され、両群に1：1に無作為に割り付けられた。アテゾリズマブ群および化学療法群の年齢中央値は53歳/53歳、StageIIは84.9％/85.6％、リンパ節転移陽性は47.6％/47.8％、PD-L1陽性は71.3％/71.2％、乳房切除術施行は52.4％/52.4％で、両群でバランスがとれていた。・追跡期間中央値25ヵ月（範囲：0～53）の時点で、239/2,199例（10.9％）のiDFSイベントが観察された。アテゾリズマブ群では127/1,101例（11.5％）、化学療法群では112/1,098例（10.2％）に発生し、HRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.87～1.45、p＝0.37）で、事前に規定された無益性の境界を越えた。・PD-L1陽性のサブグループ（1,567例）では、iDFSイベントはアテゾリズマブ群77/785例（9.8％）、化学療法群73/782例（9.3％）に発生し、HRは1.03（95％CI：0.75～1.42）であった。・OSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群61例（5.5％）、化学療法群49例（4.5％）で、HRは1.20（95％CI：0.82～1.75）であった。・Grade3以上のTRAEは、アテゾリズマブ群587例（53.7％）、化学療法群472例（43.5％）に発現し、死亡は2例（0.2％）および1例（＜0.1％）であった。何らかの薬剤の中止に至ったのは185例（16.9％）および60例（5.5％）であった。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Ignatiadis氏は「ITT集団におけるiDFSのHRは、事前に規定された無益性の境界を越えるとともに有害事象も増え、早期TNBC患者に対する術後補助化学療法へのアテゾリズマブ追加は支持されないものとなった。試験データは2023年11月17日のカットオフまで更新され、結果を公表する予定である」とまとめた。

　BMJ誌2023年10月31日号に、HER2陽性転移乳がん1次治療におけるpyrotinibによる無増悪生存期間（progression free survival：PFS）の改善を示したPHILA試験の結果が公表された。pyrotinibは中国で開発されたHER2をターゲットとしたチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）であり、HER2陽性転移乳がんの2次治療におけるカペシタビンへの上乗せがラパチニブと比較して、PFS（Xu B, et al. Lancet Oncol. 2021;22:351-360.）ならびに全生存期間（overall survival：OS）（SABCS2021）を改善することが示されている。　PHILA試験ではトラスツズマブ＋ドセタキセルにpyrotinibまたはプラセボを上乗せし、PFSで24.3ヵ月vs.10.4ヵ月（ハザード比：0.41、95％信頼区間：0.32～0.53、片側p＜0.001）と大きな改善を認めた。一方、有害事象はpyrotinib群で14％と増加し、とくに下痢の増加が著しかった。下痢はHER2TKIの一般的な有害事象であり、pyrotinibで特別増加するということではなさそうである。　pyrotinibは中国国内でのみ開発されている薬剤であるが、それ以外にもこの試験を解釈するうえでいくつか注意すべきポイントがある。まず、世界的なHER2陽性転移乳がんの1次治療はペルツズマブ＋トラスツズマブ＋タキサン療法であるということである（Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015;372:724-734.）。ペルツズマブの上乗せはPFSのみならずOSも延長する。一方、PHILA試験では中国国内での承認の関係からペルツズマブは使用されていない。さらに現在、抗体薬物複合体（antibody drug conjugate：ADC）であるトラスツズマブ デルクステカンの1次治療における有用性を検証するDESTINY-Breast09試験（NCT04784715）が実施されており、この結果次第ではHER2陽性転移乳がんの1次治療が変わる。　さらに、TKIについても以前から使用されているラパチニブに加えて、3次治療においてtucatinibのトラスツズマブ＋カペシタビンへの上乗せがPFS、OSを延長するのみならず、脳転移に対して有効であることが示されている（Murthy RK, et al. N Engl J Med. 2020;382:597-609.）。さらにアップフロントでのADCとの併用の有効性に関する検証も行われている（NCT03975647、NCT04539938）。pyrotinibも重要な薬剤であるが、ペルツズマブやADCとの併用の有用性について検証されなければ、私たちの実臨床への影響は大きくないといえよう。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

レポーター紹介2023年のESMOはスペインのマドリードで開催されました。昨年・一昨年以上に参加人数が多かったようで、ポストコロナ時代の学会として大変盛況でした。さて、肺がん領域においてはPractice Changeにつながる可能性の高い重要な演題が多く発表されました。とくに、ここ2年間で劇的に進歩した肺がん周術期治療やEGFR・RETなどのdriver mutation陽性の進行例に対する新たな知見が複数報告されております。今回はその中から、7つの演題を取り上げ概括したいと思います。CheckMate77T試験切除可能なIIA～IIIB（N2）期の非小細胞肺がんを対象として、術前の化学療法を標準治療として、術前のニボルマブ＋化学療法および術後のニボルマブ療法の優越性を検証した無作為化比較第III相試験である。CheckMate816試験を基に現在保険承認されている術前のニボルマブ＋化学療法に術後1年間のニボルマブ療法を加えた、いわゆるサンドイッチレジメンである。主要評価項目は中央判定での無イベント生存期間（EFS）で、副次評価項目は中央判定での病理学的完全奏効（pCR）、中央判定での病理学的奏効（MPR）、全生存期間（OS）、安全性プロファイルが設定されていた。患者背景として、病期やPD-L1発現などはCheckMate816試験と同様であった。主要評価項目の結果としては、CheckMate816試験やほかのサンドイッチレジメンと同様にEFSを有意に延長し（ハザード比：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.81）、副次評価項目であるpCRやMPRも化学療法と比較して有意に良好であった（pCR：25.3％ vs.4.7％、MPR：35.4％ vs.12.1％）。EFSのサブ解析を見ても、おおむねどの集団においてもニボルマブ併用群で良好な結果であった。また、ほかのサンドイッチレジメンと同様にpCRやMPR別でのEFSの解析も行われ、こちらも今までと同様にpCRやMPRの有無でEFSに大きな差が認められた。安全性のデータも報告されたが、目新しい有害事象（AE）の報告はなく、過去の周術期ICIのレジメンと同様であった。本レジメンも将来的に保険承認されると予想されるが、ほかのペムブロリズマブやデュルバルマブなどのサンドイッチレジメンとの差別化が図れるようなデータは今回の報告からは見られなかった。ALINA試験本年のASCOで、EGFR遺伝子変異陽性肺がん完全切除例に対するオシメルチニブによる術後補助療法が、プラセボと比較してOSを有意に延長したことが大きな話題となったが、ESMOではALK遺伝子転座陽性非小細胞肺がんに対するアレクチニブの術後補助療法の有効性が報告された。UICC-7版でのIB～IIIA期のALK陽性非小細胞肺がんが対象で、標準治療であるプラチナ併用化学療法による補助療法に対するアレクチニブを2年間内服する術後補助療法の有効性を検証する無作為化比較第III 相試験である。主要評価項目は無病生存期間（DFS）で、副次評価項目はCNSのDFS、OS、安全性であった。主要評価項目はII～IIIA期で評価された後、ITT集団を対象として階層的に評価されるデザインであった。257例が登録されており、アジア人が約半数でIIIA期が約半数登録された試験であった。主要評価項目であるII～IIIA期DFSは、標準治療と比較してアレクチニブ群のハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.45）であり、ITT集団を対象とした解析でもハザード比は0.24（95％ CI：0.13～0.43）と、ともに主要評価項目を達成した。サブ解析でもほぼすべての集団でアレクチニブ群のDFSが良好であった。副次評価項目の1つであるCNSのDFSも、アレクチニブ群は標準治療と比較してハザード比は0.22（95％CI：0.08～0.58）と良好であった。再発後の治療はアレクチニブ群の約半数、標準治療群では約75％でALK-TKIが投与されており、今回の発表のデータカットオフ時点ではOSのイベントはわずか6例しか認められなかった。安全性は、Grade3以上は30％で治療関連の死亡は認められなかった。主なAEは、CPK上昇（約40％）、便秘（約40％）、AST上昇・ALT上昇（約40％前後）と、過去のALEX試験やJ-ALEX試験と同様のプロファイルであった。今回、DFSの良好な結果が報告されたが、オシメルチニブと同様にOSの延長にも寄与するかが今後期待される。ただ、ALK陽性肺がんの予後を考えると、数年後まで結果は出てこない可能性が高い。今回の結果からは、今後バイオマーカーの結果によって周術期治療戦略も進行期と同様に細分化されると考えられる。MARIPOSA試験EGFR遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がんに対する1次治療として確立しているオシメルチニブを標準治療とした、無作為化比較第III相試験である。試験治療群はEGFRとMETの二重特異性抗体であるamivantamabと第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの2剤併用療法もしくはlazertinib単剤の3群の比較試験で、主要評価項目はamivantamab・lazertinib併用療法のオシメルチニブに対する中央判定によるPFSであった。 1,074例が登録され、amivantamab・lazertinib併用療法、オシメルチニブ療法、lazertinib療法に、それぞれ2：2：1に割り付けられた。EGFR変異の種別はExon19欠失が60％でL858R点変異が40％、約40％が脳転移を有していた。主要評価項目のPFSはamivantamab・lazertinib併用群で中央値23.7ヵ月、オシメルチニブ群で中央値16.6ヵ月、ハザード比0.70（95％CI：0.58～0.85）と、amivantamab・lazertinib併用群のオシメルチニブに対するPFS延長効果が証明され、主要評価項目を達成した。サブ解析では、おおむねどの集団においてもamivantamab・lazertinib併用群で良好な結果であったが、65歳以上の集団ではハザード比1.06であった。奏効率（ORR）は併用群およびオシメルチニブ群ともに約85％で、OSは今回の中間解析時点では2年時点で5％約の差（75％ vs.69％）で併用群が良好であった。有効性について有望な結果が得られたamivantamab・lazertinib併用群であったが、AEが強く発現する点に注意する必要がある。Grade3以上のAEは75％で、皮膚障害・粘膜障害についてもGrade3以上がamivantamab・lazertinib併用群で強く発現していた。さらに特筆すべきは静脈血栓症（VTE）で、オシメルチニブ群の9％と比較して併用群では37％と高く、発症時期は中央値で84日と比較的早期に発症することが特徴である。現在実施されているamivantamab・lazertinib併用の治験では、治療開始後4ヵ月間は予防的抗凝固療法が推奨されているとのことであった。今回、オシメルチニブに対するPFS延長を示したamivantamab・lazertinib併用療法であるが、AEが強く発現する点から、個人的には今後オシメルチニブに完全に置き換わるよりは、使い分けが重要となってくると予想する。MARIPOSA-2試験先述したMARIPOSA試験と同じセッションで発表された本試験は、オシメルチニブに対して病勢増悪を来したEGFR遺伝子変異陽性例を対象として、カルボプラチン＋ペメトレキセドによる化学療法を標準治療として、amivantamab＋lazertinib＋化学療法の4剤併用療法もしくはamivantamab＋化学療法の3剤併用療法の3群に割り付ける無作為化比較第III相試験で、657例が登録された。主要評価項目は中央判定による4剤併用療法と化学療法を比較するPFSと、3剤併用療法と化学療法を比較したPFSである。登録前のオシメルチニブは、70％が1次治療、30％が2次治療で投与されていた。主要評価項目のPFSの結果は、4剤併用療法群の中央値が8.3ヵ月、3剤併用療法群の中央値が6.3ヵ月、化学療法群の中央値が4.2ヵ月で、それぞれハザード比が0.44（95％CI：0.35～0.56）、0.48（95％CI：0.36～0.64）と、4剤併用療法、3剤併用療法ともに化学療法に対する有意なPFS延長効果を証明した。サブ解析においても、すべての集団でPFSは良好な結果であった。ORRは両群63％程度（化学療法は36％）で頭蓋内のPFSも両群とも良好であった（4剤併用：12.8ヵ月、3剤併用：12.5ヵ月、化学療法：8.3ヵ月）。AEは先述したMARIPOSA試験同様に注意すべき点である。とくにlazertinibを加えた4剤併用療法では、Grade3以上のAEは92％、治療関連死亡は5％に認めた。3剤併用療法はGrade3以上のAEが72％であった。なかでも好中球減少や血小板減少などの血球減少は多く見られ、吐き気や倦怠感、食欲不振といった自覚症状として出てくるAEも4剤併用療法や3剤併用療法で多く認められた。血球減少が多く見られたことから、4剤併用療法のレジメンが見直され、lazertinibはカルボプラチン終了後に開始となるレジメンにmodifyされた。この修正後のレジメンの有効性・安全性データは今後評価予定となっている。今回、オシメルチニブ後の治療として有望な結果が得られたが、効果と安全性のバランスを考えると3剤併用療法がより使いやすい印象はある。先述したMARIPOSA試験と併せて、EGFR遺伝子変異陽性の最適な治療シークエンスが今後検討されることであろう。LIBRETTO-431試験本試験は肺腺がんの1～2％に認められるRET融合遺伝子陽性の非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、RET阻害薬であるセルペルカチニブを試験治療として、カルボプラチン＋ペメトレキセド（＋ペムブロリズマブ：investigator choice）療法を標準治療とした無作為化比較第III相試験である。標準治療群に割り付けられても病勢増悪後にセルペルカチニブにクロスオーバーが可能な試験である。主要評価項目は中央判定によるPFSであった。PFSはITT集団とITT-pembrolizumab（ITT-P）集団という2つの対象で評価された。261例が2：1に割り付けられた。約20％に脳転移を認め、40％強がPD-L1発現を認めた。主要評価項目であるPFSはITT-P集団でハザード比0.465（95％CI：0.309～0.699）、ITT集団で0.482（95％CI：0.331～0.700）と、規定された2つの集団でセルペルカチニブのPFSの有意な延長効果が証明された。サブ解析ではPD-L1陰性例よりも陽性例で良好な結果であった。セルペルカチニブのORRは83.7％（標準治療群：65.1％）、頭蓋内のORRも82.4％（標準治療群：58.3％）と、ともに良好な結果であった。CNS転移の累積発生率で見ても、12ヵ月時点で標準治療群が約20％であるのに対して、セルペルカチニブ群は5.5％とCNS転移をしっかりと抑えていることが示された。AEについては、セルペルカチニブの承認の元になった第I/II相試験であるLIBRETTO-001試験と同様のプロファイルであった。Grade3以上のAEは約70％に認められ、頻度の高いAEはAST上昇（Grade3以上13％）、ALT上昇（Grade3以上22％）、高血圧（Grade3以20％）、下痢（Grade3以上：1％）であった。約80％の症例でセルペルカチニブの用量変更が必要であったことも特筆すべきことである。今回の第III試験の報告で、RET融合遺伝子陽性例の1次治療としてセルペルカチニブは確立したものとなったと考える。本試験の結果は発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にpublishされたことも報告された。TROPION-Lung01試験既治療の進行・再発非小細胞肺がんを対象として、ドセタキセル療法を標準治療としたdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の優越性を検証する無作為化比較第III相試験である。Dato-DXdはTROP2を標的とした抗体薬物複合体である。EGFRやALKなどのdriver mutationを有する症例について、標的治療およびプラチナ併用化学療法（＋ICI）の治療を終えた症例であれば組み込むことは可能であった。主要評価項目は中央判定によるPFSとOSであった。604例が1：1に割り付けられ、非扁平上皮がんが約80％、EGFR遺伝子変異陽性例は約15％登録されていた。主要評価項目のPFSはDato-DXd群で中央値が4.4ヵ月、ドセタキセル群で中央値が3.7ヵ月、ハザード比は0.75（95％CI：0.62～0.91）とDato-DXdの有意なPFS延長効果が示された。ORRはDato-DXd群は26.4％、ドセタキセル群では12.8％と、こちらもDato-DXd群で良好であった。PFSのサブ解析で特筆すべきは組織型での差であった。非扁平上皮がんではDato-DXd群のハザード比が0.63であったのに対して、扁平上皮がんでは1.38と組織型でDato-DXd療法の有効性が異なることが示唆された。今回の中間解析時点でのOSはDato-DXd vs.ドセタキセルで0.90（95％CI：0.72～1.13）であり、今後のフォローアップデータが待たれるところである。治療期間の中央値はDato-DXdが4.2ヵ月、ドセタキセルは2.8ヵ月であった。Dato-DXdのAEについて、Grade3以上のAEは25％、減量を要した症例の割合は20％と、どちらもドセタキセルと比較して低い傾向にあった。頻度の多いAEは口内炎（47％）、吐き気（34％）、脱毛（32％）であった。またDato-DXdに特徴的なAEとしてドライアイや流涙などの眼関連のAEが19％に発生した。また、ILDは8％で、7例（2％）にILDによる治療関連死亡が発生したことも注意すべきAEとして取り上げたい。これらの結果から、既治療の非扁平上皮がんに対してDato-DXdが重要な治療選択肢になりうると結論付けられた。ACHILLES/TORG1834試験最後に、本邦からの重要な第III相試験の報告を紹介する。TORGを中心に全国の臨床試験グループが参加して行われたインターグループスタディであるACHILLES試験の結果が、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏より報告された。本試験は、EGFR遺伝子変異の中でExon19欠失もしくはL858R点変異を除く、いわゆるuncommon変異を有する未治療例を対象として、標準治療をプラチナ＋ペメトレキセド、試験治療をアファチニブとして、PFSを主要評価項目に設定した無作為化比較試験である。109例が登録され、標準治療群とアファチニブ群に1：2に割り付けられた。変異の種類としてはG719Xが約40％と最も多く、L861Qが約18％であった。複数のuncommon変異を同時に有するcompound変異は約30％であった。ベースの脳転移は約30％に認めた。主要評価項目のPFSはアファチニブ群の中央値が10.6ヵ月、標準治療群では5.7ヵ月で、ハザード比は0.422（95％CI：0.256～0.694）であり、アファチニブの有意なPFS延長効果が示された。ORRはアファチニブで61.4％、標準治療で47.1％とアファチニブで良好であった。安全性は過去のLUX-Lung試験と同様のプロファイルであった。uncommon変異に対する初めての第III相試験であり、OSの結果が待たれるところであるが、同対象への標準治療としてアファチニブの地位はほかのEGFR-TKIよりリードしたものと考える。終わりに今回のESMOでは、取り上げた演題以外にもMini Oralやポスター発表で非常に興味深い発表が多かったです。今回のレポートが、多くの先生の臨床にお役に立てれば幸いです。

レポーター紹介本年、スペインのマドリードで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）が、現地時間10月20日～24日にハイブリッド開催で行われた。日本の先生からの演題も多数報告されていたが、今回は消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬#LBA74Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：The Phase III KEYNOTE-585 study本試験は、T3以上の深達度もしくはリンパ節転移陽性と診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、術前・術後に化学療法＋プラセボを3コースずつ行った後にプラセボを3週ごと11コース行う標準治療群と、術前・術後に化学療法＋ペムブロリズマブ併用を3コースずつ行った後にペムブロリズマブを3週ごと11コース行う試験治療群を比較するランダム化二重盲検第III相試験である。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平先生により結果が報告された。化学療法は、カペシタビン＋シスプラチンまたは5-FU＋シスプラチンを用いたメインコホートとFLOT療法を用いるFLOTコホートがあり、主要評価項目は全体の病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存期間（EFS）、メインコホートの全生存期間（OS）、FLOTコホートの安全性であった。全体で1,254例が登録され、メインコホートのペムブロリズマブ群402例とプラセボ群402例、FLOTコホートのペムブロリズマブ群100例とプラセボ群103例が登録された。メインコホートではアジアから約50％が登録され、PD-L1のCPS1以上は約75％、MSI-Hが約10％、StageIIIが約75％およびカペシタビン＋シスプラチンが約75％であった。メインコホートのpCR率は、ペムブロリズマブ群の12.9％に対しプラセボ群では2.0％と、有意にペムブロリズマブ群で良好であった（p＜0.0001）。pCR率のサブグループ解析では、PD-L1のCPS1未満でペムブロリズマブ群のpCR改善率が悪い傾向があり（4.2％の上乗せ）、MSI-H群ではペムブロリズマブ群のpCR率が有意に高かった（37.1％の上乗せ）。EFS中央値はペムブロリズマブ群で44.4ヵ月、プラセボ群で25.3ヵ月であり、事前に設定された統計設定を達成できなかった（HR：0.81、p＝0.0198）。OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.90）。メインコホート＋FLOTコホートにおける解析では、EFS中央値がペムブロリズマブ群で45.8ヵ月、プラセボ群で25.7ヵ月（HR：0.81）、OS中央値はペムブロリズマブ群で60.7ヵ月、プラセボ群で58.0ヵ月であった（HR：0.93）。重篤な毒性は全体では両群に有意差はなく、Grade3～4の免疫関連有害事象とインフュージョン・リアクションはペムブロリズマブ群で多い傾向があった。#LBA73Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study本試験は、StageII、IIIおよびIVAの診断を受けた胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する周術期治療として、FLOT＋プラセボ療法4コース後に手術を行い、術後FLOT＋プラセボ4コース施行後プラセボを4週ごと10サイクル追加する標準治療群に対し、術前および術後のFLOT療法に対するデュルバルマブを上乗せし、終了後デュルバルマブを4週ごと行う試験治療群の優越性を検証したランダム化二重盲検第III相試験である。主要評価項目はEFS、副次評価項目は中央判定のpCR率、OSであり、今回は副次評価項目であるpCR率が報告された。日本を含む20ヵ国から948例が登録され、474例がFLOT＋デュルバルマブ群に、474例がFLOT＋プラセボ群に登録された。デュルバルマブ群では91％で手術が行われ、87％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行、プラセボ群では91％で手術が行われ、85％が切除を完遂し86％が術後化学療法を施行された。患者背景は両群で偏りがなく、胃がんが約70％で食道胃接合部がんは約30％、T1～2/T3/T4が約10％/約65％/約25％、臨床的リンパ節転移陽性が約70％、病理はdiffuse typeが約20％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は≦1％が約90％であった。副次評価項目である中央判定pCR率はデュルバルマブ群で19％、プラセボ群で7％と12％の上乗せとなり、統計学的有意差を認めた（オッズ比[OR]：3.08、95％信頼区間[CI]：2.03～4.67、p＜0.00001）。pCRとnear pCRを合わせた改善率はデュルバルマブ群で27％、プラセボ群で14％と、13％の上乗せがあり、統計学的に有意な改善を認めた（OR：2.19、95％CI：1.58～3.04、p＜0.00001）。サブグループ解析では全体にデュルバルマブ群で良好であったが、PD-L1発現1％未満の群ではpCR率の差が少ない傾向にあった。手術の完遂率・R0切除率・術式・リンパ節郭清の割合は両群で差がなかった。安全性に関しては両群とも新規の有害事象（AE）は認められなかった。周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験がASCO2022で、中国で行われた周術期capeOX/SOXにtoripalimabの上乗せを検証する試験がASCO2023で報告され、tumor regression grade rate（TRG rate）という病理学的効果を見る指標が改善する可能性が示唆されている。今回、2つの周術期の大規模第III相試験が報告され、術前治療における免疫チェックポイント阻害薬の併用はpCR率を改善することが報告された。しかし、KEYNOTE-585試験では、ほかの主要評価項目であるEFSは統計学的に改善せず、OSもほぼ同等であった。今まで大規模第III相試験で、免疫チェックポイント阻害薬の追加でEFSやOSを改善した報告はなく、胃がん周術期の免疫チェックポイント阻害薬が予後を改善するかはまだ明らかではない。MATTERHORN試験の今後の解析や他研究を含め、PD-L1やMSIを含む、さらなるバイオマーカー研究が待たれる。HER2陽性進行胃がん1次治療へのペムブロリズマブ#1511OPembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 studyKEYNOTE-811試験はHER2陽性の切除不能進行胃がんを対象に、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに対するペムブロリズマブの上乗せを検証する、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験である。2021年9月に副次評価項目の1つである奏効率（ORR）に関する報告がNature誌に掲載され、標準治療群の51.9％に対してペムブロリズマブの併用で74.4％と、22.5％の上乗せと統計学的有意差を認めていた。今回、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）とOSについて第3回中間解析（追跡期間中央値：38.5ヵ月）の報告がなされた。698例が、ペムブロリズマブ群350例、ブラセボ群348例に割り付けられた。第2回中間解析における全体集団においてペムブロリズマブ群はプラセボ群に対してPFS（10.0ヵ月vs.8.1ヵ月）に有意な改善を認めた（HR：0.73、p＝0.0002）。PD-L1が≦1の症例においては、さらなる改善傾向を認めた（10.9ヵ月vs.7.3ヵ月、HR：0.71）。第3回中間解析の結果が示され、全体集団におけるOSは20.0ヵ月vs.16.8ヵ月（HR：0.84）であったが、統計学的なp値は示されなかった。PD-L1≦1の症例においては、PFSと同様にOSも改善傾向を認めた（20.0ヵ月vs.15.7ヵ月、HR：0.81）。まだイベントが少なく、OSは追加解析中である。ORRは73％ vs.60％でありペムブロリズマブ群で13％の上乗せを認めた。今回の検討で、OSは全体集団で統計学的有意な改善を示さなかった。しかし、ORRの改善や、PFSは全体集団で有意な改善を認め、OSもPD-L1≦1症例では良好な結果が報告された。しかし、Lancet誌で論文化された結果を見ると、第2回中間解析でOSの延長は統計学的有意差を示せなかった。またディスカッションで述べられていたが、PD-L1がCPS1未満では、逆にペムブロリズマブ群でOSが不良であったことが示されている。以上よりEUではPD-L1 CPS1以上においてのみペムブロリズマブ併用が承認され、米国FDAも同様の基準に承認が変更されている。本邦ではまだ保険適用外であるが、治療効果が高いレジメンであり、承認されればHER2陽性胃がんの1次治療が大きく変化する。今後、本邦での承認の可否や承認された場合の適応条件を含め注目される。MSI-H胃がん1次治療のイピリブマブ＋ニボルマブ#1513MOA Phase II study of Nivolumab plus low dose Ipilimumab as 1st line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor：First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)本研究は本邦で行われた、MSI-High切除不能進行再発胃がんに対する1次治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi/Nivo）の有効性と安全性を探索した単群第II相試験である。主要評価項目はORR、副次評価項目は病勢コントロール率（DCR）、PFS、OS、奏効期間（DOR）、安全性であり、今回、主要評価項目であるORRの結果が愛知県がんセンター薬物療法部の室 圭先生より報告された。スクリーニング試験であるWJOG13320GPS試験が並行して行われており、2020年11月～2022年8月の期間に国内75施設から進行胃がん935例がスクリーニングされた。そのうちMSI-Highと診断された症例のうち29例が本試験に登録された。3例が完全奏効、15例が部分奏効を達成し、ORRは62.1％（95％CI：42.3～79.3）で事前の統計学的設定に達し、主要評価項目を達成した。DCRは79.3％、追跡期間中央値9.0ヵ月時点のPFS中央値は13.8ヵ月（95％CI：13.7～未達）、DORとOSは未到達、12ヵ月PFS率は73％、OS率は80％であった。Grade3のAEが11例、Grade4が1例発現したが、治療関連死は認めず、既存の研究と異なるAEは認めなかった。21例で治療が中止され、治療中止の最も多い理由はAE（13例）であった。進行胃がんの中でおよそ5％といわれるMSI-Highを対象にしており、スクリーニング研究を含め、本邦の多くの先生が協力して完遂されたことにまずは拍手を送りたい試験である。既報のCheckMate 649試験でもMSI-High群では免疫チェックポイント阻害薬の併用効果がきわめて高いことが知られており、MSI-Highは胃がん1次治療前の治療選択に重要なバイオマーカーであると考えられる。また、Ipi/Nivoは食道がんにおけるCheckMate 648試験でも長期生存につながる症例が他治療より多い可能性が示唆されており、胃がんにおいてもそのような対象があるかもしれない。もちろんIpi/Nivoは胃がんにおいて本邦では保険適用外であるが、本研究の長期フォローアップの結果やバイオマーカーの解析結果が期待される。RAS/BRAF野生型＋左側原発大腸がんのm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ#555MOModified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab treatment and predictive clinical factors for RAS/BRAF wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer (mCRC)：The DEEPER trial (JACCRO CC-13)本試験は本邦で行われた大規模なランダム化第II相試験である。主要評価項目であるDpR（最大腫瘍縮小率）はASCO2021で有意な改善が報告されている。今回、聖マリアンナ医科大学腫瘍内科講座の砂川 優先生よりRAS/BRAF野生型かつ左側のサブグループ解析結果が報告された。RAS/BRAF野生型、左側の大腸がんにおいてDpRとPFSはいずれもm-FOLFOXIRI＋セツキシマブ群においてm-FOLFOXIRI＋ベバシズマブ群より良好であった（DpR中央値： 59.2％ vs.47.5％、p＝0.0017、PFS：14.5ヵ月vs.11.9ヵ月、HR：0.71、p＝0.032）。またPFSにおけるサブグループ解析では男性、R0/1切除ができなかった症例、および肝限局以外の症例においてセツキシマブ群で良好な傾向があった。とくに肝限局転移例ではPFSは両群で有意差を認めなかった（14.5ヵ月vs.15.5ヵ月、HR：0.86、p＝0.62）ものの、それ以外ではセツキシマブ群でPFSの改善を認めた（15.1ヵ月vs.11.4ヵ月、HR：0.63、p＝0.015）。今回のサブグループ解析は、本邦の実臨床における実際と合致した対象で、期待できる効果が示された。深い奏効が期待できるため、個人的には詳細なゲノム検査が困難な、若いRAS/BRAF野生型大腸がん症例に期待したい治療である。次回のガイドラインの記載が注目される。KRAS G12C変異大腸がんへのソトラシブ＋パニツムマブ＃LBA10 Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)：CodeBreak 300 phase III study肺がんなどを中心に、新たに注目されているバイオマーカーであるKRAS G12Cに対する治療開発が進んでいる。大腸がんでは約3％の症例でKRAS G12C変異を認めるといわれており、ソトラシブ＋パニツムマブは先行する第I相試験でORRが30％と期待できる結果を示していた。今回、1レジメン以上の治療を受けたKRAS G12C変異陽性切除不能進行再発大腸がんに対して、ソトラシブ＋パニツムマブと標準治療（トリフルリジン・チピラシルもしくはレゴラフェニブ）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目はPFS、主な副次評価項目はORRとOSで、160例がソトラシブ960mg/日＋パニツムマブ（53例）と、ソトラシブ240mg/日＋パニツムマブ（53例）、そして標準治療（54例）に1対1対1で割り付けられた。約90％が2レジメン以上、オキサリプラチン、フッ化ピリミジン、イリノテカン、血管新生阻害薬による治療を受けていた。主要評価項目であるPFSはソトラシブ960mg群、ソトラシブ240mg群、標準治療群でそれぞれ5.6ヵ月（HR：0.49、p＝0.006）vs.3.9ヵ月（HR：0.58、p＝0.03）vs.2.2ヵ月であり、ソトラシブ群で有意に改善を認めた。ORRはそれぞれ26％ vs.6％ vs.0％であり、ベースラインよりも腫瘍が縮小した症例の割合は81％ vs.57％ vs.20％であった。OSはイベント発生数がまだ約40％と未達で、8.1ヵ月vs.7.7ヵ月vs.7.8ヵ月であった。主なGrade3以上の毒性はソトラシブ群でざ瘡様皮疹（960mg群11％ vs.240mg群4％）、皮疹（6％ vs.2％）、下痢（4％ vs.6％）、低マグネシウム血症（6％ vs.8％）であり、標準治療群では好中球減少（24％）、貧血（6％）、嘔気（2％）であった。研究者らは、KRAS G12C変異を有する大腸がんに対してソトラシブ960mg/日＋パニツムマブが新しい標準治療になる可能性があると結論付け、本結果はNEJM誌にも掲載された。PFSやORRは期待できる結果を示しているが、肺がんではソトラシブ単剤で28.1～37.1％のORRが報告されており、大腸がんではパニツムマブ併用ながら、やや劣る奏効である。またOSはそれほど差がなく、標準治療群でソトラシブをクロスオーバーして使用しているのかなど、後治療の影響があるのかも含めた長期フォローの結果が待たれる。いずれにせよ、希少な対象の薬剤であり、本邦でも早期にKRAS G12C変異陽性大腸がん患者に届けられるようになることが期待される。転移膵がん1次療法、ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル#1616ONab-paclitaxel plus gemcitabine versus modified FOLFIRINOX or S-IROX in metastatic or recurrent pancreatic cancer （JCOG1611, GENERATE）：A multicentred, randomized, open-label, three-arm, phase II/III trial切除不能進行膵がんにおける1次化学療法の標準治療は（modified）FOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋nab-パクリタキセル（GnP）療法であるが、直接比較した大規模第III相試験はいまだなかった。今回、本邦でmFOLFIRINOX療法とGnP療法およびS-IROX療法（S-1、イリノテカン、オキサリプラチン）を比較する第II/III相試験であるGENERATE試験（JCOG1611）が行われ、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博先生より結果が報告された。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORRおよび安全性であった。PS0～1の症例を対象に、2019年4月～2023年3月に国内45施設から527例が登録され、GnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。主要評価項目のOSはGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（HR：1.31、95％CI：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）であった。中間解析にて最終解析における優越性達成予測確率はmFOLFIRINOX群0.73％、S-IROX群0.48％とGnP群を上回る可能性がほとんどないため、本試験は中止となった。PFSはGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）、ORRはGnP群35.4％、mFOLFIRINOX群32.4％、S-IROX群42.4％であった。Grade3以上のAEで多かったものは好中球減少症で、GnP群60％、mFOLFIRINOX群52％、S-IROX群39％で認められた。食欲不振（5％ vs.23％ vs.28％）、下痢（1％ vs.9％ vs.23％）は、GnP群よりもmFOLFIRINOX群、S-IROX群で多く認められた。本研究は膵がんの実臨床に対する非常に重要な試験であり、今回の結果を鑑みると本邦における切除不能膵がんに対する1次治療の標準治療はGnP療法であると考えられる。本邦の現状では1次治療でGnP療法を行い、2次治療でナノリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナートを行うことが推奨されているが、2023年のASCOでナノリポソームイリノテカンを使ったNALIRIFOX療法のGnP療法に対する優越性が報告されている。本邦ではNALIRIFOX療法は保険適用外であるが、今後本邦での承認を含めた状況が注目される。

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、切除可能な局所進行（StageII、III、IVA）胃がん/食道胃接合部がん患者を対象とした、術前補助化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）上乗せを検証したMATTERHORN試験の中間解析結果において、病理学的完全奏効（pCR）の改善が示されたと発表した。本結果は、10月20日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。・対象：切除可能なStageII～IVAの胃がん/食道胃接合部がん・試験群：　デュルバルマブ1,500mg＋化学療法（FLOT：フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）、4週ごと2サイクル→手術→デュルバルマブ1,500mg、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・対照群：　化学療法（FLOT）＋プラセボ、4週ごと2サイクル→手術→プラセボ、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・評価項目：［主要評価項目］無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・米国、カナダ、欧州、南米、アジアの20ヵ国、176施設において、948例の患者が無作為にデュルバルマブ併用療法群と化学療法群に割り付けられた。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法群のpCRが7％だったのに対し、デュルバルマブ併用療法群のpCRは19％だった（pCRの差12％、オッズ比[OR]：3.08、p＜0.00001）。完全奏効または、ほぼ完全奏効（near pCR）（modified Ryan基準による、切除時にがん細胞が単一またはまれにしか認められない場合）は、デュルバルマブ併用療法群で27％、化学療法群で14％だった。・本試験におけるデュルバルマブの忍容性は全般的に良好であり、化学療法にデュルバルマブを追加した場合の安全性および忍容性は、既知のプロファイルと一貫していた。・Grade3以上の有害事象は両群でほぼ同じであり、化学療法群での発現割合が68％、デュルバルマブ併用療法群の発現割合は69％だった。・本試験は、主要評価項目であるEFSおよび重要な副次評価項目のOSを評価するため、二重盲検下で継続する。　本試験の治験責任医師で米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Janjigian氏は、「切除可能な胃がん/食道胃接合部がん患者は、手術を行った場合も多くが再発する。今回のMATTERHORN試験の中間解析結果で示されたpCRは、FLOT療法にデュルバルマブを追加することが、周術期に必要とされている新たな治療法となりうるという希望につながる」とコメントした。　AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「MATTERHORN試験の結果は、胃がん/食道胃接合部がん患者に対する早期治療としての免疫治療薬と化学療法の併用療法の可能性を裏付けるもの」と述べている。

　未治療のHER2陽性転移のある乳がんの治療において、pyrotinib（不可逆汎HERチロシンキナーゼ阻害薬）＋トラスツズマブ＋ドセタキセルは、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルと比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、毒性は管理可能であることが、中国医学科学院北京協和医学院癌研究所のFei Ma氏らが実施した「PHILA試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年10月31日号で報告された。中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　PHILA試験は、中国の40施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年5月～2022年1月に患者のスクリーニングを行った（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsなどの助成を受けた）。　年齢18～75歳、HER2陽性の再発または転移のある乳がんで、全身療法を受けていない女性患者を、トラスツズマブ＋ドセタキセル（21日を1サイクルとして1日目に静脈内投与）に加え、pyrotinibまたはプラセボを1日1回経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、担当医判定によるPFS（無作為化から、画像上での最初の病勢進行または全死因死亡のうち先に発生したイベントまでの期間）とした。　590例を登録し、pyrotinib群に297例（年齢中央値52歳［四分位範囲[IQR]：46～58］）、プラセボ群に293例（52歳［46～57］）を割り付けた。今回の中間解析のデータカットオフ日（2022年5月25日）の時点で、追跡期間中央値は15.5ヵ月だった。二重のHER2阻害の有効性を示唆　担当医判定によるPFS中央値は、プラセボ群が10.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.3～12.3）であったのに対し、pyrotinib群は24.3ヵ月（19.1～33.0）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.41、95％CI：0.32～0.53、片側p＜0.001）。　12ヵ月の時点での推定無増悪生存率は、pyrotinib群が74.3％（95％CI：68.1～79.5）、プラセボ群が44.0％（37.5～50.3）、24ヵ月時はそれぞれ50.3％（41.9～58.1）、16.6％（10.7～23.7）であった。　また、独立審査委員会判定によるPFS中央値は、プラセボ群の10.4ヵ月（95％CI：10.2～12.2）に比べ、pyrotinib群は33.0ヵ月（19.4～未到達）と有意に優れた（HR：0.35、95％CI：0.27～0.46、片側p＜0.001）。　客観的奏効は、プラセボ群では207例（71％、95％CI：65～76）で得られたのに対し、pyrotinib群では246例（83％、78～87）で達成され、有意差を認めた（群間差：12.2％、95％CI：5.4～18.9、層別片側p＜0.001）。完全奏効は、pyrotinib群19例（6％）、プラセボ群8例（3％）であった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、pyrotinib群で267例（90％）、プラセボ群で224例（76％）に発現し、好中球数の減少（pyrotinib群63％、プラセボ群65％）、白血球数の減少（53％、51％）、下痢（46％、3％）の頻度が高かった。治療関連死は、pyrotinib群では発生しなかったが、プラセボ群で1例（＜1％、糖尿病性高浸透圧性昏睡）に認めた。　著者は、「これらの知見は、モノクローナル抗体と低分子チロシンキナーゼ阻害薬による二重のHER2阻害が、HER2陽性転移のある乳がんの1次治療の選択肢となる可能性を支持するものである」としている。

レポーター紹介はじめにESMO Congress2023が10月20日から24日の間、スペイン・マドリードで開催されました。155の国から3万3,000人以上の参加者があり、2,600演題を超える研究成果が発表されました。今年は、非常に重要なPhase3試験の結果が数多く報告され、今後の診療に影響を与える興味深い結果も多く報告されました。今回は乳がん領域で、非常に話題となったいくつかの演題をピックアップして今後の展望を考えてみたいと思います。周術期乳がん演題1）ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）乳がん今年は、術前化学療法を行うようなHR+/HER2-乳がんに対して、周術期に免疫チェックポイント阻害薬を使用するランダム化比較第III相試験が2つ報告されました（CheckMate 7FL試験とKEYNOTE-756試験）。いずれも、主要評価項目である病理学的完全奏効割合（pCR［ypT0/is ypN0］）については、免疫チェックポイント阻害薬併用によって向上することが示されました。CheckMate 7FL試験（NCT04109066、LBA20）本試験では、新規発症のER陽性（ER+）/HER2-乳がん（病期T1c～2、N1～2個またはT3～4、N0～2個、Grade2［かつER 1～10％］またはGrade3［かつER≧1％］）と診断された早期乳がん患者521例が組み入れられました。患者は抗PD-1抗体のニボルマブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。術前化学療法相では、患者はニボルマブまたはプラセボとパクリタキセルの併用投与を受け、次いでニボルマブまたはプラセボとAC療法の併用投与を受けました。ニボルマブ360mgを3週ごとに、または240mgを2週ごとに投与されました。手術後、両群の患者は、治験責任医師が選択した内分泌療法を受けました。ニボルマブ投与群では、術後治療としてニボルマブ480mgを4週ごとに7サイクル投与されています。全体として、ニボルマブ群では89％、プラセボ群では91％の患者が手術を受けました。結果として、pCR率はニボルマブ群で24.5％、プラセボ群で13.8％（オッズ比[OR]：2.05、95％信頼区間[CI]：1.29～3.27、p=0.0021）であり、統計学的に有意な改善を示しました。とくに、SP142のPD-L1陽性（IC≧1）患者のpCR率はニボルマブ群で44.3％、プラセボ群で20.2％（OR：3.11、95％CI：1.58～6.11）であり、24.1％の差を認めました。KEYNOTE-756試験（NCT03725059、LBA21）本試験では、新規発症のER+/HER2-乳がん（病期T1c～2かつN1～2個、またはT3～4かつN0～2個、Grade3、中央判定）と診断された早期乳がん患者1,278例が組み入れられ、抗PD-1抗体のペムブロリズマブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。術前化学療法相では、患者はペムブロリズマブまたはプラセボとパクリタキセルの併用投与を受け、次いでペムブロリズマブまたはプラセボとAC療法またはEC療法の併用投与を受けました。手術後、患者はペムブロリズマブ200mgまたはプラセボを3週間ごとに6ヵ月間投与され、内分泌療法を最長10年間受け、適応があれば放射線療法を受けました。本試験の2つの主要評価項目は、ITT集団における最終手術時pCR（ypT0/TisおよびypN0）割合、およびITT集団における治験責任医師評価による無イベント生存期間（EFS）でした。主要評価項目のpCR割合は、ペムブロリズマブ群24.3％、プラセボ群15.6％であり、統計学的に有意な改善を示しました（推定差：8.5％［95％CI：4.2～12.8］、p＝0.00005）。とくに、75％程度を占める22C3のPD-L1陽性（CPS≧1）患者において、pCR割合の差は9.8%（95％CI：4.4～15.2)であり、PD-L1陰性（CPS2）トリプルネガティブ乳がん　NeoTRIP試験（NCT002620280、LBA19）NeoTRIP試験は、TNBC患者を、nab-パクリタキセルとカルボプラチンを8サイクル投与する群（化学療法群）とnab-パクリタキセルとカルボプラチンにアテゾリズマブを追加投与する群（アテゾリズマブ群）に無作為に割り付けた試験です。主要評価項目はEFS、副次評価項目はpCR割合で、以前にpCR割合のみが報告されていました。ITT解析において、アテゾリズマブ投与後のpCR割合（48.6％）は、アテゾリズマブ非投与（44.4％；OR：1.18、95％CI：0.74～1.89、p＝0.48）と比較して統計学的有意な改善を認めませんでした。多変量解析では、PD-L1発現の有無がpCR率に最も影響する因子でした（OR：2.08）4）。今回発表のあった、追跡期間中央値54ヵ月後のEFS率は、アテゾリズマブ非投与の化学療法単独群74.9％に対してアテゾリズマブ＋化学療法群70.6％でした（HR： 1.076、95％CI：0.670～1.731）。このため、主要評価項目のEFSも統計学的有意差を示せなかったという結果でした。アテゾリズマブを使用した術前抗がん剤として、IMpassion 031試験はpCRの改善は認めましたが、DFSやOSは検討できない症例数で、ESMO BC2023における報告では、明らかな有意差を示していませんでした。一方で、KEYNOTE-522の結果は、前述の通りペムブロリズマブ追加でpCRも改善して、EFSも改善していましたので、真逆の結果でした。NeoTRIP試験のKEYNOTE-522試験と異なる点は、術後療法では免疫チェックポイント阻害薬を使用しないこと、術前抗がん剤治療として免疫チェックポイント阻害薬の併用ではアントラサイクリン系薬剤は使用しないこと、異なる免疫チェックポイント阻害薬を使用していることがありましたが、どのくらいこういった要素が影響するかは定かではありません。転移・再発乳がん演題1）HR+/HER2-乳がん　TROPION-Breast01試験（NCT05104866、LBA11）本試験では、手術不能または転移を有するHR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+またはIHC 2+、ISH陰性）乳がん患者732例が組み入れられました。ECOG PS 0～1、内分泌療法で進行を認め内分泌療法が適さない患者であり、全身化学療法を1～2ライン受けた患者が対象となっています。患者は、datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）（6mg/kgを1日目に投与、3週おき）を投与する群、または医師が選択した化学療法（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン）を投与する群に1：1で無作為に割り付けられました。主要評価項目は、RECISTv1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）でした。本試験の結果、BICRによるPFS中央値はDato-DXd群6.9ヵ月、医師選択化学療法群4.9ヵ月、HR0.63（95% CI：0.52～0.76、p＜0.0001）と、有意にDato-DXd群のPFSが良好でした。奏効割合はDato-DXd群36.4％、医師選択化学療法群22.9％でした。OSについては、イベントが不十分な状況でしたが、Dato-DXd群で良好な傾向が認められ、HR0.84（95% CI：0.62～1.14）でした。治療関連有害事象（TRAE）はDato-DXd群で94％、医師選択化学療法群で86％に発生したのですが、Grade 3以上のTRAE割合は、Dato-DXd群で21％対医師選択化学療法群で45％と、Dato-DXd群で低い頻度でした。また、薬剤関連の間質性肺疾患はDato-DXd群で3％、ただしほとんどがGrade 1か2でした。画像を拡大するこれまでにHR+/HER2-（低発現）乳がんに対するランダム化比較第III相試験で、有効性を検証した抗体薬物複合体（ADC：antibody drug conjugate）は3つ目ということになります。HER2低発現に対するT-DXdはすでに保険適用となっていますが、Destiny Breast 04試験の結果、2次治療以降の症例でPFS、OSが医師選択化学療法よりも良好であることが示されています。ESMOではOSのupdate結果が報告され、HR陽性群のT-DXd群の成績は、OS中央値が23.9ヵ月で、HR0.69（95%CI：0.55～0.87）と、これまでの報告の有効性が維持されていました。また、TROP2に対するADCとして、sacituzumab govitecan（SG）があり、こちらもTROPiCS-02試験の結果、PFS、OSが医師選択化学療法よりも良好であることが示されています。SGは2023年10月時点で、まだ日本では承認されていませんが、将来的に承認されることが期待されている薬剤です。実臨床ではまだDato-DXdは使用できませんが、仮にこれら3剤が使用可能な場合のHR陽性HER2陰性乳がんのADCシークエンスはどうなるでしょうか。いずれにせよ、臨床試験で組み入れられた症例はTROPION-Breast01とDestiny Breast04試験は1～2ラインの抗がん剤治療歴がある患者、TROPiCS-02試験は全身化学療法を2～4ライン受けた患者が対象でした。このため、2次治療以降のADCシークエンスが検討されます。HER2低発現であればOS改善効果が証明されている現状では、T-DXdが2次治療では優先されると思います。さらに、3次治療となればSGのほうはOS改善効果が証明されているので、同じTROP2のADCではSGの方が優先されると思います。一方で、HER2 0の症例では、現時点ではT-DXdは使用されませんので、2次治療での有効性はDato-DXdが優先され、3次治療でSGが検討されるのかと考えます。今後、現在進行中のDESTINY-Breast06試験の結果により、1次治療や、HER2 0の症例でのT-DXdの有効性が報告されることが期待されます。さらに、ADCのシークエンスが本当に臨床試験通り有効か？ という点は非常に議論されているところですので、今後のリアルワールドデータや、臨床研究の結果が待たれます。2）トリプルネガティブ乳がん　BEGONIA試験（NCT03742102、379MO）BEGONIA試験は、進行転移トリプルネガティブ乳がん患者として化学療法歴がない患者を対象とした、デュルバルマブとその他の薬剤との併用療法の有効性を複数のコホートで検討するPhaseIb/II試験です。いくつもの試験治療群がありますが、Dato-DXdと抗PD-L1療法であるデュルバルマブの併用療法を検討したアーム7の有効性と安全性については、昨年2022年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）において、7.2ヵ月のフォローアップ中央値の結果として報告されていました。PD-L1発現が低い症例が53例(86.9%) (Tumor Area Positivity1）von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1796-804.2）Masuda J, et al. J Immunother Cancer. 2023;11:e007126.3）Jerusalem G, et al. Breast. 2023;72:103580.4）Gianni L, et al. Ann Oncol. 2022;33:534-543.5）Modi S, et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20.6）Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022;40:3365-3376.7）Rugo HS, et al. Lancet. 2023;402:1423-1433.