高用量ビタミンBを投与した糖尿病性腎症患者群は、非投与群に比べ、3年後の尿細管濾過率の低下幅が増大、血管イベントリスクも増加することが明らかになった。カナダ・西オンタリオ大学腎臓病部門のAndrew A. House氏らが、200人超を対象に行った試験の結果報告したもので、JAMA誌2010年4月28日号で発表した。糖尿病性腎症238人を無作為化、36ヵ月後に放射性核種を用い尿細管濾過率変化を測定同氏らは、2001年5月～2007年7月にかけて、カナダ国内5ヵ所の大学付属メディカルセンターで、合わせて238人の糖尿病性腎症が認められる1型および2型糖尿病患者について、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「DIVINe」（Diabetic Intervention with Vitamins to Improve Nephropathy）を行った。研究グループは被験者を2群に分け、一方には葉酸（2.5mg/日）、ビタミンB6（25mg/日）、ビタミンB12（1mg/日）を、もう一方の群にはプラセボを投与した。第1エンドポイントは、試験開始時点と36ヵ月後の放射性核種を用いて測定した尿細管濾過率の変化だった。濾過率減少幅はビタミンB群で大、血管イベントリスクはビタミンB群が2倍追跡期間の平均値は31.9（標準偏差：14.4）ヵ月だった。36ヵ月後の放射性核種による尿細管濾過率の試験開始時点に比べた減少幅は、ビタミンB群では平均16.5（標準偏差：1.7）mL/min/1.73ｍ2で、プラセボ群の平均10.7（標準偏差：1.7）mL/min/1.73ｍ2に比べ有意に大きかった（格差平均：－5.8、95％信頼区間：－10.6～－1.1、p=0.02）。心筋梗塞、脳卒中、血管再生術、総死亡を合わせた統合イベント発生率は、ビタミンB群がプラセボ群の約2倍だった（ハザード比：2.0、95％信頼区間：1.0～4.0、p=0.04）。36ヵ月後の血漿総ホモシステイン値は、ビタミンB群の方が平均2.2（標準偏差：0.4）μmol/Lで、プラセボ群の平均2.6（標準偏差：0.4）μmol/Lより低かった（格差平均：－4.8、95%信頼区間：－6.1～－3.7、p＜0.001）。なお透析実施率については、両群で有意差はなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

妊娠高血圧腎症（子癇前症）の予防に、抗酸化サプリメント（ビタミンC、E）は、効果があるとは言えないようだ。妊娠高血圧腎症では、胎盤形成異常または灌流不全が、炎症反応および内皮細胞機能不全を増大し、次々と特有の臨床症状をもたらすと考えられ、この疾患症状を引き起こすメカニズムの一つに、酸化ストレスの関連が言われている。そこで米国ピッツバーグ大学産婦人科のJames M. Roberts氏ら研究グループは、妊娠早期からのビタミンC、Eの抗酸化サプリメント服用と妊娠高血圧に関連した母体・胎児・新生児の重篤な有害事象リスクとの関連を、多施設共同無作為化二重盲検試験で評価を行った。NEJM誌2010年4月8日号掲載より。低リスクの未産婦1万例を、ビタミン補給群とプラセボに無作為化試験は、2003年7月～2008年2月に16施設およびMFMU（母体-胎児医療）ネットワークセンターが協力し、妊娠高血圧腎症リスクが低い未産婦1万154例を対象に行われた。被験者は、妊娠9～16週目の間に、ビタミンC（1000mg/日）とビタミンE（400 IU/日）の補給を開始する群と、同プラセボ摂取群とに無作為に割り付けられ追跡された。主要転帰は、重度の妊娠高血圧のみ発症、または重度あるいは軽度の高血圧（肝酵素値上昇、血小板減少、血清クレアチニン値上昇、子癇発作、医学的に適応とされた早産、胎児発育不全、周産期死亡、のいずれかを伴う）とした。ビタミンC・E補給群（5,087例）とプラセボ群（5,065例）の基線データは、ほぼ同等だった。平均年齢23.5歳、服薬開始13.4週、13週未満で服薬開始が約43％、血圧（109/66、109/65）などで、服薬コンプライアンスも同等だった。妊娠高血圧腎症発生率、7.2% vs.6.7%評価可能なデータを入手できたのは、9,969例（補給群：4,993例、プラセボ群：4,976例）。結果、主要転帰について、両群で有意な差は認められなかった。主要複合転帰発生率は、補給群6.1％、プラセボ群5.7％（補給群の相対リスク：1.07、95％信頼区間：0.91～1.25）。妊娠高血圧腎症発生率は、同7.2%、6.7%（1.07、0.93～1.24）だった。周産期の有害アウトカムについても両群で違いは認められなかった。（医療ライター：武藤まき）

2010年1月、mTOR阻害による抗悪性腫瘍剤としては日本初となる「エベロリムス（商品名：アフィニトール）」が承認を得た。ここでは、2月22日、アーバンネット大手町ビルにて開催された「mTOR阻害剤『アフィニトール』が腎細胞がん治療にもたらす可能性」と題するプレスセミナーをお届けする。帝京大学医学部泌尿器科学教室 主任教授 堀江重郎氏は、mTOR阻害剤の基礎から臨床治験まで広範にわたり講演した。＜ノバルティス ファーマ株式会社主催＞ がん治療における新しい戦略無秩序な細胞増殖を繰り返すがんにおいて、その制御を失った細胞周期を停止させるのが従来の抗がん剤の作用機序であるが、さらに近年、がんそのものが自らを養う血管を新生させることから、そこをターゲットとする分子標的薬による治療が進んできている。そして新たにmTOR阻害剤など、無制限な細胞内の代謝もがん進行の要因となっている点に着目した治療戦略が、難治性がんへの福音となる可能性が強まってきた。mTORとは堀江氏はまず、mTORとその阻害剤について概説した。mTORとはマクロライド系抗生物質ラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の分裂や成長、生存における調節因子である。その重要性を示唆する事実として、酵母からヒトにいたるまで95％以上相同な蛋白であるため、mammalian Target Of Rapamycin（＝mTOR）と総称される。正常細胞においては、栄養素や成長因子、エネルギーといった「エサ」があると活性化し、エサのない状況ではいわば冬眠状態となっている。栄養素やその他増殖促進経路からのシグナル伝達を制御する役割から、糖尿病や生活習慣病への関与も報告されている。一方、mTOR阻害剤のアフィニトールやラパマイシンは、タクロリムスと同様の機序で免疫抑制効果を持つ。分子生物学的には、細胞周期をG1期で停止させることや、低酸素誘導因子（HIF※）の安定化および転写活性を抑制することが示されている。多くのがんでmTORシグナル伝達経路が調節不全を起こして常に活性化しており、mTOR阻害剤の抗腫瘍効果が臨床レベルでも検討されている。（※HIF：mTOR活性化や低酸素によって細胞内に蓄積し、血管新生や解糖系代謝を亢進させる。）昨年Natureで発表され話題となった、興味深い知見がある。ラパマイシン適量をマウスに投与したところ、加齢期であっても寿命延長効果が見られた。これはカロリー制限したサルの方が長寿命であったデータと同等と考えられる、と堀江氏は語った。また、がん患者を高カロリー摂取群とカロリー制限群に分けたところ、制限群の方が長生きしたという結果が複数出ており、これまでは切り離して考えられていた「がん」と「体内環境」の密接な関連に関心が寄せられている。がん細胞の代謝にも影響するmTOR阻害剤は、この流れに合致する薬剤といえる。 腎細胞がんわが国における腎がんの9割は腎細胞がんであり、好発年齢は50歳以降、男女比は約2：1である。年間で発症数は1万人を超えて増加傾向にあるとされ、約7千人が死亡する。寒冷地方に多く発症し、ビタミンD欠乏との関連が指摘されている。遺伝性にフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）遺伝子が変異または欠失しているVHL症候群は120家系あり、遺伝性腎細胞がんを発症する割合は50％程度。根治的治療は手術で、StageⅣであってもなるべく切除した方が予後良好である。分子標的薬登場以前はサイトカイン療法しか薬物治療がなく、治療抵抗性のがんの一つである。 腎細胞がんとmTOR阻害剤堀江氏によると、腎細胞がん患者においてはmTORの上流蛋白Aktの過剰な活性化や、血中血管内皮増殖因子（VEGF）濃度の上昇が認められ、増殖シグナルが亢進している。加えて、mTORに至るシグナル経路を抑制する因子の変異・機能低下や、VHL遺伝子変異によるHIFの過剰産生が見られ、抑制シグナルの低下もある。正常ではVHLはがん抑制因子であってHIFを抑制しているが、腎がんの多くでは変異による不活化が起こっている。もともと腎臓は血管に富み、VHL変異で異常な血管が作られやすい。mTOR阻害剤は、このようにVHLが機能しない状況でもHIF合成を阻止する。また、VEGF-Aの産生も阻害し、結果として腫瘍細胞での血管新生を抑制する。このように、がん細胞の増殖抑制と血管新生阻害の抗腫瘍効果を併せ持つmTOR阻害剤のアフィニトールの、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブまたはソラフェニブ）が無効となった進行性腎細胞がんを対象として有効性および安全性について検討した臨床試験がRECORD-1である。患者をBSC＋アフィニトール群とBSC群に無作為割付した結果、アフィニトール群で無増悪生存期間が有意に延長し、抗腫瘍効果も示された。副作用発現は、対象患者が比較的PSが良好というバイアスはあるが、高グレードがあまり多くない印象があるとのことである。注意すべきものとして、アジア人に多い間質性肺疾患、免疫抑制による感染症、インシュリン抵抗性となるための高血糖、糖尿病の発症・増悪などが挙げられた。mTOR阻害剤の間質性肺疾患については、副腎皮質ホルモン剤への反応性が高いことが報告されている。堀江氏は、がんへの本質的なアプローチといえるmTOR阻害剤、アフィニトールが承認され、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤投与後の進行性腎細胞がんの治療における期待が寄せられるとした。なおわが国では現在、乳がん、胃がん、悪性リンパ腫、膵内分泌腫瘍を対象とした、第Ⅲ相の国際共同治験に参加している。（ケアネット　板坂倫子）

高齢者の骨折予防におけるビタミンD単剤の用量は10～20μg/日では不十分であるが、カルシウムと併用すると大腿骨頸部骨折および全骨折が有意に抑制されることが、デンマーク・コペンハーゲン大学Gentofte病院のB. Abrahamsen氏らDIPART（vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials）の研究グループが実施したプール解析で明らかとなった。高齢者の骨折予防におけるビタミンDの使用については理論的な根拠が確立されているが、骨折予防に必要な用量は明確になっておらず、カルシウム併用の意義も不明であった。BMJ誌2010年1月16日号（オンライン版2010年1月12日号）掲載の報告。7つの無作為化試験からプールされたデータを用い、個々の患者レベルで解析DIPARTの研究グループは、全骨折、大腿骨頸部骨折、臨床的椎骨骨折に対するビタミンD単剤およびビタミンD＋カルシウムの予防効果を、患者特性を踏まえて検討し、ビタミンDの用量およびカルシウム併用の意義について評価を行った。ビタミンD単剤あるいはビタミンD＋カルシウムの骨折予防効果について検討した7つの主要な無作為化試験からプールされたデータを用いて、個々の患者レベルのデータ解析を行った。解析の対象となったのは合計68,517例で、平均年齢が69.9（47～107）歳、男性は14.7%であった。より高用量のビタミンD単剤の試験を行うべきビタミンD＋カルシウムに関する試験では、全骨折のリスクが有意に低減した（ハザード比：0.92、95%信頼区間：0.86～0.99、p＝0.025）。大腿骨頸部骨折のリスクについては、全試験の解析では有意な予防効果を認めなかったが（ハザード比：0.84、95%信頼区間：0.70～1.01、p＝0.07）、ビタミンD用量10μg＋カルシウムの試験では骨折リスクが有意に低減した（ハザード比：0.74、95%信頼区間：0.60～0.91、p＝0.005）。ビタミンD単剤を10μg/日あるいは20μg/日投与する試験の解析では、有意な骨折予防効果は認められなかった。骨折の既往歴と治療効果に関連は認めず、年齢、性別、ホルモン補充療法の既往歴も治療効果に影響を及ぼさなかった。著者は、「ビタミンD単剤10～20μg/日の投与に骨折予防効果はない。一方、ビタミンD＋カルシウムの併用投与により、年齢、性別、骨折の既往歴にかかわらず、大腿骨頸部骨折および全骨折の頻度が低減し、おそらく椎骨骨折の予防効果もあると推察される」と結論し、「ビタミンDとの併用における骨折予防に必要なカルシウムの用量は1,000mg/日以上と考えられる。より高用量のビタミンD単剤の試験を行う必要がある」と指摘している。（医学ライター：菅野守）

　初回心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるに従って出血による入院のリスクが増大することが、デンマークCopenhagen大学Gentofte病院循環器科のRikke Sorensen氏らによる調査で明らかとなった。急性心筋梗塞の発症後は、虚血イベントの低減を目的にアスピリン（商品名：アスピリンなど）とクロピドグレル（同：プラビックス）の併用投与が推奨されているが、さらにビタミンK拮抗薬（同：ワーファリンなど）の追加が適応となる場合もある。一方で、抗血栓薬の多剤併用療法は出血リスクを高めるというジレンマがあるが、これまでに実施された臨床試験では主に効果に焦点が当てられ、安全性に関する検討は乏しいという。Lancet誌2009年12月12日号掲載の報告。初回心筋梗塞患者4万例を後ろ向きに解析　研究グループは、急性心筋梗塞に対する抗血栓療法に関連した出血による入院のリスクを検討するために、デンマークの全国的な登録データを基にレトロスペクティブな解析を行った。　2000～2005年までに初回心筋梗塞で入院した30歳以上の患者40,812例が解析の対象となった。退院時に処方されたレジメンによって、アスピリン、クロピドグレル、ビタミンK拮抗薬の単剤療法、アスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬の2剤併用療法、これら3剤の併用療法に分類した。　薬剤曝露を時変的共変量とするCox比例ハザードモデルを用いて、出血による入院、心筋梗塞の再発、死亡について評価した。出血リスクは、アスピリン単剤が最も低く、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用で実質的に高い　平均フォローアップ期間476.5日における出血による入院率は4.6%（1,891/40,812例）であった。　年間出血発生率（/人・年）は、アスピリン単剤群が2.6%と最も低く、クロピドグレル単剤群は4.6%、ビタミンK拮抗薬単剤群は4.3%、アスピリン＋クロピドグレル併用群は3.7%、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群は5.1%、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群は12.3%であり、3剤併用群は12.0%であった。クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用群は実質的に発生率が高かった。　アスピリン単剤群をreferenceとすると、出血の補正ハザード比はクロピドグレル単剤群が1.33、ビタミンK拮抗薬単剤群が1.23、アスピリン＋クロピドグレル併用群が1.47、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が1.84、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が3.52、3剤併用群は4.05であった。ビタミンK拮抗薬単剤群を除き、アスピリン単剤群よりも有意に出血リスクが高かった。　1年に1例の出血が発現するのに要する抗血栓療法施行例数は、アスピリン＋クロピドグレル併用群が81.2例、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が45.4例、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が15.2例、3剤併用群は12.5例であり、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用は実質的に出血リスクが高かった。　試験期間中に心筋梗塞を再発あるいは死亡した症例の割合は、非致死的出血が見られなかった群の18.4%（7,178/38,960例）に対し、非致死的な出血をきたした群は37.9%（702/1,852例）と有意に高かった（ハザード比：3.00、p＜0.0001）。　著者は、「心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるにしたがって出血による入院のリスクが増大した」と結論したうえで、「3剤の併用やクロピドグレルとビタミンK拮抗薬の併用療法は、個々の患者のリスクを徹底的に評価し、リスク/ベネフィット比を注意深く考慮したうえでなければ処方すべきでない」と指摘する。

　ノルウェーの虚血性心疾患患者を対象に行った調査で、葉酸とビタミンB12の摂取ががんの発症率・死亡率と、総死亡率の増加につながることが報告された。これまでの研究で、葉酸摂取と大腸がんリスク増加との関連は示されていたが、他のがんとの関連は明らかにされていない。報告はノルウェーHaukeland大学病院心臓病部門のMarta Ebbing氏らの調べによるもので、JAMA誌2009年11月18日号で発表された。なおノルウェーでは、葉酸を強化した食品は販売されていないという。葉酸投与を受けた人の葉酸血中濃度は6倍に　研究グループは、1998～2005年にかけて行われたビタミンB摂取を伴うがん治療の影響を評価した2つの無作為化プラセボ対照二重盲検試験について、分析を行った。被験者は、葉酸（0.8mg/日）とビタミンB12（0.4mg/日）とビタミンB6（40mg/日）を投与された人が1,708人、葉酸（0.8mg/日）とビタミンB12（0.4mg/日）投与が1,703人、ビタミンB6（40mg/日）のみ投与が1,705人、プラセボ群が1,721人だった。結果、試験期間中に葉酸を投与された被験者の血中葉酸値の中央値は、6倍に増大した。葉酸+ビタミンB12を投与した群の肺がん罹患率が増加　中央値39ヵ月の治療期間と、同38ヵ月の観察期間の後、がんの診断を受けたのは、葉酸+ビタミンB12を投与した2つの群の341人（10.0％）だったのに対し、葉酸を投与しなかった2つの群では288人（8.4％）に留まった（ハザード比：1.21、95％信頼区間：1.03～1.41、p=0.02）。　がんで死亡した人は、葉酸+ビタミンB12を投与した2群の136人（4.0％）に対し、葉酸を投与しなかった2群では100人（2.9％）だった（ハザード比：1.38、同：1.07～1.79、p=0.01）。　総死亡率について見てみると、葉酸+ビタミンB12を投与した2群のうち死亡したのは548人（16.1％）だったのに対し、葉酸を投与しなかった2群では473人（13.8％）だった（ハザード比：1.18、同：1.04～1.33、p=0.01）。　こうした結果の主な原因は、葉酸+ビタミンB12を投与した群の肺がん罹患率の増加だった。なお、ビタミンB6群については、がんアウトカムや死亡率に有意な差は見られなかった。

進行非小細胞肺がんに対するペメトレキセド（商品名：アリムタ）による維持療法は良好な耐用性を示し、プラセボに比べ無進行生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に改善することが、ルーマニアIon Chiricutaがん研究所のTudor Ciuleanu氏らが実施した無作為化第III相試験で明らかとなった。ペメトレキセドは葉酸代謝拮抗薬であり、欧米ではシスプラチンとの併用で悪性胸膜中皮腫の1次治療として、単剤で非扁平上皮型の進行非小細胞肺がんの2次治療として、またシスプラチンとの併用で非扁平上皮型の進行非小細胞肺がんの1次治療として承認されている。本試験は2009年米国臨床腫瘍学会（ASCO）で最終報告が行われ、注目を集めた。Lancet誌2009年10月24日号（オンライン版2009年9月20日号）掲載の報告。20ヵ国83施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験研究グループは、進行非小細胞肺がんに対するペメトレキセドを用いた維持療法の有効性および安全性を評価する二重盲検無作為化第III相試験を行った。20ヵ国83施設から、1次治療としてプラチナ製剤ベースの2剤併用療法を4コース施行後に増悪が見られなかったIIIB/IV期病変を有する663例が登録された。これらの患者が、21日を1コースとしてペメトレキセド500mg/m2（第1日）＋対症療法（BSC）を施行する群（441例）あるいはプラセボ＋BSCを施行する群（222例）に無作為に割り付けられた。治療は病勢が進行する（PD）まで継続することとした。患者と研究者には治療の割り付け情報は知らされなかった。全例にビタミンB12、葉酸、デキサメタゾンが投与された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOSとし、intention-to-treat解析を行った。PFSが1.7ヵ月、OSは2.8ヵ月延長、特に非扁平上皮がんで優れる無作為割り付けされた全例が解析の対象となった。PFSは、ペメトレキセド群が4.3ヵ月と、プラセボ群の2.6ヵ月に比べ有意に優れた（ハザード比：0.50、p＜0.0001）。OSはそれぞれ13.4ヵ月、10.6ヵ月であり、ペメトレキセド群で有意に延長した（ハザード比：0.79、p＝0.012）。薬剤関連毒性による治療中止率は、ペメトレキセド群が5%（21/441例）と、プラセボ群の1%（3/222例）に比べ多かった。薬剤関連のgrade 3以上の毒性は、それぞれ16%（70/441例）、4%（9/222例）であり、ペメトレキセド群で有意に頻度が高かった（p＜0.0001）。特に、ペメトレキセド群で疲労感［5%（22/441例） vs. 1%（1/222）、p＝0.001］と好中球減少［3%（13/441例） vs. 0%、p＝0.006］が有意に高頻度に見られた。ペメトレキセドによる治療関連死は認めなかった。治療中止後の後治療としての全身療法の施行率は、ペメトレキセド群が51%（227/441例）と、プラセボ群の67%（149/222例）に比べ有意に低かった（p＝0.0001）。著者は、「進行非小細胞肺がんに対するペメトレキセドによる維持療法は良好な耐用性を示し、プラセボに比べPFS、OSを有意に改善した」と結論している。また、組織型によるサブ解析では扁平上皮がんに比べ非扁平上皮がん（特に腺がん）でPFS、OSが有意に優れたことをふまえ、「本療法は、初回導入療法後に病勢が進行しなかった非扁平上皮型の進行非小細胞肺がんに対する新たな治療選択肢となるだろう」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

中外製薬株式会社および大正製薬株式会社は22日、中外製薬が創製し両社で骨粗鬆症を予定適応症として共同開発を行ってきた活性型ビタミンD3誘導体（一般名：エルデカルシトール、中外製薬開発コード「ED-71」、大正製薬開発コード「CT-081」）について、中外製薬が製造販売承認申請を厚生労働省に行ったと発表した。国内で実施された第III相臨床試験では、骨粗鬆症患者を対象としてエルデカルシトールの有効性および安全性を、アルファカルシドールを対照薬とした無作為化二重盲検群間比較試験にて検討した。1,087名の患者を無作為にエルデカルシトールもしくはアルファカルシドールを投与する群に割付け、3年間での新たな椎体骨折の発生頻度を観察した。その結果、エルデカルシトールを投与された患者では、アルファカルシドールを投与された患者と比較して骨折発生頻度は統計学的に有意に低下し、骨折予防効果に関する優越性が証明されたという。なお、本剤の安全性はアルファカルシドールと同様であり、特有の問題は認められなかったとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeTable.jsp;jsessionid=STV4OYW1I340ECSSUIHSFEQ?documentId=doc_16113&lang=ja

バイエル薬品株式会社の3日の発表によると、バイエル・シエーリング・ファーマ社は、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第III相臨床試験の患者登録が完了したと公表した。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動（AF）患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験。世界45ヶ国、1,100を超える医療施設から 14,269 名の患者が参加するプロスペクティブな試験で、無作為化、二重盲検、ダブルダミー試験が実施される。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-09-03.html#top

　理研ビタミン株式会社は21日、富山大学大学院 医学薬学研究部 生薬学研究室 林 利光教授との共同研究でわかめのメカブから抽出したフコイダンに、鳥インフルエンザの感染予防作用があることを動物試験にて確認したと発表した。　　7N2 亜型）を鼻から感染させ、メカブフコイダンをウイルス感染1週間前から感染1週間後までの2週間、経口投与した。その結果、メカブフコイダンの投与により肺や気道でのウイルス増殖が有意に抑制されたとのこと。また、抗体の産生量が上昇していることもわかり、これらの効果はメカブフコイダンの投与量に依存したものだという。　　さらに、ウイルスが感染する場であるのどや鼻などの粘膜面に存在し、ウイルスや細菌などの侵入を阻止する生体防御成分である分泌型IgA の産生量が、メカブフコイダンの摂取により増加することが明らかになったとのこと。　なお、同研究成果はオーストリア・ウィーンで開催される国際会議「15th European carbohydrate symposium」で発表するとのこと。　詳細はプレスリリースへ（PDF）　http://www.rikenvitamin.jp/profile/ir/20090721_ir.pdf

心房細動患者に対し、ビタミンK拮抗剤投与によって脳卒中リスクを減らせるが（64％、抗血小板剤は22％）、アスピリンと比べると頭蓋内・外出血リスクが高い（50～70％増）。一方、急性冠動脈症候群患者を対象とした試験で、アスピリン＋クロピドグレル併用療法がアスピリン単独と比べて、血管イベント発症に関してベネフィットをもたらすことが証明されていることを受け、ACTIVE研究グループは、心房細動患者に対する同併用療法の有効性を検討した。NEJM誌2009年5月14日号（オンライン版2009年3月31日号）掲載より。アスピリン単独と比べて併用群の相対リスクは0.89、要因は脳卒中の低下試験は、脳卒中リスクの高い心房細動患者7,554例を、アスピリン＋クロピドグレル1日1回75mg投与群（併用群）と、アスピリン＋プラセボ投与群（プラセボ群）に無作為に割り付け行われた。主要評価項目は、脳卒中、心筋梗塞、非中枢神経系塞栓症、血管疾患による死亡の複合とした。追跡期間中央値3.6年の結果、主要な血管イベントが発生したのは、併用群832例（年率6.8％）、プラセボ群924例（年率7.6％）で、相対リスク0.89（95％信頼区間：0.81～0.98、p=0.01）だった。両群差の要因は、併用群で脳卒中の発症の低下が大きかったことによるもので、プラセボ群で408例（年3.3％）だったのに対し、併用群では296例（年2.4％）、相対リスクは0.72（0.62～0.83、p

ビタミンEやCの服用は、男性の前立腺がんやがん全体の発症リスクを減少することはないようだ。がんなどの慢性病予防の効果を期待してビタミンEやCを服用する人は少なくないが、そうした期待とは裏腹の大規模試験の結果が出た。これは、米ハーバード大学のJ. Michael Gaziano氏らが、約1万5千人の男性医師を対象に行った「Physicians’ Health Study II」の研究結果で、JAMA誌2009年1月7日号（オンライン版2008年12月9日号）で発表した。プラセボ対照二重盲検試験で8年間追跡同氏らは、1997～2007年にかけて、試験開始時点で50歳以上の1万4,641人の男性医師を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。被験者には、がんの病歴のある1,307人も含んだ。平均追跡期間は8.0年だった。被験者を4群に分け、ビタミンE（400 IU/日）とビタミンC（500mg/日）、ビタミンEまたはCとプラセボ、プラセボ2種をそれぞれ服用させた。前立腺がん・がん全体ともに、ビタミンE・Cによる予防効果なし追跡期間中に診断された前立腺がんは1,008件、がん全体では1,943件だった。ビタミンEについて見てみると、前立腺がんではビタミンE群の発症率が9.1/1000人・年だったのに対し、プラセボ群は同9.5/1000人・年だった。同発症に関するビタミンE群のハザード比は、0.97（95％信頼区間：0.85～1.09、p=0.58）だった。またがん全体についても、ビタミンE群の発症率が17.8/1000人・年だったのに対し、プラセボ群は同17.3/1000人・年だった。同発症に関するビタミンE群のハザード比は、1.04（95％信頼区間：0.95～1.13、p=0.41）だった。またビタミンC群について見てみると、前立腺がんではビタミンC群の発症率が9.4/1000人・年だったのに対し、プラセボ群は同9.2/1000人・年だった。同発症に関するビタミンC群のハザード比は、1.02（95％信頼区間：0.90～1.15、p=0.80）だった。またがん全体についても、ビタミンC群の発症率が17.6/1000人・年だったのに対し、プラセボ群は同17.5/1000人・年だった。同発症に関するビタミンC群のハザード比は、1.01（同：0.92～1.10、p=0.86）だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

中外製薬株式会社と大正製薬株式会社は16日、両社が骨粗鬆症を予定適応症として共同開発中の活性型ビタミンD3誘導体（一般名：eldecalcitol、中外製薬開発コード「ED-71」、大正製薬開発コード「CT-081」）の無作為化二重盲検群間比較試験において、骨粗鬆症患者の新たな椎体骨折の発生頻度を有意に抑制する結果が得られたと発表した。この結果の詳細は、論文および学会等で発表する予定だという。eldecalcitolは中外製薬が創製した活性型ビタミンD3誘導体で、国内で広く骨粗鬆症治療薬として使用されている活性型ビタミンD3製剤の骨に対する作用を高めた薬剤。2004年より開始した第III相臨床試験は、骨粗鬆症患者を対象としてeldecalcitolの有効性および安全性を、アルファカルシドールを対照薬とした無作為化二重盲検群間比較試験にて検討したもので、1,087名の患者を無作為にeldecalcitolもしくはアルファカルシドールを1日1回経口投与する群に割り付け、3年間での新たな椎体骨折の発生頻度を観察したもの。その結果、eldecalcitolを投与した患者さんでは、対照薬のアルファカルシドールを投与した患者さんと比較して、有意に骨折発生頻度の低下が認められ、骨折予防効果に関する優越性が証明されたという。承認申請は、この試験結果をまとめ、2009年に行う予定とのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/generalPortal/pages/detailTypeTable.jsp;jsessionid=5THCOLTZYVXQWCSSUIHCFEQ?documentId=doc_12673&lang=ja

50歳以上の男性に対して、ビタミンEやビタミンCを投与しても、心血管疾患イベントの予防には効果がないようだ。米Harvard大学医学部のHoward D. Sesso氏らが、約1万5,000人の男性医師を対象にした大規模試験「Physicians’ Health Study II」で明らかにしたもので、JAMA誌2008年11月12日号（オンライン版2008年11月9日号）で発表した。これまでに、ビタミンEやCが心血管疾患予防に効果があることを示した研究はあるが、元々リスクの低い男性を対象にした長期の研究結果は珍しい。ビタミンEは1日おき400 IU、Cは連日500mg投与で8年間追跡同研究グループは、試験開始時点の年齢が50歳以上の1万4,641人の男性医師に対し、無作為化プラセボ対照二重盲試験を行った。ビタミンEの投与量は1日おきに400 IU、ビタミンCは毎日500mgだった。試験の実施期間は1997～2007年で、平均追跡期間は8年。試験開始時点で心血管疾患を有する被験者は754人（5.1％）だった。主な心血管疾患としては、死に至らない心筋梗塞、同じく脳卒中と、心血管疾患による死亡と定義した。E・Cともに心血管疾患リスク予防効果はなく、Eは出血性脳卒中リスクを増大試験期間中に発生した主な心血管疾患イベントは、1,245件だった。ビタミンE群、ビタミンC群ともに、プラセボ群に比べ、主な心血管疾患イベント、心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡、のいずれの発症リスクにも有意差はなかった。さらに、ビタミンE群、ビタミンC群ともに、総死亡率についてもプラセボ群と有意差が見られなかった。一方で、ビタミンE群はプラセボ群に比べ、出血性脳卒中の発症リスクは有意に高かった（ハザード比：1.74、95％信頼区間：1.04～2.91、p＝0.04）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

アメリカの臨床現場ではプラセボ処方は日常的に行われており、処方する医師は倫理的に特に問題はないと考えている実態が、NIHのJon C Tilburt氏らによって報告された。内科医およびリウマチ医各600人ずつ計1,200人を対象に、プラセボ処方の状況と、処方する医師の意識、態度について、メールアンケートで行われた調査の結果による。BMJ誌2008年11月8日号（オンライン版2008年10月23日号）より。回答者のうち、約半数が定期的に処方しており、62％が倫理的に許されると回答調査は、プラセボ処方を行っている、もしくは推奨している医師がどれくらいいるのか、プラセボ処方を行うことについての倫理的な判断、患者に対してどのように説明しているか、に主眼が置かれ行われた。メールアンケートが行われたのは2007年6月。回答を寄せたのは679人（57％、平均年齢51歳、81％が白人）だった。そのうち、「線維筋痛症に対して偽薬糖衣錠を処方する可能性はどれぐらいあるか」との回答に「かなりある」「ある」の項に回答したのが58％（残りは「ない」「未回答」）、またプラセボ処方の頻度について「週1回以下」「月2～3回」と回答したのが46％（残りは「しない」「月1回以下」）と回答し、約半数が定期的にプラセボ処方を行っていることが明らかとなった。また、大半の医師（399人、62％）がプラセボ処方は倫理的に許されることと回答した。処方が多いのはOTC鎮痛薬41％、ビタミン38％プラセボの内訳については、食塩水（3％）、偽薬糖衣錠（2％）などはごく少数で、一般的に、OTC鎮痛薬（41％）、ビタミン（38％）が処方されていた。また少数だが顕著なのが、抗生物質（13％）、鎮痛薬（sedatives）（13％）との回答があったことだと著者らは指摘している。さらにまた、プラセボを処方している医師の68％が患者に対してプラセボを処方する際、「普通は使わないけれどあなたにとって有益があるかもしれないので」と説明すると回答した。「プラセボです」と説明すると回答したのは5%に過ぎなかった。Tilburt氏は「医師は患者に対してプラセボを使うことについて十分な説明をしていないようだ。またプラセボを薦めることに複雑な心境があるようだ」としている。

　アスピリン、抗酸化サプリメントを、単独もしくは組み合わせて服用しても、心血管イベントの減少には結びつかないことが報告された。スコットランドの16病院・188開業医グループが参加して行われたPOPADAD試験（prevention of progression of arterial disease and diabetes trial）からの報告。BMJ誌2008年11月1日号（オンライン版2008年10月16日号）にて掲載された。糖尿病患者1,276例を2×2無作為化　POPADAD試験は多施設共同無作為化二重盲検2×2プラセボ対照試験で、「1型もしくは2型糖尿病」「40歳以上」「上腕血流比0.99未満」「無症候性末梢動脈疾患」に該当する患者1,276例が参加し行われた。　被験者は、「アスピリン100mg/日＋抗酸化サプリ」（320例）、「アスピリン100mg/日＋プラセボ」（318例）、「プラセボ＋抗酸化サプリ」（320例）、「プラセボ＋プラセボ」（318例）のいずれかに割り付けられ、プライマリエンドポイントは（1）虚血性心疾患あるいは脳卒中による死亡、無症候性心筋梗塞あるいは脳卒中、虚血による上下肢切断、（2）虚血性心疾患あるいは脳卒中による死亡、の2階層を指標に評価が行われた。　投与された抗酸化サプリメントは、ビタミンE 200mg、ビタミンC 100mg、ビタミンB6 25mg、亜鉛10mg、ニコチンアミド10mg、脂質9.4mg、ナトリウム0.8mgを成分とする。アスピリン、抗酸化サプリの単独・組み合わせいずれも効果を見いだせず　主要イベントの発生は、アスピリン投与群で18.2％（116/638例）、非アスピリン投与群では18.3％（117/638）、両群間のハザード比は0.98倍（95%信頼区間：0.76～1.26）だった。虚血性心疾患あるいは脳卒中による死亡は、アスピリン投与群6.7％（43/638例）、非アスピリン投与群5.5％（35/638）、ハザード比は1.23倍（0.79～1.93）。　一方、抗酸化サプリ投与群間では、投与群18.3％（117/640例）、非投与群18.2％（116/636例）で、ハザード比は1.03倍（95%信頼区間：0.79～1.33）。虚血性心疾患あるいは脳卒中による死亡は、投与群6.6％（42/640例）、非投与群5.7％（36/636例）で、ハザード比は1.21倍（0.78～1.89）であった。　本試験では、アスピリンと抗酸化サプリの相互作用を示すエビデンスを見出すこともできなかった。研究グループは、「糖尿病患者の心血管イベント発症および死亡の一次予防としてのアスピリン、抗酸化サプリ服用を推奨するエビデンスを本試験では得られなかった」と結論している。

アルツハイマー病（AD）ではホモシステインの血中濃度が高まり、高ホモシステイン血症が血管や神経に毒性に作用し発病に至る可能性がある。しかしホモシステイン濃度は、葉酸とビタミンB6、B12の高用量サプリメント投与で低下させることができる。このため、アメリカ・アルツハイマー病協同研究グループ（Alzheimer Disease Cooperative Study Group）のPaul S. Aisen氏（カリフォルニア大学サン・ディエゴ校）らは、AD治療におけるビタミンB群サプリメントの有効性と安全性を検証していたが、「認知機能の低下を遅らせる効果はない」と報告した。JAMA誌2008年10月15日号より。中軽度AD 患者409例を18ヵ月間試験し効果を比較本研究は2003年2月20日～2006年12月15日にかけて、全米で行われた多施設共同無作為化二重盲検臨床試験で、AD患者601例をスクリーニングし、認知機能検査（MMSE）スコアが14～26の中程度から軽度の409例を、全体の60%は高用量サプリメント処方群（葉酸塩を5mg/d、ビタミンB6を25mg/d、ビタミンB12を1mg/d）、残る40%はプラセボ処方群に無作為に割り付けた。投与期間は18ヵ月。主要評価項目は、アルツハイマー病評価尺度（ADAS-cog）の認知サブスケールの変化とした。ホモシステイン濃度は低下するが認知機能は改善せず試験を完了できたのは合計340例（高用量処方群202例とプラセボ群138例）だった。ビタミンB群のサプリメント投与はホモシステイン濃度の低下に効果的［平均値（SD）比較：高用量処方群－2.42（3.35） vs. プラセボ群－0.86（2.59）、P＜0.001］だったにもかかわらず、主要な認知尺度である18ヵ月後のADAS-cogスコアの変化率には、何の有益効果も認められなかった。高用量処方群：0.401ポイント/月 vs. プラセボ群：0.372ポイント/月（P=0.52、比率差の95%信頼区間：－0.060～0.12、intention-to-treat解析の一般化方程式モデルに基づく）。副次的尺度にも、いかなる効果も認められなかった。うつ病を含む有害事象は、ビタミン・サプリメント処方群で、より多く観察された。これら結果からAisen氏は「高用量ビタミンB群サプリメントの処方計画は、中程度から軽度のアルツハイマー病の認知機能低下を遅らせる効果はない」と結論付けている。（朝田哲明：医療ライター）

総ホモシステイン濃度と心血管疾患とのリスクの関連性は観察研究によって報告されている。血漿総ホモシステイン濃度は、葉酸＋ビタミンB12の内服によって低下させることができるが、Haukeland大学病院心臓疾患部門（ノルウェー）のMarta Ebbing氏らは、冠状動脈疾患もしくは大動脈弁狭窄症患者の2次予防として、葉酸＋ビタミンB12の服用効果と、葉酸＋ビタミンB6の服薬効果を、無作為化試験で比較評価した。JAMA誌2008年8月20日号より。冠動脈造影を受けた3,096例を群無作為化二重盲検対照試験1999～2006年に、ノルウェー西部の2つの大学病院で行われた無作為化二重盲検対照試験で、参加者は冠動脈造影を受けた計3,096例の成人（女性20.5%、平均年齢61.7歳）。基線で、59.3%が2種または3種の血管疾患があった。83.7%は安定性狭心症があり、14.9%が急性冠動脈症候群を有していた。22通りの要因を有する参加者は、「葉酸（0.8mg）＋ビタミンB12（0.4mg）＋ビタミンB6（40mg）」（n=772）、「葉酸＋ビタミンB12」（n=772）、「ビタミンB6単独投与」（n=772）、「プラセボ投与」（n=780）の4つの経口投与群のうちの1つにランダムに割り当てられた。主要エンドポイントは、全死因、非致死性の急性心筋梗塞、不安定狭心症による緊急入院、非致死性の脳梗塞の複合とした。葉酸効果は認められるがビタミンB効果は確認できなかった「葉酸＋ビタミンB12」を受けていた群では、服用1年後の血漿総ホモシステイン濃度の平均値は30%減少していた。本試験は、同時期に行われたNorwegian trialで介入による有害事象の報告がされたため早期に終了され、追跡調査は38ヵ月間だった。その間に主要エンドポイントが確認された参加者は計442例（13.7%）。このうち219例（14.2%）が「葉酸＋ビタミンB12」の投与を受けており、203例（13.1%）がそれらの投与を受けていなかった。ハザード比は1.09（95%信頼区間：0.90～1.32、P=0.36）。また「ビタミンB6」の投与を受けていたのは200例（13.0%）、受けていなかったのは222例（14.3%）。ハザード比は0.90（0.74～1.09、P=0.28）だった。これら結果からEbbing氏は、「本試験では、葉酸＋ビタミンB12あるいは＋ビタミンB6の総死亡率、心血管イベントへの治療効果の違いを見いだすことはできなかった。我々の調査結果では、冠動脈疾患患者の2次予防にビタミンBを用いることを支持しない」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）

血栓症の抗凝固療法でワルファリン（国内商品名：ワーファリンなど）を服用している患者の反応は、ワルファリン代謝酵素であるチトクロームP-450 2C9（CYP2C9）の遺伝異型と、ワルファリンの薬理学的標的のカギであるビタミンＫエポキシド・レダクターゼ（VKORC1）の遺伝異型によって異なることが知られているが、これら異型の初回抗凝固療法で果たす役割についてはわかっていなかった。米国・ヴァンダービルト大学医学部のUte I. Schwarz氏らが報告。NEJM誌2008年3月6日号より。VKORC1ハプロタイプとCYP2C9遺伝子型で反応を比較Schwarz氏らは、ワルファリン療法を開始したばかりの297例の患者について、CYP2C9遺伝子型（CYP2C9*1、*2、*3）、VKORC1ハプロタイプ（Aと非A）、臨床的特徴、治療に対する反応を国際標準比（INR）により判定して出血イベントを評価する臨床試験を実施した。転帰項目は、初めてINRが治療域内に初めて達するまでに要した時間、INR が4以上に達するまでに要した時間、INRが治療域内を上回るまでに要した時間、INR反応の経時的変化、そしてワルファリン投与必要量とした。VKORC1は遺伝的変異性とより強く関連するVKORC1のハプロタイプが非A/非A患者よりもA/A患者で、INRが治療域に初めて達するまでに要した時間は短く（P=0.02）、INRが4以上となるのに要した時間も短かった（P=0.003）。一方CYP2C9遺伝子型は、INRが治療域に達するための有意な予測因子であることはみいだされなかったが（P=0.57）、INRが4以上に達する有意な予測因子であることは示された（P=0.03）。VKORC1のハプロタイプとCYP2C9遺伝子型はいずれも、最初の治療2週間以降に、ワルファリン投与必要量に対して有意な影響を及ぼした。これらの結果から研究グループは、初回療法時のワルファリン反応は、CYP2C9よりもVKORC1の遺伝的多様性が強く関連していると結論づけた。（武藤まき：医療ライター）

開発途上国では、出生時の低体重が後年の小児の健康に及ぼす悪影響に関する研究が盛んだが、出生時体重の増加と小児の健康改善には明確な相関がないため、この課題を解決するための取り組みには困難がつきまとうという。Anjana Vaidya氏（母子研究所、カトマンズ、ネパール）らは、以前に実施した妊婦の栄養補助剤摂取に関する試験中に出生した子どもを追跡、妊娠中の複数の微量栄養素摂取の胎児への影響はその後も持続していることを確認した。Lancet誌2008年2月9日号掲載の報告。2～3年後に家庭を訪問して体重や体格を測定2005年、Vaidya氏らの研究グループは、妊娠第2～3期に鉄および葉酸（対照群）あるいは15種類の推奨1日摂取量のビタミン、ミネラルを含む栄養補助剤（介入群）を摂取した1,200人の妊婦の無作為化試験についてLancet誌上で報告した。今回の研究は、この試験中に出生した子どもの2～3年のフォローアップ解析であり、子どもの家庭を訪問して体重、身長（主要評価項目）、罹患した疾患、母親の血中ヘモグロビンなどのデータを収集した。介入群で体重が204g重く、体格もわずかに大きい2005年12月～2006年12月に、平均年齢2.5歳の917人の子ども（対照群：455人、介入群：462人）の評価を実施した。出生時の平均体重は介入群が対照群よりも77g多かったが、2.5歳時の平均体重は介入群が10.9kg、対照群が10.7kgと、複数の微量栄養素補助剤を摂取した妊婦の子どもが平均204g重かった。さらに、介入群は対照群に比べ頭囲が2.4mm、胸囲が3.2mm、上腕中部周囲長（MUAC）が2.4mm、上腕背部皮下脂肪厚が2.0mm大きく、収縮期血圧が2.5mmHg低かった。Vaidya氏は、「妊婦が摂取した複数の微量栄養素補助剤の胎児への影響は出生後も持続しており、対照群に比べ子どもの体重、体格が増加していた」と結論している。また、「両群の差は平均2%と小さなものであり、体重や血圧の変化の公衆衛生学的な意義は、さらなるフォローアップによって明らかにすべきである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）