新しい経口抗凝固薬（NOAC）は、ほとんどの血栓形成予防において標準療法に対し非劣性であることが認められているが、安全性プロファイルには差があり、とくに眼内出血のリスクについてはほとんどわかっていない。ポルトガル・分子医学研究所のDaniel Caldeira氏らは、NOACに関連した重大な眼内出血のリスクを評価する無作為化比較試験のメタ解析を行った。その結果、NOACと他の抗血栓薬とで重大な眼内出血のリスクに差はないことを報告した。ただしイベント数が少ないため、「NOACの安全性プロファイルをよりよく特徴づけるためには、眼科の日常的な臨床診療下で患者をモニターする大規模なデータベースから追加の研究がなされるべきである」とまとめている。JAMA Ophthalmology 2015年7月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Cochrane Library、SciELO collectionおよびWeb of Science databasesを用いて2014年11月までの論文を検索するとともに、他のシステマティックレビューや規制当局の資料も調べた。　対象は、NOACのすべての第III相無作為化比較試験（RCT）で眼内出血イベントについて報告されているものとし、2人の研究者が独立してデータを抽出した。　メタ解析にはランダム効果モデルを用い、試験の異質性はI2統計量で評価するとともに、重大な眼内出血については統合リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・17件のRCTがメタ解析に組み込まれた。・心房細動患者において、NOACはビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクに差はないことが確認され（RR：0.84、95％CI：0.59～1.19、I2＝35％、RCT5件）、アセチルサリチル酸と比較してもリスクの増加は認められなかった（RR＝14.96、95％CI：0.85～262.00、RCT1件）。・静脈血栓塞栓症患者において、NOACは低分子ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクは増加しないことが確認された（RR＝0.67、95％CI：0.37～1.20、I2＝0％、RCT5件）。・整形外科手術を受けた患者においても、NOACと低分子ヘパリンとで差はなかった（RR＝2.13、95％CI：0.22～20.50、I2＝0％、RCT5件）。

　米国・国立眼研究所（National Eye Institute：NEI）のTanya S. Glaser氏による横断的前向きコホート研究AREDS（Age-Related Eye Disease Study：AREDS）の結果、食事由来のビタミンB群の摂取は加齢による水晶体混濁の発症に影響を及ぼす可能性があることが明らかとなった。著者は結果について「先行研究の所見と一致しており、さらなる研究が必要である」とまとめている。Ophthalmology誌2015年7月号（オンライン版2015年5月9日号）の掲載報告。　研究グループは、ルテイン/ゼアキサンチンおよびビタミンB群の食事による摂取量と白内障の有病率および発症率との関連を評価するため、AREDSに登録された55～80歳の3,115例6,129眼を平均9.6年追跡した。　ベースライン時に食物摂取頻度調査を行った。また、ベースライン時および1年ごとに水晶体検査を行い、中央判定にてグレード分類した。　評価項目は、白内障手術、ベースライン時の白内障の状態（病型と重症度）、および白内障の進行などであった。多変量モデルで既知の白内障リスク因子を調整し、報告されている食事摂取と白内障との関連を、最低五分位群を基準として比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時において、リボフラビンおよびビタミンB12の食事による高摂取と、核混濁および皮質混濁との間に逆相関の関連が認められた。・白内障の有無による比較において、白内障の発症リスクについて、リボフラビン摂取量の最高群 vs.最低群で評価したところ、次のようなオッズ比（95％信頼区間[CI]）が示された。軽度核白内障：0.78（0.63～0.97）、中等度核白内障：0.62（0.43～0.90）、軽度皮質白内障：0.80（0.65～0.99）。・同様にビタミンB12摂取量に関しては、軽度核白内障：0.78（0.63～0.96）、中等度核白内障：0.62（0.43～0.88）、軽度皮質白内障：0.77（0.63～0.95）であった。・ビタミンB6の摂取については、中等度核混濁のリスク減少がみられた（オッズ比：0.67、95％CI：0.45～0.99）。・総合ビタミン剤（Centrum）を服用していない参加者において、ナイアシンおよびビタミンB12の食事による摂取量が最高位群の人で、軽度核白内障または軽度皮質白内障の発症リスク減少が認められた。・追跡期間中に総合ビタミン剤を服用していた参加者において、食事による葉酸摂取量が最高位群の人で、軽度後嚢下混濁の発症リスクの増加が認められた。・ベースライン時における核混濁または皮質混濁の存在あるいはその後の進行と、ルテイン＋ゼアキサンチン摂取との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。

　6ヵ月間の抗凝固治療を受けた特発性肺塞栓症の初発患者に対し、さらに18ヵ月間のワルファリン投与を行うと、とくに静脈血栓塞栓症の再発リスクが大きく改善されるが、治療を中止するとこのベネフィットは消失することが、フランス・ブレスト大学医療センターのFrancis Couturaud氏らが進めるPADIS-PE試験で示された。本症に対する抗凝固療法を3～6ヵ月で中止すると、一時的なリスク因子（手術など）に起因する静脈血栓塞栓症よりも再発リスクが高くなる。これらの高リスク集団に、さらに3～6ヵ月の延長治療を行うと、治療継続中は再発リスクが抑制されるが、治療中止後もこの効果が持続するかは不明だという。JAMA誌2015年7月7日号掲載の報告。治療終了後2年時の転帰も評価　PADIS-PE試験は、特発性肺塞栓症に対するワルファリンの18ヵ月延長投与の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（ブレスト大学病院などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、静脈血栓塞栓症のリスク因子がないにもかかわらず症候性の肺塞栓症を発症し、ビタミンK拮抗薬（INR目標値：2.0～3.0）による6ヵ月間の初期治療を受けた患者であった。　被験者は、ワルファリン（INR目標値：2.0～3.0）またはプラセボを18ヵ月間投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は18ヵ月時の静脈血栓塞栓症の再発および大出血の複合エンドポイントであり、副次評価項目は42ヵ月時（治療終了後24ヵ月時）の複合エンドポイントなどであった。　2007年7月～2012年3月の間に、フランスの14施設に371例が登録され、2014年9月までフォローアップが行われた。ワルファリン群に184例（平均年齢：58.7±17.9歳、＞65歳：40.2％、女性：57.6％）、プラセボ群には187例（57.3±17.4歳、37.4％、44.9％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は23.4ヵ月だった。相対リスクが78％低減、24ヵ月後は有意差消失　18ヵ月の治療期間中の主要評価項目発現率は、ワルファリン群が3.3％（6/184例、2.3/100人年）であり、プラセボ群の13.5％（25/187例、10.6/100人年）に比べ、相対リスクが78％低減した（ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.09～0.55、p＝0.001）。　静脈血栓塞栓症の再発率は、ワルファリン群が1.7％（3例、1.1/100人年）、プラセボ群は13.5％（25例、10.6/100人年）とワルファリン群で良好であった（HR：0.15、95％CI：0.05～0.43、p＜0.001）が、大出血はそれぞれ2.2％（4例）、0.5％（1例）であり、両群間に差を認めなかった（3.96、0.44～35.89、p＝0.22）。　42ヵ月時の主要評価項目発現率は、ワルファリン群が20.8％（33例）、プラセボ群は24.0％（42例）であり、18ヵ月時に認めた有意な差は消失した（HR：0.75、95％CI：0.47～1.18、p＝0.22）。42ヵ月時の静脈血栓塞栓症の再発（17.9 vs.22.1％、p＝0.14）および大出血（3.5 vs.3.0％、p＝0.85）に差はなかった。　静脈血栓塞栓症の再発および大出血以外の原因による死亡は、18ヵ月時（1.1 vs.1.1％、p＝0.78）、42ヵ月時（9.1 vs.3.6％、p＝0.45）ともに、両群間に差はみられなかった。　著者は、「本試験に参加した患者などでは、長期的な2次予防治療を要すると考えられるが、ビタミンK拮抗薬や新規抗凝固薬、アスピリンを用いた体系的な治療を行うべきか、あるいはDダイマー値上昇などのリスク因子に従って個別的な治療を行うべきかを決定するには、さらなる検討を要する」と指摘している。

　レビー小体型認知症（DLB）患者における側頭葉内側萎縮（MTA）と認知機能障害との関係はいまだ明らかにされていない。大阪市立大学の田川 亮氏らは、これらの関係について、MRIを用いて検討した。その結果、MTAは記憶や言語に関する認知機能障害と関連している可能性を報告した。Geriatr Psychiatry Neurology誌オンライン版2015年6月11日号の掲載報告。　対象は、DLBと診断された37例で、1.5 Tesla MRIスキャナーにより検査した。すべてのMRIデータは、MRIスキャンで得られる画像上でMTAの程度を定量化できるvoxel-based specific regional analysis system for Alzheimer disease（VSRAD）の新型ソフトウエアを用いて分析した。関心体積（VOI）の標的は嗅内皮質、海馬、扁桃体の全領域とした。MTAの程度は標的VOI上の平均positive Zスコア（数値が高いほどMTAが重度）により評価した。認知機能障害の有無について、Mini-Mental State Examination（MMSE）および改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDS-R：MMSEと比べ記憶と言語の評価に有効である）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・ZスコアとMMSE総スコアあるいはHDS-R総スコアの間に負の相関が認められた。・ステップワイズ法による重回帰分析により性別、年齢、発症年齢、DLB罹患期間、就学年数およびドネペジル治療などの共変数を調整して検討した結果、HDS-R総スコアはZスコアと独立した関係にあること、その一方、MMSE総スコアはそうではないことが示された。　以上のことから、MTAがDLB患者の認知機能障害、とくに見当識、即時再生、遅延再生、言語流暢性と関連があることが示唆された。関連医療ニュース レビー小体病変を伴うアルツハイマー病、その特徴は 若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与中の患者に対して、idarucizumabは数分以内で抗凝固作用を完全に中和することが、米国・ペンシルベニア病院のCharles V. Pollack, Jr氏らによる検討の結果、報告された。idarucizumabは、経口非ビタミンK拮抗薬に対する特異的な中和薬がない中、ダビガトラン特異的に抗凝固作用を中和するために開発されたヒト化モノクローナル抗体フラグメントである。これまでボランティア被験者（腎機能正常の健常若年者、65～80歳高齢者など）を対象とした試験で、迅速かつ完全な中和作用をもたらすことが示されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。重大出血患者群と要緊急手術患者群で安全性と有効性を検討　今回の報告は、現在も進行中の多施設共同前向きコホート試験RE-VERSE AD（38ヵ国400施設で300例登録を計画）の、早期登録患者90例（2014年6月～2015年2月に35ヵ国184施設で登録）において得られた中間解析の所見である。　RE-VERSE AD試験は、重大出血を呈した患者（A群）または緊急手術を要した患者（B群）におけるidarucizumab 5g静注の安全性を確認すること、およびダビガトラン抗凝固作用の中和能を確認することを目的とした。　主要エンドポイントは、idarucizumab投与後4時間以内のダビガトラン抗凝固作用の最大中和率（％）で、中央ラボにて確認（希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間）が行われた。また、止血までの時間を副次エンドポイントのキーとした。88～98％の患者で、数分以内の抗凝固作用の中和を確認　登録患者90例の内訳は、A群51例、B群39例であった。患者の90％超が心房細動後の脳卒中予防のためダビガトラン治療を受けていた。年齢中央値は76.5歳、クレアチニンクリアランス中央値は58mL/分であった。　結果、ベースラインで希釈トロンビン時間の上昇がみられた68例、およびエカリン凝固時間の上昇が認められた81例において、最大中和率が100％であった（95％信頼区間[CI]：100～100）。　idarucizumab投与により、希釈トロンビン時間は、上昇がみられたA群98％の患者、およびB群93％の患者において正常化が認められた。またエカリン凝固時間についてはA群89％、B群88％の患者において正常化が認められた。それぞれの効果は、血液サンプルの結果から、初回投与後、数分以内に発現したことが明らかとなった。　また、24時間時点で、79％の患者において非結合ダビガトラン濃度は20ng/mL以下にとどまっていた。　止血に関する評価については、A群35例（中央ラボではない研究者による）の、止血までの時間中央値は11.4時間であった。手術を受けたB群36例のうち33例で、正常な周術期止血が報告され、軽度止血異常は2例、中等度止血異常は1例の報告であった。　また、抗凝固薬が再投与されていなかった患者1例において、idarucizumab投与後72時間以内の血栓性イベントが報告された。（武藤まき：医療ライター）関連記事 dabigatranの中和薬、リアルワールドな試験で良好な成績

　放射線療法は小児脳腫瘍に対する一般的な治療であるが、しばしば認知機能低下を含む遅発性の後遺症を引き起こす。その機序としては、海馬でのニューロン新生の抑制が部分的に関与していると考えられている。しかし、若年者の成長過程にある脳への放射線照射が歯状回のニューロンネットワークにどのような変化をもたらすかはまだよくわかっていない。スウェーデン・ヨーテボリ大学のGinlia Zanni氏らは、マウスを用いた研究を行い、成熟脳への照射では長期増強（LTP）の減少のみが引き起こされるが幼若脳ではさらに長期抑圧（LTD）も生じ、成熟脳と幼若脳とで長期シナプス可塑性に対する全脳照射の影響が異なることを明らかにした。結果を踏まえて著者らは、「シナプス変性のメカニズムを解明する必要はあるが、今回の知見は発達過程の脳への放射線照射の影響、ならびに頭部放射線療法を受けた若年者にみられる認知機能障害の理解につながる」とまとめている。Developmental Neuroscience誌オンライン版2015年6月2日号の掲載報告。　研究グループは、生後11日目の雄のWistar系ラットに全脳照射（6Gyの単回照射）を行い、歯状回の電気生理学的な特性を解析した。　主な結果は以下のとおり。・細胞外野の興奮性シナプス後電位（fEPSP）と線維斉射（fiber volley）の比から内側貫通線維路（MPP）における興奮性伝達を評価すると、偽照射群と比較し照射群でシナプス効力が増加した。・MPP-顆粒細胞間シナプスのPaired-pulse ratio（PPR）は、照射により変化しなかったことから、神経伝達物質の放出確率は変化しないことが示唆された。・高周波刺激（4train）を加え歯状回での長期シナプス可塑性を誘導すると、偽照射群に比べ照射群ではLTPからLTDへの変化が認められた。・ダブルコルチンの免疫染色により形態学的変化を調べると、照射後はニューロン新生が完全に消失していたが、パルブアルブミン介在ニューロンの抑制性ネットワークは損傷されていなかった。・これらのデータは、幼若脳への照射がシナプス可塑性の永続的な変化を引き起こしたことを示唆しており、陳述学習の機能障害と一致する。・著者らによるマウスでの先行研究とは異なり、リチウムを投与しても研究パラメータは改善しなかった。関連医療ニュース マグネシウム摂取と脳内NMDA受容体の関与が明らかに 抗精神病薬は脳にどのような影響を与えるのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか  担当者へのご意見箱はこちら

心房粗動監修：公益財団法人 心臓血管研究所 所長 山下 武志氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは？・洞結節由来の心房波が消え、複数あるいは単一の興奮波が心房の中を旋回しています。・心房粗動が起こると、1分間に250～350回心房が興奮します。通常の心臓はこのように興奮が伝わりますが…①洞結節心房粗動では、心房が速い速度で細かく収縮するため、外から見るとけいれんしているような状態になります。①洞結節②房室結節②房室結節③ヒス束③ヒス束④脚④右脚⑤プルキンエ線維プルキンエ線維Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは?◆通常の心臓は興奮が伝わり規則正しく収縮しますが…トントントントン◆心房粗動では、心房細動よりは低いものの、速い速度で細かく収縮します。しかし、収縮の一部が心室一定に伝わるため、心室の収縮は規則的です。そのため、脈拍は1分間に150回、75回など一定になることが多いです。トントントントントントン脈拍は一定であることが多いです。無症状の方から、動悸、息切れなどの症状を訴える方までさまざまです。心房の収縮心室の収縮（脈）Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは？・心房粗動自体が直接命に関わることはありませんが、脳梗塞や心不全を引き起こすことで間接的に悪影響を及ぼすため、治療が必要です。血栓が血管を閉塞脳梗塞心房細動や心房粗動では、心房がけいれんするように小刻みに震えて、規則正しい心房の収縮ができなくなります。このため心房内 の血液の流れがよどみ、心房の壁の一部に血の固まり（血栓）ができ、これがはがれて心臓から動脈に沿って、脳 の中の大きな血管を突然閉塞するのが心原性脳塞栓症です。心房細動がある人は心房細動のない人と比べると、脳梗塞を発症する確率は約5倍といわれています。この塞栓症を予防することが心房細動や心房粗動治療の最も重要な目的です。血液がよどむ→血栓ができる→血栓が全身に飛ぶ（運ばれる）→脳梗塞、心筋梗塞などの塞栓症Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動の治療は・抗不整脈薬はあまり効果がありませんが、カテーテルアブレーションは高い効果（根治確率90％以上）が認められます。そのため、治療はカテーテルアブレーションが主体となります。・心房粗動が長い間続いているなど脳梗塞を起こす危険がある場合は、血栓が起きないように抗血栓薬を飲みます。高周波通電カテーテルアブレーション電極アブレーションカテーテル高周波発生装置カテーテルアブレーション血管を通して心臓まで細い管（カテーテル）を入れ、不整脈の原因となっている場所を探して、その部位を低温やけどさせ、不整脈の原因を取り除くという治療です。心房粗動のほとんどは右心房が発生部位であることがわかっています。静脈からカテーテルを挿入すると、すぐに右心房に到達し、治療も短時間で終了します。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.生活上の注意◆カテーテルアブレーションで根治した場合、その後の治療や管理は不要です。◆長期的には心房細動を発生することもありますので、定期的な検査は受けたほうがよいでしょう。【根治しなかった場合は、下記に注意しましょう】◆高血圧、糖尿病、心臓の病気などがあると脳梗塞を起こしやすくなるので、しっかり管理してください。◆睡眠不足、ストレス、アルコールは不整脈を起こしやすくしますので注意してください。◆生活改善を行っても症状が気になる場合は、薬物療法を行い、症状を少なくします。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.抗血栓薬による脳梗塞予防◆血栓の形成を抑制する薬剤を用いた治療です。◆ワルファリンは血液の凝固に必要なビタミンKを減らすことによって血栓ができるのを抑えます。◆薬の必要量には個人差があり、また他の薬剤や食事の内容に影響されるため、適正な量を決めるために受診のたびに血液検査を行う必要があります。◆ビタミンKを多く含む納豆や青汁、クロレラといった食品を食べると薬が効かなくなります。最近では、そのような食事制限の必要のない新しい抗凝固薬も使用できるようになっています。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

心房細動監修：公益財団法人 心臓血管研究所 所長 山下 武志氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動とは?・洞結節由来の心房波が消え、複数あるいは単一の興奮波が心房の中を旋回しています。・肺静脈の開口部にある心筋細胞から生じる心房期外収縮が引き金になります。・心房細動が起こると、1分間に350回以上心房が興奮します。通常の心臓はこのように興奮が伝わりますが…①洞結節心房細動では、心房が速い速度で細かく収縮するため、外から見るとけいれんしているような状態になります。①洞結節②房室結節②房室結節③ヒス束③ヒス束④脚④右脚⑤プルキンエ線維プルキンエ線維Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動とは?◆通常の心臓は興奮が伝わり規則正しく収縮しますが…トントントントン◆心房細動では、心房が速い速度で細かく収縮しますが、収縮の一部は心室に伝わらないので、心室の収縮は不規則です。そのため、脈拍は1分間に50回前後のこともあれば、100回を超えるような方もいます。トントントントントン人によって脈の速さが大きく違うため、まったく無症状の方から、ひどい動悸、息切れ、脈が速くなる・でたらめになる、などの症状を訴える方までさまざまです。持続時間もまちまちで、発作的に数分から数時間起きる方（発作性心房細動）もいれば、慢性的に起きる方（慢性心房細動：1週間上持続するもの＝持続性心房細動、1年以上持続しているもの＝永続性心房細動）もいます。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房の収縮心室の収縮（脈）心房細動とは？・人口の1％と、比較的ありふれた不整脈ですが、加齢により増加し、80歳以上では5%の方がかかっています。・心房細動自体が直接命に関わることはありませんが、脳梗塞や心不全を引き起こす原因となるため、脳梗塞へのなりやすさなどを考え治療を決めます。血栓が血管を閉塞脳梗塞心房細動や心房粗動では、心房がけいれんするように小刻みに震えて、規則正しい心房の収縮ができなくなります。このため心房内 の血液の流れがよどみ、心房の壁の一部に血の固まり（血栓）ができ、これがはがれて心臓から動脈に沿って、脳 の中の大きな血管を突然閉塞するのが心原性脳塞栓症です。心房細動がある人は心房細動のない人と比べると、脳梗塞を発症する確率は約5倍といわれています。この塞栓症を予防することが心房細動や心房粗動治療の最も重要な目的です。血液がよどむ→血栓ができる→血栓が全身に飛ぶ（運ばれる）→脳梗塞、心筋梗塞などの塞栓症Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動の治療は・脳梗塞を起こす危険がある場合は、血栓が起きないように抗血栓薬を飲みます。・心房細動を止める必要がある場合は、薬（抗不整脈薬など）を服用するか、カテーテルアブレーションを行います。高周波通電カテーテルアブレーション高周波発生装置電極カテーテルアブレーション血管を通して心臓まで細い管（カテーテル）を入れ、不整脈の原因となっている場所を探して、その部位を低温やけどさせ、不整脈の原因を取り除くという治療です。心房細動では左心房にある肺静脈の血管内やその周囲から発生する異常な電気信号をきっかけに起こるため、肺静脈を囲むようにしてアブレーションの治療を行い、肺静脈からの異常電気信号が、心臓全体に伝わらないようにします。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.生活上の注意◆高血圧、糖尿病、心臓の病気などがあると脳梗塞を起こしやすくなるので、しっかり管理してください。◆睡眠不足、ストレス、アルコールは心房細動を起こしやすくしますので注意してください。◆生活改善を行っても症状が気になる場合は、薬物療法を行い、症状を少なくします。◆脳梗塞の危険性が高い場合は、脳梗塞予防薬を毎日忘れないように服用します。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.抗血栓薬による脳梗塞予防◆血栓の形成を抑制する薬剤を用いた治療です。◆ワルファリンは血液の凝固に必要なビタミンKを減らすことによって血栓ができるのを抑えます。◆薬の必要量には個人差があり、また他の薬剤や食事の内容に影響されるため、適正な量を決めるために受診のたびに血液検査を行う必要があります。◆ビタミンKを多く含む納豆や青汁、クロレラといった食品を食べると薬が効かなくなります。最近では、そのような食事制限の必要のない新しい抗凝固薬も使用できるようになっています。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　疫学や遺伝学研究から、MTHFR（メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）遺伝子多型や高ホモシステイン血症が、心血管疾患の発症リスクになることが知られていたが、葉酸やビタミンB12を使った介入試験によって、予後の改善やnutrientの有効性が証明されることはなかった1)。　探索的（exploratory）・記述的（descriptive）な研究から、あるリスクが、ある疾病に因果関係があるとされたとしても、それは仮説提示にとどまる。検証的（confirmatory）な試験によって、リスクに対する介入による、リスクの修正や是正が予後を改善することで、初めて因果関係が証明される。したがって、これまで高ホモシステイン血症やMTHFR遺伝子多型が、心血管疾患の真のリスクであることには懐疑的な考えが支配的であった。　本研究に先行する、2011年のHolmes氏らの研究2)ならびに、2013年の著者らのメタ解析3)から、高ホモシステイン血症やMTHFR遺伝子多型による脳卒中リスクは、血中葉酸濃度に影響を受けることが明らかになっていた。　本研究は、こうした先行研究を基に、従来の試験になかったデザインでランダム化二重盲検試験を計画し、葉酸摂取による脳卒中抑制効果を証明し、葉酸、高ホモシステイン血症、MTHFR遺伝子多型の関係を明らかにすることに成功した4)。本研究は、研究途中でデータ安全性モニタリング委員会が、介入群と非介入群との間に、統計学上看過することのできない有意差を認めたことから、予定された試験期間の終了を待たずに中止されるほどであった。画像を拡大する　このグラフからは、低リスクとされるCC/CT遺伝子型で、血中葉酸濃度に依存した脳卒中リスクがあること、高リスクとされるTT遺伝子型では葉酸濃度の閾値が上昇することが示されている。本試験の結果から、心血管リスクとされたMTHFR遺伝子多型、高ホモシステイン血症は、葉酸欠乏が本態であり、部分的には葉酸補充により解消できるといえる。先天性ホモシステイン尿症と、MTHFR遺伝子多型による高ホモシステイン血症は、必ずしも同一の病態ではなかった。nutrientである葉酸の効果は、葉酸欠乏と遺伝子多型の影響を受けており、ベースラインでの葉酸の血中濃度測定と遺伝子型判定が重要になる。　本研究の限界としては、プロトコル遵守率がやや低いこと（両群とも69％）、脱落例が14％であることが挙げられるが、ITT解析、per-protocol解析でも、有意差の傾向は変わらなかった。平均年齢60歳という、比較的若年集団でありながら、エナラプリル群で年間約1％の脳卒中発生率をどう考えるか、著者らの主張では、脂質異常改善薬、抗血小板薬の併用が少ないことで、この差が出やすくなったとしている点は興味深い。

第19回：アルツハイマー病の治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は世界的に増加しており、2010年の時点で3,560万人の患者数と推定され4秒に1人発症しています1)。 全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布の母集団を対象にした久山町研究での病理学的評価では認知症の内訳は増加傾向2)で、医療機関を受診しアルツハイマー病と診断される方も増加傾向3)です。アルツハイマー病は進行性疾患で個人のADLを著しく損ないます。また介護負担/経済的負担などから、その影響は罹患個人に留まらず急速に高齢化が進むわが国にとっては重要な社会的問題でもあります。認知症治療薬として1999年ドネペジルが日本/米国のFDA（食品医薬品局）で認可され、2011年に日本でメマンチンが認可され日本で認知症の治療に大きな影響を与えました。 しかし上記薬物治療はアルツハイマー病の進行を抑制できず症状改善もわずかです。10年の慢性経過に患者/家族/医療者が付き合っていくことが必要な疾患だと考えられます。薬剤治療以外の自然経過に関する教育、終末期ケア計画の相談などが大変重要です。また薬剤使用開始検討時は家族/介護者を交えて、そのわずかな効果や副作用の情報提供を行い、患者希望を聞いたうえで決断をすることが望ましいです。臨床的に改善がなければ薬剤中止を検討することも必要だと考えられます。 以下、American Family Physician 2011年6月15日号4)よりアルツハイマー病は最も多いタイプの認知症で、アメリカでは85歳以上の人の半数程度が罹患している。進行性の記憶障害と認知機能低下がその特徴である。病態生理は複雑で複数の要因が関与している。病理学的特徴として、アミロイド斑の蓄積、軸索の不溶性異常タウ蛋白出現、コリン作動性ニューロンのシナプスでのアセチルコリンの減少が認められる。アルツハイマー病に証明された予防法はない。ささやかな将来性があると考えられる予防法として高血圧治療、ω-3脂肪酸補充、運動、思考/分析を必要とする作業への参加が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が治療薬の第1選択である。軽症から中等症の患者さんに対してわずかな認知機能改善が証明され、多くのガイドラインで軽症から中等度の患者さんで処方が推奨されている。Cochrane reviewでは、軽～重症の患者に対してプラセボと比較して、ドネペジル/ガランタミン/リバスチグミンを6ヵ月～1年間使用し、軽度の認知機能/臨床尺度の改善（ADAS-cog：認知機能評価方法で－2.7点）が認められたが、臨床的に著明な認知機能の改善が認められたと判断するにはADAS-cogで7点の差が必要であり、その効果は疑問の余地がある。より長期使用における効果はさらなる研究が待たれる。各製品では効果に大きな差は認められていない。副作用は、多いものとして嘔気/嘔吐/下痢で、めまい/混乱/不整脈は比較的よくみられる。NMDA受容体拮抗薬は耐用性良好で、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とあわせてよく処方されている。多くのガイドラインでも中等症から重症の患者さんで単独使用/アセチルコリンエステラーゼ阻害薬との併用が推奨されている。Cochrane reviewで中等度～重症患者に対して、6ヵ月以上のメマンチン20mg/日使用でわずかな認知機能改善（SIB：認知機能評価で3点）/わずかなADL改善（ADCS-ADLで1.3点）が認められた。また、軽度～中等度患者で認知機能はADAS-cogで1点改善で統計的に有意であった。臨床的に著明な認知機能の改善が認められたと判断するには、SIBで10点の差、ADCS-ADLでは5点の差が必要であり、こちらも効果は疑問が残る。メタアナリシスでは軽度患者に対しては無効であり、中等度患者には効果に一貫性がないと結論付けられた。軽度～中等度患者ですでにドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンを使用中の人にメマンチン20mg/日で24週間追加投与した群とプラセボを投与した群では、統計学的に有意な改善を認めなかった。高齢の認知症患者さんで非定型抗精神病薬の使用は行動上の症状を改善するが、死亡率増加と関連性がある。セレギリン、テストステロン、イチョウの治療効果に関しては相反するエビデンスが混在する結果となっている。ビタミンE、エストロゲン、NSAIDSは治療の利益に関するエビデンスはない。ケア方針で大事なことは、認知症に関する複数のガイドラインで共通して強調されているように、臨床経過の患者教育と家族への教育、早期の地域支援団体への紹介（地域包括支援センターなど）である。また、自動車運転や終末期ケアなどの法的問題を取り扱うことも大事である。薬物治療開始の相談時は、患者と介護者を含めた話し合いとすべきで、薬物使用によるわずかな利益、副作用、費用を相談すべきである。Mini Mental State Examinationなどで認知機能をモニタリングし最大限の薬物治療を行っても顕著な改善が認められないときは、医師は患者さん/家族との薬物治療継続中止の相談を検討すべきである。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Marc wartmann. Alzheimer’s Research & Therapy. 2012;4:40. 2） 本田 祐之, 岩城 徹. 病理学から見た認知症の原因疾患と疫学－久山町研究から－. 最新医学. 2013;68:754-760. 3） 厚生労働省. 精神疾患のデータ. 知ることから始めようみんなのメンタルヘルス総合サイト.(参照 2015.4.15) 4） Winslow BT, et.al. Am Fam Physician. 2011;83:1403-1412.

　多職種が介入する慢性心不全の疾病管理プログラムは、国内外のガイドラインにおいても推奨度が高く、Class Iに位置付けられている。疾病管理とは、具体的には多職種（医師・看護師・薬剤師・栄養士など）によるチーム医療、退院時指導、フォローアップ計画（病診連携）、ガイドラインに沿った薬物治療、十分な患者教育・カウンセリング、患者モニタリングによる心不全増悪の早期発見などが挙げられる1)。しかしながら、心房細動においてはいくつかの報告があるものの、レベルの高いエビデンスに乏しかった。　本論文は、オーストラリアの三次医療機関において施行された、心房細動に特異的な疾病管理の有効性を検討したものである。　対象は、オーストラリア3ヵ所の三次医療機関において、新規に慢性心房細動と診断された心不全のない非弁膜症性心房細動335例。無作為割り付けにより、退院後ルーチンのプライマリケアと外来診察によるフォローアップから成る標準管理群（167例）と、心房細動に特異的な管理を行った「SAFETY管理群」（168群）に振り分けた。SAFETY管理の内容は、退院後7～14日間、心臓専門看護師による家庭訪問とホルターモニタリング、訪問時の家庭環境、症状、薬剤処方計画の確認、プライマリケア医、救急病院の連携、必要に応じた運動プログラム、ソーシャルワーカーや地域薬剤師のサポートなどから成る。　最低12～24ヵ月ごとに臨床的評価を施行。主要評価項目は全死亡、予期せぬすべての入院、副次評価項目としてイベントフリー時間、生存および非入院期間の実期間と最大期間の比率が設定された。　結果は、以下のとおりであった。　1）平均追跡905日、2）死亡49例、予期せぬ入院987例（全入院5,530日）、3）死亡＋予期せぬ入院：SAFETY管理群76％・平均イベントフリー時間183日 vs. 標準管理群82％・199日；ハザード比0.97、p＝0.851、4）生存および非入院時間の最大値に占める実測値の理合：SAFTY管理群99.5％ vs. 標準管理群99.2％；p＝0.039。心房細動に特化した管理は、標準管理に比べ生存日数や非入院日数の延長に関連し、疾患特異的な管理は慢性心房細動患者の乏しい健康アウトカムの改善戦略として有望と結論付けられている。　それぞれのケアの内容が重要なのでもう少しみてみると、標準管理とは、不具合時の対処や心房細動管理のキーポイントを記載した退院時の教育的ブックレット（「心房細動と共に生きる」）配布や、退院時の医師のサマリーおよび各種トライアルの情報の提供などであった。一方SAFETY管理は、退院後のナースの家庭訪問、GARDENメソッドによる個々の包括的な環境やセルフケアの能力の把握、臨床状況やガイドラインに基づいての管理の記録などである。ナースはこれら包括的なレポートを医療チームに送り、適切な抗凝固薬を選択し、心機能低下の進行を遅らせ、臨床的安定を図るとされている。　心房細動治療の慢性管理の目標は、心原性脳塞栓と心不全の予防である。とくに前者では抗凝固薬服用のアドヒアランスの維持、出血などのトラブルシューティング、後者では心不全症状の早期発見、食事運動といった管理などが主眼と考えられる。こうした管理は、医師だけで完結できるものではない。慢性心不全の管理同様、多職種で多角的に介入することにより管理の精度が向上することは容易に予想される。そのことが無作為割付試験で明確化された点で意義のある研究といえる。　ただし、死亡・入院といったイベント数だけをみると、標準管理と比べ有意差はなく、非入院期間の延長が複合評価項目の改善に寄与していた。本論文では看護師チームの定期的訪問が最大の特徴だが、この訪問により、抗凝固薬の服薬アドヒアランスや出血時の対処能力などの高まりが予測される。一方、大きなイベントを回避するまでのパワーには、いまだに不足している可能性がある。　また、訪問看護によるコストに関しては考慮されていない。現時点では、日本では心不全のない軽症の心房細動患者に対する訪問看護は保険償還されない。　しかしながら、看護師主導の心房細動ケアが心血管イベントを減らすとする別の無作為化試験も報告されており2)、医師だけでなく、多職種が介入することにより包括的に心房細動の慢性期を管理するという考え方は、非ビタミンK阻害経口抗凝固薬が出揃った現在、新たな心房細動治療の概念として重要視されることは間違いないと思われる。

　臨床家は50年にわたり、ワルファリンを使用してきた。新規の経口抗トロンビン薬、抗Xa薬が開発され、使用可能になったとはいっても、真の意味での血栓イベントリスクが高くない非弁膜症性心房細動など、薬剤の必要性が必ずしも高くない症例なので、これらの症例で出血が怖ければ薬剤を使用しないとの選択があった。ワルファリンを使用している症例は、人工弁、血栓性素因など抗凝固薬の必要性が著しく高い症例である。これらの症例でも、ワルファリンコントロールの良否にかかわらず、重篤な出血イベントが起こる場合がある。消化管出血などであれば、開腹、長時間の圧迫止血など、薬剤以外の手段がまったくないわけではない。頭蓋内出血となると、とても困る。時間と共に症状が増悪している頭蓋内出血では、頭蓋内圧増加が止血に寄与しても、ワルファリンの効果が持続している状態では止血は期待し難い。　ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する薬剤なので、凝固因子を外部から補えば止血に寄与できるとの発想があった。しかし、新鮮凍結血漿の凝固因子濃度は濃くない。血友病治療に用いる第VII因子濃縮製剤は、うまくいかなかった。血液凝固システムは複雑である。ワルファリンは、血小板上での活性化凝固因子複合体の産生阻害を介して抗凝固効果を発揮するので、単一凝固因子を補うよりも、複数因子からなる活性化凝固因子複合体を投与したほうが、止血効率が高いと想定された。同時に補給して酵素カスケード反応を効率化しようというのが、今回の臨床試験の試みである。複数因子を含む製剤の中でも第VII因子がほぼ正常の製剤と、第VII因子を少量含む製剤がある。本試験では、第VII因子を正常量含むfour factor PCCと新鮮凍結血漿の止血効果とPT-INRに及ぼす効果が検証された。　臨床家にとっては止血効果こそ重要である。試験に参加した医師は、止血効果を実感したと想定される。しかし、止血効果は感覚的なので科学的エンドポイントとしては十分性が乏しい。そこでPT-INRに対する効果も検証された。試験は薬剤開発の後期第II相試験である。　試験はオープンラベルの非劣性試験である。薬剤開発試験であるため、スポンサーバイアスもあるかもしれない。止血効果は活性化凝固因子複合体製剤が優越していた。INRの改善も認めた。「心房細動の脳卒中予防に対する抗凝固薬」の有効性を確認する試験など、薬剤が標的とするイベントの発現率が著しく低く、かつ、薬剤中止という選択により実際に患者さんが困るケースが少ない場合には、オープンラベルの第II相試験の後に、有効性を科学的検証する第III相試験が必要かもしれない。しかし、今回の試験の対象薬は「出血により時事刻々と実際に困っている症例」が対象である。認可承認のハードルを低くしても、実際に医師が臨床現場で使用すれば有効性を実感できる。少なくとも「医は仁術」として、ビジネスを度外視している日本の医師は、認可承認の後に「出血により時事刻々と実際に困っている症例」を救えない薬剤は使用しない。このような薬剤は、試験の科学的価値が低くても、臨床現場に早く届ける価値がある。実際に使用する症例数は多くないと想定されるので、認可承認の後、全数の登録レジストリなどをスポンサーに課して、期限内に科学的根拠を示せなければ、承認取り消しの条件に早期承認を可能とするシステムを考えたらよいと筆者は考える。

　心房細動（AF）患者へのジゴキシン（商品名：ジゴシンほか）治療は、全死因死亡、血管系による死亡、および突然死の有意な増大と関係していることが、Jeffrey B Washam氏らが行ったROCKET AF被験者データの後ろ向き分析で示された。関連は、他の予後因子とは独立しており、著者は「残余交絡の影響の可能性も示唆されたが、ジゴキシンの影響の可能性が示された。心不全あり・なしのAF患者で、ジゴキシン治療の無作為化試験を行う必要がある」と報告している。ジゴキシンは、無作為化試験のデータが不足しているにもかかわらずAF患者に広く使われている。Lancet誌オンライン版2015年3月5日号掲載の報告。ROCKET AF被験者データを後ろ向きに分析　ROCKET AF試験は、AF患者の脳卒中および血栓塞栓症の予防についてリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）vs. ビタミンK拮抗薬を検討した多施設共同無作為化試験であった。被験者は45ヵ国で登録され、AF歴およびそのリスク因子相当の中等度～重度の脳卒中リスクを有していた。心不全の有無は問わなかった。　研究グループは、ベースラインおよび試験中のジゴキシン使用状況で患者を包含・層別化し、ジゴキシン使用と有害心血管アウトカムの関連を調べた。　Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、ベースライン特性、使用薬剤で補正後、ジゴキシンと全死因死亡、血管系による死亡、突然死との関連を調べた。使用患者は全死因死亡、血管系死亡、突然死が有意に増大　無作為化を受けた1万4,171例のうち、ベースラインでジゴキシン使用が認められたのは5,239例（37％）であった。　分析の結果、ジゴキシン使用患者は、女性が多く（42％ vs. 38％）、また心不全（73％ vs. 56％）、糖尿病（43％ vs. 38％）、持続性AF（88％ vs. 77％）既往者が多い傾向がみられた（それぞれ比較のp＜0.0001）。　補正後、ジゴキシンと、全死因死亡の増大（100患者年当たり発生5.41例vs. 4.30例、ハザード比[HR]：1.17、95％信頼区間[CI]：1.04～1.32、p＝0.0093）、血管系による死亡の増大（同：3.55例vs. 2.69例、1.19、1.03～1.39、p＝0.0201）、突然死の増大（同：1.68例vs. 1.12例、1.36、1.08～1.70、p＝0.0076）が認められた。

　しゃっくりは横隔膜のリズミカルな不随意運動であり、延髄や脊柱上の吃逆中枢の神経核機能阻害などさまざまな条件により引き起こされる。しゃっくりの病態に関与する神経伝達物質や受容体は十分に定義されていないが、ドパミンは重要な役割を果たすと考えられている。難治性のしゃっくりの治療には、クロルプロマジンや他の抗精神病薬が使用されることがあるが、その有効性は限られている。島根県・清和会西川病院の西川 正氏らは、難治性しゃっくり患者のエピソードを紹介した。Annals of general psychiatry誌オンライン版2015年3月5日号の報告。　本ケースレポートは、数週間または数ヵ月持続するストレス誘発性の難治性しゃっくりの2つのエピソードを経験した18歳の患者について報告するものである。　主な結果は以下のとおり。・どちらのエピソードでも、ハロペリドールを最初に使用したが、有意な効果は認められなかった。・対照的に、ドパミンとセロトニンに拮抗作用を有する第2世代抗精神病薬であるリスペリドンを使用すると、しゃっくりは6時間後に完全に止まった。・本ケースレポートは、1人の患者に対し2種類の抗精神病薬を使用し、薬物治療効果が明らかに異なった、数少ない症例報告の1つである。　結果を踏まえ、著者らは「しゃっくり症例の病態生理にはドパミン作動系に加え、セロトニン作動系が関与している可能性があり、リスペリドンのようなセロトニン作動性抗精神病薬を難治性しゃっくりの薬物治療選択肢として考慮すべきである」とまとめている。関連医療ニュース 強迫的行動の抑制にセロトニン5-HT2Aが重要 パーキンソン病患者でみられる衝動性にセロトニンが関与か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか  担当者へのご意見箱はこちら

　緊急の外科的・侵襲的手技においてビタミンK拮抗薬（VKA）投与を必要とする患者について、4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤（4F-PCC）の血漿製剤に対する、急速VKA中和および止血効果に関する非劣性と優越性が確認された。米国・マサチューセッツ総合病院のJoshua N Goldstein氏らによる第IIIb相の非盲検非劣性無作為化試験の結果、示された。VKAによる抗凝固療法は、緊急外科的・侵襲的手技を要する患者に関して迅速中和を必要とする頻度が高い。しかしこれまでその至適な手法について、臨床比較試験による確定は行われていなかったという。Lancet誌オンライン版2015年2月26日号掲載の報告より。止血効果と急速INR低下の2つを主要エンドポイントに比較　研究グループは、4F-PCCの有効性と安全性を血漿製剤と比較して検討した。試験は国際多施設共同（33病院；米国18、ベラルーシ2、ブルガリア4、レバノン2、ルーマニア1、ロシア6）にて行われ、緊急外科的・侵襲的手技の前に急速VKA中和を必要とする18歳以上の患者を登録した。　患者を、VKA投与と共に4F-PCC（Beriplex/Kcentra/Confidex；ドイツ・CSLベーリング社製）または血漿製剤を単回投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。投与量は国際標準化比（INR）と体重に基づき調整した。　主要エンドポイントは2つで、止血効果と急速INR低下（投与後0.5時間時点で1.3以下）。　解析は、最初に両エンドポイントについて非劣性（両群差の95％信頼区間[CI]下限値が－10％超と定義）を評価し、次いで非劣性が認められた場合に優越性（同0％超と定義）を評価した。　有害事象と重篤有害事象は、それぞれ10日時点、45日時点まで報告された。いずれのエンドポイントも4F-PCCの非劣性、優越性を確認　181例の患者が無作為に割り付けられた（4F-PCC群90例、血漿製剤群91例）。有効であったintention-to-treat比較集団は168例（それぞれ87例、81例）であった。　止血効果が認められたのは、4F-PCC群78例（90％）に対し血漿製剤群61例（75％）で、4F-PCCの血漿製剤に対する非劣性および優越性が確認された（両群差14.3％、95％CI：2.8～25.8％）。　また、急速INR低下を達成したのは、4F-PCC群48例（55％）に対し血漿製剤群8例（10％）で、こちらについても4F-PCCの血漿製剤に対する非劣性および優越性が確認された（両群差45.3％、95％CI：31.9～56.4％）。　4F-PCCと血漿製剤の安全性プロファイルは類似していた。有害事象の発現は4F-PCC群49例（56％）、血漿製剤群53例（60％）であった。とくに注目された有害事象は、血栓塞栓イベント（4F-PCC群6例[7％] vs. 血漿製剤群7例[8％]）、輸液過剰または関連心イベント（3例[3％] vs. 11例[13％]）、遅発性出血イベント（3例[3％] vs. 4例[5％]）であった。

　米国・オークランド小児病院のRhonda P. Patrick氏らは、注意欠如・多動症、双極性障害、統合失調症などセロトニンが関与している脳機能障害患者では、ビタミンDおよび海洋性ω-3脂肪酸すなわちエイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）のレベルがいずれも不十分であり、これらを適切に摂取することが脳機能障害の悪化を抑制・調節する可能性を報告した。FASEB Journal誌オンライン版2015年2月24日号の掲載報告。ビタミンDおよびEPAとDHAによる脳機能の調節メカニズムを提示　セロトニンは多岐にわたる脳機能と働きに関わっている。本報告では、セロトニンが実行機能、感覚ゲーティングおよび社会行動を制御していること、そして注意欠如・多動症、双極性障害、統合失調症、衝動的行動のすべてにおいて、これら脳機能の欠陥が共通して認められるというこれまでの知見を概括した。　概要は以下のとおり。・これらの脳障害において、ω-3脂肪酸とビタミンDの補給が認知機能と行動を改善する理由はいまだ解明されていない。・ビタミンDおよび2つの海洋性ω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAによる、脳内のセロトニン合成や放出そして脳機能の調節メカニズムを提示する。・脳内セロトニンは、ビタミンDホルモンにより転写活性化される酵素、トリプトファンヒドロキシラーゼ2を介してトリプトファンから合成される。・脳障害患者では、ビタミンD（集団の～70％にみられる）レベルおよびω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAレベルが不十分という所見が共通して認められ、これは脳内セロトニンの合成が最適でないことを示唆している。・著者らは、プロスタグランジンE2の減少に伴いEPAがシナプス前ニューロンからのセロトニン放出の増加を促し、シナプス後ニューロンにおける細胞膜透過性増大に伴いDHAがセロトニン受容体活性に影響を与えるというメカニズムを提案した。・発症の重要な過程においてビタミンD、EPA、DHAが不十分であることは、遺伝因子とも相まって、セロトニン活性および機能の障害へとつながり、神経精神疾患やうつ病の発症機序に寄与している可能性があった。・ビタミンDと海洋性ω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAを適切に摂取することが脳機能障害の悪化を抑制・調節する可能性を示していた。関連医療ニュースうつ病補助療法に有効なのは？「EPA vs DHA」統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるかEPA/DHAはADHD様行動を改善する可能性あり

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

　英国・オックスフォード大学のConnor A Emdin氏らは、世界疾病負担（global burden of disease）と無作為化試験との関連について分析した。その結果、同負担と試験数との関連は弱いことなどを報告した。以前の検討では、特定の疾病の同負担と試験のアウトプットおよび低所得地域との間で中程度の関連があることが示唆されていた。しかし、低所得地域の人々が影響を受ける疾病に向けられる研究投資は多くはない。そこで研究グループは、無作為化試験の発表件数と世界疾病負担とに関連性がみられるかどうか、また、負担に比して研究調査が少ない特定の疾病があるかどうか、さらに無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担の関連について、高所得地域および低所得地域別に説明可能であるかについて分析を行った。BMJ誌オンライン版2015年1月28日号掲載の報告より。239傷病の無作為化試験数、被験者数と疾病負担との関連を調査　検討は断面調査手法にて、PubMedに2012年12月に発表され2013年11月17日までにインデックスが付されていた、すべての無作為化試験の主要報告を対象に行った。　主要評価項目は、239傷病それぞれに関する無作為化試験数、無作為化された被験者数とした。　レビューで特定した無作為化試験の各アウトカムを、総障害調整生命年（DALY）カテゴリーで分類して（世界疾病負担分類法）、各疾病の全体的な負担を評価した。また多変量回帰分析法を用いて高所得地域vs. 低所得地域のDALY比を算出して高所得地域住民に配慮した疾病の試験のほうが多いかどうかを評価した。高所得地域vs. 低所得地域の試験数格差は7倍弱だが、疾病ごとのばらつきは26％　レビューによりアブストラクト4,190件、プライマリな無作為化試験1,351件が特定された。そのうち1,097件を、世界疾病負担分類法で層別化し検討した。　単回帰および多変量回帰モデルを用いたいずれの分析でも、各疾病の総DALYは無作為化試験数および被験者数の有意な予測因子であることは示唆されたが（p＜0.001）、その関連性は単回帰分析において弱いことが示された（各Spearman'sのr＝0.35、r＝0.33）。　負担が低所得地域に多い疾病の試験数（/100万DALY）は、高所得地域に多い疾病の試験数に比べて約7分の1だった。しかし疾病ごとにみた試験数のばらつき（総DALYと高所得地域vs. 低所得地域のDALY比でみた）は26％であった。　また、高所得地域で多い頚部痛、糸球体腎炎などの疾病の無作為化試験数は、低所得地域で多い疾病（ビタミンA欠乏症など）と比べて少なかった。　以上を踏まえて著者は、「全体として、世界疾病負担と無作為化試験数の関連は弱いものであった。研究に対する世界的な観察により、無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担との不一致について監視をし、これを減らすことが必要である」とまとめている。

　12日間の温泉治療プログラムにより、健康な高齢者の疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態が有意に改善したことが示された。スペイン・ハエン大学のPedro Angel Latorre-Roman氏らが、52例の高齢者を対象に試験を行った結果、報告した。Psychogeriatrics誌オンライン版2014年12月16日号の掲載報告。　検討は、スペイン国内の複数の地域から高齢者52例を集め、政府機関Elderly and Social Services（IMSERSOとして知られる）が作成した水治療（hydrotherapy）プログラムに参加してもらい評価を行った。参加者に、12日間の温泉治療プログラムを提供し、疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態について評価した。疼痛は視覚的アナログスケールを用いて、気分状態はProfile of Mood Statusを用いて、睡眠はOviedo Sleep Questionnaire、抑うつ状態はGeriatric Depression Scaleを用いて評価した。　温泉治療プログラムは、スペイン・ハエンにある温泉付きホテルBalneario San Andresで行われた。同温泉は、スペインミネラル水ハンドブックによると、低温（20℃以上）に分類され、重炭酸塩、硫酸塩、ナトリウム、マグネシウムを豊富に含む中硬水のアルカリイオン水であった。　主な結果は以下のとおり。・参加者52例の内訳は、男性23例（年齢69.74±5.19歳）、女性29例（同：70.31±6.76歳）であった。・温泉療法は、全被験者のすべての変数（疼痛、気分状態、睡眠、抑うつ状態）を有意に改善した（p＜0.05）。・疼痛の改善については性差がみられた。治療後、男性では有意な改善（p＜0.01）がみられたが、女性ではみられなかった。・気分状態の改善についても性差がみられた。女性では抑うつ症状と疲労感の両者で有意な改善（p＜0.05）がみられたが男性ではみられなかった。・12日間の温泉治療プログラムは、健康高齢者の疼痛、気分、睡眠の質、抑うつ状態にポジティブな効果をもたらすことが示唆された。関連医療ニュース うつ病患者で重要な食事指導のポイント うつになったら、休むべきか働き続けるべきか ビタミンB併用で抗うつ効果は増強するか  担当者へのご意見箱はこちら

　ビタミンD欠乏症は、統合失調症の発症に関与する病因の1つである。多くの統合失調症研究において、血清ビタミンD値が低い症例が報告されているが、疾患活動性と血清ビタミンD値との関連性は明らかになっていなかった。トルコ・Ankara Numune Egitim ve Arastirma HastanesiのRabia Nazik Yuksel氏らは、統合失調症とビタミンD欠乏症との関連を明らかにするため、寛解期および急性期の統合失調症患者の血清ビタミンDレベルを健常対照と比較検討した。その結果、急性期統合失調症患者の血清ビタミンD値は、寛解期の患者および健常対照に比べ有意に低いことを報告し、急性期統合失調症とビタミンD欠乏との関連を示唆した。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2014年12月号の掲載報告。　研究グループは、疾患活動性の異なる2つの統合失調症グループの総ビタミンD量を比較し、血清総ビタミンD値と疾患活動性の関係を調べた。検討は、寛解期、急性期の統合失調症患者、および年齢と性別でマッチした重大な精神症状を認めない対照例を対象に行われた。疾患活動性は、PANSS（陽性・陰性症状評価尺度）およびCGI-S（臨床全般印象・重症度尺度）を用いて評価し、年齢、性別、民族、体重、肌の色、日光曝露時間、栄養評価が網羅された人口統計データを使用した。すべての患者および対照者から血液標本を採取し、総ビタミンD（D2＋D3）、カルシウム（Ca）、リン（P）、副甲状腺ホルモン（PTH）値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、寛解期統合失調症患者41例、急性期統合失調症患者40例、健常対照40例であった。・急性期患者のビタミンD値（中央値7.18）は、寛解期患者（同15.03）および健常対照（同15.02）に比べ、有意に低かった（p＜0.001）。・ビタミンD値とCGIスコア（r＝－0.624、p＜0.001）、ビタミンD値とPANNSスコア（r＝－0.508、p＜0.001）の間に中等度の逆相関が認められた。・各群間で、血清P値、Ca値、PTH値について有意な差は認められなかった（それぞれp＝0.099、p＝0.943、p＝0.762） 。・1週間当たりの日光曝露時間、肌の色、民族、栄養状態による、総ビタミンD値への有意な影響はみられなかった。・ビタミンD合成に関連する重要な因子に相違は認められなかったが、寛解期の患者と比べて急性期の患者では深刻なビタミンD欠乏症が認められ、寛解期の患者と有意な違いを認めた。・ビタミンD欠乏症は急性期エピソードの結果なのか、あるいは原因なのか？ 本研究結果から、経路は不明ながら、ビタミンD欠乏症と統合失調症が相互に影響を及ぼし合っている可能性が示唆された。・現時点のデータでは、ゲノムレベルでの影響の可能性を指摘するにとどまった。・今後、臨床試験による長期フォローアップにより、これらの関係を調べることができると思われた。とくに、長期に治療を継続している統合失調症患者の血清ビタミンD値の状況が期待される。・ビタミンDを豊富に含むサプリメントおよび食事を加味した、適切な治療を考慮すべきと思われた。関連医療ニュース ビタミンD欠乏で統合失調症発症リスクが2倍に 統合失調症の治療目標、急性期と維持期で変更を：京都大学 ビタミンB併用で抗うつ効果は増強するか