第4回　糖尿病患者の認知症、予防と対応はQ1 糖尿病における認知機能障害のスクリーニング法、どう使い分けたらいいですか？糖尿病は認知症や軽度認知機能障害（MCI）をきたしやすい疾患です。アルツハイマー病は約1.5倍、血管性認知症は約2.5倍起こりやすいとされています1)。糖尿病患者における認知症の発症には、高血糖によるMCI、微小血管障害、脳梗塞の合併、アルツハイマー病の素因などの複数の因子が関連しているとされています。また、MCIを呈することで、記憶力、実行機能、注意・集中力、情報処理能力などの領域が軽度から中等度に障害されます。この中で、記憶力障害や実行機能障害は糖尿病におけるセルフケア（服薬やインスリン注射など）の障害につながります。実行機能は物事の目標を設定し、順序立てて誤りなく遂行する能力です。実行機能の障害によって、買い物、食事の準備、金銭管理など手段的ADLが低下します。手段的ADLが低下し、セルフケアが障害されると、血糖コントロールが悪化して、さらに実行機能障害が起こるという悪循環に陥りやすくなるのです。この実行機能障害は前頭前野の障害が原因とされており、種々の検査がありますが、時計描画試験、言語流暢性試験が簡単に行える検査です。糖尿病における認知機能障害のスクリーニング検査を表に示します（詳細は、日本老年医学会の高齢者診療におけるお役立ちツールを参照）。画像を拡大するまず、一般的にはMMSEや改訂長谷川式知能検査のいずれかを行います。それらが高得点でも認知機能障害が疑われる場合には、時計描画などが含まれているMini-Cog試験、MoCAなどを行うことをお勧めします。Mini-Cog試験は３つの単語を覚えた後に、丸の中に時計の文字盤と10時10分の秒針を書いて、最初に覚えた３つの単語を思い出すという簡単な試験です。時計が書けて2点、思い出すことができた単語の個数を点数として合計点を出します。5点満点中2点以下は認知症疑いとされます。MoCAはMCIかどうかをスクリーニングするのに有用な検査であり、時計描画試験などの種々の検査が含まれていますが、複雑な検査なので臨床心理士などが行う場合が多いと思います。MoCAはMMSEよりも糖尿病における認知機能障害を見出すことに有用であると報告されています2)。上記のMMSEなどの神経心理検査は非日常的なタスクを患者さんに行ってもらうので、メディカルスタッフや介護職が行うには抵抗が大きいように思います。そこで、メディカルスタッフなどが簡単な質問票によって認知機能を評価できるものに、DASC-21とDASC-8があります。DASC-21は地域包括ケアシステムのための認知症アセスメントシートであり、記憶、見当識、判断力（季節に合った服を着る）、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理、服薬管理など）、基本的ADL（トイレ、食事、移動、入浴など）をみる21項目の質問からなります（「DASC」ホームページを参照）。各質問を4段階の１～4点で評価し、合計点を出して31点以上が認知症疑いとなります。31点以上でかつ場所の見当識、判断力、基本的ADLの質問のいずれかが3点以上の場合は中等度以上の認知症疑いになります。DASC-8は日本老年医学会が11月に公開したDASC-21の短縮版であり、記憶、時間見当識、手段的ADL3問（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL3問（トイレ、食事、移動）の8問を同様に4段階に評価し、合計点を出します。DASC-8は認知機能だけでなく、手段的ADL、基本的ADLといった生活機能が評価できるので認知・生活機能評価票とも呼ばれます。Q2 糖尿病患者の認知症予防または進行防止のための対策にはどのようなものがありますか？糖尿病における認知症発症の危険因子は高血糖、重症低血糖、CKD、脳血管障害、PAD、身体活動量低下などです。とくに重症低血糖と認知症は双方向の関係があり、悪循環をきたすことがあります3)。したがって、認知機能障害の患者では適切な血糖コントロールと、高血圧などの動脈硬化性疾患の危険因子の治療を行うことが大切です。日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により、認知機能とADLの評価に基づいた高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されています（図）。SU薬やインスリンなど低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用する場合で、中等度以上の認知症合併患者はカテゴリーIIIとなり、HbA1c値の目標は8.5%未満で下限値7.5%となります。また、MCIから軽度認知症の場合はカテゴリーIIとなり、HbA1c値の目標は8.0%未満で下限値7.0%となり、柔軟な目標値を設定します。画像を拡大する治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ＡＤＬ、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。 注1）認知機能や基本的ADL（着衣、移動、入浴、トイレの使用など）、手段的ADL（IADL：買い物、食事の準備、服薬管理、金銭管理など）の評価に関しては、日本老年医学会のホームページを参照する。エンドオブライフの状態では、著しい高血糖を防止し、それに伴う脱水や急性合併症を予防する治療を優先する。注2）高齢者糖尿病においても、合併症予防のための目標は7.0%未満である。ただし、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0%未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0%未満とする。下限を設けない。カテゴリーIIIに該当する状態で、多剤併用による有害作用が懸念される場合や、重篤な併存疾患を有し、社会的サポートが乏しい場合などには、8.5%未満を目標とすることも許容される。注3）糖尿病罹病期間も考慮し、合併症発症・進展阻止が優先される場合には、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、個々の高齢者ごとに個別の目標や下限を設定してもよい。65歳未満からこれらの薬剤を用いて治療中であり、かつ血糖コントロール状態が図の目標や下限を下回る場合には、基本的に現状を維持するが、重症低血糖に十分注意する。グリニド薬は、種類・使用量・血糖値等を勘案し、重症低血糖が危惧されない薬剤に分類される場合もある。【重要な注意事項】糖尿病治療薬の使用にあたっては、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照すること。薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意する。（日本老年医学会・日本糖尿病学会編・著.高齢者糖尿病診療ガイドライン2017,p.46,図1　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）,南江堂;2017）高齢者をカテゴリーI～IIIに分類するためにはDASC-８またはDASC-21を行うことが有用です。DASC-８では8～10点がカテゴリーI、11～16点がカテゴリーII、17～32点がカテゴリーIIIとなります。DASC-21では21～26点がカテゴリーI、27～38点がカテゴリーII、39点以上がカテゴリーIIIに相当します4)。DASC-8の質問票と使用マニュアルについては、こちらを参照してください。認知症と診断されないMCIの段階、すなわちカテゴリーIIの段階からレジスタンス運動、食事療法、心理サポート、薬物治療の単純化、介護保険など社会資源の確保を行うことが大切です。運動療法を行い、身体活動量を増やすことは認知機能の悪化防止のために重要です。身体機能の低下した高齢糖尿病患者にレジスタンス運動、有酸素運動などを組み合わせて行うと、記憶力や認知機能全般が改善するという報告もあります5)。可能ならば、週2回の介護保険によるデイケアを利用し、運動療法を行うことを勧めます。市町村の運動教室、太極拳、ヨガなど筋力を使う運動もいいでしょう。低栄養は認知症発症のリスクになるので、食事療法においては十分なエネルギー量を確保します。認知機能に影響するビタミンA、ビタミンB群などの緑黄色野菜の摂取不足にならないように注意することが大切です。薬物療法でもMCIの段階から、低血糖の教育を介護者にも行うことが必要です。低血糖のリスクはMCIの段階から高くなるからです（第2回、図3参照）。また、この段階から服薬アドヒアランスが低下することから、服薬の種類や回数の減少、服薬タイミングの統一、一包化などの治療の単純化を行います。薬カレンダーや服薬ボックスの利用も指導するのがいいと思います。カテゴリーIIIで目標下限値を下回った場合は、減量、減薬の可能性を考慮します。介護保険を利用し、デイケアまたはデイサービスを利用することで、孤立を防ぎ、社会とのつながりを広げ、介護者の負担を減らすことが大切です。家族や介護相談専門員と相談し、ヘルパーによる食事介助、訪問看護による服薬やインスリンの管理、または週１回のGLP-1受容体作動薬の注射などの支援の活用を検討していきます。徘徊、興奮などの行動・心理症状（BPSD）があると、糖尿病治療が困難になることが多くなります。BPSDの対策は環境を調整し、その原因となる疼痛、発熱、高血糖、低血糖などを除くことです。またBPSDは患者の何らかの感情に基づいており、叱責などによってBPSDが悪化することも多いので、介護者の理解を促すことも必要となります。抗認知症薬も早期に投与することでBPSDが軽減し、感情の安定や、意欲の向上、会話の増加がみられることがあるので専門医と相談し、使用を考慮しています。メディカルスタッフと協力して、認知症だけでなく、MCIの早期発見を行い、適切な血糖コントロールとともに、運動・食事・薬物療法の対策を立て、社会サポートを確保することが大切です。1）Cheng G, et al. Intern Med J. 2012;42:484-491.2）Alagiakrishnan K, et al. Biomed Res Int. 2013:186-106.3）Mattishent K, Loke YK. Diabetes Obes Metab.2016;18:135-141.4）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.5）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017;72:861-866.

第8回　管理栄養士がおすすめするおやつとは？医療者向けワンポイント解説「おやつを食べたい」、「間食がやめられない」という相談は、日常で多く寄せられます。また、カロリー制限や脂質制限を必要とする患者さんにとって、『食べてはいけない』という言葉が、日常の大きなストレスになっていることもよくあります。そこで今回は、糖尿病や脂質異常症などの患者さん向けに、管理栄養士がおすすめする“おやつ”を紹介したいと思います。“おやつ”という言葉を聞くと、一般的に、嗜好品や甘いものを連想する方が多くいます。しかし、おやつを食べる意味合いを患者さんに伺うと、「小腹が空いたから」、「なんとなく食べたい」という発言をよく耳にします。つまり、特定のおやつを食べたいのではなく、満足感を得られるかどうかが大切であると言えます。おやつがやめられない患者さんに、「おやつはダメです」と否定するのではなく、「おやつは、甘いものだけではありませんよ。おやつを食べる時は、カラダに不足している栄養素を摂れるものを意識すると効果的ですよ」とお伝えしましょう。そうすることで、ストレスが軽減され、おやつについて見直してもらう良い機会ができます。そこで、具体例をご紹介しましょう。1）昆布のお菓子昆布を加工し、味をつけた商品です。昆布は、水溶性食物繊維が豊富で、糖や脂質の吸収を緩やかにするほか、腸内環境を整える働き、便通の改善にも効果が期待できます。また、低カロリーな点も安心です。ただし、塩分量の多いものがあるので、大量摂取は控えましょう。少しずつ口に入れ、ゆっくりしっかり噛み、水分を一緒に飲むと、満足度を高められます。2）ナッツ類アーモンドはビタミンE、くるみはオメガ3、カシューナッツは亜鉛を多く含むため、不足しがちな栄養素を補うことができます。また、脂質も多く含むため、腹持ちの良さが特徴です。ただし、カロリーが高く、約10〜15粒で、おにぎり1個分ほどのカロリーがあるので、食べる量には注意が必要です。さらに、素焼きで塩をつけていないものを選ぶことも大切です。3）海苔のお菓子海苔にごまや梅などをつけた商品には、「味付けのり」、「海苔の加工品」と記載がされています。海苔は低カロリーながら、食物繊維やカリウムなどのミネラルが補給できます。ただし、塩分量については注意が必要です。4）納豆のお菓子納豆の風味やほのかな粘りを感じながら、手を汚さずに食べることができます。大豆を使ったおやつなので、少量ですがたんぱく質も摂取できます。甘いものよりも、納豆の旨味で満足度を高めることができます。5）するめ・あたりめいか加工品には、いかと塩だけの「あたりめ」と、砂糖や食塩を合わせて作っている「さきいか」などがあります。低カロリーながら、たんぱく質を補給することができお腹にたまる商品です。できれば、硬い「あたりめ」を口の中でゆっくりと噛みながら食べてみましょう。満足感が得られます。6）おやつ煮干し乾物コーナーでも売っている煮干しは、たんぱく質やカルシウム、ビタミンDなどさまざまな栄養素を摂取することができる優れものです。小さめの煮干し20尾ほどで、1日の1/4のカルシウムを摂ることができます。購入の際は、塩分不使用の商品を選ぶことをおすすめします。7）鶏・うずらの玉子（加工された卵）うずらの卵のおやつは、塩や醤油の味がついたものが、小分けパックなどでも販売されています。うずらの卵は、栄養価が高く、鉄分のみならず、ビタミンB1、B2、葉酸も鶏卵の2倍含まれているので、少量でも栄養価を効率的に摂ることができます。こちらも、塩分量については注意が必要です。8）チーズ6Pチーズ、さけるチーズなど、手軽に食べられるチーズが多く販売されています。不足しがちなカルシウムなどのミネラル、たんぱく質などを含みます。乳脂肪成分のおかげで、お腹にもたまりやすく満足感が持続します。「おやつが食べたい」と思った時に、糖分や脂肪を多く含む嗜好食品を選ぶよりも、たんぱく質やビタミン、ミネラルを含むおやつを適量選んでもらうことが、間食を減らす一つの方法です。この方法は、栄養バランスを整え、物足りなさや食べ過ぎを抑えるきっかけづくりにもつながります。

　栄養精神医学の分野は、急速に成長している。当初は、メンタルヘルスにおけるビタミンや微量栄養素の効果について焦点が当てられてきたが、ここ10年間では食事パターンにも焦点が当てられている。うつ病のような最も一般的な精神疾患において、費用対効果の高い食事療法による介入の可能性は、潜在的に大きな影響を及ぼすため見過ごされるべきではない。ポルトガル・コインブラ大学のMariana Jesus氏らは、うつ病における食事パターンの影響について検討を行った。Current Pharmaceutical Biotechnology誌オンライン版2018年9月25日号の報告。うつ病予防に食事パターンが重要な役割を果たす　古典的な文献レビューを実施し、2010～18年のうつ病およびうつ症状における食事パターンの影響に焦点を当てた研究を抽出した。　うつ病と食事パターンの影響について検討した主な結果は以下のとおり。・基準に合致した研究は、10件抽出された。・ほとんどの研究において、健康的な食事パターン（果実、野菜、赤身肉、ナッツ、全粒穀物が豊富、加工食品や糖質食品が少ない）と各年齢層におけるうつ病やうつ症状との間に逆相関関係が認められた（一部の著者は、女性のみ統計学的に有意であると報告している）。・ほとんどの研究は、横断的調査デザインであり、因果関係の推定が困難であったが、ランダム化比較試験においても、同様な結果が得られていた。　著者らは「正確な病因経路は不明であるが、食事パターンとうつ病との関連は、十分に確立されている。伝統的な食事のような健康的な食事パターンによる食事療法は、うつ病および抑うつ症状の予防および補助療法において重要な役割を果たすと考えられる」とし、「高品質の食事パターンとうつ病および抑うつ症状のリスクとの関連性を確認するためには、より大規模なランダム化比較試験を実施する必要性がある」としている。

　レボチロキシンは甲状腺機能低下症、甲状腺腫や甲状腺がん術後療法などで、長期間ないし一生涯服用する患者さんも少なくありません。経験上、用法や相互作用についての質問を受けることが多い薬でもあります。相互作用については、カルシウム製剤、スクラルファート、水酸化アルミニウム、鉄剤、コレスチラミン、酸化マグネシウムなどの制酸剤やコーヒー1）などレボチロキシンの吸収を低下させるものから、ビタミンC2）などの吸収を亢進させるものまで多くの変動要因が知られており、注意を払っている薬剤師も多いかと思います。用法については、添付文書には1日1回の服用とだけ記載があり、インタビューフォームを見ても食事・併用薬の影響について該当資料なしとの記載になっていて、判断に迷うシーンもあります。本邦の添付文書に用法記載がなければ海外（米国やカナダ）の添付文書を見るのも一案なので、総合医薬品データベースのLexicomp Onlineで調べてみると、「朝空腹時少なくとも朝食の30～60分前もしくは夜最後の食事の3～4時間後服用」の記載があり、日本と異なっています。そこで今回は、レボチロキシンの用法について検討した論文を紹介しましょう。Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration.Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.1つ目は、レボチロキシンの用法や食事の有無が血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度に及ぼす影響を調査した研究です。レボチロキシンを75μg以上服用している18～75歳の患者が組み入れられ、甲状腺機能低下症42例、甲状腺がん23例の計65例（女性50例、男性15例）が試験を完遂しています。患者は、（1）夜間絶食かつ朝食の1時間以上前の起床時、（2）その日の最後の食事より2時間以上後の就寝前、（3）朝食後20分以内、という3つの用法をくまなく組み合わせた6パターンのうち1つに割り当てられ、1～8週目、9～16週目、17～24週目の8週間ずつクロスオーバーしました。プライマリアウトカムは8週間レジメンにおける絶食時の血清TSH濃度とその他2つの用法時の血清TSH濃度の差です。結果、絶食時服用のTSHの血中濃度はもっとも低く1.06±1.23mIU/Lであり、就寝前服用では2.19±2.66mIU/L、朝食後服用では2.93±3.29mIU/Lと有意に高くなっていました。TSHの血中濃度が低いほど甲状腺ホルモンが多いということなので、空腹時服用のほうがレボチロキシンの吸収がよいことがわかります。論文でも、食後服用では血清TSH濃度がより高く、変動しやすいため、ターゲットレンジに入れたい場合は絶食時が勧められることが示唆されています。夜間かつ空腹でレボチロキシンは効果最大それでは、同じ空腹時であれば朝と夜ではどちらがよいのでしょうか。それを比較した研究もあります。Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial.Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.この文献のBackgroundには、レボチロキシンは約70～80％が小腸で吸収されるので、食物や他の薬剤による腸内吸収阻害を防ぐために、朝食前に服用するのがよいというコンセンサスが得られている、と書かれています。ただ、筆者の少ない経験則では朝食後処方を見掛ける機会が多く、起床時処方は少数であると感じています。朝食後は飲み忘れにくいですし、処方オーダー上の用法選択で選びやすいためかもしれません。本試験の目的は、就寝前服用では朝服用よりも甲状腺ホルモン値が改善するかどうかという検証です。18歳以上で、レボチロキシン治療を少なくとも6ヵ月以上受けている原発性甲状腺機能低下のある105例の被験者を対象に、ダブルブラインドのクロスオーバー試験を行っています。患者はレボチロキシンまたはプラセボを入れたカプセルを朝と就寝前に1カプセルずつ12週間服用し、朝夜のカプセルを入れ替えてさらに12週間服用しました。プライマリアウトカムとして、それぞれ12週間服用時における甲状腺ホルモンの数値の変化、セカンダリアウトカムとしてクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOL（生活の質）が設定されています。90例が試験を完遂し、解析に組み入れられました。平均TSH濃度は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.66（標準偏差：2.53）mIU/Lから24週時点の1.74（同：2.43）mIU/Lに減少している一方で、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では12週時点の2.36（同：2.55）mIU/Lから24週時点の3.86（同：4.02）mIU/Lに増加しています。また、平均FT4（遊離サイロキシン）値は、最初に朝にレボチロキシンを服用した群では12週時点の1.48（同：0.24）ng/dLから24週時点の1.59（同：0.33）ng/dLに増加していて、最初に就寝前にレボチロキシンを服用した群では、12週時点の1.54（同：0.28）ng/dLから24週時点の1.51（同：0.20）ng/dLに減少しています。つまり、就寝前のレボチロキシン服用でFT4の増加という直接的な治療効果とTSHの低下に寄与していると考えられます。総T3（トリヨードサイロニン）値の変化は、FT4の変化と同じ傾向でした。なお、セカンダリエンドポイントとして解析されたクレアチニン、脂質、BMI、脈拍、QOLに関しては有意な差がありませんでした。甲状腺機能の検査値基準と意味を理解していないとややわかりづらい部分もありますが、以上の研究を踏まえレボチロキシンについてのポイントを抽出すると、下記のことがいえそうです。・レボチロキシンは食事により吸収が低下するため、空腹時服用が有利・活性の低いT4から活性の高いT3への変換は夜間に亢進する・夜間は腸の運動が緩やかで腸壁にレボチロキシンがさらされる時間が延長し、吸収がよくなる・夜間に胃酸分泌が亢進し、酸性環境により吸収が促されるこれらのことから、就寝前も選択肢としてよいものと思われます。就寝前にすれば朝食を遅らせる必要がないため、都合がいい患者さんもいるでしょう。セカンダリアウトカムに差がなく、半減期も長いことから臨床上食後が明確にいけないといえるほどのエビデンスではありませんが、効果や生活リズムなどに不満がある場合は、医師に確認のうえ、用法の選択肢を提示してみるのもよいかもしれません。1）Almandoz JP, et al. Med Clin North Am. 2012;96:203-221.2）Jubiz W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1031-E1034.3）チラーヂンS錠　添付文書（2015年1月改訂 第12版）4）チラーヂンS錠　インタビューフォーム（2015年10月改訂 第10版）5）Bach-Huynh TG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3905-3912.6）Bolk N, et al. Arch Intern Med. 2010;170:1996-2003.

　2018年3～4月に、米国イリノイ州で合成カンナビノイドの使用に関連する凝固障害の患者が集団発生した。予備検査で抗凝固薬の混入の可能性が示されたため、確認検査を行い、患者データを再検討したところ、数種のスーパーワルファリンの混入が確かめられた。多くの患者は、ビタミンK1補充療法で症状が抑制されたが、合成カンナビノイド化合物の詳細は判明していないという。米国・University of Illinois College of Medicine at PeoriaのAmar H Kelkar氏らが、NEJM誌2018年9月27日号で報告した。45件の入院中に34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定　2018年3～4月に、150例以上の患者が、凝固障害および出血性素因でイリノイ州の病院を受診した。地域の医師と公衆衛生機関は、凝固障害と合成カンナビノイドの使用との関連を確認した。患者の血清と薬剤のサンプルの予備検査では、抗凝固薬brodifacoumの混入の可能性が示唆された。　そこで、研究チームは、2018年3月28日～4月21日にイリノイ州ピオリアのSaint Francis医療センターに入院した患者について、医師から報告されたデータを再検討した。ケースシリーズには、合成カンナビノイド関連凝固障害の診断に用いられる判定基準を満たした成人患者を含めた。確認として行われた抗凝固薬中毒の検査は、担当医の判断で指示された。　45件の入院中に、34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定された。年齢中央値は37歳（IQR：27～46歳）、24例（71％）が男性で、32例（94％）が白人であった。合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入により臨床的に重大な凝固障害の可能性　受診時に最も頻度の高かった出血症状は肉眼的血尿（19例、56％）であり、非出血症状では腹痛（16例、47％）の頻度が高かった。合成カンナビノイドの使用頻度は、毎日（16例、47％）から初めて（4例、12％）まで、大きなばらつきが認められた。集団発生に関連した合成カンナビノイドの詳細は明らかではないが、いくつかの市販品が報告されている。　重度の腹痛または側腹部痛がみられる患者の出血状況を評価するために、画像検査が行われた。最も多い異常所見は、CTが施行された23例中12例にみられた腎臓の異常であった（腎周囲線状陰影［perinephric stranding］、充血、びまん性肥厚など）。　抗凝固薬の確認検査は34例中15例で行われ、15例でスーパーワルファリン中毒が確認された。brodifacoumが15例（100％）、difenacoumが5例（33％）、bromadioloneが2例（13％）、ワルファリンが1例（7％）で陽性であった。　ビタミンK1（フィトナジオン）が、34例全例に経口投与された。23例（68％）には静注投与も行われた。赤血球輸血が5例（15％）に、新鮮凍結血漿輸注が19例（56％）に施行され、4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤が1例に使用された。治療により、入院中に死亡した1例を除き、出血は止まった。　この死亡例（37歳、女性）は、特発性頭蓋内出血の合併症で死亡した。集団発生中に全州で4例が死亡したが、死亡と関連した出血症状が認められたのは、本症例のみであった。この症例は、合成カンナビノイドとアンフェタミンを使用しており、受診時に頭部外傷は確認されておらず、凝固障害の既往歴や家族歴がなく、抗凝固薬は処方されていないことが確認された。　著者は、「これらのデータは、合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入は、臨床的に重大な凝固障害を引き起こす可能性があることを示すもの」としている。

　ワルファリンはさまざまな食品や薬剤と相互作用があり、併用注意に当たる飲み合わせが多いことはよく知られています。私も以前、脳梗塞の既往があり、ワルファリンを服用している患者さんに、市販の解熱鎮痛薬を一緒に服用してよいか質問され、薬剤の種類や使用目的について少し回答に悩んだことがあります。ワルファリンの添付文書にも記載があるように、NSAIDsには血小板凝集抑制作用があり、互いに出血傾向を助長するおそれがあるため、アセトアミノフェンが優先して使用されることも多くあります。しかし、アセトアミノフェンも機序は不明ですが、ワルファリンの併用注意欄に作用増強の記載があり、疑義照会の判断に迷うところです。そこで、今回はワルファリンとアセトアミノフェンを併用したいくつかの研究を紹介します。まずは、1998年にJAMA誌に掲載された症例対照研究です（Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662.）。症例対照研究はまれな疾患や症状を検証するのに適した研究デザインで、すでにある事象が発生している「症例群」と、その事象が発生しておらず条件をマッチさせた「対照群」を選び、過去にさかのぼって事象が生じた要因を特定しようとする研究です。研究開始時点ですでに事象が発生しているものを調べる後ろ向き研究であるという点で、コホート研究と趣が異なります。この研究では1995年4月～1996年3月に、ワルファリンを1ヵ月以上服用しており、目標INR 2.0～3.0の外来患者を対象としました。INRが6.0以上の症例群（93例）と1.7～3.3の対照群（196例）の比較から得られた結果の多変量解析により、INR 6.0以上になる要因としてアセトアミノフェンが独立して関連している可能性が示唆されました。とくにアセトアミノフェン服用量が9.1g/週（1.3g/日）以上のときのオッズ比は10倍以上（95％信頼区間：2.6～37.9）でした。次に、2006年に発表された二重盲検クロスオーバー試験です（Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.）。こちらもワルファリンを1ヵ月以上服用している患者（20例）が参加しています。アセトアミノフェン1gまたはプラセボを1日4回に分けて14日間服用し、2週間のウォッシュアウト期間を設けた後に試験薬と対照薬を入れ替えて経過を調査しました。4日目で脱落しINR値を測定できなかった患者1例とプロトコール違反1例が最終解析から除かれています。平均INRはアセトアミノフェンを服用開始後急速に上昇し、1週間以内にプラセボよりも有意に増加しました。INRの平均最大値はアセトアミノフェンで3.45±0.78、プラセボで2.66±0.73で、ベースラインからの上昇幅はアセトアミノフェンで1.20±0.62、プラセボで0.37±0.48でした。なお、プロトコールから逸脱する数値の上昇がある場合は中止され、出血イベントはいずれの群においてもみられませんでした。さらに、プラセボ対照のランダム化比較試験の報告もあります（Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314.）。ワルファリン継続中の患者（45例）をアセトアミノフェン2g/日群、アセトアミノフェン3g/日群、またはプラセボ群に2：2：1の比率で割り付けて比較した研究です。2g群、3g群、プラセボ群のINRの平均最大増加率はそれぞれ0.70±0.49、0.67±0.62、0.14±0.42で、INRの上昇はアセトアミノフェン開始3日目で有意となりました。なお、INRが3.5を超えた場合には治療は中止されています。同様に、メタ解析の論文（Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61.）や観察研究の系統的文献レビュー（Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559.）でも、その相互作用の可能性について警鐘が鳴らされています。アセトアミノフェン1.3g/日以上を3日以上連用なら注意が必要実践に落とし込むとすると、INRのモニタリングについて、アセトアミノフェン1.3g～2g/日を超える用量を連続3日以上服用している場合は、一定の注意を払ってもよいと思います。時にはその服用状況をワルファリンの処方医に報告することも必要でしょう。一方で、急性疾患による数日間の短期治療でアセトアミノフェンが1g/日を超えない程度であれば影響は少なそうです。この相互作用の機序については不明とされていますが、いくつかの説はありますので、最後にそのうちの1つであるNAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone-imine）の影響だとする仮説を紹介しましょう。アセトアミノフェンは代謝を受けると毒性代謝産物であるNAPQIを生成します。通常は肝臓中のグルタチオン抱合を受けて速やかに無毒化されて除去されますが、アセトアミノフェンの服用量過多や糖尿病の合併などでNAPQIが蓄積しやすくなることがあります。これは、アセトアミノフェンによる肝障害の原因としても知られています。このNAPQIがビタミンK依存性カルボキシラーゼおよびビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を阻害するため、複数のポイントでビタミンKサイクルを阻害し、ワルファリンの効果に影響を及ぼしているのではないかというものです（Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802.）。あくまでも仮説ですが、説得力はありますね。ワルファリンとアセトアミノフェンの併用はよくある飲み合わせですが、つい見落としがちな相互作用ですので意識してみてはいかがでしょうか。 1.Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662. 2.Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.（先行研究はMahe I, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-374.） 3.Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314. 4.Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61. 5.Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559. 6.Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802. 7.ワーファリン錠 添付文書 2018年4月改訂（第26版）

消化管障害と相互作用が少ない二次性副甲状腺機能亢進症治療薬「オルケディア錠1mg/2mg」今回は、「エボカルセト錠（商品名：オルケディア錠1mg/2mg）」を紹介します。本剤は、既存のシナカルセト錠（商品名：レグパラ錠）と同等の有効性で、上部消化管に関する副作用の軽減が期待されます。＜効能・効果＞維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の適応で、2018年3月23日に承認され、2018年5月22日より販売されています。副甲状腺細胞表面のカルシウム（Ca）受容体に作用して、副甲状腺ホルモン（PTH）の合成と分泌を抑制することで、血清PTHや血清Ca濃度を低下させます。＜用法・用量＞通常、成人には、エボカルセトとして1日1回1～2mgを開始用量として経口投与します。以降は、PTHおよび血清Ca濃度の十分な観察のもと、1日1回1～8mgの間で維持量を適宜設定します。効果不十分な場合には、1日1回12mgまで増量することができます。なお、増量を行う場合は増量幅を1mgとし、2週間以上の間隔をあけて行います。＜副作用＞国内臨床試験において、安全性評価対象の493例中、臨床検査値異常を含む副作用が208例（42.2％）に認められました。主な副作用は、低Ca血症83例（16.8％）、悪心23例（4.7％）、嘔吐20例（4.1％）、腹部不快感18例（3.7％）、下痢16例（3.2％）でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、PTHの過剰な分泌を抑え、血液中のCaとリン（P）の濃度を下げる作用があります。2.しびれ、痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下が起こることがあります。このような症状が現れた場合は、すぐに連絡してください（低カルシウム血症の症状）。3.この薬を使用中に妊娠が判明した場合は、ただちに使用を中止して連絡してください。4.透析療法下の二次性副甲状腺機能亢進症では、薬による治療とともに食事療法も併せて行い、体内のPとCa、PTHのバランスを整えることが大切です。＜Shimo's eyes＞二次性副甲状腺機能亢進症とは、副甲状腺以外の病気が原因でPTHが過剰に分泌される疾患で、腎機能の低下によっても生じます。PTHは血液中のPとCaを調節するホルモンであり、PTHが過剰に分泌されると、血液中のCa濃度が上がって骨折しやすくなったり（骨吸収）、血管などにCaが沈着・石灰化して動脈硬化や心臓弁膜症などを引き起こしたりします。透析下の二次性副甲状腺機能亢進症に対する治療としては、従来から活性型ビタミンD製剤やP吸着薬が用いられてきましたが、2008年にCa受容体作動薬であるシナカルセト錠が承認され、血清Ca濃度を上昇させずにPTH分泌を抑制し、有意に血清PTH濃度を低下させることができるようになりました。しかし、上部消化管に対する副作用のため、十分な効果を示す用量まで増量できないこともありました。本剤は、シナカルセトに続く2剤目の経口Ca受容体作動薬であり、シナカルセトと同様に1日1回の服用で同等の有効性を示すことが確認されています。一方で、上部消化管に関する有害事象は本剤投与群317例中41例（12.9％）、シナカルセト群317例中77例（24.3％）と少ない傾向が見られました（第III相実薬対照二重盲検比較試験）。そのため、服薬アドヒアランス向上による治療継続率の向上が期待されます。本剤の代謝経路はタウリン抱合とグリシン抱合であり、CYP関連で併用注意の対象薬がなく、他剤併用のリスクが軽減されています。ただし、妊婦には禁忌なので注意が必要です。

　分娩前のビタミンD欠乏症や胎児・乳児の発育不全が広く認められる集団において、妊娠中期から分娩時までまたは分娩後6ヵ月まで、母体にビタミンDサプリメント投与を行っても、胎児や乳児の成長は改善されなかった。カナダ・トロント大学のDaniel E. Roth氏らが、バングラデシュで行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で、NEJM誌2018年8月9日号で報告した。ビタミンD欠乏症が蔓延している地域において、妊娠中および授乳期の母体へのビタミンD投与が、胎児や乳児の成長を改善するかどうかは確認されていなかった。5つの投与パターンで検証　検討は、分娩前（妊娠17～24週から出産まで）および分娩後の、週1回のビタミンD投与の効果を評価するため、2014年3月～2015年9月に、バングラデシュの公的病院1施設で行われた。　被験者は無作為に次の5群に割り付けられた。1）分娩前、分娩後ともにビタミンD投与を受けない（プラセボ群）、2）分娩前のみ用量4,200IUを受ける群（分娩前4,200群）、3）同1万6,800IUを受ける群（分娩前1万6,800群）、4）同2万8,000IUを受ける群（分娩前2万8,000群）、5）分娩前および分娩後26週間に用量2万8,000IUを受ける群（分娩前・分娩後2万8,000群）。　主要アウトカムは、1年（364～420日）時点の年齢別身長zスコア（WHO Child Growth Standardsに基づく）であった。また副次アウトカムとして、乳児の身体諸計測値、早産（妊娠37週未満）、妊娠高血圧症、分娩特性、死産、母体および乳児の罹患や入院、死亡、先天奇形などについて評価した。1歳時の年齢別身長zスコア、群間の有意差は認められず　総計1,300例の妊婦が登録され、5群のうちの1つに無作為に割り付けられた。全体でビタミンD欠乏症の女性は64％。群間で授乳パターンなどに有意差はなかった。　1歳時のフォローアップを受けたのは1,164例（89.5％）であった。それら被験者において、群間の年齢別身長zスコアの有意差は認められなかった。スコアは、プラセボ群：－0.93±1.05、分娩前4,200群：－1.11±1.12、分娩前1万6,800群：－0.97±0.97、分娩前2万8,000群：－1.06±1.07、分娩前・分娩後2万8,000群：－0.94±1.00であった（全体的な群間差検定のp＝0.23）。その他の身体諸計測指数（年齢別体重zスコア、身長別体重zスコアなど）、出生アウトカム、罹患率にも有意差がみられなかった。　一方で、ビタミンD投与による予想どおりの用量依存効果が、母体と乳児の血清25ヒドロキシビタミンD値および血清カルシウム値、母体の尿中カルシウム排出量、母体の副甲状腺ホルモン（iPTH）濃度に認められた。分娩後6ヵ月時点の母体iPTHは、分娩前・分娩後2万8,000群が他の群と比べて有意に低値であった。　また、最大量投与群で高カルシウム尿症の割合が高率となる可能性を除き、群間の有害事象の発現頻度について有意差は認められなかった。

1 疾患概要■ 定義二塩基性アミノ酸（リジン、アルギニン、オルニチン）の輸送蛋白の1つである y+LAT-1（y+L amino acid transporter-1）の機能異常によって、これらのアミノ酸の小腸での吸収障害、腎での再吸収障害を生じるために、アミノ酸バランスの破綻から、高アンモニア血症をはじめとした多彩な症状を来す疾患である。本疾患は常染色体劣性遺伝を呈し、責任遺伝子SLC7A7の病因変異が認められる。現在は指定難病となっている。■ 疫学わが国での患者数は30～40人と推定されている。■ 病因y+LAT-1 は主に腎、小腸などの上皮細胞基底膜側に存在する（図）。12の膜貫通領域をもった蛋白構造をとり、分子量は約40kDaである。調節ユニットである 4F2hc（the heavy chain of the cell-surface antigen 4F2）とジスルフィド結合を介してヘテロダイマーを形成することで、機能発現する。本蛋白の異常により二塩基性アミノ酸の吸収障害、腎尿細管上皮での再吸収障害を来す結果、これらの体内プールの減少、アミノ酸バランスの破綻を招き、諸症状を来す。所見の1つである高アンモニア血症は、尿素回路基質であるアルギニンとオルニチンの欠乏に基づくと推定されるが、詳細は不明である。また、SLC7A7 mRNAは全身の諸臓器（白血球、肺、肝、脾など）でも発現が確認されており、本疾患の多彩な症状は各々の膜輸送障害に基づく。上述の病態に加え、細胞内から細胞外への輸送障害に起因する細胞内アルギニンの増加、一酸化窒素（NO）産生の過剰なども関与していることが推定されている。画像を拡大する■ 症状離乳期以降、低身長（四肢・体幹均衡型）、低体重が認められるようになる。肝腫大も受診の契機となる。蛋白過剰摂取後には約半数で高アンモニア血症による神経症状を呈する。加えて飢餓、感染、ストレスなども高アンモニア血症の誘因となる。多くの症例においては１歳前後から、牛乳、肉、魚、卵などの高蛋白食品を摂取すると嘔気・嘔吐、腹痛、めまい、下痢などを呈するため、自然にこれらの食品を嫌うようになる。この「蛋白嫌い」は、本疾患の特徴の1つでもある。そのほか患者の2割に骨折の既往を、半数近くに骨粗鬆症を認める。さらにまばらな毛髪、皮膚や関節の過伸展がみられることもある。一方、本疾患では、約1/3の症例に何らかの血液免疫学的異常所見を有する。水痘の重症化、EBウイルスDNA持続高値、麻疹脳炎合併などのウイルス感染の重症化や感染防御能の低下が報告されている。さらに血球貪食症候群、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、関節リウマチ）合併の報告がある。成人期以降には肺合併症として、間質性肺炎、肺胞蛋白症などが増える傾向にある。無症状でも画像上の肺の線維化がたびたび認められる。また、腎尿細管病変や糸球体腎炎も比較的多い。循環器症状は少ないが、運動負荷後の心筋虚血性変化や脳梗塞を来した症例もあり、注意が必要である。■ 分類本疾患の臨床症状と重症度は多彩である。一般には出生時には症状を認めず、蛋白摂取量が増える離乳期以後に症状を認める例が多い。1）発症前型同胞が診断されたことを契機に、診断に至る例がある。この場合も軽度の低身長などを認めることが多い。2）急性発症型小児期の発症形態としては、高アンモニア血症に伴う意識障害や痙攣、嘔吐、精神運動発達遅滞などが多い。しかし、一部では間質性肺炎、易感染、血球貪食症候群、自己免疫疾患、血球減少などが初発症状となる例もある。3）慢性進行型軽症例は成人まで気付かれず、てんかんなどの神経疾患の精査から診断されることがある。■ 予後早期診断例が増え、精神運動発達遅延を呈する割合は減少傾向にある。しかし、肺合併症や腎病変は、アミノ酸補充にもかかわらず進行を抑えられないため、生命予後に大きく影響する。水痘や一般的な細菌感染は、腎臓・肺病変の重症化を招きうる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高アンモニア血症を来す尿素サイクル異常症の各疾患の鑑別のため血中・尿中アミノ酸分析を提出する。加えてLDHやフェリチンが上昇していれば本疾患の可能性が高まる。確定診断には遺伝子解析を検討する。■ 一般血液検査所見1）血清LDH上昇：600～1,000IU/L程度が多い。2）血清フェリチン上昇：程度は症例によって異なる。3）高アンモニア血症：血中アンモニア高値の既往はほとんどの例でみられる。最高値は180～240μmol/L（300～400μg/dL）の範囲であることが多いが、時に600μmol/L （1,000μg/dL）程度まで上昇する例もある。また、食後に採血することで蛋白摂取後の一過性高アンモニア血症が判明し、診断に至ることがある。4）末梢白血球減少・血小板減少・貧血上記検査所見のほか、AST/ALTの軽度上昇（AST＞ALT）、TG/TC上昇、貧血、甲状腺結合蛋白（TBG）増加、IgGサブクラスの異常、白血球貪食能や殺菌能の低下、NK細胞活性低下、補体低下、CD4/CD8比の低下などがみられることがある。■ 血中・尿中アミノ酸分析1）血中二塩基性アミノ酸値（リジン、アルギニン、オルニチン）正常下限の1/3程度から正常域まで分布する。また、二次的変化として、血中グルタミン、アラニン、グリシン、セリン、プロリンなどの上昇を認めることがある。2）尿の二塩基性アミノ酸濃度は通常増加（リジンは多量、アルギニン、オルニチンは中等度、シスチンは軽度）なかでもリジンの増加はほぼ全例にみられる。まれに（血中リジン量が極端に低い場合など）、これらのアミノ酸の腎クリアランスの計算が必要となる場合がある。（参考所見）尿中有機酸分析における尿中オロト酸測定：高アンモニア血症に付随して尿中オロト酸の増加を認める。■ 診断の根拠となる特殊検査1）遺伝子解析SLC7A7（y+LAT-1をコードする遺伝子）に病因変異を認める。遺伝子変異は今まで50種以上の報告がある。ただし本疾患の5％程度では遺伝子変異が同定されていない。■ 鑑別診断初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。1）尿素サイクル異常症の各疾患2）ライソゾーム病3）周期性嘔吐症、食物アレルギー、慢性腹痛、吸収不良症候群などの消化器疾患 4）てんかん、精神運動発達遅滞5）免疫不全症、血球貪食症候群、間質性肺炎初発症状や病型の違いによって、鑑別疾患も多岐にわたる。＜診断に関して留意する点＞低栄養状態では血中アミノ酸値が全体に低値となり、尿中排泄も低下していることがある。また、新生児や未熟児では尿のアミノ酸排泄が多く、新生児尿中アミノ酸の評価においては注意が必要である。逆にアミノ酸製剤投与下、ファンコーニ症候群などでは尿アミノ酸排泄過多を呈するので慎重に評価する。3 急性発作で発症した場合の診療高アンモニア血症の急性期で種々の臨床症状を認める場合は、速やかに窒素負荷となる蛋白を一旦除去するとともに、中心静脈栄養などにより十分なカロリーを補充することで蛋白異化の抑制を図る。さらに薬物療法として、L-アルギニン（商品名：アルギU）、フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウムなどが投与される。ほとんどの場合は、前述の薬物療法によって血中アンモニア値の低下が得られるが、無効な場合は持続的血液透析（CHD）の導入を図る。■ 慢性期の管理1）食事療法十分なカロリー摂取と蛋白制限が主体となる。小児では摂取蛋白0.8～1.5g/kg/日、成人では0.5～0.8g/kg/日が推奨される。一方、カロリーおよびCa、Fe、ZnやビタミンDなどは不足しやすく、特殊ミルクである蛋白除去粉乳（S-23）の併用も考慮する。2）薬物療法（1）L-シトルリン（日本では医薬品として認可されていない）中性アミノ酸であるため吸収障害はなく、肝でアルギニン、オルニチンに変換されるため、本疾患に有効である。投与により血中アンモニア値の低下や嘔気減少、食事摂取量の増加、活動性の増加、肝腫大の軽減などが認められている。（2）L-アルギニン（同：アルギU）有効だが、吸収障害のため効果が限られ、また浸透圧性下痢を来しうるため注意して使用する。なおL-アルギニンは、急性期の高アンモニア血症の治療としては有効であるが、本症における細胞内でのアルギニンの増加、NO産生過剰の観点からは、議論の余地があると思われる。（3）L-カルニチン2次性の低カルニチン血症を来している場合に併用する。（4）フェニル酪酸ナトリウム（同：ブフェニール）、安息香酸ナトリウム血中アンモニア値が不安定な例ではこれらの定期内服を検討する。その他対症療法として、免疫能改善のためのγグロブリン投与、肺・腎合併症に対するステロイド投与、骨粗鬆症へのビタミンD製剤やビスホスホネート薬の投与、成長ホルモン分泌不全性低身長への成長ホルモンの投与、重炭酸ナトリウム、抗痙攣薬、レボチロキシン（同：チラーヂンS）の投与などが試みられている。4 今後の展望小児期の発達予後に関する最重要課題は、高アンモニア血症をいかに防ぐかである。近年では、早期診断例が徐々に増えることによって正常発達例も増えてきた。その一方で、早期から食事・薬物療法を継続したとしても、成人期の肺・腎合併症は予防しきれていない。その病因として、尿素サイクルに起因する病態のみならず、各組織におけるアミノ酸の輸送障害やNO代謝の変化が想定されており、これらの病態解明と治療の開発が望まれる。5 主たる診療科小児科、神経内科。症状により精神科、腎臓内科、泌尿器科、呼吸器内科への受診も適宜行われている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　リジン尿性蛋白不耐症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sperandeo MP, et al. Hum Mutat. 2008;29:14-21.2）Torrents D, et al. Nat Genet. 1999;21:293-296.3）高橋勉. 厚労省研究班「リジン尿性蛋白不耐症における最終診断への診断プロトコールと治療指針の作成に関する研究」厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業　平成22年度総括分担研究報告書;2011.p.1-27.4）Charles Scriver, et al(editor). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York City:McGraw-Hill;2001:pp.4933-4956.5）Sebastio G, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157:54-62.公開履歴初回2018年8月14日

　服薬指導をしていると、生活習慣改善の効果に懐疑的、もしくは諦めている患者さんに出会うことがあるのではないでしょうか。そのような患者さんでも、ある5つの生活習慣を実践すると、それをまったく行わないときよりも10年以上余命が延びる、と言われたら試してみたくならないでしょうか。今回は、健康的な生活が余命に大きな影響を及ぼすことがわかった2つの大規模調査の結果を体系的にまとめた論文を紹介します。Impact of Healthy Lifestyle Factors on Life Expectancies in the US Population.Li Y, et al. Circulation. 2018 Apr 30. [Epub ahead of print]2つの大規模調査とは、女性看護師を対象に慢性疾患のリスクファクターを検証しているNurses’ Health Study（1980～2014年、n＝7万8,865）と、栄養的要素が男性医療者の健康に与える影響を検討したHealth Professionals Follow-up Study（1986～2014年、n＝4万4,354）です。両研究におけるアンケート調査はなんと現在も進行しています（参考1、2）。いずれも重要かつ知っておくべき研究でしょう。今回紹介する論文は、この2つの研究の合計約12万3,000例の30～75歳を分析しています。両研究は組み入れ対象者の面で相互補完的な関係にあり、それらをまとめて分析した本研究も貴重な結論を導き出しています。解析項目は、健康上低リスク生活習慣者と高リスク生活習慣者でどれだけ死亡率に差が出るかです。組み入れ対象が医療専門職であることと、そのうちの多くは白人であることから、外的妥当性の評価には注意が必要です。本研究では、健康リスクを低減させる要素として、下記の5つを定義しました。1.健康的な食事をしている「健康的な食事」の定義付けとして、AHEI（Alternate Healthy Eating Index）を用いた評価がなされています。これは野菜、果物、ナッツ、全粒穀物、多価不飽和脂肪酸および長鎖オメガ3系脂肪酸の摂取が多く、赤身肉、加工肉、甘味料入り飲料、トランス脂肪酸、精製粉の摂取が少ないとスコアが良くなる指標です。研究では、AHEIスコアが各研究の上位40％に入った参加者は、健康的な食事を取っていると定義されました。2.喫煙しない3.少なくとも1日当たり30分の中等度または活発な運動を行っている4.適度な量のアルコール摂取（女性で5～15g/日、男性で5～30g/日）5.BMIが18.5～24.9kg/m2、すなわち低体重または肥満ではない各項目に当てはまれば1点、当てはまらなければ0点とし、5項目の合計点によって、対象者は5段階にスコア分けされました。また、これらの習慣が米国人口にどれほど共通しているかを評価するために、NHANES（米国国民健康栄養調査）で2013～14年に収集された情報を利用しています。死亡原因については、国家記録と家族報告書を用いて確認され、米国疾病対策予防センター（CDC）のWONDERデータベースを用いて検討を行っています。それらを踏まえ、最終的には調査対象者の行動パターンがどのように寿命、がんや心血管疾患による死亡リスクに影響を与えるか分析されました。アンケート調査である以上、主観的であり、個々の習慣が余命に及ぼす影響を特定することも困難になるわけですが、研究開始時の年齢、性別、民族性、閉経有無、マルチビタミンや定期的なアスピリン摂取またはホルモン補充療法の有無、糖尿病心臓発作またはがんの家族歴などの変数を用いて多変量解析が行われています。重要な関連要因の影響を考慮に入れて適切な措置をとったこと、サンプルサイズの大きさ、フォローアップ期間の長さ、複数時点での生活習慣とBMI評価があることはこの研究の強みといえるでしょう。最低リスク群では最高リスク群よりも、女性14.0年、男性12.2年余命が長い研究期間中に、4万2,167例の参加者が死亡しています。そのうち、がん患者数は1万3,953例、心血管疾患患者数は1万689例でした。5つの習慣のいずれもが、単独で全死因死亡またはがんないし心血管死亡のリスクを低減させる傾向がありました。最も不健康なスコア0の参加者と比較して、最も健康的なスコア5の参加者を多変量調整した結果は、全死因死亡が74％減少（ハザード比：0.26、95％信頼区間：0.22～0.31）、がんによる死亡が65％減少（ハザード比：0.35、95％信頼区間：0.27～0.45）、心血管疾患死亡が82％減少（ハザード比：0.18、95％信頼区間：0.12～0.26）でした。また、スコア5以外の参加者と比較して、スコア5の参加者では、全死因死亡が60.7％（95％信頼区間：53.6～66.7）、がんによる死亡が51.7％（95％信頼区間：37.1～62.9）、心血管疾患による死亡が71.7％（95％信頼区間：58.1～81.0）減少しています。一般的な米国人口がこれら5つの習慣を取り入れた場合の50歳時点での平均余命は、女性で43.1年（95％信頼区間：41.3～44.9）、男性で37.6年（95％信頼区間：35.8～39.4）でした。これは、そのいずれも取り入れない場合と比較して、女性で14.0年（95％信頼区間：11.8～16.2）、男性で12.2年（95％信頼区間：10.1～14.2）余命が延びている計算になり、大きなインパクトです。現実的に健康リスクを低減させる要素の5つすべてを一度に取り入れることが難しいのであれば、それぞれの習慣がリスク低減に寄与しているため、どれか1つの習慣だけを提案するアプローチもよいでしょう。大きな結果がもたらされることがわかっていれば、小さな習慣から徐々に取り入れて維持していくモチベーションも湧くのではないでしょうか。1）Li Y, et al. Circulation. 2018 Apr 30. [Epub ahead of print]参考1）Nurses’ Health Study2）Health Professionals Follow-up Study

　中国・香港中文大学のShu Min Tang氏らは、血中ビタミンD（25-ヒドロキシビタミンD：25(OH)D）濃度およびビタミンDパスウェイの遺伝子と、近視との関連についてシステマティックレビューとメタ解析を行い、血中25（OH）Dが低濃度の場合は近視のリスク増加と関連することを明らかにした。著者は、近視がビタミンDパスウェイの遺伝子と関連が認められなかったことから、「野外活動の代用としてビタミンDを利用するには遺伝子学上の関連が乏しい」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2018年7月17日号掲載の報告。　研究グループは、MEDLINEおよびEMBASEを用いて、2018年1月29日までに発表された、近視または屈折異常のリスクに関する血中25（OH）D濃度、血中25（OH）D3濃度もしくはビタミンDパスウェイの遺伝子を評価した横断研究やコホート研究を検索した。近視群と非近視群間の血中25（OH）D濃度の標準化平均差（SMD）を算出し、要約オッズ比を用いて血中25（OH）D濃度とビタミンDパスウェイの遺伝子の遺伝子多型との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析において、計7件（2万5,008例）の研究を要約した。・近視群は、非近視群より血中25（OH）D濃度が低かった（SMD：－0.27nmol/L、p＝0.001）。・すべての解析において、日光に当たったり屋外で過ごしたりした時間で調整後、近視リスクと血中25（OH）D濃度は反比例の関係を示した（10nmol/L当たりの補正後オッズ比[AOR]：0.92、p＜0.0001）。・しかし、その関係は18歳未満では統計学的に有意ではなかった（同：0.91、p＝0.13）。・また、その関係は血中25（OH）D3濃度（主に日光に当たって生成される）においてのみ有意であり（同：0.93、p＝0.00007）、血中総25（OH）D濃度において有意差はなかった（同：0.91、p＝0.15）。・2つの研究から、ビタミンD受容体（VDR）遺伝子において4つの一塩基多型（SNPs）を解析したが、近視との有意な関連はなかった。

第5回　食事から摂る水分医療者向けワンポイント解説夏の暑い時期に、糖尿病の方が水分摂取を意識することは大切です。体重に対する水分量は、乳児で約70〜80％、成人で60％、高齢者は約50〜55％と言われています。年齢とともに、カラダに保有する水分量が減っている分、意識して水分摂取を心がけることが大切です。カラダから出て行く水分は、尿や便で約1.5L、汗で約0.7L、呼気で0.3L、合計で2.5Lと言われています。この水分量を補う必要があるのですが、代謝によって体内で作られる水分が約0.3Lと言われているので、実際に口から補給するべき水分は、2.2L程度と考えられます。これを全て、飲み水で摂取するのは、大変ですが、この水分量には、食事からの水分摂取も含まれます。環境省の熱中症環境保健マニュアル2018には、食事からの水分を1.0L、飲み水を1.2L程度と記載されています。コップ1杯150mlとすると、1日にコップ8杯程度の水を摂取する必要があり、そのほかに食事からの水分を考える必要があります。飲み水は、糖分の入ったものではなく、水や麦茶などで摂取することが良いですが、水を飲むことが苦手、困難な方の場合、水分の摂取が不足しがちになることがあります。この場合は、食事からの水分摂取を増やすことを意識すると良いでしょう。●ポイント1「水分の多い食材を意識する」夏野菜は、水分を豊富に含んだものが多く、特に豊富なのが「ぶら下がり野菜」と呼ばれる幹からぶら下がっている野菜です。トマト、なす、きゅうり、冬瓜、ズッキーニなどがあり、きゅうりは95％が水分、トマトは94％が水分です。食べることで、水分や汗でなくなるミネラルを自然と補給することができます。果物であるスイカ、桃、ぶどう、なしなども水分が豊富であり、食欲の落ちたときには、果糖が豊富な果物はエネルギー補給にも役立ちます。●ポイント2「パンよりも米」パンの水分量は、30〜35％ほどですが、米飯の場合、60％が水分、粥にすると83％が水分です。これより、食事の水分量が、パンと米では倍以上違うことがわかります。パンよりも米飯やおかゆ、リゾットなどを主食にすることで、無理せず水分を補給できます。おかずには、味噌汁やスープ、煮物、カレー、シチュー、あんかけなど、水分を豊富に含む調理法のものがオススメです。●ポイント3「粘性のある水分を選ぶ」さらりとした水が飲みづらいと感じる場合、粘性をつけた水分を取り入れると摂取しやすくなります。牛乳や豆乳などに変えることで、食欲が落ちた時にもたんぱく質やビタミン、ミネラルの補給ができます。また、甘酒やゼリーなどでもエネルギーの補給に効果が期待できます。カフェラテや麦茶ラテ、トマトジュースをヨーグルトや牛乳、甘酒で割った飲み物も、水分だけでなく多くの栄養素を同時に補給できるため、夏場の栄養補給としても効果的です。水分摂取というと、水やお茶を飲むことに意識が向いてしまいがちですが、食事からの水分量を増やすということも意識に入れることで、脱水を防ぐことに繋がります。参考環境省：熱中症予防情報サイト

　長い間、心房細動患者の血栓塞栓症予防にはビタミンK拮抗薬が使用されてきた。直接経口抗凝固薬（DOAC）が、ビタミンK拮抗薬に有効性および安全性で劣らないことからDOACの使用が増えてきているが、DOACとビタミンK拮抗薬のどちらがより心筋梗塞の予防に有効かについてのエビデンスは一致しておらず、結論が出ていない。この研究はアピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバンそしてビタミンK拮抗薬を服用中の心房細動患者における、心筋梗塞リスクを調べることを目的に実施された。Journal of American College of Cardiology誌2018年7月3日号掲載の、デンマークのグループが発表した後ろ向き観察研究の結果より。デンマークのレジストリより3万1,739例の心房細動患者を抽出　心房細動の患者はデンマークヘルスケアレジストリを用いて同定され、最初に処方された抗凝固薬によって層別化された。標準化された1年間の絶対リスクとして、心筋梗塞による入院と死亡に対するハザード比がCox回帰分析を用いて求められた。経口抗凝固薬に対する絶対リスクは別々に報告され、患者の特徴に応じて標準化された。2013～16年の間に心房細動と診断され、抗凝固薬未使用の患者3万4,755例のうち、弁膜症による心房細動患者、30歳未満もしくは100歳を超える患者、および慢性腎不全の患者が除かれた。DOACはビタミンK拮抗薬よりも心筋梗塞リスクが低い　試験に組み入れられた3万1,739例（平均年齢：74歳、47%が女性）のうち、標準化された1年間の心筋梗塞リスクは、ビタミンK拮抗薬1.6%（95%信頼区間［CI］：1.3～1.8）、アピキサバン1.2%（95%CI：0.9～1.4）、ダビガトラン1.2%（95%CI：1.0～1.5）、そしてリバーロキサバン1.1%（95%CI：0.8～1.3）であった。DOACの種類で標準化された1年間の心筋梗塞リスクに有意な差は認められなかった〔ダビガトラン vs.アピキサバン（0.04%、95%CI：－0.3～0.4%）、リバーロキサバンvs.アピキサバン（0.1%、95%CI：－0.4～0.3%）、リバーロキサバン vs.ダビガトラン（－0.1%、95%CI：－0.5～0.2）〕。DOACとビタミンK拮抗薬の間ではいずれも有意な差が認められた〔ビタミンK拮抗薬 vs.アピキサバン－0.4% （95%CI：－0.7～－0.1）、 vs.ダビガトラン－0.4% （95%CI：－0.7～－0.03）、vs.リバーロキサバン－0.5% （95%CI：－0.8～－0.2）〕。　筆者らはDOACの種類では心筋梗塞リスクに違いはみられなかったが、ビタミンK拮抗薬と比べると、どのDOACも心筋梗塞のリスクが低かったと結論付けている。しかしながら、後ろ向き観察研究のため、なぜ医師がDOACでなくビタミンK拮抗薬を選んだかなどはわからず、交絡因子が隠されている可能性もあり、さらなる研究が必要と考えられる。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　乾癬は慢性炎症性皮膚疾患で、有病率やQOLに重大な影響を及ぼす。米国・南カリフォルニア大学のAdam R. Ford氏らは、乾癬患者における食事への介入が、重症化を抑制するのに役立つかどうかを明らかにすることは重要であるとして、システマティックレビューにて検討を行った。その結果、重症化を抑えるための食事の介入は、標準的な薬物療法を補うことができるとして、成人の乾癬/乾癬性関節炎患者に対する食事勧告をまとめた。このエビデンスに基づく食事勧告は、米国国立乾癬財団（NPF）の医療委員会（Medical Board）に採択され、著者は「成人の乾癬患者における食事介入の有用性について臨床医の一助となるだろう」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年6月20日号掲載の報告。乾癬に対するエビデンスに基づいた食事勧告を作成　NPFの医療委員会において、成人の乾癬/乾癬性関節炎に対するエビデンスに基づいた食事勧告を作成することを目的に、研究グループは乾癬に対する食事の影響を評価した既存のシステマティックレビューと2014年1月1日～2017年8月31日にMEDLINEデータベースに追加された原著から文献の抽出を行った。乾癬または乾癬性関節炎患者を対象とした観察研究および介入研究を適格とし、研究の質の評価には、それぞれ、Newcastle-Ottawa scaleおよびCochrane Risk of Bias Toolを使用した。　乾癬に対する食事の影響を評価したレビューの主な結果は以下のとおり。・55研究（乾癬患者4,534例を含む計7万7,557例）がシステマティックレビューに組み込まれた・文献に基づき、過体重および肥満の乾癬患者には、低カロリー食による減量を強く推奨する・血清マーカーにおいてグルテン感受性陽性の乾癬患者には、グルテンフリー食のみを弱く推奨する・質の低いデータによると、食物の選択、栄養および食事の習慣は、乾癬に影響を及ぼす可能性がある・過体重および肥満の乾癬性関節炎患者には、ビタミンDの補給および低カロリー食による減量を弱く推奨する・食事への介入は常に、乾癬および乾癬性関節炎の標準的な薬物治療と併せて用いるべきである

　妊娠高血圧や子癇前症に関して、ビタミンD値の影響を示唆する強力なエビデンスはないことが、英国・ブリストル大学のMaria C. Magnus氏らによるメンデル無作為化試験の結果、示された。これまでの観察研究において、25-ヒドロキシビタミンD値が低い女性で子癇前症のリスクが高いことが認められ、複数の試験で妊娠中のビタミンD補給は有益である可能性が示されていたが、有益性は小さく、投与のタイミングや用量は不均一でかなりのばらつきがあり、ビタミンDが子癇前症の起因となるのかは不明であった。BMJ誌2018年6月20日号掲載の報告。メンデル無作為化解析にて検証　検討は、2つの欧州妊娠コホート「Avon Longitudinal Study of Parents and Children」と「Generation R Study」、および2つの症例対照研究被験者「Norwegian Mother and Child Cohort Study内のサブグループ」と「UK Genetics of Pre-eclampsia Study」を対象に、1標本および2標本メンデル無作為化解析にて行われた。　被験者女性は、1標本メンデル無作為化解析群が7,389例（妊娠高血圧751例、子癇前症135例）、2標本メンデル無作為化解析群が子癇前症症例群3,388例と対照群6,059例であった。　ビタミンD合成に関与する一塩基遺伝子多型（rs10741657、rs12785878）と、代謝に関与する一塩基遺伝子多型（rs6013897、rs2282679）を操作変数として評価した。　主要評価項目は、国際妊娠高血圧学会の定義に基づく妊娠高血圧および子癇前症であった。影響があることを示す強いエビデンスは示されず　従来法の多変量解析において、子癇前症の相対リスクは、25-ヒドロキシビタミンD値10％低下につき1.03（95％信頼区間[CI]：1.00～1.07）であり、同値75nmol/L以上の場合と比較した25nmol/L未満の場合の相対リスクは2.04（95％CI：1.02～4.07）であった。こうしたビタミンD値との関連性は、妊娠高血圧については見いだせなかった。　1標本メンデル無作為化解析群で総遺伝的リスクスコアを用いた検討において、25-ヒドロキシビタミンDの妊娠高血圧または子癇前症への線形効果を示す強いエビデンスは示されなかった。オッズ比は、妊娠高血圧が25-ヒドロキシビタミンD値10％低下につき0.90（95％CI：0.78～1.03）、子癇前症は同1.19（0.92～1.52）であった。　子癇前症のオッズ比は2標本メンデル無作為化解析群では、25-ヒドロキシビタミンD値10％低下につき0.98（0.89～1.07）であり、25-ヒドロキシビタミンD値75nmol/L未満ではログ単位増大につき0.96（0.80～1.15）、50nmol/L未満では同0.93（0.73～1.19）であった。　結果を踏まえて著者は、「より多くの子癇前症を呈した女性や、25-ヒドロキシビタミンD値を上昇させうる遺伝的操作変数を用いて、さらなるメンデル無作為化試験を行うことが必要であろう」とまとめている。

72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋10のルールのうち低血糖に注目この症例は前回お伝えしたとおり、左中大脳動脈領域の心原性脳塞栓症でした。誰もが納得する結果だと思いますが、脳梗塞には「血栓溶解療法（rt-PA療法）」、「血栓回収療法」という時間に制約のある治療法が存在します。つまり、迅速に、そして正確に診断し、有効な治療法を診断の遅れによって逃すことのないようにしなければなりません。頭部CT、MRIを撮影すれば簡単に診断できるでしょ?!　と思うかもしれませんが、いくつかのpitfallsがあり、注意が必要です。今回も“10’s Rule”（表1）にのっとり、説明していきます1）。今回は5）からです。画像を拡大する●Rule5　何が何でも低血糖の否定から！ デキスタ、血液ガスcheck！意識障害患者を診たら、まずは低血糖を除外しましょう。低血糖になりうる人はある程度決まっていますが、緊急性、簡便性の面からまず確認することをお勧めします。低血糖の時間が遷延すると、低血糖脳症という不可逆的な状況となってしまうため、迅速な対応が必要なのです。低血糖によって片麻痺や失語を認めることもあるため、侮ってはいけません2）。低血糖の診断基準：Whippleの3徴（表2）をcheck！画像を拡大する低血糖と診断するためには満たすべき条件が3つ存在します。陥りがちなエラーとして血糖は測定したものの、ブドウ糖投与後の症状の改善を怠ってしまうことです。血糖を測定し低いからといって、意識障害の原因が低血糖であるとは限りません。必ず血糖値が改善した際に、普段と同様の意識状態へ改善することを確認しなければなりません。血糖低値と低血糖は似て非なるものであることを理解しておきましょう。低血糖の原因：臭いものに蓋をするな！低血糖に陥るには必ず原因が存在します。“Whippleの3徴”を満たしたからといって安心してはいけません。原因に対する介入が行われなければ再度低血糖に陥ってしまいます。低血糖の原因は表3のとおりです。最も多い原因は、インスリンやスルホニルウレア薬（SU薬）など血糖降下作用の強い糖尿病薬によるものです。そのため使用薬剤は必ず確認しましょう。画像を拡大するるい痩を認める場合には低栄養、腹水貯留やクモ状血管腫、黄疸を認める場合には肝硬変（とくにアルコール性）を考え対応します。バイタルサインがSIRS（表4）やqSOFA（表5）の項目を満たす場合には感染症、とくに敗血症に伴う低血糖を考えフォーカス検索を行いましょう（次回以降で感染症×意識障害の詳細を説明する予定です）。画像を拡大する画像を拡大する低血糖の治療：ブドウ糖の投与で安心するな！低血糖の治療は、経口が可能であればブドウ糖の内服、意識障害を認め内服が困難な場合には経静脈的にブドウ糖を投与します。一般的には50％ブドウ糖を40mL静注することが多いと思います。ここで忘れてはいけないのはビタミンB1欠乏です。ビタミンB1が欠乏している状態でブドウ糖のみを投与すると、さらにビタミンB1は枯渇し、ウェルニッケ脳症やコルサコフ症候群を起こしかねません。ビタミンB1が枯渇している状態が考えられる患者では、ブドウ糖と同時にビタミンB1の投与（最低でも100mg）を忘れずに行いましょう。ビタミンB1の成人の必要量は1～2mg/日であり、通常の食事を摂取していれば枯渇することはありません。しかし、アルコール依存患者のように慢性的な食の偏りがある場合には枯渇しえます。一般的にビタミンB1が枯渇するには2～3週間を要するといわれています。救急外来などの初療では、患者の背景が把握しきれないことも少なくないため、アルコール依存症以外に、低栄養状態が示唆される場合、妊娠悪阻を認める患者、さらにはビタミンB1が枯渇している可能性が否定できない場合には、ビタミンB1を躊躇することなく投与した方が良いでしょう。ウェルニッケ脳症はアルコール多飲患者にのみ発症するわけではないことは知っておきましょう（表6）。画像を拡大するそれでは、いよいよRule6「出血か梗塞か、それが問題だ！」です。やっと頭部CTを撮影…というところで今回も時間がきてしまいました。脳卒中や頭部外傷に伴う意識障害は頻度も高く、緊急性が高いため常に考えておく必要がありますが、頭部CTを撮影する前に必ずバイタルサインを安定させること、低血糖を除外することは忘れずに実践するようにしましょう。それではまた次回！1）坂本壮. 救急外来 ただいま診断中！. 中外医学社;2015.2）Foster JW, et al. Stroke. 1987;18:944-946.コラム（3）　「くすりもりすく」、内服薬は正確に把握を！高齢者の多くは、高血圧、糖尿病、認知症、不眠症などに対して定期的に薬を内服しています。高齢者の2人に1人はポリファーマシーといって5剤以上の薬を内服しています。ポリファーマシーが悪いというわけではありませんが、薬剤の影響でさまざまな症状が出現しうることを、常に意識しておく必要があります。意識障害、発熱、消化器症状、浮腫、アナフィラキシーなどは代表的であり救急外来でもしばしば経験します。「高齢者ではいかなる症状も1度は薬剤性を考える」という癖を持っておくとよいでしょう。また、内服薬はお薬手帳を確認することはもちろんのこと、漢方やサプリメント、さらには過去に処方された薬や家族や友人からもらった薬を内服していないかも、可能な限り確認するとよいでしょう。お薬手帳のみでは把握しきれないこともあるからです。（次回は7月25日の予定）

第3回　「ベジファースト」の第一歩医療者向けワンポイント解説野菜の摂取量は日々不足しています。『健康日本21』でも1日の野菜の摂取目標量を350gと定めていますが、実際に摂取できている方は少ないのが現実です。『平成28年 国民健康・栄養調査』の結果では、「野菜摂取量の平均値は 276.5g（男性：283.7g、女性：270.5g）であり、この10年間で有意に減少している」と報告されています。最近では、「ベジファースト」という言葉が患者さんの間にも浸透してきています。これは言葉通り、「食事の最初に野菜を食べる」ということです。これによって以下の3つが期待できます。（1）ビタミンやミネラルなどの栄養素の補給緑黄色野菜に含まれる、抗酸化ビタミンであるβ-カロテン（ビタミンA）やビタミンE、ビタミンCをはじめ、ナトリウムの排泄作用があるカリウム、ミネラルが摂取できます。（2）血糖値の上昇緩和と脂質の吸収阻害食物繊維は、水溶性と不溶性の2種類があり、水溶性食物繊維の摂取は糖の吸収を緩やかにし、血糖値の急上昇の抑制や脂質の吸収阻害に効果的です。また、不溶性食物繊維は、腸内の善玉菌を増やす働きに効果が期待できます。（3）料理のカサや噛みごたえが増加低カロリーである野菜は、カロリーや脂質などを気にせず、料理のボリュームや噛みごたえを増やすことができます。これにより食べ過ぎを予防する働きがあります。しかし、糖尿病患者さんに「野菜を食べましょう」と伝えた場合、実行するハードルが高いと感じる方が多くいます。原因としては、（1）野菜を切るのが面倒くさい、切れない、（2）外食で野菜（サラダ）を頼むと食費がかさむ、（3）野菜が苦手、が挙げられますが、今回は、（1）（2）のハードルを下げるコツを紹介します。（1）「そのまま野菜」を持ち歩くプチトマトやキュウリなどの野菜は、洗ったらそのまま食べることができる「そのまま野菜」です。コンビニやスーパーでも手軽に手に入り、価格も安定しているため、こうした野菜を冷蔵庫にストックしておくことや、外出先で購入することをオススメします。（2）「カット野菜」を手軽にオン！カット野菜は、「栄養価がないのでは？」と懸念される方もいますが、各社のデータによるとビタミンやミネラルの残存率も比較的高いと報告されています。何より、食物繊維は残っているので、「『繊維』を食べる」「ボリュームを増やす」と考えると食べるメリットが出てくると思います。また、価格が安定しているため、購入しやすいのが特徴です。カップラーメンや即席スープに入れる際は、袋を開けて電子レンジで1分ほど加熱することで、ボリュームが抑えられ、たっぷりと入れることができます。（3）「男前サラダ」を作る患者さんの中には、「皿も包丁もまな板も使いたくない」という方がいます。職場などで野菜を安く食べたい場合、カット野菜にドレッシングをかけ、そのまま食べることも良いと思います。しかし、せっかくなので、栄養補給を考慮し、ナッツやサラダチキン、ゆで卵などを投入してみましょう。たんぱく質やビタミンなどが補給できるサラダが作れます。さらに、オリーブオイルを加えることで、余計な塩分を抑えることも可能です。こうした野菜の食べ方は、栄養バランスが全て整うとは言い切れませんが、野菜を食べる習慣を促す第一歩になります。

第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋意識障害のアプローチ意識障害は非常にコモンな症候であり、救急外来ではもちろんのこと、その他一般の外来であってもしばしば遭遇します。発熱や腹痛など他の症候で来院した患者であっても、意識障害を認める場合には必ずプロブレムリストに挙げて鑑別をする癖をもちましょう。意識はバイタルサインの中でも呼吸数と並んで非常に重要なバイタルサインであるばかりでなく、軽視されがちなバイタルサインの1つです。何となくおかしいというのも立派な意識障害でしたね。救急の現場では、人材や検査などの資源が限られるだけでなく、早期に判断することが必要です。じっくり考えている時間がないのです。そのため、意識障害、意識消失、ショックなどの頻度や緊急性が高い症候に関しては、症候ごとの軸となるアプローチ法を身に付けておく必要があります。もちろん、経験を重ね、最短距離でベストなアプローチをとることができれば良いですが、さまざまな制約がある場面では難しいものです。みなさんも意識障害患者を診る際に手順はあると思うのですが、まだアプローチ方法が確立していない、もしくは自身のアプローチ方法に自信がない方は参考にしてみてください。アプローチ方法の確立：10’s Rule1）私は表1の様な手順で意識障害患者に対応しています。坂本originalなものではありません。ごく当たり前のアプローチです。ですが、この当たり前のアプローチが意外と確立されておらず、しばしば診断が遅れてしまっている事例が少なくありません。「低血糖を否定する前に頭部CTを撮影」「髄膜炎を見逃してしまった」「飲酒患者の原因をアルコール中毒以外に考えなかった」などなど、みなさんも経験があるのではないでしょうか。画像を拡大する●Rule1　ABCの安定が最優先！意識障害であろうとなかろうと、バイタルサインの異常は早期に察知し、介入する必要があります。原因がわかっても救命できなければ意味がありません。バイタルサインでは、血圧や脈拍も重要ですが、呼吸数を意識する癖を持つと重症患者のトリアージに有効です。頻呼吸や徐呼吸、死戦期呼吸は要注意です。心停止患者に対するアプローチにおいても、反応を確認した後にさらに確認するバイタルサインは呼吸です。反応がなく、呼吸が正常でなければ胸骨圧迫開始でしたね。今後取り上げる予定の敗血症の診断基準に用いる「quick SOFA（qSOFA）」にも、意識、呼吸が含まれています。「意識障害患者ではまず『呼吸』に着目」、これを意識しておきましょう。気管挿管の適応血圧が低ければ輸液、場合によっては輸血、昇圧剤や止血処置が必要です。C（Circulation）の異常は、血圧や脈拍など、モニターに表示される数値で把握できるため、誰もが異変に気付き、対応することは難しくありません。それに対して、A（Airway）、B（Breathing）に対しては、SpO2のみで判断しがちですが、そうではありません。SpO2が95％と保たれていても、前述のとおり、呼吸回数が多い場合、換気が不十分な場合（CO2の貯留が認められる場合）、重度の意識障害を認める場合、ショックの場合には、確実な気道確保のために気管挿管が必要です。消化管出血に伴う出血性ショックでは、緊急上部内視鏡を行うこともありますが、その際にはCの改善に従事できるように、気管挿管を行い、AとBは安定させて内視鏡処置に専念する必要性を考える癖を持つようにしましょう。緊急内視鏡症例全例に気管挿管を行うわけではありませんが、SpO2が保たれているからといって内視鏡を行い、再吐血や不穏による誤嚥などによってAとBの異常が起こりうることは知っておきましょう。●Rule2　Vital signs、病歴、身体所見が超重要！ 外傷検索、AMPLE聴取も忘れずに！症例の患者は、突然発症の右上下肢麻痺であり、誰もが脳卒中を考えるでしょう。それではvital signsは脳卒中に矛盾ないでしょうか。脳卒中に代表される頭蓋内疾患による意識障害では、通常血圧は高くなります（表2）2）。これは、脳卒中に伴う脳圧の亢進に対して、体血圧を上昇させ脳血流を維持しようとする生体の反応によるものです。つまり、脳卒中様症状を認めた場合に、血圧が高ければ「脳卒中らしい」ということです。さらに瞳孔の左右差や共同偏視を認めれば、より疑いは強くなります。画像を拡大する頸部の診察を忘れずに！意識障害患者は、「路上で倒れていた」「卒倒した」などの病歴から外傷を伴うことが少なくありません。その際、頭部外傷は気にすることはできても、頸部の病変を見逃してしまうことがあります。頸椎損傷など、頸の外傷は不用意な頸部の観察で症状を悪化させてしまうこともあるため、後頸部の圧痛は必ず確認すること、また意識障害のために評価が困難な場合には否定されるまで頸を保護するようにしましょう。画像を拡大する意識障害の鑑別では、既往歴や内服薬は大きく影響します。糖尿病治療中であれば低血糖や高血糖、心房細動の既往があれば心原性脳塞栓症、肝硬変を認めれば肝性脳症などなど。また、内服薬の影響は常に考え、お薬手帳を確認するだけでなく、漢方やサプリメント、家族や友人の薬を内服していないかまで確認しましょう3）。●Rule3　鑑別疾患の基本をmasterせよ！救急外来など初診時には、（1）緊急性、（2）簡便性、（3）検査前確率の3点に意識して鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因はAIUEOTIPS（表4）です。表4はCarpenterの分類に大動脈解離（Aortic Dissection）、ビタミン欠乏（Supplement）を追加しています。頭に入れておきましょう。画像を拡大する●Rule4　意識障害と意識消失を明確に区別せよ！意識障害ではなく意識消失（失神や痙攣）の場合には、鑑別診断が異なるためアプローチが異なります。これは、今後のシリーズで詳細を述べる予定です。ここでは1つだけおさえておきましょう。それは、意識状態は「普段と比較する」ということです。高齢者が多いわが国では、認知症や脳卒中後の影響で普段から意思疎通が困難な場合も少なくありません。必ず普段の意識状態を知る人からの情報を確認し、意識障害の有無を把握しましょう。前述の「Rule4つ」は順番というよりも同時に確認していきます。かかりつけの患者さんであれば、来院前に内服薬や既往を確認しつつ、病歴から◯◯らしいかを意識しておきましょう。ここで、実際に前掲の症例を考えてみましょう。突然発症の右上下肢麻痺であり、3/JCSと明らかな意識障害を認めます（普段は見当識障害など特記異常はないことを確認）。血圧が普段と比較し高く、脈拍も心房細動を示唆する不整を認めます。ここまでの情報がそろえば、この患者さんの診断は脳卒中、とくに左大脳半球領域の脳梗塞で間違いなしですね?!実際にこの症例では、頭部CT、MRIとMRAを撮影したところ左中大脳動脈領域の急性期心原性脳塞栓症でした。診断は容易に思えるかもしれませんが、迅速かつ正確な診断を限られた時間の中で行うことは決して簡単ではありません。次回は、10’s Ruleの後半を、陥りやすいpitfallsを交えながら解説します。お楽しみに！1）坂本壮. 救急外来　ただいま診断中. 中外医学社;2015.2）Ikeda M, et al. BMJ. 2002;325:800.3）坂本壮ほか. 月刊薬事. 2017;59:148-156.コラム（2）　相談できるか否か、それが問題だ！「報告・連絡・相談（ほう・れん・そう）」が大事！ この単語はみなさん聞いたことがあると思います。何か困ったことやトラブルに巻き込まれそうになったときは、自身で抱え込まずに、上司や同僚などに声をかけ、対応するのが良いことは誰もが納得するところです。それでは、この3つのうち最も大切なのはどれでしょうか。すべて大事なのですが、とくに「相談」は大事です。報告や連絡は事後であることが多いのに対して、相談はまさに困っているときにできるからです。言われてみると当たり前ですが、学年が上がるにつれて、また忙しくなるにつれて相談せずに自己解決し、後で後悔してしまうことが多いのではないでしょうか。「こんなことで相談したら情けないか…」「まぁ大丈夫だろう」「あの先生に前に相談したときに怒られたし…」など理由は多々あるかもしれませんが、医師の役目は患者さんの症状の改善であって、自分の評価を上げることではありません。原因検索や対応に悩んだら相談すること、指導医など相談される立場の医師は、相談されやすい環境作り、振る舞いを意識しましょう（私もこの部分は実践できているとは言えず、書きながら反省しています）。（次回は6月27日の予定）

1　疾患概要2　各タイプ別の病因、診断、治療3　主たる診療科4　参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）1 疾患概要■ 概念・定義ビタミンD依存症は、ビタミンDの代謝異常症であり、本症の理解のために、ビタミンD代謝について理解しておく必要がある。ビタミンDは食物から摂取されるほか、ビタミンとしては例外的に、皮膚において紫外線のエネルギーを利用して生合成される1）。ビタミンDには構造の異なるD2（菌類由来）とD3（動物由来）があるが、生物学的にはほぼ同等の活性であり、この2つを合わせて「ビタミンD」と呼ぶ。ビタミンDが生理的作用を発揮するためには、水酸化を受ける必要がある。すなわち、食物として摂取されたビタミンDおよび皮膚で生合成されたビタミンDは、まず肝臓において25位が水酸化されて25（OH）Dとなり、さらに、腎臓において1α位が水酸化されて、1α,25（OH）2Dとなる（図1）1）。1α,25（OH）2Dは最も強い生物活性を有するので「活性型ビタミンD」と呼ぶ。血中25（OH）D濃度は体内のビタミンDの貯蔵量を反映するので、ビタミンD欠乏症の診断に用いられる2）。活性型ビタミンDの血中濃度は、副甲状腺ホルモン（PTH）、線維芽細胞増殖因子23（FGF23）やリン濃度により厳密にコントロールされている1）。画像を拡大する食物として摂取されたビタミンDおよび皮膚で生合成されたビタミンDは、まず肝臓において25水酸化酵素（CYP2R1あるいはCYP27A1）により25位が水酸化されて25（OH）Dとなり、さらに、腎臓において1α水酸化酵素（CYP27B1）により1α位が水酸化されて、1α,25（OH）2Dとなる。1α,25（OH）2Dは標的細胞に存在するビタミンD受容体（VDR）と結合して、遺伝子の発現を調節する。薬剤代謝酵素CYP3A4の恒常活性化により、1α,25（OH）2Dは不活性な1α,23,25（OH）3Dあるいは4-beta-25（OH）2Dに代謝される。また、24位の水酸化は、ビタミンDに特異的な不活化の経路と考えられている。ビタミンD依存症は、生理量の天然型ビタミンDでは作用が不足する病気で、「ビタミンD不応症」とも呼ばれる。腎臓の1α水酸化障害がみられる場合をビタミンD依存症1型（1A型）、ビタミンD受容体に異常のある場合をビタミンD依存症2型という3）。両疾患とも常染色体劣性遺伝形式を示す。このほか、ビタミンD抵抗性を伴うが、病気の本態は腎臓からのリンの漏出である低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病（低リン血症性くる病）がある。すなわち、ビタミンD依存症とビタミンD抵抗症はともに、代謝や受容機構の異常によりビタミンD作用が発揮されにくい疾患であるが、別疾患であり、本稿では、ビタミンD依存症のみを取り扱う。また、小児の疾患はくる病で、成人期では骨軟化症であり、ビタミンD依存性くる病・骨軟化症と呼ばれることも多いが、本稿ではこの両者をまとめてビタミンD依存症と呼ぶこととする。■ 疫学ビタミンD依存症1・2型ともに非常にまれで、国内では合わせて数十名ほどの報告がある。遺伝子変異の種類としては、2つの遺伝子ともに50種類程度と報告されている4,5）。ともに、指定難病、小児慢性特定疾病となっている。2 各タイプ別の病因、診断、治療病因、診断などはサブタイプに分けて記述する。■ ビタミンD依存症1型（vitamin D-dependent rickets type 1, pseudovitamin D deficiency rickets, OMIM264700）ビタミンD依存症1型は、腎臓における25（OH）D-1α水酸化酵素活性の障害のため、活性型ビタミンDが産生されず、生後早期よりビタミンD欠乏症を呈する。英語では、dependencyという言葉を使用せず、偽性ビタミンD欠乏性くる病などと呼ばれることもある。本酵素はシトクロムP450に属するので、コードする遺伝子はCYP27B1と命名されている。ビタミンDの活性化障害が病態であるので、生理量のビタミンDには抵抗するのに対し（4週間の3,000～4,000単位ビタミンD治療に反応しない）、活性型ビタミンDを用いれば生理量（0.01～0.05μg/kg）で治癒させうる。1961年に最初にPraderらにより報告された、通常、常染色体劣性遺伝形式をとる疾患である。まれな疾患であり、わが国では十数例程度報告されている。しかし、フランス系カナダ人には多い。ヒト-1α水酸化酵素遺伝子構造が明らかにされて、ビタミンD依存症1型の遺伝子診断が可能である3）。活性型ビタミンD合成の鍵酵素であるビタミンD-1α水酸化酵素は、その発現がきわめて低いため、酵素自身の単離精製が困難であった。しかし、1997年、分子生物学的手法を用いて複数のグループにより本酵素のcDNAがクローニングされた。1α水酸化酵素遺伝子（CYP27B1）の発現は、1α,25（OH）2Dおよび線維芽細胞増殖因子23（FGF23）により負の制御を、PTHにより正の制御を受けている。1α位の水酸化が行われる部位は近位尿細管であるが、ビタミンD結合タンパク質（DBP）と複合体を形成した25（OH）Dは、近位尿細管細胞の刷子縁に発現しているメガリンにより近位尿細管細胞内に取り込まれる。取り込まれた25（OH）Dは、ミトコンドリアで1α位あるいは24位が水酸化される。この結果、産生された1α,25（OH）2Dおよび24,25（OH）2は、血中に放出される。症状としては、O脚などの下肢変形のほか、筋力低下が著しく処女歩行が遅れ、身長、体重の増加不良がみられる。臨床検査では低カルシウム血症、低リン血症、高ALP（alkaline phosphatase）血症、血中PTH高値が認められる。血中25（OH）Dは通常では正常で、血中1α，25（OH）2D値は低値をとる。治療としては、病初期にはビタミンD欠乏症の治療に準ずるが、活性型ビタミンDの維持療法が必要である。たとえば、アルファカルシドール（商品名：アルファロール、ワンアルファほか）0.01～0.05μg/kg・分1とする。■ ビタミンD依存症1B型（vitamin D hydroxylation-deficient rickets type 1B, pseudovitamin D deficiency rickets due to 25-hydroxylase deficiency, OMIM600081）25水酸化酵素（CYP2R1）の異常により、ビタミンDに不応性を示す疾患で、現在までに10家系に満たない症例しか報告されていない、とてもまれな疾患である6）。非常に低い血清25（OH）D値を呈し、重症のビタミンD欠乏症との鑑別が困難である。なお、CYP27A1も25位の水酸化を行う酵素として報告されているが、疾患との関係は不明である。■ ビタミンD依存症2型（vitamin D-dependent rickets type 2, hereditary vitamin D-resistant rickets, OMIM277440）VDR遺伝子に異常があり、活性型ビタミンDの作用が発揮されない病気をビタミンD依存症2型と呼ぶ。ビタミンD受容体異常が本疾患の本態であるので、まずビタミンD受容体（VDR）に関して解説する。VDRはステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属する核タンパクの一種である。アミノ基末端側にDNA結合領域が、カルボキシル基末端側にホルモン結合領域が存在する。DNA結合領域は、8個のシステインが2個の亜鉛結合指（zinc finger）を形成し、標的遺伝子のプロモーター領域に存在するビタミンD応答配列（vitamin D response element：VDRE）に結合する。ホルモン結合領域は、疎水性の高い“ポケット”を形成し、リガンドである1α,25（OH）2Dと結合する。さらに、ホルモン結合ドメインは二量体形成にも関与している。活性型ビタミンDが結合したVDRは、retinoid X受容体（RXR）と異種二量体を形成し、標的遺伝子のプロモーター上にあるVDREを認識して直接結合する。VDREにリガンド結合型VDRが結合すると、種々のコアクチベーター複合体がリクルートされ、転写が活性化される。VDRに異常があるので、生理量の活性型ビタミンD治療に抵抗する、くる病あるいは骨軟化症がみられる（図2）。また、無治療の場合、低カルシウム血症が重度となり、テタニーや痙攣を呈することが多い。半数程度に禿頭を伴う。生化学的に、低カルシウム血症と二次性副甲状腺機能亢進症を認めるにもかかわらず、通常血中1α,25（OH）2D濃度は上昇しており、受容体異常によるホルモン抵抗症の像を呈する。ビタミンD欠乏性くる病でも血中1α,25（OH）2D濃度が上昇することがあり、また、症状の軽快に比較的大量の活性型ビタミンD投与が必要な場合があるので、鑑別診断は慎重に行う必要がある。画像を拡大するビタミンD依存症2型患者のVDRの分子学的異常は、1988年にHughesらにより初めて2家系が報告されて以来、現在のところ50種類程度が明らかにされている5）。DNA結合ドメインのpoint mutationが最も多い。VDRに異常がなく、同様な病態を示す場合をビタミンD依存症2Bとして区別する場合があるが、その本態は不明であり、本稿では割愛する。治療はビタミンDの大量療法が基本であるが、その量は症例によりさまざまである。持続する低カルシウム血症に対しては、経静脈的あるいは経口的にカルシウムを十分投与する。VDRの機能がまったく喪失していると考えられる場合には、カルシウムの十分な補充が基本となる7）。処方例としては、アルファカルシドール1～5μg/kg・分1～2、乳酸カルシウム3～6ｇ・分3などが挙げられるが、検査データなどを指標に用量の調整が必要である。自然寛解する症例の報告もある。■ ビタミンD依存症3型2018年、薬剤代謝酵素CYP3A4の異常によるくる病が、ビタミンD依存症3型として報告された8）。本変異は、活性型変異と考えられ、本来の代謝酵素の24位水酸化酵素より強力に1α,25（OH）2Dを代謝するために、ビタミンDに不応を示す。新しい疾患単位であり、今後、臨床像がより明らかにされていくものと期待される。■ 鑑別診断ビタミンD欠乏性くる病、ビタミンD抵抗性低リン血症性くる病・骨軟化症、腎性骨異栄養症（CKD-MBD）などがある。3 主たる診療科小児科、産科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。4 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　ビタミンD依存性くる病・骨軟化症の診断指針（PDF）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ビタミンD依存性くる病/骨軟化症（医療者、一般利用者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　ビタミンD依存性くる病（医療者、一般利用者向けのまとまった情報）1）Glorieux FH, et al. Bonekey Rep. 2014;3:524.2）日本小児内分泌学会 編集. 小児内分泌学 改訂第2版.診断と治療社;2016.p.480-484.3）Michalus I, et al. Clin Genet.2018. [Epub ahead of print]4）Durmaz E, et al. Clin Endocrinol. 2012;77:363-369.5）Malloy PJ, et al. Mol Genet Metab. 2014;111:33-40.6）Molin A, et al. J Bone Miner Res. 2017;32:1893-1899.7）Tamura M, et al. PLoS One. 2015;10:e0131157.8）Roizen JD, et al. J Clin Invest. 2018.[Epub ahead of print］公開履歴初回2018年05月22日