第57回日本肺癌学会学術集会が、2016年12月19日～21日まで福岡市の福岡国際会議場、福岡サンパレス、福岡国際センターを会場として開催される。　学術集会の会長である九州大学大学院付属胸部疾患研究施設 教授 中西洋一氏は、第13回肺がん医療向上委員会にて当学術集会のハイライトを紹介。今回のテーマは「Innovation for the Next Stage- 肺癌にかかわるすべての人のために-」とし、学術の振興と国際化、チーム医療プログラムの充実、患者・家族向けプログラムの3点をポイントとした。演題数も1,500以上と過去最多で、シンポジウム18セッション、ワークショップ3セッション、教育演題18講演が予定され、Patient Advocate Programも用意されている。　12月20日のプレナリーセッションでは、プラチナ既治療非小細胞肺がんへのS-1とドセタキセルの比較第III相試験（EAST-LC）、T790M陽性の非小細胞肺がんでのオシメルチニブと化学療法の比較試験（AURA3）が発表され、同日のアンコールセッションでは、IB-IIIA期非小細胞肺がんの術後補助化学療法比較第III相試験（SLCG0401）、ALK陽性肺がんに対するアレクチニブとクリゾチニブの比較第III相試験（J-ALEX）、PD-L1高発現未治療非小細胞肺がんにおけるペムブロリズマブの第III相試験（KEYNOTE-024）の結果がレビューされる。　国際化の流れを受け、世界の肺癌診療をリードする海外演者26名を招聘。12月19日のシンポジウム2 「ALK戦線異常あり」ではAlice T. Shaw氏が、12月21日のシンポジウム17「トランスレーショナルリサーチ」では、Chung-Ming Tsai氏と現世界肺癌学会会長のDavid Carbone氏が、同日の招請講演では前世界肺癌学会会長のTony S. K. Mok氏が登壇する。　また、ニボルマブの薬価問題を受け、12月20日の特別企画「医療費とガイドライン」、同日の学術委員会シンポジウム「医療経済から観た適切な肺がん治療」が開催される。第57回日本肺癌学会学術集会のホームページはこちら

　新たな治療薬が続々と発売されている肺がん。この10年で「肺癌診療ガイドライン」（日本肺癌学会編）は記載形式や推奨方針が大きく変化してきている。2016年10月28日開催の第13回肺がん医療向上委員会において、その変遷や意義について、日本肺癌学会ガイドライン検討委員会 薬物療法および集学的治療小委員会 委員長である瀬戸 貴司氏（国立病院機構九州がんセンター 呼吸器腫瘍科）が講演した。肺がんの診療ガイドラインはどうあるべきか　日本では、海外と異なり、呼吸器内科医も呼吸器外科医も肺がんを診療している。そのため、診療ガイドラインは、誰がみても患者がどの位置にいるのか理解でき、がん専門医でなくても標準治療にたどり着けるものであるべきである。この方針に基づき、薬物療法については、薬物療法および集学的治療小委員会を中心に2005年からガイドラインの改定が進められ、現在、日本肺癌学会のホームページ上にウェブ版が掲載されている。なお、書籍版は2年ごとに出版され、2016年版は今年の日本肺癌学会学術集会（12月19～21日、福岡）で発売される予定である。　ガイドラインでの治療選択は樹形図で示されている。IV期非小細胞肺がんを例に挙げると、まず腫瘍側の因子である組織型（非扁平上皮がんもしくは扁平上皮がん）で分け、次に遺伝子異常で分ける。さらに、患者側の因子であるperformance status（ECOG PS）で分け、PSが1以下の場合は年齢（75歳以上もしくは75歳未満）で分ける。ウェブ版では、治療法をクリックすれば推奨グレードとエビデンスにリンクするようになっている。診察室で患者さんと一緒にガイドラインを見て、その場で推奨グレードやエビデンスを噛み砕いて説明すれば、患者さんも納得しやすいという。2014年に推奨方針を大きく変更　薬物療法の目的は、「治癒」「生存期間延長」「症状コントロール」「QOLの維持」とさまざまあるが、おしなべて薬物療法に求められるのは「健やかな長生き」と瀬戸氏はいう。ところが、以前は生存期間延長が最大のエビデンスであり、「副作用が強くても、高価な治療でも、生存期間延長効果が高い」薬剤が推奨され、また生存期間延長効果が劣っていなければ、「副作用が軽く、QOLが高く、コストが安い」薬剤が推奨されていた。しかしながら、このように生存期間延長効果を物差しにすることができたのは、殺細胞性抗がん剤しかなかった時代の話である、と瀬戸氏は強調した。現在は分子標的治療薬が使用可能となっており、2014年以降は、「がんの制御期間や縮小効果が高くQOLが良い」治療であれば、その機序について科学的に確かさが高ければ、生存期間延長効果が証明されていなくても強く推奨する方針に変更され、分子標的治療薬を先に投与することが推奨されるようになった。ガイドラインの限界と課題　ガイドラインの限界と課題として、瀬戸氏は「すべての患者に対して当てはまるものはない」「記載できない項目も多い」「エビデンスが弱いものも含まれる」「新規薬剤の検討に時間がかかるため最新情報から少し遅れてしまう」ことを挙げる。また、免疫チェックポイント阻害薬の全生存期間延長効果の大きさに触れ、昨今問題となっている薬物療法の医療費について、医療従事者や生物統計学者だけでは判断できない問題だと述べた。瀬戸氏は、ガイドラインの役割として、コストが同じであればどちらの治療が推奨できるのかを提示しなければならないと考察した。ガイドラインの意義とは　最後に瀬戸氏はガイドラインの意義について、医療者にとっては、樹形図を索引に使え、エビデンスに基づく治療方針を患者に提供できること、さらに、治療の説明内容を把握でき、新しい薬剤応用へのキャッチアップにつながることを挙げた。一方、患者さんにとっては、エビデンスに基づく治療を納得して受けられ、主治医とのコミュニケーションツールに使えることを挙げ、講演を締めくくった。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY）は2016年10月9日、PD-L1発現レベルが1％以上の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）単剤療法を評価したCheckMate-026試験の主要解析の最終結果を発表した。本試験は、PD-L1発現レベルが5％以上の患者における無増悪生存期間（PFS）を評価することを目的に実施された。すでに公表された本試験のトップライン結果では、化学療法と比較し、主要評価項目であるPFSの優越性が示されなかったと公表されている。　PD-L1発現レベルが5％以上の患者におけるPFS中央値はニボルマブ群で4.2ヵ月、プラチナ・ダブレット群（以下、化学療法群）では5.9ヵ月であった（層別化HR：1.15、95％CI：0.91～1.45、p＝0.25]）。全生存期間（OS）は、ニボルマブ群で14.4ヵ月、化学療法群では13.2ヵ月であった（HR：1.02、95%CI：0.80～1.30）。化学療法群の60％が、PD後にニボルマブによる治療へ切り替えられた。ニボルマブの安全性プロファイルは、従来の報告と一貫していた。投与患者における全GradeおよびGrade3～4の有害事象（AE）発現率は、ニボルマブ群でそれぞれ71％と18％、化学療法群では92％と51％であった。これらの結果は、欧州臨床腫瘍学会総会（ESMO2016）にて発表された。　CheckMate026試験は、進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、ニボルマブの単剤療法と治験担当医師が選択した化学療法薬とを比較した第III相の無作為化オープンラベル試験。進行期の病状に対する全身治療を受けておらず、PD-L1発現陽性（1％以上）患者541例が登録され、ニボルマブ3mg/kgを2週間ごとに投与か、治験担当医師が選択したプラチナ・ダブレット化学療法（扁平上皮がん患者ではゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋カルボプラチン、パクリタキセル＋カルボプラチンのいずれか、非扁平上皮がん患者ではペメトレキセド＋シスプラチン、ペメトレキセド＋カルボプラチンのいずれかの後に任意でペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられ、病勢進行や忍容できない毒性が認められるまで、あるいは6サイクルが完了するまで投与された。主要評価項目はPD-L1発現レベル5％以上の患者におけるPFSで、独立放射線評価委員会により評価された。 ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のプレスリリースはこちら

　プラチナ製剤ベースの化学療法施行後に再発した頭頸部扁平上皮がんの治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブは標準治療に比べ、全生存（OS）期間を有意に延長することが、米国・ピッツバーグ大学医療センターのRobert L Ferris氏らが行ったCheckMate 141試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月9日号に掲載された。頭頸部扁平上皮がんの原発または再発病変に対し、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢が進行した症例の、OS期間中央値は6ヵ月に満たないが、これらの患者のOS期間を延長する治療選択肢はない。頭頸部扁平上皮がんの転移・再発病変は、T細胞抑制性の免疫チェックポイント受容体であるプログラム死1（PD-1）のリガンド（PD-L1、PD-L2）の発現によって部分的に誘導される免疫回避により、促進されることが知られている。標準的な単剤療法と比較する無作為化第III相試験　CheckMate 141は、プラチナ製剤不応の頭頸部扁平上皮がんにおいて、ニボルマブと標準治療を比較する非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、組織学的に口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮がんが確証され、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢進行または再発した患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）を投与する群または標準的な単剤療法（メトトレキサート、ドセタキセル、セツキシマブのいずれか1剤）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOSであり、副次評価項目には無増悪生存（PFS）、客観的奏効率、安全性、患者報告QOLが含まれた。　2014年6月～2015年8月に、日本人を含む361例が登録され、ニボルマブ群に240例、標準治療群には121例が割り付けられた。OSが30％改善、1年OS率は2倍以上、有害事象、QOLも良好　全体の年齢中央値は60歳（範囲：28～83）、男性が83.1％を占め、腫瘍部位は口腔が48.5％、咽頭が35.5％、喉頭が13.6％、その他が2.5％であった。喫煙者（79.6 vs.70.2％、p＝0.047）がニボルマブで有意に多かったが、これ以外の背景因子に有意な差はなかった。　全体の91.4％が放射線療法を受けていた。前治療レジメン数は、1が45.4％、2が34.6％、3以上が19.9％であった。約4分の1が、p16（ヒトパピローマウイルスの代替マーカー）陽性だった。　フォローアップ期間中央値5.1ヵ月におけるOS期間中央値は、ニボルマブ群が7.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.5～9.1）と、標準治療群の5.1ヵ月（95％CI：4.0～6.0）に比べ有意に長く、死亡リスクが30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、97.73％CI：0.51～0.96、p＝0.01）。推定1年OS率は、ニボルマブ群が標準治療群の2倍以上に達した（36.0 vs.16.6％）。　PFS期間中央値は、ニボルマブ群が2.0ヵ月、標準治療群は2.3ヵ月であり、両群に差を認めなかった（HR：0.89、95％CI：0.70～1.13、p＝0.32）。一方、推定6ヵ月PFS率はニボルマブ群が高い傾向がみられた（19.7 vs.9.9％）。　腫瘍縮小効果はニボルマブ群が完全奏効（CR）6例、部分奏効（PR）26例で、客観的奏効率は13.3％であった。標準治療群はCR 1例、PR 6例で、客観的奏効率は5.8％だった。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ群が13.1％、標準治療群は35.1％に発現した。ニボルマブ群で頻度の高い全Gradeの有害事象は、疲労（14.0％）、悪心（8.5％）、皮疹（7.6％）、食欲減退（7.2％）、そう痒（7.2％）の順であった。　皮膚関連（15.7 vs.12.6％、主に皮疹）および内分泌系（7.6 vs.0.9％、主に甲状腺機能低下症）の有害事象は、ニボルマブ群のほうが頻度が高かった。ニボルマブ群では、肺臓炎が2.1％に発現し、治療関連死は2例（肺臓炎、高カルシウム血症）認められた。　15週時のEORTC QLQ-C30の身体機能、役割機能、社会的機能、QLQ-H&N35の疼痛、感覚異常、社会的接触障害は、ニボルマブ群がいずれも安定していたのに対し、標準治療は増悪しており、すべての項目で有意な差が認められた。　著者は、「探索的バイオマーカー解析では、PD-L1の発現状況、p16陽性/陰性にかかわらず、OS期間中央値はニボルマブ群が明らかに長かった」としている。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY）は2016年10月9日、プラチナ製剤による治療歴を有する再発または転移性頭頸部扁平上皮がん患者を対象に、ニボルマブと治験担当医師が選択した治療法（メトトレキサート、ドセタキセルまたはセツキシマブの1つ）を比較評価したピボタル第III相 CheckMate-141 試験の評価項目から、患者報告による生活の質に関する新たなデータを発表した。アウトカムの評価では、ニボルマブによる患者の症状と、異なる3種類の評価方法による身体機能、役割機能および社会的機能を含む機能評価に安定化が認められた。PD-L1 発現および非発現の両患者群において、治験担当医師が選択した治療法群では、ニボルマブ群と比較して、ベースライン時から15週目までの患者報告アウトカムに、統計学的に有意な悪化が認められた。さらに、ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、大半の機能評価において悪化までの期間を2倍以上延長し、また、疲労、呼吸困難および不眠症の症状悪化までの期間を有意に遅延させた。これらは、欧州臨床腫瘍学会総会（ESMO2016）にて発表された。また、New England Journal of Medicine誌にも掲載された。　患者報告アウトカム（PRO：Patient Reported Outcome）に関するデータは、欧州がん研究治療機関のクオリティ・オブ・ライフ質問票（EORTC QLQ-C30）、EORTC 頭頸部がん用モジュール（EORTC QLQ-H&N35）および3段階のEQ-5D質問票（EQ-5D）を用いて集計された。質問票による調査は、患者の投与期間中、ベースライン時（1サイクル目の初日）と9週目、それ以降は6週間ごとに実施された。　EORTC QLQ-C30およびEORTC QLQ-H&N35の両方の質問票で、ニボルマブの投与を受けた患者と治験担当医師が選択した治療法群間で、15週時点でPROに有意な差が認められた。　EORTC QLQ-C30では、ニボルマブの投与を受けた患者ではベースライン時と比較してPROが安定していたのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では身体機能、役割機能および社会的機能（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）、疲労（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）、呼吸困難（p＜0.001 vs.ニボルマブ群）および食欲不振（p＝0.004 vs.ニボルマブ群）で有意かつ臨床的に意義のある悪化が認められた。ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、全般的な健康状態（ニボルマブ群7.7ヵ月 vs.治験担当医師が選択した治療法群3.0ヵ月）、身体機能（同7.8 vs. 3.6ヵ月）、役割機能（同8.6 vs. 3.8ヵ月）、認知機能（同7.8 vs. 3.3ヵ月）、社会的機能（同7.7 vs. 3.0ヵ月）において、悪化までの期間の中央値を2 倍以上延長した。心理的機能において、ニボルマブ群では悪化までの期間の中央値は6.7ヵ月で、治験担当医師が選択した治療法群では4.7ヵ月であった。また、ニボルマブは疲労、不眠症および呼吸困難において臨床的に意義のある悪化を50％低減した（p＝0.008）。　QLQ-H&N35質問票への回答では、ニボルマブの投与を受けた患者でベースライン時と比較して安定したPRO が認められたのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では、疼痛（p＝0.022 vs.ニボルマブ群）、感覚障害（p＜0.001 vs.同群）および社会的接触障害（p＝0.001 vs.同群）で有意かつ臨床的に意義のある悪化が認められた。ニボルマブは、治験担当医師が選択した治療法と比較して、臨床的に意義のある悪化の割合を、疼痛で74％（p＜0.001 vs.治験担当医師が選択した治療法群）、感覚障害では62％（p＝0.002 vs.同群）、開口障害では51％（p＝0.029 vs.同群）低減した。　EQ-5D VASで測定されたように、ニボルマブ群では健康状態が安定したのに対し、治験担当医師が選択した治療法群では、健康状態が低下し、15週時点で統計的に有意差が認められた（p＝0.037）。健康状態の悪化までの期間の中央値は、治験担当医師が選択した治療法群で3.3ヵ月であったのに対し、ニボルマブ群では9.1ヵ月と3倍近くとなった。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のプレスリリースはこちら

　8月24日に開催された厚生労働省の中央社会保険医療協議会（中医協）総会および薬価専門部会で、高額薬剤への対応の検討課題が示された。今後、次期改定に向けた取り組みと、期中改定を含む緊急的な対応について検討し、新規作用機序医薬品の最適使用推進ガイドライン（最適使用推進GL）の医療保険上の取り扱いと、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）についての特例的な対応に関しては、年内には一定の結論が得られる予定だ。　薬価改定は通常2年に1回行われ、薬価調査は改定前年の9月に実施されるため、同年10月から翌3月までに効能追加された医薬品に関してはその年の改定対象にはならず、その次の改定時の対象となる。しかしながら、オプジーボは2015年12月に肺がんに対する効能が追加され大幅に市場が拡大したため、次回改定を待たずに緊急的な対応を実施することが提案されている。　　また、このような新規作用機序医薬品については今後、個別の医薬品ごとに薬事承認に併せて最適使用推進GLが策定されることとなる。このガイドラインには「対象医薬品の使用が最適だと考えられる患者の選択基準」と「対象医薬品を適切に使用できる医師・医療機関等の要件」が盛り込まれる予定だ。今年度は試行的にオプジーボとレパーサ（一般名：エボロクマブ）およびそれぞれの類薬が対象になるとみられている。今後、この最適使用推進GLと経済性を踏まえて保険適用の決定がなされる方向で検討が進められている。　日本医師会の委員からは、市場規模のきわめて大きい医薬品に関わる部分だけでなく、外国平均価格調整のあり方なども含めた、薬価算定方式そのものの抜本的な見直しが必要との意見が出された。また、最適使用推進GLの策定により、必要な患者に対する使用が制限されたり、緊急的対応の対象の市場規模の金額を定めることにより、医薬品の供給抑制に繋がるようなことがないよう、対策を講じるように求めた。さらには、期中改定ありきの議論ではなく、適正使用の推進や留意事項通知の追加など、さまざまな方法を含めて検討を進めていくよう提案された。　高額薬剤に対して否定的とも取られる意見が出された中で、専門委員からは「革新的な新薬など、日本発のイノベーションが抑制されることのないように」との指摘がなされた。（ケアネット　後町 陽子）資料中央社会保険医療協議会 総会（第335回）　議事次第中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（第117回）　議事次第

　2016年8月4日、イーライリリー主催のプレスセミナー「肺がんに新たな治療選択肢『サイラムザ』登場」が開催された。そのなかで、神奈川県立がんセンター 呼吸器内科医長の加藤 晃史氏は「進行・再発非小細胞肺がん治療におけるサイラムザの位置づけ」と題し、ラムシルマブ（商品名：サイラムザ）の肺がんに対する新たな知見を紹介した。　ラムシルマブは、血管内皮細胞増殖因子受容体2（VEGFR-2）に作用する血管新生阻害薬で、胃がん、結腸・直腸がんに続いて2016年6月に非小細胞肺がんに対する適応を取得した。海外第III相試験であるREVEL試験では、肺がん2次治療におけるラムシルマブとドセタキセルの併用療法とドセタキセル単独（プラセボ＋ドセタキセル）療法を比較した。結果、全生存期間（OS）は併用群10.5ヵ月、タキセル単独群9.1ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.024）、無増悪生存期間（PFS）はそれぞれ4.5ヵ月、3.0ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.68～0.86、p＜0.0001）と、共に併用群で有意に延長した。また、本邦で行われたJVCG試験においてもREVEL試験と同様の結果が認められ、OS中央値はラムシルマブ・ドセタキセル併用群で15.15ヵ月、ドセタキセル単独群で14.65ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.56～1.32）、PFS中央値はそれぞれ5.22ヵ月、4.21ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.59～1.16）といずれも併用群で優れていた。有害事象については、両試験とも併用群で血液毒性が多く認められたが、それらは管理可能であった。　加藤氏はまた、既存の治療薬を踏まえたラムシルマブの可能性について述べた。扁平上皮がんは非扁平上皮がんに比べて治療選択肢が少ない。そこに扁平上皮がんにも有効性を示す免疫チェックポイント阻害薬「ニボルマブ」が加わった。しかしながら、ニボルマブで有効性が確認できるのは投与患者のうち20～30％である。ラムシルマブの有効性は扁平上皮がんも含めた成績であることから、治療選択肢が少ないこの領域にも新たな可能性をもたらすことになる。　選択肢の広がる非小細胞肺がんの薬物療法において、ラムシルマブはどのような可能性をもたらすのだろうか。今後の動向に注目したい。

　7月4日（月）、都内で「医療者（医師）は医療費のことを考えるべきか？」をテーマに第12回 肺がん医療向上委員会が開催され、後藤 悌氏（国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科）が講演を行った。今後のがん治療を変えると言われる免疫チェックポイント阻害薬、ニボルマブが昨年末に肺がんの適応を取得したことで、高額な医療費をめぐる問題に対する関心がますます高まっており、こうした問題は米国では“financial toxicity（経済的毒性）”とも表現される。今回、同氏は医療者の立場からこの問題を論じた。薬価を下げると新薬が開発されなくなる？　日本では、新医薬品の薬価は薬価算定方式により定められ、市場拡大再算定制度によって販売額のきわめて大きい医薬品の薬価を引き下げるなど、国が薬価の伸びを制御している。しかし、医薬品を開発するには膨大なコストがかかる。1つの化合物が新薬として承認される確率は2万5,482分の1であり、その開発費は1,000億円に上るという。医薬品開発費は年々上昇し続けており、上市されない限りコストが回収できない医薬品開発はどの業種よりも効率が悪い。　開発しても、規制当局による製造販売の承認が必要である。それによって安全性や効果を担保している反面、医薬品の価格上昇の一因にもなっている。また、開発費だけでなく、市販後の安全性調査の費用も製造元が負担するなど、医療の発展は製薬会社などの私企業に負うところが大きい。したがって、医薬品の価格を下げると、日本に新規薬剤が導入されなくなるリスクが生じるという矛盾がある、と後藤氏は説明する。日本で医療技術評価が根付かない理由は？　一方で、治療にかかるコストを考えなければならない差し迫った現実があることも事実である。医薬品の価値を考える際、生存期間とQOLを考慮した質調整生存年（Quality Adjusted Life Year：QALY）が効果指標として用いられるが、これに基づき従来の治療薬の1QALY獲得当たりのコストを評価すると、肺がん治療薬のクリゾチニブが2,306万円/QALY、乳がん治療薬のペルツズマブが8,738万円/QALYなど、高額な治療薬が数多くあることがわかる。後藤氏は、ニボルマブの薬価が問題になる以前から、コストの問題を考えずに医療を行ってきた現実を指摘する。しかし、国民皆保険制度と高額療養費制度によって、実際に患者が負担するのはごく一部であり、残りの費用は健康保険料や税金で賄われている。現状のままでは、この“financial toxicity”は将来世代へ重くのしかかることになる。　わが国では、患者が世界でも最低の自己負担額で最善の治療を受けることができ、医師も患者にとって最善の治療をコストに関係なく選択することができる。後藤氏によると、このように現在の医療システムの中で誰も損をしない構造が、日本で医療技術評価が根付かない根底にあるという。そのうえで、この経済的負担を次世代に先送りしないためには、エビデンス、コスト、社会を意識した医療を考えていかなければならず、医療者として今後、類似医薬品を比べるだけの研究ではなく、完治を目指した研究や医療費削減を目的とした研究を進めていく必要がある、と結論を示した。

　悪性黒色腫の抗PD-1抗体療法に対する耐性は、インターフェロン受容体シグナル伝達や抗原提示経路の異常と関連していることが明らかとなった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJesse M. Zaretsky氏らが、悪性黒色腫患者4例の生検サンプルを分析し報告した。抗PD-1抗体療法で奏効（objective response）が得られた悪性黒色腫患者の約75％は、効果が永続的に長期間持続するが、客観的腫瘍縮小が最初に確認された後、治療を継続しているにもかかわらず遅発性再発がみられることがある。このことについて、免疫監視機構の回避メカニズムは不明であった。NEJM誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。抗PD-1抗体療法で奏効後に遅発性再発を来した症例の生検サンプルを分析　研究グループは、免疫チェックポイント阻害薬pembrolizumabを用いた抗PD-1抗体療法により客観的腫瘍縮小が確認され、数年後に病勢進行を認めた転移性黒色腫患者4例（再発までの平均期間は624日、範囲419～888日）を対象に、ベースライン時および再発時の病変の生検サンプルについて、免疫組織化学染色、免疫蛍光法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー法、ならびに遺伝子転写プロファイリング（全エクソーム解析）等により分析を行った。なお、ベースライン時の検体採取は、症例1はBRAF阻害薬（ベムラフェニブ）投与初期、症例2～4についてはpembrolizumab投与直前であった。4例中3例で耐性獲得に関連する遺伝子変異を確認　4例中2例において、耐性に関連する遺伝子変異として、インターフェロン受容体関連ヤヌスキナーゼ1（JAK1）またはヤヌスキナーゼ2（JAK2）をコードする遺伝子の、野生型対立遺伝子の欠失を伴う機能喪失型変異を確認した。　症例3では、抗原提示蛋白β2ミクログロブリン（B2M）をコードする遺伝子の短縮型変異を認めた。JAK1とJAK2の短縮型変異は、がん細胞の増殖阻害作用低下を含むインターフェロンγの活性低下をもたらしており、B2Mの短縮型変異は主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIの表面発現の消失を引き起こした。　症例4では、T細胞に対する耐性を獲得したことは明らかであったが、明確な遺伝子変異は確認できず、インターフェロン誘導遺伝子の発現変化による非遺伝子メカニズムが関与している可能性が示唆された。

　同種造血幹細胞移植（HSCT）後に造血器腫瘍を再発した患者に対し、免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブを投与することで、抗腫瘍効果が得られる可能性があることが示された。米国・ダナファーバーがん研究所のMatthew S. Davids氏らが第I・Ib相臨床試験の結果、明らかにしたもので、NEJM誌2016年7月14日号で発表した。被験者のうち完全奏効が認められたのは、約2割だった。一方で免疫関連の有害事象を発症した人も約2割に上っている。イピリムマブ3mg/kgまたは10mg/kgを投与　研究グループは、HSCT後に造血器腫瘍を再発した28例を対象に、多施設共同試験を行い、イピリムマブの安全性・有効性について検証した。被験者に対して、イピリムマブ3mg/kgまたは10mg/kgを、導入療法として3週ごとに4回投与した。そのうち臨床的効果が認められた人については、その後も12週ごとに最長で60週間投与を継続した。　イピリムマブにより、T細胞の補助刺激受容体CTLA-4を標的にすることで、免疫チェックポイントを阻害し、移植片対腫瘍効果による抗腫瘍効果を保つことができるかどうかを検証した。完全奏効が23％、部分奏効は9％　その結果、免疫に関連する有害事象を発症したのは6例（21％）で、そのうち1例が死亡。さらに移植片対宿主病（GVHD）を発症しイピリムマブ投与を中止したのは4例（14％）だった。　10mg/kgを投与した22例については、完全奏効が5例（23％）で、部分奏効が2例（9％）、また腫瘍量の減少が6例（27％）で認められた。　完全奏効が認められた人のうち4例は、髄外性急性骨髄性白血病の再発で、1例は急性骨髄性白血病に至る骨髄異形成症候群だった。また4例で、治療効果の1年以上の継続が認められた。効果として、細胞傷害性CD8+T細胞の上皮内浸潤、制御性T細胞活性化の低下、血液中のエフェクターT細胞亜集団の増加がみられた。　なお、イピリムマブ3mg/kgを投与した群では、正式な治療効果基準を満たした人はいなかった。

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、肺がんについては里内 美弥子氏（兵庫県立がんセンター 呼吸器内科部長）が登壇した。以下、里内氏のコメントを紹介する。【里内 美弥子氏コメント】　肺がんは、がんの個別化治療や分子標的薬の開発が最も進んだ領域であり、昨年末には免疫チェックポイント阻害剤も実地医療に導入され、治療効果を上げてきている。今年はさらに分子標的治療薬の耐性に効果を示す薬剤などが臨床導入されており、今後も新薬導入が続く見通しとなっており、大きな治療の変遷の只中にある。　これらの進展を背景に本学会では、免疫療法の臨床成績、EGFR変異・ALK融合遺伝子陽性肺がんの最新治療、抗がん剤耐性の克服、これら薬剤のバイオマーカー診断に関するトピックス、本邦で行われている全国規模の肺がん遺伝子解析（LC-SCRUM）の現状と、この解析で判明したドライバー変異を持った肺がんの新薬での治療成績など最新の話題が数多く発表される。海外の第一線で活躍する多くの研究者を招聘しており、これらのホットな話題に世界レベルの活発かつ意義深い討論が期待される。【注目演題】　本学会で、里内氏が肺がん関連の注目演題として挙げたのは、以下のとおり。一般口演「EGFR遺伝子変異陽性肺がん」日時：7月29日（金）16：00～17：00場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん EGFR・VEGFR」日時：7月29日（金）8：30～9：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん バイオマーカー」日時：7月29日（金）9：30～10：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん ALK、ROS、RET」日時：7月29日（金）10：30～11：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「分子・遺伝子診断」日時：7月28日（木）14：30～15：30場所：Room10（神戸国際会議場4F401・402会議室）International Symposium「ALK inhibitors and other targeted therapies」日時：7月28日（木）9：00～11：00場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）「Immune Check Point Inhibitor；Paradigm Shift of Cancer Treatment」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）ESMO/JSMO Joint Symposium「Evolving molecular targeting treatment for lung cancer」日時：7月28日（木）12：50～14：50場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）ASCO/JSMO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）Encore Session日時：7月29日（金）15：40～17：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、がん免疫療法については西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所/先端医療開発センター 腫瘍免疫学担当/免疫TR分野）が登壇した。以下、西川氏のコメントを紹介する。【西川 博嘉氏コメント】　免疫チェックポイント阻害剤（とくに抗PD-1抗体）が悪性黒色腫、非小細胞肺がんに臨床導入され、がんに対する免疫応答を人為的に操作することで、がん治療が可能であることが示された。これに続いて腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、一部の大腸がんで従来の治療に対する優位性が示され、臨床応用が期待されている。また膀胱がんに対しては、抗PD-L1抗体がFDAに承認され、さまざまな免疫チェックポイント阻害剤の臨床導入が加速している。加えて、これらのがん免疫療法では、臨床効果が20～30％程度の患者でしかみられないことから、レスポンダーの層別化、ノンレスポンダーへの新規がん免疫療法開発の検討も急速に進んでいる。一方、レスポンダーでの投与継続の必要性、従来の抗がん剤ではみられない副作用など、解決すべき課題も多い。本学会では、世界初の免疫チェックポイント阻害剤、抗CTLA-4抗体の開発者であるJames Allison博士をはじめとする国内外の研究者を集め、現在のがん免疫療法が抱える課題について討論し、今後の展開を考える。【注目演題】　本学会では、免疫チェックポイント阻害薬企画特集として、以下7つの演題が用意されている。特別講演「がん免疫療法の進歩」日時：7月29日（金）11：00～12：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）　教育講演「免疫チェックポイント阻害剤～過去、現在、今後の展望～」日時：7月28日（木）9：00～9：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）International Symposium「免疫チェックポイント阻害薬の新展開」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬の期待」日時：7月28日（木）14：55～16：55場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「免疫チェックポイント阻害薬に対するバイオマーカー研究の最前線」日時：7月29日（金）8：30～10：10場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A） Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）JSMO/ASCO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、5月18日、本年1月29日に公表した「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」に追記として「免疫チェックポイント阻害薬使用患者における1型糖尿病の発症に関するRecommendation」を加えた。　Recommendationでは、劇症1型糖尿病を「発症後直ちに治療を開始しなければ致死的」と警告を発するとともに、疾患の存在を想定した早期発見と適切な対処を呼びかけている。また、血糖値の検査・確認、専門医へのコンサルテーション、糖尿病治療の早期開始、患者への事前説明、ステロイド薬使用の注意などを5項目にわたり推奨している。　免疫チェックポイント阻害薬であるヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（オプジーボ）を使用した推定4,888人中12人（0.25％）に、1型糖尿病（劇症、急性発症ともに）が発症したことが報告された（使用期間：2014年7月4日～2016年3月31日）。　そこで同学会では、免疫チェックポイント阻害薬投与患者における1型糖尿病発症に対応するため、Recommendationを発表したものである。Recommendation1) 投与開始前および投与開始後、来院日ごとに、高血糖症状の有無を確認し、血糖値を測定する。2) 測定値は当日主治医が確認し、高血糖症状を認めるか、検査に異常値（空腹時126mg/dL以上、あるいは随時200mg/dL以上）を認めた場合は、可及的速やかに糖尿病を専門とする医師（不在の場合は担当内科医）にコンサルトし、糖尿病の確定診断、病型診断を行う。3) 1型糖尿病と診断されるか、あるいはそれが強く疑われれば、当日から糖尿病の治療を開始する。4) 患者には、劇症1型糖尿病を含む1型糖尿病発症の可能性や、注意すべき症状についてあらかじめ十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿）を自覚したら予定来院日でなくても受診または直ちに治療担当医に連絡するよう指導しておく。5) 該当薬の「適正使用ガイド」に、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合に投与を検討する薬剤として記載されている副腎皮質ホルモン剤は、免疫チェックポイント阻害薬による1型糖尿病の改善に効果があるというエビデンスはなく、血糖値を著しく上昇させる危険があるため1型糖尿病重症化予防に対しては現時点では推奨されない。また、他の副作用抑制のためにステロイド剤を投与する場合は、血糖値をさらに著しく上昇させる危険性があるため、最大限の注意を払う。「【追記】免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について 」（日本糖尿病学会）の詳細についてはこちら。（ケアネット）関連ニュースがん治療で気付いてほしい1型糖尿病

　関節リウマチ（RA）に対し、従来型合成DMARDsを用いた3剤併用（メトトレキサート[MTX]＋サラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン）は、現在最もよく処方されている生物学的DMARDs＋MTXと同程度、疾患活動性コントロールに対する効果があり、MTX未治療および既治療の患者を問わず概して忍容性も良好である。カナダ・カルガリー大学のGlen S Hazlewood氏らが、Cochraneシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果、明らかにした。これまでに生物学的DMARDs＋MTX併用療法は、MTX単独療法よりも疾患活動性のコントロールに優れていることがメタ解析の結果、報告されていたが、MTXと従来型合成DMARDsの有用性については検討されていなかった。BMJ誌オンライン版2016年4月21日号掲載の報告。生物学的製剤、JAK阻害薬などと比較した効果をメタ解析　研究グループは、MTX未治療または効果不十分のRA成人患者に対するMTX単独と、MTX＋従来型合成DMARDsの併用、または生物学的製剤、もしくはJAK阻害薬トファシチニブとの併用を評価する、システマティックレビューとベイズ統計のランダム効果ネットワークメタ解析を行った。2016年1月19日時点でMedline、Embase、Cochrane Centralのデータベース、2009～15年の欧米2大RA学会の要約、2大臨床登録試験サイト（Clinical Trials.govほか）を検索し、さらにCochrane reviewsの手動検索を実施。MTXと他のあらゆるDMARDs、またはDMARDs併用と比較した無作為化もしくは準無作為化試験で、治療間比較のネットワークエビデンス構築に寄与していたものを選択した。　主要評価項目は、ACR50反応率（主要臨床的改善）、X線画像所見での疾患進行、有害事象による投与中断とした。　比較療法間に統計的有意差があるか否かは、効果なしを除外して算出した95％信頼区間（CI）を評価し、97.5％超確率で優越性が認められる場合とした。MTX未治療患者でのACR50、56～67％で類似　検索により得られたのは患者3万7,000例超が参加した158試験のデータで、各アウトカムについて、10～53試験からデータを分析に包含した。　MTX未治療患者集団についての検討では、ACR50反応率についてMTX単独よりも統計的に効果が優れていることを示す療法として、3剤併用療法、生物学的製剤（アバタセプト、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ）、トファシチニブが認められた。推定ACR50反応率はMTX単独41％に対し、これらの治療は56～67％の範囲で類似していた。　MTXとアダリムマブまたはエタネルセプト、セルトリズマブペゴルもしくはインフリキシマブとの併用は、X線所見上の疾患進行についてMTX単独よりも有意に優れていた。しかし、年間の推定平均変化値は、臨床的意義がある最小差（Sharpスコア5）よりも小さかった。　3剤併用療法は、MTX＋インフリキシマブよりも有害事象による投与中断が有意に少なかった。　一方、MTX効果不十分の集団についての検討では、ACR50反応率についてMTX単独よりも統計的に効果が優れていることを示す療法として、3剤併用療法、MTX＋ヒドロキシクロロキン、MTX＋レフルノミド、MTX＋金療法、MTX＋大半の生物学的製剤、MTX＋トファシチニブが認められた。推定ACR50反応率は、3剤併用療法は61％、その他は27～70％と広範囲にわたっていた。　X線所見上の疾患進行についてMTX単独と比較して統計的に優れている療法はなかった。　MTX＋アバタセプトは、有害事象による投与中断率が複数の治療と比べて統計的に有意に低かった。　著者は、「検討の結果は、3剤併用療法が、MTX未治療または効果不十分の患者両者で効果があることを示すものであった。また、疾患活動性コントロールについてMTX＋生物学的製剤と統計的に有意差はないことも示された」と述べ、「3剤併用療法のコストは生物学的製剤の10～20分の1と低いことを考慮し、初回あるいはMTX効果不十分後のいずれにおいても、有効な治療選択肢とすべきである」とまとめている。

　進行性悪性黒色腫の治療において、免疫チェックポイント阻害薬pembrolizumabは、高い有効性と良好な安全性を発揮することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAntoni Ribas氏らが行ったKEYNOTE-001試験の長期データの解析で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年4月19日号に掲載された。pembrolizumabは、プログラム細胞死1（PD-1）に対するヒト型モノクローナルIgG4-κ抗体であり、同試験の悪性黒色腫の拡大コホート奏効例のフォローアップ期間中央値11ヵ月時の解析では、投与スケジュールの違いやイピリムマブ投与歴の有無により25～52％の客観的奏効率が報告されている。4ヵ国、655例の第Ib相試験の長期的な統合データを解析　KEYNOTE-001試験は、さまざまながん種に対するpembrolizumabの安全性と抗腫瘍効果を評価する非盲検第Ib相試験であり、研究グループは今回、進行性悪性黒色腫の長期的な統合データの解析を行った（Merck社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0～1の切除不能な進行性悪性黒色腫の患者であった。イピリムマブの投与を受けていない患者は前治療レジメン数を1～2とし、同薬の投与を受けた患者はレジメン数に制限を設けなかった。　被験者は、pembrolizumab10mg/kgを2週ごとに投与する群、同10mg/kgを3週ごとに投与する群、同2mg/kgを3週ごとに投与する群に割り付けられ、病勢進行、耐用不能な毒性の発現、担当医が中止すべきと判断するまで継続された。　主要評価項目は、ベースライン時に測定可能性病変を有していた患者における確定された客観的奏効率（完全奏効[CR]＋部分奏効[PR]）とし、中央判定を行った。　2011年12月～13年9月までに、オーストラリア、カナダ、フランス、米国の研究施設に655例が登録された。このうち135例が非無作為化コホート（イピリムマブ未治療：87例、同既治療：48例）で、520例は無作為化コホート（イピリムマブ未治療：226例、同既治療：294例）であった。奏効率33％、1年PFS 35％、OS 23ヵ月、Grade 3/4の有害事象14％　ベースラインの全体の年齢中央値は61歳（範囲：18～94歳）、男性が62％（405例）であり、測定可能病変は655例中581例に認められた。フォローアップ期間中央値は15ヵ月（範囲：8～29ヵ月）であった。　客観的奏効率は33％（194/581例、95％信頼区間[CI]：30～37）であり、前治療を受けていない例では45％（60/133例、同：36～54）に達した。イピリムマブ既治療例は29％（87/304例）、未治療例は39％（107/277例）だった。　最終的なデータ・カットオフ日（2014年10月18日）の時点で、測定可能病変以外の患者を含めた全体の奏効例のうち、74％（152/205例）で奏効が持続しており（前治療のない患者では82％［53/65例］）、奏効期間が1年以上の患者は44％（90/205例）、6ヵ月以上は79％（162/205例）であった。　1年無増悪生存（PFS）率は、全体では35％（95％CI：31～39）であり、前治療なしの患者では52％（同：43～60）であった。　全体の全生存（OS）期間中央値は23ヵ月（95％CI：20～29）であり、1年OS率は66％（同：62～69）、2年OS率は49％（同：44～53）であった。前治療なしの患者では、それぞれ31ヵ月（同：24～未到達）、73％（同：65～79）、60％（同：51～68）だった。　PFSおよびOSは、イピリムマブによる治療歴のある患者とない患者でほぼ同じであった。　Grade3/4の治療関連有害事象を1件以上経験した患者の割合は14％（92/655例）であり、治療関連有害事象による治療中止は4％（27/655例）であった。また、治療関連の重篤な有害事象は9％（59/655例）にみられた。治療関連死は認めなかった。　著者は、「これらの結果は、もう1つの抗PD-1抗体製剤であるニボルマブの同様の試験（奏効率31％、1年OS率62％、2年OS率43％）と類似していた」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

第19回：視聴者からの質問に回答。米国の肺がん・消化器がん診療は？キーワード肺がん消化器がんニボルマブ

　既治療の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、新規免疫チェックポイント阻害薬atezolizumabは、ドセタキセル（商品名：タキソテールほか）に比べ予後が良好であることが、米国・カイザーパーマネンテ医療センターのLouis Fehrenbacher氏らが行ったPOPLAR試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年3月9日号に掲載された。ニボルマブやペムブロリズマブがT細胞上のPD-1を標的とするのに対し、atezolizumabは腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞上に発現しているPD-L1（PD-1のリガンド）に対するヒト型IgG1モノクローナル抗体で、T細胞上のPD-1だけでなくB7.1（CD80）との結合を阻害する。それゆえ、T細胞活性化阻害作用の抑制効果が抗PD-1抗体よりも高い可能性があり、またPD-L2とPD-1の相互作用には影響しないことから、免疫系の恒常性への影響を回避できると考えられている。ドセタキセルと比較する無作為化第II相試験　POPLAR試験は、既治療のNSCLC患者においてatezolizumabとドセタキセルの有用性を比較し、PD-L1発現レベルを評価する非盲検無作為化第II相試験（F Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。　対象は、プラチナ製剤による化学療法後に病勢が進行したNSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0/1、測定可能病変（RECIST ver.1.1）を有する患者であった。　被験者は、腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1の状態、組織型、前治療レジメン数で層別化され、atezolizumab（1,200mg、静脈内投与）またはドセタキセル（75mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群に無作為に割り付けられた。　免疫組織化学（IHC）検査に基づき、腫瘍細胞上のPD-L1（TC3：≧50％、TC2：5～50％、TC1：1～5％、TC0：＜1％）および腫瘍浸潤免疫細胞上のPD-L1（IC3：≧10％、IC2：5～10％、IC1：1～5％、IC0：＜1％）をスコア化した。　主要評価項目は全生存期間（OS）とし、探索的解析としてバイオマーカーの評価を行った。　2013年8月5日～14年3月31日までに、13ヵ国61施設に287例が登録された。atezolizumab群に144例、ドセタキセル群には143例が割り付けられ、それぞれ142例、135例が1回以上の投与を受けた。OS中央値：約3ヵ月延長、PD-L1発現率が高いほど良好　年齢中央値は両群とも62歳、男性はatezolizumab群が65％、ドセタキセル群は53％であり、喫煙者/元喫煙者がそれぞれ81％、80％、前治療レジメン数は1が65％、67％、2が35％、33％だった。　OS中央値はatezolizumab群が12.6ヵ月であり、ドセタキセル群の9.7ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.53～0.99、p＝0.04）。　また、OS中央値はPD-L1の発現率が高い患者ほど良好であった（TC3またはIC3＝HR：0.49［0.22～1.07］、p＝0.068／TC2/3またはIC2/3＝HR：0.54［0.33～0.89］、p＝0.014／TC1/2/3またはIC1/2/3＝HR：0.59［0.40～0.85］、p＝0.005／TC0およびIC0＝HR：1.04［0.62～1.75］、p＝0.871）。　既存免疫（エフェクターT細胞およびインターフェロン-γの関連遺伝子発現≧中央値で定義）を有する患者の探索的解析では、atezolizumab群のOS中央値が有意に改善された（HR：0.43、95％CI：0.24～0.77）。　atezolizumab群で頻度の高い全原因有害事象として、食欲減退、呼吸困難、悪心、下痢、発熱などが認められ、免疫関連有害事象としてAST上昇（4％）、ALT上昇（4％）、肺臓炎（3％）、腸炎（1％）、肝炎（1％）がみられた。　治療関連有害事象の発現率は、atezolizumab群が67％、ドセタキセル群は88％であった。有害事象による治療中止は、atezolizumab群が8％（11例）、ドセタキセル群は22％（30例）、Grade 3/4の治療関連有害事象はそれぞれ11％（16例）、39％（52例）であり、atezolizumab群で少なかった。治療関連死はatezolizumab群が＜1％（1例：心不全）、ドセタキセル群は2％（3例：敗血症、急性呼吸窮迫症候群、原因不明）だった。　著者は、「atezolizumabはドセタキセルに比べ既治療のNSCLC患者の予後を改善した」とまとめ、「PD-L1の発現は、atezolizumabのベネフィットを予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆される」と指摘している。