第113回：新たな免疫チェックポイント“LAG-3”の阻害薬参考抗LAG-3抗体relatlimab＋二ボルマブ、未治療の黒色腫の主要評価項目PFSを達成（RELATIVITY-047）／BMS

こんにちは。自由気ままな整形外科医です。資産形成を効率的に行うには、「攻め」だけではなく「守り」も固めなければいけません。守りとは、ずばり節約です。主婦・主夫にとって、節約は鉄板ネタです。皆さんあの手この手を使って節約しているので、そのあたりの工夫はネット上にあふれています。しかし、日々の生活ではなく資産形成という大きな目標を達成するには、日々のチマチマした節約では到底追いつきません。また、医師特有の事情によって、世間で一般的に行われている節約術が実践できないケースもあるでしょう。ここでは資産形成するに当たって私が実践してきた節約の工夫をご紹介しましょう！節約術の王道＝固定費削減節約には基本的な考え方があり、日々の支出を固定費と変動費に分けることから始まります。固定費とは、住居費、生命保険、通信費のように、毎月必ず発生する支出です。一方、変動費は食費や被服費など、その時々で変動する支出です。ストレスなく大きな金額を節約するためには、固定費を削減することが王道です。確かに、変動費のほうを削減するため、外食の頻度を減らすなどもそれなりの効果は見込めます。しかし、継続的に変動費を抑制していると、ストレスがたまってしまいます。これに対し、住宅ローンや生命保険を見直すと、ストレスをためずに毎月節約できるため非常に効率的です。語り尽くされた感がありますが、やはり節約の王道は固定費削減である、と認識しましょう。住居費をタダにする方法それではどうやって固定費を削減するのかを具体的に考えていきましょう。節約というからには、「支出を削減する」ことをイメージする方が多いと思います。具体的には、住宅ローンであれば金利を交渉して減らす、賃貸であれば、賃料減額交渉が有効です。それなりの額の家賃であれば借り手が限られるため、貸し手も交渉に応じる可能性が高くなります。例えば20万円の賃料であれば、2万円ぐらい下げてくれる可能性があるでしょう。賃料減額のために引っ越しを検討するならば、まずは減額交渉がお勧めです。そして、これらも効果は高いですが、もっと劇的に支出を削減することが可能です。それは無料（タダ）で住んでしまう！という選択肢です。私の具体例を示しましょう。2004年　5,000万円で自宅を購入。銀行から35年返済で5,000万円の融資を受ける。2021年　自宅の時価評価額が1億5,000万円に上昇。現時点での残債は3,100万円。今自宅を売却すれば、税引後でも約1億円のキャッシュが手元に残ります。しかも、自宅前を月極駐車場として賃借しているため、17年間で約1,700万円の賃料収入がありました。このパターンであれば、ほぼタダで住んだうえに1億円ゲットするという、ぬれ手で粟の状況が実現します。「単にオマエがうまくやっただけだろう」と言われそうですが、2000～06年や2009～12年に都市部で自宅を購入した人は同じような状況です。単なる金利交渉や賃料減額交渉と比較しても、適切な時期に物件価格が上昇する見込みのあるエリアに自宅を購入するメリットがよくわかると思います。自動車費用削減の2つのポイント自動車関連費用はどうでしょうか。最近は自動車を持たないライフスタイルもメジャーになってきました。しかし、医師はアルバイト先も多く、クルマなしの生活は難しい人も多いでしょう。自動車の節約は下記2点に絞られます。1）長く乗り続ける2）中古車を購入する私は1997年にテラノレグラスを330万円で新車購入し、2014年にメルセデスEクラスを90万円で譲ってもらうまで17年間乗っていました。2018年にはランドクルーザーを140万円で譲ってもらったのですが、24年間で自動車本体には560万円しかかけていません。年換算でたったの23万円です。いずれのクルマも頑丈なので、修理費はさほどかかりませんでした。このような手法であれば、自動車関連費用を最小限に抑えられると思います。ちなみに私は事故したときのことを考えて、大きなクルマにしか乗るつもりはありません。生命保険はどうなのか最後は生命保険です。生命保険をかける目的は、残された家族の生活費です。このため生命保険が最も必要なのは第一子が生まれた瞬間です。独身者や子供のいない夫婦、そして十分な資産がある人は、極論すると生命保険は不要です。つまり、生命保険費を削減するには資産形成に励めということになります。ちなみに私は月額2,500円の共済保険のみです。さらに日本の医療制度を考えると、高額療養費制度があるため医療保険も不要かもしれません。私は、免疫チェックポイント阻害薬などの超高額医療を自費で受けるために、月額2,300円の自由診療保険に加入しています。しかし、薬価が急激に切り下がってきているので、保険の必要性は低下してきました。このため、保険に加入し続けるか否かを検討中です。キーワードは「自由な発想」これまで見てきたように、ちまたで喧伝されている節約術を踏襲するだけではなく、発想そのものを見直すことで、劇的な支出削減効果が得られるかもしれません。ここで述べた手法はあくまで一例です。皆さんの環境でできることを考えてみることをお勧めします。その際のキーワードは「自由な発想」です。既存の手法から一歩抜け出して、自分なりの節約を実践してみましょう。

　COVID-19の感染拡大により、がん検診およびがん診療の制限は、重大な懸念事項となってきた。日本肺癌学会では、COVID-19が肺がん診療におよぼした影響を見るために、第2波が収まりつつあ った2020年10月末、原発性肺がんと診断され初回治療を受けた患者数を2019年1～10月と2020年1～10月で比較検討した。アンケート対象は、日本肺癌学会の評議員が所属する施設およびがん拠点病院である。　主な結果は以下のとおり。・2020年1～10月の肺がん新規患者数は、前年同月と比べ6.6%減少していた（2019年1万9,878例、2020年1万8,562例）。・治療方法別の影響をみると、手術実施症例の減少は6.0%、薬物療法症例の減少は8.6%と双方とも減少していたが、例外的に免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用のみ増加（10.5%）していた。・新型コロナ治療が多い施設ほど、肺がん新規患者が減少していた（新型コロナ治療患者数0～5名の施設：－4.6％、6～50例の施設：－4.2％、51～100例施設：－8.3％、101例以上の施設：－8.6％）。・施設形態別にみると、減少は公立病院が最も顕著で14.3％。大学病院6.3％、がん専門病院6.6％、国立病院7.8％であった。・月別にみると、非常事態宣言が出された2020年4月以降、前年同月を下回っていた。　原発性肺がんの年間罹患数は約13万人。6.6%の減少から推定すると、約8,600人の新規患者が診療機会を逸したと考察される。

　食道がんおよび胃食道接合部がんに対する治療は、進行度により内視鏡的切除術、外科的手術および化学放射線治療による集学的治療が行われる。Stage II/IIIすなわち外科的切除可能な食道がんおよび胃食道接合部がんに対する標準治療は、術前の化学放射線療法と根治的手術とされている。比較的予後が良いとされているStage II/IIIの食道がんであっても、術後に再発する症例が多く、補助療法が必要であるケースも多い。しかし、わが国の『食道癌診療ガイドライン』においても、術後再発予防を目的とした術後補助療法に関しては有用性を示すエビデンスが乏しいために推奨されていないのが現状である。　今回、このステージの食道がん治療において術後補助療法として免疫チェックポイント阻害薬のニボルマブ（商品名：オプジーボ）単独療法の有用性を示す研究結果がNEJM誌に掲載された。無病生存期間をエンドポイントとした本研究の良好な結果は、ニボルマブ単独療法が食道がん治療を変える可能性を示唆するものである。すなわち、術前の化学放射線治療を行ったStage II/IIIの食道がんおよび胃食道接合部がん手術症例に対するニボルマブ単独投与が食道がんの再発遅延および予防に有用であることが明らかとなった。　この研究結果により術後の補助療法としてニボルマブが米国FDAにより承認されたが、わが国においても承認に向けて審査中であり、臨床現場で使用されることが期待される。さらに、食道がんに対する1次治療にニボルマブが組み込まれる可能性も期待される研究結果である。　最後に、食道がんに関する欧米の研究結果を参考にする際、日本と欧米の違いを理解しておく必要がある。一口に食道がんといっても、圧倒的に扁平上皮がんが多い日本と異なり、欧米では食道腺がんが多いことから研究対象の組織型に注意が必要である。さらに、日本の医療現場では、予後が悪い食道がんも内視鏡検査で早期発見が可能な時代になっている。内視鏡による小さながんの早期発見により、侵襲の大きい食道切除と異なりQOLが非常に高い内視鏡的切除術（内視鏡的粘膜下層剥離術：ESD）で根治が可能な時代になっていることを忘れてはならない。

　全身薬物療法で治療後もしくは治療中のがん患者は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡リスクが高いため、ワクチン接種の優先度が高いグループと見なされる。しかし、がん患者におけるワクチンの安全性および有効性データはない。また、一部の専門家から、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）投与患者において、ワクチンで免疫関連有害事象を誘発または増強する可能性が指摘されている。今回、イスラエル・Tel Aviv Sourasky Medical CenterのBarliz Waissengrin氏らは、ICIで治療されたがん患者におけるファイザー社製ワクチン（BNT162b2 mRNAワクチン）の安全性について調査した。Lancet Oncology誌オンライン版2021年4月1日号に掲載。　Tel Aviv Sourasky Medical CenterおよびBnei-Zion Medical Centerでは、積極的治療を受けているがん患者すべてに対し、病期、PS、余命に関係なくワクチン接種を推奨した（SARS-CoV-2感染歴のある患者、感染している患者、免疫関連有害事象が制御されていない患者は除外）。本調査では、この2施設において、ICIで治療された患者におけるBNT162b2mRNAワクチンの有害事象を対照群（性別および生まれ年をマッチさせた健康成人）と比較した。2021年1月11日～2月25日に、ICIで治療されていたがん患者170例のうち、副反応を恐れて接種を拒否した33例を除いた137例が初回のワクチン接種を受け、うち134例が2回目のワクチン接種を受けた。ワクチンは1日目と21日目に標準用量で接種し、アンケートは電話で行った。　主な結果は以下のとおり。・初回投与後に3例が死亡し、うちCOVID-19による死亡が1例、がんの進行による死亡が2例だった。初回投与後に最も多かった有害事象は注射部位の痛みで、134例中28例（21％）にみられた。全身性では倦怠感（4％）、頭痛（2％）、筋肉痛（2％）、悪寒（1％）などがみられた。・2回目の投与後の観察期間中に、134例中4例（3％）が入院した（がん関連の合併症3例、発熱1例）が、全例が治療後に退院した。初回より2回目のほうが、全身性および局所性の有害事象が多く観察された。主な有害事象は、局所性では注射部位の痛み（63％）、局所発疹（2％）、局所腫脹（9％）で、全身性では筋肉痛（34％）、倦怠感（34％）、頭痛（16％）、発熱（10％）、悪寒（10％）、消化器合併症（10％）、インフルエンザ様症状（2％）で、入院または特別な介入は必要な例はなかった。・がん治療はICIのみが116例（87％）、ICIと化学療法の併用が18例（13％）だったが、全身性の有害事象はどちらも同程度だった。免疫関連有害事象の新規発現、既存の免疫関連有害事象の悪化はみられなかった。・筋肉痛はがん患者で有意に多かったが、それ以外はがん患者群と対照群で類似していた。両群ともワクチン接種後に免疫関連筋炎はみられなかった。・ワクチン接種前に免疫関連有害事象を報告していた患者（54%）と報告しなかった患者で、2回目接種後に全身性の有害事象を報告した患者数に有意な差はなかった（p＝0.94）。過去に免疫関連有害事象を経験した患者でもワクチン関連有害事象は軽度で、入院や治療中止に至らなかった。　著者らは、「これらのデータは、ICIで治療されたがん患者におけるBNT162b2 mRNAワクチンの短期的な安全性を示唆している」としている。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年4月16日、フルオロピリミジン系薬剤およびプラチナ系薬剤を含む化学療法との併用療法で、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、PD-L1発現率にかかわらず、進行または転移のある胃がん、胃食道接合部がんおよび食道腺がんの1次治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）に承認されたことを発表した。　この承認は、未治療の進行または転移を有する胃がん、胃食道接合部がんおよび食道腺がんの患者を対象として、ニボルマブとmFOLFOX6またはCapeOXの併用療法を、化学療法（mFOLFOX6またはCapeOX）と比較評価した第III相CheckMate-649試験の結果に基づいたもの。　この試験において、ニボルマブと化学療法の併用療法は、化学療法と比較して、全生存期間（OS）に対して全無作為化患者（HR：0.80、95%CI：0.71～0.90、p＝0.0002）およびPD-L1 CPS≧5の患者（HR：0.71、95%CI：0.61～0.83、p＜0.0001）の両方において、良好な延長を示した。全患者の探索的解析における1年OS率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で55%、化学療法群で48%であった。また、無増悪生存期間（PFS）も有意に低減した（PD-L1 CPS≧5：PFS HR 0.68、p＜0.0001）。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年4月10日、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）と化学療法を3サイクル投与する併用療法が、化学療法と比較して、切除可能なStage1b〜3aの非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法として、病理学的完全奏効（pCR）を有意に改善したと発表。　これは、切除可能なNSCLC患者の術前補助療法として、ニボルマブ（またはイピリムマブ）と化学療法の併用を化学療法単独と比較した第III相CheckMate-816試験の結果で、米国がん学会（AACR 2021）で発表されたもの（抄録番号：#5218）。　同試験におけるpCR率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群では24%、化学療法群では2.2%であった（OR：13.94、99% CI：3.49〜55.75、p＜0.0001）。ニボルマブと化学療法の併用療法の忍容性は良好であり、PD-L1発現レベル、組織型または病期にかかわらず一貫したpCRの改善を示した。

第1回　慢性閉塞性肺疾患（COPD）　オーバーラップ症候群（ACO）第2回　特発性間質性肺炎（IIPs）第3回　咳嗽・喀痰第4回　喘息第5回　肺炎第6回　肺癌 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。呼吸器については、島根大学医学部附属病院の長尾大志先生がレクチャーします。ガイドラインの改訂がとくに顕著な呼吸器領域。疾患の概念や治療方針に関する大きな変更点、新たに採用された診断基準に注目します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　慢性閉塞性肺疾患（COPD）　オーバーラップ症候群（ACO）タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じる慢性閉塞性肺疾患（COPD）。2018年のガイドライン改訂により、炎症だけでなく非炎症性機転も重視され、FEV1の数値と合わせて、各症状の程度を加味した総合的な重症度の判断が求められるようになりました。喘息とCOPDを合併したACOは、COPD全体の10～20％を占め、治療には吸入ステロイドを併用します。増悪した際の治療手順も試験で問われやすいポイントです。第2回　特発性間質性肺炎（IIPs）特発性間質性肺炎（IIPs）は、明らかな原因を特定できない間質性肺炎の総称。主要6疾患と、その他の希少疾患に分類されます。各疾患名だけでなく、対応する病理組織パターンもしっかり確認しておきましょう。中でも重要なのが特発性肺線維症（IPF）。IPFの診断は、病理診断は必須ではありませんが、アルゴリズムに沿って複数の項目をチェックします。他のIIPsと唯一異なるIPF治療のポイントは、ステロイドを使用しないこと。第3回　咳嗽・喀痰「咳嗽喀痰の診療ガイドライン2019」では、咳嗽と密接に関連している喀痰の項目を新たに追加。咳嗽と喀痰の原因疾患は、急性と慢性に大別されます。狭義の感染性咳嗽、いわゆる風邪には、抗菌薬は不要です。多彩な疾患が鑑別に上がる遷延性・慢性の咳嗽。鑑別診断では、結核や肺癌など危険な疾患を見逃すことなく、後鼻漏の原因となる好酸球性副鼻腔炎や、喘息、胃食道逆流症なども念頭に置きます。※この番組は2020年3月に収録したものです。新型コロナウイルス感染症については取り上げていません。第4回　喘息変動性を持った気道狭窄や咳などの症状を起こす喘息。これまで明確な診断基準は示されていませんでしたが、「喘息とCOPDのACO診断と治療の手引き2018」に、呼気一酸化窒素濃度（FeNO)値が診断に有効な指標として記載されました。近年の重要な治療方針の変更点は、以前は重症のみに使用されていた抗コリン薬が、比較的初期から吸入ステロイドと併用可能になったこと。重症例に効果的な抗体医薬も増えているので、しっかり押さえておきましょう。第5回　肺炎市中肺炎、院内肺炎、医療・介護関連肺炎の3つの肺炎が統合されたガイドラインが2017年に発表されました。終末期の症例が含まれる院内肺炎と医療・介護関連肺炎を1つの診療群とし、市中肺炎と区別した診療プロセスが示され、終末期における患者の意志やQOLを尊重した治療・ケアのあり方が重要なトピックとなっています。肺炎の種別の重症度スコアリング法や、段階別の治療戦略、適応できる薬剤を解説します。第6回　肺癌今回は非小細胞肺癌について詳しく解説します。肺癌については新規薬剤の開発が盛んで、それに伴ってガイドラインもオンラインで頻繁に更新されています。まずTMN分類で、手術、放射線治療、または薬剤治療のどれを採用するか適応判断。キナーゼ阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬の登場によって、生存期間の延長が見込めるようになりました。副作用に耐えられるか、患者さんの体力も考慮しながら使用できる薬剤を選択します。

第1回　脳卒中　超急性期第2回　脳卒中　急性期～慢性期第3回　免疫性神経疾患（1）第4回　免疫性神経疾患（2）第5回　神経変性疾患第6回　機能性疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。神経については、福島県立医科大学脳神経内科の井口正寛先生がレクチャーします。近年ガイドラインの変更が顕著な脳卒中の血栓溶解療法から、免疫系の希少疾患まで詳しく確認します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　脳卒中　超急性期神経の第1回のテーマは、超急性期の脳卒中。近年では血栓溶解療法や血管内治療が推奨されています。rt-PA静注血栓溶解療法は有効性のエビデンスが蓄積され、発症から治療可能な時間が延長されています。MRIの画像所見を評価スケールに照らし合わせて適応を判断することが重要です。血管内治療は、ステントリトリーバーの登場によって大幅に進歩しました。第2回　脳卒中　急性期～慢性期神経の第2回は、急性期から慢性期の脳卒中について解説します。急性期の脳卒中には、抗血小板薬による薬物療法を行います。重症度によって薬剤の種類と使用法が変わるので注意しましょう。慢性期の脳卒中には、再発防止のための治療をします。ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症、潜因性脳梗塞といった病型に応じて、適用できる薬剤やデバイスが異なります。第3回　免疫性神経疾患（1）神経の第3回は、免疫性神経疾患のうち、多発性硬化症とその類縁疾患の視神経脊髄炎関連疾患について解説します。多発性硬化症は、時間的、空間的多発性のある、中枢神経系の脱髄を特徴とする炎症疾患です。近年のガイドラインでは、診断基準が変更されました。視神経脊髄炎関連疾患は、多発性硬化症と比較しながら診断基準や治療法を整理し、新規薬剤を確認します。第4回　免疫性神経疾患（2）神経の第4回は、免疫性疾患のうち、骨格筋の筋力低下を起こす重症筋無力症、急性の末梢神経障害であるギランバレー症候群、自己免疫性脳症について解説します。自己免疫性脳症の抗原には、抗NMDA受容体抗体だけでなく、その他多くの抗体が知られています。また、昨今話題の抗がん剤・免疫チェックポイント阻害薬によって、自己免疫性神経疾患が副作用として引き起こされることがあります。その機序や臨床像なども解説します。第5回　神経変性疾患神経の第5回は、神経変性疾患のパーキンソン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、筋委縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病を取り上げます。パーキンソン病は、他疾患を除外して診断する必要があるため、進行性核上性麻痺や多系統萎縮症といった主な鑑別疾患の特徴を確認しましょう。各神経変性疾患の病態や診断基準、治療法を解説します。第6回　機能性疾患神経の第6回は、てんかん、片頭痛、群発頭痛、本態性振戦について解説します。てんかんを診断するための実用的臨床定義では、新しい概念が定義されました。分類に応じた薬剤選択、発作重積時の対応を確認しましょう。片頭痛は、発作時と予防治療に用いる薬剤を確認します。激しい痛みを伴う群発頭痛は、内服薬ではなく皮下注射と酸素吸入による治療を行います。本態性振戦は、パーキンソン病との鑑別が重要です。

はじめに生活習慣の欧米化や高齢化に伴い本邦の疾病構造は大きく変化し、がんの増加と共にがんに循環器疾患を合併する患者さんが増加しています。世界的にもがん治療の進歩に伴う新しい抗がん剤の登場により循環器合併症（心毒性）の頻度が高くなり、がんと循環器の両者を診療する腫瘍循環器学（Onco-Cardiology）が注目されるようになりました。このような中、2000年に米国MDアンダーソンがんセンター循環器内科にOnco-Cardiology 外来が、本邦では2011年に大阪府立成人病センターにおいて腫瘍循環器外来を開始しました。当時、subspeciality化が進む医療現場においてニッチな学際領域であったOnco-Cardiologyは、がん治療専門施設や大学病院の循環器内科の腫瘍循環器外来として開設されました。それから約10年の歳月を経て、2020年末に日本腫瘍循環器学会の編集により「腫瘍循環器診療ハンドブック」1)が作成され、がん診療の現場での腫瘍循環器診療の標準化が始まろうとしています。しかしながら、すべてのがん診療の現場において対応するには未だ腫瘍循環器医の数は十分ではなく、がん治療の複雑化と長期化に伴う新たな心毒性の出現やがんサバイバーの増加に伴う晩期心毒性の出現など、Onco-Cardiologyにおいて新たな課題が生まれてきています。本連載は、「腫瘍循環器学：Onco-Cardiology」を初めて耳にされる方や、がん診療を行っておられる腫瘍専門医や循環器専門医の皆様で実際に心毒性のコントロールに困っておられる先生を対象に、現在第一線で腫瘍循環器診療を行っているエキスパートらが知っておいていただきたい事項の解説、具体的な症例を提示しながらOnco-Cardiologyの最新情報を紹介します。なお、本企画を連載するメンバーは、それぞれが異なった規模の医療施設において実際にOnco-Cardiologyの診療・研究を行っています。Onco-Cardiologyをできるだけ多くの読者の皆様に知っていただき、理解いただくためにも、それぞれの経験を元に最新情報を交えながらOnco-Cardiologyを紹介してまいります。掲載の都合上、不足部分については「腫瘍循環器診療ハンドブック（日本腫瘍循環器学会編集）」をお手元に置いて連載を読んでいただければ、より理解が深いものになると期待いたしております。腫瘍循環器学（Onco-Cardiology）とは従来、がんと循環器はお互いに離れた関係にあり、1970年代アントラサイクリン系抗がん剤の投与による心筋症が報告されたものの両者が触れ合う機会は決して多くありませんでした。しかしながら、21世紀を迎え分子標的薬が登場しHER2阻害薬（トラスツズマブ）心筋症などの新しい機序の心毒性が登場するようになると、循環器専門医ががん診療に介入する機会は急激に増加するようになります。（図1）に示すように新たな心毒性が出現するごとに腫瘍循環器に関連した論文数は増え、2010年以降には急速な増加を認めています2）3）。とくに血管新生阻害薬や新たな標的に対する薬剤の登場により、心筋毒性が中心であった心毒性は高血圧症や動脈・静脈血栓塞栓症などの血管毒性や不整脈関連毒性（QTc延長、心房細動、心室性頻拍症ほか）など多彩な病態を呈するようになり、循環器専門医による診療が不可欠です。さらに、免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（irAE）では、腫瘍循環器医のみならず内分泌内科専門医、神経内科専門医など複数の診療科が共同で診療する必要のあるような複雑な合併症を示す症例も多く認められます。（図1）腫瘍循環器学関連の論文数と循環器合併症（心毒性）の推移画像を拡大するがん診療における心血管リスクの変化がん診療は発がん前の時点から始まり、急性期がん治療期、がんの回復・寛解期、そしてがん治療が終了した後と、それぞれのステージに合わせて腫瘍専門医によるがん治療が行われます。その間、（図2）に示すように心血管リスクはがん発症前～がん治療中に出現する急性期心毒性、治療開始後から1年程度で認める慢性期心毒性、そしてがん治療が終了し数年から10年以上が経過し潜在的に進行する晩期心毒性と、各ステージにおいて、がん種のみならず患者の病態や治療内容により大きく変化しています4）。（図2）がん診療における心血管リスクと腫瘍循環器診療画像を拡大する腫瘍循環器医は、腫瘍専門医の依頼によりそれぞれのステージに合わせ診療を行い、がん治療前に患者が有する心血管リスクを層別化することでがん治療による心毒性の発症を予測します。さらに、治療前から有する生活習慣病などのリスク因子を適正化することでがん治療のリスクを軽減し、がん治療が開始した後は心毒性の早期発見、早期治療を行います。従って、急性期心毒性への対応は、腫瘍専門医を中心として外来化学療法室、薬剤師などの多くのメディカルスタッフと連携し、あくまでがん治療の継続を第一の目標としてがん患者の安全性を確保すると共にがん治療の適正化を目指します。その一方で、がん治療が終わったがんサバイバーに出現する晩期心毒性に対する対応は、長期的にわたる循環器疾患モニタリングによる継続的な循環器ケア（continuum of cardiovascular care）が必要となります。本邦ではこのがんサバイバーがすでに500万人以上とされ、現在も急速に増加しているため、腫瘍循環器外来のみならず一般の循環器外来でも診療の機会が増えています。すでにがん治療が終了したがんサバイバーにとって、晩期心毒性への対応は急性期がん治療を専門とする医療機関のみでは困難な場合が多く、腫瘍循環器医、かかりつけ医（総合内科医）、薬剤師などを含めた長期間にわたる医療連携が必要となっています。実際の医療現場では晩期合併症に対する医療リソースは決して十分ではなく、日々進歩するがん診療において今後の大きな課題となっています5)。今後の方向性がんと循環器における関係は、2017年の日本腫瘍循環器学会設立を機に、国や学会レベルでも学際領域の連携が進み、基礎・臨床・疫学研究への支援が加速しています。前述の「腫瘍循環器診療ハンドブック」により腫瘍循環器外来における基本的な治療指針が示されたことで、今まで触れることのなかった多くの医療者にもOnco-Cardiologyがより身近なものとなっています。今後、多くのエビデンスが集積されることで本邦独自の腫瘍循環器関連診療ガイドラインが作成され、がん患者へより良い治療が提供できることが期待されています。1）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.2）Barac A, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2739-2746.3）Herrmann J, et al. Nat Rev Cardiol. 2020;17:474-502.4）Okura Y, et al. Cir J 2019;83:2191-2202.5）向井幹夫. 医学のあゆみ 2020; 273:483-488.講師紹介

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年4月8日、切除不能な進行または転移のある食道扁平上皮がん（ESCC）患者を対象に、ニボルマブと化学療法の併用療法およびニボルマブとイピリムマブの併用療法を評価した第III相CheckMate-648試験の肯定的なトップラインの結果を発表した。　同試験の中間解析において、ニボルマブと化学療法の併用療法は、主要評価項目であるPD-L1陽性患者の全生存期間（OS）および副次評価項目である全無作為化患者集団でのOSで統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるベネフィットを示した。加えて、PD-L1陽性患者での盲検下独立中央判定（BICR）評価による無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意かつ臨床的に意義ある改善を示した。　ニボルマブとイピリムマブの併用療法も、PD-L1陽性患者でのOSおよび全無作為化患者集団でのOSで統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を達成した。しかし、PD-L1陽性患者でのBICRの評価によるPFSの改善は達成しなかった。　同社は、CheckMate-648試験のデータの評価を完了させ、今後の学会で結果を発表するとともに、規制当局と共有する予定だとしている。

　IgE阻害薬オマリズマブ（商品名：ゾレア）はアトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのそう痒症に有効である。がん領域におけるそう痒関連皮膚有害事象（paCAE）は、免疫チェックポイント阻害薬や抗HER2薬で多くみられる。これらの薬剤による難治性paCAEを伴うがん患者に対してオマリズマブを評価する多施設後ろ向き研究の結果が発表された。・対象：免疫チェックポイント阻害薬または抗HER2薬によるGrade2〜3の掻痒を有し、局所ステロイドと1つ以上の全身療法に抵抗性の患者・介入：オマリズマブを月1回投与・主要評価項目：paCAEのGrade0〜1への改善　主な結果は以下のとおり。・34例（女性50％、年齢中央値67.5歳）、がん治療関連paCAE（免疫チェックポイント阻害薬71％、抗HER2薬29％）に対するオマリズマブ投与を受けた。・対象は、すべて固形腫瘍（乳房29％、泌尿生殖器29％、肺15％、その他26％）で、64％に蕁麻疹が認められた。 ・オマリズマブの奏効は34例中28例（82％）に認められた。 ・paCAEの支持療法として経口コルチコステロイドを投与された患者の割合は、50％から9％に減少した（P

　導入補助化学放射線療法後に食道がん/食道胃接合部がんを切除した患者において、術後補助療法としてのニボルマブはプラセボと比較して無病生存（DFS）期間を有意に延長した。米国・ベイラー医科大学医療センターのRonan J. Kelly氏らが、第III相の国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「CheckMate 577試験」の結果を報告した。食道がん/食道胃接合部がんに対し術前補助化学放射線療法および手術を行っても、再発リスクが高いままの患者に対する術後補助療法は確立されていなかった。NEJM誌2021年4月1日号掲載の報告。術後補助療法としてのニボルマブの有効性を評価　研究グループは、術前補助化学放射線療法を受け病理学的完全奏効が得られずR0切除を行ったステージII/IIIの食道がん/食道胃接合部がん患者を、ニボルマブ群（240mgを2週ごと16週間、その後480mgを4週ごと投与）またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、再発または忍容できない毒性が認められるまで、あるいは患者が同意を撤回するまで、最長1年間、投与を継続した。　主要評価項目はDFS期間、副次評価項目は全生存（OS）期間であった。　2016年7月～2019年8月までの期間に、29ヵ国の170施設で794例がニボルマブ群（532例）またはプラセボ群（262例）に割り付けられた。ニボルマブによりDFS期間が有意に延長　追跡調査期間中央値24.4ヵ月（クリニカルカットオフ日2020年5月12日）において、DFS期間中央値はニボルマブ群22.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.6～34.0）に対し、プラセボ群11.0ヵ月（8.3～14.3）であった（ハザード比：0.69、96.4％CI：0.56～0.86、p＜0.001）。事前に規定したDFS期間のサブグループ解析の結果、ニボルマブはすべてのサブグループにおいて一貫して良好な結果であった。　治験責任医師によって治験薬に関連すると判断されたGrade3/4の有害事象は、ニボルマブ群で532例中71例（13％）、プラセボ群で260例中15例（6％）に認められた。治験薬に関連する有害事象により投与中止となったのは、ニボルマブ群9％、プラセボ群3％であった。

　手術可能NSCLC患者を対象に、ニボルマブ＋イピリムマブによる術前治療の有効性と安全性を評価する第II相NEOSTAR試験の追跡結果がNature Medicine誌に掲載された。・対象：切除可能Stage I～IIIA 非小細胞肺がん（Single N2）・arm A：ニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kg→ニボルマブ2週ごと3サイクル（NI群）・arm B：ニボルマブ3mg/kg→ニボルマブ2週ごと3サイクル（N群）・評価項目：［主要評価項目］N群とNI群のMPR（Major Pathologic Response、生存しうる腫瘍細胞10％以下）［副次評価項目］毒性、周術期罹患率/死亡率、奏効率（ORR）、無再発生存期間、全生存期間など　主な結果は以下のとおり。・NI群のMPR率は38％（8/21例）で、事前に指定された主要評価項（21例中6例のMPR）を達成した。・NI群のMPR率は22％（5/23例）であった。・切除を行った37例におけるMPR率は、NI群50％（8/16例）、N群24％（5/21例）であった。・NI群ではN群に比較べ、高い病理学的完全奏効率を示し（10％対38％）、生存しうる腫瘍細胞（viable tumor）も少なかった（50％対9％）。・腸内ルミノコッカス属とアッケルマンシア属の増加が併用療法のMPRと関連していた。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2021年3月25日、未治療の切除不能な悪性黒色腫を対象に抗LAG-3抗体relatlimabとニボルマブの固定用量配合剤とニボルマブ単剤を比較した第II/III相RELATIVITY-047（CA224-047）試験の主要結果を発表。relatlimabと二ボルマブの併用療法は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を達成した。副次評価項目である全生存期間（OS）の追跡調査は進行中である。固定用量の併用療法の忍容性は良好で、併用療法群およびニボルマブ単剤療法とも新たな安全性シグナルは報告されなかった。これらは、抗LAG-3抗体を評価した試験で報告された初めての第III相データである。　リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）は、エフェクターT細胞および制御性T細胞（Treg）に発現する細胞表面分子である。LAG-3は、T細胞の活性を制限する抑制性免疫チェックポイント経路を制御し、がん細胞を攻撃する能力を低下させる。LAG-3とPD-1は、エフェクターT細胞上で相乗的に作用し、T細胞を疲弊させる可能性がある。抗LAG-3抗体であるrelatlimabは、T細胞上のLAG-3と結合し、疲弊したT細胞のエフェクター機能を回復させる。　ブリストル マイヤーズ スクイブは、今後の学会で本試験の結果を発表するとともに、規制当局と結果について協議する予定。

　免疫療法は、進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に革命をもたらした。すでに、既治療の扁平上皮および非扁平上皮NSCLC患者を対象とした2つの第III相試験（CheckMate-017およびCheckMate-057）において、ニボルマブはドセタキセルと比較し、全生存（OS）期間の改善と良好な安全性を示している。米国・Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏らは、両試験の5年間における有効性および安全性に関するプール解析を行い、ニボルマブはドセタキセルと比較して、OS延長効果が持続し、新たな安全性の懸念はなかったことを明らかにした。Journal of Clinical Oncology誌2021年3月1日号掲載の報告。　研究グループは、プラチナ併用化学療法中または化学療法後に進行したECOG PS≦1のNSCLC患者（CheckMate-017：扁平上皮がん、CheckMate-057：非扁平上皮がん、合計854例）を、ニボルマブ群（3mg/kg、2週間ごと）またはドセタキセル群（75mg/m2、3週間ごと）に1対1の割合で無作為に割り付け、進行または許容できない毒性発現まで投与した。　両試験の主要評価項目はOSで、副次評価項目は無増悪生存（PFS）および安全性などであった。探索的ランドマーク解析による評価も行った。　主な結果は以下のとおり。・CheckMate-017試験64.2ヵ月、CheckMate-057試験64.5ヵ月の最小追跡期間において、ニボルマブ群で50例、ドセタキセル群で9例が生存していた。・5年OS率はニボルマブ群13.4％、ドセタキセル群2.6％であり、5年PFS率はそれぞれ8.0％、0％であった。・ランドマーク解析において、2年時および3年時に病勢進行を認めなかったニボルマブ群の患者の5年生存率はそれぞれ82.0％および93.0％、5年無増悪率はそれぞれ59.6％および78.3％であった。・治療関連有害事象（TRAE）は、3～5年の追跡期間中にニボルマブ群で31例中8例（25.8％）に報告され、そのうち7例が新たな事象を経験した。Grade3のTRAEは1例（3.2％）認められた。Grade4のTRAEはなかった。

　MSDは、2021年3月11日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ （商品名：キイトルーダ）について、がん化学療法後に増悪した進行・再発の腫瘍遺伝子変異量高スコア（TMB-High）を有する固形がんに対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。がん種横断的に共通するバイオマーカーに基づいた承認申請としては、2018年に承認を取得した高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がんに次いで、2件目の申請となる。　腫瘍遺伝子変異量（TMB）とは、腫瘍細胞に生じた遺伝子変異量で、ゲノムコーディング領域1メガ塩基 (megabase) 当たりの非同義体細胞遺伝子変異数として示され、10変異/megabase以上である状態をTMB-Highと定義している。TMB-Highの腫瘍では、ネオアンチゲンがより多く誘導され、免疫チェックポイント阻害薬に対して良好に反応する可能性があるとされ、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、大腸がん、子宮内膜がんなどで比較的多く見られると報告されている。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、固形がんに対するペムブロリズマブの有効性を評価する多施設共同非ランダム化非盲検試験であるKEYNOTE-158試験のデータに基づいたもの。

　未治療の進行腎細胞がん患者の治療において、ニボルマブとカボザンチニブの併用はスニチニブと比較して、無増悪生存（PFS）期間、全生存（OS）期間、客観的奏効率がいずれも有意に優れ、健康関連QOLも良好であることが、米国・ハーバード大学医学大学院のToni K. Choueiri氏らが実施した「CheckMate 9ER試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年3月4日号で報告された。腎細胞がんはVHL遺伝子の欠損を特徴とする腫瘍で、免疫療法薬や血管新生阻害薬、シグナル伝達遮断薬を組み合わせたレジメンの臨床的有益性が確認されており、個々の構成要素を洗練することで、さらに転帰が改善する可能性があると考えられている。カボザンチニブ（低分子チロシンキナーゼ阻害薬）とニボルマブ（プログラム細胞死1［PD-1］の免疫チェックポイント阻害薬）は、いずれも第III相試験において単剤で腎細胞がんのOS期間を改善したと報告されており、カボザンチニブは免疫チェックポイント阻害薬の免疫応答を増強する可能性が示唆されている。18ヵ国125施設の非盲検無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む18ヵ国125施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2017年9月～2019年5月の期間に患者登録が行われた（Bristol Myers Squibbなどの助成による）。　対象は、未治療の淡明細胞型進行腎細胞がんを有する成人で、Karnofskyの全身状態スコア（0～100点、点数が低いほど機能障害が大きい）が70点以上の患者であった。　被験者は、ニボルマブ（240mg、2週ごと、静脈内投与）とカボザンチニブ（40mg、1日1回、経口投与）を併用投与する群、またはスニチニブ（50mg、1日1回、経口投与）を、6週を1サイクルとして4週投与後2週休薬する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。投与は、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続された。　主要エンドポイントはPFS期間とした。副次エンドポイントは、OS期間、客観的奏効、安全性であった。PFS期間と客観的奏効は、盲検下に独立中央判定委員会が評価した。探索的エンドポイントとして、健康関連QOLの評価も行った。病勢進行/死亡リスクがほぼ半減、死亡リスク40％低下、PFS期間と奏効率は約2倍に　651例が無作為化の対象となり、ニボルマブ＋カボザンチニブ群に323例（年齢中央値62歳［範囲：29～90］、男性77.1％）、スニチニブ群には328例（61歳［28～86］、70.7％）が割り付けられた。腫瘍のPD-L1発現は、1％以上が25.5％、1％未満は74.5％であった。　OS期間のフォローアップ期間中央値18.1ヵ月（範囲：10.6～30.6）の時点で、PFS期間中央値はニボルマブ＋カボザンチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.5～24.9）と、スニチニブ群の8.3ヵ月（7.0～9.7）に比べ有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.51、0.41～0.64、p＜0.001）。また、1年PFS率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が57.6％（95％CI：51.7～63.1）、スニチニブ群は36.9％（31.1～42.8）であった。　1年OS率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が85.7％（95％CI：81.3～89.1）、スニチニブ群は75.6％（70.5～80.0）であり、併用群で有意に低下した（死亡のHR：0.60、98.89％CI：0.40～0.89、p＝0.001）。両群ともOS期間中央値には未到達であった。　客観的奏効率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が55.7％、スニチニブ群は27.1％と有意差が認められ（p＜0.001）、このうち完全奏効（CR）はそれぞれ8.0％および4.6％で達成された。また、奏効までの期間中央値は、それぞれ2.8ヵ月および4.2ヵ月、奏効期間中央値は20.2ヵ月および11.5ヵ月だった。　ニボルマブ＋カボザンチニブのPFSおよびOSの利益は、サブグループ全体で一貫してみられた。　原因を問わない有害事象は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が99.7％、スニチニブ群は99.1％で発現し、Grade3以上の有害事象はそれぞれ75.3％および70.6％に認められた。有害事象により、ニボルマブ＋カボザンチニブ群の19.7％が少なくとも1剤を中止し（ニボルマブのみ中止：6.6％、カボザンチニブのみ中止：7.5％）、両薬剤を中止したのは5.6％であった。スニチニブ群では16.9％が投与を中止した。　健康関連QOLは、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が経時的に維持されていたのに対し、スニチニブ群はベースラインから一貫して悪化していた。　著者は、「ニボルマブ＋カボザンチニブでは、病勢進行または死亡のリスクが49％低減し、PFS期間中央値が2倍に延長し、死亡のリスクが40％低下し、客観的奏効率は2倍に増加した」とまとめ、「これらの結果は、カボザンチニブが免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する可能性を示唆した以前のデータと一致する」としている。

　非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ニボルマブとプラチナ含有化学療法およびベバシズマブの併用とプラチナ含有化学療法およびベ バシズマブの併用を比較検討する第III相ONO-4538-52/TASUKI-52試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、愛知県がんセンターの樋田 豊明氏が日本人のサブ解析結果を発表した。・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対象群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目 ］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・全体集団550例中日本人は371例で、ニボルマブ群188例、プラセボ群183例に無作為に割り付けられた。・日本人集団の患者背景は全集団と同様であった。・日本人集団のPFS中央値はニボルマブ群13.4ヵ月、プラセボ群8.2ヵ月、1年PFS率はニボルマブ群52.9％、プラセボ群33.2％と、ニボルマブ群で良好であった（HR：0.56、95%CI：0.42～0.74）。・PD-L1発現レベル別のPFS HRは、PD-L1＜1％では0.53、PD-L1 1～49％では0.75、PD-L1≧50 0.46と、PD-L1発現レベルを問わず、ニボルマブ群で良好であった。・日本人集団のIRRC評価のORRは、ニボルマブ群65.4％、プラセボ群53.0％であった（OR：1.68、95％CI：1.11～25.8）。・日本人集団の奏効期間は、ニボルマブ群12.2ヵ月、プラセボ群7.0ヵ月であった。・日本人集団のOS中央値は未達成であった。・日本人集団の治療関連有害事象はニボルマブ群99.5％（Grade3～4 83.9％）、プラセボ群100％（Grade3～4 84.2％）であった。

　KRASG12C阻害薬sotorasibは非小細胞肺がん（NSCLC）の第I相試験で奏効率（ORR）32.2％、疾患コントロール率（DCR）奏効期間（DoR）10.9ヵ月、無増悪生存期間（PFS）6.3ヵ月という成績を示した。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO VIrtual2021）では、初となる第II相試験の結果を静岡県立静岡がんセンターの高橋 利明氏が発表した。対象：KRAS p.G12C変異を有する既治療（3ライン以下）の局所進行または転移のあるNSCLC介入：sotorasib960mg/日、PDとなるまで投与評価項目：［主要評価項目」BICR評価の奏効率「副次評価項目］DoR、DCR、初回奏効までの期間（TTR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など［探索的研究］バイオマーカー　主な結果は以下のとおり。・11ヵ国から126例が登録され、124例が評価された（年齢中央値63.5歳、PS0～1）・プラチナ含有化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の前治療を受けていた患者は81％であった。・追跡期間中央値12.2ヵ月のconfirmed ORRは37.7%、DCRは80.6%であった。・DoRは10.0ヵ月で、奏効者の43％が治療を継続していた。・PFSは6.8ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は69.8% Grade3以上は19.8％、Grade５はなかった。