左室駆出率（LVEF）が軽度低下した心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者において、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノン（商品名：ケレンディア）は高カリウム血症の発症頻度を高めたが、その一方で低カリウム血症の発症頻度を低下させたことが明らかになった。ただし、プロトコールに沿ったサーベイランスと用量調整を行った場合、プラセボと比較し、カリウム値が5.5mmol/Lを超えた患者でもフィネレノンの臨床的な効果は維持されていた。本研究結果は、米国・ミネソタ大学のOrly Vardeny氏らが11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表し、JAMA Cardiology誌オンライン版2024年11月17日号に同時掲載された。　本研究は日本を含む37ヵ国654施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験多施設ランダム化試験であるFINEARTS-HF試験の2次解析である。FINEARTS-HF試験において、HFmrEFまたはHFpEFの転帰を改善することが示唆されていたが、その一方で、追跡調査では血清カリウム値上昇の関連が示されていたため、それを検証するために2020年9月14日～2023年1月10日のデータを解析した。追跡期間の中央値は32ヵ月だった（追跡最終日は2024年6月14日）。　研究者らは、 血清カリウム値が5.5mmol/L超（高カリウム）または3.5mmol/L未満（低カリウム）となる頻度とその予測因子を調査し、ランダム化後のカリウム値に基づきフィネレノンによる治療効果をプラセボと比較、臨床転帰に及ぼす影響を検討した。NYHAクラスII～IVの症候性心不全およびLVEF40％以上、ナトリウム利尿ペプチド上昇、左房拡大または左室肥大を有する、利尿薬を登録前30日以上使用しているなどの条件を満たす40歳以上の患者が登録され、フィネレノンまたはプラセボの投与が行われた。主要評価項目は心不全イベントの悪化または全心血管死の複合であった。　主な結果は以下のとおり。・対象者6,001例（平均年齢72歳、女性2,732例）はフィネレノン群3,003例、プラセボ群2,998例に割り付けられた。・血清カリウム値の増加は、1ヵ月後（中央値の差0.19mmol/L［IQR：0.17～0.21］）および3ヵ月後（同0.23mmol/L［同：0.21～0.25］）において、フィネレノン群のほうがプラセボ群より大きく、この増加は残りの追跡期間中も持続した。・フィネレノンは、高カリウムになるリスクを高め、そのハザード比（HR）は2.16（95％信頼区間[CI]：1.83～2.56、p＜0.001）であった。また、低カリウムになるリスクを低下させた（HR：0.46［95％CI：0.38～0.56］、p＜0.001）。・低カリウム（HR：2.49［95％CI：1.8～3.43］）と高カリウム（HR：1.64［95％CI：1.04～2.58］）の双方が両治療群における主要アウトカムのその後のリスクの上昇と関連していた。しかしながら、カリウム値が5.5mmol/L超であってもフィネレノン群はプラセボ群と比較して、主要評価項目のリスクがおおむね低かった。

カルシニューリン阻害で免疫を抑制するループス腎炎治療薬「ルプキネス」今回は、カルシニューリン阻害薬「ボクロスポリン（商品名：ルプキネスカプセル7.9mg、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は、ループス腎炎に対する治療薬として承認された新規のカルシニューリン阻害薬であり、免疫抑制作用により予後が改善することが期待されています。＜効能・効果＞ループス腎炎の適応で、2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。本剤投与により腎機能が悪化する恐れがあることから、eGFRが45mL/min/1.73m2以下の患者では投与の必要性を慎重に判断し、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者では可能な限り投与を避けます。＜用法・用量＞通常、成人にはボクロスポリンとして1回23.7mgを1日2回経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。本剤の投与開始時は、原則として、副腎皮質ステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルを併用します。＜安全性＞重大な副作用には、肺炎（4.1％）、胃腸炎（1.5％）、尿路感染症（1.1％）を含む重篤な感染症（10.1％）があり、致死的な経過をたどることがあります。また、急性腎障害（3.4％）が生じることがあるため、重度の腎機能障害患者への投与は可能な限り避けるようにし、中等度の腎機能障害患者には投与量の減量を行います。その他の副作用は、糸球体濾過率減少（26.2％）、上気道感染（24.0％）、高血圧（20.6％）、貧血、頭痛、咳嗽、下痢、腹痛（いずれも10％以上）、インフルエンザ、帯状疱疹、高カリウム血症、食欲減退、痙攣発作、振戦、悪心、歯肉増殖、消化不良、脱毛症、多毛症（いずれも10％未満）があります。本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤（アゾール系抗真菌薬やリトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤など）との併用は禁忌です。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3への阻害作用を有するので、ジゴキシンやシンバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用には注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ループス腎炎の治療薬であり、体内の免疫反応を抑制します。2.飲み始めは原則としてステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルと併用します。3.この薬は、体調が良くなったと自己判断して使用を中止したり、量を加減したりすると病気が悪化することがあります。4.この薬を使用中に、感染症の症状（発熱、寒気、体がだるいなど）が生じたときは、ただちに医師に連絡してください。＜ここがポイント！＞ループス腎炎は、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）が原因で生じる腎機能障害です。この疾患は、尿蛋白や尿潜血を伴い、ネフローゼ症候群や急速進行性糸球体腎炎症候群を引き起こすことがあります。治療は、急性期の寛解導入療法と慢性期の寛解維持療法があり、急性期の寛解導入療法には強力な免疫抑制療法を実施し、尿蛋白や尿沈査、腎機能の正常化を目指します。治療薬はグルココルチコイド（GC）に加えてミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはシクロホスファミド間欠静注療法（IVCY）の併用投与が推奨されています。ボクロスポリンは、ループス腎炎の治療薬として開発された新規の経口免疫抑制薬です。最近の研究では、MMFとの併用療法がMMF単独療法に比べて、より有効であることが示されています。ボクロスポリンはカルシニューリン阻害薬であり、T細胞の増殖・活性化に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで免疫抑制作用を発揮します。ボクロスポリンの投与開始時は、原則として、GCおよびMMFを併用します。ループス腎炎患者を対象とした国際共同第III相試験（AURORA1試験）では、主要評価項目である投与開始52週時点の完全腎奏効患者の割合は、本剤群の40.8％に対してプラセボ群は22.5％と有意な差が認められました（p＜0.001、ロジスティック回帰モデル）。なお、本剤群およびプラセボ群ともに、MMFとGCが併用されていました。

　アナフィラキシーは、ごく微量であっても、ピーナッツなどの食物アレルゲンに対して突然生じる重篤なアレルギー反応で、生命を脅かすこともある。このほど、米国アレルギー・喘息・免疫学会年次総会（ACAAI 2024、10月24〜28日、米ボストン）で発表された2件の研究から、米国のアナフィラキシーへの対応プロトコルには州によりばらつきがあり、その多くは不完全で時代遅れであること、また、アレルギーを持つ人やその介護担当者の多くが、アナフィラキシーが生じた際に、どの時点で何をすべきかを正しく理解していないことが判明した。　1件目の研究は、米ベイラー医科大学の免疫学・アレルギー・レトロウイルス学部門のSasha Alvarado氏らが、アレルギークリニックの待合室で96人の患者を対象に実施した調査結果に基づくもの。この調査は、アナフィラキシーに対する知識やアナフィラキシーが起きた際に必要とされる行動計画の要素を評価するためのものだった。　その結果、95.8％の患者にエピネフリン（アドレナリンと同義、アナフィラキシーの症状悪化を抑える補助治療であるエピペンの有効成分）が処方されており、73％はアナフィラキシーの症状を認識することに「慣れている」と回答していた。しかし、エピネフリンが必要な症状について正しく把握できていたのはわずか14％に過ぎなかった。アレルゲンに曝露した可能性があり、発疹や喘鳴などの症状が現れている場合には、64.5％がエピネフリンを自己注射すると答えたが、10.8％は最初に救急治療室（ER）を受診すると回答した。エピネフリンの使用を躊躇する理由としては、どの症状を治療すべきか不明（40.6％）、ER受診への躊躇（24％）、911に電話することへの躊躇（17.7％）、エピネフリンの自己注射器の使用法が不明（11.5％）、注射針への恐怖心（5.2％）が挙げられた。　Alvarado氏は、「アナフィラキシーを早期に認識してエピネフリンで治療すれば、転帰改善につながることは分かっている。この調査結果は、アレルギー患者がアナフィラキシーを適切に認識して治療するために、より良い教育が必要であることを示している」と述べている。　米メモリアルヘルスケアシステムのCarly Gunderson氏らによる2件目の研究では、アナフィラキシー発生時に何をすべきか混乱するのは患者だけではないことが示された。この研究では、米国30州のアレルギー反応やアナフィラキシーへの対応プロトコルを調査し、アナフィラキシーの認識におけるギャップの有無や救急医療の改善点について評価した。　その結果、アナフィラキシーの定義さえも州によってさまざまであり、定義に胃腸症状を含めたプロトコルを採用していた州はわずか半数（50％）、発作の特定に役立つ神経症状を含めていた州はわずか40％であることが明らかになった。また、治療に関しても、州によって手順が異なっていることも判明した。97％の州が、アナフィラキシーの第一選択治療としてエピネフリンを推奨している一方で、エピネフリンの自己注射器の使用を認めている州は57％（17州）にとどまっていた。また、呼吸器症状がある場合の対応として、90％の州（27州）でアルブテロール、73％の州（22州）で点滴、60％の州（18州）でステロイドが推奨されていた。　研究グループは、「エピネフリン自己注射は便利で効果的であるにもかかわらず、多くのプロトコルでは許可されていない」と述べている。また、ステロイドの使用については「時代遅れの推奨だ」と指摘している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

1 疾患概要■ 定義酒さは20歳代以降に好発し、顔面中央部の前額・眉間部、鼻部、頬部（中央寄り）、頤部に、紅斑・潮紅や毛細血管拡張による赤ら顔を来す疾患である。■ 疫学白人（コーカソイド）では5～10％程度までとする報告が欧米の地域からなされている。アジア人（モンゴロイド）では数～20％程度までの報告がある。日本人の酒さの罹患率の正確なデータはないが、自覚していない軽症例を含めると0.5～1％程度の罹患率が見込まれる。■ 病因酒さに一元的な病因は存在しない。酒さの病理組織学的病変の主体は、脂腺性毛包周囲の真皮内にあり、脂腺性毛包を取り囲む炎症と毛細血管拡張を来す。コーカソイドを祖先に持つ集団でのゲノムワイド関連解析（GWAS）調査では酒さ発症に遺伝的背景の示唆がある1）。後天的要因として、環境因子からの自然免疫機構・抗菌ペプチドの過活性化2,3）や肥満細胞の関与する皮膚炎症の遷延化4）、末梢神経応答などの関与する知覚過敏や血管拡張反応などが病態形成に関与することが示されている。■ 症状・分類酒さの皮疹は眉間部、鼻部・鼻周囲、頬部、頤部の顔面中央部に主として分布する。まれに頸部や前胸部、上背部の脂腺性毛包の分布部に皮疹が拡大することもある。酒さは主たる症候・個疹性状に基づいて、紅斑血管拡張型酒さ、丘疹膿疱型酒さ、瘤腫型酒さ・鼻瘤、眼型酒さの4病型・サブタイプに分類される。1）紅斑血管拡張型酒さ脂腺性毛包周囲の紅斑と毛細血管の拡張を主症候とし、酒さの中で最も頻度が高い病型である。寒暖差などの気温変化、紫外線を含む日光曝露、運動や香辛料の効いた食餌などの顔面血流が変化する状況で、火照りや顔の熱感などの自覚症状が悪化する。2）丘疹膿疱型酒さ尋常性ざ瘡と類似の丘疹や膿疱が頬部、眉間部、頤部などに出現する。背景に紅斑血管拡張型酒さにみられる紅斑や毛細血管拡張を併存することも多い。尋常性ざ瘡と異なり、丘疹膿疱型酒さには面皰は存在しないが、酒さと尋常性ざ瘡が合併する患者もあり得る。尋常性ざ瘡との鑑別には面皰の有無に加えて、寒暖差による火照り感や熱感などの外界変化による自覚症状の変動を確認するとよい。3）瘤腫型酒さ・鼻瘤皮下の炎症に伴って肉芽腫形成や線維化を来す病型である。とくに、鼻部に病変を来すことが多く、「鼻瘤」という症候名・病名でも知られている。頬部の丘疹膿疱型酒さを合併することがまれではない。紅斑毛細血管拡張型酒さや丘疹膿疱型酒さは女性患者の受診者が多いが、瘤腫型酒さ・鼻瘤では男女比は1対1である5）。4）眼型酒さ眼瞼縁のマイボーム腺周囲炎症・機能不全を主たる病態とし、初期症状は、眼瞼縁睫毛部周囲の紅斑と毛細血管拡張、そして眼瞼結膜の充血や血管拡張である。自覚症状として眼球や眼瞼の刺激感や流涙を訴えることが多い。眼型酒さのほとんどは、他の酒さ病型に併存しており、酒さの眼合併症という捉え方もされる。■ 予後生命予後は良い。紅斑血管拡張型酒さの毛孔周囲炎症と毛細血管拡張の改善には数年を要する。丘疹膿疱型酒さの丘疹・膿疱症状は、3～6ヵ月程度の治療で改善が期待できる。瘤腫型酒さ・鼻瘤は鼻形態の変形程度に併せて、抗炎症療法から手術療法までが選択されるが、症候の安定には数年を要する。眼型酒さの炎症症状（結膜炎や結膜充血）は3～6ヵ月程度の治療で改善が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）酒さの診断のための特定の検査方法はなく、皮疹性状や分布、臨床経過から総合的に酒さを診断する。酒さ患者にはアトピー素因やアレルギー素因を有する患者が20～40％ほど含まれており、特異的IgE検査（VIEW39など）を行い、増悪因子の回避に努める5）。アレルギー性接触皮膚炎の併存が疑われる場合にはパッチテスト（貼布試験）を考慮する。酒さ病変部では、毛包虫が増えていることがあり、毛包虫の確認には皮膚擦過試料の検鏡検査を行う。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）酒さの治療では、主たる症候を見極めて治療計画を立てる。一般的には、抗炎症作用を有する治療薬で酒さの脂腺性毛孔周囲の紅斑、丘疹、膿疱の治療を3～6ヵ月程度行う。炎症性皮疹のコントロールの後に、器質的変化による毛細血管拡張や、瘤腫や鼻瘤にみられる線維化と形態変形に対する治療を計画する。酒さ症候は、生活環境や併存症によっても症状の増悪が起こる5,6）。酒さの再燃や増悪の予防には、患者毎の増悪因子や環境要因に沿った生活指導と肌質に合わせたスキンケアが重要である。■ 丘疹膿疱型酒さに対する抗炎症外用薬・内服薬1）メトロニダゾール外用薬欧米では、メトロニダゾール外用薬（商品名：ロゼックスゲル）が酒さの抗炎症薬として1980年代から使用されている7,8）。わが国でも2022年に国際的酒さ標準治療薬の1つであるメトロニダゾール外用薬0.75％が酒さに対して保険適用が拡大された9）。メトロニダゾール外用薬は、その炎症反応抑制効果から丘疹膿疱型酒さにみられる炎症性皮疹の丘疹と膿疱の抑制効果、脂腺性毛包周囲の炎症による紅斑に対して改善効果が期待できる。2）イオウ・カンフルローションイオウ・カンフルローションは、わが国では1970年代から発売されざ瘡と酒さに対して保険適用がある。ただ、イオウ・カンフルローションの保険適用は、わが国での酒さ患者を対象とした臨床試験に基づいた承認経過の記録が見当たらず、現代のガイドライン評価基準に則した本邦での良質なエビデンスはない。イオウ・カンフルローションは、エタノールを含んでおり、皮脂と角層内水分の少ない乾燥肌の患者に用いると、乾燥感や肌荒れ感が強くなる場合がある。イオウ・カンフルローション懸濁液は、淡黄色で塗布により肌色調が黄色調となることがある。肌色調が気になる患者には、上澄み液だけを用いるなどの工夫をする。3）テトラサイクリン系抗菌薬ドキシサイクリンは、丘疹膿疱型酒さの炎症性皮疹（丘疹、膿疱）に有効である。酒さ専用内服薬としてドキシサイクリンの低用量徐放性内服薬が欧米では承認されている。ミノサイクリンは、ドキシサイクリン低用量徐放性内服薬と同等の効果が示されているが、間質性肺炎や皮膚色素沈着などの副作用から、長期服用時に留意が必要である10）。■ 紅斑毛細血管拡張型酒さに対する治療紅斑毛細血管拡張型酒さの主たる症候は、毛細血管の拡張に伴う紅斑や一過性潮紅である。治療には拡張した毛細血管を縮小させる治療を行う。パルス色素レーザー（pulsed dye laser：PDL）［595nm］、Nd：YAGレーザー［1,064nm］、Intense pulsed light （IPL）が、酒さの毛細血管拡張と紅斑を有意に減少させることが報告されている。これらのレーザー・光線治療は酒さに対しては保険適用外である。4 今後の展望2022年にメトロニダゾールが酒さに対して保険適用となり、わが国でも酒さ標準治療薬が入手できるようになった。酒さの診断名登録が増えており、医療関係者と患者ともに酒さ・赤ら顔に対する認知度の増加傾向が感じられる。しかしながら、潮紅や毛細血管拡張を主体とする紅斑毛細血管拡張型酒さに対する保険適用の治療方法は十分ではなく、今後の治験や臨床試験が期待される。5 主たる診療科皮膚科顔面の丘疹・膿疱を主たる皮疹形態とする疾患の多くは皮膚表面の表皮の疾患ではなく、真皮における炎症、肉芽腫性疾患、感染症、腫瘍性疾患である可能性が高い。皮膚炎症性疾患に頻用されるステロイド外用薬は、これらの疾患に効果がないばかりか、悪化させることがしばしば経験される。酒さは、ステロイドで悪化する代表的な皮膚疾患であり、安易なステロイド使用が患者と医療者の双方にとって望ましくない経過につながる。顔面に赤ら顔や丘疹や膿疱をみかける症例は、ステロイドなどの使用の前に鑑別疾患を十分に考慮する必要があるし、判断に迷う場合には外用薬を処方する前に速やかに皮膚科専門医にコンサルタントすることをお勧めする。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報酒さナビ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）National Rosacea Society（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）American Acne and Rosacea Society（医療従事者向けのまとまった情報、米国の本症の診療サイト）1）Aponte JL, et al. Hum Mol Genet. 2018;27:2762-2772.2）Yamasaki K, et al. Nat Med. 2007;13:975-980.3）Yamasaki K, et al. J Invest Dermatol. 2011;131:688-697.4）Muto Y, et al. J Invest Dermatol. 2014;134:2728-2736.5）Wada-Irimada M, et al. J Dermatol. 2022;49:519-524.6）Yamasaki K, et al. J Dermatol. 2022;49:1221-1227.7）Nielsen PG. Br J Dermatol. 1983;109:63-66.8）Nielsen PG. Br J Dermatol. 1983;108:327-332.9）Miyachi Y, et al. J Dermatol. 2022;49:330-340.10）van der Linden MMD, et al. Br J Dermatol. 2017;176:1465-1474.公開履歴初回2024年11月14日

1 疾患概要■ 定義急速進行性糸球体腎炎（Rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）は、数週～数ヵ月の経過で急性あるいは潜在性に発症し、血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、貧血を伴い、急速に腎機能障害が進行する腎炎症候群である。病理学的には、多数の糸球体に細胞性から線維細胞性の半月体の形成を認める半月体形成性（管外増殖性）壊死性糸球体腎炎（crescentic［extracapillary］and necrotic glomerulonephritis）が典型像である。■ 疫学わが国のRPGN患者数の新規受療者は約2,700～2,900人と推計され1）、日本腎臓病総合レジストリー（J-RBR/J-KDR）の登録では、2007～2022年の腎生検登録症例のうちRPGNは年度毎にわずかな差があるものの5.4～9.6％（平均7.4％）で近年増加傾向にある2）。また、日本透析医学会が実施している慢性透析導入患者数の検討によると、わが国でRPGNを原疾患とする透析導入患者数は1994年の145人から2022年には604人に約5倍に増加しており、5番目に多い透析導入原疾患である3）。RPGNは、すべての年代で発症するが、近年増加が著しいのは、高齢者のMPO-ANCA陽性RPGN症例であり、最も症例数の多いANCA関連RPGNの治療開始時の平均年令は1990年代の60歳代、2000年代には65歳代となり、2010年以降70歳代まで上昇している6）。男女比では若干女性に多い。■ 病因本症は腎糸球体の基底膜やメサンギウム基質といった細胞外基質の壊死により始まり、糸球体係蹄壁すなわち、毛細血管壁の破綻により形成される半月体が主病変である。破綻した糸球体係締壁からボウマン腔内に析出したフィブリンは、さらなるマクロファージのボウマン腔内への浸潤とマクロファージの増殖を来す。この管外増殖性変化により半月体形成が生じる。細胞性半月体はボウマン腔に2層以上の細胞層が形成されるものと定義される。細胞性半月体は可逆的変化とされているが、適切な治療を行わないと、非可逆的な線維細胞性半月体から線維性半月体へと変貌を遂げる4）。このような糸球体係蹄壁上の炎症の原因には、糸球体係締壁を構成するIV型コラーゲンのα3鎖のNC1ドメインを標的とする自己抗体である抗糸球体基底膜（GBM）抗体によって発症する抗GBM抗体病、好中球の細胞質に対する自己抗体である抗好中球細胞質抗体（ANCA）が関与するもの、糸球体係蹄壁やメサンギウム領域に免疫グロブリンや免疫複合体の沈着により発症する免疫複合体型の3病型が知られている。■ 症状糸球体腎炎症候群の中でも最も強い炎症を伴う疾患で、全身性の炎症に伴う自覚症状が出現する。全身倦怠感（73.6％）、発熱（51.2％）、食思不振（60.2％）、上気道炎症状（33.5％）、関節痛（18.7％）、悪心（29.0％）、体重減少（33.5％）などの非特異的症状が大半であるが5）、潜伏性に発症し、自覚症状を完全に欠いて検尿異常、血清クレアチニン異常の精査で診断に至る例も少なくない。また、腎症候として多いものは浮腫（51.2％）、肉眼的血尿（14.1％）、乏尿（16.4％）、ネフローゼ症候群（17.8％）、急性腎炎症候群（18.5％）、尿毒症（15.8％）5）などである。肺病変、とくに間質性肺炎の合併（24.5％）がある場合、下肺野を中心に湿性ラ音を聴取する。■ 分類半月体形成を認める糸球体の蛍光抗体法所見から、（1）糸球体係蹄壁に免疫グロブリン（多くはIgG）の線状沈着を認める抗糸球体基底膜（glomerular basement membrane：GBM）抗体型、(2)糸球体に免疫グロブリンなどの沈着を認めないpauci-immune型、（3）糸球体係蹄壁やメサンギウム領域に免疫グロブリンや免疫複合体の顆粒状の沈着を認める免疫複合体型の3型に分類される。さらに、血清マーカー、症候や病因を加味しての病型分類が可能で、抗GBM抗体病は肺出血を合併する場合にはグッドパスチャー症候群、腎病変に限局する場合には抗GBM腎炎、pauici-immune型は全身の各諸臓器の炎症を併発する全身性血管炎に対し、腎臓のみに症候を持つ腎限局型血管炎（Renal limited vasculitis）とする分類もある。このpauci-immune型の大半は抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophi cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性であり、近年ではこれらを総称してANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）と呼ばれる。ANCAには、そのサブクラスにより核周囲型（peri-nuclear）（MPO）-ANCAと細胞質型（Cytoplasmic）（PR3）-ANCAに分類される。■ 予後RPGNは、糸球体腎炎症候群の中で腎予後、生命予後とも最も予後不良である。しかしながら、わが国のRPGNの予後は近年改善傾向にあり、治療開始からの6ヵ月間の生存率については1989～1998年で79.2％、1999～2001年で80.1％、2002～2008年で86.1％、2009～2011年で88.5％、2012～2015年で89.7％、2016～2019年で89.6％と患者の高齢化が進んだものの短期生命予後は改善している。6ヵ月時点での腎生存率は1989～1998年で73.3％、1999～2001年で81.3％、2002～2008年で81.8％、2009～2011年で78.7％、2012～2015年で80.4％、2016～2019年で81.4％であり、腎障害軽度で治療開始した患者の腎予後は改善したものの、治療開始時血清クレアチニン3mg/dL以上の高度腎障害となっていた患者の腎予後については、改善を認めていない6）。また、脳血管障害や間質性肺炎などの腎以外の血管炎症候の中では、肺合併症を伴う症例の生命予後が不良であることがわかっている。感染症による死亡例が多いため、免疫抑制薬などの治療を控えるなどされてきたが、腎予後改善のためにさらなる工夫が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）RPGNは、早期発見による早期治療開始が予後を大きく左右する。したがって、RPGNを疑い、本症の確定診断、治療方針決定のための病型診断の3段階の診断を速やかに行う必要がある。■ 早期診断指針（1）血尿、蛋白尿、円柱尿などの腎炎性尿所見を認める、（2）GFRが60mL/分/1.73m2未満、（3）CRP高値や赤沈亢進を認める、の3つの検査所見を同時に認めた場合、RPGNを疑い、腎生検などの腎専門診療の可能な施設へ紹介する。なお、急性感染症の合併、慢性腎炎に伴う緩徐な腎機能障害が疑われる場合には、1～2週間以内に血清クレアチニン値を再検する。また、腎機能が正常範囲内であっても、腎炎性尿所見と同時に、3ヵ月以内に30％以上の腎機能の悪化がある場合にはRPGNを疑い、専門医への紹介を勧める。新たに出現した尿異常の場合、RPGNを念頭において、腎機能の変化が無いかを確認するべきである。■ 確定診断のための指針（1）病歴の聴取、過去の検診、その他の腎機能データを確認し、数週～数ヵ月の経過で急速に腎不全が進行していることの確認。（2）血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、赤血球円柱、顆粒円柱などの腎炎性尿所見を認める。以上の2項目を同時に満たせば、RPGNと診断することができる。なお、過去の検査歴などがない場合や来院時無尿状態で尿所見が得られない場合は臨床症候や腎臓超音波検査、CT検査などにより、腎のサイズ、腎皮質の厚さ、皮髄境界、尿路閉塞などのチェックにより、慢性腎不全との鑑別を含めて、総合的に判断する。■ 病型診断可能な限り速やかに腎生検を行い、確定診断と同時に病型診断を行う。併せて血清マーカー検査や他臓器病変の評価により二次性を含めた病型の診断を行う。■ 鑑別診断鑑別を要する疾患としては、さまざまな急性腎障害を来す疾患が挙げられる。とくに高齢者では血尿を含めた無症候性血尿例に、脱水、薬剤性腎障害の併発がある場合などが該当する。また、急性間質性腎炎、悪性高血圧症、強皮症腎クリーゼ、コレステロール結晶塞栓症、溶血性尿毒症症候群などが類似の臨床経過をたどる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）入院安静を基本とする。本症の発症・進展に感染症の関与があること、日和見感染の多さなどから、環境にも十分配慮し、可能な限り感染症の合併を予防することが必要である。RPGNは、さまざまな原疾患から発症する症候群であり、その治療も原疾患により異なる。本稿では、ANCA陽性のpauci-immune型RPGNの治療法を中心に示す。治療の基本は、副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬による免疫抑制療法である。初期治療は、副腎皮質ホルモン製剤で開始し、炎症の沈静化を図る。早期の副腎皮質ホルモン製剤の減量が必要な場合や糖尿病などの併発例で血糖管理困難例には、アバコパンの併用を行う。初期の炎症コントロールを確実にするためにシシクロホスファミド（経口あるいは静注）またはリツキシマブの併用を行う。また、高度腎機能障害を伴う場合には血漿交換療法を併用する。これらの治療で約6ヵ月間、再発、再燃なく加療後に、維持治療に入る。維持治療については経口の免疫抑制薬や6ヵ月毎のリツキシマブの投与を行う。また、日和見感染症は、呼吸不全により発症することが多い。免疫抑制療法中には、ST合剤（1～2g 48時間毎/保険適用外使用）の投与や、そのほかの感染症併発に細心の注意をはらう。4 今後の展望RPGNの生命予後は各病型とも早期発見、早期治療開始が進み格段の改善をみた。しかしながら、進行が急速で治療開始時の腎機能進行例の腎予後はいまだ不良であり、初期治療ならびにその後の維持治療に工夫を要する。新たな薬剤の治験が開始されており、早期発見体制の確立と共に、予後改善の実現が待たれる。抗GBM腎炎については、早期発見がいまだ不能で、過去30年間にわたり腎予後は不良のままで改善はみられていない。現在欧州を中心に抗GBM腎炎に対する新たな薬物治療の治験が進められている7）。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）急速進行性腎炎症候群の診療指針 第2版（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 急速進行性糸球体腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）旭 浩一ほか. 腎臓領域指定難病 2017年度新規受療患者数:全国アンケート調査. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）難治性腎疾患に関する調査研究 平成30年度分担研究報告書.2019.2）杉山 斉ほか. 腎臓病総合レジストリー（J-RBR/J-KDR） 2022年次報告と経過報告.第66回日本腎臓学会学術総会3）日本透析医学会 編集. 我が国の慢性透析療法の現況（2022年12月31日現在）4）Atkins RC, et al. J Am Soc Nephrol. 1996;7:2271-2278.5）厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班. 急速進行性腎炎症候群の診療指針　第2版. 日腎誌. 2011;53:509-555.6）Kaneko S, et al. Clin Exp Nephrol. 2022;26:234-246.7）Soveri I, et al. Kidney Int. 2019;96:1234-1238.公開履歴初回2024年11月7日

エステトロールを含有した月経困難症治療薬「アリッサ配合錠」今回は、月経困難症治療薬「エステトロール・ドロスピレノン（商品名：アリッサ配合錠、製造販売元：富士製薬工業）」を紹介します。エステトロール（E4）はわが国における新規有効成分であり、エストロゲン受容体に選択的に作用することで、既存薬で課題となっていた静脈血栓塞栓症の発現リスクを低減する可能性があります。＜効能・効果＞月経困難症の適応で、2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞1日1錠を毎日一定の時刻に定められた順に従って（ピンク色錠から開始する）28日間連続経口投与します。以上28日間を投与1周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず、29日目から次の周期の錠剤を投与し、以後同様に繰り返します。＜安全性＞重大な副作用には、血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜など）（頻度不明）があります。主な副作用は、月経中間期出血（74.8％）、重度月経出血（16.8％）、希発月経、骨盤痛、乳房痛、悪心、頭痛（いずれも5％以上）、異常子宮出血、過少月経、頻発月経、子宮頸管ポリープ、乳房不快感、下痢、便秘、腹部膨満、腹痛、傾眠、浮動性めまい、回転性めまい、筋痙縮、ざ瘡、湿疹、倦怠感、浮腫、ほてりなど（いずれも1～5％未満）があります。本剤の使用中は血栓症を発現する可能性があるため、患者に対し患者携帯カードを配布するなど、血栓症に対する注意喚起が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、黄体ホルモンと卵胞ホルモンからなる混合ホルモン薬です。指示どおりに飲み続けることが重要です。2.排卵抑制作用および子宮内膜増殖抑制作用により、月経時の下腹部痛、腰痛などの症状を改善します。避妊目的では使用しないでください。3.足の腫れ・痛み・しびれ・発赤・ほてり、嘔吐・吐き気、頭痛などが現れたときは、ただちに医療機関を受診してください。＜ここがポイント！＞月経困難症は、月経期間中に月経に随伴して生じる病的症状であり、下腹部痛、頭痛、嘔吐、めまい、倦怠感などがみられます。これらの症状には、子宮内膜で産生されるプロスタグランジンの関与が大きく、治療には非ステロイド性抗炎症薬および低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬（LEP）が広く用いられています。従来のLEP製剤には、エストラジオールを改良したエチニルエストラジオール（EE）が配合されていますが、EEは凝固線溶系に影響するため、静脈血栓塞栓症（VTE）が問題となっています。本剤は、月経困難症治療薬として、本邦で初めてエステトロール（E4）を含有したLEP製剤です。E4はエストロゲン受容体に選択的に作用することから、既存のLEP製剤に比べ、重篤な副作用であるVTEの発現リスクを低減する可能性があります。ただし、VTEの発現を完全に抑えるものではないため、使用時には適切な注意喚起が必要です。本剤は、24日間服薬して4日間休薬するため、1シートには実薬24錠とプラセボ4錠が含まれています。なお、本邦では「避妊」の適応はありません。月経困難症患者を対象とした国内第III相試験において、月経困難症スコア合計値の投与前から4周期投与後までの変化量（平均値±標準偏差）は、本剤群では－2.3±1.59、プラセボ群では－0.9±1.26でした。両群間の差（本剤群－プラセボ群）の最小二乗平均値は－1.4（両側95％信頼区間：－1.8～－1.0）であり、本剤のプラセボに対する優越性が検証されました（p＜0.001）。

　グラクソ・スミスクライン（GSK）は6月に日本における約10年ぶりとなる骨髄線維症の新薬モメロチニブ（商品名：オムジャラ）の承認を取得した。発売開始に合わせ、10月18日に行われたメディアセミナーでは、近畿大学 血液・膠原病内科 教授の松村 到氏が骨髄線維症の疾患特性や新薬の概要について講演を行った。　骨髄線維症は血液疾患で、骨髄増殖性腫瘍（MPN）のなかの古典的骨髄増殖性疾患に分類される。骨髄組織が線維化することが特徴で、これによって血球産生が障害され、貧血や髄外造血による脾腫、倦怠感などの全身症状を伴い、一部は急性骨髄性白血病（AML）に移行する。患者数は国内で年間約380人と希少疾患の部類に入り、高齢者に多く、生存期間中央値は3.9年（国内調査）と、MPNの中でも最も予後の悪い疾患だ。MPNに共通にみられるJAK2、CALR、MPL遺伝子変異が本疾患の発症と疾患進行にも関与する。　骨髄線維症の薬物療法におけるこれまでのキードラッグは、2014年に承認されたJAK阻害薬ルキソリチニブだ。JAK2経路を阻害することで脾腫を縮小し、全身症状を軽減する効果が見込める。一方で副作用として血小板減少症と貧血が問題となる。今回発売となったモメロチニブはJAK1・JAK2の阻害に加え、アクチビンA受容体1型（ACVR1）の阻害作用も持つ。これにより、鉄代謝を調整するホルモンであるヘプシジンの産生を抑制するため貧血の改善が期待できる。こうした特性により、ルキソリチニブの使用が難しい貧血を有する患者にも使用できる。　今回の承認は、第III相SIMPLIFY-1試験とMOMENTUM試験の結果に基づくもの。SIMPLIFY-1はJAK阻害薬治療歴のない患者を対象に、モメロチニブのルキソリチニブに対する非劣性を検証した試験。主要評価項目は24週時点での脾臓縮小（35％以上）した患者の割合で、モメロチニブ26.5％、ルキソリチニブ29.0％とほぼ同等の結果を示した。全体的な症状改善はルキソリチニブのほうが勝る一方、輸血非依存の割合はモメロチニブ群でより高かった。　MOMENTUMはJAK阻害薬治療歴のある患者を対象に、ダナゾール（貧血治療に用いられるステロイド薬）とモメロチニブを比較した試験。主要評価項目である全身症状の改善でモメロチニブは有意に優れた結果を示した（24週後、モメロチニブ群25％ vs.ダナゾール群9％）。　両試験の結果を踏まえ、モメロチニブは未治療・既治療両方の骨髄線維症患者に対する適応を取得した。松村氏は「薬剤の使い分けは今後の議論となるが、貧血や血小板減少傾向のある患者に対してはモメロチニブを優先して使うことになるだろう。10年振りの新薬に期待している」とまとめた。

　ノバルティス ファーマは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の単剤経口薬イプタコパン（商品名：ファビハルタ）の発売と適正使用の推進に向けて都内でメディアセミナーを開催した。　PNHは、後天性の遺伝子異常により赤血球が補体の攻撃を受けやすくなるまれな血液疾患。わが国には約1,000例程度の患者が推定されている。進行は緩徐であるが、溶血発作を繰り返すことで血栓症や造血不全になることもあり、脳卒中や臓器障害といった重篤な合併症を引き起こすリスクがある。　イプタコパンは、新たな作用機序により、現在使われている補体C5阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られないPNH患者のヘモグロビン（Hb）値とQOLを改善する単剤で使用できる唯一の経口治療薬。血管内外の溶血を抑制し、Hb値を改善することでPNHの課題に対処するとともに、患者を輸血などの侵襲的な処置を伴う治療から解放する有効な治療選択肢として期待されている。本セミナーでは、PNHの診療ならびに今後の治療への展望、患者の体験談などが講演された。PNHの治療と課題　はじめに「発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療と課題」をテーマに西村 純一氏（大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科 招聘教授）が講演を行った。　PNHは後天性のまれな造血器疾患であり、わが国に中等症以上の指定難病の受給者証所持者が約1,000例（軽症例も含めると約2,000例は推定される）おり、年々増加している。有病率はアジア圏で高く、診断時年齢はわが国では45歳であり、性差はない。　発症は、補体活性の制御不能により引き起こされ、補体第二経路が介在することが知られている。典型的な症状として、貧血・めまい、疲労、息切れ・呼吸困難、ヘモグロビン尿症、黄疸、腹痛、嚥下困難、男性機能不全などがみられる。そして、3大徴候として「溶血、血栓症、骨髄不全」がみられ、とくに骨髄不全の有無が、再生不良性貧血や骨髄異形成症候群との鑑別でのメルクマールとなる。　PNHでは、慢性溶血によりNOが枯渇し、ヘモジデリンが腎臓尿細管に沈着するために腎機能が障害される。そのためにPNH患者の64％が慢性腎臓病（CKD）であり、21％がステージ3～5であるという報告もある1）。　また、血栓症についてPNHでは、血管内溶血などにより血栓症を合併する。その多くは静脈血栓症であるが、動脈血栓症も発症し、顆粒球のクローンサイズや溶血の程度が大きいほど血栓症リスクは増加する。　PNHの診断フローチャートによれば、溶血所見を確認後、PNHを疑う場合、フローサイトメトリー検査でPNHかそうでないかを診断する。　PNHの治療については、溶血が主体か（古典的PNH）、骨髄不全が主体か（骨髄不全型PNH）で分けて考えられている。骨髄不全が主体の場合、再生不良性貧血の診療が参照となる。一方、溶血が主体の場合、重症、中等症、軽症に分けて治療が行われる。　溶血の治療では、2010年に登場した補体C5阻害薬のエクリズマブから最新の補体B因子阻害薬のイプタコパンまで数種類の治療薬が現在使用できる（ただし抗補体療法は中等症［LDH値が正常の3倍以上、年に1～2回肉眼的ヘモグロビン尿症認知、腎障害、胸痛、腹痛などの症状あり］以上が適応）。　補体C5阻害薬の使用により、血管内溶血の抑制、貧血の改善、患者のQOLの改善、血栓症の予防、ステロイドの減量・中止、抗凝固薬の減量・中止、妊娠の管理ができるなどの効果が得られる。その一方で、持続性貧血の残存2）、輸血依存、疲労感などのQOL不良、治療薬に抵抗性のある患者への対応などの課題もある。　西村氏は「PNH患者のQOL向上のために、溶血に伴う持続性貧血だけでなく、疲労の改善も今後は考える必要がある」と語り、説明を終えた。イプタコパンは貧血に伴う疲労感の改善に期待される　PNHに関して、患者の生命予後は良くなったが、患者のQOLの改善は課題とされている。そこで、イプタコパンがどういう効果を及ぼすか、また、今後の治療をどう考えるかについて「国際共同第III相試験の結果から考えるPNH治療の展望」をテーマに、植田 康敬氏（大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科 学内講師）が、イプタコパンのAPPLY-PNH試験の概要を説明した。　イプタコパンの国際共同第III相試験のAPPLY-PNH試験では、主要評価項目として、無輸血で126～168日目にHb値がベースラインから2g/dL以上増加するか、無輸血で126～168日目にHb値12g/dL以上となるかの2項目が評価された。また、副次評価項目として輸血回避、FACIT-Fatigueスコア（日常生活および機能に疲労が及ぼす影響を評価する患者報告アウトカムの指標、がん患者で頻用されている）3）のベースラインからの変化量、網状赤血球数のベースラインからの変化量などが評価された。　試験デザインとして、補体C5阻害薬投与下で貧血を呈するPNH患者97例（日本人9例を含む）について、主要評価期（24週間）にはイプタコパン群62例（日本人6例を含む）と補体C5阻害薬群35例（日本人3例を含む）に分け実施、継続投与期（24週間）には全員がイプタコパンを投与された。　その結果、血液学的奏効ではHb値の改善はイプタコパン群が82.3％だったのに対し、補体C5阻害薬では2.0％だった。また、輸血回避（無輸血）はイプタコパン群が94.8％だったのに対し、補体C5阻害薬では25.9％だった。LDH値の対ベースライン比は、イプタコパン群と補体C5阻害薬はほぼ変わらなかった。これは、血管内溶血の抑制維持を示すものとされる。　副次評価項目であるFACIT-Fatigueスコアでは、イプタコパン群が8.59だったのに対し、補体C5阻害薬では0.31だった（点数が低いほど疲労が大きい）。また、臨床的ブレイクスルー溶血の発現はイプタコパン群が2例（3.2％）だったのに対し、補体C5阻害薬では6例（17.1％）だった。　安全性面について、主な副作用として両群ともに頭痛、悪心、関節痛が報告されているが、死亡などの重篤なものは報告されなかった。　48週後の効果についてもイプタコパン群は、血液学的奏効、輸血回避も効果が持続し、FACIT-Fatigueスコアも高いまま効果が保たれ、安全面でも24週時と同様の結果だった。　植田氏は、「PNH合併症の貧血からくる疲労感が、患者のQOLや予後不良4）、認知機能に大きな影響を与えている。PNHでは貧血だけでなく、この疲労感の改善も考える必要がある。今回発売されたイプタコパンが、今後、これらの患者の疲労感の改善を促し、経口薬という身体に負担の少ない治療によりQOLが改善することを期待する」と述べ、説明を終えた。　最後にPNH患者の体験談として、「当初は15分の徒歩通勤も大変だったこと、最初のころの点滴治療がつらかったこと、現在では経口薬の治療により活動的になったことなど」が語られた。　なお、イプタコパンは、2024年6月24日に製造販売承認を取得し、同年8月15日に薬価基準収載、発売されている。効能・効果は発作性夜間ヘモグロビン尿症。用法・用量は、通常、成人に1回200mgを1日2回経口投与。薬価は7万3,218.10円となっている。

　遺伝的に予測された関節リウマチ（RA）と気管支拡張症リスクとの間には因果関係があるというメンデルランダム化（MR）研究の結果が「Frontiers in Medicine」に6月20日掲載された。RAは気管支拡張症リスクを高めるが、その逆の関係は認められなかったという。　RAと気管支拡張症の関連を示唆する報告はいくつかなされているが、因果関係は明らかになっていない。武漢第四病院（中国）のYuanyuan Li氏らは、FinnGenコンソーシアムからRAのゲノムワイド関連研究（GWAS）データを、IEU Open GWASプロジェクトから気管支拡張症のGWASデータをそれぞれ収集し、RAと気管支拡張症の関連を検討した。単変量メンデルランダム化（UVMR）解析には、主に逆分散加重（IVW）推定を用いた。加えて、双方向MR解析、再現MR解析、多変量MR（MVMR）解析、媒介分析、感度分析も行った。　UVMR解析の結果、RAは気管支拡張症リスクを高めることが示された（オッズ比1.18、P＝2.34×10-6）。東アジア人集団などを対象として行った再現MR解析でも、RAは気管支拡張症リスクを上昇させるという結果が得られた。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）とグルココルチコイドの処方を調整したMVMR解析でも、オッズ比はほぼ同様であった（それぞれ1.19、1.18）。媒介分析の結果、気管支拡張症に対するRAの影響の58％は免疫抑制剤を介したものと推定された。一方で、気管支拡張症を「曝露」、RAを「結果」とした双方向MR解析では、オッズ比（1.30）は有意ではなかった（P＝0.0562）。　著者らは「RAは気管支拡張症のリスクを高めることが明らかになった。その影響が免疫抑制剤によって媒介されるというのは新しい知見である。逆に、気管支拡張症がRAのリスクを増加させるという証拠は見出せなかった」と結論。その上で「医療者は、RA患者が気管支拡張症を発症する可能性があることに留意すべきだろう。今後、RA患者が気管支拡張症を発症する根本的な機序を解明するためには、より総合的な研究が必要だ」と述べている。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療は、軽症例には従来の治療法すなわち5-ASA製剤、ステロイド、アザチオプリン、6-MP等免疫抑制薬が使用されるが、寛解が困難である症例やステロイド依存症例の中等度から重度UCの治療には、生物学的製剤や低分子化合物を用いた治療が主流になっている。厚生労働省の難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班の治療指針によると、インフリキシマブやアダリムマブなどの抗TNF阻害薬、インターロイキン（IL）阻害薬のウステキヌマブやミリキズマブ、インテグリン拮抗薬であるベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブやフィルゴチニブなどの使用が推奨されている。しかし、UC症例の中には新たな薬剤でも十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される患者が少なくなく、さらなるアプローチが必要となっている。　今回、ステロイド依存性または免疫抑制薬やTNF阻害薬などの生物学的製剤や低分子化合物による治療によっても寛解しない活動期UC患者を対象として、炎症性腸疾患の発症に対する関与が示唆されているヒト腫瘍壊死因子様サイトカイン1A（TL1A）に対するモノクローナル抗体であるtulisokibartの寛解導入に対する有効性と安全性を評価することを目的とした国際共同試験の結果が2024年9月のNEJM誌に掲載された。試験の結果、tulisokibartはプラセボと比べて安全性には差がなく、治療開始12週目の臨床的寛解および内視鏡的改善効果が有意に高率であったことが示されている。なかでも、プラセボの臨床的寛解率が1％であるのに対して実薬で26％と高率であった点は、対象症例が治療抵抗性の高い集団であったことを意味している。　一般の診療現場では、市販されている薬剤に抵抗性を示す患者を対象として本試験のようにプラセボ対応のRCTによる新規薬剤の臨床的寛解効果、内視鏡的粘膜改善効果、組織学的粘膜改善および粘膜治癒の有効性を検証する研究結果が重要であり、さらに、簡便に使用可能な高感度CRPや糞便中カルプロテクチンなど、炎症のバイオマーカーによる評価の結果は一般臨床現場のUC診療にとって大きな助けになると思われる。　なお、本試験は第II相試験であるが、症状の改善効果が非常に早い時期に確認されており、今後、より多くの症例を対象として、より長期の寛解導入および寛解維持効果を検証する第III相試験の結果からTL1A阻害薬が臨床の現場で使用可能となることが期待される研究結果と思われた。　最後に、クローン病や潰瘍性大腸炎など炎症性腸疾患に対する新規薬剤が次々と上市されていることから、ガイドラインの改訂方法も考慮すべきであると同時に感染症などの有害事象にも注意が必要であることを忘れてはならない。

1 疾患概要■ 概念・定義肥厚性皮膚骨膜症（pachydermoperiostosis：PDP）は、ばち指、長管骨を主とする骨膜性骨肥厚、皮膚肥厚性変化（頭部脳回転状皮膚を含む）を3主徴とする単一遺伝性疾患である。特発性肥大性骨関節症（primary hypertrophic osteoarthropathy：PHO）と原因遺伝子が同一の疾患である。■ 疫学2011年の厚生労働省研究班による全国調査では、全国推定患者数42例であった。その後、遺伝子診断により確定診断できた症例のみを渉猟した44例の集計ではHPGD変異は1例のみ、女性例は1例のみであった。SLCO2A1遺伝子変異例43例中、変異の種類は17種類検出された。これら変異の頻度を日本人集団のゲノムデータベースより集計したところ、0.5％（1/200）だった。したがって、日本人SLCO2A1遺伝子変異によるPDP患者は、（1/200）×（1/200）×（1/4）＝1/160,000と推定された。2023年発表の全国調査でのわが国の人口は1億2,200万人であることより、推計患者数は762.5人であった。患者のほとんどが男性であり、日本人男女比1：1から推計患者数は388人であった。■ 病因2つの原因遺伝子が知られている。HPGD（プロスタグランジンE2分解酵素）遺伝子、およびSLCO2A1（プロスタグランジンE2輸送蛋白）遺伝子による常染色体潜性（劣性）遺伝形式が報告されている。両者の確定診断時の臨床症状には大きな差はないが、いくつか経過、検査値、合併症に違いがある（表1）。また、両者ともばち指のみの症例が報告されている（isolated digital clubbing）。表1　肥厚性皮膚骨膜症における原因遺伝子による比較画像を拡大する■ 症状（図）1）皮膚症状手足の太鼓ばち指（ばち指）、皮膚肥厚性変化（皮膚肥厚；主に前額に生じるが進行すると顔全体にみられ、獅子様顔貌を呈する）、頭部脳回転状皮膚（cutis verticis gyrata［CVG］；ばち指や皮膚肥厚に続いて生じる症例がある。CVGのみ生じる症例はPDPと鑑別する）は診断基準になっている。その他、（広義の皮膚症状として）掌蹠多汗症、眼瞼下垂、脱毛斑に加え、皮膚症状というより結合組織の症状として下腿肥大（膝から足関節までが肥大し、正座ができなくなる）、下腿潰瘍などがある。2）骨・関節症状主に長管骨を主体とした骨膜性骨肥厚および骨関節炎を生じる。前者はPDPの診断基準の1つであり、後者はPHOの診断基準となっている3）皮膚外症状低カリウム血症、貧血、骨髄線維症、胃・十二指腸巨大皺襞、SLCO2A1遺伝子関連腸症（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene：CEAS）などがある。症状（図）画像を拡大する■ 分類（後掲表2：診断のカテゴリー）（1）完全型（complete form）後述の診断基準4症状をすべて発症した症例。（2）不全型（incomplete form）診断基準のうちCVGを欠く症例を指す。（3）初期型（fruste form）骨変化が欠如または軽度で（ばち指と）皮膚肥厚のみを有する■ 予後いまだ予後を確実に改善する治療法は確立されていない。20代をピークとし30代になると活動性が低下するといった報告もあるが40代以降の経過について記載はみられない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）表2に厚生労働省科学研究班で策定した診断基準を示す。確定診断は3主徴をみたすことにより可能である。2項目の場合は除外診断と皮膚生検、遺伝子診断を組み合わせることにより正確な診断に近付けることができる。同じく表2、3に鑑別すべき疾患を示した。鑑別の手順を以下に記す。1）完全型鑑別すべき疾患がない（特異度が高い）ので4つの症状を正確に診断していけば確定できる。今のところ厚生労働省科学研究班で渉猟した完全型症例の内HPGD、SLCO2A1遺伝子変異がみつからなかった症例は経験していない。2）不全型診断基準項目1～3のみが該当する症例には、2次性肥大性骨関節症が含まれてしまうため除外診断が必要である。ただし、女性例では閉経以降に不全型で発症する例があるので、遺伝子診断が有用である。3）診断基準2項目以下（probable, possible）これらの症例には前述の初期型を含んでいるが、鑑別診断に挙げた他の疾患である可能性が高いので丁寧に確認していく必要がある。初期型の場合には、次第に不全型または完全型に移行する。ただし、完全型は必ず不全型を経るとは限らない。除外診断が完了すれば遺伝子診断が有用である。表2　厚生労働省による肥厚性皮膚骨膜症の診断基準（2015）Definite、Probableを対象とする。■ 肥厚性皮膚骨膜症の診断基準A 症状1.太鼓ばち状指（ばち指）2.長管骨を主とする骨膜性骨肥厚3.皮膚肥厚性変化4.頭部脳回転状皮膚B 鑑別診断以下の疾患を鑑別する。（1）2次性肥大性骨関節症（secondary hypertrophic osteoarthropathy）：疾患リストは別掲表3を参照（2）成長ホルモン過剰症および先端肥大症（3）骨系統疾患（3）－1高アルカリフォスファターゼ血症（3）－2骨幹異形成症（Camurati-Engelmann病）C 遺伝学的検査1.HPGD、SLCO2A1遺伝子の変異D 合併症（括弧内は2011年全国調査結果より）【皮膚症状】脂漏・油性光沢（69％）、ざ瘡(65.5％)、多汗症（34,5％）、脂漏性湿疹(16.7％)【関節症状】関節痛（51.7％）［運動時関節痛(30.3％)、安静時関節痛（9.1％）］、関節腫脹(42.4％)、関節水腫(24.2％)、関節の熱感(9.1％)、骨折歴(6.3％)【その他】貧血(18.2％)、発熱(15.6％)、胃・十二指腸潰瘍(9.4％)、低カリウム血症(9.1％)、自律神経症状(9.1％)、易疲労性(6.1％)、思考力減退(3％) ＜診断のカテゴリー＞Definite完全型Aのうち4項目すべてを満たすもの不全型A1～3がみられ、B（1）に該当する基礎疾患を除外したものProbable初期型A1、3を満たしBの鑑別すべき疾患を除外し、Cを満たすものPossibleAのうち2項目以上を満たしBの鑑別すべき疾患を除外したもの診断に際しての諸注意「不全型」「初期型」は年余にわたり進行し、「完全型」に移行することがあるため遺伝子診断が有用であるが、症状がそろうまで「完全型」とは呼ばない。D合併症は診断の参考になるが確定診断に用いてはならない。表3　二次性肥大性骨関節症の原因疾患画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発熱や関節痛などの急性期症状については非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）が奏効する。最近では、皮膚肥厚に選択的COX-2阻害薬が奏効したとの報告が複数ある。ただし、長期服用例の報告にはいたっていない。顔面皮膚皺襞、眼瞼下垂、CVGには形成外科的なアプローチが試みられている。4 今後の展望選択的COX-2阻害薬の長期使用例や家族歴のある患者での早期介入試験などが待たれる。5 主たる診療科ばち指の鑑別診断：内分泌内科、小児科骨膜性骨肥厚：整形外科、小児放射線診断医皮膚肥厚、頭部脳回転状皮膚：皮膚科（皮膚生検のため）消化器症状：消化器内科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 肥厚性皮膚骨膜症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター 肥厚性皮膚骨膜症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）新関寛徳. 新薬と臨牀. 2018;67:1117-1123.2）三森経世. 日本内科会誌. 1994;83:1943-1947.3）Shakya P, et al. J Dermatol Sci. 2018;90:21-26.4）Yuan L, et al. J Orthop Translat. 2018;18:109-118.公開履歴初回2024年10月17日

　ステロイド薬の全身投与により糖尿病の発症リスクが2倍以上高くなることを示唆するデータが報告された。英オックスフォード大学のRajna Golubic氏らが、欧州糖尿病学会（EASD 2024、9月9～13日、スペイン・マドリード）で発表した。　ステロイド薬は強力な抗炎症作用があり、喘息や関節リウマチなどの多くの疾患の治療で用いられていて、特に自己免疫性疾患の治療では欠かせないことが少なくない。ステロイド薬にはさまざまな副作用があり、そのうちの一つとして、血糖値の上昇、糖尿病リスクの増大が挙げられる。副作用リスクを下げるために、症状が現れる部位が呼吸器や皮膚などに限られている場合には、吸入や外用による局所投与が優先的に行われるが、局所投与では疾患コントロールが十分できない場合や全身性疾患の治療では、内服や注射などによる全身投与が必要となる。　今回の研究の背景としてGolubic氏は、「ステロイド薬による治療を受けている患者において、糖尿病の新規発症リスクがどの程度増大するかという点に関する既存の情報は、比較的小規模な研究に基づくものに限られていた。われわれは、この臨床疑問の正確な答えを得るために、よりサンプルサイズの大きなデータを用いた研究を行いたいと考えた」と述べている。そして、得られた結果は、「ステロイド薬が血糖値に及ぼす影響が、糖尿病のリスクを高める可能性があるという従来からの疑いを裏付けるものとなった」と述べている。　この研究では、2013年1月～2023年10月にオックスフォード大学病院に入院した成人患者45万1,606人（年齢中央値52歳、女性55％、白人69％）が解析対象とされた。これらの患者は全員、入院時点では糖尿病でなく、ステロイド薬の全身投与を受けていなかった。多くの患者は1週間以内に退院していた。　この患者群のうち1万7,258人（3.8％）に対して、入院中にステロイド薬（プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなど）の全身投与が行われていた。ステロイド薬の使用目的は主に、自己免疫疾患や炎症性疾患、感染症などの治療だった。　ステロイド薬の全身投与を受けた1万7,258人のうち316人（1.8％）が、入院中に糖尿病を発症していた。それに対して、ステロイド薬の全身投与を受けていなかった43万4,348人の中で糖尿病を発症したのは3,430人（0.8％）だった。年齢と性別の影響を調整後、ステロイド薬の全身投与を受けた患者の糖尿病発症リスクは2.6倍高いことが明らかになった。　Golubic氏は医療従事者に向けて、「われわれの研究データによって、ステロイド薬の全身投与による糖尿病発症リスクをより正確に予測できるようになった。これにより、ステロイド薬の全身投与を要する患者に対して、より計画的なケアを進められるようになるのではないか」とコメント。また、ステロイドの内服薬が処方されることのある喘息や関節炎などの患者に対しては、「糖尿病のモニタリングを受けるべきだ」と助言している。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　2型糖尿病患者は喘息を発症する可能性がほぼ2倍であり、一方で喘息患者の糖尿病リスクも高いことを示唆する研究結果が報告された。台北医学大学（台湾）のNam Nguyen氏らが、欧州糖尿病学会（EASD 2024、9月9～13日、スペイン・マドリード）で発表した。　糖尿病や喘息は、世界規模で重大な健康課題となっているが、両者の関連性については十分研究されていない。Nguyen氏らは、2型糖尿病と喘息の関連の実態と、その関連の潜在的な原因やメカニズムの探求を目指すステップとして、システマティックレビューとメタ解析を実施した。　PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Scienceという4件の文献データベースに2023年10月31日までに収載された論文を対象として、このトピックに関する報告を検索。ヒットした3万8,861報から重複削除後の3万2,707報をスクリーニングし、81報に絞り込み全文精査を行い、14件の研究報告をレビュー対象として抽出。そのうち11件をメタ解析の対象とした。研究対象者数は合計約1700万人だった。なお、糖尿病の病型が明確でない報告は除外した。　解析の結果、両者に強固な相関が認められ、いずれかの疾患を診断した際には、もう一方の疾患のスクリーニングと予防的な介入を行うことの重要性が示された。　具体的には、2型糖尿病患者における喘息リスクを検討していた5件の研究は全て有意な結果を報告しており、メタ解析からは、2型糖尿病患者ではそうでない人よりも喘息のオッズが83％高いことが示された（オッズ比〔OR〕1.83〔95％信頼区間1.08～3.10〕）。また、喘息患者における2型糖尿病リスクを検討していた6件の研究のうち4件が有意な結果を報告しており、メタ解析からは、喘息患者はそうでない人よりも2型糖尿病のオッズが28％高いことが示された（OR1.28〔同1.00～1.63〕）。　Nguyen氏は、「2型糖尿病や喘息の患者、およびそれらの患者に接する医療従事者の双方が、この関連性に対する認識を深めるべきだ」と述べている。研究グループでは、「明らかになったこの事実は、喘息と糖尿病に同一の原因があるか、または共通の修飾因子が関係している可能性がある。両者の潜在的な関連について、今後より深く研究を進める必要がある」としている。　またNguyen氏は、「喘息患者の2型糖尿病リスクを下げるための予防戦略を探るべきだ。例えば、喘息患者が2型糖尿病を発症してしまう前に、前糖尿病の検査や予防的介入を速やかに行うことが推奨される。ほかにも、喘息管理のためにステロイドを全身投与することは、一時的な高血糖だけでなく2型糖尿病リスクの上昇にもつながるため、慎重に検討すべきだろう」と付け加えている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

画像を拡大するTake home messageダプトマイシンは肺炎と中枢神経感染症には使用しにくい。ダプトマイシンを使用する際にはミオパチー/横紋筋融解に注意しよう。今回は、抗MRSA薬の1つであるダプトマイシンについて学んでいきましょう。バンコマイシンに続き、多くの施設でダプトマイシンを使用する場面が増加しています。それでは、ダプトマイシンを使用する際にはどのようなことに注意すればよいのでしょうか。まずは、使用が推奨されないケースを覚えることが重要です。肺炎…ダプトマイシンが肺胞の2型サーファクタントにより不活化されるため、肺の炎症に対して効果を発揮しないことが知られています。中枢神経感染症…データは不十分ですが、脳脊髄液への通過性が不良とされています。次に、ダプトマイシンを使用する際に注意すべき副作用を知りましょう。ミオパチー/横紋筋融解…腎障害・スタチン併用・肥満などがリスクとされます。ダプトマイシンを使用する際にはスタチンを一旦中断し、CK（クレアチンキナーゼ）値を週に1回はチェックするようにしましょう。好酸球性肺炎…男性・高齢・腎障害などがリスクとされますが、ダプトマイシン使用中に咳嗽や呼吸困難を来した場合は本症を疑い、速やかに中止を検討します。胸部CTで両側のすりガラス影を来すことが特徴です。中等症から重症の場合にはステロイドによる治療も検討されます。末梢血の好酸球は増加しないこともあり、一般的には気管支肺胞洗浄液による精査が推奨されます。実施が難しい場合にはダプトマイシンの中止後に改善するかどうかをみて、臨床的に本症を疑うこともあります。最後に、ダプトマイシンはバイオフィルムへの透過性がよいとされます。したがって、中心静脈カテーテル感染症やその他の人工物関連感染などにも注意が必要です。ダプトマイシンを使用する際には、適応と主な副作用に関する上記のポイントを理解しておきましょう。1）Dare RK, et al. Clin Infect Dis. 2018;67:1356-1363.2）Haste NM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:3305-3312.3）Hirai J, et al. J Infect Chemother. 2017;23:245-249.4）Uppa P, et al. Antimicrob Resist Infect Control. 2016;5:55.5）Raad I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1656-1660.

　ESC2024はHFpEFの新たなエビデンスの幕開けとなった。HFpEFに対する臨床試験はCHARM-preserved、PEP-CHF、TOPCAT、PARAGONと有意差を検出できず、エビデンスのある薬剤はないという時代が続いた。　CHARM-preservedはプラセボ群の一部にACE阻害薬が入っていてなお、プライマリーエンドポイントの有意差0.051と大健闘したものの2003年時点ではmortality benefitがない薬剤なんて顧みられず、PEP-CHFはペリンドプリルは1年後まで順調に予後改善していたのにプラセボ群にACE阻害薬を投与される例が相次ぎ、2年後には予後改善効果消失、TOPCATはロシア、ジョージアの患者のほとんどがおそらくCOPDでイベントが異常に少なく、かつ実薬群に割り付けられてもカンレノ酸を血中で検出できない例がロシア人で多発したなど試験のqualityが低かった、PARAGONではなぜか対照にプラセボでなくARBの高用量を選んでしまうなど、数々の不運または不思議が重なってきた。　その後ここ数年でSGLT2阻害薬がHFmrEF/HFpEFにもmortality benefitこそ示せなかったが心不全入院の抑制は明らかにあることがわかり、初のHFpEFに対するエビデンスとなったことは記憶に新しい。今回のFinearts-HF試験は、スピロノラクトンやエプレレノンと異なる非ステロイド骨格を有するMRA、フィネレノンがHFmrEF/HFpEFを対象に検討された。ここで、ステロイド骨格のMRAとフィネレノンとの相違の可能性について、まず説明する。　アルドステロンが結合したミネラルコルチコイド受容体は、cofactorをリクルートしながら核内に入って転写因子として炎症や線維化を誘導する遺伝子の5’-regionに結合して、心臓や腎臓の臓器障害を招くとされてきた。ステロイド骨格のMRAではアルドステロンを拮抗的に阻害するものの、ミネラルコルチコイド受容体がcofactorをリクルートすることは抑制できず、わずかながらではあっても炎症や線維化を促進してしまうことが知られている。このことがステロイド系MRAに腎保護作用が明確には認めづらい原因かといわれてきた。　一方、フィネレノンはもともとCa拮抗薬の骨格から開発された非ステロイド系MRAであり、cofactorのリクルートはなく、アルドステロン依存性の遺伝子発現はほぼ完全にブロックされるといわれている。FIDELIO-DKD試験ですでに示されているように糖尿病の合併があるCKDに限定されているとはいえ、フィネレノンには腎保護作用が明確にある。さらに、フィネレノンの体内分布はステロイド系MRAに比較して腎臓より心臓に多く分布しているようであり、腎臓の副作用である高カリウム血症が少なくなるのではないかという期待があった。このような背景においてHFmrEF/HFpEF患者を対象に、心不全入院の総数と心血管死亡の複合エンドポイントの抑制をプライマリーとして達成したことはSGLT2阻害薬に続く快挙である。カプランマイヤー曲線はSGLT2阻害薬並みに早期分離があり、フィネレノン20mgをDKDに使用している現状では血圧や尿量にさほどの変化を感じないが、早期に効果があるということは、やはり血行動態的に作用しているとしか考えられず、40mgでの降圧や利尿に対する効果を今一度検証する必要があると感じた。またかというか、HFpEFでは心血管死亡の発症率が低いため、mortalityに差がついていないが、これはもともと6,000人2年の規模の試験では当初から狙えないことが明らかなので、もうあまりこの点をいうのはやめたほうがいいかと思われる。　ちなみに死亡のエンドポイントで事前に有意差を出すための症例数を計算すると、1万5,000人必要だそうである。しかし、高カリウム血症の頻度は依然として多く、非ステロイド系MRAとしての期待は裏切られた格好になっている。もっとも、プロトコル上、eGFR＞60の症例にはターゲット40mg、eGFR＜60ではターゲット20mgとなっており、腎機能の低い症例に高カリウムが多いのか、むしろ高用量にした場合に一定程度高カリウムになっているのか、など細かい解析は今後出てくる予定である。腎保護の観点でもAKIはむしろフィネレノンで多いという結果であり、DKDで認められたeGFR slopeの差などがHFpEFでどうなのかも今後明らかになるであろう。このように、現状では非ステロイド系という差別化にはいまだ明確なデータはないようであり、それもあってTOPCAT Americasとのメタ解析が出てしまうことで、MRA一般にHFpEFに対するクラスエフェクトでI/Aというような主張も米国のcardiologistから出ている。　しかし、前述のようにいかにロシア、ジョージアの症例エントリーやその後のマネジメントに問題があったとはいえ、いいとこ取りで試験結果を解釈するようになればもう前向きプラセボ対照RCTの強みは消失しているとしかいえず、あくまでもTOPCAT全体の結果で解釈すべきで、ここまで長年そういう立場で各国ガイドラインにも記述されてきたものを、FINEARTS-HF試験の助けでスピロノラクトンの評価が一変するというのは、さすがに多大なコストと時間と手間をかけた製薬企業に残酷過ぎると思う。　少なくともFINEARTS-HF試験の結果をIIa/B-Rと評価したうえで、今後フィネレノン自体がHFrEFにも有効であるのか、または第III相試験中の他の非ステロイド系MRAの結果がどうであるかなどを合わせて、本当に非ステロイド系MRAが既存のステロイド系MRAに取って代わるかの結論には、まだ数年の猶予は必要であろうか。

　左室駆出率が軽度低下の心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、プラセボと比較して非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンは、総心不全増悪イベントと心血管系の原因による死亡の複合アウトカムの発生を有意に抑制し、高カリウム血症のリスクが高いものの低カリウム血症のリスクは低いことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のScott D. Solomon氏らFINEARTS-HF Committees and Investigatorsが実施した「FINEARTS-HF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号に掲載された。国際的な無作為化イベント主導型試験　FINEARTS-HF試験は、日本を含む37ヵ国654施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験であり、2020年9月～2023年1月に参加者のスクリーニングを行った（Bayerの助成を受けた）。　年齢40歳以上、症状を伴う心不全で、左室駆出率が40％以上の患者6,001例を登録した。通常治療に加え、フィネレノン（ベースラインの推算糸球体濾過量に応じて最大用量20mgまたは40mg、1日1回）を投与する群に3,003例（平均［±SD］年齢71.9［±9.6］歳、女性45.1％）、プラセボ群に2,998例（72.0［±9.7］歳、45.9％）を無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、総心不全増悪イベント（心不全による予期せぬ初回または再入院、あるいは緊急受診と定義）と心血管系の原因による死亡の複合とした。総心不全増悪イベント数も有意に少ない　ベースラインにおける全体の平均（±SD）左室駆出率は53（±8）％で、69.1％がNYHA心機能分類クラスIIであった。84.9％がβ遮断薬、35.9％がACE阻害薬、35.0％がARB、8.5％がARNI、13.6％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。　追跡期間中央値32ヵ月の時点で、主要アウトカムのイベントは、フィネレノン群で3,003例中624例に1,083件、プラセボ群で2,998例中719例に1,283件発生し、率比は0.84（95％信頼区間[CI]：0.74～0.95）とフィネレノン群で有意に良好であった（p＝0.007）。　心不全増悪イベントの総数は、フィネレノン群が842件、プラセボ群は1,024件であり、率比は0.82（95％CI：0.71～0.94）とフィネレノン群で有意に少なかった（p＝0.006）。また、心血管系の原因で死亡した患者の割合は、フィネレノン群8.1％、プラセボ群8.7％であった（ハザード比[HR]：0.93、95％CI：0.78～1.11）。0.5％で入院に至った高カリウム血症が発現　重篤な有害事象はフィネレノン群で1,157例（38.7％）、プラセボ群で1,213例（40.5％）に発現した。また、死亡に至った高カリウム血症のエピソードはなく、入院に至った高カリウム血症はフィネレノン群で16例（0.5％）、プラセボ群で6例（0.2％）であった。低カリウム血症は、プラセボ群に比べフィネレノン群で少なかった。　6ヵ月時の平均収縮期血圧は、プラセボ群に比べフィネレノン群で低かったが（群間差：－3.4mmHg、95％CI：－4.2～－2.6）、1ヵ月時の血圧の変化で補正しても、主要アウトカムに関して観察された治療効果は減弱しなかった。　著者は、「フィネレノンは、患者報告による健康状態（カンザスシティ心筋症質問票［KCCQ］総症状スコア）の改善に関して中等度の有益性をもたらしたが、NYHA心機能分類クラスや腎複合アウトカムのリスクを改善しなかった」とし、「ベースラインでSGLT2阻害薬（この患者集団においてガイドラインで強く推奨されている唯一の治療薬）を使用していた患者の主要アウトカムの結果が、使用していなかった患者と同程度であったことは重要である」としている。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者ではステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）により、左室駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）患者では非ステロイド型MRAにより、心血管死または心不全による入院のリスクが減少することを、英国・グラスゴー大学のPardeep S. Jhund氏らが4つの大規模臨床試験、「RALES試験」「EMPHASIS-HF試験」「TOPCAT試験」「FINEARTS-HF試験」のメタ解析の結果、報告した。MRAはHFrEF患者の入院および死亡を減少させるが、HFmrEFまたはHFpEF患者におけるベネフィットは不明であった。Lancet誌オンライン版2024年9月1日号掲載の報告。4件の大規模臨床試験、約1万4,000例の個人データをメタ解析　研究グループは、左室駆出率（LVEF）35％以下のHFrEF患者を対象としたRALES試験（スピロノラクトン）およびEMPHASIS-HF試験（エプレレノン）（以下、HFrEF試験）、ならびにHFmrEFまたはHFpEF患者を対象としたTOPCAT試験（LVEF45％以上、スピロノラクトン）およびFINEARTS-HF試験（LVEF40％以上、フィネレノン）（以下、HFmrEF/HFpEF試験）のデータを統合し、計1万3,846例の個別患者レベルのメタ解析を実施した。　主要アウトカムは、心不全による初回入院または心血管死までの期間の複合、副次アウトカムは、心不全による初回入院までの期間、心不全による全入院（初回または再入院）、心不全による全入院と心血管死、心血管死、全死因死亡についてMRAの効果を推定した。血清クレアチニン、推定糸球体濾過率、血清カリウム、収縮期血圧などの安全性も評価した。統計解析では、試験と治療の相互作用を検証し、これらの集団における有効性の異質性を検討した。ステロイド型MRAはHFrEF、非ステロイド型MRAはHFmrEFまたはHFpEFで有効　全体としてプラセボ群に対するMRA群の、心不全による初回入院または心血管死に関するハザード比（HR）は0.77（95％信頼区間[CI]：0.72～0.83）であった。しかし、試験と治療効果との間に統計学的に有意な交互作用が認められ（交互作用のp＝0.0012）、MRA群の有効性は、HFmrEF/HFpEF試験（0.87、0.79～0.95）と比較してHFrEF試験（HR：0.66、95％CI：0.59～0.73）で、より大きかった。　試験間の治療効果の異質性は、心不全による全入院（心血管死の有無にかかわらず）、心血管死、および全死因死亡においても同様に認められた。心不全による初回入院に関するMRA群のHRは、HFrEF試験では0.63（95％CI：0.55～0.72）、HFmrEF/HFpEF試験では0.82（0.74～0.91）であった（交互作用のp＝0.022）。心不全による全入院についても同様の結果であった。　心血管死についてMRA群の有効性は、HFrEF試験では低かったが（HR：0.72、95％CI：0.63～0.82）、HFmrEF/HFpEF試験では低下はみられなかった（0.92、0.80～1.05）。全死因死亡についても同様で、プラセボ群に対するMRA群のHRは、HFrEF試験が0.73（95％CI：0.65～0.83）に対し、HFmrEF/HFpEF試験は0.94（95％CI：0.85～1.03）であった。　安全性に関しては、すべての試験でプラセボ群と比較してMRA群で中等度（＞5.5mmol/L）または重度（＞6.0mmol/L）の高カリウム血症のリスクが倍増したが（オッズ比[OR]：2.27、95％CI：2.02～2.56）、重度高カリウム血症の絶対リスク（発現割合）は低く、MRA群で約2.9％、プラセボ群で約1.4％であった。一方、低カリウム血症（＜3.5mmol/L）のリスクは、すべての試験でMRA群（7％）がプラセボ群（14％）と比較して半減した（OR：0.51、95％CI：0.45～0.57）。

　好酸球性増悪は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）増悪の30％、喘息増悪の50％を占めるとされている。治療には経口ステロイド薬（OCS）が用いられることがあるが、治療効果は短く、治療失敗率も高いという課題が存在する。そこで、好酸球を速やかに除去する作用を有するベンラリズマブの好酸球性増悪に対する効果を検討することを目的として、海外第II相無作為化比較試験「ABRA試験」が実施された。その結果、ベンラリズマブはOCSのプレドニゾロンと比較して、28日後における症状と90日後における治療失敗率を改善することが示された。2024年9月7～11日にオーストリア・ウィーンで開催された欧州呼吸器学会（ERS International Congress 2024）において、英国・オックスフォード大学のMona Bafadhel氏が報告した。・試験デザイン：海外第II相無作為化比較試験・対象：過去12ヵ月間に1回以上の増悪があり、好酸球性増悪（増悪時の好酸球数が300cells/μL以上）の認められる喘息またはCOPD患者・試験群1（ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群）：ベンラリズマブ（100mg単回、皮下投与）＋プレドニゾロン（30mg×5日、経口投与）　52例・試験群2（ベンラリズマブ群）：ベンラリズマブ（同上）　53例・対照群（プレドニゾロン群）：プレドニゾロン（同上）　53例・評価項目：［主要評価項目］28日後におけるVASで評価した症状、90日後における治療失敗率（死亡、入院、再治療）［副次評価項目］治療失敗までの期間、MRC息切れスケールで評価した息切れ、呼吸機能など　なお、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群とベンラリズマブ群を統合し（ベンラリズマブ統合群）、プレドニゾロン群との比較により評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の内訳は、喘息が55.7％（88例）、COPDが32.2％（51例）、喘息とCOPDのオーバーラップが12.0％（19例）であった。・主要評価項目の28日後におけるVASで評価した症状のベースラインからの変化量（平均値）は、プレドニゾロン群が103であったのに対し、ベンラリズマブ統合群は152であり、ベンラリズマブ統合群が有意に改善した（p＝0.006）。・28日後におけるVASで評価した症状のベースラインからの変化量のサブグループ解析において、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、ベンラリズマブ群はいずれもプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（それぞれp＝0.013、p＝0.027）。・主要評価項目の90日後における治療失敗率は、プレドニゾロン群が73.6％（39例）であったのに対しベンラリズマブ統合群は45.2％（47例）であり、ベンラリズマブ統合群が有意に治療失敗率を改善した（オッズ比：0.264、95％信頼区間[CI]：0.125～0.556、p＜0.001）。・90日後における治療失敗率のサブグループ解析において、ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、ベンラリズマブ群はいずれもプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（それぞれp＜0.001、p＝0.005）。・治療失敗までの期間は、ベンラリズマブ統合群がプレドニゾロン群と比べて有意に改善した（ハザード比：0.393、95％CI：0.252～0.612、p＜0.001）。・28日後におけるMRCスケールの群間差は0.39（95％CI：0.08～0.69、p＝0.013）であり、ベンラリズマブ統合群が有意に改善した。　本研究結果について、Bafadhel氏は「ベンラリズマブ単回投与は、好酸球性増悪に対する標準治療のプレドニゾロンに対し、優越性を示した」とまとめた。

がん疼痛に対するNSAIDsとアセトアミノフェンがん疼痛の薬剤といえばオピオイドが真っ先に浮かびますが、NSAIDsとアセトアミノフェンも重要な鎮痛薬です。ではこの2つの鎮痛薬、どのように使い分けると良いのでしょうか？ 似ているようで異なる2剤の使い分けについて考えてみます。今回の質問がん疼痛に対する非オピオイド薬鎮痛薬として重宝するNSAIDsとアセトアミノフェンですが、どのように使い分ければいいのでしょうか？ 鎮痛効果はNSAIDsのほうが強いイメージがありますが、消化管出血などの副作用が心配です…。軽度～中等度のがん疼痛に対して推奨されるこの2剤ですが、根拠に基づいた使い分けをしていない方も多いようです。まずは、それぞれの薬理作用を復習してみましょう。NSAIDsは、炎症や疼痛に関与するプロスタグランジンの合成酵素であるCOXを阻害する薬剤です。鎮痛作用だけでなく、抗炎症作用も期待できます。一方で、腎障害、心血管、胃粘膜障害などの副作用があります。COXにはいくつかの種類があり、その選択性によって副作用の頻度が異なります。緩和ケア領域では症状緩和のために処方した薬剤で副作用が出ることは避けたいので、胃腸障害などの副作用がNSAIDsに比べて少ないCOX-2阻害薬を使用することが多い印象です。アセトアミノフェンは抗炎症効果がほとんど期待できない一方で、中枢性のCOX阻害により鎮痛効果を発揮します。また、下行性疼痛抑制系の活性化作用もあるとする報告も見られるようになりました1）。解熱薬としてもよく処方されるアセトアミノフェンですが、鎮痛薬として使用する際は投与量を注意しましょう。1日600〜800mg程度で解熱作用が期待されるのですが、鎮痛作用を期待する際はさらに投与量を増やす必要があります。1回500〜1,000mg、1日最大で4,000mgまで増量が認められています。主だった副作用に肝障害があり、肝機能に合わせた投与量調整が必要です。アセトアミノフェンで鎮痛を試みる際は、安全な範囲で十分量を使用することが大切です。さて、この2剤の使い分けですが、私自身は高齢のがん患者さんを診療することが多いため、アセトアミノフェンを優先して処方するケースが多いです。元々腎機能が悪い場合や心不全を懸念する患者に対しては、NSAIDsは避けることが多いです。一方、がん性腹膜炎や骨転移の痛みに対してはNSAIDsの有効性が知られているため、副作用が許容できる場合は積極的に使います。また、NSAIDsが使用しにくい状況であれば、ステロイドも選択肢となります。というわけで、アセトアミノフェンを処方することの多い私ですが、ここで注意すべき「落とし穴」があります。それは患者さんが知らないあいだにアセトアミノフェンが含まれる総合感冒薬などを服用し、過量投与になることがある点です。広く使いやすい薬剤だからこそ、知らないうちに過剰に内服していないかを確認する必要があるのです。今回のTips今回のTipsNSAIDsとアセトアミノフェンのそれぞれの特徴を理解し使い分けよう。1）Ayoub SS. Temperature（Austin）. 2021;8:351-371.

　頻度は低いが、発現すれば重篤な状態になりえる免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による免疫関連有害事象としての心筋炎（irAE心筋炎）。大阪大学の吉波 哲大氏が第7回日本腫瘍循環器学会学術集会でirAE心筋炎における問題点を挙げ、腫瘍循環器医の協力を呼びかけた。致死率20％を超えるirAE心筋炎　ICIは今や固形がんの治療に必須の薬剤となった。一方、ICIの適用拡大と共に免疫関連有害事象（irAE）の発症リスクも増加する。心臓に関連するirAEは心筋炎、非炎症性左室機能不全、心外膜炎、伝導障害など多岐にわたる。その中でもirAE心筋炎は、発現すると一両日中に、心不全、コントロール困難な不整脈を併発し、致死的な状況に追い込まれることもある1）。　irAE心筋炎はICIにより活性化したT細胞が心筋に浸潤し、心筋を傷害するために起こるとされる。irAE心筋炎の発現は1％前後であるが2）、死亡率は20％を超え、通常の心筋炎をはるかに上回る3）。とくに女性（調整オッズ比[aOR]：0.44、95％信頼区間[CI]：0.38〜0.51、p＜0.01）、75歳以上（aOR：0.19、95％CI：0.14〜0.28、p＜0.01）、ICI同士の併用（aOR：1.93、95％CI：1.19〜3.12、p＝0.08）ではリスクが高い2）。irAE心筋炎の頻度は低いものの、ICIの適応拡大とともに遭遇機会は増えていると考えられる。irAE心筋炎発現時期はICI開始後30日程度（日本のデータでは18〜28日、米国のデータでは中央値34日）と報告されている4、5）。定期モニタリングとステロイドによる治療が原則　わが国のOnco-CardiologyガイドラインではirAE心筋炎スクリーニングに、心電図、トロポニンT、NT-pro BNP、NLR（好中球・リンパ球比）、CRPのモニタリングが有効な可能性を挙げている（FRQ6-1）。吉波氏も、月1回程度行うICIの定期モニタリング時にトロポニンT、NT-pro BNPなどの検査（リスクがあれば心電図）をすべきと提案する。また、irAE心筋炎に対するステロイド治療については、使用すべき種類・投与経路・用量は定まっていないものの、有用な可能性があるとしている（BQ6-2）。irAE心筋炎を管理してICI治療を実施するために腫瘍循環器医の協力を　ICIのがん治療に対する影響は大きく、もはや固形がんでは必須の薬剤だ。ペムブロリズマブは周術期化学療法に併用することでトリプルネガティブ乳がんの再発リスクを37％低下させ6）、アテゾリズマブは化学療法に併用することでStageIVもしくは再発非小細胞肺がんの12ヵ月無増悪生存割合を約2倍にする7）。　「治りたい、長生きしたい」という患者の希望を実現するために、腫瘍診療医はirAE心筋炎を危惧しながらもICIを使っている。「irAE心筋炎の発見・治療・管理にぜひとも腫瘍循環器医の協力をお願いしたい」と吉波氏は訴える。■参考1）三浦理. 新潟がんセンター病院医誌. 2024;62:45-48.2）Zamami Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5:1635-1637.3）Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1721-1728.4）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.5）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.6）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.7）Socinski MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.