国内2剤目の軽症～中等症COVID-19治療薬「ゼビュディ点滴静注液500mg」出典：グラクソ・スミスクライン　ホームページ今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「ソトロビマブ（遺伝子組換え）（商品名：ゼビュディ点滴静注液500mg、製造販売元：グラクソ・スミスクライン）」を紹介します。本剤は、重症化リスクを有する軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の重症化を防ぐことが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年9月27日に承認され、9月29日に発売されました。本剤は、臨床試験における主な投与経験を踏まえ、COVID-19の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行います。なお、本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては有効性が期待できない可能性があります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として500mgを単回点滴静注します。COVID-19の症状が発現してから1週間程度までを目安に速やかに投与します。なお、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症が現れることがあるため、本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬など）や緊急処置を直ちに実施できる環境を整え、投与終了後は症状がないことを確認します。＜安全性＞海外第II/III相試験（COMET-ICE試験）において、本剤投与群523例中、副作用発現数は8例（2％）でした。報告された副作用は、臨床検査値異常2件、発疹、皮膚反応、悪心、注入部位疼痛、疼痛、味覚不全、頭痛、不眠症がそれぞれ1件でした。なお、重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症、infusion reactionが現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルスに結合してヒト細胞へのウイルスの侵入を防ぐことで、重症化を防ぐ薬です。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は、必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くの医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、軽症を含むCOVID-19患者を対象としたモノクローナル抗体製剤です。本剤の作用機序は、すでに承認されているカシリビマブ/イムデビマブ（商品名：ロナプリーブ）と基本的には同じですが、標的となるスパイクタンパクの受容体結合ドメインが異なるので、変異株に対する感受性も異なると考えられます。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」で、選択基準として酸素飽和度が94％以上（室内気）とされており、重症患者は対象ではありません。重症化リスクの高い軽症～中等症患者を対象としたCOMET-ICE試験において、本剤投与群の入院または死亡の割合は、プラセボ群と比較して79％低減しました。投与のタイミングは、COVID-19の症状が発現してから速やかに投与することが望ましく、症状発現から1週間程度までが目安となります。現時点では入院患者を対象に、点滴による静脈内投与を30分かけて1回行います。投与中および投与後は、ほかの抗体製剤と同様にアナフィラキシーを含む重篤な過敏症およびinfusion reactionに注意が必要です。なお、本剤は特例承認された薬剤であり、承認時におけるCOVID-19への治療効果や副作用について得られている情報が限られているため、あらかじめ患者または家族などにその旨を説明し、文書による同意を得てから本剤を使用する必要があります。現状では安定的な供給が難しいことから、当面の間は重症化リスクがあり入院治療を要する患者を投与対象者として国より配分されます。参考1）PMDA 添付文書　ゼビュディ点滴静注液500mg2）厚労省 新型コロナウイルス感染症における中和抗体薬の医療機関への配分について（中和抗体薬の種類及び疑義応答集の追加・修正）

第7回　浮腫の見分け方、発症形式と部位を押さえよう！―Key Point―片側性の下腿浮腫は、深部静脈血栓症の可能性を第一に考える突然発症の浮腫はアナフィラキシーや血管浮腫を想起する薬剤が原因で浮腫を起こすことがある症例：73歳女性主訴）左下肢腫脹現病歴）4日前から左下肢が腫れてきた。膝背部や大腿が椅子に座ると痛む。近くの診療所からリンパ浮腫の疑いと紹介があった。胸痛や歩行時の息切れはない。既往歴）特になし身体所見）バイタルサインは体温：36.4℃、血圧111/59mmHg、心拍数63回/分、呼吸数20回/分、SpO2 95%（室内気）。意識清明、左下肢全体に浮腫と発赤があった。経過）鑑別診断として深部静脈血栓症と蜂窩織炎を考えた。骨盤造影CT検査を行い左総腸骨静脈血栓症と診断した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！どの部位に浮腫があるか発症形式（時期）病態生理【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】浮腫の部位、発症形式に注目し、病態生理を考える全身性浮腫心不全、肝硬変、腎不全、ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症、甲状腺機能低下症、薬剤（Ca拮抗薬、NSAIDs、ステロイド、シクロスポリン）局所性浮腫口唇（血管浮腫）、上肢（上大静脈症候群）、片側下肢（深部静脈血栓症、蜂窩織炎、リンパ浮腫）発症形式（時期）突然発症（数分以内）アナフィラキシー、血管浮腫急性発症（数日）深部静脈血栓症、蜂窩織炎、急性糸球体腎炎慢性（数ヵ月）心不全、肝硬変、静脈不全病態生理1）患部を指で圧迫する非圧痕性浮腫甲状腺機能低下症、リンパ浮腫圧痕性浮腫fast edema(40秒以内に圧痕が消失）なら低アルブミン血症、slow edema (40秒経っても圧痕が残る）なら心不全、静脈不全2）血栓の有無や静脈不全を見逃さない血栓片側性下腿浮腫では、深部静脈血栓症→肺塞栓の可能性を第一に考える。悪性腫瘍（とくに腺がん）に伴う過凝固が原因で深部静脈血栓症ができることもある。静脈不全見逃されていることが多い。内果の血管拡張、うっ滞性皮膚炎、静脈瘤、足関節付近の色素沈着、下腿潰瘍があれば疑う。3）浮腫の原因は複合的なことが多い1)［例］薬剤（Ca拮抗薬）＋静脈不全＋塩分過多＋長時間の立位図）正常と静脈不全の下肢2)画像を拡大する【STEP3】治療を検討する● 深部静脈血栓症抗凝固療法● 静脈不全塩分制限、下肢挙上、弾性ストッキング● 薬剤性薬剤の中止＜参考文献・資料＞1）高橋良. 本当に使える症候学の話をしよう. じほう.2020.p.124-154.2）Thai KE, at al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th. 2007.p.1680.

　カボザンチニブとアテゾリズマブの併用療法が、転移を有する去勢抵抗性の前立腺がん（mCRPC）に対して良好な抗腫瘍効果を示すことが、米国・The University of Utah Huntsman Cancer InstituteのNeeraj Agarwal氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　この試験はCOSMIC-021試験で、腎細胞がん、尿路上皮がん、肺がんなどを対象にした第I相b試験でる。今回はそのなかから、mCRPC（コホート6）の解析結果が報告された。・対象：エンザルタミドまたはアビラテロンの治療歴があり、測定可能病変を有するmCRPC 132例・試験群：カボザンチニブ40mg/日内服＋アテゾリズマブ1,200mg　3週ごと・評価項目［主要評価項目］主治医判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］安全性［探索的評価項目］バイオマーカー検索、独立評価委員会（BIRC）評価による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・登録症例数30例の目標で試験開始されたが、2回の登録数拡大により今回の解析時（データカットオフ2021年2月、観察期間中央値15.2ヵ月）では対象が132例となった。・登録症例の年齢中央値は70歳、グリソンスコア8以上が63％、ドセタキセル治療歴ありが25%、内臓転移ありが32％で、骨盤外リンパ節転移ありが60%であった。・主治医判定によるORRは23％（CR2％/PR21％）で、病勢制御率は84%、奏効期間中央値は6.9ヵ月であった。・内臓転移または骨盤外リンパ節転移あり（Vis/L）群101例のORRは、27%であった。これらの奏効率とPD-L1ステータスとの関連性は見い出されなかった。・BIRCによるPFS中央値は全症例で5.7ヵ月、Vis/LN群では6.8ヵ月であった。OS中央値は全症例Vis/LN群ともに18.4ヵ月であった・PSAが50％以上低下した症例割合は、全症例で23%、Vis/LN群では26%であった。・有害事象による用量減量は、カボザンチニブ、アテゾリズマブともに43%で、有害事象による投与中止はカボザンチニブ18%、アテゾリズマブ14%であった。・Grade3/4の主な有害事象は、高血圧、下痢、全身倦怠感が共に6.8％、肺塞栓が8.3%、膵炎6.1％、肝炎5.3％、腸炎3.0%、発疹3.0%などであり、高用量のステロイド剤投与が必要となった症例は17%であった。　mCRPCに対しては、今回のCOMIC-021と同レジメン（カボザンチニブとアテゾリズマブの併用）で、第III相試験CONTACT-02が進行中である。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は心血管リスクを軽減　心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。　2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。一方、RAS阻害薬によっても尿アルブミン低減が十分でない症例も少なからずあり、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められている。ステロイド型MRAであるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBとの併用で一層の尿アルブミン低減効果が示唆されている。しかし、これらのMRAは、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが問題視されている。とくにエプレレノンは、DKDや中等度以上のCKDでは禁忌である。　最近、新世代の非ステロイド型選択的MRAとしてエサキセレノンやfinerenoneなどが開発され、本稿で紹介するFIGARO-DKDなどの臨床研究が進んでいる、しかし、はたしてこれら新規薬剤がDKDの心・腎保護において真に「新たな一手」となりうるかは現時点で必ずしも明確でない。FIGARO-DKDの概要　Finerenoneは、MR選択性が高い非ステロイド型選択的MRAである。2015年Bakrisらは、finerenoneの初めてのランダム化試験を行い、DKD患者において尿アルブミン低減効果を報告した（Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.）。FIGARO-DKDは、2021年8月に開催された欧州心臓病学会（ESC 2021）において米国・ミシガン大学のPittらにより、2型糖尿病と合併するCKD患者においてfinerenoneの上乗せ効果が発表された。本研究は、欧州、日本、中国、米国など48ヵ国が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験である。対象は、18歳以上の2型糖尿病患者とDKD患者7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。対象患者は、最大用量のRAS阻害薬（ACE阻害薬あるいはARB）が受容された患者であり、実薬群でfinerenoneの上乗せ効果を観察した。腎機能からは、持続性アルブミン尿が中等度（尿アルブミン/クレアチニン比［ACR］：30～＜300）でeGFRが25～90mL/min/1.73m2（ステージ2～4のCKD）、あるいは持続性アルブミン尿が高度（尿ACR：300～5,000）でeGFRが≧60mL/min/1.73m2（ステージ1～2のCKD）の群について解析された。開始時の血清K値は4.8mEq/L以下であった。　主要エンドポイント（EP）は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の心血管複合アウトカムであり、副次EPとして、末期腎不全（ESRD）、eGFRの40％以上の持続的な低下、腎関連死など、腎複合アウトカムである。結果は、主要EPのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）であり、前者で有意に良好であった（HR：0.87、95％CI：0.76～0.98、p＝0.03）。その内訳は、心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で有意に低かった。一方、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中には差異はみられなかった。なお、収縮期血圧は、4ヵ月で－3.5mmHg、24ヵ月で－2.6mmHg低下した。副次EPは腎関連で、ESRDへの進展がfinerenone群（0.9％）でプラセボ群（1.3％）に比し有意に低値であった（HR：0.64、95％CI：0.41～0.995）。さらに、尿ACRは、finerenone群でプラセボ群に比し32％低下した（HR：0.68、95％CI：0.65～0.70）。腎複合アウトカムであるeGFRの基礎値からの57％低下と腎関連死の評価においても、finerenone群（2.9％）はプラセボ群（3.8％）より低値であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。一方、高K血症（5.5mEq/L以上）の発現頻度は、finerenone群はプラセボ群の約2倍であった（10.8％ vs.5.3％）。　以上の成績から、RAS阻害薬へのfinerenoneの上乗せ療法は、CKDステージ2～4で中等度のアルブミン尿を呈するDKD患者と、CKDステージ1～2で高度のアルブミン尿を呈するDKD患者の両者において、心血管アウトカムを改善すると結論された。FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD　FIGARO-DKDに先行し、2020年のNEJM誌に類似の研究FIDELIO-DKDが発表されている。両者の基本的な差異は、（1）主要EP：FIDELIO-DKDは腎複合、FIGARO-DKDは心血管複合、（2）平均eGFR：FIDELIOで44mL/min/1.73m2、FIGAROで68mL/min/1.73m2、（3）追跡期間中央値：FIDELIOで2.6年、FIGAROでは3.4年と、やや長い点である。　FIDELIO-DKDの結果、主要EPは腎複合アウトカムで18％低下、副次EPとして心血管複合アウトカムは14％低下した。このことから、finerenoneの上乗せ療法は、CKDの進展と心血管系イベントを抑制し、心・腎リスクを低下させることが示唆された。ただし、FIDELIO-DKDにおいて高K血症の発現頻度は、finerenone群でプラセボ群（21.7％ vs.9.8％）より多く、これはFIGARO-DKDの頻度に比べて約2倍であった。　研究の患者背景や試験デザインに差異はあるものの、2021年のFIGARO-DKDは、2020年のFIDELIO-DKDと同様、finerenoneの心・腎保護作用を追従した結果であった。とくに、腎機能が正常なDKD患者でのFIGARO-DKDにおいて心血管系イベントの抑制効果が再現されたことは、MRAによる早期介入の重要性を示唆するものであり、臨床的意義はある。わが国の新規透析導入の原因疾患の第1位が糖尿病によるDKDであることから、新規非ステロイド型MRA、finerenoneによる薬物治療は一定の光明をもたらす期待がある。MRAの上乗せはDKD治療として生き残れるか？　振り返ると、2010年ごろまでの状況においては、2型糖尿病を合併するCKD患者では、RAS阻害薬とMRAを併用することが標準治療となる可能性が期待されていた。しかし、2015年から普及したSGLT2阻害薬は、DKD治療に劇的なインパクトを与えた。すなわち、2015年から2019年にかけてEMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58でSGLT2阻害薬の心血管イベント改善や腎保護が次々に明らかにされた。さらに、2019年から2021年にはEMPEROR-Preserved、Emperor-Reduced、DAPA-HF、DAPA-CKDなどにより、糖尿病CKDに限らず、非糖尿病CKDの心・腎保護のエビデンスも集積されてきた。これらのSGLT2阻害薬の成績は、血糖降下療法に確実な心・腎保護のエビデンスの報告が少なかった時代を経験してきた著者ら腎臓・糖尿内科医にとっては、まさに青天の霹靂なる大きな驚きであった。GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）についても、SUSTAIN、REWIND、LEADERなどで心血管リスクや腎保護が観察され、DKD治療学の根幹が大きく変わろうとしている。欧米のレスポンスは迅速で、「KDIGOガイドライン2020年版」においては、DKDに対する第一選択としてRAS阻害薬と共にメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が推奨されている。　MRAのDKD治療上の位置付けに関しては、「KDIGOガイドライン2020年版」では、DKD治療の難治例に限り使用が推奨されている。確かに、SGLT2阻害薬やGLP-1 RAがなかった時代を時系列で振り返ると、治療抵抗性DKDの腎保護に対してRAS阻害薬とMRAの2剤によるdual blockadeで腎保護を目指すのは、一戦略ではあった。しかし、上述したごとくSGLT2阻害薬とGLP-1 RAの登場と関連する多くの心・腎保護のエビデンス集積から、MRAを上乗せする選択枝に疑問が生じつつある。その最も大きな問題点は、やはり高K血症であろう。MR阻害によるアルドステロン作用の低下が、高K血症を招来させることは自明である。DKDの病態には、普遍的に低レニン性低アルドステロン症（Hyporeninemic hypoaldosteronism：HRHA）が存在する。HRHAの病態下では、アルドステロン作用の低下から高K血症を来しやすい。また、DKDによる腎機能低下は、Kクリアランス低下から高K血症を助長する。RAS抑制薬とMRAのdual blockadeが、DKDでは期待するほどのベネフィットはないと考えるのは、腎臓専門医の立場からの著者の独断と偏見ではないであろう。とはいうものの、DKD治療を離れ循環器専門医の立場から考えると、MRAの慢性心不全への心保護のメリットは決して否定されるものではない。　なお、2019年に日本で開発された非ステロイド型選択的MRA・エサキセレノンもRAS阻害薬との併用療法に期待が持たれている。2型糖尿病で微量アルブミン尿（ACR：45～＜300）を呈するDKD患者449例を対象にした第III相ランダム化試験（ESAX-DN試験、Ito S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1715-1727.）において、プラセボに比べ尿ACRの低下は認めるものの、5.5mEq/L以上の高K血症出現率は4倍と高頻度であった。本剤の適応症は高血圧症のみであり、現時点でDKDや慢性心不全への適応拡大は未定である。

　国立感染症研究所は、9月27日に同研究所のホームページにおいて、「新型コロナウイルス感染症における積極的疫学調査の結果について（最終報告）」を公開した。　この報告は、感染症法（第15条第1項）に基づいた積極的疫学調査で集約された、各自治体・医療機関から寄せられた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の退院患者の情報に関する最終報告である。　なお、「本情報は統一的に収集されたものではなく、各医療機関の退院サマリーの様式によるため解釈には注意が必要」と解析の読み方に注意を喚起している。調査は一定の情報が得られたことにより5月25日をもって停止している。【集計データ概要】・COVID-19患者数：770例・入院開始日：2020年1月25日～2021年5月6日・入院期間の中央値：12.0日・性別：男性440例（57％）/女性330例（43％）・年齢：中央値51.0歳（四分位範囲30.0-68.5歳）・基礎疾患の有無：有した症例は270例（35％）【発症時の症状】　多い順に発熱404例（52％）、呼吸器症状224例（29％）、倦怠感108例（14％）、頭痛63例（8％）、消化器症状45例（6％）、鼻汁31例（4％）、味覚異常26例（3％）、嗅覚異常24例（3％）、関節痛24例（3％）、筋肉痛11例（1％）の順だった。　入院時の症状は、発熱288例（37％）、呼吸器症状199例（26％）、倦怠感83例（11％）、消化器症状58例（8％）、味覚異常45例（6％）、頭痛46例（6％）、嗅覚異常43例（6％）、鼻汁28例（4％）、関節痛19例（2％）、筋肉痛6例（＜1％）、意識障害1例（＜1％）の順だった。　そのほか入院中、29例（4％）において合併症の記載があり、その内訳（重複を含む）は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）14例（2％）、急性腎障害7例（＜1％）、人工呼吸器関連肺炎4例（＜1％）、播種性血管内凝固症候群（DIC）3例（＜1％）、多臓器不全2例（＜1％）、誤嚥性肺炎2例（＜1％）、カテーテル関連血流感染2例（＜1％）、細菌性肺炎1例（＜1％）であり、このうち19例が死亡した。【画像所見】（※サイト本文では所見画像もリンクされている）　所見画像は、2名の放射線科医師によって、2020年9月時点で集められた396例の読影が行われた。　入院時（入院日の前後3日を含む期間）に胸部単純X線写真が撮像された168症例のうち、異常所見の認められた79症例（47％）について主な所見を示す。　網状粒状影、心拡大、浸潤影は60歳以上に多く認められた。異常所見は両側（81％）、末梢肺野（75％）、下肺野優位（92％）に分布した。一方、入院時にCT画像が撮像された269例のうち、異常所見の認められた182例（68％）について、異常所見が5肺葉に及んだものが67例（37％）、陰影のサイズは3cmから肺葉の50％未満を占める場合が94例（52％）と最も多かった。また、異常陰影は、両側肺野145例（80％）、末梢性178例（98％）に認められ、とくに右下葉152例（84％）、左下葉149例（82％）と下葉優位であるものの、上葉にも分布していた。陰影所見として、すりガラス陰影182例（100％）、気管支透亮像（air bronchogram）98例（54％）、気管支拡張90例（49％）、胸膜下線状影80例（44％）が多く認められた。また、入院時に胸部単純X線写真およびCT画像ともに撮像されていた161例において、CT画像で異常陰影を認めた症例で、胸部単純X線写真で異常陰影を認めた症例の割合は、両側陰影58/90（64％）、右肺野陰影69/98（70％）、左肺野陰影61/98（62％）であった。CT画像で異常陰影が末梢にあった症例のうち、胸部単純X線写真でも末梢に異常陰影を認めた症例は56/102（55％）であった。また、CT画像で異常所見が確認されなかった症例のうち、胸部単純X線写真で異常所見ありと診断された症例はごくわずかであった。死亡例11例に限ると、両側陰影10/11（91％）、右肺野陰影10/11（91％）、左肺野陰影11/11（100％）、末梢肺野陰影8/11（73％）であった。また、入院時に胸部単純X線写真を撮像し、その後死亡した15例のうち10例（67％）に心拡大が認められた。　これらの結果から、入院時の胸部単純X線写真で認められた両側・末梢優位の異常陰影はCT所見とおおむね同様であった。退院時死亡した重症例に限定すると、胸部単純X線写真で認められた異常陰影は、CT所見とより一致する傾向が認められ、さらに死亡例の多くが胸部単純X線写真で心拡大を呈していた。【治療など】　全770例のうち、対症療法ではなくCOVID-19への直接的な効果を期待して231例（30％）で抗ウイルス薬投与などの治療介入が行われていた。うち、新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第5版）に記載され、日本国内で承認されている医薬品としてレムデシビルは24例、ステロイドは20例が投与されていた。酸素投与は107例（14％）に実施され、その投与方法は、マスク55例、カニューラ12例、リザーバーマスク13例、非侵襲的陽圧換気（NPPV）2例、人工呼吸器22例、体外式膜型人工肺（ECMO）3例であった。

第26回：「選ばれる」だけではない！フェローシップ採用に必要な「選ぶ」見極め力一通りの面接を受け終わったら、志望プログラム順にランク付けしていきます。このランク付け作業は、ERAS （第23回でご紹介した病院から面接を呼ばれるための書類の登録や、面接の招待などについてやりとりするウェブサイト）ではなく、NRMPという別のウェブサイトから行います。私は、書類審査の結果16のプログラムから面接に呼ばれましたが、この時点でどうしても行きたくない （マッチするくらいならアンマッチのほうがよい）という病院は外しておく必要があります。病院側も、安価な労働力としてフェローを必要としており、マッチした後にやっぱり嫌だからやめたい、というのは、タブーとされています。ただ、私にはそこまでマッチに自信もなくIMG （私のような米国外の外国医学部卒業）のVISA持ちは、アンマッチ＝帰国となりますので、すべての病院にランクを付けました。ランクの付け方にはそれなりに神経を使いますが、やはり異国ということもあり、病院の良し悪しだけでなく、家族も含めた住環境についてはとくに考える必要があります （日本人が多い、子供の教育環境が整っている、など）。最終的に、私が現在働いているMontefiore Medical Center, Albert Einstein Medical Collegeは、第1希望ではなかったものの、上位ランクに付けたプログラムでした。なお、マッチの結果はウェブ上で確認することができ、マッチ当日は、発表時間になるとひたすらクリックして結果を知る形でした。COVID-19の影響で採用関連はすべてZoomとなったため、Cardiologyに関しては競争率が例年よりかなり高くなっており、希望者全体の3分の2程度しかマッチせず、また同じ病院の同僚では、希望者4人（AMG[米国医学部卒業]：2人、DOと呼ばれるMDと同様の教育を受けたとみなされる米国人：1人、グリーンカード持ちのIMG：1人）がいましたが、いずれもマッチしないという厳しい競争でした。ところで、前述のDOというのはDegree of Osteopathic Medicineのことで、MDとは違うタイプの医学部卒業なのですが、その医学部の数が増えてきており、外国からレジデントとして米国に入り込む際のハードルが年々上がっている要因となっています。ただNRMPのサイトをみると、IMGとDOはフェローシップ採用においてはほぼ同等の扱いであり、一度米国に入ってしまえばIMGの底力を垣間見ることができます。日本の研修病院もマッチングのシステムですが、それと同様に、病院側がマッチする人材とみなしたというところに自信を持ち、現在はこの病院でやれることを模索する日々です。Columnコロナ関連の研究ですが、最も苦労したレムデシビルの論文がついにOnlineとなりました1)。1万人ほどの入院を要したコロナ患者さんのデータを用いてレムデシビルの効果を調べました。ICDコードを用いたレトロスペクティブなデータであることからなかなか難しいうえ、入院日の情報がないため、第1波、第2波の比較もできないことから、やむなくステロイド投与を必要とした患者、という括りで解析をRで行いました。データクリーニングから解析まで、coauthorに教えてもらいながら研究を完結できたのは非常によい勉強となりました。1）Kuno T, et al. J Antimicrob Chemother. 2021 Sep 15;76(10):2690-2696.

　アストラゼネカ株式会社は、2021年9月27日付で既存治療にて効果不十分な全身性エリテマトーデス（SLE）の成人患者の治療薬としてI型インターフェロン受容体抗体アニフロルマブ（商品名：サフネロー点滴静注 300mg）がわが国で承認を取得したと発表した。SLEは女性に多く、幅広く全身症状を及ぼす自己免疫疾患　SLEは、免疫系が体内の正常な組織を攻撃する自己免疫疾患で、慢性的にさまざまな臨床症状を伴う複雑な疾患であるため、多くの臓器に影響を及ぼし、疼痛、発疹、倦怠感、関節の腫れ、発熱など幅広い症状の原因となる。SLE患者の50％以上は、本疾患自体あるいは既存の治療薬が原因の恒久的な臓器障害を引き起こし、症状が増悪や死亡リスクの上昇につながるとされる。わが国には約6万人のSLE患者が登録され、その大半は45歳までに診断された女性である。アニフロルマブは米国では中等～重症SLEの適応で承認済み　アニフロルマブは、I型IFN受容体のサブユニット1に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、I型IFNの活動を阻害する。I型IFNは、SLEに関与する炎症反応経路に関係するサイトカインで、患者の大多数に疾患活動性と重症度との関連性があるI型IFNのシグナルの増加がみられる。　今回の承認では、2つのTULIP第III相試験と第II相MUSE試験を含むアニフロルマブ臨床開発プログラムの有効性および安全性データに基づいて行われた。これらの試験では標準治療に加えて、アニフロルマブを投与した群の患者は、標準治療にプラセボを加えた群に比べ、皮膚および関節を含む臓器系全体にわたる疾患活動性の低下を示すとともに、経口ステロイド剤（OCS）使用量の持続的な減量を示した。また、TULIP-2試験に登録された日本人患者のサブ解析も、アニフロルマブの承認申請を裏付ける根拠となった。　有害事象として、複数の臨床試験でアニフロルマブ投与群の患者に発現した頻度の高いものは、鼻咽頭炎、上気道感染、気管支炎、注入に伴う反応、過敏症および帯状疱疹が報告されている。　今回のアニフロルマブの承認は、わが国におけるI型インターフェロン（I型IFN）受容体拮抗薬の初めての薬事承認となる。　アニフロルマブは、米国で中等症から重症SLEの適応で承認されており、EUでは薬事審査中。今後、複数の新たな第III試験が、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を対象として計画されている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ではエビデンスの乏しかった2020年初頭からサイトカインストームによる影響がいわれていたことや、COVID-19の重症例のCT所見では気管支拡張を伴うびまん性すりガラス陰影、いわゆるDAD（diffuse alveolar damage）パターンを呈していたことから実臨床ではステロイドによる加療を行っていた。2020年7月に英国から報告された大規模多施設ランダム化オープンラベル試験である『RECOVERY試験』のpreliminary reportが報告されてからCOVID-19の治療として適切にステロイド治療が使用されることとなった。『RECOVERY試験』では、デキサメタゾン6mgを10日間投与した群が標準治療群と比較して試験登録後28日での死亡率を有意に減少（21.6％ vs.24.6％）させた（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704. ）。とくに人工呼吸管理を要した症例でデキサメタゾン投与群の死亡率が29.0％と、対照群の死亡率40.7％と比較して高い効果を認めた。ただし試験登録時に酸素を必要としなかった群では予後改善効果が認められず、実際の現場では酸素投与が必要な「中等症II」以上のCOVID-19に対して、デキサメタゾン6mgあるいは同力価のステロイド加療を行っている。　また日本感染症学会に「COVID-19肺炎初期～中期にシクレソニド吸入を使用し改善した3例」のケースシリーズが報告されたことから、吸入ステロイドであるシクレソニド（商品名：オルベスコ®）がCOVID-19の肺障害に有効である可能性が期待され、COVID-19に対する吸入ステロイドが話題となった。シクレソニドはin vitroで抗ウイルス薬であるロピナビルと同等以上のウイルス増殖防止効果を示していたことからその効果は期待されていたが、前述のケースシリーズを受けて厚生労働科学研究として本邦で行われたCOVID-19に対するシクレソニド吸入の有効性および安全性を検討した多施設共同第II相試験である『RACCO試験』でその効果は否定的という結果だった（国立国際医療研究センター 吸入ステロイド薬シクレソニドのCOVID-19を対象とした特定臨床研究結果速報について. 2020年12月23日）。本試験は90例の肺炎のない軽症COVID-19症例に対して、シクレソニド吸入群41例と対症療法群48例に割り付け肺炎の増悪率を評価した研究であるが、シクレソニド吸入群の肺炎増悪率が39％であり、対症療法群の19％と比較しリスク差0.20、リスク比2.08と有意差をもってシクレソニド吸入群の肺炎増悪率が高かったと結論付けられた。以降、無症状や軽症のCOVID-19に対するシクレソニド吸入は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第5.3版』においても推奨されていない。　その他の吸入ステロイド薬としては、本論評でも取り上げるブデソニド吸入薬（商品名：パルミコート®）のCOVID-19に対する有効性が示唆されている。英国のオックスフォードシャーで行われた多施設共同オープンラベル第II相試験『STOIC試験』では、酸素が不要で入院を必要としない軽症COVID-19症例を対象にブデソニド吸入の効果が検証された（Ramakrishnan S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:763-772. ）。本研究ではper-protocol集団およびITT集団におけるCOVID-19による救急受診や入院、自己申告での症状の回復までの日数、解熱薬が必要な日数などが評価された。結果、ブデソニド吸入群が通常治療群と比較して有意差をもってCOVID-19関連受診を低下（per-protocol集団：1％ vs.14％、ITT集団：3％ vs.15％）、症状の回復までの日数の短縮（7日vs.8日）、解熱剤が必要な日数の割合の減少（27％ vs.50％）を認める結果であった。　本論評で取り上げた英国のオックスフォード大学Yu氏らの論文『PRINCIPLE試験』では、65歳以上あるいは併存症のある50歳以上のCOVID-19疑いの非入院症例4,700例を対象に行われた。結果は吸入ステロイドであるブデソニド吸入の14日間の投与で回復までの期間を通常治療群と比較して2.94日短縮した、とのことであった。本研究は英国のプライマリケア施設で実施され、ブデソニド吸入群への割り付けは2020年11月27日～2021日3月31日に行われた。　4,700例の被検者は通常治療群1,988例、通常治療＋ブデソニド吸入群1,073例、通常治療＋その他の治療群1,639例にランダムに割り付けられた。ブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入し、最大14日間投与するという治療で、喘息でいう高用量の吸入ステロイド用量で行われた。症状回復までの期間推定値は被検者の自己申告が採用されたが、通常治療群14.7日に対してブデソニド吸入群11.8日と2.94日の短縮効果（ハザード比1.21）を認めている。同時に評価された入院や死亡については通常治療群8.8％、ブデソニド吸入群6.8％と2ポイントの低下を認めたが、優越性閾値を満たさない結果であった。　今までの吸入ステロイドの研究では主に明らかな肺炎のない症例や外来で管理できる症例に限った報告がほとんどであり、前述の『STOIC試験』においても酸素化の保たれている症例が対照となっている。本研究ではCOVID-19の重症化リスクである高齢者や併存症を有する症例が対照となっており、高リスク群に対する効果が示されたことは大変期待できる結果であった考えることができる。ただしCOPDに対する吸入ステロイドは新型コロナウイルスが気道上皮に感染する際に必要となるACE2受容体の発現を減少させ、COVID-19の感染予防に効果を示す（Finney L, et al. J Allergy Clin Immunol. 2021;147:510-519. ）ことがいわれており、本研究でもブデソニド吸入群に現喫煙者や過去喫煙者が46％含まれていることや、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）症例が9％含まれていることは差し引いて考える必要がある。そして吸入薬であり「タービュヘイラー」というデバイスを用いてブデソニドを投与する必要がある特性上、呼吸促拍している症例や人工呼吸管理がなされている症例に対してはこの治療が困難であることは言うまでもない。　また心配事として、重症度の高いCOPD症例に対する吸入ステロイドは肺炎のリスクが高まるという報告がある（Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103.、Crim C, et al. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:27-34. ）ことである。この論評で取り上げたYu氏らの論文では重篤な有害事象としてブデソニド吸入群で肋骨骨折とアルコールによる膵炎によるものの2例が有害事象として報告されており治療薬とはまったく関係ないものとされ、肺炎リスクの上昇は取り上げられていない。ただもともと吸入ステロイド薬であるブデソニドは、気管支喘息や閉塞性換気障害の程度の強いCOPDや増悪を繰り返すCOPDに使用されうる薬剤であり、ステロイドの煩雑な使用は吸入剤とはいえ呼吸器内科医としては一抹の不安は拭うことができない。　心配事の2つ目として吸入薬の適切な使用やアドヒアランスの面が挙げられる。この『PRINCIPLE試験』で用いられているブデソニド吸入は800μgを1日2回吸入、最大14日間であるが、症状の乏しいCOVID-19症例に、しかも普段吸入薬を使用していない症例に対しての治療であるので実臨床で治療薬が適切に使用できるかは考えるところがある。COVID-19症例や発熱症例に対して対面で時間をかけて吸入指導を行うことは非現実的なので、紙面やデジタルデバイスでの吸入指導を理解できる症例に治療選択肢は限られることになるであろう。　最後に本研究が評価されて吸入ステロイドであるブデソニドがコロナの治療薬として承認されたとしても、その適正使用に関しては慎重に行うべきであると考える。日本感染症学会に前述のシクレソニド吸入のケースシリーズが報告された際も、一部メディアで大々的に紹介され、一時的に本邦でもCOVID-19の症例や発熱症例に幅広く処方された期間がある。その期間に薬局からシクレソニドがなくなり、以前から喘息の治療で使用していた患者に処方ができないケースが散見されたことは、多くの呼吸器内科医が実臨床で困惑されたはずである。COVID-19の治療選択肢として検討されることは重要であるが、本来吸入ステロイドを処方すべき気管支喘息や増悪を繰り返すCOPD症例に薬剤が行き渡らないことは絶対に避けなければいけない。

新型コロナウイルス感染症では、酸素が必要な中等症II以上の患者さんに対し、ステロイド投与が必要になるケースもあります。その際、デキサメタゾンの供給不足や個々の体調に応じて代替処方が予想される場合も。そんな時に「換算表」があればオーダー時の悩みが解決されるのではないでしょうか。 今回の換算表は日本鋼管病院の薬剤部医薬品情報室の方々、田中 希宇人氏（日本鋼管病院 呼吸器内科医長）にご協力いただき、一部改変して公開しています。 また 、自宅療養を余儀なくされる患者さんのステロイドに対する不安軽減には「患者向けスライド」をお役立てください。医師向け患者さん向け参考日本感染症学会：COVID-19に対する薬物治療の考え方 第8版

1 疾患概要■ 定義発汗を促す環境（高温、多湿）においても発汗がみられないものを無汗症とよぶ。そして、「後天的に明確な原因なく発汗量が低下し、発汗異常以外の自律神経および神経学的異常を伴わない疾患」を特発性後天性全身性無汗症（acquired idiopathic generalized anhidrosis：AIGA）と定義する1）。■ 疫学2011年に国内の大学病院神経内科、皮膚科94施設を対象に行った調査では過去5年間のAIGA患者数は145例であった1）。男性が126例を占め、発症年齢は1～69歳まで幅広いものの、10～40歳代にかけて多くみられた。その後に報告された単施設で結果でもおおむね同様の傾向にある2-4）。また、症例報告のほとんどは本邦からの報告となっている。まれな疾患ではあるが、患者の生活環境によっては無汗に気付かれないこと、後述するようにコリン性蕁麻疹として治療されている例もあり、実際にはより多くの患者がいる可能性がある。しかし、最近ではAIGAの存在が徐々に認知されるようになってきたためか、受診・紹介患者は増えてきている印象もある。■ 病因全身無汗になる病態として次の3つがありうる。（1）交感神経の中の発汗神経の障害（Sudomotor neuropathy）（2）特発性純粋発汗不全（Idiopathic pure sudomotor failure：IPSF）（3）特発性汗腺不全（Sweat gland failure）しかし、臨床経験上（1）（3）はまれであり、またその証明も難しいことから、AIGAの多くが（2）に相当する。（2）の具体的機序としては汗腺分泌部とその周囲のマスト細胞上のアセチルコリン受容体の発現低下が推定されている5）。本病型（IPSF）には減汗性/無汗性コリン性蕁麻疹として主に皮膚科領域から報告されてきたものも含まれる。■ 症状激しい運動や暑熱環境にさらされると無汗による体温上昇のためにほてり感、顔面紅潮、めまい、悪心、動悸などの症状がみられ、容易に熱中症に陥る。手掌や足底、腋窩は障害されにくく、また、前額も発汗が保たれやすい傾向がある。四肢は無汗でも体幹は低汗にとどまっている例もみかける。患者の6～8割程度に発汗誘発時のコリン性蕁麻疹を伴う（IPSF）。明瞭な膨疹が出現せずピリピリとした痛痒さを訴えるだけのこともある。体幹・四肢の無汗のために代償性に生じた顔面の多汗が主訴となることがあり、問診に際して注意が必要となる。■ 予後長期予後に関する大規模な調査はないが生命予後は良い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 鑑別のステップと検査無汗症の分類を図1に示す6）。先天性・遺伝性には無汗性/低汗性外胚葉形成不全症、先天性無痛無汗症、ファブリー病などがある。一方、後天性には種々の神経疾患、内分泌・代謝異常症、シェーグレン症候群、薬剤性などの要因による続発性のものがある。これらを除いた特発性とせざるをえない無汗症のうち、無汗部位が髄節性（分節性）でなくほぼ全身に及ぶものがAIGAとなる。診断基準を表6）に示す。図1　無汗症の分類画像を拡大する表　特発性後天性全身性無汗症（AIGA）の診断基準A明らかな原因なく後天性に非髄節性の広範な無汗/減汗（発汗低下）を呈するが、発汗以外の自律神経症候および神経学的症候を認めない。Bヨードデンプン反応を用いたミノール法などによる温熱発汗試験で黒色に変色しない領域もしくはサーモグラフィーによる高体温領域が全身の25％以上の範囲に無汗/減汗（発汗低下）がみられる。● 参考項目1.発汗誘発時に皮膚のピリピリする痛み・発疹（コリン性蕁麻疹）がしばしばみられる。2.発汗低下に左右差なく、腋窩の発汗ならびに手掌・足底の精神性発汗は保たれていることが多い。3.アトピー性皮膚炎はAIGA に合併することがあるので除外項目には含めない。4.病理組織学的所見：汗腺周囲のリンパ球浸潤、汗腺の委縮、汗孔に角栓なども認めることもある。5.アセチルコリン皮内テストもしくはQSARTで反応低下を認める。6.抗SS-A抗体陰性、抗SS-B抗体陰性、外分泌腺機能異常がないなどシェーグレン症候群は否定する。A＋BをもってAIGA と診断する。（中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経.2015;52:352-359.より引用）■ 検査1）温熱発汗試験簡易サウナ、電気毛布などを用いて加温により患者の体温を上昇させて発汗を促し、ミノール法などで発汗の有無を評価する（図2）。正常人では15 分程度の加温により全身に発汗点を認める。サーモグラフィーでは、発汗のない領域に一致して体温の上昇が認められる。無汗部の面積の評価に有用。図2　 AIGA患者でのミノール法所見画像を拡大する発汗反応（黒点部分）が低下している2）薬物性発汗試験（1）局所投与5％塩化アセチルコリン（オビソート：0.05～0.1mL）を皮内注射する。正常人では数秒後より立毛と発汗がみられ、5～15 分後までに注射部位を中心に発汗を認める。汗腺自体の発汗機能を評価できる。（2）定量的軸索反射性発汗試験（QSART：quantitative sudomotor axon reflex tests）アセチルコリンをイオントフォレーシスにより皮膚に導入し、軸索反射による発汗を定量する試験。AIGAでは、発汗が誘発されない。（3）皮膚生検AIGAのうち、特発性純粋発汗不全（IPSF）では光顕上、汗腺に顕著な形態異常を認めないが、汗腺周囲にリンパ球浸潤を認めるときがある。（4）血清総IgE値測定IPSF では血清総IgE値が高値の場合がある。（5）血清CEA値測定高値の症例でその値が発汗状態と相関することから、個々の症例における治療効果の指標になりうる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）ステロイド全身投与現存する治療法のうち最も効果が期待できる方法である。点滴パルス療法（メチルプレドニゾロン500～1000 mg/日、3日間連続投与）が用いられることが多い。後療法として30mg/日程度の経口投与を行う場合もある。また、経口内服療法（30～60mg/日）のみで開始して漸減する方法などもとられる。パルス療法の回数や後療法の適否・容量については一定の見解がない。反応がみられる例では、パルス療法直後から2週間程度までに効果が表れ、また、コリン性蕁麻疹や疼痛発作もみられなくなる。ステロイド治療によって寛解する例がある一方、部分寛解にとどまる例、症状が再燃する例、そして、ステロイドにまったく反応しない例がある。パルス療法はおおむね3回程度行われていることが多いが、まったく反応がえられない例では漫然と繰り返すよりも、他の治療法への切り替えまたは積極的に発汗トレーニングによる理学療法を取り入れる。2）抗ヒスタミン薬内服ヒスタミンがアセチルコリンによる発汗を抑制することから試みられる7）。ただし抗コリン作用のない好ヒスタミン薬を選択すること。効果が明瞭でない場合には通常量より増量してみることも必要。3）免疫抑制剤内服シクロスポリンの内服（2～5mg/kg/日）が効果を示すことが知られるが、報告症例数は少ない。4）その他の内服療法漢方薬である紫苓湯、葛根湯、または塩酸ピロカルピン（や塩酸セビメリン）などの投与も試みる価値がある。5）理学療法薬物療法に頼りがちであるが、発汗を刺激するための発汗トレーニングは補助療法として、また、再発予防として重要である。熱中症に陥らない範囲、また、コリン性蕁麻疹によるピリピリ感が苦痛にならない程度に、半身浴や徐々に運動負荷をかけるなど工夫する。5 主たる診療科皮膚科および神経内科。ただし、発汗異常を取り扱っている医療機関であることが必要。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性後天性全身性無汗症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン. 2013;50:67-74.2）柳下武士. 日本皮膚科学会雑誌. 2021;131:35-41.3）小野慧美ほか. 発汗学. 2016;23:23-25.4）中里良彦. 自律神経. 2018;55:86-90.5）Sawada Y, et al. J Invest Dermatol. 2010;130:2683-2686.6）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経. 2015;52:352-359.7）Suma A, et al. Acta Derm Venereol. 2014;94:723-724.公開履歴初回2021年9月22日

　2型糖尿病を合併する幅広い重症度の慢性腎臓病（CKD）患者の治療において、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬finerenoneはプラセボと比較して、心血管死や非致死的心筋梗塞などで構成される心血管アウトカムを改善し、有害事象の頻度は同程度であることが、米国・ミシガン大学医学大学院のBertram Pitt氏らが実施した「FIGARO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。標準的な治療への上乗せ効果を評価　本研究は、48ヵ国の施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験であり、2015年9月～2018年10月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Bayerの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病を伴うCKDで、添付文書に記載された最大用量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療で受容できない副作用の発現がみられない患者であった。スクリーニング時に、持続性のアルブミン尿の中等度上昇（尿中アルブミン［mg］/クレアチニン［g］比：30～＜300）がみられ、推算糸球体濾過量（eGFR）が25～90mL/分/1.73m2（ステージ2～4のCKD）の患者、または持続性のアルブミン尿の高度上昇（尿中アルブミン/クレアチニン比：300～5,000）がみられ、eGFRが≧60mL/分/1.73m2（ステージ1/2のCKD）の患者が解析に含まれた。　被験者は、finerenone（10mgまたは20mg、1日1回、経口）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合とされ、生存時間解析を用いて評価が行われた。副次アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから4週以降における40％以上の持続的な低下、腎臓が原因の死亡の複合であった。主要アウトカム：12.4％ vs.14.2％　7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は64.1±9.8歳で、69.4％が男性であった。　ベースライン時に、全体の70.5％がスタチン、47.6％が利尿薬の投与を受けていた。また、97.9％が血糖降下薬の投与を受けており、このうち54.3％がインスリン製剤、8.4％がSGLT2阻害薬、7.5％がGLP-1受容体作動薬の投与を受けていた。試験期間中に、15.8％がSGLT2阻害薬、11.3％がGLP-1受容体作動薬の投与を新たに開始した。　追跡期間中央値3.4年の時点で、主要アウトカムのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）で認められ、finerenone群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.76～0.98、p＝0.03）。　この主要アウトカムのfinerenone群での利益は、主に心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で低かったためであり、心血管死（5.3％ vs.5.8％、0.90、0.74～1.09）、非致死的心筋梗塞（2.8 vs.2.8％、0.99、0.76～1.31）、非致死的脳卒中（2.9％ vs.3.0％、0.97、0.74～1.26）に差はみられなかった。　副次アウトカムは、finerenone群が9.5％（350例）、プラセボ群は10.8％（395例）で認められた（HR：0.87、95％CI：0.76～1.01）。　担当医の報告による全般的な有害事象の頻度は両群で同程度であり、重篤な有害事象はfinerenone群が31.4％、プラセボ群は33.2％で発現した。高カリウム血症は、finerenone群で頻度が高かった（10.8％、5.3％）が、高カリウム血症による死亡例はなく、高カリウム血症による恒久的な投与中止例（1.2％、0.4％）や入院例（0.6％、0.1％）は、finerenone群で多いものの頻度は低かった。　著者は、「患者の60％以上がベースライン時にeGFR≧60mL/分/1.73m2のアルブミン尿を伴うCKD患者であったことから、尿中アルブミン/クレアチニン比によるスクリーニングで早期にCKDを診断し、この心血管リスクが高く認知度が低い患者集団の転帰を改善するための治療を開始する必要性が浮き彫りとなった」としている。

新しい抗がん剤が続々と臨床に登場しています。厚生労働大臣によって承認された新医薬品のうち、抗悪性腫瘍用薬の数はこの3年で36もありました1)。効能追加は85もあり、新しい治療薬が増え、それらの適応も拡大しています。しかし、そのほとんどの薬剤は循環器疾患に注意して使う必要があり、そのうえで拠り所になるのが添付文書です。医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページの医療用医薬品情報検索画面2)から誰でもダウンロードできます。警告、禁忌、使用上の注意…と読み進めます。さらに、作用機序や警告、禁忌の理由を詳しく知りたいときは、インタビューフォーム（IF）を開きます。循環器医ががん診療に参加する際には、患者背景や治療薬のことをサッと頭に入れる必要がありますが、そんな時に便利です。前置きが長くなりましたが、今回は時間のない皆さまのために、添付文書の『警告』『禁忌』『重要な基本的注意』に循環器疾患を含んでいる抗がん剤をピックアップしてみました。『警告』に書かれていること（表1）の薬剤では重篤例や死亡例が報告されていることから、投与前に既往や危険因子の有無を確認のうえ、投与の可否を慎重に判断することを警告しています。infusion reaction、静脈血栓症、心不全、心筋梗塞や脳梗塞などの動脈血栓症、QT延長、高血圧性クリーゼなどが記載されています。副作用に備え観察し、副作用が起きたら適切な処置をし、重篤な場合は投与を中止するように警告しています。（表1）画像を拡大するこうした副作用でがん治療が中止になれば予後に影響するので、予防に努めます。『警告』で最も多かったのはinfusion reactionですが、主にモノクローナル抗体薬の投与中や投与後24時間以内に発症します。時に心筋梗塞様の心電図や血行動態を呈することもあり、循環器医へ鑑別診断を求めることもあります。これらの中には用法上、予防策が講じられているものもあり、推奨投与速度を遵守し、抗ヒスタミン薬やアセトアミノフェン、副腎皮質ステロイドをあらかじめ投与して予防します。過敏症とは似て非なる病態であり、発症しても『禁忌』にはならず、適切な処置により症状が治まったら、点滴速度を遅くするなどして再開します。学会によってはガイドラインで副作用の予防を推奨してるところもあります。日本血液学会の場合、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを含む免疫調節薬（iMiDs：immunomodulatory drugs）による治療では、深部静脈血栓症の予防のために低用量アスピリンの内服を推奨しています3)。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では、アントラサイクリンやトラスツズマブを含む治療では、心不全の進行予防に心保護薬（ACE阻害薬、ARB、および/またはβ遮断薬）を推奨しています。スニチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどの抗VEGF薬を含む治療では、血圧の管理を推奨しています4)。『禁忌』に書かれていること『禁忌』には、「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」が必ず記されています。禁忌に「心機能異常又はその既往歴のある患者」が記されているのは、アントラサイクリン系の抗がん剤です。QT延長や、血栓症が禁忌になるものもあります。（表2）画像を拡大するここで少し注意したいのは、それぞれの副作用の定義です。たとえば「心機能異常」とは何か？ということです。しばしば、がん医療の現場では、左室駆出率（LVEF）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値だけが、一人歩きをはじめ、患者の実態とかけ離れた判断が行われることがあります。循環器医ががん患者の心機能を検討する場合、LVEFやBNPだけではなく、症状や心電図・心エコー所見や運動耐容能などを多角的に捉えています5)。心機能は単独で評価できる指標はないので、LVEFやBNP値だけで判断せず、心機能を厳密かつ多面的に測定して総合的に評価することをお勧めします。添付文書によく記載されている「心機能異常」。漠然としていますが、これの意味するところを「心不全入院や死亡のリスクが高い状態」と、私は理解しています。そこで、「心機能異常」診断の乱発を減らし、患者ががん治療から不必要に疎外されないよう努めます。その一方で、心保護薬でがん治療による心不全のリスクを最小限に抑えるチャンスを逃さないようにもします。上述の定義のことは「血栓症」にも当てはまります。血栓症では下腿静脈の小血栓と肺動脈本管の血栓を一様には扱いません。また、下肢エコーで見つかる米粒ほどの小血栓をもって血栓症とは診断しません。そこそこの大きさの血栓がDOACなどで制御されていれば、血栓症と言えるのかもしれませんが、それでも抗がん剤を継続することもあります。QT延長は次項で触れます。『重要な基本的注意』に書かれていることー意外に多いQT延長『重要な基本的注意』で多かったのは、心機能低下・心不全でした。アントラサイクリン系薬剤、チロシンキナーゼ阻害薬、抗HER2薬など25の抗がん剤で記載がありました。これらの対応策については既に本連載企画の第1～4回で取り上げられていますので割愛します。（表3）その1画像を拡大する（表3）その2画像を拡大する意外に多かったのは、QT延長です。21種類もありました。QT間隔（QTc）は男性で450ms、女性で460ms以上をQT延長と診断します。添付文書では「投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 （カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、 患者の状態を十分に観察する」などと明記され、血清の電解質の補正が求められます。とくに分子標的薬で治療中の患者の心電図でたびたび遭遇します。それでも重度の延長（QTc＞500ms）は稀ですし、torsade de pointes（TdP）や心臓突然死はもっと稀です。高頻度にQT延長が認められる薬剤でも、新薬を待ち望むがん患者は多いため、臨床試験で有効性が確認されれば、QT延長による心臓突然死の回避策が講じられた上で承認されています。測定法はQTcF（Fridericia法）だったりQTcB（Bazett法）だったり、薬剤によって異なりますが、FMS様チロシンキナーゼ3-遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異陽性の急性骨髄性白血病治療薬のキザルチニブのように、QTcFで480msを超えると減量、500msを超えると中止、450ms以下に正常化すると再開など、QT時間次第で用量・用法が変わる薬剤があるので、測定する側の責任も重大です。詳細は添付文書で確認してみてください。抗がん剤による心臓突然死のリスクを予測するスコアは残念ながら存在しません。添付文書に指示は無くても、循環器医はQTが延長した心電図ではT波の面構えも見ます。QT dispersion（12誘導心電図での最大QT間隔と最小QT間隔の差）は心室筋の再分極時間の不均一性を、T peak-end時間（T波頂点から終末点までの時間）は、その誘導が反映する心室筋の貫壁性（心内膜から心外膜）の再分極時間のバラツキ（TDR：transmural dispersion of repolarization）を反映しています。電気的不均一性がTdP/心室細動の発生源になるので注意しています。詳細については、本編の参考文献6）～8）をぜひ読んでみてください。3つ目に多かったのはinfusion reactionで、該当する抗がん剤は17もありました。抗体薬の中には用法及び用量の項でinfusion reaction対策を明記しているものの、『重要な基本注的意』に記載がないものがあるので、実際にはもっと多くの抗がん剤でinfusion reactionに注意喚起がなされているのではないでしょうか。血圧上昇/高血圧もかなりありますが、適正使用ガイドの中に対処法が示されているので、各薬剤のものを参考にしてみてください。そのほかの心臓病についても同様です。なお、適正使用ガイドとは、医薬品リスク管理計画（RPM：Risk Management Plan）に基づいて専門医の監修のもとに製薬会社が作成している資料のことです。抗がん剤だけではない、注目の新薬にもある循環器疾患についての『禁忌』今年1月、経口グレリン様作用薬アナモレリン（商品名：エドルミズ）が初の「がん悪液質」治療薬としてわが国で承認されました。がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。その本質はタンパク質の異常な異化亢進であり、“病的なるい痩”が、がん患者のQOLやがん薬物療法への忍容性を低下させ、予後を悪化させます。アナモレリンは内服によりグレリン様作用を発揮し、がん悪液質患者の食欲を亢進させ、消耗に対抗します。切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんのがん悪液質患者のうち、いくつかの基準をクリアすると使用できるので、対象となる患者が多いのが特徴です。一方、添付文書やインタビューフォームを見ると、『禁忌』には以下のように心不全・虚血・不整脈に関する注意事項が明記されています。「アナモレリンはナトリウムチャネル阻害作用を有しており、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症又は高度の刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者では、重篤な副作用を起こすおそれがあることから、これらの患者を禁忌に設定した」9)。また、『重要な基本的注意』には、「心電図異常（顕著なPR間隔又はQRS幅の延長、QT間隔の延長等）があらわれることがあるので注意すること」とあります。ピルシカイニド投与時のように心電図に注意が必要です。実際、当院では「アナモレリン投与中」と書かれた心電図の依頼が最近増えています。薬だけではない!?注目の新治療にもある循環器疾患につながる『警告』免疫の知識が今日ほど国民に浸透した時代はありません。私たちの体は、病原体やがん細胞など、本来、体の中にあるべきでないものを見つけると、攻撃して排除する免疫によって守られていることを日常から学んでいます。昨今のパンデミックにおいては、遺伝子工学の技術を用いてワクチンを作り、免疫力で災禍に対抗しています。がん医療でも遺伝子工学の技術を用いて創薬された抗体薬を使って、目覚ましい効果を挙げる一方で、アナフィラキシーやinfusion reaction、サイトカイン放出症候群（CRS：cytokine release syndrome）などの副作用への対応に迫られています。免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大に伴い、自己免疫性心筋炎など重篤な副作用も報告されており、循環器医も対応に駆り出されることが増えてきました（第5回参照）。チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）は、採取した患者さんのT細胞を遺伝子操作によって、がん細胞を攻撃する腫瘍特異的T細胞（CAR-T細胞）に改変して再投与する「ヒト体細胞加工製品」です。PMDAホームページからの検索では、医療用「医薬品」とは別に設けてある再生医療等「製品」のバナーから入ると見つかります。「再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病」と「再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫」の一部に効果があります。ノバルティスファーマ株式会社のホームページで分かりやすく説明されています10)。この添付文書で警告しているのはCRSです。高頻度に現れ、頻脈、心房細動、心不全が発症することがあります。緊急時に備えて管理アルゴリズムがあらかじめ決められており、トシリズマブ（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体、商品名：アクテムラ）を用意しておきます。AlviらはCAR-T細胞治療を受けた137例において、81名（59％）にCRSを認め、そのうち54例（39％）がグレード2以上で、56例（41％）にトシリズマブが投与されたと報告しています11)（図）。（図）画像を拡大するトロポニンの上昇は、測定患者53例中29例（54％）で発生し、LVEFの低下は29例中8例（28％）で発生しました。いずれもグレード2以上の患者でのみ発生しました。17例（12％）に心血管イベントが発生し、すべてがグレード2以上の患者で発生しました。その内訳は、心血管死が6例、非代償性心不全が6例、および不整脈が5例でした。CRSの発症から、トシリズマブ投与までの時間が短いほど、心血管イベントの発生率が低く抑えられました。これらの結果は、炎症が心血管イベントのトリガーになることを改めて世に知らしめました。おわりに本来であれば添付文書の『重大な副作用』なども参考にする必要がありますが、紙面の都合で割愛しました。腫瘍循環器診療ハンドブックにコンパクトにまとめてありますので、そちらをご覧ください12)13)。さまざまな新薬が登場しているがん医療の現場ですが、心電図は最も手軽に行える検査であるため、腫瘍科と循環器科の出会いの場になっています。QT延長等の心電図異常に遭遇した時、循環器医はさまざまな医療情報から適切な判断を試みます。しかし、新薬の使用経験は浅く、根拠となるのは臨床試験の数百人のデータだけです。そこへ来て私は自分の薄っぺらな知識と経験で患者さんを守れるのか不安になります。患者さんの一路平安を祈る時、腫瘍科医と循環器医の思いは一つになります。1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）新医薬品の承認品目一覧2）PMDA医療用医薬品 添付文書等情報検索3）日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版. 金原出版.2018.p.366.4）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190. 5）日本循環器学会編. 急性･慢性心不全診療ガイドライン2017年改訂版（班長：筒井裕之）.6）Porta-Sanchez A, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724.7）日本循環器学会編. 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版（班長：青沼和隆）8）呼吸と循環. 医学書院. 2016;64.（庄司 正昭. がん診療における不整脈－心房細動、QT時間延長を中心に）9）医薬品インタビューフォーム：エドルミズ®錠50mg（2021年4月 第2版）10）ノバルティスファーマ：CAR-T細胞療法11）Alvi RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74:3099-3108. 12）腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社. 2020.p.207-210.（森本 竜太. がん治療薬による心血管合併症一覧）13）腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.p.18-20.（岩佐 健史. 心機能障害/心不全 その他［アルキル化薬、微小管阻害薬、代謝拮抗薬など］）講師紹介

　脳転移はがんの合併症として多くみられ、治療やQOLに悪影響をおよぼす。　世界肺癌学会（WCLC2021）では、脳転移を有する非小細胞肺がんに対するアテゾリズマブの効果と安全性を評価する第II相試験ATEZO-BRAINが発表された。その結果、アテゾリズマブ＋化学療法の脳転移を有する非小細胞肺がんへの有用性が示唆されている。アテゾリズマブと化学療法併用は脳転移病変未治療の非小細胞肺がんに有用対象：脳転移病変未治療の非小細胞肺がん（PD-L1発現問わず、ステロイド[デキサメタゾン4mg以下/日]は許容）介入：アテゾリズマブ（1,200mg）＋ペメトレキセド（500mg/m2）＋カルボプラチン（ACU5 ） 3週ごと4～6サイクル→アテゾリズマブ＋ペメトレキセドを疾患進行まで、または最大2年間投与主要評価項目：治験担当医評価の無増悪生存期間（PFS）、安全性副次評価項目：奏効率（ORR）、奏効期間、全生存期間（OS）、QOLなど　脳転移を有する非小細胞肺がんに対するアテゾリズマブの効果と安全性を評価する第II相試験ATEZO-BRAINの主な結果は以下のとおり。・40例が対象として登録された。・患者の年齢中央値は62.6歳、男性72.5％、腺がんが97.5％を占めた。・有効性評価対象は24例、安全性評価対象は11例であった。・PFS中央値は8.9ヵ月、18ヵ月PFS率は24.9％であった。・頭蓋内PFS中央値は6.9ヵ月、18ヵ月頭蓋内PFS率は10.4％であった。・OS中央値は13.6ヵ月、2年OS率は32％であった。・Grade3/4の有害事象は27.5％、頻度が高いものは、疲労感、貧血、息切れ、悪心であった。　アテゾリズマブと化学療法（ペメトレキセド＋カルボプラチン）併用は、脳転移病変未治療の非小細胞肺がんに対して、良好な効果と安全性を示した。脳画像イメージと血液サンプルの関係を調べる試験が進行中である。

　新型コロナウイルス感染症の流行に伴い、デキサメタゾン製剤の供給が不足している。2021年8月27日に厚生労働省から発出された「デキサメタゾン製剤の安定供給について」の通知を受け、新型コロナウイルス感染症患者およびがん患者の薬物療法に関して、9月9日、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本感染症学会、日本呼吸器学会が合同声明文を発出した。　そのうち、がん患者の薬物療法に関する合同声明文では、がん患者の薬物療法に携わる医療関係者に対して、薬物療法によって発現する悪心・嘔吐（CINV）を制御するために使用されるデキサメタゾン製剤の適正使用およびデキサメタゾン内服薬の代替使用について、以下のように協力を呼びかけている。1. 制吐薬適正使用ガイドライン等、関連ガイドラインに従い、個々の症例の催吐リスクに応じて適切な制吐療法の提供を継続ください。2. 以下の例のように、経口デキサメタゾン等のステロイド製剤を減量できる、あるいは代替療法がある場合は、経口ステロイド製剤の使用量を可能な範囲で低減ください。例1）高度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、第 2 日目、第 3 日目の経口デキサメタゾンを省略する。例2）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、多元受容体作用抗精神病薬を積極的に使用し、経口デキサメタゾンの使用を省略する。例3）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合の、遅発性の悪心・嘔吐の予防には、5-HT3受容体拮抗薬を優先する。例4）軽度催吐性リスクの抗がん薬を投与する場合で制吐療法を行う場合は、経口デキサメタゾンの使用を避け、メトクロプラミドあるいはプロクロルペラジンを使用する。例5）多元受容体作用抗精神病薬であるオランザピンは、糖尿病性昏睡/糖尿病性ケトアシドーシスによる害よりもCINV対策が優先されると考えられる場合は、コントロール可能な糖尿病患者に限り、患者より同意を得た上で主治医が注意深く使用する場合には考慮してよい。3. 前サイクルのがん薬物療法で、CINVが認められなかった場合、経口デキサメタゾンの減量や省略を検討ください。4. 患者が経口デキサメタゾンを保有している場合、新たな処方を行わず、持参の経口デキサメタゾンの有効活用にご協力ください。

がん悪液質は、薬剤をはじめとする治療の開発が進まず、長年にわたり問題となっていた。しかし2021年、アナモレリンが治療薬として認可され、がん悪液質は一躍注目を浴びることとなる。そのような中、栄養・運動療法にアナモレリンによる薬物療法を組み合わせた、がん悪液質治療の研究「NEXTAC-THREE試験」が始まる。栄養・運動療法に薬物療法を加えることで、どのような可能性があるのか。NEXTAC-THREE試験の責任者である静岡県立静岡がんセンターの内藤 立暁氏に聞いた。有効な治療法を模索するがん悪液質―がん悪液質の病態と、研究がどのように進んできたのか教えていただけますか。がん悪液質は、European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）で「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、骨格筋量の持続的な減少を特徴とし、進行性の機能障害に至る、多因子性の症候群」と定義されています。通常、食事から摂取する栄養素は筋肉や脂肪になります。しかし、がん悪液質では、栄養素が豊富にあっても、代謝障害により活用できずに痩せていきます。がん悪液質の代謝障害は、腫瘍由来のさまざまな液性因子で生じます。また、がんを異物と見なした宿主が生体反応として慢性の炎症を生じ、炎症性サイトカインによって食欲が減退し、体の痩せをさらに助長します。がん悪液質は、病理や画像所見などの肉眼で病因を確認することができない機能的疾患であるため、長く疾病として認識されず治療の進歩を妨げていたともいえます。画像を拡大するがん悪液質については世界的に多くの研究が行われてきましたが、有効性が確認されたものは非常に少ないのが現状です。1966～2019年の無作為化比較試験をレビューした2020年のASCOがん悪液質ガイドライン（Management of Cancer Cachexia: ASCO Guideline）は、今までのがん悪液質エビデンスが集約されたものです。ガイドラインの中で、栄養カウンセリングについていくつかの研究が取り上げられていますが、有効性のエビデンスレベルは「Low」という評価です。運動療法については、ほとんどエビデンスがありません。薬物療法についても、多数の研究が行われています。プロゲステロン、ステロイドなど、一時的に食欲改善、体重増加、QOL向上などを示すものもありますが、長期使用では有効性の低下や毒性の問題が出てしまうなど、総合的にみて推奨できるものはありませんでした。その中で、アナモレリンについては、身体機能の改善こそ証明されていませんが、複数の試験で食欲、体重、骨格筋量について、プラセボに対する有意な改善が認められ、2021年1月に日本で製造販売承認を取得しました。―わが国で行われている「NEXTAC研究」は、がん悪液質の集学的治療についての研究ですね。そのとおりです。栄養と運動のプログラムについては、皆が重要だと思っているものの標準プログラムがないため、この2つを組み合わせたオリジナルの栄養・運動プログラムを作ろうというプロジェクトです。NEXTAC（Nutrition and Exercise Treatment for Advanced Cancer）は、がん悪液質のリスクを有する患者さんの身体機能の維持・回復を目的とし、多職種の介入で進行がんの診断後に早期から運動療法と栄養療法を導入する集学的介入の名前です。2016年（平成28年）から国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けて開発を始めました。海外で開発中の栄養・運動プログラムでは、高強度の介入のため患者さんが継続できず、多くが治療中に脱落してしまうため、NEXTACプログラムは高齢者が自宅で毎日行えるよう、低強度の運動と、患者教育を中心に設計されているのが特徴です。これまでに、NEXTAC-ONE試験（安全性と忍容性を見る第I相試験）とNEXTAC-TWO試験（効果を検証する第II相試験）を実施しています。画像を拡大するまず、NEXTAC-ONE試験についてです。この試験は、安全性・忍容性試験として京都府立医科大学、静岡県立静岡がんセンター、新潟県立がんセンター、国立がん研究センター東病院の4施設で行われ、すでに最終結果が公表されています。主要評価項目であるNEXTACプログラムへの参加率（栄養・運動療法の計6回のセッションのうち4回以上参加した患者数の割合）は97％、プログラムのコンプライアンス（サプリメント服用、筋トレ実施、歩数計装着）はいずれも9割を超えて良好でした。さらに、7割の患者さんが屋外活動を、8割の患者さんが屋内活動を増やし、教育的な介入の成果が行動変容に現れたことはとても重要な結果と感じています。次にNEXTACプログラムが健康寿命（自立した生存期間）を延長するか否かを検証する無作為化第II相試験のNEXTAC-TWO試験を行い。国内の16施設から131例の症例登録を完遂し、本年度中に主解析の結果を公表予定です。―栄養・運動療法に薬物療法を加えたNEXTAC-Three試験がスタートするそうですね。NEXTAC-ONEやNEXTAC-TWO試験では、がん悪液質の高リスクの患者さんに対する治療開発を行いました。一方で、がん悪液質を発症してしまった患者さんに対しては、別の戦略が必要です。がん悪液質の病態には多因子が関与しますので、栄養・運動・薬物療法それぞれ単独で行っても、効果が出づらいからです。そこで、薬剤を組み合わせた栄養・運動介入のプログラムを検討する、NEXTAC-THREE試験が開始されることとなりました。これはアナモレリンの発売を見込み、当初から計画していたものです。今まで行ってきたNEXTACの栄養・運動介入プログラムに薬物を組み合わせたらどうなるかを検討します。―3つのモダリティを併せることで予想される効果は？アナモレリンが骨格筋量を増やしても握力などの身体機能が改善しなかったのは、作った筋肉を有効に活用するための運動という介入がないことが主たる理由と推定されます。アナモレリンで骨格筋を増やし、そこに栄養療法で良質の蛋白質を摂取し、さらに継続的なトレーニングを加えることで、進行がんを有する高齢者で、すでにがん悪液質があったとしても、身体機能を改善できるのではないか、というのがNEXTAC-THREE試験の仮説です。3モダリティの併用は、がん悪液質の有効な介入プログラムとなるか―NEXTAC-THREEの試験デザインを教えてください。NEXTAC-THREE試験の正式名称は、「高齢者進行非小細胞肺がん/膵がんに対する早期栄養・運動介入とアナモレリン塩酸塩の併用療法の多施設共同ランダム化第二相試験」です。試験の対象は70歳以上の新規化学療法を開始する患者さんで、全員がん悪液質を有しています。コホート1は非小細胞肺がん（NSCLC）で、サンプルサイズは60例。コホート2は膵がんで、サンプルサイズは30例です。NSCLC患者さんは1次治療で、初回化学療法時からアナモレリンを投与した群と、そこにNEXTACプログラムの栄養・運動療法を併用した群を比較します。評価項目は歩行障害の発生率です。「6分間歩行距離40m以上減少」は臨床的意義のある歩行障害といわれ、身体機能の状態を表します。この障害の発生率を減らすかを見ることで、アナモレリンと栄養・運動療法の組み合わせが身体機能を改善するかを評価します。膵がんについては、今までの研究データがないため、2次治療患者でのアナモレリンと栄養・運動療法の組み合わせの安全性を評価項目としています。画像を拡大する―NEXTAC-THREE試験はどのようなスケジュールで進んでいく予定ですか。NEXTAC-THREE試験は、2021年、AMEDの助成を受けて開始されます。倫理審査で承認をうけ、試験担当者の研修や設備の準備を行い、9月以降に試験開始の予定です。患者さんはすべてがん悪液質を有する方ですし、初回治療なので治験も競合するため、患者登録も苦労すると予想されます。2023年度までに試験を完了し、2024年に主解析を報告の予定です。―今後、参加施設を拡大していくのですか。まずはは、静岡がんセンター、京都府立医科大学、国立がん研究センター東病院、新潟県立がんセンターの4施設で行い、その後、参加施設を徐々に拡大していく予定です。また、国際協力者として、英国のエディンバラ大学、グラスゴー大学と相互に協力していくこととしています。彼らは欧州を中心とした研究グループで、栄養・運動療法（MENACプログラム）を開発しているグループです。NEXTAC-ONEからTHREEまでの結果がそろう時期に、彼らの集学的治療の研究と統合解析して、国際的ながん悪液質のガイドラインを作ろうという計画をしています。日本が世界をリードするがん悪液質研究―CareNet.com会員の方にメッセージをお願いします。がん悪液質は昔からある病気ですが、病態が複雑でわかりにくいため、がんに対する薬物療法や制吐療法などと比べ、治療の開発が遅れていました。しかし、近年の科学の進歩によりその病態が次第に解明され、また2021年のアナモレリンの承認によりスポットライトが当たりました。アナモレリンは、世界に先駆け日本で承認された薬剤です。つまり、日本は一番の先進国といえます。若い研究者の方々には、この機会を活かして、一緒に世界に研究を発信していただければと思います。がんサポーティブケア学会には世界でも少ないがん悪液質に特化した研究グループがありますので、まずは、そこに参加していただきたいと思います。参考1）NEXTAC-TWO試験（UMIN）2）NEXTAC-THREE試験（jRCT）

　8月31日、厚生労働省は「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第5.3版」を公開した。　今回の改訂では、主に以下の5点が追記・修正された。【2 臨床像の「5.小児例の特徴」の重症度、家族内感染率などについて一部追記】　最新（2021年8月時点）の陽性患児の特徴などが追加された。【4 重症度分類とマネジメントの「5.妊産婦の管理」の項を追加】　追加項目では、自宅療養中の妊婦の訪問時の確認事項、妊婦への指導事項のほか、妊婦搬送の判断の注意点、産科的管理以外のバイタルの留意事項、COVID-19患者の妊婦から産まれた新生児への検査が追加された。【同「自宅療養者に対して行う診療プロトコール」「経口ステロイド薬投与における留意点」などについて追記】　自宅療養・宿泊療養を行っている患者で酸素投与の適応となる場合の経口ステロイド薬投与における留意点」として、ステロイド投与を行う際の病状評価および治療適応の判断では、原則として自宅に赴いた往診医や宿泊施設内における担当医師などによる対面診療のもと、処方することを推奨（処方例：デキサメタゾン 6mg 分1 10日間または症状軽快まで）している。また、緊急時対応のために事前処方や内服の目安（例：咳嗽などの呼吸器症状があり、SpO2 93％以下）などが記されている。その際、電話、オンラインなどで医師が指示したり、フォローアップすることが望ましいと詳しい項目が記載されている。【5 薬物療法の各種薬剤の項目（レムデシビル、バリシチニブなど）に一部追記】　レムデシビルの保険適用（2021年8月4日）や「腎機能障害のある患者への投与」が追加され、重度の腎機能障害がある患者には投与は推奨されないが、治療の有益性が上回ると判断される場合のみに投与とされた。また、「バリシチニブ」について、入院患者1,525人を対象とした二重盲検試験（COV-BARRIER）の結果、主要評価項目の人工呼吸管理/死亡に至った割合に差は認められなかったが、治療開始28日以内の死亡はバリシチニブ群で有意に低かった試験結果が追加された。【6の院内感染対策の「表6-1」「1.個人防護具」「5.患者寝具類の洗濯」「8.職員の健康管理」などについて一部追記】　「表6-1 感染防止策」の確定例の感染防止策を実施する期間が大きく改訂され、発症者と人工呼吸器など要した患者に場合分けされ記載された。　「1.個人防護具」では、エアロゾルが発生しやすい状況として、歯科口腔処置、非侵襲的換気、ネーザルハイフロー、生理食塩水を用いた喀痰誘発、下気道検体採取、吸引を伴う上部消化管内視鏡などが追加された。　「5.患者寝具類の洗濯」では、患者が使用したリネン類の洗濯について、具体的かつ詳細な洗濯法が追加された。　「8.職員の健康管理」では、参考として「医療従事者が濃厚接触者となった場合の外出自粛の考え方」が新たに追加された。　なお、本手引きは5月以降、毎月追加改訂がなされているので、下記のリンクなどより確認をいただきたい。

＜先週の動き＞1.最新版手引き（第5.3版）に妊産婦の管理追加／厚労省2.COVID-19受け入れ病床増加に向け、新たな協力要請／東京都3.ワクチンが行き渡る11月に向け、規制緩和策を提言／内閣府4.税負担が重い医療機関への軽減策を国に要望／日医5.社会保障給付費、123兆円と過去最高に／厚労省6.宿直頻度が週1回を超えている病院は新規許可得られず／日医1.最新版手引き（第5.3版）に妊産婦の管理追加／厚労省厚生労働省は、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第5.3版」を新たに発出した。これまでの知見に加えて、「妊産婦の管理」の項を追加し、無症状・軽症で自宅療養・宿泊療養中の妊婦の診療・看護する医療者は、「呼吸状態、心拍数や呼吸数とその変化などの急速な症状の進行を疑う症状」「産科的異常を示唆する症状」の確認が必要とされた。また、自宅療養者に対して行う診療プロトコール、経口ステロイド薬投与における留意点なども追加されている。＜主な改訂部分＞20-21ページ：「5.小児例の特徴」の重症度、家族内感染率等について一部追記42ページ：「5.妊産婦の管理」の項を追加44ページ：自宅療養者に対して行う診療プロトコール、経口ステロイド薬投与における留意点等について追記48-59ページ：各種薬剤の項目（レムデシビル、バリシチニブ等）に一部追記60-67ページ：「表6-1」「1.個人防護具」「5.患者寝具類の洗濯」「8.職員の健康管理」等について一部追記（参考）コロナ診療の手引きに「妊産婦の管理」の項を追加 厚労省が第5.3版を事務連絡（CBnewsマネジメント）2.COVID-19受け入れ病床増加に向け、新たな協力要請／東京都東京都は2日に開かれた東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議において、都内の医療機関に対するCOVID-19患者の受け入れ病床確保要請の結果、1日の時点で150床増の6,117床となったことを報告した。このうち重症者向け病床は465床で、73床増加している。今回、改正感染症法に基づいて東京都と厚労省が共同してさらなる協力要請が行われたが、目標の7,000床に向けて、要請を受けた医療機関側の人員不足など厳しい現状が浮かんだ。重症患者のさらなる増加に備えた重症病床の確保や、回復期支援病床の増床により、転院支援などを推進することで都内病床の活用促進などを求めている。3日に開催された経済諮問会議では、民間議員から、臨時の医療施設の設置や宿泊療養施設における医療提供体制の強化などがただちに取り組むべき課題とされたほか、約70万人の潜在看護師の活用など、対応への参画を促すことも提案された。（参考）感染症法第16条の2に基づく協力要請（東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議）東京の確保病床6117床に　国と都が初要請、目安の7000床には届かず（東京新聞）3.ワクチンが行き渡る11月に向け、規制緩和策を提言／内閣府内閣府の新型コロナウイルス感染症対策分科会が3日に開催され、11月を目途にワクチンが行き渡った後について、「ワクチン接種が進む中で日常生活はどのように変わり得るのか？」と題した提言が尾身 茂会長から示された。これによると、ワクチンの効果と限界や、諸外国の知見を踏まえ、国内ですべての希望者がワクチン接種を終えたとしても、集団免疫の獲得は困難という見解だ。努力によって到達し得るワクチン接種率が60代以上は85％、40～50代は70％、20～30代は60％になったとしても、引き続き、人々の生活や社会経済活動の制限が一定程度は必要であるとし、“ワクチン・検査パッケージ”として、接種証明書やPCR検査・抗原定量検査の陰性証明書を活用し、経済社会活動の制限を緩和する仕組みを提案した。さらに今後の感染状況も含め、議論していくことを求めた。また、同日に開かれた経済財政諮問会議でも、民間議員からは感染拡大・重症化の防止と経済社会活動を両立する「新しい国民生活の姿」の実現に向けて、ロードマップを早急にとりまとめるべきだと提言があった。（参考）ワクチン接種が進む中で日常生活はどのように変わり得るのか？（新型コロナウイルス感染症対策分科会）ワクチン・検査パッケージを提言　分科会、旅行や入院面会で活用（東京新聞）ワクチン・検査活用で制限緩和＝旅行、大規模イベント容認―分科会提言・新型コロナ（時事ドットコム）4.税負担が重い医療機関への軽減策を国に要望／日医日本医師会は、1日に18項目からなる「2022年度医療に関する税制要望項目」を発表し、本要望を8月25日に厚労省に提出したことを報告した。消費税負担の大きな医療機関は、「軽減税率による課税取引に改める」ことを含めた見直しを、診療所など小規模な医療機関はこれまで通り非課税として、診療報酬での補填の継続を求めた。このほか、医師少数区域等に所在する医療機関の固定資産税・不動産取得税の税制措置の創設なども要望に入れられた。（参考）令和4年度医療に関する税制要望について（日医online）日本医師会の税制改正要望　消費税負担の大きな医療機関「軽減税率による課税取引」に見直し検討を（ミクスonline）5.社会保障給付費、123兆円と過去最高に／厚労省厚労省の国立社会保障・人口問題研究所は3日に2019年度の「社会保障費用統計」を公表した。これによると、2019年度の社会保障給付費総額は123兆9,241億円で、対前年度増加額は2兆5,254億円と、伸び率は2.1％増となった。1人当たりの社会保障給付費は98万2,200円となる。社会保障給付費を部門別に見ると、「医療」は40兆7,226億円（32.9％）、「年金」は55兆4,520億円(44.7％）、「福祉その他」は27兆7,494億円で同22.4％となった。高齢化の進行で、右肩上がりの状況が続いており、今後負担の分担をめぐって議論になると思われる。（参考）令和元（2019）年度「社会保障費用統計」の概況取りまとめを公表します～社会保障給付費、過去最高を更新～（国立社会保障・人口問題研究所）年金 医療 介護などの社会保障給付費 123兆円余りで過去最高（NHK）6.宿直頻度が週1回を超えている病院は新規許可得られず／日医日本医師会は1日に、日本医師会が実施した「医師における宿直許可の取組に関する調査」の結果を報告した。医師の働き方改革で2024年4月より医師の時間外労働の上限規制が適用されるところ見据え、2019年7月以降に医師の宿直許可について申請・相談を行った医療機関の事例を収集した調査が行われた。2021年4〜5月にかけて、全国8,221病院と6,418有床診療所を対象とした本結果によると、約6割弱の医療機関が労働基準監督署の宿直許可を得たと回答した。また、許可を得られたあるいは許可を得らえる見込みと回答した医療機関では医師一人当たりの宿直頻度が「週1回以下」の医療機関が93.3％だった。一方、不許可となった医療機関では、医師一人当たりの宿直頻度が週1回を超えているなど、宿直許可基準が厳しく適用されているとの見解を示した。日本医師会では、産婦人科領域において、全国の分娩件数の約半数が大学病院などから宿日直医師の派遣を受けて産科診療所が取り扱っているため、大学病院等からの医師の派遣が制限されてしまえば、産科診療所での分娩が成り立たなくなるとして、危機感を示した。（参考）医師における宿直許可の取組に関する調査結果について（日医online）

　アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を減少させる可能性のある抗がん剤（mTOR/PI3K阻害薬や代謝拮抗薬など）を投与している患者では、他の抗がん剤の投与患者と比べて有意にSARS-CoV-2感染率が低かったことが、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMichael B. Foote氏らのコホート研究で示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年8月19日号に掲載。　本研究ではまず、Library of Integrated Network-Based Cellular Signaturesのデータベースを使用し、細胞株全体でACE2遺伝子の発現低下に関連する抗がん剤を特定した。次に、COVID-19パンデミック中にMemorial Sloan Kettering Cancer Centerでがん治療を受けていた1,701例の後ろ向きコホートについて、ACE2を減少させる抗がん剤での治療がSARS-CoV-2感染のオッズ比（OR）と関連があるかどうかを検討した。対象は、がんの積極的治療を受け、2020年3月10日～5月28日にSARS-CoV-2検査を受けた患者で、主要アウトカムはACE2を減少させる可能性のある抗がん剤による治療とSARS-CoV-2検査陽性との関連とした。　主な結果は以下のとおり。・抗がん剤治療を受けているがん患者1,701例（平均年齢±SD：63.1±13.1歳、女性：949例、男性：752例）のSARS-CoV-2感染率を調べた。・抗がん剤治療後の遺伝子発現シグネチャーのin silico解析により、細胞株全体でのACE2減少に関連する91の化合物が特定された。・全コホートのうち215例（12.6％）が、mTOR/PI3K阻害薬（エベロリムス、テムシロリムス、alpelisib）、代謝拮抗薬（デシタビン、ゲムシタビン）、有糸分裂阻害薬（カバジタキセル）、その他のキナーゼ阻害薬（ダサチニブ、クリゾチニブ）の8つの薬剤で治療されていた。・ACE2を減少させる抗がん剤を投与した患者の多変量解析（交絡因子を調整）では、215例中15例（7.0％）がSARS-CoV-2検査陽性、他の抗がん剤を投与した患者では1,486例中191例（12.9％）が陽性だった（OR：0.53、95％CI：0.29～0.88）。・この関連は、がんの種類やステロイド使用を含んだ多変量解析や、複数の特徴に基づくペア患者を分析した傾向スコアマッチング多変量回帰感度分析でも確認された。・ゲムシタビン投与はSARS-CoV-2感染の減少と関連していた（OR：0.42、95％CI：0.17～0.87）。

　新たに抗認知症薬が使用された高齢者において、慢性疾患に対する治療薬の使用状況がその後の認知症発症に影響を及ぼすかについて、東京都健康長寿医療センターの半田 宣弘氏らが、調査を行った。BMJ Open誌2021年7月15日号の報告。　首都圏の患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、2012年4月～6月（バックグラウンド期間）に抗認知症薬を使用していなかった柏市在住の77歳以上の高齢者4万2,024人。主要アウトカムは、2015年3月までのフォローアップ期間中の新規抗認知症薬の使用とした。対象者は、年齢別に77～81歳（1群）、82～86歳（2群）、87～91歳（3群）、92歳以上（4群）に分類した。年齢、性別に加え、バックグラウンド期間に使用していた14セットの薬剤を共変量とし、Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・134万5,457人月のフォローアップ期間中（平均：32.0±7.5ヵ月、中央値：35ヵ月）に新たに抗認知症薬を使用した患者は、2,365人（5.6％）であった。・12ヵ月間の新規抗認知症薬使用率は、1.9±0.1％（1群：0.9±0.1％、2群：2.1±0.1％、3群：3.2±0.2％、4群：3.6±0.3％、p＜0.0001）であった。・高齢および女性に加え、以下の薬剤の使用は、新規抗認知症薬使用と有意な関連が認められた。　●スタチン（HR：0.82、95％CI：0.73～0.92、p＝0.001）　●降圧薬（HR：0.80、95％CI：0.71～0.85、p＜0.0001）　●非ステロイド性気管支拡張薬（HR：0.72、95％CI：0.58～0.88、p＝0.002）　●抗うつ薬（HR：1.79、95％CI：1.47～2.18、p＜0.0001）　●脳卒中後の治療薬（HR：1.45、95％CI：1.16～1.82、p＝0.002）　●インスリン（HR：1.34、95％CI：1.01～1.78、p＝0.046）　●抗腫瘍薬（HR：1.12、95％CI：1.01～1.24、p＝0.035）　著者らは「本レトロスペクティブコホート研究により、高齢者における慢性疾患に対する治療薬と新規抗認知症薬使用との関連が特定された。これらの結果は、実臨床における認知症の臨床診断や医療政策を立案するうえで役立つであろう」としている。