特発性膜性腎症は、その経過中に自然寛解する例が20～30％あるため、これが薬物療法の評価を一部左右する可能性がある。また、腎機能がすでに低下している症例に関しては、臨床試験の確実なエビデンスが得られていない。 　本研究は進行性の腎機能障害が確認されている例が対象であるため、自然寛解の影響を考慮する必要がなく、また、すでに腎機能障害のある症例の治療効果を検証するという意味で、意義が大きい。 　わが国では、厚労省の班研究の結果から、まずステロイド治療を行い、ステロイド治療抵抗性であればシクロスポリン（CyA）、ミゾリビン（MZR）、シクロホスファミド（CPA）のいずれかの併用を考慮するとの診療指針が提示されている。しかし欧米では、1990年頃のカナダ･イギリスにおける複数の研究で、膜性腎症に対するステロイド単独療法の効果は否定され、現在は本研究の治療群のようにステロイドとアルキル化剤のクロラムブシル併用、CyAによる治療が臨床試験のエビデンスとして報告されているため、これらが治療の主体である。 　本研究ではCyA群の効果は否定されたが、これは著者らも述べているようにCyAには高血圧や腎機能障害の合併症があるため、腎機能障害例では効果が出にくいと推測される。 　わが国ではアルキル化剤としてはクロラムブシルの代わりにCPAを用い、ステロイドと併用したPonticelliの変法が用いられることが多い。まだ、大規模なRCTの結果は報告されていないが、他の治療法に比較して優っている印象がある。

　特発性膜性腎症で腎機能障害が進行している患者について、プレドニゾロンと免疫抑制剤クロラムブシル（chlorambucil）による併用療法（1ヵ月ずつ交替で6ヵ月間）が最も支持される治療アプローチであることが、英国・バーミンガム大学のAndrew Howman氏らによる無作為化試験の結果、報告された。本検討は免疫抑制剤の腎保護効果の検証を目的としたもので、同時に検討されたシクロスポリン単独12ヵ月の治療については腎保護効果がみられず、同治療については「回避すべきである」と報告した。膜性腎症の一部の患者について免疫抑制剤による治療効果が認められているが、これまで腎機能が低下している患者については試験に基づくエビデンスは得られていなかった。Lancet誌オンライン版2013年1月8日号掲載報告より。支持療法、併用療法、免疫抑制剤単独療法で比較　研究グループは、免疫抑制剤治療が腎機能の低下が認められる特発性膜性腎症患者において腎保護効果を有するかを評価する無作為化試験を行った。　試験は英国内の腎クリニックまたは急性期病院の腎臓病部門37ヵ所から被験者を募り行われた。被験者は、18～75歳の、生検により特発性膜性腎症と診断され、血清クレアチニン値が300μmol/L未満、腎排泄機能20％以上低下が試験にエントリーする前の2年間で3ヵ月以上測定されたことが3回以上ある患者であった。　被験者は無作為に1対1対1の割合で、（1）支持療法のみ受ける群、（2）支持療法＋6ヵ月間にわたるプレドニゾロン（1、3、5ヵ月時：静注1g/日×連続3日間、経口0.5mg/kg/日×28日間）とクロラムブシル（2、4、6ヵ月時：経口0.15mg/kg/日、漸次減量）の併用療法、（3）支持療法＋シクロスポリン12ヵ月（5mg/kg/日、漸次減量）に割り付けられた。主要アウトカムは、intention to treat解析による、ベースラインからの腎機能20％以上低下であった。プレドニゾロン＋クロラムブシル併用療法のさらなる進行リスクは0.44　108例が無作為化され、33例が支持療法のみ群に、37例がプレドニゾロンとクロラムブシル群に、38例がシクロスポリン群に割り付けられた。そのうち2例（シクロスポリン群1例、支持療法群1例）は適格条件を満たしておらず、intention to treat解析には組み込まれなかった。また45例は試験終了前にプロトコルからは逸脱していた。大半の患者が投与量が調整され少量投与になっていた。　フォローアップは、主要エンドポイント達成時または主要エンドポイントに達しない場合は3年間とされた。　結果、腎機能20％以上低下のリスクは、支持療法群と比べてプレドニゾロンとクロラムブシル併用療法群で有意な低下が認められた［エンドポイント達成　19/33例（58％）対31/37（84％）、ハザード比（HR）：0.44、95％信頼区間（CI）：0.24～0.78、p＝0.0042］。　シクロスポリン群［29/36（86％）］と支持療法群とのリスクは有意な差はみられなかったが（HR：1.17、95％CI：0.70～1.95、p＝0.54）、3群間のリスクの差は有意であった（p＝0.003）。　重大有害事象の発生は3群ともに頻度が高かった。プレドニゾロンとクロラムブシル併用療法群の同発生は支持療法群よりも高かった（56件対24件、p＝0.048）。

CareNet.comでは1月の花粉症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より花粉症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、後藤 穣先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。非専門医が外来診療でできる有用な問診や検査法を教えてください。また、どの段階から耳鼻科にまかせたほうがよいでしょうか？　内科でも確定診断のうえ積極的に介入したほうがよいのでしょうか？問診では、症状がくしゃみ・鼻漏主体なのか、鼻閉主体なのか必ず聞き取るべきです。とくに小児では、鼻閉の訴えが乏しく、専門医でも正確に把握することが困難なケースもあるので注意が必要です。皮膚テストは結果が早く出るメリットはありますが、検査手技に慣れていない看護師では難しいと思いますので、血液検査でIgE抗体検査を行うのが最も標準的だと思います。また最近、ごく少量の血液を用いて、8種類のIgE抗体を20分で診断できる検査キットも発売されています。中等症の場合には、第2世代抗ヒスタミン薬と鼻噴霧用ステロイド薬の併用を行うケースが多いですが、それでも効果が不十分の場合には、耳鼻科で鼻内の検査を受けるべきだと思います。アレルギー性鼻炎は、喘息など、他疾患の増悪因子ですので、内科の先生方の治療介入は必要なことだと考えています。通年性のアレルギー性鼻炎で治療中の患者さんが花粉症を合併している場合、花粉症の時期の治療はどうすればよいでしょうか？　薬剤を増量または他剤を併用してもよいのでしょうか？花粉症の重症化を防ぐ意味でも、通年性アレルギー性鼻炎の治療は重要です。花粉症の時期に何らかの症状が悪化するのであれば、「くしゃみ・鼻漏」なら第2世代抗ヒスタミン薬、「鼻閉」なら抗ロイコトリエン薬か抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬を追加します。鼻噴霧用ステロイド薬を頓用として使用しているケースが見受けられますが、これは定期的に使用すべき薬剤ですので、通年性アレルギー性鼻炎・花粉症を問わず、定期的に使用して症状を安定させるべきです。第2世代抗ヒスタミン薬の有効性の違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬の有効率は、治験時のデータをみるとほぼ同等です。しかし、脳内ヒスタミン受容体の占拠率や実験的な検討からは、副作用発現率や即効性に差があるという報告もあります。このような薬剤の特性だけでなく、個人差によっても、有効性、副作用発現に違いが生じる可能性もあります。明確な基準はありませんが、抗ヒスタミン薬を変更することによって症状が改善することも経験します。副作用で問題になりやすいのは眠気ですが、脳内に移行しないという薬剤でも眠いという訴えが聞かれることもあります。この場合には、抗ロイコトリエン薬や鼻噴霧用ステロイド薬のようなまったく眠気の生じない薬剤・製剤への変更を試みます。常用量の抗ヒスタミン薬を処方しても、アレルギー症状がコントロール不十分の患者に対し、薬剤を増量することは有効でしょうか？ また抗ヒスタミン薬の併用による効果についても教えてください。第2世代抗ヒスタミン薬のなかには重症のケースで倍量処方できるものもあり、増量も一案だと考えます。しかし、このようなケースでは抗ヒスタミン薬だけではコントロールできない病態も存在するはずですので、他剤を併用するほうがより効果的だと思います。抗ヒスタミン薬どうしの併用は、同じ理由により効果がそれほど期待できないと考えます。鼻噴霧用ステロイド薬における違い、使い分け、副作用やその対処法について教えてください。近年、鼻噴霧用ステロイド薬はバイオアベイラビリティの低い、すなわち副作用が起こりにくい製剤が、次々に発売されました。1日1回投与、液剤、パウダー製剤などの選択肢があります。液剤よりもパウダー製剤のほうが刺激も少なく、アドヒアランスがよいという報告がある一方、患者によっては、液剤が使い慣れていてよいという声も聞きます。大切なのは、いずれの薬剤でも頓用使用ではなく、定期的に毎日使用することです。内服薬は毎日使用しても、点鼻薬はひどい時だけ使用すればよいと患者は勘違いしがちです。副作用として多いのは鼻出血ですが、鼻中隔弯曲症があるとデバイスの先端が鼻中隔に当たってしまい、その刺激で出血を起こすケースが多くあります。鼻中隔弯曲症がある側に点鼻する時は、先端を外側に向けて噴霧するように指導しています。鼻噴霧用ステロイド薬を第一選択薬として使用し、それで十分だと感じていますが、抗ヒスタミン薬は必要でしょうか？　ご指摘の処方の仕方は、海外のガイドラインでは推奨されている方法です。それで十分な症例には、鼻噴霧用ステロイド薬単独で治療可能と思います。

花粉症の初期療法に使用する薬剤として、「鼻アレルギー診療ガイドライン」では以下の5種類の薬剤が推奨されており、鼻噴霧用ステロイド薬は含まれていない。1）　第2世代抗ヒスタミン薬2）　ケミカルメディエーター遊離抑制薬3）　Th2サイトカイン阻害薬4）　抗ロイコトリエン薬5）　抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬しかしながら、海外の花粉症では鼻噴霧用ステロイド薬による季節前投与の有用性が報告され、スギ花粉症においてもプラセボ対照無作為化比較試験によるエビデンスの蓄積が待たれている。このような背景のもと、2012年11月29日～12月1日に開催された第62回日本アレルギー学会秋季学術大会では、鼻噴霧用ステロイド薬による初期療法の有用性を検討した複数のプラセボ対照無作為化比較試験のデータが報告された。スギ花粉飛散開始前または翌日から鼻噴霧用ステロイド薬を投与し、有用性を検討山梨大学大学院医学工学総合研究部耳鼻咽喉科・頭頸部外科の増山敬祐氏は、スギ花粉症に対する鼻噴霧用ステロイド薬（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）の初期療法の有用性を検討したプラセボ対照無作為化比較試験を報告した。増山氏らは、2011年の花粉症シーズンにおいて、適格性の評価を受けたスギ花粉症患者150例（うち妊娠と抗ヒスタミン薬使用の2例除外）を鼻噴霧用ステロイド薬群（75例）とプラセボ群（73例）の2群に無作為に割り付け、症状自覚時またはスギ花粉飛散開始翌日から投与を開始した。その結果、総鼻症状は、スギ花粉飛散開始後第2、第3、第4、第5週に、鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に増悪が抑制され、くしゃみ、鼻漏、鼻閉の各症状についても同様であった。総眼症状は、第3、第4、第5週に鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に増悪が抑制された。レスキュー薬の使用については、抗ヒスタミン薬の使用は鼻噴霧用ステロイド薬群で有意に少なかったが、点眼薬の使用は両群間で有意差はなかった。QOLスコアは、飛散ピーク時とシーズン後半に、鼻噴霧用ステロイド薬群で有意にスコアの悪化が抑制された。一方、副作用は両群とも軽微であり、有意差が認められなかった。これらの結果から、増山氏は、スギ花粉症に対する鼻噴霧用ステロイド薬による初期療法の有用性が示唆されると結んだ。スギ花粉飛散3週間前から鼻噴霧用ステロイド薬を投与し、有用性を検討岡山大学大学院医歯薬学総合研究科耳鼻咽喉・頭頸部外科学の岡野光博氏は、鼻噴霧用ステロイド薬を花粉飛散前から投与する群とプラセボ群の2群間における無作為化二重盲検比較試験と、鼻噴霧用ステロイド薬を花粉飛散前から投与開始する群、花粉飛散後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替える群、プラセボ群の3群間による無作為化二重盲検比較試験を報告した。2群間における無作為化二重盲検比較試験は、スギ・ヒノキ花粉症患者50例を鼻噴霧用ステロイド薬（モメタゾンフランカルボン酸エステル）群（25例）とプラセボ群（25例）の2群に無作為に割り付け、スギ花粉飛散前（2010年2月1日）から投与開始し、スギ・ヒノキ花粉飛散期における有効性と安全性を検討した。なお、2010年のスギ花粉の本格飛散開始日は2月22日であったことから、スギ花粉飛散開始3週間前に投与を開始したことになる。その結果、鼻噴霧用ステロイド薬投与群では、鼻症状スコア、眼症状スコア、総鼻眼症状スコアにおいて抑制が認められた。QOLスコアも、スギ花粉飛散開始後、プラセボ群に比べて有意に良好であり、有害事象はプラセボ群と同等であった。この結果から、岡野氏は、鼻噴霧用ステロイド薬はスギ・ヒノキ花粉症に対する初期治療薬として有効かつ安全であることが示唆される、と述べた。次に、鼻噴霧用ステロイド薬による初期治療の開始時期を検討するために、スギ・ヒノキ花粉症患者75例を、鼻噴霧用ステロイド薬（モメタゾンフランカルボン酸エステル）をスギ花粉飛散前から投与開始する群（以下、飛散前投与開始群、25例）、スギ花粉飛散後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替えた群（以下、飛散後投与開始群、25例）、プラセボ群（25例）の3群に無作為に割り付けた。3群ともスギ花粉飛散前（2011年2月1日）から投与開始し、飛散後投与開始群はその4週後にプラセボから鼻噴霧用ステロイド薬に切り替えた。2011年のスギ花粉の本格飛散開始日は2月23日であったことから、飛散前投与開始群では飛散開始のほぼ3週間前に投与開始、飛散後投与開始群では飛散開始からほぼ1週間後に投与開始したことになる。この結果、飛散前投与開始群、飛散後投与開始群ともにプラセボ群に比べて、スギ・ヒノキ花粉飛散期の鼻症状の増悪を有意に抑制した。眼症状については、スギ・ヒノキ花粉飛散期に、飛散前投与開始群がプラセボ群に比べ有意に増悪を抑制したが、飛散後投与開始群では有意な効果はみられなかった。総鼻眼症状は、スギ花粉飛散期に、飛散後投与開始群に比べて飛散前投与開始群が有意に増悪を抑制し、くしゃみと眼掻痒感について顕著であった。これらの結果から、岡野氏は、鼻噴霧用ステロイド薬によるスギ・ヒノキ花粉症に対する初期療法は、花粉飛散後より花粉飛散前に投与開始するほうが、より高い症状緩和効果が得られることが示唆されると述べた。

第1回「蕁麻疹」第2回「アトピー性皮膚炎」第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」 第1回「蕁麻疹」皮膚疾患は“痒い”“痛い”“症状がない”のどれかに分類されますが、「蕁麻疹」や「アトピー性皮膚炎」には日常診療でよく遭遇する反面、専門医でないと鑑別の難しい、一見症状が似ている重症疾患が隠れている場合があり、それらを見分けることが重要になります。豊富な症例をとおして、蕁麻疹やアトピー性皮膚炎と重症疾患との見分け方、診断と治療、ステロイド等薬剤の使い方、専門医へ送る判断基準などを解説します。最初の症例は、仕事が忙しく、数ヶ月寝不足が続いている32歳の女性。全身に瘙痒性皮疹が出現。蕁麻疹の原因は、ストレス、疲労、物理的な刺激など、非アレルギー性の因子によるものが多いことがわかっています。蕁麻疹は、マスト細胞がなんらかの刺激によりヒスタミンを出すことで発症します。なにがその刺激の原因になるのか、またそのヒスタミンによってどのような症状として現れるかはさまざまです。急性のもの、皮膚描記症、薬剤性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎などについて、具体的な症例を提示しながら紹介します。また、近年話題になった茶のしずく石鹸による小麦アレルギーについても解説します。第2回「アトピー性皮膚炎」アトピー性皮膚炎は、皮膚のバリア機能が低下することで発症すると考えられています。近年、そのバリア機能に関係するタンパク質として、フィラグリンが注目されています。また、症状の程度を表す指標として、最近用いられるようになったTARC検査について紹介します。アトピー性皮膚炎の中には、バリア機能が正常なものもあります。また、治療に使うステロイド薬が原因で皮膚炎を起こすようなケースもあります。他に、類似した痒い疾患として、小児にみられる脂漏性皮膚炎、疥癬や、菌状息肉症などの怖い疾患との鑑別についても解説します。また、ステロイド軟膏の塗り方など基本的なことについても紹介します。第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」今回から「痛い」疾患について解説します。痛い皮膚疾患は、まず感染症を考えます。最初の症例は、38歳の男性。毎年夏になると趾間がじくじくして痒いという症状がありましたが、ずっと放置していました。ゴルフに行った翌日、足背が腫れて熱を持ち、痛くなってきたため受診しました。発熱もあることから感染症を疑い検査した結果、水虫から二次感染を起こした蜂巣炎であることがわかりました。足の水虫は万病の元と言われているように、水虫が原因でさまざまな疾患を発症することがあるので、要注意です。他にも、歯磨きから感染することなどもあります。更に、もっと重度な壊死性筋膜炎やうっ滞性皮膚炎などについて、具体的な症例を提示しながら詳しく解説します。第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」今回は炎症性のものを見ていきます。最初の症例は40歳女性。一週間前から誘因なく右腋窩に痛みと鶏卵大の紅班が出現し、受診しました。全身症状としては倦怠感と軽い発熱があり、病歴をとっていくと潰瘍性大腸炎にて治療中ということで、この方はSweet病と診断されました。最近では炎症性腸炎に伴うSweet病も増えています。痛い発疹で明らかな感染が見られなかったり結節性紅班にも当てはまらない場合に考えたい病気の一つであり、重い内臓疾患を合併する場合もあるので、注意が必要です。他にも見落としてはならない結節性紅班や血管炎の診断のポイントや、軽視してはならない重症薬疹について詳しく解説していきます。

　プライマリ・ケアでの慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のマネジメントについて、総合的自己管理や定期管理と、通常ケア（患者の判断で受診）とを比較した無作為化試験の結果、総合的自己管理や定期管理は通常ケアと比べて、QOLや効果の実感に関して長期的なベネフィットが示されなかったことが、オランダ・Radboud大学のErik W M A Bischoff氏らにより報告された。プライマリ・ケアでは特に、COPDに対して周到で効果的なマネジメント戦略が必要とされる。しかし、著者らは、ガイドラインに即した定期管理の効果には疑問の声もあり、総合的自己管理プログラムのベネフィットは示されているが、プライマリ・ケアでの効果は明らかではないとして本検討を行った。BMJ誌2012年12月1日号（オンライン版2012年11月28日号）掲載より。自己管理、定期管理、通常ケアの3群に無作為化し検討　研究グループは、一般診療所におけるCOPD患者の2つの異なる疾病マネジメント方法（総合的自己管理と定期管理）について、QOL（主要目的）、増悪の頻度と自己管理、効果の実感（副次目的）に関する長期の効果を評価することを目的に、24ヵ月にわたる多施設共同での調査者盲検3群プラグマティック無作為化試験を行った。　被験者は、オランダ東部の15の一般開業医で、スパイロメトリーで確認され治療を受けているCOPD患者を対象とした。呼吸器専門医の治療を受けている重症のCOPD患者は除外された。　被験者は、総合的自己管理群と定期管理群、通常ケアの3群に割り付けられた。総合的自己管理群には、通常ケアの補助として、臨床看護師による4回の特別セッションを含む継続的な電話サポートプラグラムが提供された。定期管理群には、通常ケアの補助として、臨床看護師による年2～4回の体系的コンサルテーションによりモニタリングが行われた。通常ケア群は、患者主導の受診のみであった。　主要評価項目は、CRQ（Chronic Respiratory Questionnaire）の合計スコアで測定した24ヵ月時点のCOPD特異的QOLの変化とした。副次評価項目は、CRQの各領域スコア、Nijmegen telephonic exacerbation assessment systemで測定した増悪の頻度と患者管理、およびCOPD self-efficacy scaleで測定した効果の実感とした。自己管理は通常ケアよりも適切な増悪管理が可能　165例の患者が、自己管理群（n=55）、定期管理群（n=55）、通常ケア群（n=55）に割り付けられた。　24ヵ月時点の、平均CRQスコアについて、3群間の補正後治療格差に有意差は認められなかった。また、増悪に対する自己管理を除き、副次評価項目の結果でも差は認められなかった。　通常ケア群と比較して自己管理群では、増悪の管理を、気管支拡張薬（オッズ比：2.81、95％信頼区間：1.16～6.82）、プレドニゾロンあるいは抗菌薬またはその両方（同：3.98、1.10～15.58）で、より多く行っていることが認められた。　以上の結果を踏まえて研究グループは、「一般診療所のCOPD患者では、総合的自己管理や定期管理は、QOLや効果の実感に関して通常ケアよりも長期的ベネフィットを示さなかった。自己管理群では、通常ケア群よりも増悪を適切に管理することが可能のようである」とまとめている。

　早産への対処において、子宮収縮抑制薬としてのプロスタグランジン阻害薬とカルシウム拮抗薬は、他の薬剤に比べ分娩遅延効果が高く、新生児と母親の双方の予後を改善することが、米国・インディアナ大学医学部のDavid M Haas氏らの検討で示された。早産のリスクのある妊婦では、子宮収縮抑制薬を使用して分娩を遅らせることで、出生前に副腎皮質ステロイドの投与が可能となり、新生児の予後が改善される。子宮収縮抑制薬には多くの薬剤があり、標準的な1次治療薬は確立されていない。少数の薬剤を比較した試験は多いが、使用頻度の高い薬剤をすべて評価する包括的な研究は行われていないという。BMJ誌2012年10月20日号（オンライン版2012年10月9日号）掲載の報告。分娩の遅延に最も有効な薬剤をネットワーク・メタ解析で評価　研究グループは、分娩の遅延において最も有効な子宮収縮抑制薬を明らかにする目的で、系統的なレビューとネットワーク・メタ解析を実施した。　文献の検索には、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Medline In-Process、Embase、CINAHLを用いた。対象は、2012年2月17日までに発表された早産のリスクのある妊婦に対する子宮収縮抑制薬投与に関する無作為化対照比較試験の論文とした。　複数のレビュアーが、試験デザイン、患者背景、症例数、アウトカム（新生児、妊婦）のデータの抽出に当たった。ネットワーク・メタ解析にはランダム効果モデルを用い、薬剤のクラス効果（class effect）も考慮した。また、2度の感度分析を行って、バイアスのリスクの低い試験および早産リスクの高い女性（多胎妊娠や破水）を除外した試験に絞り込んだ。産科領域でネットワーク・メタ解析を用いた初めての試験　子宮収縮抑制薬の無作為化対照比較試験に関する95編の論文がレビューの対象となった。　プラセボとの比較において、分娩を48時間遅延させる効果が最も高かったのはプロスタグランジン阻害薬［オッズ比（OR）：5.39、95％信頼区間（CI）：2.14～12.34］であった。次いで、硫酸マグネシウム（同：2.76、1.58～4.94）、カルシウム拮抗薬（同：2.71、1.17～5.91）、β刺激薬（同：2.41、1.27～4.55）、オキシトシン受容体遮断薬であるアトシバン（同：2.02、1.10～3.80）の順だった。　新生児呼吸窮迫症候群の低減作用をプラセボと比較したところ、子宮収縮抑制薬の有効性に関してクラス効果は認めなかった。薬剤の変更を要する副作用の発現は、プラセボに比べβ刺激薬（OR：22.68、95％CI：7.51～73.67）が最も高頻度で、次いで硫酸マグネシウム（同：8.15、2.47～27.70）、カルシウム拮抗薬（3.80、1.02～16.92）の順であった。　子宮収縮抑制薬としてのプロスタグランジン阻害薬とカルシウム拮抗薬は、分娩48時間遅延効果、新生児呼吸窮迫症候群、新生児死亡率、妊婦に対する副作用（全原因）において、最も有効な上位3剤の中に位置づけられた。　著者は、「両薬剤は分娩遅延効果が最も高く、新生児と母親双方の予後を改善した」とまとめ、「われわれの知るかぎり、本研究は産科領域で最初のネットワーク・メタ解析を用いた試験であり、異質性が高い治療選択肢を使用した産科的介入にもこの方法論を適用可能なことが示された」と考察している。

集中治療室に入室する重症患者においては、ストレスによる内因性のカテコラミンやコルチゾール、炎症性サイトカインの増加、さらには治療薬剤として用いられる外因性のステロイド薬やカテコラミンなどの影響により、糖尿病の有無にかかわらず、高血糖を示すことが多い。高血糖は、脱水、電解質失調、内皮機能の低下、好中球遊走能の低下をひきおこし、循環動態、創傷治癒機転、感染症の経過に悪影響を及ぼして、IUCにおける死亡率に影響を与える重要な因子の一つとして考えられている。　実際に、きめ細かなインスリン治療によって平均血糖値110mg/dL前後の厳格な血糖管理を行うことが、重症患者の生命予後を改善することを示すという報告が散見される(Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001. 345; 1359-1367.、 Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2006; 354: 449-461.、 Hermanides J et al. Crit Care Med. 2010; 38: 1430-1434.)。　しかし、2009年に発表されたNICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation)研究では、6,104人の患者を対象に、30分から1時間ごとに血糖を測定して適宜インスリンの静脈内投与を行い、厳格な血糖管理をめざす群(血糖値81～108mg/dL)と、通常の管理(180mg/dL以下)の2群に分けて90日以内の生命予後について検討した結果、厳格な血糖管理群における死亡率は27.5％、通常管理群では24.9％、オッズ比1.14(95％信頼区間：1.02～1.28、p=0.02)であり、厳格な血糖管理の有用性に疑問を投げかける成績を示した。　今回の論文は、NICE-SUGAR研究の事後比較分析（post hoc analysis）データについての報告であり、治療経過において中等度の低血糖(41～70mg/dL)、重症低血糖(40mg/dL以下)をひきおこすことが死亡のリスクを高めることを示した成績である。厳格な血糖コントロール群では低血糖をひきおこす頻度は通常群の4.6倍であり、集中治療の現場における厳格な血糖管理をめざすことのリスクを示している。　確かに、厳格な血糖管理により炎症反応や血栓の形成を抑止することができるが、血糖を下げ過ぎることにより低血糖をひきおこすことの弊害が大きいことが、臨床の場での大きな問題となる。米国内科学会および米国糖尿病学会では、集中治療室における血糖管理の基準を140～180(200)mg/dLとしているが、このレベルは妥当なものではないかと考えられる。

臓器や組織の時刻依存的な機能性に着目し、治療効果を高め副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。今回は大学病院勤務の先生方に対し、がん治療のほか糖尿病・高血圧など生活習慣病においても効果・活用方法が研究されつつあるこの考え方について、認知度や活用実態を尋ねてみました。結果概要はこちらコメントはこちら設問詳細「時間治療」（クロノテラピー）についてお尋ねします。あらゆる臓器や組織の機能性が、「サーカディアンリズム」と呼ばれる周期で時刻依存的に毎日の調節を受けているとされ、こうしたメカニズムから「どの時間帯にどのような疾患リスクが高まるか」といったことが徐々にわかってきています。こうした考えから、病気の治療に"時間のものさし"の視点を導入し、「治療効果を高め、副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法」が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。副作用の起きない範囲で大量に抗がん剤を投与するのが基本とされるがん治療に加え、腎臓疾患、その他糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病においても、時間治療の効果および活用方法が研究されています。そこで先生にお尋ねします。Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？知っている知らなかったQ2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。取り入れている今後取り入れたいと考えている取り入れていない自分の専門分野では対象外だと思うその他（　　　　　　　）Q3. コメントをお願いします（どのように取り入れているか、今後知りたいこと、患者からの要望などどういったことでも結構です）アンケート結果Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？Q2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。2012年7月20日（金）～26日（木）実施有効回答数：674件調査対象：CareNet.com医師会員のうち大学病院および関連施設の勤務医結果概要大学病院勤務医の3人に1人が"時間治療"を知っている全体の34.0％が時間治療（クロノテラピー）について「知っている」と回答。「知らなかった」と回答した医師からも、「エビデンスや具体例などを詳しく知りたい」といった声が多数寄せられた。20人に１人が「既に取り入れている」、10人に１人が「今後取り入れたい」と回答知っている医師のうち、時間治療の考え方を治療に取り入れているとした回答者は16.6％（全体の5.6％）。抗がん剤治療のほか、降圧剤の服用時間を夜間にするといったコメントが寄せられた。取り入れていない医師からも「今後の研究結果次第では積極的に取り入れたい」とした声が多く見られた。「自分の専門分野では対象外だと思う」と回答した医師は9.6％。また「抗がん剤使用は夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから夜勤看護師の協力は得難いと思われる」といった、実施する上での環境面の制約を挙げた声も見られた。CareNet.comの会員医師に尋ねてみたいテーマを募集中です。採用させて頂いた方へは300ポイント進呈！応募はこちらコメント抜粋　（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）「抗癌剤治療のときに取り入れています。」（40代,内科）「プラセボ効果が大きいと思う。 」（50代,眼科）「どの時間帯に薬を投与した方が良いという考え方は新しいと思う」（30代,外科）「うつに対する光療法として取り入れている」（30代,精神・神経科）「ABPMや家庭血圧による血圧日内変動の評価を行った上で適応のある患者には降圧薬の一部の就眠前投与を行っている．」（40代,内科）「全く初めて聞きました。ベーシックなことから教えていただきたいです。」（50代,血液内科）「コンプライアンスの高い患者なら、時間治療の考え方は効果があるかも知れませんね。 ちなみに、ショートパルスみたいな使い方でステロイドを使うことが多いのですが、夜に飲むと不眠などの症状が問題になりやすいので、朝に飲んでもらっています。これ、時間治療ですね。」（40代,耳鼻咽喉科）「抗ガン剤治療などに取り入れてみたい」（60代,泌尿器科）「時間治療の効果が発揮できるように降圧剤を就寝前に投与する」（50代,循環器科）「発熱の副作用の多いサイトカイン療法は夜間に行う。」（40代,泌尿器科）「夜間の抗がん剤投与は病棟スタッフのサポート体制を考えると現実的ではない。従来通りの昼間の抗がん剤投与を行っている。」（30代,血液内科）「もっと一般的になれば実施したい。」（40代,小児科）「抗がん剤治療で有効性を高めるのと副作用を抑える効果が期待できる。具体例を教えてほしい」（40代,外科）「概日リズムも大切だが、それ以上に臨床上重要な部分が他にあると思う。」（40代,循環器科）「ACE阻害薬による乾咳を防ぐために、ACE阻害薬を夕方に投与している。」（60代,循環器科）「現時点で使わなくても良い状況にある。 対象となる患者の選択方法などがあると良い。」（50代,精神・神経科）「脳出血の発症がどうしても朝方に多いことと、降圧薬の内服が朝だとたとえ持続性であるとはいえ効果が切れてくるのが朝方になるのが重なってしまうため、持続型の降圧薬を基本的に夜に内服するように処方している。」（30代,脳神経外科）「医者のように不規則な生活リズムで生活していたら恩恵に預かれないのでしょうか」（30代,外科）「精神科では、よく話をきく。」（30代,アレルギー科）「現在の所は未解明な部分が多いが、解明が進むにつれて少しずつ取り入れたい。 ただ、時間治療について知るにつれ、自分の不摂生を大きく恥じるかもしれないのが辛い。」（20代,総合診療科）「降圧薬、スタチン、甲状腺ホルモン剤等の夕食後投与。ステロイド薬の午前中投与などで取り入れている。」（50代,代謝・内分泌科）「内分泌疾患では関連あると思っていましたが、がん治療で関係があるとは思いませんでした。」（40代,小児科）「興味はあり、今後の研究結果次第では積極的に活用してゆきたいと考えている。」（30代,小児科）「　高血圧などでは時間帯による変動の激しい人がいるので勉強したい。 」（50代,血液内科）「そもそも糖尿病や高血圧などの昔からの処方タイミング自体が時間治療にあたると思う」（30代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムはともかく、これが治療に応用できるということは全く知らなかった」（40代,救急医療科）「もっと直感的に分かる名称がいいと思います。」（40代,脳神経外科）「心筋梗塞や脳梗塞の発症は、朝方に多いので、モーニングサージや朝方の交感神経の高まりを抑制するように、夕方に処方を変更したりなど行っています。」（40代,循環器科）「抗がん剤使用では夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから、夜勤の看護師の協力は得難いと思いわれる。」（40代,呼吸器科）「がん治療に実際どのように取り入れられているか知りたい」（30代,外科）「サーカディアンリズムに個人差がないのか、それによる治療効果の差がないのかが気になる」（30代,内科）「ある程度考慮しています。ただしケースバイケースです。」（40代,膠原病科）「クロノテラピーについて、根拠のある否定的な意見と肯定的・推進的意見を両方とも知りたい。」（30代,神経内科）「クリニカルパスと連動してできたら良いと思う。」（30代,血液内科）「現時点では効果は部分的なものだと思う．マスコミなどで画期的な方法のように取り上げられているのは違和感を感じる．」（50代,膠原病科）「時間により治療を行う方針は間違ってないと思うが、現在のようなエビデンスベースの医療ではそのエビデンスを示すことは難しいと考えます。」（40代,リウマチ科）「夜間に抗癌剤投与を行うほうがいいとする意見があったが、夜間投与中に副反応などが生じた時のリスク対処を考えるとベネフィットは少ないと思う」（30代,呼吸器科）「夕方・夜間の抗がん剤投与は、マンパワー不足で、現実的に無理」（30代,血液内科）「生体における個体差をどのように克服できるのかが不安でもあります。」（50代,外科）「もっと学術的な後押し、証明がなされたら取り入れる。テレビの影響で患者からの要望は多いが、より科学的なデータを望む。」（30代,消化器科）「患者からの要望はあるが、今後も取り入れる予定はない。」（40代,泌尿器科）「時間栄養学が提唱されており、夜間に食事をすると肥満しやすいことの理論的根拠が確立されてきた。 時計遺伝子が食事をはじめ体のリズムを調整している。スタチン製剤を夕方に処方するのも脂肪合成の日内リズムに基づいている」（60代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムに従えば，有り得る治療と思う．」（40代,皮膚科）「睡眠覚醒リズムの補正が感情・情緒の改善に不可欠であると教育している。」（40代,精神・神経科）「H2 blockerは1回のときは夜に使用している。」（40代,外科）「神経疾患にも取り入れられているのか知りたい。特にステロイド大量療法（パルス療法）でも導入されているのか？」（40代,神経内科）「人間の体は不思議なもので、いつの間にか勝手に治るというのが、これで実証されていくのかと勝手に想像します。すべて知りたいです。」（30代,循環器科）

　在胎23～25週の早産児について、出生前副腎皮質ステロイド投与により、生後18～22ヵ月の死亡または神経発達障害の発生リスクを低下することが明らかにされた。1995年に発表された最新ガイドラインでは、在胎24～34週での早期分娩に関して母体への出産前ステロイド投与が推奨されているが、24週以前の早産についてはデータが不足していた。一方でそれら早産児の多くが集中治療を受けていた。米国・アラバマ大学のWaldemar A. Carlo氏らが、早産児約1万児について追跡し明らかにしたもので、JAMA誌2011年12月7日号で発表した。6年間、全米23ヵ所から被験児を登録し検討　研究グループは、出生前ステロイド投与の効果について、在胎22～23週出生児について検討することを目的とした。1993年1月1日～2009年12月31日にかけて、全米23ヵ所の大学付属周産期医療センターで、在胎22～25週で生まれ、出生時体重が401～1000gだった1万541児について、前向きコホート試験を行った。　出生前の母体副腎皮質ステロイド投与と、生後18～22ヵ月の死亡率や神経発達障害との関連について調べた。　神経発達障害に関する評価は、1993～2008年に生まれ、生後18～22ヵ月時点まで生存した5,691児のうち4,924児（86.5％）について行われた。なお評価者には、被験者の母体副腎皮質ステロイド投与の有無に関する情報は知らされなかった。在胎22週では、死亡・神経発達障害発生の有意な低下は認められず　その結果、生後18～22ヵ月時点における、死亡または神経発達障害の発生率は、在胎23週児でステロイド群が83.4％、非ステロイド群が90.5％と、ステロイド群で低かった（補正後オッズ比：0.58）。在胎24週児でもステロイド群68.4％、非ステロイド群80.3％（補正後オッズ比：0.62）、在胎25週児でも同52.7％、67.9％（補正後オッズ比：0.61）と、いずれもステロイド群で低かった。　しかし、在胎22週児では、両群で有意差は認められなかった。　在胎23～25週児では、母体への副腎皮質ステロイド投与によって、生後18～22ヵ月までの死亡や、院内死亡、死亡・脳室内出血・脳室周囲白質軟化症、死亡または壊死性全腸炎、のいずれの発生リスクも有意に低下した。　一方で在胎22週児では、母体への副腎皮質ステロイド投与により、死亡または壊死性全腸炎リスクについてのみステロイド群での有意な低下が認められた（ステロイド群73.5％対非ステロイド群84.5％、補正後オッズ比：0.54、95％信頼区間：0.30～0.97）。

　死亡率が高い重症型急性アルコール性肝炎について、プレドニゾロン＋N-アセチルシステイン併用療法が生存率を改善するかについて検討した試験が行われた。結果、1ヵ月生存率は上昇したが、主要転帰とした6ヵ月生存率は改善されなかったという。フランス・Picardy大学のEric Nguyen-Khac氏らが、174例を対象とした無作為化試験の結果、報告した。同疾患患者の死亡率は、グルココルチコイド治療を行っても6ヵ月以内の死亡率が35％と高い。NEJM誌2011年11月10日号掲載報告より。プレドニゾロン単独療法と、＋N-アセチルシステイン併用療法とを比較　Nguyen-Khac氏らAAH-NAC（Acute Alcoholic Hepatitis–N-Acetylcysteine）研究グループは、2004～2009年にフランスの11大学病院に重症型急性アルコール性肝炎で入院した患者174例を対象に試験を行った。　被験者は無作為に、プレドニゾロン＋N-アセチルシステイン併用療法を受ける群（85例）とプレドニゾロン単独療法を受ける群（89例）に無作為に割り付けられた。被験者は全員4週間にわたってプレドニゾロン40mg/日の経口投与を受け、そのうち併用群は最初の5日間にN-アセチルシステイン静注を受けた。同投与量は、1日目は150mg/kg体重を5％ブドウ糖液250mLに溶解したものを30分間、50mg/kgを同500mLに溶解したものを4時間、100mg/kgを同1,000mLに溶解したものを16時間かけて投与。2～5日目は、1日当たり100mg/kgを同1,000mLに溶解したものを投与した。　単独群はその間、5％ブドウ糖液1,000mLのみが投与された。試験中、腹水治療のための利尿薬投与などや門脈圧亢進症のためのβ遮断薬の使用は認められた。飲酒癖は本人任せであった。アセトアミノフェン、ペントキシフィリン、抗TNF-αの使用は禁止された。全患者は標準病院食（1日1,800～2,000kcal）を受けた。主要転帰6ヵ月生存、併用群のほうが低かったが有意差は認められず　主要転帰は6ヵ月での生存とした。結果、併用群（27％）のほうが単独群（38％）よりも低かったが有意ではなかった（P=0.07）。　副次転帰は、1ヵ月、3ヵ月の生存、肝炎の合併症、N-アセチルシステイン使用による有害事象、7～14日のビリルビン値の変化などであった。結果、1ヵ月時点の死亡率は併用群（8％）のほうが単独群（24％）よりも有意に低かったが（P=0.006）、3ヵ月時点では有意差は認められなくなっていた（22％対34％、P=0.06）。6ヵ月時点の肝腎症候群による死亡は、併用群（9％）のほうが単独群（22％）よりも低かった（P=0.02）。　多変量解析の結果、6ヵ月生存に関連する因子は、「年齢がより若いこと」「プロトロンビン時間がより短いこと」「基線のビリルビン値がより低いこと」「14日時点でのビリルビン値低下」であった（いずれもP＜0.001）。　感染症は、単独群よりも併用群で頻度が高かった（P=0.001）。その他副作用は両群で同等であった。

2011年10月27日、東京で開催された関節リウマチ治療に関するプレスセミナー（主催：アボット ジャパン株式会社／エーザイ株式会社）において、産業医科大学医学部第1内科学講座教授 田中良哉氏＝写真＝による講演が行われた。講演では、2010年に発表された関節リウマチ治療における新分類基準および寛解基準、治療のあり方を示す「Treat to Target（T2T）」などについて解説したが、田中氏は、新分類基準を治療の「入り口」、新寛解基準を「ゴール」、そしてT2Tを「入り口」から「ゴール」へ至る「道筋」に例え、関節リウマチ診療における意義を強調した。また、最新関節リウマチ治療研究の1つとして、国内4施設（慶應義塾大学医学部内科、埼玉医科大学総合医療センター リウマチ・膠原病内科、産業医科大学医学部第1内科学、東京女子医科大学 膠原病リウマチ痛風センター）が共同で行った「HARMONY Study」を取り上げた。本試験は、平均罹患年数9年の関節リウマチ患者に生物学的製剤「アダリムマブ」（商品名：ヒュミラ）を投与、その治療効果を検証したレトロスペクティブ試験で、検証の結果、投与１年後には約4割の患者が臨床的寛解に入り、約6割の患者で関節破壊進行が止まったことが明らかになっている 1)。講演の最後、田中氏は「関節破壊を進行させないためには、まず臨床的寛解を達成すべきであり、その寛解を維持することが重要である」と強調した。また、寛解に向けた治療について、「ステロイド薬などによる対症療法は最小限にとどめ、MTXや生物学的製剤などによる根本療法を徹底的に行うべき」と述べ、本講演を締めくくった。 参考文献：1)T Takeuchi, Y Tanaka et al. Mod Rheumatol. 2011 Sep 7.（ケアネット　呉 晨）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者への増悪予防を目的としたアジスロマイシン（AZM）投与は、急性増悪の頻度を減らしQOLを改善することが、プラセボ対照無作為化試験の結果、報告された。米国・コロラド大学デンバー健康科学センターのRichard K. Albert氏らCOPD Clinical Research Networkが、増悪リスクの高い特定の患者1,557例を対象に、標準治療に加えアジスロマイシン250mg/日を1年間投与した結果による。ただし、被験者の一部で聴覚障害が認められたという。NEJM誌2011年8月25日号掲載報告より。250mg/日を1年間投与COPDの急性増悪は、死亡リスクの上昇や肺機能の急速な低下はもとより、本人の労働機会を奪い、開業医やER受診、入院機会の頻度を増し治療コストを上昇させる。標準治療〔吸入ステロイド薬、長時間作用性β2刺激薬（LABA）、長時間作用性抗コリン薬〕も頻度は減らすものの、なお年平均1.4回の急性増悪が認められることから、Albert氏らは、種々の炎症性気道疾患に有効なマクロライド系抗菌薬の予防的投与について検討した。試験対象となったのは、40歳以上のCOPDの増悪リスクは高いが、聴覚障害、安静時頻脈または補正QT間隔延長の著明なリスクはない患者であった。合計1,577例がスクリーニングを受け、うち1,142例（72％）が、標準治療に加えてアジスロマイシン250mg/日を1年間受ける群（570例）、または同プラセボを受ける群（572例）に無作為に割り付けられた。試験登録は2006年3月から始まり、1年間投与後2010年6月末まで追跡評価された。主要アウトカムは、初回急性増悪までの期間。副次アウトカムには、QOL、黄色ブドウ球菌や肺炎レンサ球菌などの鼻咽頭細菌コロニー形成、服薬アドヒアランスが含まれた。急性増悪の頻度減少、QOL改善も、一部患者で聴覚障害、耐性菌出現の影響は不明1年間の追跡調査を完了した患者は、アジスロマイシン群89％、プラセボ群90％であった。初回増悪までの期間の中央値は、アジスロマイシン群266日（95％信頼区間：227～313）に対して、プラセボ投与群は174日（同：143～215）で有意な延長が認められた（P

免疫不全状態にない市中肺炎患者の治療では、抗菌薬に補助療法としてデキサメサゾンを追加すると、入院日数が短縮する可能性があることが、オランダ・St Antonius病院（ニューウェハイン）のSabine C A Meijvis氏らの検討で示された。追加に伴い高血糖の頻度が上昇したものの、重篤な有害事象はまれだった。市中肺炎治療の中心は早期診断に基づく適切な抗菌薬療法だが、ワクチンによる予防治療の導入や抗菌薬の進歩にもかかわらず罹患率、死亡率は高いままで、医療コストを押し上げている。補助療法の有効性が示唆されており、デキサメサゾン追加は全身性の炎症を抑制することで肺炎の早期消退をもたらす可能性があるが、抗菌薬への追加のベネフィットは不明だという。Lancet誌2011年6月11日号（オンライン版2011年6月1日号）掲載の報告。デキサメサゾン追加の入院期間短縮効果を評価するプラセボ対照無作為化試験研究グループは、市中肺炎患者の入院期間に及ぼすデキサメサゾン追加の効果を評価するプラセボ対照無作為化試験を実施した。オランダの2つの教育病院の救急外来を受診し、市中肺炎と診断された18歳以上の患者が、デキサメサゾン（5mg/日）あるいはプラセボを入院後4日間静注する群に無作為に割り付けられた。免疫不全状態の患者、迅速なICUへの搬送を要する患者、すでに副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬の投与を受けている患者は除外した。主要評価項目は入院期間であった。入院期間中央値が1日短縮、高血糖が高頻度に発現2007年11月～2010年9月までに304例が登録され、デキサメサゾン群に151例（男性56％、平均年齢64.5歳）が、プラセボ群には153例（同：57％、62.8歳）が割り付けられた。304例中143例（47％）は肺炎重症度指数（pneumonia severity index：PSI）でクラス4～5の患者であった（デキサメサゾン群79例、プラセボ群64例）。入院期間中央値は、デキサメサゾン群が6.5日（IQR：5.0～9.0）と、プラセボ群の7.5日（同：5.3～11.5）に比べ有意に短縮した（p＝0.0480）。院内死亡や重篤な有害事象はまれで、両群間に差は認めなかった。重複感染がデキサメサゾン群の7例（5％）、プラセボ群の5例（3％）にみられた（p＝0.54）。デキサメサゾンによると考えられる胃穿孔が1例（第3日目）に認められた。高血糖が、デキサメサゾン群で44％（67/151例）と、プラセボ群の23％（35/153例）に比べ有意に高頻度にみられた（p＜0.0001）。著者は、「免疫不全状態にない市中肺炎患者の治療では、抗菌薬にデキサメサゾンを追加することで、入院期間を短縮できる可能性がある」と結論している。（菅野守：医学ライター）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療において、β遮断薬を標準的な段階的吸入薬治療に追加すると、全死因死亡、急性増悪、入院のリスクが改善されることが、イギリス・Dundee大学のPhilip M Short氏らの検討で示された。β遮断薬は、心血管疾患に対する明確なベネフィットが確立されているが、COPDを併発する患者では、気管支攣縮の誘導や吸入β2刺激薬の気管支拡張作用の阻害を理由に使用されていない。一方、β遮断薬がCOPD患者の死亡や増悪を抑制する可能性を示唆する報告があるが、標準的なCOPD治療薬との併用効果を検討した研究はないという。BMJ誌2011年5月14日号（オンライン版2011年5月10日号）掲載の報告。β遮断薬の上乗せ効果を評価する後ろ向きコホート試験研究グループは、COPD管理におけるβ遮断薬の意義を評価するために、標準治療＋β遮断薬の効果を検討する後ろ向きコホート試験を実施した。スコットランド、テーサイド州の呼吸器疾患データベースであるTayside Respiratory Disease Information System（TARDIS）を検索して、2001年1月～2010年1月までにCOPDと診断された50歳以上の患者5,977例を抽出した。Cox比例ハザード回帰分析にて、全死因死亡、経口副腎皮質ステロイド薬の緊急投与、呼吸器関連入院のハザード比を算出した。全死因死亡率が有意に22％低下平均フォローアップ期間は4.35年、男性3,048例/女性2,929例、診断時の平均年齢は69.1歳、使用されたβ遮断薬の88％が心臓選択性であった。β遮断薬の追加によって全死因死亡率が22％低下した（ハザード比：0.78、95％信頼区間：0.67～0.92）。β遮断薬追加が全死因死亡にもたらすベネフィットは、治療の全段階で認められた。対照群（1,180例、短時間作用性吸入β2刺激薬、短時間作用性吸入抗コリン薬のいずれか一方のみで治療）との比較における全死因死亡率の調整ハザード比は、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）＋長時間作用性抗コリン薬チオトロピウム（Tio）併用治療では0.43（95％信頼区間：0.38～0.48）、これにβ遮断薬を追加した場合は0.28（同：0.21～0.39）であり、いずれも有意に改善されたが、ICS＋LABA＋Tio＋β遮断薬併用治療のほうがより良好であった。急性増悪時の経口ステロイド薬の緊急投与および呼吸器関連入院の低減効果についても、全死因死亡と同様の傾向がみられ、β遮断薬追加のベネフィットが示された。長時間作用性気管支拡張薬や吸入ステロイド薬にβ遮断薬を併用しても、肺機能に対する有害な影響は認めなかった。著者は、「β遮断薬は、COPDの確立された段階的吸入薬治療と併用することで、併存する心血管疾患や心臓病薬との相互作用を起こさずに、かつ肺機能へ有害な影響を及ぼすことなく、死亡や増悪を低下させる可能性がある」と結論している。（菅野守：医学ライター）

妊娠期間34～36週の妊婦に対する出産前のコルチコステロイド投与は、新生児の呼吸器障害の発生を抑制しないことが、ブラジルInstituto de Medicina Integral Professor Fernando FigueiraのAna Maria Feitosa Porto氏らの調査で示された。妊娠後期の早産児は呼吸器障害の頻度が満期出産児に比べて高く、酸素吸入や換気補助、集中治療のための入院を要するリスクが高い。そこで、特に妊娠期間34週以前の新生児肺の成熟促進を目的に、妊婦に対する出産前コルチコステロイド投与が行われてきたが、妊娠期間34～36週の早産児でも、特に一過性多呼吸の発生リスクが高いという。BMJ誌2011年4月16日号（オンライン版2011年4月12日号）掲載の報告。早産児呼吸器障害の予防効果を無作為化試験で評価研究グループは、妊娠期間34～36週で出生した早産児の呼吸器障害の予防における、出産前の妊婦に対するコルチコステロイド投与の有効性を検討する三重盲検無作為化試験を実施した。2008年4月～2010年6月までに、ブラジル北東部の大規模3次教育病院（Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira）を受診した切迫早産のリスクを有する妊娠34～36週の女性が登録された。これらの妊婦が、プラセボ群あるいはベタメタゾン（商品名：リンデロン）12mgを2日連続で筋注する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は新生児の呼吸器障害（呼吸窮迫症候群、一過性多呼吸）の発生率とし、副次的評価項目は換気補助、新生児罹病率、在院期間とした。いずれの評価項目も両群で同等320人の妊婦が登録され、ベタメタゾン群に163人が、プラセボ群には157例が無作為に割り付けられた。最終解析の対象となった新生児は、それぞれ143人、130人であった。呼吸窮迫症候群の頻度は両群ともに低く［ベタメタゾン群：1.4％（2/143人） vs. プラセボ群：0.8％（1/130人）、p＝0.54］、一過性多呼吸は両群ともに高頻度であった［24％（34/143人） vs. 22％（29/130人）、p＝0.77］が、いずれも有意差は認めなかった。妊娠期間の長さのサブグループで調整後も、ベタメタゾンの使用は呼吸器障害罹病率のリスクを低減しなかった（調整後リスク：1.12、95％信頼区間：0.74～1.70）。換気補助の施行率はベタメタゾン群が20％（28/143人）、プラセボ群は19％（24/130人）であり、両群で同等であった（p＝0.81）。新生児罹病率はそれぞれ62％（88/143人）、72％（93/130人）であり（p＝0.08）、在院期間は5.12日、5.22日（p＝0.87）と、いずれも両群間に有意な差はみられなかった。光線療法を要する新生児黄疸の頻度は、ベタメタゾンの投与を受けた妊婦の子どものほうが有意に低かった（リスク比：0.63、95％信頼区間：0.44～0.91、p＝0.01）。著者は、「妊娠期間34～36週の妊婦に対する出産前コルチコステロイド投与は、早産児の呼吸器障害の発生率を低減しない」と結論し、「現在、US National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)により、2,800人の早産リスクのある妊婦を対象に出産前ステロイド投与の臨床試験が進行中で、2013年に最終解析が予定されており、この結果が報告されるまでは、早産児の呼吸器障害の予防を目的としたコルチコステロイドのルーチンな使用は正当化されない」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

2歳以下の乳幼児の急性細気管支炎に救急部外来で対処する場合、第1日の入院リスクを最も低減する治療法はアドレナリン（エピネフリン）単剤であることが、カナダAlberta大学小児科のLisa Hartling氏らの検討で示された。急性細気管支炎の治療法は世界中で大きなばらつきがみられ、それぞれの事情に基づいて異なる気管支拡張薬やステロイド薬が使用されている。系統的なレビューがいくつか実施されているが、個々の治療選択肢に関する信頼性の高いエビデンスはいまだに確立されていないという。BMJ誌2011年4月9日号（オンライン版2011年4月6日号）掲載の報告。乳幼児の急性細気管支炎の至適治療法に関するメタ解析研究グループは、2歳以下の乳幼児の細気管支炎の急性期管理における気管支拡張薬とステロイド薬の単剤あるいは併用療法の有効性と安全性について系統的にレビューし、メタ解析を行った。データベース（Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Scopus、PubMed、LILACS、IranMedEx）、関連学会プロシーディング、臨床試験登録を検索して、喘鳴を伴う細気管支炎を初めて発症した生後24ヵ月以下の乳幼児を対象に、気管支拡張薬とステロイド薬の単剤あるいは併用療法を、プラセボあるいは他の介入法（別の気管支拡張薬やステロイド薬、標準治療）と比較した無作為化対照比較試験を抽出した。2名のレビューワーが、患者選択基準やバイアスのリスクなどに関して各試験の評価を行った。主要評価項目は、外来患者の入院（第1日、第7日まで）および入院患者の入院期間であった。メタ解析には変量効果モデル（random effects model）を用い、全介入法を同時に比較するためにベイジアン・ネットワーク・モデル（Bayesian network model）による混合治療比較法（mixed treatment comparison）を使用した。1週間までの入院リスクの低減にはアドレナリン＋デキサメタゾン併用療法が有用48試験（4,897例）が解析の対象となった。バイアスのリスクは、「低い」が17％（8試験）、「高い」が31％（15試験）、「不明」が52％（25試験）であった。プラセボとの比較において第1日の入院を有意に低減したのはアドレナリン単剤のみであった［920例のプール解析によるリスク比：0.67、95％信頼区間（CI）：0.50～0.89、ベースラインの入院リスクが20％の場合に1例の入院を回避するのに要する治療例数（NNT）：15、95％CI：10～45］。第7日までの入院の有意な低減効果を認めたのは、バイアスのリスクが低いと判定された1つの大規模試験（400例）で示されたアドレナリン＋デキサメタゾン併用療法であった（リスク比：0.65、95％CI：0.44～0.95、ベースラインの入院リスクが26％の場合のNNT：11、95％CI：7～76）。混合治療比較法による解析では、外来患者に対する好ましい治療法としてアドレナリン単剤（第1日の入院を基準とした場合に最良の治療法である確率：45％）およびアドレナリン＋ステロイド薬併用療法（同：39％）が示された。有害事象の報告に治療法による差は認めなかった。入院患者の入院期間については、明確な効果を示した介入法は確認されなかった。著者は、「急性細気管支炎の乳幼児に救急部外来で対処する場合、第1日の入院リスクを最も低減する治療法はアドレナリン単剤であり、アドレナリン＋デキサメタゾン併用療法は第7日までの入院リスク低減に有用であることを示すエビデンスが得られた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

都市部に住む小児、青年、若年成人の喘息患者に対して、ガイドラインベースの治療に加えてヒト化抗ヒトIgEモノクローナル抗体omalizumabを投与することで、喘息コントロールを改善し、増悪の季節性ピークはほとんどなくなり、喘息コントロールのためのその他薬剤の必要性が低下したことが示された。米国・ウィスコンシン大学マディソン校医学・公衆衛生部のWilliam W. Busse氏らによるプラセボ対照無作為化試験の結果による。これまでに行われた都市部に住む小児の喘息患者の調査研究で、アレルゲンへの曝露やガイドラインベースの治療の徹底で増悪を減らせることは示されているが、重症例における疾患コントロールには限界があることが示されていた。NEJM誌2011年3月17日号掲載より。ガイドラインベースの治療にomalizumabを追加した場合の有効性を検討抗IgE抗体omalizumabは、最新の全米喘息教育・予防プログラム（NAEPP）ガイドラインで、より高次の治療ステップでもコントロールできない喘息患者への治療として推奨されており、投与した患者の一部で増悪や症状発現、疾患コントロール維持のための吸入ステロイド薬の投与量を減らすことが示されている。一方で、都市部住民における罹患率増加の背景には、アレルギー体質の人が多いことや、大量のアレルゲンに曝露されていることがあり、Busse氏らは、omalizumabが特にこれら住民にベネフィットをもたらすのではないかと考え試験を行った。2006年11月～2008年4月に、8施設から、都市部に住む持続性喘息を有する小児、青年、若年成人を登録し、無作為化二重盲検プラセボ対照パラレルグループ試験を行った。ガイドラインベースの治療に加えてomalizumabによる治療を行うことの有効性について検討した。試験は60週間行われ、主要アウトカムは喘息症状とされた。omalizumab 群では、症状発現、増悪が有意に低下、吸入ステロイド薬とLABAの使用も減少スクリーニング後無作為化されたのは419例（omalizumab群208例、プラセボ群211例）、平均年齢は10.8歳、58％が男子、60％が黒人、37％がヒスパニック系だった。また73％が、疾患分類が中等度または重度だった。結果、omalizumab群がプラセボ群と比べて、喘息症状発現日数が2週間で1.96日から1.48日へと有意に24.5％減少したことが認められた（P＜0.001）。同様に1回以上の増悪を有した被験者の割合についても、omalizumab群では48.8％から30.3％へと有意な低下が認められた（P＜0.001）。またomalizumab群では、吸入ステロイド薬およびLABA（長時間作用性β2刺激薬）の使用が減少した。しかしそれにもかかわらず改善が認められた。（武藤まき：医療ライター）

小児の軽症持続型喘息の治療では、増悪の抑制効果は吸入コルチコステロイド（ICS）の連日投与が優れることが、米国・アリゾナ大学のFernando D Martinez氏らが実施したTREXA試験で示された。軽症持続型喘息の小児における症状のコントロールや増悪の抑制に望ましい治療法として、低用量ICS連用が推奨されているが、コントロール良好でも増悪する例が存在し、無症状の期間が長期に持続すれば服薬の遵守が極めて困難となる。1）コントロール良好例におけるICS連用の中止は増悪のリスクを増大させるか、2）レスキュー治療としてのICS/アルブテロール（別名サルブタモール：β2アドレナリン受容体刺激薬）併用とアルブテロール単独の増悪抑制効果が、ICS連用の有無で異なるかという課題は未解決だという。Lancet誌2011年2月19日号（オンライン版2011年2月15日号）掲載の報告。4つの治療群を比較する2×2ファクトリアル・デザインのプラセボ対照無作為化試験TREXA試験の研究グループは、小児の軽症持続型喘息に対するレスキュー治療としてのICS（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）の有用性を評価する2×2ファクトリアル・デザインの二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。2007年1月～2009年5月までにアメリカの5施設から5～18歳の軽症持続型喘息の症例が登録され、4週間の導入期間の後、以下の4つの治療群に無作為に割り付けられ、44週間の治療が行われた。1）併用群：ベクロメタゾン1日2回＋ベクロメタゾン/アルブテロールによるレスキュー治療、2）ベクロメタゾン連用群：ベクロメタゾン1日2回＋プラセボ/アルブテロールによるレスキュー治療、3）レスキューベクロメタゾン群：プラセボ1日2回＋ベクロメタゾン/アルブテロールによるレスキュー治療、4）プラセボ群：プラセボ1日2回＋プラセボ/アルブテロールによるレスキュー治療。ベクロメタゾン治療は1パフ（40μg）を朝夕2回吸入し、レスキュー治療は症状が軽減するまでアルブテロール（180μg）2パフ当たりベクロメタゾン2パフとした。主要評価項目は経口ステロイド薬を要する初回増悪までの期間、副次的評価項目はICSの副作用である成長障害の指標としての線形成長とし、intention-to-treat解析を行った。増悪率、治療失敗率は連用群が最も低い843例が登録され、事前に規定された判定基準に従って導入期間中に555例が除外された。残りの288例のうち、71例が併用群に、72例がベクロメタゾン連用群に、71例がレスキューベクロメタゾン群に、74例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。増悪率は、プラセボ群の49％（95％信頼区間：37～61）に比し、ベクロメタゾン連用群が28％（同：18～40、p＝0.03）、併用群が31％（同：21～43、p＝0.07）、レスキュー群は35％（同：24～47、p＝0.07）といずれも低下しており、連用群では有意差を認めた。治療失敗率は、プラセボ群の23％（95％信頼区間：14～43）に比べ、併用群は5.6％（同：1.6～14、p＝0.012）、連用群は2.8％（同：0～10、p＝0.009）、レスキュー群が8.5％（同：2～15、p＝0.024）であり、いずれも有意に良好であった。線形成長の平均値は、ベクロメタゾンを連用した併用群と連用群はプラセボ群に比べて1.1cm（SD 0.3）有意に低下した（p＜0.0001）が、連用していないレスキュー群は0.3cm（SD 0.2）の低下でありプラセボ群と同等であった（p＝0.26）。重篤な有害事象は2例（連用群の1例でウイルス性髄膜炎、併用群の1例で気管支炎）にのみ認められた。著者は、「軽症持続型喘息の小児にはアルブテロール単独によるレスキュー治療は行うべきではなく、増悪の予防に最も効果的な治療はICS連日投与である」と結論し、「レスキューとしてのICSをアルブテロールと併用する治療は、アルブテロール単独によるレスキュー治療に比べ増悪率が低い点で有効性が高く、コントロール良好な患児に対するステップダウン治療として有効な可能性がある。それゆえ、ICS連用は回避可能であり、それによる成長障害などの副作用も避けられると考えられる」と考察している。（菅野守：医学ライター）