高周波腎除神経（腎デナベーション）は、偽処置（シャム）と比較し降圧薬の併用を問わず、3年間、臨床的に意味のある持続的な降圧をもたらし、安全性の懸念もなかった。ドイツ・ザールラント大学のFelix Mahfoud氏らが、無作為化シャム対照単盲検概念実証試験「SPYRAL HTN-ON MED試験」の長期追跡結果を報告した。腎デナベーションは、降圧薬服用中の患者において血圧を低下することが示されているが、無作為化試験での長期安全性および有効性に関するデータは不足していた。著者は、「高周波腎デナベーションは、高血圧患者の管理において補助的な治療手段となり得るものである」とまとめている。Lancet誌2022年4月9日号掲載の報告。降圧薬でコントロール不良の高血圧患者、腎デナベーションvs.シャム　研究グループは、米国、ドイツ、日本、英国、オーストラリア、オーストリア、ギリシャの25施設において、20～80歳の血圧コントロール不良の高血圧患者を登録した。適格基準を、1～3種の降圧薬を6週間以上服用している状況下で、診察室収縮期血圧（SBP）150mmHg以上180mmHg未満、診察室拡張期血圧（DBP）90mmHg以上、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）によるSBP平均値が140mmHg以上170mmHg未満の患者とし、腎血管造影後、高周波腎デナベーション群またはシャム群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　患者および血圧評価者は、無作為化12ヵ月後まで盲検下に置かれ、シャム群は12ヵ月後の追跡調査来院後にクロスオーバー可とした。　主要評価項目は、術後6ヵ月時におけるABPMによる24時間平均SBPのベースライン（第2スクリーニング来院）からの変化量の治療群間差で、intention-to-treat解析を行った。長期有効性は、36ヵ月のABPMおよび診察室での血圧測定を使用して評価し、降圧薬の使用についても調査した。また、安全性は36ヵ月後まで評価した。3年後に腎デナベーションで有意に降圧、ベースラインからの変化量の群間差10mmHg　2015年6月22日～2017年6月14日の期間に、登録患者467例のうち適格基準を満たした最初の80例が、腎デナベーション群（38例）またはシャム群（42例）に無作為に割り付けられた。　ABPMによる平均SBPおよびDBPは、腎デナベーション群でベースライン時から有意に低下し、降圧薬の治療強度が同等であるにもかかわらず、24ヵ月および36ヵ月時の血圧の低下はシャム群と比較して有意に大きかった。降圧薬のクラスと用量を考慮した薬剤負荷は、36ヵ月時で腎デナベーション群2.13剤（SD 1.15）、シャム群2.55剤（SD 2.19）であり（p＝0.26）、腎デナベーション群で77％（24/31例）、シャム群で93％（25/27例）が36ヵ月時に服薬を継続していた。　36ヵ月時のABPMによる24時間平均SBPのベースラインからの変化量（±SD）は、腎デナベーション群（30例）で－18.7±12.4mmHg、シャム群（32例）で－8.6±14.6mmHgであった（補正後群間差：－10.0mmHg、95％信頼区間[CI]：－16.6～－3.3、p＝0.0039）。　また、36ヵ月時の腎デナベーション群とシャム群の群間差は、ABPMによるDBPSで－5.9mmHg（95％CI：－10.1～－1.8、p＝0.0055）、朝のSBPで－11.0mmHg（－19.8～－2.1、p＝0.016）、夜間のSBPで－11.8mmHg（－19.0～－4.7、p＝0.0017）であった。　腎デナベーションに関連した短期または長期的な安全性の問題は確認されなかった。

　急性心筋梗塞患者において、高強度スタチン療法へのアリロクマブ2週ごと皮下投与の追加により、プラセボと比較して非梗塞関連冠動脈のプラーク退縮が有意に増大することが、スイス・ベルン大学のLorenz Raber氏らが実施した医師主導の多施設共同無作為化二重盲検比較試験「PACMAN-AMI試験」の結果、示された。冠動脈プラークは、プラーク量や脂質含有量が多く、線維性被膜が薄いことが特徴で、破裂しやすく有害心イベントを引き起こす。スタチンは、冠動脈アテローム性硬化の進行を抑制することができるが、スタチン治療にPCSK9阻害薬アリロクマブを追加した場合のプラーク量や組成に対する効果は、これまでほとんど不明であった。JAMA誌オンライン版2022年4月3日号掲載の報告。アリロクマブvs.プラセボ併用投与、52週後にIVUS、NIRS、OCTで評価　研究グループは、2017年5月9日～2020年10月7日の期間に、スイス、オーストリア、デンマークおよびオランダの9施設において経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施した急性心筋梗塞患者300例を登録。アリロクマブ（150mg、2週ごと皮下投与）群（148例）またはプラセボ群（152例）に無作為に割り付け、それぞれ高用量スタチン（ロスバスタチン20mg）に加える投与を、責任病変に対するPCI施行後24時間以内に開始し52週間行った。最終追跡調査日は2021年10月13日である。　ベースラインおよび52週後に、血管内超音波（IVUS）、近赤外線分光法（NIRS）、光干渉断層法（OCT）を用いて非梗塞関連冠動脈2本のアテローム性動脈硬化を評価した。　主要評価項目は、IVUSで測定したアテローム容積率のベースラインから52週までの変化とした。主な副次評価項目は、NIRSで測定した長軸4mm当たりのLipid Core Burden Index（LCBI：数値が高いほど脂質含有量が多い）最大値（maxLCBI4mm）、ならびにOCTで測定した線維性被膜厚最小値（FCTmin：数値が小さいほど被膜が薄くプラークが脆弱）、それぞれのベースラインから52週までの変化とした。アリロクマブ併用で非責任病変のプラークの脆弱性に関する指標が有意に改善　無作為化された300例（平均[±SD]年齢 58.5±9.7歳、女性18.7％、LDL-コレステロール値 152.4±33.8mg/dL）のうち、265例（88.3％）で冠動脈537ヵ所のIVUS検査が実施された。　52週時におけるアテローム容積率の平均変化量は、アリロクマブ群が－2.13％、プラセボ群が－0.92％であった（群間差：－1.21％、95％信頼区間[CI]：－1.78～－0.65、p＜0.001）。また、maxLCBI4mmの平均変化は、それぞれ－79.42、－37.60（群間差：－41.24、95％CI：－70.71～－11.77、p＝0.006）、FCTminの平均変化はそれぞれ62.67μm、33.19μm（群間差29.65μm、95％CI：11.75～47.55、p＝0.001）であった。　有害事象は、アリロクマブ群で70.7％、プラセボ群で72.8％に認められた。　著者は、「アリロクマブが、この集団の臨床転帰を改善するかどうかをさらに研究する必要がある」とまとめている。

　英国・マンチェスター大学のAlexander Hodkinson氏らはネットワークメタ解析の結果、中用量および高用量のロスバスタチン、ならびに高用量のシンバスタチンとアトルバスタチンが、糖尿病患者の非HDLコレステロール（非HDL-C）値を中等度低下させるのに最も有効であることを示した。糖尿病患者における心血管疾患の1次予防および2次予防の基本はLDL-C値の低下であるが、非HDL-C値に対するスタチンの有効性を比較したエビデンスは不足していた。著者は、「主要ターゲットとして非HDL-C値の低下を用いると心血管疾患の予測精度が向上する可能性があることから、今回の結果は、糖尿病患者において非HDL-C値の低下に最も有効なスタチンの種類と強度に関する指針に役立つと考えられる」とまとめている。BMJ誌2022年3月24日号掲載の報告。無作為化比較試験42件のベイジアンネットワークメタ解析　研究グループは、Medline、Cochrane Central Register of Controlled TrialsおよびEmbaseを用いて2021年12月1日までに公表された研究を検索し、1型または2型糖尿病の成人患者を対象に、プラセボを含むさまざまな種類と用量のスタチンを比較した無作為化試験を適格研究としてシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　主要評価項目は、非HDL-C値の変化とし、総コレステロール値とHDL-C値から算出した。副次評価項目は、LDL-C値および総コレステロール値の変化、主要心血管イベント（非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞、心血管疾患死）、有害事象による中止などである。　ランダム効果モデルを用いたベイジアンネットワークメタ解析により、非HDL-Cに対するスタチン（低用量、中用量、高用量）の治療効果を平均差および95％信用区間（CrI）で評価した。また、サブグループ解析では、主要心血管イベントリスクが高い患者を低リスクまたは中等度リスクの患者と比較した。エビデンスの確実性は、CINeMA（Confidence in Network Meta-analysis）を用いて評価した。　成人患者計2万193例が参加した無作為化比較試験42件から、1万1,698例がメタ解析に組み込まれた。中・高用量ロスバスタチン、高用量のシンバスタチンとアトルバスタチンが有効　プラセボと比較して非HDL-C値の低下が大きかったのは、ロスバスタチンの高用量（平均差：－2.31mmol/L、95％CrI：－3.39～－1.21）と中用量（－2.27、－3.00～－1.49）、高用量シンバスタチン（－2.26、－2.99～－1.51）、高用量アトルバスタチン（－2.20、－2.69～－1.70）であった。アトルバスタチンとシンバスタチンはいずれの用量においても、また、低用量のプラバスタチンも、同様に非HDL-C値の低下に有効であった。　主要心血管イベントの高リスク患者4,670例においては、高用量アトルバスタチンにより非HDL-C値が最も低下した（－1.98、95％CrI：－4.16～0.26、累積順位曲線下面積64％）。高用量シンバスタチン（－1.93、－2.63～－1.21）ならびに高用量ロスバスタチン（－1.76、－2.37～－1.15）は、LDL-C値の低下に最も有効な治療選択肢であった。　プラセボと比較して、中用量アトルバスタチンで非致死的心筋梗塞の有意な減少が確認された（相対リスク：0.57、95％信頼区間：0.43～0.76、試験数4件）。中止、非致死的脳卒中および心血管死については、有意差は認められなかった。

　LDLコレステロール（LDL-C）値について、“The lower, the better（低ければ低いほど良い）”という考え方があるが、日本人の冠動脈疾患（CAD）患者には必ずしも当てはまらないかもしれない。今回、日本人の安定CAD患者における最適なLDL-C目標値を検討すべく、REAL-CADの新たなサブ解析を行った結果を、第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）で佐久間 理吏氏（獨協医科大学病院 心臓・血管内科/循環器内科）が発表した。REAL-CADサブ解析により“The lower, The better”がアジア人で初めて検証　REAL-CADは、2010年1月31日～2013年3月31日に登録された20～80歳の日本人安定CAD患者の男女1万1,105例を対象に、ピタバスタチンによる積極的脂質低下療法と通常療法を比較したランダム化試験。ピタバスタチン1mg/日を1ヵ月以上服用するrun-in期間後、LDL-C値120mg/dL未満の参加者をピタバスタチン1mg群と4mg群に1:1でランダム化し、6ヵ月後のLDL-C値と5年間の心血管アウトカムを評価した。1次エンドポイントは、心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳梗塞、緊急入院を要する不安定狭心症のいずれか）の発生。REAL-CAD試験により、ピタバスタチン4mg投与による積極的治療のイベント抑制効果が認められ、アジア人において“The lower, The better”が検証された初のエビデンスとなった。　今回のREAL-CADの新たなサブ解析では、欧米人に比べて日本人の安定CAD患者は心血管リスクが低く、心血管イベント発生率も低いことを踏まえ、LDL-C値をそれ以上下げても心血管イベントの発症に影響しない最適な目標値、すなわち「閾値」の調査が行われた。今回のREAL-CADサブ解析では、人為的な閾値（LDL-C：0mg/dL）を共変量に含めた多変量Coxモデルを用いて、ハザード比（HR）が一定とされるLDL-C値の閾値を40～100mg/dLまで10mg/dL刻みで設定して分析を行い、モデルの適合性を対数尤度で評価した。　REAL-CADサブ解析で“The lower, The better”を検証した主な結果は以下のとおり。・ベースラインの年齢中央値は68.1±8.3歳、男性が82.8％、65歳以上が67.7％を占めた。・平均LDL-C値は、ベースラインで87.8±18.8mg/dL、6ヵ月後で81.1±21.6mg/dL（ベースラインから-6.6±19.1mg/dL）だった。・1次エンドポイント（心血管イベントの複合発生率）では、LDL-Cの閾値を70mg/dLと設定したときモデルの適合度が最も良好であった。このモデルにおいて、LDL-Cが10mg/dL増加した場合の調整HRは1.07（95％信頼区間：1.01～1.13）だった。・上記モデルによって標準化された1次エンドポイントの5年リスクは、LDL-C値が70mg/dLに低下するまでは単調に減少し、それ以下になるとLDL-C値とは無関係に減少することが明らかになった。　日本人の安定CAD患者において、心血管イベントの2次予防のためにスタチンを投与する場合、LDL-Cの閾値は70mg/dLが適切である可能性が示された。佐久間氏は「本結果は、新しい脂質低下戦略を提供するかもしれない」と発表を締めくくった。

ワクチン2回接種後14日以上経ってから新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）した約3,000人（3,090人）を調べたところ、感染後の長引く症状（COVID-19後遺症）の発現率はワクチン非接種感染者に比べて41％低いことが示されました1）。COVID-19後遺症、すなわちCOVID-19以外では説明がつかない4週間を超えて続く症状があったと答えた人の割合はワクチン接種済み群では9.5％、非接種群では14.6％でした。そのようなCOVID-19後の長患いを減らすワクチン以外の手段の検討も始まっています2）。Merck & Coの飲み薬molnupiravir（モルヌピラビル）がCOVID-19患者の入院を阻止したり回復を早めたりできるかどうかの検討を含む英国オックスフォード大学主催のPANORAMIC試験3）では治療後3ヵ月と6ヵ月の経過が調べられます。試験の主眼ではありませんがそれらのデータが集まれば同剤で後遺症が生じ難くなるかどうかを知ることができそうです。Pfizerの飲み薬paxlovid（パクスロビド）の試験2つでも被験者の6ヵ月間の追跡が含まれています。比較的軽症のCOVID-19患者にもっぱら使われるそれらの抗ウイルス薬の検討のみならずCOVID-19入院患者の治療の長期の効果も調べられています。世界保健機関（WHO）主催の国際試験SOLIDARITYのヘルシンキ大学担当部分がその一つで、COVID-19治療の先駆けremdesivir（レムデシビル）で治療されたCOVID-19入院患者の1年間の追跡結果がまもなく揃うと研究者は見込んでいます。SOLIDARITY試験の他の2つの治療の追跡もなされています。1つは免疫抑制を担う抗TNF薬infliximab（インフリキシマブ）、もう1つは血管の炎症を鎮めうるチロシンキナーゼ阻害剤imatinib（イマチニブ）です。退院したCOVID-19患者の長期経過を改善しうる治療を見つけることを目指す英国での大規模試験HEAL-COVID4）では心血管標的薬2つが検討されています。1つは抗凝固薬apixaban（アピキサバン）で、もう1つは血管の炎症を鎮めると考えられているコレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）です。退院間近の患者に試験に参加するかどうかを尋ね、退院後1年間の再入院や死亡がそれら薬剤の使用で減らせるかどうかが調べられています。退院したCOVID-19患者の再入院は少なくなく、退院後半年足らずのうちに3人に1人近い29％は再入院する羽目に陥っており、およそ8人に1人（12％）は命を落としています4,5）。COVID-19患者が入院を終えた後の死亡の最も確からしい原因は心肺系への影響であろうとHEAL-COVID試験を率いるケンブリッジ大学の集中治療医Charlotte Summers氏は述べています。シカゴ大学の呼吸器医師Ayodeji Adegunsoye氏はCOVID-19で入院して酸素投与を必要とした患者の肺に感染後だいぶ経ってから瘢痕病変・線維化組織が増えうることを観察しており、そのような患者への免疫抑制剤sirolimus（シロリムス）の試験を始めています2）。線維化を促す細胞が肺に集まるのをシロリムスが防いでくれることを同氏は期待しています。参考1）Risk of Long Covid in people infected with SARS-CoV-2 after two doses of a COVID-19 vaccine: community-based, matched cohort study. medRxiv. February 24, 20222）Can drugs reduce the risk of long COVID? What scientists know so far / Nature3）PANORAMIC / UNIVERSITY OF OXFORD4）HEAL-COVID / HEAL-COVID5）Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. January 15, 2021

　オーストラリア・Cumberland HospitalのNancy Zaki氏らは、COVID-19が急性期精神医学においてベンゾジアゼピンの使用増加に影響を及ぼすかについて、検討を行った。Australasian Psychiatry誌オンライン版2022年2月10日号の報告。　2019～20年の2年間にわたり、2つの急性期精神科入院患者ユニットにおけるベンゾジアゼピン使用率を評価した。同時期における経口アトルバスタチン使用率を比較対象として使用した。　主な結果は以下のとおり。・2020年の総入院患者数は減少したものの、2020年4月～12月のベンゾジアゼピン使用量は、2019年の同時期と比較し、有意な増加が認められた。・パンデミックの制限が緩和された後、使用量はさらにピークを迎えていた。これは、救急でのメンタルヘルス症状および急性期精神科入院の割合の高さによるものであると考えられる。・COVID-19による退院制限も、喫煙のさらなる制限につながっていた。　著者らは「COVID-19パンデミックにより、ベンゾジアゼピン使用は増加した。パンデミックが急性の精神医学的症状に及ぼす影響を理解するためには、より多くの研究が求められる」としている。

　ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）患者について、38ヵ国を対象に調べたところ、世界的に診断年齢が高く、とくに非高所得国では、十分な治療がなされず初回の主要心血管有害イベントが20代で発生している現状が示された。オランダ・アムステルダム大学のTycho R. Tromp氏ら、HoFH患者の治療を行う医師らによるHoFH International Clinical Collaborators（HoFH国際臨床共同研究グループ）が明らかにし、Lancet誌オンライン版2022年1月28日号で発表した。38ヵ国、88ヵ所の医療機関で751例の患者を検証　研究グループは、38ヵ国、88ヵ所の医療機関を通じて、臨床または遺伝的にHoFHの診断を受けた751例の患者についてレジストリを作成し、後ろ向きコホート試験を行った。　HoFH患者の臨床・遺伝的特徴と、治療の現状、アウトカムへの影響を検証した。初回主要CV有害イベント発生、高所得国で中央値37.0歳、非高所得国では同24.5歳　被験者751例のうち565例（75％）で、両アレル病原性変異体が報告された。診断年齢中央値は12.0歳（IQR：5.5～27.0）だった。被験者751例のうち、女性は389例（52％）。人種が報告された527例のうち、白人は338例（64％）、アジア人は121例（23％）、黒人または混合人種は68例（13％）だった。　HoFH診断時点の65例（9％）で、すでにアテローム性心血管疾患（ASCVD）または大動脈弁狭窄の主な症状が認められた。　全体で、治療前のLDLコレステロール中央値は14.7mmol/L（IQR：11.6～18.4）だった。詳細な治療内容が得られた患者534例のうち、491例（92％）がスタチンを、342例（64％）がエゼチミブを、243例（39％）がリポ蛋白アフェレーシスをそれぞれ服用していた。　治療中のLDLコレステロール中央値は、非高所得国が9.3mmol/L（IQR：6.7～12.7）に対し、高所得国では3.93mmol/L（2.6～5.8）と低かった。3種以上の脂質低下療法（LLT）の実施率は、非高所得国より高所得国で高く（24％ vs.66％）、その結果、ガイドライン推奨LDLコレステロール目標値の達成率も高所得国で高かった（3％ vs.21％）。　初回主要心血管有害イベントの発生年齢は、非高所得国では中央値24.5歳（IQR：17.0～34.5）と、高所得国の中央値37.0歳（同：29.0～49.0）より10歳以上若い年齢で発生していた（補正後ハザード比：1.64、95％信頼区間：1.13～2.38）。　これらの結果を踏まえて著者は、「複数のLLTの実施率が高いほどLDLコレステロール値は低く、より良いアウトカムと関連する。治療レジメン、LDLコレステロール値のコントロール、および心血管イベントのない生存については、世界的に重大な格差が存在しており、こうした不平等を減らし、HoFHのすべての患者のアウトカムを改善するためには、世界的な健康政策の批判的な再評価が必要だ」としている。

処方まる見えゼミナール（三澤ゼミ）高LDLなのにスタチンを切る深意講師：三澤　美和氏 ／ 大阪医科大学附属病院 総合診療科動画解説検診センターでスタチンが処方された患者さん。しかし、三澤先生はそのスタチンを中止します。なぜ必要がないと判断したのでしょうか。三澤先生の考える治療のステップ、スタチン治療の必要性を解説します。

　集中治療室（ICU）に入室した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）成人患者において、アトルバスタチンによる治療はプラセボと比較し、安全性は確認されたが、静脈/動脈血栓症、体外式膜型人工肺（ECMO）使用および全死亡の複合エンドポイントの有意な減少は認められなかった。イラン・Rajaie Cardiovascular Medical and Research CentreのBehnood Bikdeli氏らINSPIRATION-S試験グループが、同国11施設で実施した2×2要因デザインの無作為化比較試験の結果を報告した。BMJ誌2022年1月7日号掲載の報告。アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例を比較　INSPIRATION-S（Intermediate vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation in Critically-ill Patients With COVID-19:An Open Label Randomised Controlled Trial [INSPIRATION] -statin）試験は、ICUに入室した18歳以上のCOVID-19患者をアトルバスタチン（20mg 1日1回経口投与）群とプラセボ群に無作為に割り付け、退院状況にかかわらず無作為化後30日間投与し行われた。　有効性の主要評価項目は、30日以内の静脈/動脈血栓症、ECMO使用および全死亡の複合とした。事前に規定した安全性の評価項目は、肝酵素値の基準値上限3倍以上の患者の割合、臨床的に診断された心筋症などであった。有効性および安全性の評価は、治療の割り付けについて盲検化された臨床イベント委員会が行った。　2020年7月29日～2021年4月4日に、605例が無作為化された（アトルバスタチン群303例、プラセボ群302例）。なお、605例中343例は、先行して行われた、予防的抗凝固療法としてのヘパリン（エノキサパリン）の中等量と標準量を比較するINSPIRATION試験にも無作為化されており、262例はINSPIRATION試験終了後に無作為化された。　INSPIRATION-S試験の主要解析対象集団は605例中、適格基準を満たしていなかった14例と試験薬が投与されなかった4例を除く587例（アトルバスタチン群290例、プラセボ群297例）で、患者背景は年齢中央値57歳（四分位範囲：45～68）、女性256例（44％）であった。静脈/動脈血栓症・ECMO使用・全死亡の複合エンドポイントに両群で有意差なし　主要評価項目のイベントは、アトルバスタチン群で95例（33％）、プラセボ群で108例（36％）に認められた（オッズ比[OR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.58～1.21）。死亡は、アトルバスタチン群90例（31％）、プラセボ群103例（35％）であった（OR：0.84、95％CI：0.58～1.22）。静脈血栓塞栓症の発現率は、アトルバスタチン群2％（6例）、プラセボ群3％（9例）であった（OR：0.71、95％CI：0.24～2.06）。　心筋症は両群とも確認されなかったが、肝酵素値上昇はアトルバスタチン群で5例（2％）とプラセボ群で6例（2％）に認められた（OR：0.85、95％CI：0.25～2.81）。　なお、著者は「全体のイベント発生率が予想より低値であったため、臨床的に重要な治療効果を排除することはできない」とまとめている。

　筆者は内科医で産科は専門外なのではじめに用語を整理したい。2018年に発表された日本産科婦人科学会の「妊娠高血圧症候群の定義分類」によると、「妊娠時に高血圧を認めた場合、妊娠高血圧症候群とする。妊娠高血圧症候群は妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠に分類される」とあり、病型分類から子癇eclampsiaを除外し、高血圧に母体の臓器障害や子宮胎盤機能不全を認める場合は蛋白尿がなくても妊娠高血圧腎症とする、とされている。妊娠高血圧腎症が以前の妊娠中毒症であり、本論文のpre-eclampsiaと同一概念である。HELLP（Hemolysis, Elevated Liver enzymes, and Low Platelet count）症候群のような腎症を伴わない病態を妊娠高血圧腎症の訳語に含めるのは何となく違和感があるが、本稿でもpre-eclampsiaの訳語として妊娠高血圧腎症を使用する。　妊娠高血圧腎症の病態は現在も明らかではないが、何らかの胎盤機能異常が存在するとされている。胎盤機能異常があるので、最も確実な治療法は分娩または中絶による妊娠終了であるが現実的には妊娠継続を選択する場合がほとんどである。妊娠高血圧腎症の高リスク妊婦に対する低用量アスピリン投与が発症予防に有効であるとのエビデンスがあるが、発症した妊娠高血圧腎症に対する治療薬は現在存在しない。そこでこれまで、drug-repurposingの観点から、プラバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、それとメトホルミンなどの投与が試みられてきた。本論文はメトホルミンの有効性を検証するためのproof-of-concept trialである。　対象は糖尿病のない、妊娠26週0日から31週6日の間に妊娠高血圧腎症と診断された妊婦（preterm pre-eclampsia）180人であり、プラセボおよびメトホルミン（徐放性メトホルミン3g/日 分3）が分娩まで入院下において投与された。主要評価項目はランダム化から分娩までの期間中央値とした。結果は、メトホルミン投与群で期間中央値が7.6日延長したが統計学的有意差はなかった（P＝0.057）。しかし試験前に設定されたper-protocol analysisでは、分娩までメトホルミンの服薬を継続した患者においてはプラセボ群に比較して有意に延長していた。有害事象としてはメトホルミン投与群で下痢が有意に高頻度であった。　proof-of-concept試験であるから、妊娠高血圧腎症に対するメトホルミンの有効性が証明されるには大規模な臨床試験が必要である。しかし、妊娠高血圧腎症の妊婦に対してメトホルミン3.0gが投与される臨床試験が実施されたことは、妊婦に対するメトホルミンの安全性がもはや常識になりつつあることを示しているように思われる。

　わが国の高血圧ガイドラインでは、高齢者における降圧目標を65～74歳については非高齢者と同様の130/80mmHg未満、75歳以上では原則として140/90mmHg未満としている（JSH2019ガイドライン）。同様に、ESHガイドラインでは60～79歳では140/90mmHg以上、80歳以上では160/90mmHg以上と年齢により降圧薬開始の基準を分けている。英国のNICEガイドラインでは80歳以上の高齢者で血圧が150/90mmHg以下であれば降圧治療を推奨しないとし、ISH2020ガイドラインでは冠動脈疾患、脳卒中などの併存疾患がある際の各降圧目標について、通常の130/80mmHgでなく高齢者は140/80mmHg未満と記載している。一方、米国ACC/AHA2017ガイドラインでは65歳以上のすべての外来通院可能な高齢者かつ収縮期血圧（SBP）≧130mmHgではSBPゴール130mmHg未満を目標とした降圧治療を推奨している。このようにわが国および国際的高血圧ガイドラインにおいて高齢者高血圧に対する降圧治療の考え方が異なっている。では、高齢者において積極的降圧療法を行う場合、降圧療法の開始基準や降圧目標を年齢で分けなければならないのだろうか？ 高齢者における降圧療法では過降圧が危惧されるが、血圧レベルがさほど高くない場合（たとえば130/80mmHg）では、低血圧などの有害事象が出るだけでイベント抑制効果はないのであろうか？　本メタ解析では51のランダム化比較試験（RCT）に登録された35万8,707人という膨大な数の対象者を年齢およびベースラインの血圧カテゴリー別に解析した。対象者の年齢の中央値は65歳（四分位範囲59～75歳）で、55歳未満12.0％、55～64歳が35.8％、65～74歳が35.8％、75～84歳が15.1％、85歳以上が1.3％であった。主な心血管イベント発症のSBP 5mmHg低下におけるハザード比は、55歳未満0.82（95％信頼区間：0.76～0.88）、55～64歳が0.91（0.88～0.95）、65～74歳が0.91（0.88～0.95）、75～84歳が0.91（0.87～0.96）、85歳以上が0.99（0.87～1.12）であった。拡張期血圧についても同様の傾向であった。各年齢群における相対的な心血管イベント発症抑制効果は、ベースライン血圧の高低で統計的有意差は認めなかった。解釈　本研究では、薬剤による血圧降下療法は若年から高齢者のいかなる年齢層に対しても心血管イベント発症を抑制するのに有効で、いかなるベースラインの収縮期、拡張期血圧（e.g.＜120/80mmHg）であっても有用であった。したがって、筆者らは降圧薬による降圧療法は年齢にかかわらず重要で、ガイドラインに記載されている「年齢別の」血圧目標値は取り除くべきであるとしている。　これまで、高齢者高血圧の降圧目標についてはさまざまな議論、変革があった。高齢者ではすでに何らかの高血圧性臓器障害を有しており、とくに脳血流の自動調節能の障害があるため降圧目標はやや高いところにおいておくべきという考え方や、とくに超高齢者では140/90mmHg未満に下げたほうがよいというエビデンスがなく積極的に下げる根拠がないとされていた。しかし、SPRINT試験の75歳以上におけるサブ解析や最近発表されたSTEP試験の層別解析においても、後期高齢者以上もしくは70～80歳の高い年齢層であっても積極的降圧治療の有用性が示され、その考え方が変化してきた。　本論文のメッセージは、降圧薬治療の効果は、超高齢者や現在降圧薬治療の適応とはならないような低いベースライン血圧であっても有効であるというものである。JSH2019の記載では、「薬物療法の開始基準は、原則として140/90mmHg以上である。ただし、75歳以上で収縮期血圧140～149mmHgや自力での外来通院不能な患者（フレイル、認知症、要介護、エンドオブライフを含む）の降圧薬開始は個別に判断する」としている。本メタ解析では85歳以上の高齢者についてはnが少なくイベント抑制効果は有意差がなかったが、75～85歳では他の年齢層と同様に有意差が認められた。本メタ解析の対象者数は膨大であり個々の対象者の情報は不明であるが、RCTに参加した患者、すなわち「外来通院可能な患者」と推測され、上記JSH2019の自力での外来通院不能な患者には当てはまらないであろう。したがって、JSH2019の記載内容はおおむね支持されているが、さらに踏み込んでベースラインの血圧レベルにかかわらず降圧療法によりイベント抑制効果が認められたという点が興味深い。極論であるが、たとえばアスピリンやスタチンのように、心血管リスクのある人は血圧レベルにかかわらず降圧薬を服用したほうがよいという時代になっていくのであろうか？

　推定糸球体濾過量（eGFR）の算出に人種（または遺伝的祖先）を含めず血清クレアチニン値を用いると、系統的な誤分類がもたらされ、血清クレアチニン値の多くの非GFR決定要因を考慮した場合でも影響を取り除くことができない。一方でシスタチンCを用いたGFRの推定は、結果は同様であったものの、現在の人種に基づいた方法の悪影響は解消されることを、米国・カリフォルニア大学のChi-yuan Hsu氏らが、大規模前向き観察研究のデータを解析して示した。eGFRの算定式に人種を含めることは議論の的となっており、人種を用いずに同様の精度が得られる代替算定式が必要とされていた。NEJM誌オンライン版2021年9月23日号掲載の報告。CRIC研究の黒人458例、非黒人790例のデータを用いて検証　研究グループは、慢性腎臓病（CKD）の成人患者を対象とした大規模前向き観察研究「Chronic Renal Insufficiency Cohort study：CRIC研究」において、尿中125I-iothalamateクリアランスを介したGFRの直接測定を行い、かつベースラインで人種、遺伝的祖先、血清クレアチニン、血清シスタチンC、24時間尿中クレアチニン値のデータが収集されている1,248例について解析した。　1,248例中、458例が黒人または黒人および多人種、790例が非黒人で、遺伝的祖先がアフリカ系の割合は黒人で82.6％、非黒人で0.2％であった。黒人の場合、人種を省略した算定式ではGFRが過小評価される　現在のeGFR算定式を用いた場合、黒人と確認された参加者において人種が省略されたモデルでは、GFRの実測値と推算値の差が中央値3.99mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：2.17～5.62）、eGFRが実測GFRの10％以内の割合（P10）は31％（95％CI：24～39）であり、人種を含めたモデル（GFRの実測値と推算値の差の中央値：1.11mL/分/1.73m2［95％CI：－0.29～2.54］、P10：42％［95％CI：34～50］）と比較すると、GFRが過小評価されており、精度が低いことが示された。　人種の代わりに遺伝的祖先のデータを組み込んだ場合でも、eGFR値はほぼ同じであった（差の中央値：1.33mL/分/1.73m2［95％CI：－0.12～2.33］、P10：42％［95％CI：34～50］）。　血清クレアチニン値を決定する非GFR要因（体組成や尿中クレアチニンなど）は、参加者が申告した人種や遺伝的祖先によって異なったが、血清クレアチニン値に基づくeGFR算定式から人種（または祖先）を除外することで生じた誤分類は解消されなかった。一方、シスタチンCを用いたeGFRの場合、黒人の参加者において、人種または祖先を組み込まなくても同様の統計的な不偏（差の中央値：0.33mL/分/1.73m2［95％CI：－1.43～1.92］）と精度（P10：41％［95％CI：34～49］）が得られた。

　米国タフツ・メディカルセンターのLeseley A. Inker氏ら研究グループが、推算糸球体濾過量（eGFR）の算出に、血清クレアチニンとシスタチンCを組み込み人種項目を除外した新たなeGFR算定式を構築した。同算定式は、血清クレアチニンまたはシスタチンCのいずれかのみを用いて人種項目を除外した新eGFR算定式よりも、予測がより正確で、黒人と非黒人との差も小さかったという。従来のeGFR算定式は、黒人か否かの項目を含んでいるが、人種は社会的要素で生物学的要素ではなく、人種内の多様性を無視するとして、算定式を精査する必要性が高まっていた。NEJM誌オンライン版2021年9月23日号掲載の報告。23試験を基に新しい算定式を構築、12試験で検証　研究グループは、eGFRの算定に血清クレアチニンを用いた10試験（被験者総数8,254例、黒人31.5％）と、血清クレアチニンとシスタチンCを用いた13試験（同5,352例、黒人39.7％）を基に、人種項目を除外した算定式を構築した。　検証データセットは12試験（同4,050例、黒人14.3％）で、新たな算定式によるeGFRと実測GFRを比較した。　新eGFR算定式と従来eGFR算定式を用いて、米国成人の慢性腎臓病（CKD）の有病率とGFRステージを予想した。従来の人種を含む算定式、eGFRが黒人の実測GFRを過大に予測　検証データセットにおいて、年齢、性別、人種を含む従来の血清クレアチニンを用いたeGFR算定式では、eGFRが黒人の実測GFRを過大に予測していることが認められた（過大予測の中央値：3.7mL/分/1.73m2体表面積、95％信頼区間[CI]：1.8～5.4）。非黒人でも程度は小さいが同様の傾向が認められた（中央値：0.5mL/分/1.73m2体表面積、0.0～0.9）。　また従来のeGFR算定式から黒人であるとの補正項目を除外すると、eGFRは黒人の実測GFRを過小に予測することが認められた（過小予測の中央値：7.1mL/分/1.73m2体表面積、5.9～8.8）。　さらに、年齢、性別を含み人種を除外した新eGFR算定式では、eGFRが実測GFRに比べ、黒人で過小に予測され（中央値：3.6mL/分/1.73m2体表面積、1.8～5.5）、非黒人では過大に予測された（中央値：3.9mL/分/1.73m2体表面積、3.4～4.4）。すべてのGFR算定式で、黒人・非黒人ともに、eGFRの85％以上が実測GFR値の30％内に当てはまった。　血清クレアチニンとシスタチンCを用いて人種を除外した新eGFR算定式は、血清クレアチニンのみを用いた新eGFR算定式に比べ、より正確で人種間の差も小さかった。　米国成人のCKD有病率についても、血清クレアチニンのみを用いた新eGFR算定式で、従来eGFR算定式に比べて黒人の予測は上昇し、非黒人では同程度または低下することが認められた。

　2型糖尿病を合併する幅広い重症度の慢性腎臓病（CKD）患者の治療において、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬finerenoneはプラセボと比較して、心血管死や非致死的心筋梗塞などで構成される心血管アウトカムを改善し、有害事象の頻度は同程度であることが、米国・ミシガン大学医学大学院のBertram Pitt氏らが実施した「FIGARO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。標準的な治療への上乗せ効果を評価　本研究は、48ヵ国の施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験であり、2015年9月～2018年10月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Bayerの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病を伴うCKDで、添付文書に記載された最大用量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療で受容できない副作用の発現がみられない患者であった。スクリーニング時に、持続性のアルブミン尿の中等度上昇（尿中アルブミン［mg］/クレアチニン［g］比：30～＜300）がみられ、推算糸球体濾過量（eGFR）が25～90mL/分/1.73m2（ステージ2～4のCKD）の患者、または持続性のアルブミン尿の高度上昇（尿中アルブミン/クレアチニン比：300～5,000）がみられ、eGFRが≧60mL/分/1.73m2（ステージ1/2のCKD）の患者が解析に含まれた。　被験者は、finerenone（10mgまたは20mg、1日1回、経口）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合とされ、生存時間解析を用いて評価が行われた。副次アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから4週以降における40％以上の持続的な低下、腎臓が原因の死亡の複合であった。主要アウトカム：12.4％ vs.14.2％　7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は64.1±9.8歳で、69.4％が男性であった。　ベースライン時に、全体の70.5％がスタチン、47.6％が利尿薬の投与を受けていた。また、97.9％が血糖降下薬の投与を受けており、このうち54.3％がインスリン製剤、8.4％がSGLT2阻害薬、7.5％がGLP-1受容体作動薬の投与を受けていた。試験期間中に、15.8％がSGLT2阻害薬、11.3％がGLP-1受容体作動薬の投与を新たに開始した。　追跡期間中央値3.4年の時点で、主要アウトカムのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）で認められ、finerenone群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.76～0.98、p＝0.03）。　この主要アウトカムのfinerenone群での利益は、主に心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で低かったためであり、心血管死（5.3％ vs.5.8％、0.90、0.74～1.09）、非致死的心筋梗塞（2.8 vs.2.8％、0.99、0.76～1.31）、非致死的脳卒中（2.9％ vs.3.0％、0.97、0.74～1.26）に差はみられなかった。　副次アウトカムは、finerenone群が9.5％（350例）、プラセボ群は10.8％（395例）で認められた（HR：0.87、95％CI：0.76～1.01）。　担当医の報告による全般的な有害事象の頻度は両群で同程度であり、重篤な有害事象はfinerenone群が31.4％、プラセボ群は33.2％で発現した。高カリウム血症は、finerenone群で頻度が高かった（10.8％、5.3％）が、高カリウム血症による死亡例はなく、高カリウム血症による恒久的な投与中止例（1.2％、0.4％）や入院例（0.6％、0.1％）は、finerenone群で多いものの頻度は低かった。　著者は、「患者の60％以上がベースライン時にeGFR≧60mL/分/1.73m2のアルブミン尿を伴うCKD患者であったことから、尿中アルブミン/クレアチニン比によるスクリーニングで早期にCKDを診断し、この心血管リスクが高く認知度が低い患者集団の転帰を改善するための治療を開始する必要性が浮き彫りとなった」としている。

　心血管疾患の1次予防において固定用量併用療法戦略は、心血管疾患、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術および心血管死を大幅に低減する。カナダ・マックマスター大学のPhilip Joseph氏らPolypill Trialists' Collaborationが、個人被験者データのメタ解析を行い報告した。示されたベネフィットは、心血管代謝のリスク因子に関係なく一貫性が認められたという。無作為化試験において、固定用量併用療法（またはポリピル）は1次予防における心血管疾患の複合アウトカムを低減することが示されている。しかしながら、アスピリンを含むべきか否か、特異的アウトカムへの効果、および主要サブグループでの効果などは明らかになっていなかった。Lancet誌オンライン版2021年8月29日号掲載の報告。メタ解析で固定用量併用療法vs.対照を評価　研究グループは、心血管疾患の1次予防集団について固定用量併用療法戦略vs.対照戦略を検討した大規模無作為化試験（被験者1,000例以上で追跡期間2年以上）に参加した個人被験者データを用いてメタ解析を行った。2種類以上の降圧薬＋スタチン（±アスピリン）の固定用量併用療法戦略と対照戦略（プラセボまたは通常ケア）を比較した試験を適格とし包含した。　主要アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中または動脈血行再建術のいずれかの初発までの期間とした。追加で、個別の心血管アウトカム、全死因死亡をアウトカムに包含した。　アウトカムは、固定用量併用療法戦略群のアスピリン併用有無別で層別化したグループでも評価。効果サイズは、リスク因子に基づく規定サブグループで算出し、Kaplan-Meier生存曲線およびCox比例ハザード回帰モデルを用いて戦略を比較した。アスピリン有無問わず、個別・複合アウトカムが有意に低減　解析には3つの大規模無作為化試験（IPS-3、HOPE-3、PolyIran）が包含され、総計被験者数は1万8,162例であった。平均年齢は63.0歳（SD 7.1）、9,038例（49.8％）が女性であり、集団の推定10年心血管疾患リスクは17.7％（SD 8.7）であった。　追跡期間中央値5年において、主要アウトカムの発生は、固定用量併用療法戦略群276例（3.0％）、対照群445例（4.9％）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.53～0.73、p＜0.0001）。主要アウトカムの個別アウトカムについても低減が認められ、HR（95％CI）は心筋梗塞0.52（0.38～0.70）、血行再建術0.54（0.36～0.80）、脳卒中0.59（0.45～0.78）、心血管死0.65（0.52～0.81）であった。　主要アウトカムおよびその個別アウトカムの有意な低減は、アスピリンの有無を問わず固定用量併用療法戦略群の解析で観察されたが、アスピリンを含む戦略群でより低減効果は大きかった。　治療効果は、脂質値や血圧値が異なっていても、また糖尿病、喫煙、肥満の有無を問わず同等であった。　まれではあったが消化官出血の発現頻度が、アスピリンを有する固定用量併用療法戦略群で対照群よりもわずかに高かった（19例［0.4％］vs.11例［0.2％］、p＝0.15）。出血性脳卒中（10例［0.2％］vs.15例［0.3％］）、致死的出血（2例［＜0.1％］vs.4例［0.1％］）、消化性潰瘍疾患（32例［0.7％］vs.34例［0.8％］）の頻度は固定用量併用療法戦略群で低く、サブグループにおいて両群間に有意差はなかった。めまいの発現頻度が固定用量併用療法戦略群で、有意に高かった（1,060例［11.7％］vs.834例［9.2％］、p＜0.0001）。

1 疾患概要■ 定義家族性高コレステロール血症（Familial Hypercholesterolemia：FH）は、low-density lipoprotein（LDL）受容体経路に関わる遺伝子変異のために、LDL代謝に遅延を来し、高LDL-C血症による動脈硬化が若年齢より進行する遺伝病である。FHは、高low density lipoprotein (LDL)コレステロール血症、皮膚および腱黄色腫、若年性動脈硬化症による冠動脈疾患を三主徴とし、LDL受容体経路に関わる遺伝子の1つのアレルに病的変異を持つものをFHヘテロ接合体、2つのアレルに病的変異を持つものを、FHホモ接合体という1）。■ 疫学FHホモ接合体患者は以前には100万人に1人の頻度とされていたが、現在は30万人に1人以上の頻度であると推定されている。FHホモ接合体は、指定難病とされ、令和元年の受給者証所持者数は320人である。■ 病因FHは、LDL受容体経路に関わる遺伝子の変異、すなわち、LDL受容体の病的遺伝子変異、あるいはPCSK9の機能獲得型変異、アポリポタンパクBの病的遺伝子変異により、LDL受容体蛋白が欠損しあるいはその機能が大きく障害されて、高LDL-C血症が引き起こされる先天的疾患である。通常は血漿LDLの約70％が肝臓で代謝される。FHホモ接合体患者では約10％に低下しており、低下の程度に反比例して血漿LDL濃度は上昇し、血管壁へのコレステロールの沈着のリスクが高まる。■ 症状身体所見としては、皮膚や腱にLDL由来のコレステロールが沈着し、皮膚黄色腫、腱黄色腫と呼ばれる。黄色腫の頻度は、LDL-C値の上昇の度合いと期間の長さに比例する。黄色腫は、皮膚では肘関節、膝関節の伸側、手首、臀部など、機械的刺激が加わる部位に多く発生する（図1）。腱黄色腫はアキレス腱のものが一番良く知られており、診断に用いられるが、手背伸筋腱にも発生する。図1　HoFH患者の皮膚黄色腫所見画像を拡大する■ 分類LDL受容体経路に関わる遺伝子の変異による遺伝病であり、原因遺伝子としてはLDL受容体の病的変異が1番多いが、PCSK9機能獲得型変異、アポリポタンパクBの病的変異も報告されている。同一の遺伝子の同じ変異が2つ存在する真性ホモ接合体、同じ遺伝子に異なった変異を認める複合ヘテロ接合体、別の遺伝子に変異を認めるダブルヘテロ接合体もFHホモ接合体と考えられている（図2）。図2　 FHホモ接合体の遺伝子変異の組み合わせ■ 予後FHホモ接合体の動脈硬化症としては、大動脈弁上狭窄、弁狭窄、冠動脈狭窄が乳幼児期に出現し、進行する。未治療では30歳までに狭心症、心筋梗塞、突然死を引き起こすことが知られている。胸部大動脈、腹部大動脈や肺動脈にも強い動脈硬化を引き起こす。そのため、冠動脈狭窄に対するPCI、CABG、大動脈弁上狭窄・弁狭窄に対する大動脈弁置換術が必要になる例も多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血清LDL-C値は370～1,000mg/dLである。FHの血清中に増加しているコレステロールは主にLDLであり、IIa型の高脂血症病型を示す例が多い。身体症状としては、皮膚黄色腫の存在、家族歴として両親がFHヘテロ接合体であることなどが、診断上の根拠となる。線維芽細胞やリンパ球におけるLDL受容体活性の低下（正常の20％以下）、LDL受容体遺伝子変異により診断を下すことも可能であるが、正確な診断をするには、遺伝子解析を行うことが重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FHホモ接合体の治療の基本は、冠動脈疾患など若年齢から起きる動脈硬化症の発症および進展の予防であり、早期診断と適切な治療が最も重要である。FHホモ接合体のLDL-C値の治療目標値は、一次予防で100mg/dL、二次予防で70mg/dLである。これらの目標値に向けて、多くの薬剤やLDLアフェレシス治療を組み合わせ、LDL-C値をできる限り低下させることが重要である。また、動脈硬化の危険因子である、糖尿病、高血圧、高トリグリセリド血症などは、厳格にコントロールする。FHホモ接合体は、薬剤に対する反応性が悪いことが多いが、まずはスタチンを開始、増量、さらにエゼチミブを加えてその反応性を観察する。さらにPCSK9阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）140mgを2週間に1回皮下注射で行う。FHホモ接合体の中でもLDL受容体活性がまったくないタイプ（negative type）では効果を認めないが、活性がわずかに残っているタイプ（defective type）であればある程度の効果が期待できる3）。効果が十分でない場合には、エボロクマブ420mgのオートミニドーザーを用いて2週間に1回皮下注射で行う。これらの薬剤の効果が十分でない場合、MTP阻害薬ロミタピド（同：ジャクスタピッド）が適応になる。MTP阻害薬は、開始前に脂肪摂取制限の栄養指導を行い、5mgから徐々に増量する。LDL-Cの低下効果とともに、下痢や肝機能障害などの副作用をチェックしながら、至適用量を決定する。さらに、LDL-C値のコントロールを行うためには、1～2週間に1回のLDL-アフェレシス治療が必要な場合も多い。FHホモ接合体に対する薬物療法は、LDLアフェレシス開始前の乳幼児に対して行い、LDLアフェレシス開始後の患者に対しては、治療施行にて低下したLDLの再上昇を抑制する補助的な目的で行う。4 今後の展望1）Angiopoietin-Like Protein 3（ANGPTL3）抗体医薬（evinacumab）ANGPTL3は、機能低下型変異により、低LDL-C、低TG、低HDL-C血症を示し、冠動脈疾患リスクも低いことが知られていた。ANGPTL3抗体医薬が、FHホモ接合体に効果があることが示され、全世界で治験が進行中である4）。2）PCSK9 siRNA（inclisiran）siRNAを用いてPCSK9の産生を抑制する薬剤の開発が行われている5）。1回の注射で6ヵ月間、LDL-C値の低下を認める薬剤であり、すでに欧州で承認されており、わが国では治験が進行中である。5 主たる診療科小児科、代謝内科、循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「原発性脂質異常症に関する調査研究班」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）原発性脂質異常症の予後調査(PROLIPID)（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会　家族性高コレステロール血症について（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会　家族性高コレステロール血症紹介可能施設（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報難治性家族性高コレステロール血症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Defesche JC,et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17093.2）Nohara A, et al. J Atherosclr Thromb. 2021;28:665-678.3）Raal FJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:280-290.4）Dewey FE, et a. N Engl J Med. 2017;377:211-221.5）Ray KK, et al. N Engl J Med. 2017;376:1430-1440.公開履歴初回2021年8月30日

　新たに抗認知症薬が使用された高齢者において、慢性疾患に対する治療薬の使用状況がその後の認知症発症に影響を及ぼすかについて、東京都健康長寿医療センターの半田 宣弘氏らが、調査を行った。BMJ Open誌2021年7月15日号の報告。　首都圏の患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、2012年4月～6月（バックグラウンド期間）に抗認知症薬を使用していなかった柏市在住の77歳以上の高齢者4万2,024人。主要アウトカムは、2015年3月までのフォローアップ期間中の新規抗認知症薬の使用とした。対象者は、年齢別に77～81歳（1群）、82～86歳（2群）、87～91歳（3群）、92歳以上（4群）に分類した。年齢、性別に加え、バックグラウンド期間に使用していた14セットの薬剤を共変量とし、Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・134万5,457人月のフォローアップ期間中（平均：32.0±7.5ヵ月、中央値：35ヵ月）に新たに抗認知症薬を使用した患者は、2,365人（5.6％）であった。・12ヵ月間の新規抗認知症薬使用率は、1.9±0.1％（1群：0.9±0.1％、2群：2.1±0.1％、3群：3.2±0.2％、4群：3.6±0.3％、p＜0.0001）であった。・高齢および女性に加え、以下の薬剤の使用は、新規抗認知症薬使用と有意な関連が認められた。　●スタチン（HR：0.82、95％CI：0.73～0.92、p＝0.001）　●降圧薬（HR：0.80、95％CI：0.71～0.85、p＜0.0001）　●非ステロイド性気管支拡張薬（HR：0.72、95％CI：0.58～0.88、p＝0.002）　●抗うつ薬（HR：1.79、95％CI：1.47～2.18、p＜0.0001）　●脳卒中後の治療薬（HR：1.45、95％CI：1.16～1.82、p＝0.002）　●インスリン（HR：1.34、95％CI：1.01～1.78、p＝0.046）　●抗腫瘍薬（HR：1.12、95％CI：1.01～1.24、p＝0.035）　著者らは「本レトロスペクティブコホート研究により、高齢者における慢性疾患に対する治療薬と新規抗認知症薬使用との関連が特定された。これらの結果は、実臨床における認知症の臨床診断や医療政策を立案するうえで役立つであろう」としている。

　スタチンは高コレステロール血症の2次治療に広く使われ、有害作用として横紋筋融解症が最もよく知られている。利益・損失をトレードオフの視点から見ると利益が勝るエビデンスが多く、2次治療は素直に受け入れられている。逆に、まったく自覚症状のない1次治療は患者の多くが自分が病になる実感もなく、高リスクに晒されているとの懸念もなく、マスメディアの影響を受けやすい1)。そのうえ、スタチンの1次治療はエビデンスが乏しいこともあり、治療を受ける患者を納得させにくい。　高コレステロール血症に対するスタチンによる1次治療のエビデンスは、既存データを巧みに利用するネットワーク・メタアナリシス（NMA）/システマティックレビュー（SYSR）の利用に注目が集まっている2)。　2021年6月10日にBMJに発表されたTing Cai氏らの論文は、NMA/SYSRに基づく高コレステロール血症の1次治療目的での大規模な無作為化比較試験（RCT）を選択・吟味してNMAを行った報告である。時宜を得た研究で臨床の立場から興味深く、私見を交え解説する。　本研究はRCT62件、約12万例、追跡期間平均3.9年の研究に基づくネットワークメタ解析で心血管疾患の既往のない成人を対象にスタチン群と非投与群を比較検討し、さらに投与量、種類の異なるスタチン治療を比較してRCTを特定した。主要評価項目は一般的有害事象：自己申告による筋症状、臨床的に確認された筋障害、肝機能障害、腎機能不全、糖尿病、眼症状、および副次評価項目は有効性指標としての心筋梗塞、脳卒中と心血管疾患死亡とした。　データ解析はペアワイズメタ解析を行い、スタチン群と非投与群の評価項目のオッズ比、95％信頼区間を算出し、1年間治療を受けた患者1万人当たりのイベント数の絶対リスク差を推定した。さらに、スタチンの種類による有害事象を比較するためにネットワークメタ解析を行い、Emaxモデルで有害事象の用量反応性を評価した。　アトルバスタチン、lovastatin、ロスバスタチンは有害事象との関連は認めたが種類による差はなかった。肝機能障害に関してはアトルバスタチンで用量反応性の関与が認められたが、残りのスタチンに関しての結論は出ていない。副次評価項目はフォレストプロットに示すごとく有意に抑制されている。　スタチンの1次治療に関しては将来、起こりうるイベントの抑制効果を予測することは困難でしかも重要なうえにRCTによる前向き研究で実証するには多くの費用・時間・患者の参加が必要となる。それゆえNMA/SYSRによる手法への期待は大きい。本論文は1次治療における薬物治療の評価法に一石を投じるNMA/SYSRのこれから利用の道しるべになると考える。1次治療においても軽度の副作用はあるが利益が勝るため投与を拒む理由はないと結論している。

　心血管疾患の1次予防において、スタチンの有害事象リスクは心血管疾患の予防効果を上回るものではなく、有益性と有害性のバランスは概して良好であることが示唆された。一方で、安全性の懸念を考慮し治療開始前にスタチンの種類や投与量を調整することを支持するエビデンスは限定的だったという。英国・オックスフォード大学のTing Cai氏らが、ネットワークメタ解析によるシステマティックレビューの結果を報告した。現行のスタチンの種類および投与量に関する推奨事項は、異なるレジメンの多様な有害事象は考慮せず、脂質低下効果に基づくものとなっていることから、研究グループは心血管疾患の1次予防におけるスタチンと有害事象の関連性、種類や投与量別にどのような関連性があるのかを調べた。BMJ誌2021年7月14日号掲載の報告。無作為化比較試験62件、約12万例についてメタ解析　研究グループは、過去のシステマティックレビューおよび2020年8月までに発表された論文をMedline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsで検索し、心血管疾患の非既往成人を対象に、スタチンvs.非スタチン治療を検討した、または種類や投与量が異なるスタチン治療を比較した無作為化比較試験を特定した。　主要評価項目は、一般的な有害事象（自己申告の筋症状、臨床的に確認された筋障害、肝機能障害、腎機能不全、糖尿病、眼症状）、副次評価項目は有効性の指標としての心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡であった。　ペアワイズメタ解析を行い、スタチンvs.非スタチンの各評価項目のオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、1年間の治療を受けた患者1万人当たりのイベント数の絶対リスク差を推定した。また、異なる種類のスタチンの有害事象を比較するため、ネットワークメタ解析を行うとともに、各スタチンの有害事象の用量反応性をEmaxモデルに基づくメタ解析を行い評価した。　計62件の無作為化比較試験、12万456例が解析に組み込まれた。追跡期間は平均3.9年であった。肝機能障害リスクのORは1.33、眼症状は1.23　スタチンは、臨床的に確認された筋障害ならびに糖尿病との関連は認められなかったが、自己申告の筋症状（21試験、OR：1.06［95％CI：1.01～1.13］、絶対リスク差：15［95％CI：1～29］）、肝機能障害（21試験、1.33［1.12～1.58］、8［3～14］）、腎機能不全（8試験、1.14［1.01～1.28］、12［1～24］）、眼症状（6試験、1.23［1.04～1.47］、14［2～29］）のリスク増加がみられた。ただし、リスクの増加は、主要心血管イベントのリスク減少を上回るものではなかった。　アトルバスタチン、lovastatin、ロスバスタチンはそれぞれ、いくつかの有害事象と関連していたが、スタチンの種類による有意差はほとんど認められなかった。肝機能障害に対するアトルバスタチンの効果については用量反応性が認められたが、他のスタチンについては有害事象の用量反応性について結論が得られなかった。

　今回は、貼付薬から内服薬へ切り替えた事例を紹介します。貼付薬は、内服薬の拒否・困難なケースでも治療が継続できて便利ですが、ほかの薬剤を問題なく内服できている場合は、貼付薬が1つ入っていることが返って手間になることもあります。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患発作性心房細動、心不全、高血圧症、脂質異常症、骨粗鬆症介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.エプレレノン錠25mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ジゴキシン錠0.125mg 0.5錠 分1 朝食後4.ワルファリンカリウム錠1mg 3錠 分1 朝食後5.エナラプリル錠5mg 1錠 分1 朝食後6.エルデカルシトールカプセル0.5μg 1カプセル 分1 朝食後7.ピタバスタチン錠1mg 1錠 分1 朝食後8.ニコランジル錠5mg 2錠 分2 朝夕食後9.酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後10.ビソプロロールテープ剤4mg 1枚 夕に貼付本症例のポイントこの患者さんは、服用薬剤は多いものの、「長生きは薬のおかげ」と服薬負担は感じていませんでした。しかし、貼付薬の交換時に、皮膚の掻痒感を我慢している様子があることを介護職員より聴取しました。そこで患者さんに話を聞いたところ、「かゆみはあるけれど、先生から勝手にやめないように言われているから我慢している」と考えていたことを聞き出すことができました。また、介護職員からは、職員配置の少ない夕方の貼付薬の介助は負担が大きいということも聞きました。そこで、本人と介護職員の負担を軽減するため、貼付薬を内服にまとめる提案をすることにしました。ビソプロロール貼付薬と内服薬の換算目安下記表の頻脈性心房細動を対象とした第III相検証試験（二重盲検並行群間比較試験）において、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mgとビソプロロール貼付薬4mg、ビソプロロールフマル酸塩錠5mgとビソプロロール貼付薬8mgの比較が行われています。この試験結果によると、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg≒ビソプロロール貼付薬4mgですので、内服薬への切り替えは可能と考えました。画像を拡大する処方提案と経過本人および介護者の負担状況をトレーシングレポートにまとめて医師に提出し、現行のビソプロロール貼付薬4mgからビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg内服への切り替えを提案しました。その際、換算の根拠として、上記の試験結果の表を共有しました。訪問診療の開始前に、医師よりトレーシングレポートの内容に処方を変更すると回答を得ました。そこで、翌日より内服薬に変更し、看護師と血圧・心拍数の変動についてモニタリングすることにしました。切り替えてから14日経過しても大きな変動はなく状態は安定しており、現在も内服薬として継続中です。ビソノテープインタビューフォームビソノテープ　トーアエイヨー医療関係者向け情報