厚生労働省は11月22日、塩野義製薬と北海道大学の共同研究から創製された3CLプロテアーゼ阻害薬の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬エンシトレルビル フマル酸（商品名：ゾコーバ錠125mg）を、医薬品医療機器等法第14条の2の2に基づき緊急承認した。緊急承認制度は2022年5月に新たに創設された制度で、薬剤の安全性の「確認」は前提とする一方で、有効性が「推定」できれば承認することができる。今回、本制度が初めて適用となった。同日開催された薬事・食品衛生審議会薬事分科会と医薬品第二部会の合同会議で、塩野義製薬が提出した第III相試験（第II/III相試験Phase 3 Part）の速報データに基づき緊急承認された。　第III相試験（第II/III相試験Phase 3 Part）では、軽症および中等症のSARS-CoV-2感染者を対象とし、オミクロン株流行期に重症化リスク因子の有無やワクチン接種の有無を問わず、日本、韓国、ベトナムで計1,821例が登録された。COVID-19発症から無作為割付までの時間が72時間未満の集団において、5症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさまたは発熱、倦怠感[疲労感]）が回復するまでの時間を主要評価項目とした。2022年9月末に主要目的の達成を示す結果が得られた。　主な結果は以下のとおり。・5症状が回復するまでの時間の中央値は、本剤群が167.9時間（約7日)、プラセボ群が 192.2時間（約8日）であり、本剤の投与により24.3時間（約1日）の短縮が示された。・治療開始から3日後（Day 4)のウイルスRNA量のベースラインからの変化量は、プラセボ群に対して本剤群で約30倍の差（1.47 log10[copies/mL]）があり、本剤群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な減少を示した（両側p＜0.0001)。　本剤の用法・容量は、通常、12歳以上の小児および成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2～5日目は125mgを1日1回経口投与する。SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始する。なお、重症度の高い患者に対する有効性は検討されていない。　添付文書に記載された本剤の禁忌は以下のとおり。2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.2 次の薬剤を投与中の患者：ピモジド、キニジン硫酸塩水和物、ベプリジル塩酸塩水和物、チカグレロル、エプレレノン、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、エルゴメトリンマレイン酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、シンバスタチン、トリアゾラム、アナモレリン塩酸塩、イバブラジン塩酸塩、ベネトクラクス〔再発または難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〕、イブルチニブ、ブロナンセリン、ルラシドン塩酸塩、アゼルニジピン、アゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル、スボレキサント、タダラフィル（アドシルカ）、バルデナフィル塩酸塩水和物、ロミタピドメシル酸塩、リファブチン、フィネレノン、リバーロキサバン、リオシグアト、アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム水和物、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品2.3 腎機能または肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者2.4 妊婦または妊娠している可能性のある女性　本剤は、緊急承認時において有効性および安全性に係る情報は限られており、引き続き情報を収集中。緊急承認の期限は1年とされ、正式承認を得るには再審議が必要となる。

　生命機能を担うタンパク質の構造と機能はDNA配列により規定される。細胞におけるタンパク質の産生はDNA配列に基づいたRNAの配列の影響を受ける。分子生物学の黎明期に医学教育を受けた筆者には、ゲノム編集などのDNAを標的とする治療の論理を理解できても、低分子干渉RNAを薬にするとは想像したこともなかった。本研究は生命体に関する分子生物学的研究の進展が新規技術による革新的治療法を生み出す可能性を示唆した画期的研究である。　心筋梗塞の発症とLDLコレステロールの関係が深いことは広く知られている。スタチン、PCSK9阻害薬などLDLコレステロールを十分に低下させる治療は広く普及した。それでも冠動脈疾患の再発を完全に予防できているわけではない。本研究では冠動脈疾患のリスク因子としてLDLコレステロールよりも複雑なリポ蛋白(a)を治療標的とした。　水に溶けない脂質の研究はタンパク質よりも難しい。遠心分離した血液サンプルを用いて比重からタンパク質と結合した脂質を分類してきた。リポ蛋白(a)はLDLによく似ているがアポ蛋白としてapo(a)が結合している。本研究では低分子干渉RNAにてapo(a)の産生を制御し、結果としてリポ蛋白(a)を低下させようとの発想である。高度な生命科学技術の複合として開発された治療法といえる。　革新的技術により開発された薬剤であっても古典的なランダム化比較試験による臨床評価が必要というのが現在の薬剤開発のルールである。本研究は用量設定試験として281例が登録された。小規模試験であるがサロゲートエンドポイントであるリポ蛋白(a)はいずれの用量でも劇的に低下した。この低分子干渉RNA製剤によるリポ蛋白(a)低下作用は証明されたとせざるを得ない。少数例のランダム化比較試験であっても、NEJM誌に採択されるほど本研究は革新的である。薬剤として臨床使用されるためにはリポ蛋白(a)低下により冠動脈イベントなどの臨床イベントを低下させることを示さなければならない。しかし、汎用性のある方法なので今後、他の疾病に応用される可能性が高いと思う。

　リポ蛋白(a)値150nmol/L超のアテローム性心血管疾患（ASCVD）患者に対する、開発中の低分子干渉（si）RNA薬olpasiranの投与はプラセボと比較して、36週後のリポ蛋白(a)値を有意に低下したことが示された。米国・ハーバード大学医学大学院のMichelle L. O' Donoghue氏ら「OCEAN(a)-DOSE試験」研究チームが、281例を対象に行った第II相プラセボ対照無作為化用量設定試験の結果を報告した。36週後のリポ蛋白(a)値は用量に依存して70.5～101.1％低下したという。結果を踏まえて著者は、「今回の短期中規模試験では、olpasiranは安全であると思われた。また基礎的所見は、より大規模な評価を行い、ASCVDにおけるリポ蛋白(a)との因果関係を確認する必要があることを示すものであった」とまとめている。NEJM誌オンライン版2022年11月6日号掲載の報告。4種の用量とプラセボを投与し比較　研究グループは、ASCVDでリポ蛋白(a)値150nmol/L超の18～80歳、281例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に5群に割り付け、olpasiranを12週ごと10mg（10mg/12週群）、同75mg（75mg/12週群）、同225mg（225mg/12週群）、24週ごと225mg（225mg/24週群）、またはプラセボ（マッチングプラセボ群）をそれぞれ皮下投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから36週の、リポ蛋白(a)値のパーセント変化で、プラセボ補正後の平均％変化で報告した。安全性も評価した。36週時のリポ蛋白(a)値、10mg/12週群で－70.5％、225mg/12週群で－101.1％　被験者281例のベースラインでのリポ蛋白(a)中央値は260.3nmol/L、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）中央値は67.5mg/dLだった。ベースライン時に、88％がスタチン療法を受けており、52％がエゼチミブを服用、23％がPCSK9阻害薬を服用していた。　36週時点で、リポ蛋白(a)値はプラセボ群で平均3.6％上昇したのに対し、olpasiran群では用量に依存して有意に大幅に低下した。10mg/12週群で－70.5％、75mg/12週群で－97.4％、225mg/12週群で－101.1％、225mg/24週群で－100.5％だった（ベースラインとの比較でいずれもp＜0.001）。　有害イベントの全発生率は、すべての群で同程度であり、最も多く報告されたolpasiran関連有害イベントは、疼痛を主とする注射部位反応だった。

　レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）は、軽症～中等症の慢性腎臓病（CKD）の進行を抑制するが、重症CKD患者ではRAS阻害薬を中止すると、推算糸球体濾過量（eGFR）が上昇し、その低下が遅延する可能性が示唆されている。英国・Hull University Teaching Hospitals NHS TrustのSunil Bhandari氏らは、「STOP ACEi試験」において、重症の進行性CKD（ステージ4/5）患者では、RAS阻害薬の投与を中止しても、継続した患者と比較して3年後のeGFR低下に関して臨床的に重要な変化はなく、死亡率も同程度であることを示した。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2022年11月3日号に掲載された。英国の重症CKD患者対象の無作為化試験　STOP ACEi試験は、重症の進行性CKD患者におけるRAS阻害薬の中止が、eGFRを上昇させるか、あるいは安定化させるかの検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、英国の37施設で参加者の登録が行われた（英国国立健康研究所［NIHR］と英国医学研究会議［MRC］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、ステージ4/5のCKD（体表面積補正eGFR＜30mL/分/1.73m2）で、透析および腎移植を受けておらず、過去2年間にeGFRが2mL/分/1.73m2以上低下し、ACE阻害薬またはARBの投与を6ヵ月以上受けている患者であった。被験者は、RAS阻害薬の投与を中止する群または投与を継続する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは3年後のeGFRで、腎代替療法開始後のeGFRは除外された。副次アウトカムは、末期腎不全（ESKD）および腎代替療法の複合、腎代替療法（ESKD患者を含む）およびeGFRの50％以上低下の複合、死亡などであった。生活の質や運動能にも有意差はない　411例（年齢中央値63歳、男性68％）が登録され、投与中止群に206例、投与継続群に205例が割り付けられた。ベースラインのeGFR中央値は18mL/分/1.73m2、29％がeGFR＜15mL/分/1.73m2、尿蛋白中央値は115mg/mmolであった。また、糖尿病（1型、2型）が37％、糖尿病性腎症が21％含まれた。58％が3剤以上の降圧薬、65％がスタチンの投与を受けていた。　3年の時点で、最小二乗平均（±SE）eGFRの値は、中止群が12.6±0.7mL/分/1.73m2、継続群は13.3±0.6mL/分/1.73m2であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：－0.7、95％信頼区間[CI]：－2.5～1.0、p＝0.42）。また、事前に規定されたサブグループで、アウトカムの異質性は観察されなかった。　3年時のESKDおよび腎代替療法の複合（中止群62％［128/206例］vs.継続群56％［115/205例］、ハザード比[HR]：1.28［95％CI：0.99～1.65］）、腎代替療法（ESKD患者を含む）およびeGFRの50％以上低下の複合（68％［140/206例］vs.63％［127/202例］、相対リスク[RR]：1.07［95％CI：0.94～1.22］）、死亡（10％［20/206例］vs.11％［22/205例］、HR：0.85［95％CI：0.46～1.57］）について、両群間に有意差はなかった。また、生活の質（KDQOL-36）や運動能（6分間歩行距離）にも有意差はなかった。　重篤な有害事象（52％ vs.49％）および心血管イベント（108件vs.88件）の頻度は、両群で同程度であった。　著者は、「これらの知見は、進行性CKD患者では、RAS阻害薬の投与中止により腎機能、生活の質、運動能が改善するとの仮説を支持しない」とまとめ、「本試験は、RAS阻害薬の中止が心血管イベントや死亡に及ぼす影響の評価に十分な検出力はなかったが、腎機能に関して中止による利益はないことが明らかになった。そのため心血管系の安全性を検討するための、より大規模な無作為化試験を行う理論的根拠はほとんどないと考えられる」としている。

　糖尿病患者の4人に1人に合併しうる糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）は、QOLに大きな影響を及ぼし、海外の多くのガイドライン1）では、アミトリプチリン（A）、デュロキセチン（D）、プレガバリン（P）、ガバペンチン（G）が第一選択となっており、日本においても同様である2）。これらの推奨は、システマティックレビューからのエビデンスの強さでなされ、単剤としてデュロキセチンが中等度の推奨、アミトリプチリンおよびプレガバリンが低い推奨とされている。ただし、最適な薬剤あるいは併用すべきかについてのある程度の規模の比較試験は行われていなかった。　そのような背景の中、DPNPに対する単剤および併用療法の有効性について、多施設共同無作為化二重盲検クロスオーバー試験、OPTION-DMが報告され、検討されたどの治療方針でも鎮痛効果は同等であり、併用療法の鎮痛効果は単剤療法を継続した患者より大きいことが示された。　本試験で用いられた薬剤の最大投与量は、アミトリプチリン75mg、デュロキセチン120mg、プレガバリン600mgであるが、単剤での投与量は6週の時点で各群のおよそ半数の患者において、アミトリプチリンが56mg、デュロキセチンが76mg、プレガバリンが397mgで投与されており、デュロキセチンは本邦のDPNPに対する最大投与量を超え、プレガバリンでも標準投与量である300mgを超えていたことから、短期間に投与量の積極的な増量を行うことが重要であることが再確認されている。それでも多くは併用療法へ移行していて、「十分に第一選択薬を投与した」のでは十分とはいえず、「第一選択薬の併用療法」を行うことでさらなる鎮痛効果が期待できる、という新たなエビデンスが登場したことは、臨床的にインパクトのある報告である。　ただし、本試験の結果を実臨床に活用するにはいくつか注意する点がある。どの組み合わせでも「効果は同等」という結果であるが、実際にはどうだろうか。副作用の点からは、プレガバリンではめまい、デュロキセチンでは悪心、アミトリプチリンでは口渇が多く、患者背景上副作用が起きやすい選択は避けるほうが無難であろう。投与量の点からは、本邦でのデュロキセチンの投与上限は60mgであることに注意が必要である。また、プレガバリンは300mg上限のプラセボ対照試験において有効性を証明しえない報告も多かった3）ことから「十二分に」増量することが改めて重要な薬剤であるが確認された。薬価の点ではアミトリプチリンが有利であるが、抗コリン作用のため高用量単剤での高齢者への投与は慎重に考えたい。　本試験の結果の解釈で注意する点も挙げておきたい。DPNPでは1年以内に半数が自然軽減するという報告もある4）。DPNPのプラセボ対照試験におけるプラセボ効果は一般的に高いことから本試験における単剤の奏効率が約40％、併用療法さらに14〜19％に「鎮痛効果を認めた」中には「自然軽減」や「プラセボ効果」も含まれている。また、二重盲検ではあるが医療者には投与量がマスクされておらず患者に「投与量の増量」が認知されプラセボ効果を生じる可能性がある。　それでも、これまでは効果が「不十分」であれば第一選択薬を他剤に切り替えたり、エビデンスや長期的安全性も不足している第二選択薬であるオピオイドを投与したりしていたことを考えると、本試験の「第一選択薬を併用する」新しい治療の「選択肢」は「糖尿病のない人と同じQOL」を目指す糖尿病の合併症治療を考える上で貴重なエビデンス、といえるのではないかと思う。

　高齢者においては、年齢と共にポリファーマシーが増加し、薬物有害事象や転倒のリスクが増加するだけではなく、認知機能や生活の質の低下、独居などが誘因となり、服薬アドヒアランスが低下することも問題になっている。服薬アドヒアランスの低下した患者においては、処方の単純化、合剤による服薬数の減少などが有効であるとされており、家族や訪問介護者などを介し服薬アドヒアランスを改善させることが可能になるとされている。　本研究は、心筋梗塞後（平均8日後）の65歳以上の高齢者に対して、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンといった心筋梗塞後の患者に対する推奨度の高い内服薬を、ガイドラインに沿って主治医がテーラーメードで別々に処方するよりも、ポリピル（合剤）として投与するほうがプライマリーエンドポイントを減少させたことを報告した。ポリピル群と通常投与群の間では、スタチン、心保護薬、抗血小板薬、他の薬剤の投与率や、血圧やLDLコレステロールのコントロールレベルにはまったく有意差がなかったにもかかわらず、ポリピル群のほうが服薬アドヒアランスや患者満足度が有意に高く、そのことが予後の改善につながったのではないかと推測されている。　日常臨床においては、合剤の使用時には投与量の調整が厄介になる。わが国で現在、使用可能なスタチンとカルシウムチャネル阻害薬の合剤は、番号でそれぞれの投与量の組み合わせを変更できるようになっているが、慣れるまでは投与時に番号と投与量の差を確認する必要があって、処方する側としては少しわずらわしさを感じることがある。本研究のポリピル群においても、スタチンとACE阻害薬の投与量を6つのパターンで変更しながらポリピルが調整されるプロトコールになっている。実際の臨床では、同じ配合薬の6つの投与量のパターンを覚えて使い分けることは容易ではないことが推測される。少し簡便に投与量が調整できる仕組みが、将来的にはできればいいと感じた。本研究の高齢者は、ほとんどが仕事をリタイアした患者であった。現在のわれわれの日常臨床では、服薬アドヒアランスの改善のため薬局で内服薬の一包化をしてもらうことがあるが、一包化とポリピルで差があるのか疑問が残った。「良薬は口に苦し」ということわざがあるが、内容が同じであれば、処方は数が少なく飲みやすいのがいいようである。

　2022年8月23・30日号のJAMA誌に米国成人の脂質値の推移の研究が報告された。総コレステロール値は年齢調整後、2018年までの10年間で有意に改善していたが、注目されることはアジア人では改善を認めなかったことである。　日本人の脂質値の推移は、「健康日本21（第二次）」の計画の途中経過を見ると、2019年で血清総コレステロール値が240mg/dL以上の割合は男性12.9％、女性22.4％であった（「令和元年国民健康・栄養調査結果の概要」厚生労働省）。この10年間でみると、その割合は、男性で有意な変化はなかったが、女性では有意に増加していた。「健康日本21（第二次）」の脂質異常症（40～79歳）の減少目標は、総コレステロール240mg/dL以上の割合が男性10％、女性17％であり、かなり乖離があるのが現状である。　現在、脳心血管疾患の二次予防では、スタチンを中心とした脂質異常症治療薬による積極的脂質低下療法が実施されるようになってきたが、一次予防に対してはまだ議論の余地がある。JAMA誌の報告のもうひとつの要点は、スタチン服用者のコレステロールのコントロール率は10年間で有意な変化をもたらしていなかったことである。　日本では、2022年7月に日本動脈硬化学会より『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』が発表され、久山町スコアによる予測される10年間の動脈硬化性疾患発症予測モデルが新たに作成されている。一次予防患者では、単にコレステロール値のみでなく、この予測モデルを利用し、個々人に合わせた脂質管理目標値を設定する必要がある。さらに、生活習慣の修正と共に、必要があれば、一次予防でも治療薬による積極的脂質低下療法を考慮すべきと考える。さらに、脂質値を考える場合、総コレステロール値やLDLコレステロール値のみでなく、トリグリセライド値やHDLコレステロール値も考慮に入れた脂質管理が必要である。

　心筋梗塞後6ヵ月以内の、アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療は通常ケアと比べて、主要有害心血管イベント（MACE）リスクの有意な低下に結び付いたことが、スペイン・Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares（CNIC）のJose M. Castellano氏らによる第III相無作為化試験「SECURE試験」で示された。転帰を改善する主要な薬剤（アスピリン、ACE阻害薬およびスタチン）を含むポリピルは、心筋梗塞後の2次予防（心血管死や合併症の予防）のための、簡易な手法として提案されている。結果を踏まえて著者は、「ポリピルは、治療を簡素化し入手可能性を改善するもので、治療のアクセシビリティとアドヒアランスを改善するために広く適用可能な戦略であり、結果として心血管疾患の再発および死亡リスクを低下するものである」とまとめている。NEJM誌2022年9月15日号掲載の報告。アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療について検討　SECURE試験は、スペイン、イタリア、フランス、ドイツ、ポーランド、チェコ、ハンガリーの113施設で行われ、直近6ヵ月以内に心筋梗塞を有した75歳以上（リスク因子を1つ以上有する65歳以上）の患者を、ポリピルベースの治療戦略群または通常ケア群に無作為に割り付け追跡評価した。　ポリピル治療は、アスピリン（100mg）、ramipril（2.5mg、5mgまたは10mg）、アトルバスタチン（20mgまたは40mg）で構成された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中、血行再建術施行の複合。主な副次エンドポイントは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中の複合であった。追跡期間中央値36ヵ月のMACE発生ハザード比は0.76で有意差　2016年8月～2019年12月に、計4,003例がスクリーニングを受け、適格患者と認められた2,499例が無作為化を受けた。指標となる心筋梗塞から無作為化までの期間中央値は8日（IQR：3～37）であった。ポリピル群21例、通常ケア群12例のフォローアップデータが得られず、intention-to-treat（ITT）集団は2,466例（ポリピル群1,237例、通常ケア群1,229例）で構成された。平均年齢は76.0±6.6歳、女性の割合は31.0％、77.9％が高血圧症を、57.4％が糖尿病を有し、51.3％に喫煙歴があった。平均収縮期血圧は129.1±17.7mmHg、平均LDLコレステロール値は89.2±37.2mg/dLであった。　追跡期間中央値36ヵ月時点で、主要アウトカムのイベント発生は、ポリピル群118/1,237例（9.5％）、通常ケア群156/1,229例（12.7％）が報告された（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.60～0.96、p＝0.02）。　主な副次アウトカムの発生は、ポリピル群101例（8.2％）、通常ケア群144例（11.7％）が報告された（HR：0.70、95％CI：0.54～0.90、p＝0.005）。　これらの結果は、事前規定のサブグループで一貫していた。　患者の自己報告による服薬アドヒアランスは、通常ケア群よりもポリピル群で高かった。有害事象の発現頻度は両群で同程度であった。

　観察研究は研究デザインにかかわらず交絡の影響を受けやすいが、目標となる無作為化比較試験（RCT）の模倣が成功すれば、観察研究でRCTと同じ効果推定値が得られる。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnthony A. Matthews氏らは、観察研究にRCTの研究デザイン原則を適用した“target trial emulation”のプロセスを概説した。BMJ誌2022年8月30日号掲載の報告。“target trial emulation”の必要性　観察研究は、費用、倫理的観点あるいは迅速性などの理由でRCTを実施できない場合に、介入の有効性に関するエビデンスを提供することができる。しかし、観察研究は、無作為化されていないため交絡バイアスが存在するだけでなく、誤った研究デザインの選択（追跡調査開始時期の指定など）が自らバイアスを引き起こす可能性もあり、因果推論には課題がある。　このような研究デザインの欠陥は、まず、関心のある問題に答えが得られるであろう仮定のRCT（target trial）をデザインし、次に、このtarget trialを、利用可能な観察データと適切な方法を用いて模倣することで克服できるという。“target trial emulation”のデザイン　“target trial emulation”の最初のステップは、利用可能な観察データの制約事項内で、理想的に実施されたであろうRCTのプロトコールを特定することである。観察データは、プラセボ対照試験の模倣には使用できないため、target trialは実践的試験（pragmatic trial）でなければならない。観察データを用いてtarget trialを模倣する前に、target trialのプロトコールを明確に定義することで、多くの一般的な研究デザインの落とし穴を回避できるとする。　以下に、プロトコールの各構成要素をまとめる。・適格基準：target trialの適格基準を明示し、ベースライン時の値にのみ基づくようにすることを保証する必要がある。・治療法：target trialで対象者を割り付ける具体的な治療、持続的な治療の場合は対象者がその治療を順守すべき期間、および割り付けられた治療を中止または変更できる正当な理由を策定する（例：試験開始時にアトルバスタチン10mg/日で服用を開始し5年間または禁忌が生じるまで継続する群vs.試験開始時または今後5年以内、スタチンの適応が生じるまでいかなるスタチンも服用しない群）。・割り付け：観察データは日常臨床ですでに行われている治療を反映しているため、データが適合する治療に個人を割り付け、ベースラインの共変量を調整して交絡をコントロールしなければならない。交絡の調整に必要な共変量の最小セットは、因果関係を示す有向非巡回グラフを用いて選択されるべきである。・アウトカム：アウトカムの定義（例：ICD-10診断コードの使用）、使用した測定アルゴリズムやツールの妥当性および信頼性を明示しなければならない。・フォローアップ：フォローアップ開始は、対象者選択（適格基準を満たしたとき）、治療割り付け、アウトカム集計開始の3つの時点と一致する必要がある。観察研究ではこのルールから外れやすく、選択バイアス、不死時間バイアスなどが生じる可能性がある。その後のフォローアップは、アウトカムの発生、打ち切り、死亡、競合イベントまたはフォローアップ終了（管理上またはそれ以外）のいずれか早い時点まで継続される。・因果関係：治療割り付けに関するデータ（たとえば、処方箋）が利用可能で、対象者がベースライン時にデータが適合する治療に従って解析される場合、intention-to-treat効果の観察的類似点を目標とすることができる。per-protocol効果（割り付けられた治療を完全に順守した場合の効果）を目標とすることも可能である。・統計方法：観察データを用いてintention-to-treat解析を行う場合、標準的な統計手法を用いてベースラインの共変量を調整する。

　循環器医として、しばしばスタチンを処方している。心筋梗塞発症予防効果は臨床エビデンスから明確だが頭蓋内出血などの重篤な出血イベントが起こることも事実であるアスピリンと比較して、スタチンは心筋梗塞予防効果が確実でありながら、薬効と直結する重篤な副作用は明確ではない。すなわち、心筋梗塞の再発予防にも、多分初発予防にもスタチンは有用と思われる（筆者もLDLは高くないが時々飲んでいる）。　スタチンの使用を始めたころ、「横紋筋融解症」のリスクが徹底教育された。幸いにして長年循環器医をしてスタチンを多用している筆者は、本物の「横紋筋融解症」を経験したことはない。スタチン開始直後に筋肉痛の症状を訴える症例に出合うことはまれではない。副作用の説明が重視される時代に、「筋痛があればすぐ受診してください」と教育されるために筋痛が多いのか、本当に薬の副作用として筋痛が多いのか、本当のところはわからなかった。　オックスフォード大学のグループは超大規模仮説検証研究を重視する。また、ランダム化比較試験のメタ解析も積極的に行っている。アスピリンの有効性と出血リスクの按分にもオックスフォードが施行したAntithrombotic Trialists’ Collaborationの価値が大であった。今回はオックスフォードによるCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationの個別患者レベルのメタ解析の結果である。筆者は脂質が専門というわけではないが、ひょんなことからCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationに加わることになった。　筋痛がスタチンによるか否か、スタチンの用量依存か否かを大規模二重盲検臨床試験の徹底的メタ解析にて検証した。非スタチン群（6万1,912例）と比較するとスタチン群（6万2,028例）のほうが、筋痛・脱力が1.03（95％CI：1.01～1.06）倍多かった。ランダム化二重盲検試験の結果である。スタチン群では本当に筋痛・脱力が多いのであろう。スタチン群を強いスタチンと弱いスタチンに分けると、強いスタチンでの筋痛・脱力のリスクは1.05（1.01～1.09）倍であった。筋痛・脱力の発症時期は服薬開始後3ヵ月以内に集中している。臨床的実感にもマッチしている。　筋痛の重症度の指標として筋痛の症例の6.2％にてCKが計測されている。重症例にて計測される可能性が高いと想定されるが、CKの上昇度は正常値の0.02倍分にすぎなかった。　ランダム化二重盲検試験の個別症例レベルのメタ解析の結果である。事実として信じざるを得ない。スタチン服用例では服用初期に筋痛・脱力がプラセボより多く、スタチンの中では強力なスタチンで症状が多い。しかし、スタチンによる筋痛・脱力は一過性で軽い。これらの所見は信じざるを得ない。私のオックスフォードの友人たちは、ランダム化比較試験のサイズを大きくすると「虫眼鏡で拡大するように」薬効の差を拡大できると言っていた。本研究結果をみると彼らの意見に同意せざるを得ない。オックスフォードと共同研究すると、著者はCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationのようなgroupになる。臨床研究は1人ではできない。多数の共同研究なのでgroupでauthorになるのがreasonableかもしれない。日本は米国追従でやってきたが、英国のオックスフォードから学ぶことは多い。

　スタチンは動脈硬化性心血管疾患の予防に有効で、広く処方されているが、筋肉痛や筋力低下を引き起こす可能性が高いとの懸念が消えない。英国・オックスフォード大学のChristina Reith氏らCholesterol Treatment Trialists’（CTT）Collaborationは、大規模臨床試験の有害事象データを用いてスタチンの筋肉への影響について検討し、スタチン治療はプラセボと比較して、ほとんどが軽度の筋症状がわずかに増加したものの、スタチン治療を受けた患者で報告された筋症状の90％以上はスタチンに起因するものではなく、スタチンによる筋症状のリスクは心血管に対する既知の利益に比べればはるかに小さいことを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年8月26日号に掲載された。23件の大規模無作為化試験のメタ解析　研究グループは、スタチンの筋肉への影響の評価を目的に、スタチン治療の大規模で長期の二重盲検無作為化試験で記録された、個々の参加者における筋肉の有害事象のデータを用いてメタ解析を行った（英国心臓財団などの助成を受けた）。　対象は、1,000例以上を登録して2年以上の治療を行い、スタチンとプラセボ、またはより高い強度のスタチンとより低い強度のスタチンを比較した二重盲検試験とされ、それぞれ19件および4件の試験が解析に含まれた。　事前に規定されたプロトコルに基づき、スタチンによる筋肉のアウトカムへの影響について、標準的な逆分散法によるメタ解析が行われた。筋症状の多くは治療開始から1年以内に　19件のプラセボ対照比較試験（12万3,940例）のうち、1件（6,605例）は低強度スタチンレジメンとプラセボ、16件は中強度スタチンレジメンとプラセボ、2件は高強度スタチンレジメンとプラセボの比較であった。これら19試験の参加者の平均年齢は63（SD 8）歳、3万4,533例（27.9％）が女性で、5万9,610例（48.1％）が血管疾患の既往歴を有し、2万2,925例（18.5％）が糖尿病だった。　重み付け平均追跡期間中央値は4.3年であった。この間に、少なくとも1件の筋肉痛または筋力低下が発現した患者は、スタチン群が1万6,835例（27.1％）、プラセボ群は1万6,446例（26.6％）であり、スタチン群で相対的に3％増加していた（率比[RR]：1.03、95％信頼区間[CI]：1.01～1.06）。スタチンの影響は、さまざまな筋症状（筋肉痛、筋肉の痙攣や攣縮、四肢痛、その他の筋骨格系の痛みなど）で同程度であった。　治療開始から1年以内では、スタチン群で筋肉痛または筋力低下が相対的に7％増加していた（14.8％ vs.14.0％、RR：1.07、95％CI：1.04～1.10）。これは、1,000人年当たり11件（95％CI：6～16）の過剰絶対リスクに相当し、スタチン群の筋肉関連の報告のうち、実際にスタチンに起因するものは約15分の1（［1.07－1.00］÷1.07で算出）に過ぎないことを示している。　これに対し、1年目以降は、筋肉痛または筋力低下の初発の報告に、有意な超過は認められなかった（14.8％ vs.15.0％、RR：0.99、95％CI：0.96～1.02）。これは、1,000人年当たり0件（95％CI：－2～1）の過剰絶対リスクに相当した。　全期間では、プラセボとの比較において、高強度スタチン（アトルバスタチン40～80mgまたはロスバスタチン20～40mg、1日1回）は低または中強度スタチンよりも筋肉痛または筋力低下の発現のRRが大きく（1.08［95％CI：1.04～1.13］vs.1.03［1.00～1.05］）、1年目以降にも高強度スタチンでわずかながら超過が認められた（RR：1.05、95％CI：0.99～1.12）。　一方、2件の高強度スタチンレジメンとプラセボを比較した試験と、4件のより高い強度のスタチンとより低い強度のスタチンを比較した試験（3万724例、追跡期間中央値：4.9年、平均年齢：62［SD 9］歳、血管疾患の既往歴：100％）のデータを用いてスタチンの種類別の解析を行ったところ、個別のスタチンや、臨床的状況の違いによって、筋肉痛または筋力低下の発現のRRに差があるとの明確な証拠は得られなかった。　また、スタチン治療により、クレアチニンキナーゼ値中央値は、臨床的に重要でない、わずかな増加（基準値範囲の上限値の約0.02倍）を示した。　著者は、「これらの結果は、スタチン治療時に患者が筋症状を訴えた場合に、それが実際にスタチンによって引き起こされた確率は低い（10％未満）ことを示唆する。それゆえ、筋症状の管理に関する現行の推奨事項は見直す必要がある」と指摘し、「Heart Protection Study（HPS）のエビデンスに基づくと、筋肉痛または筋力低下のリスクのわずかな増加は、通常は治療中止に至らないイベントによるものと考えられ、クレアチニンキナーゼ値の臨床的に有意な変化をもたらさなかった。これは、スタチンに起因する筋肉痛または筋力低下のほとんどは臨床的に軽度であることを示唆する」としている。

　米国成人において、2007～08年から2017～18年の10年間で脂質値は改善しており、この傾向は非ヒスパニック系アジア人を除くすべての人種・民族のサブグループで一貫していたことが、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らの解析で明らかとなった。脂質高値は、心血管疾患の修正可能なリスク因子であるが、米国成人における過去10年の脂質値および脂質コントロールの傾向や、性別や人種・民族別の差異はほとんど知られていなかった。JAMA誌2022年8月23・30日号掲載の報告。2007～08年から2017～18年のNHANESから約3万3千人について分析　研究グループは、米国の国民健康栄養調査（NHANES）の2007～08年から2017～18年のデータを用い、米国成人を代表するよう重み付けされた20歳以上の米国成人3万3,040例を対象に、連続横断分析を行った。　主要評価項目は脂質値（総コレステロール、HDL-C、LDL-C、および中性脂肪［TG］）、副次評価項目はスタチン治療を受けている成人における脂質コントロール率（総コレステロール200mg/dL以下を達成と定義）であった。　解析対象集団は、平均年齢47.4歳、女性51.4％、非ヒスパニック系黒人12.0％、メキシコ系アメリカ人10.3％、他のヒスパニック系アメリカ人6.4％、非ヒスパニック系白人62.7％、他の人種・民族（非ヒスパニック系アジア人など）8.5％であった。脂質値は10年で改善も、スタチン服用者の脂質コントロール率には変化なし　米国成人の年齢調整総コレステロール値は、2007～08年の197mg/dLから、2017～18年には189mg/dLに有意に改善した（群間差：－8.6mg/dL、95％信頼区間[CI]：－12.2～－4.9mg/dL、傾向のp＜0.001）。男女別でも同様の傾向であった。黒人、メキシコ系アメリカ人、他のヒスパニック系アメリカ人および白人では、総コレステロール値の有意な改善を認めたが、アジア人では有意な変化はみられなかった。　スタチン服用者における年齢調整脂質コントロール率は、2007～08年で78.5％、2017～18年で79.5％であり、有意な変化は認められなかった（群間差：1.1％、95％CI：－3.7～5.8、傾向のp＝0.27）。この傾向は男女別でも類似していた。人種・民族別では、メキシコ系アメリカ人のみ有意な改善が確認された（2007～08年73.0％、2017～18年86.5％、群間差；13.5％、95％CI：－2.6％～29.6％、傾向のp＝0.008）。　2015～18年の年齢調整脂質コントロール率は、男性より女性のほうが有意に低く（オッズ比[OR]：0.54、95％CI：0.40～0.72）、また、白人と比較して黒人（OR：0.66、95％CI：0.47～0.94）ならびに他のヒスパニック系（OR：0.59、95％CI：0.37～0.95）で有意に低かった。

　中等症の急性期脳梗塞成人患者において、症状発現後48時間以内に両側上肢を電子自動制御カフで圧迫・解除を繰り返す遠隔虚血コンディショニング（remote ischemic conditioning：RIC）治療を加えることで、通常の治療のみと比較し90日後の神経学的機能良好の可能性が有意に増加することを、中国・人民解放軍北部戦区総医院のHui-Sheng Chen氏らが、中国の55施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Remote Ischemic Conditioning for Acute Moderate Ischemic Stroke Study：RICAMIS試験」の結果、報告した。これまで、前臨床試験でRICが脳梗塞を抑制し神経学的アウトカムを改善することが示され、いくつかの臨床試験においてRICの安全性が報告されていたが、急性期脳梗塞患者におけるRICの有効性に関して明らかなエビデンスは得られていなかった。なお著者は、「RICの有効性を結論付ける前に、今回の結果を別の試験で再現する必要がある」とまとめている。JAMA誌2022年8月16日号掲載の報告。症状発現後48時間以内の中等症の脳梗塞患者約1,800例で検討　研究グループは、2018年12月26日～2021年1月19日の期間に、18歳以上で症状発現後48時間以内の中等症の急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが6～16［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど重度］）1,893例を、RIC群（922例）または対照群（971例）に1対1の割合で無作為に割り付けた（最終追跡調査日2021年4月19日）。　RIC群では、ガイドラインで推奨されている治療（抗血小板薬、抗凝固薬、スタチンなど）に加え、RIC（両側上肢に電子自動制御のカフを装着し、200mmHgで5分間の圧迫と5分間の解除を1サイクルとして、5サイクル、計50分間繰り返す）を1日2回、10～14日間実施した。　対照群では、ガイドラインで推奨されている治療のみを行った。　主要評価項目は、90日時点の良好な機能アウトカム（mRSスコア：0～1）の患者割合とし、盲検下で評価された。90日後のmRS 0～1の割合は、RIC群67.4％、対照群62.0％　無作為化された1,893例（平均［±SD］年齢65±10.3歳、女性606例［34.1％］）のうち、適格基準を満たさず臨床的判断により中止あるいは同意撤回などにより117例が除外され、1,776例（93.8％）が解析対象となった。　90日時点の機能予後良好の患者割合は、RIC群67.4％（582/863例）、対照群62.0％（566/913例）であり、群間リスク差は5.4％（95％信頼区間[CI]：1.0～9.9）、オッズ比は1.27（95％CI：1.05～1.54）と、両群間に有意差が認められた（p＝0.02）。　有害事象の発現率は、RIC群6.8％（59/863例）、対照群5.6％（51/913例）であった。

　動脈硬化性疾患（ASCVD）を有する例において、2次予防のためにはLDLコレステロール値と再発予防の関係はthe lower, the betterが定着しつつある。本年度改定された、わが国の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022」でも、2次予防のためにはLDLコレステロール値の治療目標値は70mg/dL未満としている。　その目標値達成のためには、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）を最大量まで増量するか、あるいは中等度のスタチンと脂質低下機序の異なるエゼチミブを併用すべきか迷うところである。コレステロールの合成抑制と、消化管からの脂肪吸収抑制という異なる機序の薬剤を組み合わせることは、合理的と考えられるが、そのエビデンスが望まれていた。　スタチンとエゼチミブの配合剤はわが国ではアトーゼット（エゼチミブ/アトルバスタチン配合剤）とロスーゼット（エゼチミブ/ロスバスタチン配合剤）の2種類が発売されており、各々に低用量（LD）、高用量（HD）が用意されている。本試験では、併用群ではロスバスタチン10mgとエゼチミブ10mg、高用量スタチン群ではロスバスタチン20mg/日）が比較されている。しかし、わが国ではロスバスタチン（クレストール）は1日最大5mgまでしか認可されていない。　本研究での1、2、3年目でのLDL-C70mg/dL未満達成率は、中等度スタチン＋エゼチミブ併用のほうが、高用量群よりも高く、主要エンドポイントである心血管疾患再発予防では非劣性であることを証明した。　副作用や不耐性などによる試験の中断は、併用群4.8％、高用量群8.2％と後者で多く、気になる肝機能障害、横紋筋融解なども高用量群に多く、併用療法のほうが有用であることを示した。

　1994年に発表された4S試験以来、スタチンによるLDL-コレステロール（LDL-C）の低下が心血管イベントを減少させることがすべての試験で示されてきた。ただ、その機序がスタチンのLDL-C低下作用だけによるものなのか？ あるいは、抗炎症作用を含めたプレイオトロピック効果が加わることによるのか？ 長い間の議論があった。2005年に発表されたIMPROVE-IT試験さらには2017年に発表されたFOURIER試験で、非スタチン製剤の追加投与でLDL-Cを低下させることでイベント減少効果が示され、LDL-C低下の効果から、“The Lower, The Better”という論文がNEJM誌に掲載された。　今回Lancet誌に掲載された韓国で行われたRACING試験は、ロスバスタチンの容量の差で生じるLDL-C低下の相違をエゼチミブの追加投与で補完することでイベントに差がでるかをみた試験であった。結果としてはLDL-C値が十分に両群で低下し（単剤群：67mg/dL、併用群：58mg/dL）イベントに差がなかった。言い換えれば、イベント低下には方法に関係なくLDL-Cを低下させることが重要であるという、“The Lower, The Better”を再確認した試験ということになる。ただ、これまでのすべての試験にはスタチンが基礎薬として組み込まれているので、スタチンのプレイオトロピック効果を否定するものではない。

　スタチン製剤の服用によって、日本人の脂質異常症患者の発がんリスクが低下したことが報告された。東京理科大学の前田絢子氏らが、保険請求データを用いた大規模な人口ベースの後ろ向きコホート研究を行い、スタチン製剤と日本人患者における発がんリスクの関係を調査した。近年の調査において、スタチン製剤が特定のがんの発生率を低下させる可能性が示唆されている。しかし、臨床試験では明らかにされておらず、日本人患者での調査も限定的であった。Cancer prevention research誌オンライン版2022年8月2日掲載。スタチンの発がんリスク低下はとくに消化器がんで顕著　本調査の対象は、2006～2015年に脂質異常症と新たに診断された患者。日本の保険請求データを用い、期間中にスタチン製剤を服用開始した群（服用群）と、年齢・性別・診断年に応じて無作為に抽出した非服用群を比較した。解析対象は各群23,746例で平均追跡期間は約2年、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価した。　スタチン製剤と日本人脂質異常患者における発がんリスクの関係を調査した主な結果は以下のとおり。・スタチン服用群では、非服用群と比較して、有意に発がんリスクが低下した（調整ハザード比［aHR］：0.85、95％CI：0.72～0.97）。・サブグループ解析において、スタチン服用群の発がんリスクの低下は、とくに消化器がんで顕著であった（aHR：0.79、95％CI：0.63～0.99）

　新たな心血管疾患のリスクがきわめて高いアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者の治療において、中強度スタチン＋エゼチミブ併用療法は高強度スタチン単剤療法に対し、3年間の心血管死、主要心血管イベント、非致死的脳卒中の複合アウトカムに関して非劣性で、LDLコレステロール値＜70mg/dLを維持している患者の割合が高く、不耐による投与中止や減量を要する患者の割合は低いことが、韓国・延世大学校医科大学のByeong-Keuk Kim氏らが実施した「RACING試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年7月18日号で報告された。韓国26施設の医師主導無作為化試験　RACING試験は、ASCVDの治療において、中強度スタチン＋エゼチミブ併用療法は高強度スタチン単剤療法の代替となりうるかの検証を目的とする医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年2月～2018年12月の期間に、韓国の26施設で参加者の登録が行われた（韓国Hanmi Pharmaceuticalの助成による）。　対象は、高強度スタチン単剤療法を要するASCVD確定例（心筋梗塞の既往、急性冠症候群、冠動脈または他の動脈の血行再建術の施行歴、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患のうち少なくとも1つを有する）で、LDLコレステロール値＜70mg/dLの患者であった。　被験者は、中強度スタチン＋エゼチミブ（ロスバスタチン10mg＋エゼチミブ10mg、1日1回、経口）の併用投与を受ける群、または高強度スタチン単剤療法（ロスバスタチン20mg、1日1回、経口）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団における3年間の心血管死、主要心血管イベント（冠動脈または末梢動脈の血行再建術、心血管イベントによる入院）、非致死的脳卒中の複合で、非劣性マージンは2.0％とされた。3年時LDL-C値＜70mg/dL：72％ vs.58％、不耐による投与中止/減量：4.8％ vs.8.2％　3,780例が登録され、併用療法群に1,894例、高強度スタチン単剤群に1,886例が割り付けられた。全体の平均年齢は64歳で、男性が75％を占め、40％に心筋梗塞の既往歴が、66％に経皮的冠動脈インターベンションの施行歴があり、37％は糖尿病であった。無作為割り付け前に、38％が高強度スタチン、36％が中強度スタチン、13％は中強度スタチン＋エゼチミブの投与を受けていた。追跡期間中央値は3年で、3,622例（95.8％）が3年の追跡を完了した。　主要エンドポイントは、併用療法群が172例（9.1％）で、高強度スタチン単剤群は186例（9.9％）で発生し（絶対群間差：－0.78％、90％信頼区間[CI]：－2.39～0.83）、非劣性マージンが満たされた。　主要エンドポイントの個々の要素については、心血管死は併用療法群が0.4％、高強度スタチン単剤群は0.3％（ハザード比[HR]：1.34、95％CI：0.46～3.85、p＝0.59）、主要心血管イベントはそれぞれ8.1％および8.9％（HR：0.91、95％CI：0.73～1.14、p＝0.41）、非致死的脳卒中は0.8％および0.7％（HR：1.07、95％CI：0.52～2.22、p＝0.85）で発生した。　1、2、3年時に、LDLコレステロール値＜70mg/dLを維持していた患者の割合は、併用療法群がそれぞれ73％、75％、72％であったのに対し、高強度スタチン単剤群は55％、60％、58％で、群間の絶対差は1年時が17.5％（95％CI：14.2～20.7）、2年時が14.9％（11.6～18.2）、3年時は14.8％（11.1～18.4）であり、いずれも併用療法群で有意に優れた（すべてp＜0.0001）。　また、試験薬への不耐が原因の投与中止または減量は、併用療法群が4.8％と、高強度スタチン単剤群の8.2％に比べ有意に少なかった（p＜0.0001）。　著者は、「これらの知見は、高強度スタチン療法を要すると考えられるが、副作用のリスクが高い、またはスタチン不耐の患者では、スタチンの用量を倍増するのではなく、できるだけ早期に中強度スタチンへのエゼチミブの併用を考慮するアプローチを支持するものである」としている。

　今回は、処方カスケードを起こしやすい薬剤の代表である利尿薬と高尿酸血症治療薬に関する提案です。処方カスケードを発見するには処方順序や経緯を知ることが重要です。薬歴に処方開始の理由やその後のフォロー内容をまとめておくことで、処方カスケードを食い止めるきっかけになります。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患左放線冠脳梗塞、認知症、高血圧服薬管理施設職員処方内容1.オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン配合錠HD 1錠 朝食後2.クロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後3.ラベプラゾール錠10mg 1錠 朝食後4.アトルバスタチン錠10mg 1錠 朝食後5.フェブキソスタット錠10mg 1錠 朝食後本症例のポイントこの患者さんは脳梗塞の既往があるものの、施設内独歩が可能で、排泄や食事も自立していて、ADLは良好でした。血圧の推移は130〜140/70〜80であり、現行の治療薬で安定していました。高尿酸血症治療薬を服用していますが、痛風発作の既往はありません。代理で訪問診療に同行することになったため、担当薬剤師の薬歴を確認したところ、「OP：尿酸値のフォロー、過去にアゾセミド服用」とありました。記録をさかのぼって確認すると、過去に下腿浮腫のためアゾセミド錠30mgを服用していたことがわかりました。その1ヵ月後の血液検査では尿酸値：11.3mg/dLと高値であったことから、フェブキソスタット10mgが追加されていました。その2週間後には下腿浮腫は消失したため、アゾセミドは中止となっていました。＜薬歴から考察したこと＞（1）アゾセミドによる尿酸値上昇→フェブキソスタット追加アゾセミドなどのループ利尿薬は、尿酸と同じトランスポーターを競合的に阻害するため、尿酸排泄が低下したと考えられる。利尿作用により腎糸球体ろ過量が減少し、尿酸排泄が低下した可能性もある1）。これらの作用により尿酸値が上昇し、フェブキソスタットが追加されたのではないか。（2）アゾセミド中止後の高尿酸血症の治療評価が必要今回の尿酸値上昇は、原発の高尿酸血症の可能性は低く、アゾセミドによる二次性の高尿酸血症と考察した。そのためアゾセミド中止後の尿酸値のフォローは重要であり、純粋なフェブキソスタットの治療評価とはせずに、継続の必要性を検討する必要がある。以上のことから、高尿酸血症の治療評価を医師に直接提案することとしました。処方提案と経過医師に、上記の（1）（2）の考察を共有し、都合のよいタイミングで採血を行って高尿酸血症の治療評価ができないか相談しました。ちょうど定期採血のタイミングであったことから、すぐに尿酸値や腎機能を評価することとなりました。2週間後の診療で共有された血液検査の結果は、尿酸値：3.6mg/dL、Scr：0.89mg/dL、BUN：17.5mg/dLであり、フェブキソスタットは中止となりました。その後の定期採血結果でも、尿酸値：6.7mg/dLと基準値内を推移していて、関節痛の症状や母趾の腫脹などの痛風症状もなく、無症状で経過しています。薬歴には、「OP：高尿酸血症治療管理　●月●日〜フェブキソスタット中止（中止時の尿酸値：3.6mg/dL→中止後の尿酸値：6.7mg/dL）。再上昇に注意して要モニタリング」と変更の経緯とその後のフォロー内容を残しました。1）ダイアート錠　インタビューフォーム

　今回は、経管投与のトラブルを解決した処方提案を紹介します。薬剤を経管投薬する際は簡易懸濁法がとても便利ですが、崩壊・懸濁の可否に加えて、同時懸濁による配合変化も事前に確認しましょう。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患アテローム血栓性脳梗塞、右内頚動脈狭窄症、認知症、膀胱がん術後服薬管理施設職員処方内容1.クロピドグレル錠75mg 1錠 朝食後2.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 朝食後3.イルソグラジン口腔内崩壊錠4mg 1錠 朝食後4.ロスバスタチン口腔内崩壊錠2.5mg 1錠 朝食後5.酸化マグネシウム錠330mg 4錠 朝夕食後6.センナ・センナ実顆粒 1g 朝夕食後本症例のポイントこの患者さんは、直近で脳梗塞を急性発症して入院し、内服調整ののち退院しました。退院処方では抗血小板薬が2剤追加されていました。大脳が広範囲にわたって梗塞していたことから意識障害があり、むせこみも強いことから、経鼻胃管を挿入して経管投薬を継続する指示となっていました。退院してまもなく、施設看護師より経鼻チューブが詰まりやすいのでどうにかならないかという相談がありました。施設を訪問し、退院処方の内容を確認していると、簡易懸濁法による薬剤投与にいくつか問題があることに気付きました。＜簡易懸濁法での薬剤投与の問題1）＞（1）簡易懸濁法に適していない薬剤があるセンナ・センナ実顆粒（商品名：アローゼン顆粒）は簡易懸濁法で崩壊・懸濁しづらく、通過困難から経鼻チューブを詰まらせていた可能性がある。（2）複数薬の同時懸濁で配合変化の問題がある酸化マグネシウムは崩壊・懸濁後の液性が強アルカリ（pHが約10）となり、配合変化において問題となる薬剤の代表格である。本事例においては、クロピドグレルが酸化マグネシウムとの同時懸濁によりクロピドグレル（イオン形）から水に難溶性で粘性のあるクロピドグレル（分子形）に変化したことで、チューブを閉塞させた可能性がある。また、経管投与量自体が減少している可能性もある。2）そこで、簡易懸濁法による投与を最適化するための提案をトレーシングレポートと電話で実施することにしました。処方提案と経過医師に、上記の問題（1）（2）より、現行の処方薬では簡易懸濁法による投与が困難であること説明しました。改善策として、（1）簡易懸濁が困難なセンナ・センナ実顆粒を、簡易懸濁可能なピコスルファートナトリウム錠2.5mgに変更することを提案しました。また、（2）クロピドグレル錠と酸化マグネシウム錠に関しては、同時懸濁による配合変化を避けるため、酸化マグネシウム錠の処方コメントとして、別包にして同時に懸濁しない旨を処方箋に追記するよう依頼しました。医師より、その場で承認が得られたため、当日中に変更内容を反映した対応を開始しました。その後は、経鼻チューブの閉塞もなく、排便コントロールも安定していることを確認し、現在もモニタリングしています。1）藤島一郎監修, 倉田なおみ編集. 内服薬 経管投与ハンドブック 〜簡易懸濁法可能医薬品一覧〜 第3版. じほう;2015.2）Aoki M, et al. J Pharm Health Care Sci. 7;18: 2021.

　動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版が5年ぶりに改訂、7月4日に発刊された。本ガイドライン委員長の岡村 智教氏（慶應義塾大学医学部衛生学公衆衛生学 教授）が5日に開催されたプレスセミナーにおいて動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の変更点を紹介した（主催：日本動脈硬化学会）。　今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の改訂でキーワードとなるのが、「トリグリセライド」「アテローム血栓性脳梗塞」「糖尿病」である。これを踏まえて2017年版からの変更点がまとめられている動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の序章（p.11）に目を通すと、改訂点が一目瞭然である。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版のPDFは動脈硬化学会のホームページより誰でもダウンロードできる。＜動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の主な改訂点＞1）随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG）の基準値を設定した。2）脂質管理目標値設定のための動脈硬化性疾患の絶対リスク評価手法として、冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞を合わせた動脈硬化性疾患をエンドポイントとした久山町研究のスコアが採用された。3）糖尿病がある場合のLDLコレステロール（LDL-C）の管理目標値について、末梢動脈疾患、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙ありの場合は100mg/dL未満とし、これらを伴わない場合は従前どおり120mg/dL未満とした。4）二次予防の対象として冠動脈疾患に加えてアテローム血栓症脳梗塞も追加し、LDL-Cの目標値は100mg/dL未満とした。さらに二次予防の中で、「急性冠症候群」「家族性高コレステロール血症」「糖尿病」「冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞の合併」の場合は、LDL-Cの管理目標値は70mg/dL未満とした。5）近年の研究成果や臨床現場からの要望を踏まえて、新たに下記の項目を掲載した。　（1）脂質異常症の検査　（2）潜在性動脈硬化（頸動脈超音波検査の内膜中膜複合体や脈波伝播速度、CAVI：Cardio Ankle Vascular Indexなどの現状での意義付）　（3）非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）　（4）生活習慣の改善に飲酒の項を追加　（5）健康行動倫理に基づく保健指導　（6）慢性腎臓病（CKD）のリスク管理　（7）続発性脂質異常症動脈硬化性疾患予防ガイドライン改訂に至った主な理由　1）について、「TGは食事の摂取後は値が上昇するなど変動が大きい。また空腹時でも非空腹時でも値が高いと将来の冠動脈疾患や脳梗塞の発症や死亡を予測することが国内の疫学調査で示されている。国内の疫学研究の結果およびESC/EASガイドラインとの整合性も考慮して、空腹時採血：150mg/dL以上または随時採血：175mg/dL以上を高TG血症と診断する」とコメントした（参照：BQ5）。　2）については、吹田スコアに代わり今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版では久山町研究のスコアを採用している。その理由として、同氏は「吹田スコアの場合、研究アウトカムが心筋梗塞を含む冠動脈疾患発症で脳卒中が含まれていなかった。久山町研究のスコアは、虚血性心疾患と、脳梗塞の中でとくにLDL-Cとの関連が強いアテローム血栓性脳梗塞の発症にフォーカスされていた点が大きい」と説明（参照：BQ16）。　3）については、ESC/EASガイドラインでの目標値、国内のEMPATHY試験やJ-DOIT3試験の報告を踏まえ、心血管イベントリスクを有する糖尿病患者の一次予防において、十分な根拠が整っている（参照：FQ24）。　4）については、国内でのアテローム血栓性脳梗塞が増加傾向であり、再発予防が重要になるためである。また二次予防の場合、糖尿病の合併がプラーク退縮の阻害要因となることなどから「これまで厳格なコントロールは合併症などがあるハイリスクの糖尿病のみが対象だったが、今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版より糖尿病全般においてLDL-C 70mg/dL未満となった」と解説した。　5）の（7）続発性脂質異常症は新たに追加され（第6章）、他疾患などが原因で起こる続発性なものへの注意喚起として「続発性（二次性）脂質異常症に対しては、原疾患の治療を十分に行う」とし、甲状腺機能低下症など、続発性脂質異常症の鑑別を行わずに、安易にスタチンなどによる脂質異常症の治療を開始すると横紋筋融解症などの重大な有害事象につながることもあるので注意が必要、と記載されている。＜続発性脂質異常症の原因＞1.甲状腺機能低下症　2.ネフローゼ症候群　3慢性腎臓病（CKD）4.原発性胆汁性胆嚢炎（PBC）　5.閉塞性黄疸　6.糖尿病　7.肥満8.クッシング症候群　9.褐色細胞腫　10.薬剤　11.アルコール多飲　12.喫煙―――　このほか同氏は、「LDL-Cのコントロールにおいて飽和脂肪酸の割合を減らすことが重要（参照：FQ3）」「薬物開始後のフォローアップのエビデンスレベルはコンセンサスレベルだが、患者さんの状態を丁寧に見ていくことは重要（参照：BQ21）」などの点を補足した。　2007年版よりタイトルを“診療”から“予防”に変更したように、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版は動脈硬化性疾患の予防に焦点を当てて作成されている。同氏は「すぐに薬物治療を実行するのではなく、高リスク病態や他疾患の有無を見極めることが重要。治療開始基準と診断基準は異なるので、あくまでスクリーニング基準であることは忘れないでほしい」と締めくくった。