心筋梗塞後6ヵ月以内の、アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療は通常ケアと比べて、主要有害心血管イベント（MACE）リスクの有意な低下に結び付いたことが、スペイン・Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares（CNIC）のJose M. Castellano氏らによる第III相無作為化試験「SECURE試験」で示された。転帰を改善する主要な薬剤（アスピリン、ACE阻害薬およびスタチン）を含むポリピルは、心筋梗塞後の2次予防（心血管死や合併症の予防）のための、簡易な手法として提案されている。結果を踏まえて著者は、「ポリピルは、治療を簡素化し入手可能性を改善するもので、治療のアクセシビリティとアドヒアランスを改善するために広く適用可能な戦略であり、結果として心血管疾患の再発および死亡リスクを低下するものである」とまとめている。NEJM誌2022年9月15日号掲載の報告。アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療について検討　SECURE試験は、スペイン、イタリア、フランス、ドイツ、ポーランド、チェコ、ハンガリーの113施設で行われ、直近6ヵ月以内に心筋梗塞を有した75歳以上（リスク因子を1つ以上有する65歳以上）の患者を、ポリピルベースの治療戦略群または通常ケア群に無作為に割り付け追跡評価した。　ポリピル治療は、アスピリン（100mg）、ramipril（2.5mg、5mgまたは10mg）、アトルバスタチン（20mgまたは40mg）で構成された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中、血行再建術施行の複合。主な副次エンドポイントは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中の複合であった。追跡期間中央値36ヵ月のMACE発生ハザード比は0.76で有意差　2016年8月～2019年12月に、計4,003例がスクリーニングを受け、適格患者と認められた2,499例が無作為化を受けた。指標となる心筋梗塞から無作為化までの期間中央値は8日（IQR：3～37）であった。ポリピル群21例、通常ケア群12例のフォローアップデータが得られず、intention-to-treat（ITT）集団は2,466例（ポリピル群1,237例、通常ケア群1,229例）で構成された。平均年齢は76.0±6.6歳、女性の割合は31.0％、77.9％が高血圧症を、57.4％が糖尿病を有し、51.3％に喫煙歴があった。平均収縮期血圧は129.1±17.7mmHg、平均LDLコレステロール値は89.2±37.2mg/dLであった。　追跡期間中央値36ヵ月時点で、主要アウトカムのイベント発生は、ポリピル群118/1,237例（9.5％）、通常ケア群156/1,229例（12.7％）が報告された（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.60～0.96、p＝0.02）。　主な副次アウトカムの発生は、ポリピル群101例（8.2％）、通常ケア群144例（11.7％）が報告された（HR：0.70、95％CI：0.54～0.90、p＝0.005）。　これらの結果は、事前規定のサブグループで一貫していた。　患者の自己報告による服薬アドヒアランスは、通常ケア群よりもポリピル群で高かった。有害事象の発現頻度は両群で同程度であった。

　観察研究は研究デザインにかかわらず交絡の影響を受けやすいが、目標となる無作為化比較試験（RCT）の模倣が成功すれば、観察研究でRCTと同じ効果推定値が得られる。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnthony A. Matthews氏らは、観察研究にRCTの研究デザイン原則を適用した“target trial emulation”のプロセスを概説した。BMJ誌2022年8月30日号掲載の報告。“target trial emulation”の必要性　観察研究は、費用、倫理的観点あるいは迅速性などの理由でRCTを実施できない場合に、介入の有効性に関するエビデンスを提供することができる。しかし、観察研究は、無作為化されていないため交絡バイアスが存在するだけでなく、誤った研究デザインの選択（追跡調査開始時期の指定など）が自らバイアスを引き起こす可能性もあり、因果推論には課題がある。　このような研究デザインの欠陥は、まず、関心のある問題に答えが得られるであろう仮定のRCT（target trial）をデザインし、次に、このtarget trialを、利用可能な観察データと適切な方法を用いて模倣することで克服できるという。“target trial emulation”のデザイン　“target trial emulation”の最初のステップは、利用可能な観察データの制約事項内で、理想的に実施されたであろうRCTのプロトコールを特定することである。観察データは、プラセボ対照試験の模倣には使用できないため、target trialは実践的試験（pragmatic trial）でなければならない。観察データを用いてtarget trialを模倣する前に、target trialのプロトコールを明確に定義することで、多くの一般的な研究デザインの落とし穴を回避できるとする。　以下に、プロトコールの各構成要素をまとめる。・適格基準：target trialの適格基準を明示し、ベースライン時の値にのみ基づくようにすることを保証する必要がある。・治療法：target trialで対象者を割り付ける具体的な治療、持続的な治療の場合は対象者がその治療を順守すべき期間、および割り付けられた治療を中止または変更できる正当な理由を策定する（例：試験開始時にアトルバスタチン10mg/日で服用を開始し5年間または禁忌が生じるまで継続する群vs.試験開始時または今後5年以内、スタチンの適応が生じるまでいかなるスタチンも服用しない群）。・割り付け：観察データは日常臨床ですでに行われている治療を反映しているため、データが適合する治療に個人を割り付け、ベースラインの共変量を調整して交絡をコントロールしなければならない。交絡の調整に必要な共変量の最小セットは、因果関係を示す有向非巡回グラフを用いて選択されるべきである。・アウトカム：アウトカムの定義（例：ICD-10診断コードの使用）、使用した測定アルゴリズムやツールの妥当性および信頼性を明示しなければならない。・フォローアップ：フォローアップ開始は、対象者選択（適格基準を満たしたとき）、治療割り付け、アウトカム集計開始の3つの時点と一致する必要がある。観察研究ではこのルールから外れやすく、選択バイアス、不死時間バイアスなどが生じる可能性がある。その後のフォローアップは、アウトカムの発生、打ち切り、死亡、競合イベントまたはフォローアップ終了（管理上またはそれ以外）のいずれか早い時点まで継続される。・因果関係：治療割り付けに関するデータ（たとえば、処方箋）が利用可能で、対象者がベースライン時にデータが適合する治療に従って解析される場合、intention-to-treat効果の観察的類似点を目標とすることができる。per-protocol効果（割り付けられた治療を完全に順守した場合の効果）を目標とすることも可能である。・統計方法：観察データを用いてintention-to-treat解析を行う場合、標準的な統計手法を用いてベースラインの共変量を調整する。

　循環器医として、しばしばスタチンを処方している。心筋梗塞発症予防効果は臨床エビデンスから明確だが頭蓋内出血などの重篤な出血イベントが起こることも事実であるアスピリンと比較して、スタチンは心筋梗塞予防効果が確実でありながら、薬効と直結する重篤な副作用は明確ではない。すなわち、心筋梗塞の再発予防にも、多分初発予防にもスタチンは有用と思われる（筆者もLDLは高くないが時々飲んでいる）。　スタチンの使用を始めたころ、「横紋筋融解症」のリスクが徹底教育された。幸いにして長年循環器医をしてスタチンを多用している筆者は、本物の「横紋筋融解症」を経験したことはない。スタチン開始直後に筋肉痛の症状を訴える症例に出合うことはまれではない。副作用の説明が重視される時代に、「筋痛があればすぐ受診してください」と教育されるために筋痛が多いのか、本当に薬の副作用として筋痛が多いのか、本当のところはわからなかった。　オックスフォード大学のグループは超大規模仮説検証研究を重視する。また、ランダム化比較試験のメタ解析も積極的に行っている。アスピリンの有効性と出血リスクの按分にもオックスフォードが施行したAntithrombotic Trialists’ Collaborationの価値が大であった。今回はオックスフォードによるCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationの個別患者レベルのメタ解析の結果である。筆者は脂質が専門というわけではないが、ひょんなことからCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationに加わることになった。　筋痛がスタチンによるか否か、スタチンの用量依存か否かを大規模二重盲検臨床試験の徹底的メタ解析にて検証した。非スタチン群（6万1,912例）と比較するとスタチン群（6万2,028例）のほうが、筋痛・脱力が1.03（95％CI：1.01～1.06）倍多かった。ランダム化二重盲検試験の結果である。スタチン群では本当に筋痛・脱力が多いのであろう。スタチン群を強いスタチンと弱いスタチンに分けると、強いスタチンでの筋痛・脱力のリスクは1.05（1.01～1.09）倍であった。筋痛・脱力の発症時期は服薬開始後3ヵ月以内に集中している。臨床的実感にもマッチしている。　筋痛の重症度の指標として筋痛の症例の6.2％にてCKが計測されている。重症例にて計測される可能性が高いと想定されるが、CKの上昇度は正常値の0.02倍分にすぎなかった。　ランダム化二重盲検試験の個別症例レベルのメタ解析の結果である。事実として信じざるを得ない。スタチン服用例では服用初期に筋痛・脱力がプラセボより多く、スタチンの中では強力なスタチンで症状が多い。しかし、スタチンによる筋痛・脱力は一過性で軽い。これらの所見は信じざるを得ない。私のオックスフォードの友人たちは、ランダム化比較試験のサイズを大きくすると「虫眼鏡で拡大するように」薬効の差を拡大できると言っていた。本研究結果をみると彼らの意見に同意せざるを得ない。オックスフォードと共同研究すると、著者はCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationのようなgroupになる。臨床研究は1人ではできない。多数の共同研究なのでgroupでauthorになるのがreasonableかもしれない。日本は米国追従でやってきたが、英国のオックスフォードから学ぶことは多い。

　スタチンは動脈硬化性心血管疾患の予防に有効で、広く処方されているが、筋肉痛や筋力低下を引き起こす可能性が高いとの懸念が消えない。英国・オックスフォード大学のChristina Reith氏らCholesterol Treatment Trialists’（CTT）Collaborationは、大規模臨床試験の有害事象データを用いてスタチンの筋肉への影響について検討し、スタチン治療はプラセボと比較して、ほとんどが軽度の筋症状がわずかに増加したものの、スタチン治療を受けた患者で報告された筋症状の90％以上はスタチンに起因するものではなく、スタチンによる筋症状のリスクは心血管に対する既知の利益に比べればはるかに小さいことを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年8月26日号に掲載された。23件の大規模無作為化試験のメタ解析　研究グループは、スタチンの筋肉への影響の評価を目的に、スタチン治療の大規模で長期の二重盲検無作為化試験で記録された、個々の参加者における筋肉の有害事象のデータを用いてメタ解析を行った（英国心臓財団などの助成を受けた）。　対象は、1,000例以上を登録して2年以上の治療を行い、スタチンとプラセボ、またはより高い強度のスタチンとより低い強度のスタチンを比較した二重盲検試験とされ、それぞれ19件および4件の試験が解析に含まれた。　事前に規定されたプロトコルに基づき、スタチンによる筋肉のアウトカムへの影響について、標準的な逆分散法によるメタ解析が行われた。筋症状の多くは治療開始から1年以内に　19件のプラセボ対照比較試験（12万3,940例）のうち、1件（6,605例）は低強度スタチンレジメンとプラセボ、16件は中強度スタチンレジメンとプラセボ、2件は高強度スタチンレジメンとプラセボの比較であった。これら19試験の参加者の平均年齢は63（SD 8）歳、3万4,533例（27.9％）が女性で、5万9,610例（48.1％）が血管疾患の既往歴を有し、2万2,925例（18.5％）が糖尿病だった。　重み付け平均追跡期間中央値は4.3年であった。この間に、少なくとも1件の筋肉痛または筋力低下が発現した患者は、スタチン群が1万6,835例（27.1％）、プラセボ群は1万6,446例（26.6％）であり、スタチン群で相対的に3％増加していた（率比[RR]：1.03、95％信頼区間[CI]：1.01～1.06）。スタチンの影響は、さまざまな筋症状（筋肉痛、筋肉の痙攣や攣縮、四肢痛、その他の筋骨格系の痛みなど）で同程度であった。　治療開始から1年以内では、スタチン群で筋肉痛または筋力低下が相対的に7％増加していた（14.8％ vs.14.0％、RR：1.07、95％CI：1.04～1.10）。これは、1,000人年当たり11件（95％CI：6～16）の過剰絶対リスクに相当し、スタチン群の筋肉関連の報告のうち、実際にスタチンに起因するものは約15分の1（［1.07－1.00］÷1.07で算出）に過ぎないことを示している。　これに対し、1年目以降は、筋肉痛または筋力低下の初発の報告に、有意な超過は認められなかった（14.8％ vs.15.0％、RR：0.99、95％CI：0.96～1.02）。これは、1,000人年当たり0件（95％CI：－2～1）の過剰絶対リスクに相当した。　全期間では、プラセボとの比較において、高強度スタチン（アトルバスタチン40～80mgまたはロスバスタチン20～40mg、1日1回）は低または中強度スタチンよりも筋肉痛または筋力低下の発現のRRが大きく（1.08［95％CI：1.04～1.13］vs.1.03［1.00～1.05］）、1年目以降にも高強度スタチンでわずかながら超過が認められた（RR：1.05、95％CI：0.99～1.12）。　一方、2件の高強度スタチンレジメンとプラセボを比較した試験と、4件のより高い強度のスタチンとより低い強度のスタチンを比較した試験（3万724例、追跡期間中央値：4.9年、平均年齢：62［SD 9］歳、血管疾患の既往歴：100％）のデータを用いてスタチンの種類別の解析を行ったところ、個別のスタチンや、臨床的状況の違いによって、筋肉痛または筋力低下の発現のRRに差があるとの明確な証拠は得られなかった。　また、スタチン治療により、クレアチニンキナーゼ値中央値は、臨床的に重要でない、わずかな増加（基準値範囲の上限値の約0.02倍）を示した。　著者は、「これらの結果は、スタチン治療時に患者が筋症状を訴えた場合に、それが実際にスタチンによって引き起こされた確率は低い（10％未満）ことを示唆する。それゆえ、筋症状の管理に関する現行の推奨事項は見直す必要がある」と指摘し、「Heart Protection Study（HPS）のエビデンスに基づくと、筋肉痛または筋力低下のリスクのわずかな増加は、通常は治療中止に至らないイベントによるものと考えられ、クレアチニンキナーゼ値の臨床的に有意な変化をもたらさなかった。これは、スタチンに起因する筋肉痛または筋力低下のほとんどは臨床的に軽度であることを示唆する」としている。

　米国成人において、2007～08年から2017～18年の10年間で脂質値は改善しており、この傾向は非ヒスパニック系アジア人を除くすべての人種・民族のサブグループで一貫していたことが、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らの解析で明らかとなった。脂質高値は、心血管疾患の修正可能なリスク因子であるが、米国成人における過去10年の脂質値および脂質コントロールの傾向や、性別や人種・民族別の差異はほとんど知られていなかった。JAMA誌2022年8月23・30日号掲載の報告。2007～08年から2017～18年のNHANESから約3万3千人について分析　研究グループは、米国の国民健康栄養調査（NHANES）の2007～08年から2017～18年のデータを用い、米国成人を代表するよう重み付けされた20歳以上の米国成人3万3,040例を対象に、連続横断分析を行った。　主要評価項目は脂質値（総コレステロール、HDL-C、LDL-C、および中性脂肪［TG］）、副次評価項目はスタチン治療を受けている成人における脂質コントロール率（総コレステロール200mg/dL以下を達成と定義）であった。　解析対象集団は、平均年齢47.4歳、女性51.4％、非ヒスパニック系黒人12.0％、メキシコ系アメリカ人10.3％、他のヒスパニック系アメリカ人6.4％、非ヒスパニック系白人62.7％、他の人種・民族（非ヒスパニック系アジア人など）8.5％であった。脂質値は10年で改善も、スタチン服用者の脂質コントロール率には変化なし　米国成人の年齢調整総コレステロール値は、2007～08年の197mg/dLから、2017～18年には189mg/dLに有意に改善した（群間差：－8.6mg/dL、95％信頼区間[CI]：－12.2～－4.9mg/dL、傾向のp＜0.001）。男女別でも同様の傾向であった。黒人、メキシコ系アメリカ人、他のヒスパニック系アメリカ人および白人では、総コレステロール値の有意な改善を認めたが、アジア人では有意な変化はみられなかった。　スタチン服用者における年齢調整脂質コントロール率は、2007～08年で78.5％、2017～18年で79.5％であり、有意な変化は認められなかった（群間差：1.1％、95％CI：－3.7～5.8、傾向のp＝0.27）。この傾向は男女別でも類似していた。人種・民族別では、メキシコ系アメリカ人のみ有意な改善が確認された（2007～08年73.0％、2017～18年86.5％、群間差；13.5％、95％CI：－2.6％～29.6％、傾向のp＝0.008）。　2015～18年の年齢調整脂質コントロール率は、男性より女性のほうが有意に低く（オッズ比[OR]：0.54、95％CI：0.40～0.72）、また、白人と比較して黒人（OR：0.66、95％CI：0.47～0.94）ならびに他のヒスパニック系（OR：0.59、95％CI：0.37～0.95）で有意に低かった。

　中等症の急性期脳梗塞成人患者において、症状発現後48時間以内に両側上肢を電子自動制御カフで圧迫・解除を繰り返す遠隔虚血コンディショニング（remote ischemic conditioning：RIC）治療を加えることで、通常の治療のみと比較し90日後の神経学的機能良好の可能性が有意に増加することを、中国・人民解放軍北部戦区総医院のHui-Sheng Chen氏らが、中国の55施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Remote Ischemic Conditioning for Acute Moderate Ischemic Stroke Study：RICAMIS試験」の結果、報告した。これまで、前臨床試験でRICが脳梗塞を抑制し神経学的アウトカムを改善することが示され、いくつかの臨床試験においてRICの安全性が報告されていたが、急性期脳梗塞患者におけるRICの有効性に関して明らかなエビデンスは得られていなかった。なお著者は、「RICの有効性を結論付ける前に、今回の結果を別の試験で再現する必要がある」とまとめている。JAMA誌2022年8月16日号掲載の報告。症状発現後48時間以内の中等症の脳梗塞患者約1,800例で検討　研究グループは、2018年12月26日～2021年1月19日の期間に、18歳以上で症状発現後48時間以内の中等症の急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが6～16［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど重度］）1,893例を、RIC群（922例）または対照群（971例）に1対1の割合で無作為に割り付けた（最終追跡調査日2021年4月19日）。　RIC群では、ガイドラインで推奨されている治療（抗血小板薬、抗凝固薬、スタチンなど）に加え、RIC（両側上肢に電子自動制御のカフを装着し、200mmHgで5分間の圧迫と5分間の解除を1サイクルとして、5サイクル、計50分間繰り返す）を1日2回、10～14日間実施した。　対照群では、ガイドラインで推奨されている治療のみを行った。　主要評価項目は、90日時点の良好な機能アウトカム（mRSスコア：0～1）の患者割合とし、盲検下で評価された。90日後のmRS 0～1の割合は、RIC群67.4％、対照群62.0％　無作為化された1,893例（平均［±SD］年齢65±10.3歳、女性606例［34.1％］）のうち、適格基準を満たさず臨床的判断により中止あるいは同意撤回などにより117例が除外され、1,776例（93.8％）が解析対象となった。　90日時点の機能予後良好の患者割合は、RIC群67.4％（582/863例）、対照群62.0％（566/913例）であり、群間リスク差は5.4％（95％信頼区間[CI]：1.0～9.9）、オッズ比は1.27（95％CI：1.05～1.54）と、両群間に有意差が認められた（p＝0.02）。　有害事象の発現率は、RIC群6.8％（59/863例）、対照群5.6％（51/913例）であった。

　動脈硬化性疾患（ASCVD）を有する例において、2次予防のためにはLDLコレステロール値と再発予防の関係はthe lower, the betterが定着しつつある。本年度改定された、わが国の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022」でも、2次予防のためにはLDLコレステロール値の治療目標値は70mg/dL未満としている。　その目標値達成のためには、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）を最大量まで増量するか、あるいは中等度のスタチンと脂質低下機序の異なるエゼチミブを併用すべきか迷うところである。コレステロールの合成抑制と、消化管からの脂肪吸収抑制という異なる機序の薬剤を組み合わせることは、合理的と考えられるが、そのエビデンスが望まれていた。　スタチンとエゼチミブの配合剤はわが国ではアトーゼット（エゼチミブ/アトルバスタチン配合剤）とロスーゼット（エゼチミブ/ロスバスタチン配合剤）の2種類が発売されており、各々に低用量（LD）、高用量（HD）が用意されている。本試験では、併用群ではロスバスタチン10mgとエゼチミブ10mg、高用量スタチン群ではロスバスタチン20mg/日）が比較されている。しかし、わが国ではロスバスタチン（クレストール）は1日最大5mgまでしか認可されていない。　本研究での1、2、3年目でのLDL-C70mg/dL未満達成率は、中等度スタチン＋エゼチミブ併用のほうが、高用量群よりも高く、主要エンドポイントである心血管疾患再発予防では非劣性であることを証明した。　副作用や不耐性などによる試験の中断は、併用群4.8％、高用量群8.2％と後者で多く、気になる肝機能障害、横紋筋融解なども高用量群に多く、併用療法のほうが有用であることを示した。

　1994年に発表された4S試験以来、スタチンによるLDL-コレステロール（LDL-C）の低下が心血管イベントを減少させることがすべての試験で示されてきた。ただ、その機序がスタチンのLDL-C低下作用だけによるものなのか？ あるいは、抗炎症作用を含めたプレイオトロピック効果が加わることによるのか？ 長い間の議論があった。2005年に発表されたIMPROVE-IT試験さらには2017年に発表されたFOURIER試験で、非スタチン製剤の追加投与でLDL-Cを低下させることでイベント減少効果が示され、LDL-C低下の効果から、“The Lower, The Better”という論文がNEJM誌に掲載された。　今回Lancet誌に掲載された韓国で行われたRACING試験は、ロスバスタチンの容量の差で生じるLDL-C低下の相違をエゼチミブの追加投与で補完することでイベントに差がでるかをみた試験であった。結果としてはLDL-C値が十分に両群で低下し（単剤群：67mg/dL、併用群：58mg/dL）イベントに差がなかった。言い換えれば、イベント低下には方法に関係なくLDL-Cを低下させることが重要であるという、“The Lower, The Better”を再確認した試験ということになる。ただ、これまでのすべての試験にはスタチンが基礎薬として組み込まれているので、スタチンのプレイオトロピック効果を否定するものではない。

　スタチン製剤の服用によって、日本人の脂質異常症患者の発がんリスクが低下したことが報告された。東京理科大学の前田絢子氏らが、保険請求データを用いた大規模な人口ベースの後ろ向きコホート研究を行い、スタチン製剤と日本人患者における発がんリスクの関係を調査した。近年の調査において、スタチン製剤が特定のがんの発生率を低下させる可能性が示唆されている。しかし、臨床試験では明らかにされておらず、日本人患者での調査も限定的であった。Cancer prevention research誌オンライン版2022年8月2日掲載。スタチンの発がんリスク低下はとくに消化器がんで顕著　本調査の対象は、2006～2015年に脂質異常症と新たに診断された患者。日本の保険請求データを用い、期間中にスタチン製剤を服用開始した群（服用群）と、年齢・性別・診断年に応じて無作為に抽出した非服用群を比較した。解析対象は各群23,746例で平均追跡期間は約2年、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価した。　スタチン製剤と日本人脂質異常患者における発がんリスクの関係を調査した主な結果は以下のとおり。・スタチン服用群では、非服用群と比較して、有意に発がんリスクが低下した（調整ハザード比［aHR］：0.85、95％CI：0.72～0.97）。・サブグループ解析において、スタチン服用群の発がんリスクの低下は、とくに消化器がんで顕著であった（aHR：0.79、95％CI：0.63～0.99）

　新たな心血管疾患のリスクがきわめて高いアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者の治療において、中強度スタチン＋エゼチミブ併用療法は高強度スタチン単剤療法に対し、3年間の心血管死、主要心血管イベント、非致死的脳卒中の複合アウトカムに関して非劣性で、LDLコレステロール値＜70mg/dLを維持している患者の割合が高く、不耐による投与中止や減量を要する患者の割合は低いことが、韓国・延世大学校医科大学のByeong-Keuk Kim氏らが実施した「RACING試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年7月18日号で報告された。韓国26施設の医師主導無作為化試験　RACING試験は、ASCVDの治療において、中強度スタチン＋エゼチミブ併用療法は高強度スタチン単剤療法の代替となりうるかの検証を目的とする医師主導の非盲検無作為化試験であり、2017年2月～2018年12月の期間に、韓国の26施設で参加者の登録が行われた（韓国Hanmi Pharmaceuticalの助成による）。　対象は、高強度スタチン単剤療法を要するASCVD確定例（心筋梗塞の既往、急性冠症候群、冠動脈または他の動脈の血行再建術の施行歴、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患のうち少なくとも1つを有する）で、LDLコレステロール値＜70mg/dLの患者であった。　被験者は、中強度スタチン＋エゼチミブ（ロスバスタチン10mg＋エゼチミブ10mg、1日1回、経口）の併用投与を受ける群、または高強度スタチン単剤療法（ロスバスタチン20mg、1日1回、経口）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団における3年間の心血管死、主要心血管イベント（冠動脈または末梢動脈の血行再建術、心血管イベントによる入院）、非致死的脳卒中の複合で、非劣性マージンは2.0％とされた。3年時LDL-C値＜70mg/dL：72％ vs.58％、不耐による投与中止/減量：4.8％ vs.8.2％　3,780例が登録され、併用療法群に1,894例、高強度スタチン単剤群に1,886例が割り付けられた。全体の平均年齢は64歳で、男性が75％を占め、40％に心筋梗塞の既往歴が、66％に経皮的冠動脈インターベンションの施行歴があり、37％は糖尿病であった。無作為割り付け前に、38％が高強度スタチン、36％が中強度スタチン、13％は中強度スタチン＋エゼチミブの投与を受けていた。追跡期間中央値は3年で、3,622例（95.8％）が3年の追跡を完了した。　主要エンドポイントは、併用療法群が172例（9.1％）で、高強度スタチン単剤群は186例（9.9％）で発生し（絶対群間差：－0.78％、90％信頼区間[CI]：－2.39～0.83）、非劣性マージンが満たされた。　主要エンドポイントの個々の要素については、心血管死は併用療法群が0.4％、高強度スタチン単剤群は0.3％（ハザード比[HR]：1.34、95％CI：0.46～3.85、p＝0.59）、主要心血管イベントはそれぞれ8.1％および8.9％（HR：0.91、95％CI：0.73～1.14、p＝0.41）、非致死的脳卒中は0.8％および0.7％（HR：1.07、95％CI：0.52～2.22、p＝0.85）で発生した。　1、2、3年時に、LDLコレステロール値＜70mg/dLを維持していた患者の割合は、併用療法群がそれぞれ73％、75％、72％であったのに対し、高強度スタチン単剤群は55％、60％、58％で、群間の絶対差は1年時が17.5％（95％CI：14.2～20.7）、2年時が14.9％（11.6～18.2）、3年時は14.8％（11.1～18.4）であり、いずれも併用療法群で有意に優れた（すべてp＜0.0001）。　また、試験薬への不耐が原因の投与中止または減量は、併用療法群が4.8％と、高強度スタチン単剤群の8.2％に比べ有意に少なかった（p＜0.0001）。　著者は、「これらの知見は、高強度スタチン療法を要すると考えられるが、副作用のリスクが高い、またはスタチン不耐の患者では、スタチンの用量を倍増するのではなく、できるだけ早期に中強度スタチンへのエゼチミブの併用を考慮するアプローチを支持するものである」としている。

　今回は、処方カスケードを起こしやすい薬剤の代表である利尿薬と高尿酸血症治療薬に関する提案です。処方カスケードを発見するには処方順序や経緯を知ることが重要です。薬歴に処方開始の理由やその後のフォロー内容をまとめておくことで、処方カスケードを食い止めるきっかけになります。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患左放線冠脳梗塞、認知症、高血圧服薬管理施設職員処方内容1.オルメサルタンメドキソミル・アゼルニジピン配合錠HD 1錠 朝食後2.クロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後3.ラベプラゾール錠10mg 1錠 朝食後4.アトルバスタチン錠10mg 1錠 朝食後5.フェブキソスタット錠10mg 1錠 朝食後本症例のポイントこの患者さんは脳梗塞の既往があるものの、施設内独歩が可能で、排泄や食事も自立していて、ADLは良好でした。血圧の推移は130〜140/70〜80であり、現行の治療薬で安定していました。高尿酸血症治療薬を服用していますが、痛風発作の既往はありません。代理で訪問診療に同行することになったため、担当薬剤師の薬歴を確認したところ、「OP：尿酸値のフォロー、過去にアゾセミド服用」とありました。記録をさかのぼって確認すると、過去に下腿浮腫のためアゾセミド錠30mgを服用していたことがわかりました。その1ヵ月後の血液検査では尿酸値：11.3mg/dLと高値であったことから、フェブキソスタット10mgが追加されていました。その2週間後には下腿浮腫は消失したため、アゾセミドは中止となっていました。＜薬歴から考察したこと＞（1）アゾセミドによる尿酸値上昇→フェブキソスタット追加アゾセミドなどのループ利尿薬は、尿酸と同じトランスポーターを競合的に阻害するため、尿酸排泄が低下したと考えられる。利尿作用により腎糸球体ろ過量が減少し、尿酸排泄が低下した可能性もある1）。これらの作用により尿酸値が上昇し、フェブキソスタットが追加されたのではないか。（2）アゾセミド中止後の高尿酸血症の治療評価が必要今回の尿酸値上昇は、原発の高尿酸血症の可能性は低く、アゾセミドによる二次性の高尿酸血症と考察した。そのためアゾセミド中止後の尿酸値のフォローは重要であり、純粋なフェブキソスタットの治療評価とはせずに、継続の必要性を検討する必要がある。以上のことから、高尿酸血症の治療評価を医師に直接提案することとしました。処方提案と経過医師に、上記の（1）（2）の考察を共有し、都合のよいタイミングで採血を行って高尿酸血症の治療評価ができないか相談しました。ちょうど定期採血のタイミングであったことから、すぐに尿酸値や腎機能を評価することとなりました。2週間後の診療で共有された血液検査の結果は、尿酸値：3.6mg/dL、Scr：0.89mg/dL、BUN：17.5mg/dLであり、フェブキソスタットは中止となりました。その後の定期採血結果でも、尿酸値：6.7mg/dLと基準値内を推移していて、関節痛の症状や母趾の腫脹などの痛風症状もなく、無症状で経過しています。薬歴には、「OP：高尿酸血症治療管理　●月●日〜フェブキソスタット中止（中止時の尿酸値：3.6mg/dL→中止後の尿酸値：6.7mg/dL）。再上昇に注意して要モニタリング」と変更の経緯とその後のフォロー内容を残しました。1）ダイアート錠　インタビューフォーム

　今回は、経管投与のトラブルを解決した処方提案を紹介します。薬剤を経管投薬する際は簡易懸濁法がとても便利ですが、崩壊・懸濁の可否に加えて、同時懸濁による配合変化も事前に確認しましょう。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患アテローム血栓性脳梗塞、右内頚動脈狭窄症、認知症、膀胱がん術後服薬管理施設職員処方内容1.クロピドグレル錠75mg 1錠 朝食後2.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 朝食後3.イルソグラジン口腔内崩壊錠4mg 1錠 朝食後4.ロスバスタチン口腔内崩壊錠2.5mg 1錠 朝食後5.酸化マグネシウム錠330mg 4錠 朝夕食後6.センナ・センナ実顆粒 1g 朝夕食後本症例のポイントこの患者さんは、直近で脳梗塞を急性発症して入院し、内服調整ののち退院しました。退院処方では抗血小板薬が2剤追加されていました。大脳が広範囲にわたって梗塞していたことから意識障害があり、むせこみも強いことから、経鼻胃管を挿入して経管投薬を継続する指示となっていました。退院してまもなく、施設看護師より経鼻チューブが詰まりやすいのでどうにかならないかという相談がありました。施設を訪問し、退院処方の内容を確認していると、簡易懸濁法による薬剤投与にいくつか問題があることに気付きました。＜簡易懸濁法での薬剤投与の問題1）＞（1）簡易懸濁法に適していない薬剤があるセンナ・センナ実顆粒（商品名：アローゼン顆粒）は簡易懸濁法で崩壊・懸濁しづらく、通過困難から経鼻チューブを詰まらせていた可能性がある。（2）複数薬の同時懸濁で配合変化の問題がある酸化マグネシウムは崩壊・懸濁後の液性が強アルカリ（pHが約10）となり、配合変化において問題となる薬剤の代表格である。本事例においては、クロピドグレルが酸化マグネシウムとの同時懸濁によりクロピドグレル（イオン形）から水に難溶性で粘性のあるクロピドグレル（分子形）に変化したことで、チューブを閉塞させた可能性がある。また、経管投与量自体が減少している可能性もある。2）そこで、簡易懸濁法による投与を最適化するための提案をトレーシングレポートと電話で実施することにしました。処方提案と経過医師に、上記の問題（1）（2）より、現行の処方薬では簡易懸濁法による投与が困難であること説明しました。改善策として、（1）簡易懸濁が困難なセンナ・センナ実顆粒を、簡易懸濁可能なピコスルファートナトリウム錠2.5mgに変更することを提案しました。また、（2）クロピドグレル錠と酸化マグネシウム錠に関しては、同時懸濁による配合変化を避けるため、酸化マグネシウム錠の処方コメントとして、別包にして同時に懸濁しない旨を処方箋に追記するよう依頼しました。医師より、その場で承認が得られたため、当日中に変更内容を反映した対応を開始しました。その後は、経鼻チューブの閉塞もなく、排便コントロールも安定していることを確認し、現在もモニタリングしています。1）藤島一郎監修, 倉田なおみ編集. 内服薬 経管投与ハンドブック 〜簡易懸濁法可能医薬品一覧〜 第3版. じほう;2015.2）Aoki M, et al. J Pharm Health Care Sci. 7;18: 2021.

　動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版が5年ぶりに改訂、7月4日に発刊された。本ガイドライン委員長の岡村 智教氏（慶應義塾大学医学部衛生学公衆衛生学 教授）が5日に開催されたプレスセミナーにおいて動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の変更点を紹介した（主催：日本動脈硬化学会）。　今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の改訂でキーワードとなるのが、「トリグリセライド」「アテローム血栓性脳梗塞」「糖尿病」である。これを踏まえて2017年版からの変更点がまとめられている動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の序章（p.11）に目を通すと、改訂点が一目瞭然である。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版のPDFは動脈硬化学会のホームページより誰でもダウンロードできる。＜動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の主な改訂点＞1）随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG）の基準値を設定した。2）脂質管理目標値設定のための動脈硬化性疾患の絶対リスク評価手法として、冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞を合わせた動脈硬化性疾患をエンドポイントとした久山町研究のスコアが採用された。3）糖尿病がある場合のLDLコレステロール（LDL-C）の管理目標値について、末梢動脈疾患、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙ありの場合は100mg/dL未満とし、これらを伴わない場合は従前どおり120mg/dL未満とした。4）二次予防の対象として冠動脈疾患に加えてアテローム血栓症脳梗塞も追加し、LDL-Cの目標値は100mg/dL未満とした。さらに二次予防の中で、「急性冠症候群」「家族性高コレステロール血症」「糖尿病」「冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞の合併」の場合は、LDL-Cの管理目標値は70mg/dL未満とした。5）近年の研究成果や臨床現場からの要望を踏まえて、新たに下記の項目を掲載した。　（1）脂質異常症の検査　（2）潜在性動脈硬化（頸動脈超音波検査の内膜中膜複合体や脈波伝播速度、CAVI：Cardio Ankle Vascular Indexなどの現状での意義付）　（3）非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）　（4）生活習慣の改善に飲酒の項を追加　（5）健康行動倫理に基づく保健指導　（6）慢性腎臓病（CKD）のリスク管理　（7）続発性脂質異常症動脈硬化性疾患予防ガイドライン改訂に至った主な理由　1）について、「TGは食事の摂取後は値が上昇するなど変動が大きい。また空腹時でも非空腹時でも値が高いと将来の冠動脈疾患や脳梗塞の発症や死亡を予測することが国内の疫学調査で示されている。国内の疫学研究の結果およびESC/EASガイドラインとの整合性も考慮して、空腹時採血：150mg/dL以上または随時採血：175mg/dL以上を高TG血症と診断する」とコメントした（参照：BQ5）。　2）については、吹田スコアに代わり今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版では久山町研究のスコアを採用している。その理由として、同氏は「吹田スコアの場合、研究アウトカムが心筋梗塞を含む冠動脈疾患発症で脳卒中が含まれていなかった。久山町研究のスコアは、虚血性心疾患と、脳梗塞の中でとくにLDL-Cとの関連が強いアテローム血栓性脳梗塞の発症にフォーカスされていた点が大きい」と説明（参照：BQ16）。　3）については、ESC/EASガイドラインでの目標値、国内のEMPATHY試験やJ-DOIT3試験の報告を踏まえ、心血管イベントリスクを有する糖尿病患者の一次予防において、十分な根拠が整っている（参照：FQ24）。　4）については、国内でのアテローム血栓性脳梗塞が増加傾向であり、再発予防が重要になるためである。また二次予防の場合、糖尿病の合併がプラーク退縮の阻害要因となることなどから「これまで厳格なコントロールは合併症などがあるハイリスクの糖尿病のみが対象だったが、今回の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版より糖尿病全般においてLDL-C 70mg/dL未満となった」と解説した。　5）の（7）続発性脂質異常症は新たに追加され（第6章）、他疾患などが原因で起こる続発性なものへの注意喚起として「続発性（二次性）脂質異常症に対しては、原疾患の治療を十分に行う」とし、甲状腺機能低下症など、続発性脂質異常症の鑑別を行わずに、安易にスタチンなどによる脂質異常症の治療を開始すると横紋筋融解症などの重大な有害事象につながることもあるので注意が必要、と記載されている。＜続発性脂質異常症の原因＞1.甲状腺機能低下症　2.ネフローゼ症候群　3慢性腎臓病（CKD）4.原発性胆汁性胆嚢炎（PBC）　5.閉塞性黄疸　6.糖尿病　7.肥満8.クッシング症候群　9.褐色細胞腫　10.薬剤　11.アルコール多飲　12.喫煙―――　このほか同氏は、「LDL-Cのコントロールにおいて飽和脂肪酸の割合を減らすことが重要（参照：FQ3）」「薬物開始後のフォローアップのエビデンスレベルはコンセンサスレベルだが、患者さんの状態を丁寧に見ていくことは重要（参照：BQ21）」などの点を補足した。　2007年版よりタイトルを“診療”から“予防”に変更したように、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版は動脈硬化性疾患の予防に焦点を当てて作成されている。同氏は「すぐに薬物治療を実行するのではなく、高リスク病態や他疾患の有無を見極めることが重要。治療開始基準と診断基準は異なるので、あくまでスクリーニング基準であることは忘れないでほしい」と締めくくった。

　本研究では内科治療を適用されたNASCET 70～99％の無症候性高度頸動脈狭窄症患者において、同側脳卒中の発症率が5年間で4.7％と、過去の報告よりも低く抑えられたことが報告された。　観察期間中のスタチンと降圧薬のアドヒアランスはそれぞれ70.7％、88.5％と高い水準に保たれており、血中LDLコレステロール濃度と血圧は正常範囲内に管理されていた。近年の進歩した内科治療によって脳卒中の発症率が低く抑えられたと考えられる。　この結果を踏まえると、無症候性頸動脈狭窄症については発見時の狭窄度だけを根拠に血行再建術を適用することはできないだろう。本研究ではNASCET 90％以上の狭窄をhigh-grade stenosisと分類して狭窄度の進行を観察している。そして同側脳卒中を発症した患者のうち24.1％が観察中にhigh-grade stenosisに進行した患者で、12.8％は閉塞を来した患者であった。　無症候性高度頸動脈狭窄症患者の中でも狭窄が進行した患者については脳卒中発症リスクが高く、血行再建術の適応がある可能性が示唆される。　他の研究では、超音波検査で低輝度を呈するプラークを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が2.31と高かったという報告（Gupta A, et al. Stroke. 2015;46:91-97.）や、経頭蓋ドップラーでembolic signalを認めた患者では同側脳卒中発症の相対危険度が6.37と高かったという報告（Markus HS, et al. Lancet Neurol. 2010;9:663-671.）がある。　無症候性頸動脈狭窄症患者に対しては基本的に内科治療を適用し、前述のような狭窄度以外の因子を考慮して脳卒中発症の危険性が高いことが予想される患者を選択し、血行再建術の適応を判断する必要があるだろう。

　COVID-19感染流行初期にはドラッグ・リポジショニングと呼ばれる、別の疾患に対して開発・承認された薬剤が投与されてきた。2022年6月末現在、国内ではCOVID-19治療薬として8つの薬剤が承認されているが、世界のCOVID-19患者における薬物相互作用（DDI）に起因する有害事象を特定することを目的としたシステマティック・レビューがJAMA Network Open誌2022年5月号に掲載された。　イタリア・サレルノ大学のValeria Conti氏らによる本研究は、以下の手順で行われた。1）欧州医薬品庁（EMA）とイタリア医薬品庁のウェブサイト、ClinicalTrials.govデータベース、および文献データを参照し、パンデミック時に使用されたすべての医薬品を特定。2）Drugs.com、COVID-19 Drug Interactions、LexiComp、Medscape、およびWebMDの薬物相互作用チェッカーを使用して、1）で特定された各薬剤に関連するDDIの可能性を検索。3）PubMed、Scopus、Cochraneで2020年3月1日～2022年2月28日に発表された論文から、CODID-19患者のDDIに関連する有害事象を検索。4）3）で特定されたDDIが2）のツールを使用することで特定され得たかどうかを評価。　主な結果は以下のとおり。・全体で1297例の患者が登録された、計20の研究が解析に含まれた。46種類の薬剤による56種類のDDIの可能性が特定された。・58種類の薬物の組み合わせによる、575件のDDIが報告された。58種類の薬物組み合わせのうち15（26％）は分析したすべてのツールで特定可能であり、29（50％）は少なくとも1つのツールで特定可能、14（24％）は特定不可能だった。・最も深刻なDDIはアミオダロンとロピナビル・リトナビル、シンバスタチンとロピナビル・リトナビルとの併用によるもので、Medscapeでは禁忌（2［3％］）、WebMDでは併用禁止（2［4％］）と分類された。・最も一般的な有害事象はQT間隔の延長で、他の有害事象と併発した場合は8例の死亡につながった。

　外科的介入を受けなかった無症候性高度頸動脈狭窄症患者において、頸動脈病変に関連した同側の急性虚血性脳卒中の推定発生率は5年間で4.7％であることが、米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニア（KPNC）のRobert W. Chang氏らによる後ろ向きコホート研究で示された。近年、医療が進歩しており、また、内科的治療と外科的治療の最新の比較データがないため、無症候性高度頸動脈狭窄症の最適な管理方法は不確かである。著者は、「今回の知見は、無症候性高度頸動脈狭窄症患者に対する外科的治療と内科的治療に関する意思決定に役立つだろう」とまとめている。JAMA誌2022年5月24日号掲載の報告。無症候性で狭窄率70～99％の高度頸動脈狭窄症患者3,737例について調査　研究グループは、KPNC（医療センター/病院21施設、会員450万人以上の統合医療システム）のデータを用い、2008～12年の間に無症候性高度頸動脈狭窄症（Society of Radiologists in Ultrasound Consensus基準、またはNASCET法で70～99％狭窄）と診断された患者で、同側の頸動脈インターベンション（頸動脈内膜切除術または頸動脈ステント留置）歴ならびに過去6ヵ月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作既往歴がない成人患者を対象に、2019年12月31日まで追跡した。　主要評価項目は、頸動脈病変に関連した同側の急性虚血性脳卒中（脳梗塞）の発生であった。死亡、KPNC会員脱退または同側の頸動脈インターベンション実施があった時点で打ち切りとした。　2008～12年に頸動脈狭窄症のスクリーニングを受けた9万4,822例のうち、3,737例（平均［±SD］年齢73.8±9.5歳、男性57.4％）、標的動脈4,230本が適格基準を満たした。同側脳梗塞の平均年間発症率は0.9％　3,737例（標的動脈4,230本）のうち、2,314例（標的動脈2,539本）は試験終了時点までにインターベンションを受けていなかった。　平均追跡期間4.1±3.6年において、インターベンション前の同側脳梗塞は129例133件発生し、平均年間発症率は0.9％（95％信頼区間[CI]：0.7～1.2）であった。　Kaplan-Meier法による同側脳梗塞の5年累積発生率は、インターベンションを受けた患者で4.7％（95％CI：3.9～5.7）、受けなかった患者で4.1％（3.3～5.0）であった。　多変量Cox回帰分析では、年齢（10歳増加することに補正後ハザード比[HR]は1.25、95％CI：1.02～1.53、p＝0.03）、ベースラインの超高度病変（NASCET法で90～99％狭窄またはPSV≧350cm/s）（補正後HR：1.73、95％CI：1.06～2.84、p＝0.03）、非同側脳梗塞の既往（2.81、1.63～4.84、P＜0.001）が同側脳梗塞に関連する有意な独立変数として認められた。　また、追跡期間中のスタチンの使用は、脳梗塞のリスク低下と関連していた（補正後HR：0.38、95％CI：0.21～0.72、p＝0.003）。

　今回は、心不全患者の降圧薬の処方提案について紹介します。高血圧が理由でデイサービスの利用に影響が生じた場合は降圧だけに着目しがちですが、慢性心不全の標準治療薬を見直して心不全そのものをコントロールすることで、血圧やうっ血などの改善も兼ねられます。患者情報70歳、女性（グループホーム入居）基礎疾患慢性心不全（HFrEF）、心房細動、狭心症、高血圧服薬管理施設管理処方内容1.クロピドグレル錠75mg 1錠 朝食後2.ジゴキシン錠0.125mg 1錠 朝食後3.ランソプラゾール口腔内崩壊錠15mg 1錠 朝食後4.カンデサルタン錠4mg 1錠 朝食後5.フロセミド錠20mg 1錠 朝食後6.アトルバスタチン錠5mg 1錠 朝食後7.カルベジロール錠2.5mg 1錠 朝食後8.スピロノラクトン錠25mg 1錠 朝食後本症例のポイントこの患者さんは、最近は収縮期血圧が170～180台と高値が持続するようになり、下腿浮腫も増強したことからフロセミド錠20mgが開始となりました。下腿浮腫は軽減しましたが、血圧は高値で横ばいの状態が続き、デイサービスの利用や入浴の制限などがかかったことから、施設スタッフより医師に降圧薬追加の依頼がありました。そこで、医師よりCa拮抗薬を追加しようと思っているがどの薬がいいか、と相談がありました。確かに血圧だけを下げるのであればCa拮抗薬が妥当ですが、現在の患者さんの状態や治療薬などから、ほかの薬剤でうまくコントロールできないか検討することにしました。まず、基礎疾患とその治療をみると、HFrEFの治療として標準治療薬であるARBのカンデサルタン、β遮断薬のカルベジロール、MR拮抗薬のスピロノラクトンを服用しています。また、下腿のうっ血治療として直近でフロセミド錠が追加されています。現行の薬剤の増量やCa拮抗薬の追加によって降圧を図るという方法もありますが、うっ血症状が最近現れるようになったことから心不全治療薬の再考も選択肢となります。「2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」の治療アルゴリズムのとおり、ARBからARNIへ基本薬の変更を行うことは、血圧のコントロールに加え、心不全の管理としても有効ではないかと考えました。処方提案と経過医師に、「Ca拮抗薬の追加も選択肢の1つですが、降圧とともにうっ血症状の管理が必要なため、心不全管理の観点からカンデサルタンをARNIのサクビトリルバルサルタンに変更してみるのはどうですか」と提案しました。心不全診療ガイドラインの改訂についてはPDFファイルでその場で医師と共有してARNIの位置づけを再確認し、提案内容で2週間様子をみようと承諾を得ることができました。翌日の朝よりカンデサルタンからサクビトリルバルサルタン100mg 朝食後に切り替えとなり、開始4日目から血圧は130/80台で安定するようになりました。その後も過度に血圧が下がることはなく、下腿浮腫の増悪や体重増加もなく経過は安定しています。日本循環器学会 / 日本心不全学会．2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版

　エゼチミブまたはPCSK9阻害薬は、忍容最大用量のスタチン投与中あるいはスタチン不忍容の、心血管リスクがきわめて高い/高い成人において、非致死的な心筋梗塞（MI）および脳卒中を抑制可能なことが示された。同リスクが中程度および低い患者では認められないという。米国・Houston Methodist DeBakey Heart & Vascular CenterのSafi U. Khan氏らがシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果を報告した。BMJ誌2022年5月4日号掲載の報告。スタチンの有無を含めて心血管リスクへの影響をネットワークメタ解析　研究グループは、エゼチミブおよびPCSK9阻害薬が心血管アウトカムに及ぼす影響を、忍容可能な最大用量のスタチン治療を受けている成人またはスタチン不忍容の成人において比較する検討を行った。　Medline、EMBASE、Cochrane Libraryを2020年12月31日時点で検索し、被験者500例以上、追跡期間6ヵ月以上のエゼチミブとPCSK9阻害薬の無作為化対照試験を特定。頻度論的な固定効果ネットワークメタ解析とGRADE（grading of recommendations, assessment, development, and evaluation）によるエビデンスの確実性の評価を行った。　結果には、5年間治療を受けた患者1,000人当たりの非致死的MI、非致死的脳卒中、あらゆる原因の死亡、および心血管死の相対リスク（RR）と絶対リスクが含まれた。ベースラインで受けていた治療および心血管リスクの閾値別に、一定のRR（ネットワークメタ解析から推定）を想定の下で絶対リスク差を推算。1次および2次予防における心血管リスクはPREDICTリスク計算法で算出した。　患者を、心血管リスクが「低い」～「きわめて高い」に分類。ガイドラインパネルとシステマティックレビューの著者により、最小重大差（MID）はMIが1,000例当たり12例、脳卒中が1,000例当たり10例と定められた。心筋梗塞、脳卒中の発生を抑制　検索により、スタチン治療を受けている成人8万3,660例が参加する、エゼチミブとPCSK9阻害薬を評価した14試験が特定された。　スタチンへのエゼチミブ追加は、MI（RR：0.87［95％信頼区間[CI]：0.80～0.94］）および脳卒中（0.82［0.71～0.96］）を抑制したが、あらゆる原因による死亡（0.99［0.92～1.06］）、心血管死（0.97［0.87～1.09］）は抑制しなかった。　同様に、スタチンへのPCSK9阻害薬追加は、MI（RR：0.81［95％CI：0.76～0.87］）および脳卒中（0.74［0.64～0.85］）を抑制したが、あらゆる原因による死亡（0.95［0.87〜1.03］）または心血管死（0.95［0.87～1.03］）は抑制しなかった。　また、被験者のリスク分類別に見ると、きわめて高い心血管リスク成人において、PCSK9阻害薬の追加投与がMI（16/1,000例）、脳卒中（21/1,000例）を抑制すると思われた（中程度～高い確実性）。これに対してエゼチミブの追加投与は、脳卒中（14/1,000例）は抑制するようであったが、MI（11/1,000例）は抑制するもののMIDに到達しなかった（中程度の確実性）。　PCSK9阻害薬とスタチンへのエゼチミブ追加は、脳卒中（11/1,000例）を抑制するようであったが、MI（9/1,000例）は抑制するもののMIDに到達しなかった（低い確実性）。スタチンとエゼチミブへのPCSK9阻害薬の追加は、MI（14/1,000例）、脳卒中（17/1,000例）ともに減じるようであった（低い確実性）。　心血管リスクが高い成人においては、PCSK9阻害薬の追加投与は、おそらくMI（12/1,000例）、脳卒中（16/1,000例）は抑制しうることが示唆された（中程度の確実性）。エゼチミブの追加投与は、おそらく脳卒中（11/1,000例）は抑制しうるようであったが、MI（8/1,000例）はMIDに到達しなかった（中程度の確実性）。　PCSK9阻害薬とスタチンにエゼチミブを追加しても、MIDを達成するアウトカムの減少は得られなかったが、エゼチミブとスタチンにPCSK9阻害薬を追加すると、脳卒中（13/1,000例）は抑制しうることが示唆された。　これらの結果は、スタチン不忍容の患者でも一致していた。中程度および低い心血管リスクの集団では、スタチンにPCSK9阻害薬またはエゼチミブを追加しても、MIおよび脳卒中へのベネフィットは、ほとんど/まったく得られなかった。

●今回のPoint1）検査で異常値をみつけたからといって今回の原因とは限らない。2）検査で異常が認められないからといって異常なしとは限らない。3）症状を説明し得るか、結論付ける前に再考を！【症例】81歳男性。意識障害自宅で反応が乏しいところを仕事から帰宅した息子が発見し救急要請。●受診時のバイタルサイン意識20/JCS血圧148/81mmHg脈拍92回/分（整）呼吸18回/分SpO295％（RA）体温36.1℃瞳孔4/3.5　+/+既往歴認知症、高血圧、脂質異常症、便秘、不眠内服薬ドネペジル塩酸塩、トリクロルメチアジド、アトルバスタチンカルシウム水和物、酸化マグネシウム、ゾルピデム酒石酸塩所見顔面の麻痺ははっきりしないが、左上肢の運動障害あり検査の異常が今回の原因とは限らない採血、心電図、X線、CTなどの検査を行い異常がみつかることは、よくあります。特に高齢者の場合にはその頻度は高く、むしろまったく検査に異常が認められないことの方が多いでしょう。しかし、異常を認めるからといって今回の主訴の要因かというとそんなことはありません。腎機能障害、肝機能障害、貧血、電解質異常、中には急を要する場合もありますが、症状とは関係なく検査の異常が認められることはよくあるものです。そのため、検査結果は常に病歴や身体所見、バイタルサインを考慮した結果の解釈が重要です。以前から数値や所見が変わっていなければ、基本的には今回の症状とは関係ないことが多いですよね。慢性腎臓病患者のCr、Hb、心筋梗塞の既往のある患者の心電図など、けっして正常値でありません。急性の変化か否かが、1つのポイントとなりますので、以前の検査結果と比較することを徹底しましょう。検査で異常が認められないから原因ではないとは限らないコロナ禍となり早2年が経過しました。抗原検査、PCRなど何回施行したか覚えていないほど、皆さんも検査の機会があったと思います。抗原陰性だからコロナではない、PCR陰性だからコロナではない、そんなことないことは皆さんもよく理解していると思います。頭痛患者で頭部CTが陰性だからクモ膜下出血ではない、肺炎疑い患者でX線所見陰性だから肺炎ではない、CRPが陰性だから重篤な病気は否定的、CO中毒疑い患者の一酸化炭素ヘモグロビン（CO-Hb）が正常値だからCO中毒ではないなど、例を挙げたらきりがありません。皆さんも自身で施行した検査結果で異常の1つや2つ、経験ありますよね?!原因が1つとは限らない今回の症例の原因、皆さんは何だと思いますか？　もちろんこれだけでは原因の特定は難しいかもしれませんが、高齢男性の急性経過の意識障害で麻痺もあるとなると脳梗塞や脳出血などの脳卒中が考えやすいと思います。低血糖や大動脈解離、痙攣なども“stroke mimics”の代表であるため考えますが、例えばMRI検査を実施し、画像所見が光っていたらどうでしょうか？　MRIで高信号な部分があるのであれば、「原因は脳梗塞で決まり」。それでよいのでしょうか？脳梗塞の病巣から症状が完全に説明できる場合にはOKですが、「この病巣で意識障害来すかな…」「こんな症状でるのかなぁ…」こんなことってありますよね。このような場合には必ず「こんなこともあるのだろう」と思考停止するのではなく、他に症状を説明し得る原因があるのではないかと再考する必要があります。この患者さんの場合には、脳梗塞に加え低栄養状態に伴うビタミン欠乏、ゾルピデム酒石酸塩による薬剤性などの影響も考えられました。ビタミンB1欠乏に伴うウェルニッケ脳症は他疾患に合併することはけっして珍しくありません1）。また、高齢者の場合には「くすりもりすく」と考え、常に薬剤の影響を考える必要があります。きちんと薬は飲んでいるのに…患者さんが訴える症状が、内服している薬剤によるものであると疑うのは、どんなときでしょうか？新規の薬剤が導入され、その後からの症状であれば疑うことは簡単です。また、用法、用量を誤って内服してしまった場合なども、その情報が得られれば薬剤性を疑うのは容易ですよね。意外と見落とされがちなのが、腎機能や肝機能の悪化に伴う薬効の増強や電解質異常などです。フレイルの高齢者は大抵の場合、食事摂取量が減少しています。数日の単位では大きな変化はなくても、数ヵ月の単位でみると体重も減少し、食事だけでなく水分の摂取も減少していることがほとんどです。そのような場合に、「ご飯は食べてますか？」と聞くだけでは不十分で、具体的に「何をどれだけ食べているのか」「数ヵ月、半年前と比較してどの程度食事摂取量や体重が変化したか」を確認するとよいでしょう。「ご飯は食べてます」という本人や家族の返答をそのまま鵜呑みにするのではなく、具体的に確認することをお勧めします。骨粗鬆症に対するビタミンD製剤による高Ca血症、利尿薬内服に伴う脚気心、眠剤など、ありとあらゆる薬の血中濃度が増加することに伴う、さまざまな症状が引き起こされかねません。薬の変更、追加がなくても「くすりもりすく」を常に意識しておきましょう。最後に高齢者は複数の基礎疾患を併せ持ち、多数の薬剤を内服しています。そのような患者が急性疾患に罹患すると検査の異常は複数存在するでしょう。時には検査が優先される場面もあるとは思いますが、常にその変化がいつからのものなのか、症状を説明しうるものなのか、いちいち考え検査結果を解釈するようにしましょう。1）Leon G. Clinicians Who Miss Wernicke Encephalopathy Are Frequently Called Defendants. Toxicology Rounds. Emergency Medicine News. 2019;41:p.14.

概要　既報のSPYRAL HTN-ON MED試験は、試験開始前の少なくとも6週間、安定した用量で1～3種類の降圧薬を服用しても診察室収縮期血圧が150～180mmHgであり、かつ24時間平均収縮期血圧が140～170mmHgの範疇の症例を対象に、無作為、単盲検、Shamコントロール試験として実施された1）。同試験では、術後6ヵ月の腎交感神経除神経術の有意な降圧効果を報告している1）。今回の試験（ON-MED長期試験）は、その後の追跡研究であり、SPYRAL HTN-ON MED試験対象例の試験開始時、術後24ヵ月、36ヵ月の診察室血圧、24時間平均血圧を評価し、腎交感神経除神経術の長期降圧効果と安全性を検証した。　今回のON-MED長期試験では、腎交感神経除神経術実施群では、36ヵ月後に実施された24時間血圧評価では、Shamコントロール群と比較して、午前平均収縮期血圧は11.0mmHg、夜間平均収縮期血圧は11.8mmHgと有意に低値を示した。両群間の降圧薬処方数は平均3であり、有意差は認めなかった。臨床的意義　1.基礎研究では、腎交感神経除神経術後の腎交感神経再生が示されている。この再生は腎交感神経除神経術後長期の降圧作用を減弱させることが懸念されていた。しかし、本ON-MED長期試験では36ヵ月後も腎交感神経除神経術が有意な降圧効果を示すことが示された。また、腎交感神経除神経術後の腎動脈狭窄も確認されなかった。　2.これまでの腎交感神経除神経術の降圧効果を検証した試験の多くは、Shamコントロール群と比較して、術後6ヵ月に収縮期血圧4～8mmHg前後の降圧効果を示した。一方、降圧薬による降圧効果は一般に収縮期血圧10～15mmHgであり、腎交感神経除神経術の降圧効果の有効性の限界が指摘されていた。しかし、本ON-MED長期試験の降圧度は収縮期血圧11mmHgであり、腎交感神経除神経術の長期降圧効果は降圧薬治療に近い有効性を有する可能性が示唆された。試験の限界　1.症例数が80例と比較的少ない。　2.本試験のプロトコールでは、試験期間中の降圧治療の目標は、診察室収縮期血圧で140mmHg未満であった。しかし、ON-MED長期試験における36ヵ月後の診察室収縮期血圧は除神経群で143mmHg、Shamコントロール群で151mmHgであった（論文、表1、図2より推察）。また、両群間の降圧薬処方数は平均3であった。ゆえに、両群とも十分な降圧薬処方が実施されなかった可能性がある。　3.SPYRAL試験では、対照群が降圧薬を服用するON-MED試験1）と、服用しないOFF-MED試験2）が実施されている。今回のON-MED長期試験は、このON-MED試験において腎交感神経除神経術後の長期（36ヵ月）降圧効果が、Shamコントロール群に比して24時間平均収縮期血圧で10mmHg大きいことを示した。しかし、ON-MED試験の術後6ヵ月の降圧はShamコントロール群に比し7.4mmHg低値を示し1）、OFF-MED試験の術後6ヵ月の降圧度の両群の差5mmHgより大きかった2）。上述のごとく、これまでの腎交感神経除神経術の降圧効果を検証した試験の多くは、術後6ヵ月にShamコントロール群と比較して、24時間平均収縮期血圧で5mmHg前後の降圧効果を示し、本ON-MED長期試験の術後6ヵ月の降圧効果より小さい。ゆえに、ON-MED長期試験の結果のみでは、腎交感神経除神経術の長期降圧効果が降圧薬に近い有効性を有するかは結論できない。