木島 康文 氏岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 循環器内科学はじめに動脈硬化プラークに蓄積しているのはコレステロールである。コレステロールの中でも特に低比重リポ蛋白コレステロール（low density lipoprotein cholesterol：LDL-C）と心血管疾患との関連性については広く認知されており、それに対して、スタチンの投与は、心血管イベントの1次予防、2次予防、ハイリスク群に対する投与のいずれにおいても20～30％の相対リスク減少をもたらす1）。では、これで十分かといえば、残りの70％を超える症例がスタチンを投与されているにもかかわらず、心血管イベントを起こしていることになる。すなわち、スタチン単独療法には限界があることを示しており、近年“残余リスク”として注目されている。『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』では心血管リスク因子がない患者群に対して、リスクの高い患者群ではより低いLDL-Cの目標値が設定されている。これはLDL-Cの“質”がリスク因子の影響を受けることを意味している。つまり、これからは心血管リスク因子としての脂質においてはLDL-Cの量とともにリポ蛋白の“質”により注目すべきといえる。リポ蛋白の“質”に影響を及ぼす残余リスクに、多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：PUFA）のバランス異常がある。具体的には、アラキドン酸（arachidonic acid：AA）に対するエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid：EPA）の相対的低下に代表される、オメガ6系PUFAとオメガ3系PUFAのバランス異常である。オメガ3系PUFAの代表的なものとして魚介由来のEPAやドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid：DHA）と植物由来のα-リノレン酸（alpha-linolenic acid：ALA）がある。これらオメガ3系PUFAには中性脂肪低下作用だけでなく、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、プラーク安定化作用、抗不整脈作用、自律神経調節作用などの多面的効果を有し、これらの効果を介し心血管系に保護的に働くと考えられる。本稿ではオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関係について臨床的側面を中心に述べる。オメガ3系PUFAと心血管イベントの関係：その根拠は？オメガ3系脂肪酸の最初のエビデンスは疫学調査によるものである。1970年代に、デンマーク領グリーンランドのイヌイットでは、デンマークの白人に比し、心筋梗塞・狭心症による死亡率が有意に低いことが報告された（白人34.7％ vs. イヌイット5.3％）2）。食事内容を比較すると、総摂取エネルギーに対する脂肪の割合はいずれも約40％であったが、白人は主に牛や豚から、イヌイットは主に魚や（魚を大量に摂取する）アザラシから脂肪を摂取していた3）。また、血清コレステロールエステル中にイヌイットではEPAが15.4％存在し、AAが0％であったのに対し、白人ではそれぞれ0％、4.4％と著しい差を認めた。これにより、虚血性心疾患による死亡には脂肪の“質”が関与していることが示唆され、オメガ3系PUFAの心血管イベント抑制効果が注目されることとなった。1985年に、オランダの50～69歳男性852人を20年間追跡し、30g/日以上の魚介を食べる人はまったく食べない人と比べて虚血性心疾患による死亡が約半分であったことが報告された4）。その後、アメリカの40～55歳の健常男性を追跡調査した結果では、35g/日以上の魚介類摂取を行っている場合には心筋梗塞による死亡の相対危険率は0.56で、冠動脈疾患全体では0.62と、魚介類摂取による死亡抑制効果が認められた5）。また、アメリカのPhysicians' Health Studyにおいて、40～80歳までの医師20,551人を対象として最長17年間追跡調査した報告では、週1回以上の魚介類摂取習慣と心臓突然死との関連性が認められた。そして、実際の血清サンプル脂肪酸解析から突然死群のオメガ3系PUFAが対照群と比べて有意に低値であることも報告された6）。そのほかにも、イギリスにおける心筋梗塞後患者の追跡比較試験では、魚介類摂取指導がある群ではない群と比較して総死亡、虚血性心疾患死が有意に少なくなっていたことも報告されている7）。一方、日本人の冠動脈疾患の発症率は欧米に比し低いものの、近年その増加が指摘されている。国民1人当たりの魚介類消費量と男性における冠動脈疾患による死亡率を国別に比較すると、魚介類消費量と冠動脈疾患死の間には明らかな負の相関が認められる。欧米に比べて日本人の魚介類の摂取量は多く、冠動脈疾患の死亡率は低い。このことより、魚介類の摂取量が多いから日本人は冠動脈疾患が少ないものと考えられてきた。近年、日本人が摂取する脂肪の割合は増加しており、増加した脂肪の多くがオメガ6系PUFAに属する動物性油や植物性油である。それに対し、魚介由来のオメガ3系PUFAの摂取量は低下してきている。つまり、本邦における脂肪酸摂取の“質”は近年変わりつつあるといえる。本邦における総脂肪に対するEPAの推定比と脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡率の経年的変化をみると、1950年代から総脂肪に対するEPAの推定比が低下するとともに、脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡が増加している8）。これは、オメガ3系PUFAの摂取の減少が動脈硬化性疾患の増加に関与していることを示唆する所見と考えられる。実際に本邦のJapan Public Health Center-Based（JPHC）Study CohortⅠでは、40～59歳までの一般人41,578人を対象として約11年間の追跡調査を行っているが、魚介摂取量に準じて分割された5つの集団において、最も摂取量の多い群では最も少ない群に比べて冠動脈疾患のリスクが37％、心筋梗塞のリスクが56％低値であったと報告された（本誌p.10図を参照）9）。オメガ3系PUFAによる心血管イベントの抑制効果：その効果は？オメガ3系PUFAによる大規模な介入研究としては、これまで2つの報告がなされている。イタリアのGISSI-Prevenzione Trialでは、3か月以内に心筋梗塞に罹患した男性11,324人を対象とし、1g/日のオメガ3系PUFA（EPA＋DHA）摂取群、ビタミンE摂取群、両者の摂取群、対照群の4群に分けて約3.5年間追跡調査したところ、オメガ3系PUFA摂取群では対照群に比べ、心血管死亡が30％、総死亡が20％の相対的低下を認め、併用群でも同様であったことが報告された10）。その後の再解析で、オメガ3系PUFAの総死亡や突然死、心血管死の抑制効果が比較的早期から認められる可能性が報告された（本誌p.11図aを参照）11）。一方本邦では、1996年から日本人の高脂血症患者における高純度EPA製剤による冠動脈イベントの発生抑制効果を検討するため、世界初の大規模無作為比較試験JELIS （Japan EPA Lipid Intervention Study）が実施された。JELISでは、高コレステロール患者18,654例（総コレステロール≧250mg/dL、男性：40～75歳、女性：閉経後～75歳）を対象に、スタチン単独投与群（対照群）とスタチンに高純度EPA製剤1.8g/日を追加投与した群（EPA群）で、約5年間、主要冠動脈イベントの発症を比較検討した。その結果、EPA群では対照群と比較して、主要冠動脈イベントが19％抑制され、特に2次予防における抑制効果が認められた（本誌p.11図bを参照）12）。次に、JELISの1次予防サブ解析の結果によると、中性脂肪（triglyceride：TG）≧150mg/dLかつ高比重リポ蛋白コレステロール（high density lipoprotein cholesterol：HDL-C）＜40mg/dLの高リスク群では、正常群に比し主要冠動脈イベント発症は有意に高く、この患者群では、EPAの追加投与により主要冠動脈イベント発症が53％抑制された（本誌p.12図aを参照）13）。2次予防のサブ解析では、心筋梗塞の既往かつ冠動脈インターベンション施行例では、EPA群において主要冠動脈イベント発症が41％抑制されることが報告され14）、この患者群における高純度EPA製剤の積極的投与を支持する結果であった。ほかにも、サブ解析の結果、脳梗塞再発予防や末梢動脈疾患の冠動脈イベント予防に有効であることが示されている15, 16）。オメガ3系PUFAを臨床に生かす：その対象は？オメガ3系PUFAが心血管イベントに対する抑制効果を有することはわかってきたといえるが、それではどのような患者群で強い抑制効果が見込めるのだろうか？EPA/AA比を指標として、オメガ3系PUFAが不足している患者に投与しようと考えるのは妥当なことといえる。JELIS脂肪酸サブ解析で、EPA/AA比をもとに冠動脈イベント発生リスクを検討した結果では、EPA/AA比が0.5以上の高値群では低値群に比べて冠動脈イベントリスクに有意差を認めなかった。これに対して、0.75以上の高値群では低値群に比べ冠動脈イベントリスクに有意差が認められた17）。このことから、EPA/AA比0.75以上の維持が心血管イベント抑制につながる可能性が示唆されたといえる。また、JELISの1次予防サブ解析では、高TGおよび低HDL-C群でその他の群に比べイベント発生率が高いことが明らかとなった。そして、この群においてEPAの冠動脈イベントの抑制効果が強く現れていた（本誌p.12図aを参照）。また、このJELISの糖代謝異常に注目したサブ解析でも、糖代謝異常を有する患者群では血糖の正常患者群に比べて冠動脈イベント発生率が高かった。また、この糖代謝異常群においては、HbA1c値やLDL-C値によらず、EPA群のイベント発生リスクが対照群に比べて22％抑制されたことも報告された（本誌p.12図bを参照）18）。つまり、これらはdiabetic dyslipidemiaとも称されるインスリン抵抗性を基盤とした脂質異常をきたしている患者群が、EPA投与のよい適応となる可能性を示しているともいえる。オメガ3系PUFAは各ガイドラインに記載もあるが、高リスク症例の心血管イベントの抑制に有用であるとされている。つまりは、LDL-Cの量を十分に低下させてもイベントを抑制できないような残余リスクが問題となる高リスク症例に対して、リポ蛋白の“質”を改善することでイベント抑制効果がより顕著に発揮されるといえるのではないだろうか。おわりに魚介類摂取およびオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関連性についてはほぼ確立されているものの、日本人が伝統的に欧米人と比べ魚介摂取量が多いことを考慮すると、欧米の研究結果をそのまま日本人にあてはめることには抵抗を感じる方も少なくないだろう。JELISは、欧米人よりも一般的にEPA/AA比が高い日本人においてもオメガ3系PUFAが心血管イベントをさらに抑制する可能性を示したといえる。メタボリックシンドロームの増加などが進む本邦において、diabetic dyslipidemiaの増加は今後も予想されている。若者の魚離れが重なることで、脂肪酸の“質”の根幹をなす魚介由来のオメガ3系PUFAの重要性は日本人においてもさらに増し、循環器領域の臨床に携わる医師にとってこの領域の知識は必須となるものと考えられる。不整脈や心不全などオメガ3系PUFAとの関連性が議論されている循環器領域も含めて、今後さらなるエビデンスの確立が期待される。文献1）Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Manag Care 2009; 15: S65-73.2）Dyerberg J et al. A hypothesis on the development of acute myocardial infarction in Greenlanders. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1982; 161: 7–13.3）Bang HO et al. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 785-807.4）Kromhout D et al. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312:1205-1209.5）Daviglus ML et al. Fish consumption and the 30 year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046-1053.6）Albert CM et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118.7）Burr ML et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-761.8）厚生統計協会: 国民衛生の動向, 厚生の指標. 1989; 36: 48.9）Iso H et al. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese:the Japan Public Health Center-Based (JPHC)Study CohortⅠ. Circulation 2006; 113: 195-202.10）GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction:results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999; 354: 447-455.11）Marchioli R et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) -Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.12）Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.13）Saito Y et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200: 135-140.14）Matsuzaki M et al. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 2009; 73: 1283-1290.15）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.16）Ishikawa Y et al. Preventive ef fects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circ J 2010; 74: 1451-1457.17）Itakura H et al. Relationships between plasma fatty acid composition and coronary artery disease. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 99-107.18）Oikawa S et al. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: Sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS）. Atherosclerosis 2009; 206: 535-539.

　英国・クイーンズ大学ベルファストのChris R Cardwell氏らは、大規模な大腸がん患者のコホートにおいて、大腸がん診断後のスタチン使用が大腸がん特異的死亡リスクを低下させるかどうかを調査した。その結果、大腸がん診断後のスタチン使用が生存期間延長に関連することが示された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2014年8月4日号に掲載。　著者らは、National Cancer Data Repository（英国のがん登録データ）から、1998年～2009年に新たにステージI～III大腸がんと診断された患者7,657例を同定した。さらにこのコホートを、処方箋記録を提供する臨床試験研究データベースと国家統計局の死亡データ（2012年まで）に結合し、大腸がん特異的死亡1,647例を同定した。なお、診断後のスタチン使用によるがん特異的死亡のハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）の算出、および潜在的交絡因子に対するHRの調整のために、時間依存Cox回帰モデルを使用した。　主な結果は以下のとおり。・大腸がん診断後のスタチン使用は、大腸がん特異的死亡率減少と関連していた（完全調整HR：0.71、95％CI：0.61～0.84）。・スタチン使用量と大腸がん特異的死亡率に関連が認められ、1年以上のスタチンを使用している大腸がん患者では、より顕著な減少が認められた（調整HR：0.64、95％CI：0.53～0.79）。・大腸がん診断後のスタチン使用患者において、全死因死亡率の減少が認められた（完全調整HR：0.75、95％CI：0.66～0.84）。

　スタチン治療中の患者に対し、HDL値の上昇効果があるナイアシン、フィブラート系薬、コレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬の併用はいずれも、全死因死亡、冠動脈疾患死、また心筋梗塞や脳卒中を減少しないことが示された。英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのDaniel Keene氏らが患者11万7,411例のデータを含む無作為化試験をメタ解析し報告した。「観察研究では、HDL上昇と心血管アウトカム改善の相関性が示されているが、スタチンが広く使用されるようになった現在では、HDL値を上昇するこれら3つの薬剤の有益性を裏付ける試験はなかった」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年7月18日号掲載の報告より。スタチン治療有無を問わず、HDL値上昇薬の心血管アウトカムへの効果をメタ解析　研究グループは、HDL値上昇のために用いられるナイアシン、フィブラート系薬、CETP阻害薬の3つの薬剤の心血管イベントへの有益性をメタ解析にて評価した。　2013年5月時点で、Medlineなどのデータベースを検索し、試験発表の有無、また対照群のスタチン治療の有無を問わず（すなわちスタチン発売前の試験も含む）、これら3つの薬剤について比較検討した無作為化試験を特定した。　主要アウトカムは、intention to treat解析ベースでの全死因死亡とし、副次アウトカムは、冠動脈疾患死、非致死的心筋梗塞・脳卒中、および重大有害事象報告とした。スタチンがなかった時代の試験結果と有意な差　検索により、39試験、11万7,411例の無作為化試験データを特定した。全介入でHDL値の上昇がみられた。　解析の結果、ナイアシン（オッズ比[OR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.92～1.15、p＝0.59）、フィブラート系薬（同：0.98、0.89～1.08、p＝0.66）、CETP阻害薬（同：1.16、0.93～1.44、p＝0.19）ともに、全死因死亡への効果は認められなかった。　また、冠動脈疾患死についてもナイアシン（同：0.93、0.76～1.12、p＝0.44）、フィブラート系薬（同：0.92、0.81～1.04、p＝0.19）、CETP阻害薬（同：1.00、0.80～1.24、p＝0.99）ともに効果は認められず、脳卒中アウトカムについても同様であった［ナイアシン（同：0.96、0.75～1.22、p＝0.72）、フィブラート系薬（同：1.01、0.90～1.13、p＝0.84）、CETP阻害薬（同：1.14、0.90～1.45、p＝0.29）］。　非致死的心筋梗塞について、スタチン治療を受けていなかった患者の試験において、ナイアシンと有意な減少の関連がみられたが（同：0.69、0.56～0.85、p＝0.0004）、スタチン治療を受けていた患者の試験では効果は有意ではなかった（同：0.96、0.85～1.09、p＝0.52）。また、これらサブグループ間には有意差がみられた（p＝0.007）。　非致死的心筋梗塞に関する同様の傾向は、フィブラート系薬でもみられた。スタチン非服用群のORは0.78（95％CI：0.71～0.86、p＜0.001）、全員または一部服用群のORは0.83（同：0.69～1.01、p＝0.07）であった。サブグループ間の差は有意ではなかった（p＝0.58）。

　転移性腸膵神経内分泌腫瘍に対し、ソマトスタチンアナログ製剤のランレオチドは無増悪生存期間を有意に延長したことが、英国のロイヤル・フリー病院Martyn E. Caplin氏らによる国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。ソマトスタチンアナログ製剤は、神経内分泌腫瘍でホルモン過剰分泌関連症状の治療に用いられることが多い（日本では、商品名ソマチュリンが先端巨大症・下垂体性巨人症を適応症として承認されている）。しかし、その抗腫瘍効果のデータは限定的なものであった。神経内分泌腫瘍は稀少な疾患で、米国における年間発生例は10万人に5例の頻度であるという。NEJM誌2014年7月17日号掲載の報告より。無増悪生存期間を主要エンドポイントにランレオチドvs. プラセボを検討　試験は、進行した高分化型または中分化型で非機能性、グレード1または2（腫瘍増殖指数[Ki-67抗原染色による]＜10％）のソマトスタチン受容体陽性の神経内分泌腫瘍を有する患者を対象に行った。腫瘍は膵臓、中腸または後腸由来、もしくは原発不明であった。　研究グループは患者を無作為に、ランレオチドの徐放性水性ゲル製剤Autogel（米国でデポ剤として知られる）120mgもしくはプラセボを投与する群に割り付け、28日間に1回投与を96週間（24ヵ月間、最大24回投与）にわたって行った。　主要エンドポイントは無増悪生存期間で、増悪（固形がん効果判定基準[RECIST] ver.1.0による）または死亡までの期間と定義した。副次エンドポイントは、全生存期間、QOL（欧州がん研究・治療機構[EORTC]質問票QLQ-C30およびQLQ-GI.NET21で評価）、安全性などであった。ランレオチド群の進行または死亡のハザード比0.47　試験には、2006年6月～2013年4月に14ヵ国（欧州12ヵ国、米国、インド）48施設（2次、3次医療施設）で204例が登録された。被験者は、ランレオチド群に101例、プラセボ群に103例が無作為に割り付けられた。大半の患者（96％）は、無作為化前3～6ヵ月において腫瘍の進行はみられなかった。なお、33％の患者が肝腫瘍量が25％超だった。　試験薬曝露期間の中央値は、ランレオチド群24.0ヵ月、プラセボ群15.0ヵ月であった。　増悪が認められたのはプラセボ群58例、ランレオチド群30例、死亡はそれぞれ2例ずつで、主要エンドポイントの無増悪生存期間は、ランレオチド群がプラセボ群と比べて有意に延長した（中央値未到達vs. 18ヵ月、層別化log-rank検定のp＜0.001、進行または死亡のハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.30～0.73）。　24ヵ月時点の推定無増悪生存率は、ランレオチド群65.1％（95％CI：54.0～74.1％）、プラセボ群33.0％（同：23.0～43.3％）であった。　事前規定のサブグループ（腫瘍部位別、グレード別、肝腫瘍量別）の治療効果は、信頼区間が広範であった小規模のサブグループを除けば、全体集団の治療効果とおおむね一致していた。　QOLや全生存については、治療群間で有意差はみられなかった。　最も頻度が高かった治療関連の有害事象は、下痢であった（ランレオチド群26％ vs.プラセボ群9％）。

　アルツハイマー病（AD）や血管性認知症（VaD）へのスタチン治療は、比較的未開拓の領域である。先行文献において、ADではβ-アミロイド（Aβ）が細胞外プラークとして沈着し、Aβ生成はコレステロールに依存することが確認されている。また、VaDの病因に高コレステロール血症が関与していることも知られている。そこで、英国・Belfast Health and Social Care TrustのBernadette McGuinness氏らは、認知症に対するスタチン治療の有益性について、システマティックレビューとメタ解析により検討を行った。Cochrane Database Systematic Review誌オンライン版2014年7月8日号の掲載報告。　研究グループは、スタチンがコレステロールを低下させることから、ADやVaDの治療において有効であることが期待できるとして、臨床的有効性および安全性を評価した。今回の検討では、ADおよびVaDの治療におけるスタチンの効果が、コレステロール値、ApoE遺伝子型、認知レベルに左右されるかどうかを評価した。2014年1月20日時点で、ALOIS、Cochrane Dementia and Cognitive Improvement GroupのSpecialized Register、Cochrane Library、MEDLINEなどを検索。認知症と診断された人に6ヵ月以上スタチンを投与していた二重盲検無作為化臨床比較試験を適格とした。2名の著者がそれぞれデータの抽出と評価を行い、研究グループは必要に応じてデータをプールしメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・検索で特定したのは、4試験（被験者1,154例、年齢50～90歳）であった。著者らは、全試験のバイアスリスクは低いと評価した。・全被験者が、標準的な診断基準によりADがほぼ確実もしく疑いがあった（possible/ probable AD）。また、これらは、ほとんどの被験者でコリンエステラーゼ阻害因子に基づき確認されていた。・全試験が、ADAS-Cogのベースライン時からの変化を主要アウトカムとしていた。プールデータ解析の結果、ADAS-Cogへのスタチンによる有意な有益性は認められなかった（平均差：－0.26、95％信頼区間[CI]：－1.05～0.52、p＝0.51）。・また、全試験で、MMSEのベースライン時からの変化が報告されていた。プールデータ解析の結果、MMSEへのスタチンによる有意な有益性はみられなかった（平均差：－0.32、95％CI：－0.71～0.06、p＝0.10）。・治療関連の有害事象は、3試験で報告されていた。プールデータ解析の結果、スタチンとプラセボで有意差はみられなかった（オッズ比：1.09、95％CI：0.58～2.06、p＝0.78）。・スタチンとプラセボとの間に、行動、全体的機能やADLに有意差はみられなかった。・VaDの治療におけるスタチンの役割について評価した試験は見つからなかった。関連医療ニュース スタチン使用で認知症入院リスク減少 アルツハイマーの予防にスタチン 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか

解説事例のD007「35」シスタチンCが、C査定（医学的理由による不適当：支払基金）となった。同検査の算定のための留意事項には、「尿素窒素又はクレアチニンにより腎機能の低下が疑われた場合に、3月に1回に限り算定できる」とある。病名を見ると慢性腎不全が確定している。このことから査定の理由は、シスタチンCの適応がないためであったことがわかる。事例の原因は、慢性腎不全といっても腎機能が残っているのではないかとの期待から検査を行ったものであった。しかし、シスタチンCは、腎機能の低下の疑いに対する検査であるので、適用外となるのである。同様に、「糖尿病性腎症」など腎機能の低下が確定している場合には、査定対象となるので留意をお願いしたい。

LDLコレステロール（LDL-C）が心血管イベントの重要なリスクファクターであること、そしてスタチンによるLDL-C値の低下に伴いイベントの発生率が減少したことで、ASCVD(Atherosclerotic Cardiovascular Disease)においてLDL-C値をより低くコントロールすることが目標とされた。　しかし、スタチンを使用しても管理目標値に到達できない患者群があり、これまでは治療薬としてエゼチミブが併用されていたが、それでも不十分であった。　エボロクマブはLDL-C受容体の分解を促進する蛋白であるPCSK9を阻害することで、スタチンの効果を増強しLDL-Cをさらに著明に低下させることを実現した抗体薬である。本薬の使用で、通常の治療に加えて平均57％、LDL-Cを低下させることがDESCARTES試験として発表された。この試験は、スタチンでは明らかにできなかった新たな世界を広げるエボロクマブの可能性を示している。　LDL-Cの低下のエビデンスはすべてスタチンを用いた試験に基づいていることから、AHA/ACCの今回改訂されたガイドラインでは、LDL-Cの管理目標値を設定せず、高用量のスタチンを使用するだけでよいとされた。エボロクマブは、スタチン以外にLDL-Cを低下させることを可能にした薬剤である。スタチンを用いないLDL-Cの低下によりイベントが減少するかを検証できるようになった。　また、スタチン単独ではLDL-C値を70mg/dL以下にすることが困難であったために、さらなる低下がイベントを減少させるのかが明らかでなかった。エボロクマブは、このようなLDL-Cと心血管イベントとの関連についての科学的な疑問を解決できる可能性のある薬剤である。　今後、イベントを検証するFOURIER試験が計画されている。LDL-Cに関する残された謎が解明され、多くのASCVD患者にとってこの薬剤が福音をもたらすのかどうか、2019年の結果に注目したい。

　心血管疾患の二次予防治療としてのスタチン治療について、高力価スタチンのほうが低力価のものよりも、糖尿病の新規発症リスクが中程度だが増大することが報告された。カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のColin R Dormuth氏らによる多施設共同観察研究の結果で、「臨床医は二次予防として高力価スタチンを使用する場合は、このリスクについて考慮すべきである」と提言している。スタチンが糖尿病の新規発症リスクを増大することは、先行研究のメタ解析で示されていたが（オッズ比1.09）、高力価vs. 低力価の比較によるリスク増大については確定していなかった。BMJ誌オンライン版2014年5月29日号掲載の報告より。40歳以上13万6,966例について、2年間服用中の発症率を比較　研究グループは共通分析プロトコルを用いて、8本の住民ベースコホート試験およびメタ解析を行った。試験データは、カナダの6行政区および2つの国際データベース（英国、米国）から組み込まれ、被験者は1997年1月1日～2011年3月31日に、新規にスタチン治療を開始した40歳以上の患者合計13万6,966例だった。　各コホート患者は、重大心血管イベントまたは処置のための入院治療後に新規にスタチンを処方された。これら患者についてコホート内症例対照分析にて、高力価スタチン使用患者と低力価スタチン使用患者の糖尿病発症を比較。条件付きロジスティック回帰分析にて、高力価vs. 低力価スタチン薬について服用期間別（2年以下、120日以下、120日超～365日以下、365日超～730日以下）に、糖尿病の新規発症率を算出し、メタ解析的手法にて全試験地点にわたる同発症への影響について評価した。　主要評価項目は、糖尿病新規発症による入院、またはインスリンあるいは経口血糖降下薬の処方とした。高力価のほうが1.15倍増大、リスクが最も高いのは処方開始4ヵ月間　スタチン使用開始2年以内の糖尿病発症率は、カナダ6行政区では2.12～3.40/100患者であった。米国データベースでは2.99/100患者、英国データベースでは1.95/100患者で、総計では13万6,966例のうち3,629例で糖尿病新規発症がみられた。　服用期間別の分析で、2年以内の糖尿病の新規発症率は、高力価スタチンのほうが低力価スタチンと比べて、有意に増大したことが観察された（率比1.15：95％信頼区間[CI]：1.05～1.26、p＝0.003）。　その他の期間別では、120日（4ヵ月）以下が率比1.26（95％CI：1.07～1.47、p＝0.004）と最も高かった。120日超～365日以下は1.19（同：1.02～1.38、p=0.03）、365日超～730日以下は1.08（同：0.93～1.25、p＝0.33）だった。

　プライマリ・ケアにおける心血管疾患リスクの高い患者の治療について、推奨されている抗血小板薬、スタチン、降圧薬すべてを組み合わせた固定用量配合剤の利用は、アドヒアランスを改善したが、血圧やコレステロールなどリスク因子の改善はわずかで統計的有意差はみられなかったことが報告された。ニュージーランド・オークランド大学のVanessa Selak氏らによる非盲検無作為化試験IMPACTの結果で、配合剤に対する受容性は一般医（GP）、患者ともに高かったが、一方で投与の中断率が高かったことも報告されている。BMJ誌オンライン版2014年5月27日号掲載の報告より。一般医54人を介して患者513例を対象に、12ヵ月間の配合剤治療vs.通常ケア　IMPACT（IMProving Adherence using Combination Therapy）試験は2010年7月～2013年8月に、ニュージーランドのオークランドおよびワイカト地方の一般医54人と、その患者で抗血小板薬、スタチンおよび2種以上の降圧薬治療が推奨されていた心血管疾患リスクの高い（5年リスク15％以上）513例の成人（うち257例は先住民のマオリ）を対象に行われた。　患者は、通常ケアを継続する群と固定用量配合剤治療を受ける群に無作為に割り付けられ12ヵ月間追跡を受けた。配合剤は、アスピリン75mg＋シンバスタチン40mg＋リシノプリル10mgに、アテノロール50mgまたはヒドロクロロチアジド12.5mgのいずれかを組み合わせた2バージョンがあった。一般医が4種の推奨薬について処方を行い、市中の薬局で調剤が行われ患者に投与された。　主要アウトカムは、12ヵ月時点の患者自身の報告による配合剤治療のアドヒアランス、および血圧、LDL-C値のベースライン時からの平均変化値とした。配合剤群のアドヒアランスは有意に改善したが　12ヵ月の追跡期間を完了したのは、497例（97％）だった。　4種の推奨薬はすべて、通常ケア群よりも配合剤群でアドヒアランスが有意に高かった。アドヒアランス率は81％vs. 46％、相対リスクは1.75（95％信頼区間[CI]：1.52～2.03、p＜0.001）で、治療必要数（NNT）は2.9（同：2.3～3.7）だった。　12ヵ月時点の各推奨薬タイプ別アドヒアランスは両群ともに高率だったが、相対的には配合剤群が有意に高率であった。すなわち抗血小板薬は93％vs. 83％（p＜0.001）、スタチン94％vs. 89％（p＝0.06）、合剤降圧薬89％vs. 59％（p＜0.001）、あらゆる降圧薬96％vs. 91％（p＝0.02）であった。　これら自己報告のアドヒアランスに関する傾向は、調剤データと一致しており、4種の推奨薬すべての調剤率は、配合剤群79％、通常ケア群47％で、相対リスクは1.67（95％CI：1.44～1.93、p＜0.001）だった。　一方で12ヵ月間のリスク因子のコントロール改善については、両群間で統計的な有意差はみられなかった。配合剤群と通常ケア群を比較した変化の差は、収縮期血圧は－2.2mmHg（－4.5 vs.－2.3、95％CI：－5.6～1.2、p＝0.21）、拡張期血圧は－1.2mmHg（－2.1 vs.－0.9、同：－3.2～0.8、p＝0.22）、LDL-C値は－0.05mmol/L（－0.20 vs.－0.15、－0.17～0.08、p＝0.46）だった。　また、心血管イベントの発生数は、配合剤群16例vs. 通常ケア群18例（p＝0.73）、また重症有害事象の発生数は99例vs. 93例（p＝0.56）でいずれも発現頻度は同程度であった。　配合剤群患者の一般医の89％（227/256例）が試験後サーベイを受けた。固定用量配合剤治療戦略について聞いた結果、同治療開始については91％（206/227例）、血圧コントロールについては82％（180/220例）、コレステロールコントロールは78％（170/218例）、忍容性81％（181/223例）、ローカルガイドラインに従う処方については84％（185/219例）が、「満足」または「とても満足」と回答した。　一方、12ヵ月時点で患者に対して行った服用の簡便性に関する質問の結果（簡便、とても簡便との回答）は、固定用量配合剤群91％（224/246例）、通常ケア群86％（212/246例）で有意差がみられた（p＝0.09）。しかし、配合剤群では94例（37％）が投与を中断しており、その理由として最も多かったのは副作用（54/75例、72％）だった。　両群間では、12ヵ月時点でその他脂質の変化、EuroQol-5Dの差、アドヒアランスに対する障害の差についても有意な差はみられていない。

　複数の心血管リスク因子が、認知症やアルツハイマー型認知症（AD）のリスクを増大することが知られるが、心臓疾患が及ぼす影響については不明なままであった。東フィンランド大学のMinna Rusanen氏らによる住民ベースのコホート研究の結果、高齢期の心臓疾患は、その後の認知症やADリスクを増大することが明らかにされた。結果を受けて著者は、「心臓疾患の予防と効果的な治療は、脳の健康や認知機能維持の観点からも重要であると考えられる」とまとめている。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2014年5月13日号の掲載報告。　研究グループは、認知症やADの長期リスクについて、中高年期の心房細動（AF）、心不全（HF）、冠動脈疾患（CAD）との関連を調べるため、住民ベースのコホート研究CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia）のデータを分析した。CAIDEには、4期（1972、1977、1982、1987年）にわたって無作為に選択された住民合計2,000例が参加。被験者は、25年超後の1998年と2005～2008年の2期に追跡調査を受けていた。　主な結果は以下のとおり。・研究参加者2,000例のうち1回以上の追跡調査を受けていたのは、1,510例（75.5％）であった。そのうち認知症との診断を受けていたのは、127例（8.4％）であった。・全因子補正後の分析の結果、高齢期のAFは、認知症（ハザード比[HR]：2.61、95％信頼区間[CI]：1.05～6.47、p＝0.039）、AD（同：2.54、1.04～6.16、p＝0.040）の独立リスク因子であった。・アポリポ蛋白E（APOE）ε4を有していない人では、同関連はより強かった。・高齢期HFについても同様にリスクを増大する傾向がみられた。CADではみられなかった。・中年期診断の心臓疾患は、その後の認知症やADリスク増大と関連していなかった。関連医療ニュース 高齢者への向精神薬投与、認知症発症リスクと強く関連 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか スタチン使用で認知症入院リスク減少

　米国・アイオワ大学のJennifer G. Robinson氏らによる第III相無作為化試験LAPLACE-2の結果、中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者に対し、PCSK9阻害薬エボロクマブ上乗せ効果は、プラセボおよびエゼチミブ（商品名：ゼチーア）追加よりも、LDL-C値を有意に低下したことが報告された。JAMA誌2014年5月14日号掲載の報告より。エゼチミブおよびプラセボとの比較で12週間治療　中～高強度のスタチン治療を受けている高コレステロール血症患者では、多くが治療目標を達成できず、さらなるLDL-C値低下の非スタチン治療を考慮することが推奨されている。LAPLACE-2は、中～高強度のスタチン治療との組み合わせとして、エボロクマブの12週治療の有効性と安全性を、エゼチミブおよびプラセボとの比較で検討することを目的に行われた。　試験は2013年1月～12月に、17ヵ国198施設から患者を集め、2段階で24治療群のいずれか1つに無作為に割り付けて検討した。　患者（計2,067例）はまず初めに、1日量のスタチン治療が中強度（アトルバスタチン[10mg]、シンバスタチン[40mg]またはロスバスタチン[5mg]）、高強度（アトルバスタチン[80mg]、ロスバスタチン[40mg]）に無作為化された。　4週間後、患者（1,899例）はスタチン治療に加えて、エボロクマブ（140mgを2週に1回または420mgを月に１回）＋プラセボ（2週に1回または月に１回）、エゼチミブ（1日1回10mgまたはプラセボ[アトルバスタチン単独群となるよう]）の投与が比較できるように無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは2つとし、ベースライン時からのLDL-C値の低下率について、10～12週の平均LDL-C値による評価（1ヵ月投与群の低下を良好に反映する）と、12週時点のLDL-C値による評価とした。2週に1回投与群66～75％低下、1ヵ月1回投与群63～75％低下　結果、中～高強度のスタチン治療群全体において、エボロクマブ上乗せによるLDL-C値の低下率は、プラセボとの比較において、2週に1回投与群は－66％（ロスバスタチン40mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）の範囲に及び、月1回投与群では－63％（ロスバスタチン40mg群、アトルバスタチン10mg群）～－75％（アトルバスタチン80mg群）だった。12週時点の評価でみたLDL-C値の低下率も同程度だった。　中強度スタチン治療群（アトルバスタチン10mg群、シンバスタチン40mg群、ロスバスタチン5mg群）についてみると、エボロクマブ2週1回の追加投与によりLDL-C値はベースライン時平均115～124mg/dLから39～49mg/dLへの低下がみられた。月1回投与群では、同123～126mg/dLから43～48mg/dLへの低下がみられた。　高強度スタチン治療群（アトルバスタチン80mg群、ロスバスタチン40mg群）では、同じくエボロクマブ2週1回の追加投与により89～94mg/dLから35～38mg/dLへの低下が、月1回投与群では89～94mg/dLから33～35mg/dLへの低下がみられた。　有害事象の発生は、エボロクマブ、エゼチミブ、プラセボ群でそれぞれ36％、40％、39％で報告された。エボロクマブ投与群で最も頻度が高かった有害事象は、背中の痛み、関節痛、頭痛、筋けいれん、四肢の痛みであった（すべて2％未満）。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、この治療アプローチの長期アウトカムおよび安全性を確認する必要がある」とまとめている。

　エボロクマブは前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9（PCSK9）を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体である。脂質異常症の治療において、食事療法やスタチン、エゼチミブによる薬物療法に本薬を加えると、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が有意に低下することが、南アフリカ・ケープタウン大学のDirk J Blom氏らが行ったDESCARTES試験で示された。PCSK9は、主に肝臓で産生されるセリンプロテアーゼで、血中に分泌されて肝臓のLDL受容体に結合し、LDL受容体の分解を促進する。本薬の第II相試験でLDL-Cの改善効果が確認されている。NEJM誌2014年5月8日号（オンライン版2014年3月29日号）掲載の報告。基本治療無効例をプラセボ対照無作為化試験で評価　DESCARTES試験は、エボロクマブを用いた52週間の治療の安全性および有効性を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。対象は、年齢18～75歳で、LDL-C≧75mg/dL、空腹時トリグリセライド≦400mg/dLの患者とし、全米コレステロール教育プログラム成人治療第3委員会（ATP III）の規定によるリスク分類で層別化した。　この分類に基づいて、4～12週の導入期間に、基本的な脂質低下療法として以下の4つの治療法のいずれかを開始した。1）食事療法、2）食事療法＋アトルバスタチン10mg/日、3）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日、4）食事療法＋アトルバスタチン80mg/日＋エゼチミブ10mg/日。　導入期間の4週目の評価で、基本治療を行ってもLDL-C値が75mg/dL以上の患者を無作為割り付けの対象とした。4週ごとにエボロクマブ（420mg）を追加投与する群とプラセボを投与する群に2：1の割合で無作為に割り付け、引き続き48週の治療が行われた。　主要評価項目は、52週時における超遠心法で測定したLDL-C値のベースラインからの変化率とした。月1回のエボロクマブ追加投与でLDL-C値が57％低下　2012年1月〜2013年11までに9ヵ国88施設から2,120例が登録された。901例が解析の対象となり、このうち52週の治療を完遂したのは800例（88.4％）だった。　901例の内訳は、食事療法単独群が111例（プラセボ群37例、エボロクマブ群74例）、アトルバスタチン10mg群が383例（129例、254例）、アトルバスタチン80mg群が218例（73例、145例）、アトルバスタチン80mg＋エゼチミブ10mg群は189例（63例、126例）であった。　プラセボ群の変化を考慮に入れたエボロクマブ群全体におけるLDL-C値のベースラインからの低下率の最小二乗平均値（±SE）は57.0±2.1％であった（p＜0.001）。　基本治療別のエボロクマブ群におけるLDL-C値の低下率の最小二乗平均値は、食事療法単独群が55.7±4.2％，アトルバスタチン10mg群が61.6±2.6％、アトルバスタチン80mg群が56.8±5.3％、アトルバスタチン80mg＋とエゼチミブ10mg群は48.5±5.2％であった（すべての比較に関してp＜0.001）。　エボロクマブの投与により、アポリポ蛋白B、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール、リポ蛋白（a）、トリグリセライドの値も有意に低下した。また、エボロクマブ群では鼻咽頭炎、上気道感染、インフルエンザ、背部痛が高頻度に認められた。　著者は、「エボロクマブは、さまざまな心血管リスクを有する脂質異常症患者において、食事療法単独、食事療法＋低用量アトルバスタチン、食事療法＋高用量アトルバスタチン±エゼチミブというガイドラインで推奨されているいずれの脂質低下療法に追加した場合でも、プラセボに比べLDL-C値を57％有意に低下させた」とまとめ、「この結果は、同一レジメンの12週投与に関する第II相試験で認められた効果と一致しており、12～52週まで効果の減弱はないとことが確認された」としている。

第7回：末梢閉塞性動脈疾患：疑わしければABIを、治療は薬だけでなく運動も 欧米では末梢閉塞性動脈疾患 PAD（peripheral arterial disease）と閉塞性動脈硬化症 ASO（arteriosclerosis obliterans）とはほぼ同義とされますが、日本ではPAD＝ASO＋閉塞性血栓血管炎TAO（Thromboangiitis obliterans）として区別されてきました。その理由は、江戸時代以降1970年代頃まで日本では、TAOが慢性閉塞性動脈疾患の中心を占めていたためです。最近は高齢社会や食生活を含めた生活様式の変化を背景に、TAOが減少しASOが急増して、慢性動脈閉塞症の95％以上を占めるようになり、日本でもPADという表現をASOとほぼ同義に用いることが多くなりました。ASOは無症候性を含め50～80万人/1.3億(3/1000～5/1000)の患者数と推測され、決して少なくありません1）。 PADとは何か、アウトカムは何か、プライマリ・ケアではどのような状況で疑うか、疑ったとき何をするのか、診断後のケアとしてどのような方法があるかを知ることでケアの幅が広がるかもしれません。 以下、本文　American Family Physician　2013年9月1日号2）よりPAD（末梢閉塞性動脈疾患）1.概要PAD（末梢閉塞性動脈疾患）は大動脈弓以遠の狭小化に至る、動脈硬化性疾患である。重度の全身性動脈硬化を反映し、心血管リスク推定時には冠血管疾患と同等に考えるべき疾患である。間欠性跛行（最もよくある症状で、全患者の10%）・四肢虚血・心血管イベント、それによる死亡を引き起こす。2.診断PADリスクは糖尿病・喫煙のほかに、高血圧・脂質異常症・腎不全がある。複数のリスクまたは間欠性跛行がある患者で、病歴と身体所見は診断に有用である。間欠性跛行は脊柱管狭窄症、末梢神経障害、筋骨格疾患、外傷、深部静脈血栓症と鑑別しなければならない。PADの身体所見には皮膚冷感、四肢遠位脈拍触知不良、腸骨/大腿/膝窩動脈雑音聴取、毛細血管再充満時間の延長、非治癒性創傷、光沢のある皮膚、罹患部の無毛、挙上時の四肢蒼白がある。プライマリ・ケアでの診断においてABI（足関節上腕血圧比） は安価で性能のいい検査（感度 90%、特異度 98%）である。ABIで0.9以下の場合（正常範囲 1.0～1.4）、末梢閉塞性動脈疾患を疑う。MRIやCT血管造影検査は手術を検討するときに検討される。ルーチンのスクリーニングが心血管イベントや全死亡を減らすエビデンスがないことから、USPSTF（米国予防医療サービス専門作業部会）はI statement（エビデンスが欠如している、質が悪い、矛盾するエビデンスがある等の理由で、予防方法のメリットと害のバランスを決めるにはエビデンスが不足していると結論づけられる）にとどめている。しかし、ある高リスクの患者群には有用である可能性がある。米国糖尿病協会は50歳以上のすべての糖尿病患者と50歳未満の高リスク患者がスクリーニングされるべきとしている。3.治療治療は運動と薬物療法である。運動療法は、監督下の運動で歩行距離と時間を延ばす（ほとんどの研究で下肢の体操もしくはトレッドミル歩行で30分を2～3回/週）。薬物療法ではスタチンをLDL 100未満として投与すべき(CHD-equivalent)である。症候性のときには抗血小板薬は心筋梗塞や脳卒中や血管死を減らすため、アスピリンやクロピドレル等の処方が推奨される。ACEIに関してはラミプリルが機能障害治療において有用かもしれないが、咳嗽等で使用できないときに他のACEIへの切り替えでも有用かは、さらなる研究が必要である。外科コンサルトは、運動や薬物療法でも生活を制限するような間欠性跛行が改善しないときに行う。重篤な四肢虚血があるときは緊急コンサルテーションが必要である。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本循環器学会ほか．末梢閉塞性動脈疾患治療ガイドライン 2） Duane R, et al. Am Fam Physician. 2013;88:306-310.

　米国心臓病学会・米国心臓協会（ACC/AHA）が開発したアテローム性心血管疾患（CVD）リスク予測式について、CVDや糖尿病の既往がなくLDL-C値が70～189mg/dLの白人や黒人を含む1万例超の大規模コホートに当てはめて検証した結果、同式による予測値と、実際の発生率は近似値で予測能は高いことが示された。米国・アラバマ大学のPaul Muntner氏らが報告した。JAMA誌2014年3月29日号掲載の報告より。CVDや糖尿病歴なし、LDL-C値が70～189mg/dLの1万例超について分析　研究グループは、2003年～2007年に、Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke（REGARDS）試験に参加した45～79歳について、2010年12月まで追跡調査を行った。そのうち、臨床的アテローム性CVDや糖尿病歴がなく、LDL-C値が70～189mg/dLでスタチンを服用していない1万997例を対象に、ACC/AHAのアテローム性CVDリスク予測式の適合性について分析した。　さらに被験者の中で、メディケア加入者（3,333例）については、メディケアの保険請求データに基づく分析も行った。5年CVDの発生予測値と実測値は近似　追跡期間中に発生したアテローム性CVDイベント数は338件（冠動脈疾患192件、脳卒中146件）だった。　ACC/AHAのリスク予測式で、10年アテローム性CVDリスクが5％未満の群では、5年アテローム性CVDイベントについて、発生予測値1.9/1,000人年に対し、実際の発生率も1.9（95％信頼区間[CI]：1.3～2.7）/1,000人年だった。　同じく5～7.5％未満群では、発生予測値4.8/1,000人年に対し、実際の発生率も4.8（95％CI：3.4～6.7）/1,000人年。同7.5～10％未満群では、それぞれ6.9/1,000人年、6.1（同：4.4～8.6）/1,000人年。同10％以上群では、それぞれ15.1/1,000人年、12.0（同：10.6～13.6）/1,000人年だった。C統計値は0.72だった。　メディケア加入者についての分析では、追跡期間中に発生したアテローム性CVDイベント数は234件だった。また、同予測式で10年アテローム性CVDリスクが7.5％未満の群では、5年同イベント予測値は4.0/1,000人年、実際の発生率は5.3（同：2.8～10.1）で、C統計値は0.67だった。

　臨床ガイドラインによって、スタチン投与の対象となる人は大きく異なることが判明した。2013年に発表された新たな米国心臓病学会と米国心臓協会（ACC/AHA）ガイドラインを順守した場合には、55歳以上男性コホートの約96％に相当する一方で、従来の米国高脂血症治療ガイドライン（Adult Treatment Panel III：ATP III）に則した場合は、スタチン投与の対象者は男性の52％に留まるという。オランダ・エラスムス大学医療センターのMaryam Kavousi氏らが、約5,000例のコホート試験を基に分析して明らかにした。JAMA誌2014年4月9日号掲載の報告より。「Rotterdam Study」の被験者4,854例を対象に各臨床ガイドラインを適用　研究グループは、オランダのロッテルダム在住の55歳以上に行った住民ベースの前向きコホート試験「Rotterdam Study」の被験者4,854例を対象に、各臨床ガイドラインを適用した場合のスタチン投与対象者を割り出すなどの検討を行った。被験者の平均年齢は、65.5歳（SD 5.2）だった。　結果、同集団に対してACC/AHAガイドラインを順守した場合、スタチン投与の対象となったのは男性の96.4％（1,825例）と女性の65.8％（1,523例）だった。　一方、ATP IIIガイドラインを適用した場合、男性52.0％（985例）、女性35.5％（821例）に、欧州心臓病学会（ESC）ガイドラインでは、66.1％（1,253例）、39.1％（906例）と、いずれもACC/AHAガイドラインとの間に大きな格差があった。3種ガイドラインのリスクモデル、イベント発生を過剰予測　また、ACC/AHAリスクモデルでは、男性の動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）イベント発生率の予測値は21.5％だったのに対し、実際の累積ASCVDイベント発生率は12.7％、女性ではそれぞれ11.6％と7.9％と、予測値が実測値を上回っていた。ATP IIIモデル、ESCモデルでも、冠動脈性心疾患（CHD）やアテローム動脈硬化性心血管疾患（CVD）死亡イベントについて、同様の過大予測が認められた。　ACC/AHAリスクモデルのASCVDに関するC統計量は、男性が0.67、女性が0.68だった。ATP IIIモデルのCHDに関するC統計量は、それぞれ0.67と0.69、ESCモデルのCVD死亡に関するC統計量は、それぞれ0.76と0.77と、いずれも改善の余地があったという。

　二次性進行型多発性硬化症（MS）患者に対し、シンバスタチンの高用量投与により、全脳萎縮率は約4割低下することが明らかにされた。英国・ロンドン大学のJeremy Chataway氏らが、140例の二次性進行型MS患者を対象に行った第II相臨床試験の結果で、忍容性、安全性も良好であり、第III相試験を進める根拠が得られたと報告した。二次性進行型MSについては満足いく治療法がなく障害を有しているのが現状である。シンバスタチンは血管性疾患に広く用いられており、安全性プロファイルに優れ、免疫調整や神経保護の特性を有していることが知られていた。Lancet誌オンライン版2014年3月18日号掲載の報告より。シンバスタチン80mgを24ヵ月投与　Chataway氏らは2008年1月28日～2011年11月4日の間に、英国3ヵ所の神経科学センターを通じ、18～65歳の二次性進行型MS患者140例を対象に、二重盲検無作為化比較試験を行った。被験者を1対1の割合で無作為に2群に分け、一方にはシンバスタチン80mgを、もう一方にはプラセボをそれぞれ24ヵ月間投与した。被験者の平均年齢は51～52歳、女性の割合は69～70％だった。　主要アウトカムは、容積MRI検査による年換算全脳萎縮率だった。シンバスタチン群とプラセボ群の年換算全脳萎縮率の差は－0.254ポイント　その結果、年換算全脳萎縮率は、プラセボ群0.584％（標準偏差：0.498）に対し、シンバスタチン群は0.288％（同：0.521）と有意に低率だった。同萎縮率の補正後群間格差は－0.254ポイント（95％信頼区間：－0.422～－0.087、p＝0.003）で、年換算43％の減少だった。　なお、重度有害事象の発生率は、プラセボ群で14例（20％）、シンバスタチン群で9例（13％）であり、両群で有意差はなかった。　これらの結果を踏まえて研究グループは、「第III相臨床試験の実施を支持するものだった」と結論づけた。

　米国心臓病学会および米国心臓協会（ACC/AHA）は昨年11月、関連するガイドラインを改訂したが、デューク大学臨床研究所のMichael J. Pencina氏らは、その影響について調べた。結果、スタチン治療が適格となる患者が1,280万人増大し、米国成人（40～75歳）の約半数（48.6％）5,600万人がスタチン治療対象者となることが推算されたという。増大者のうち大半は心血管疾患を有さない高齢者であった。NEJM誌オンライン版2014年3月19日号掲載の報告より。ACC/AHA新ガイドラインの影響を調査　新ガイドラインでは、心血管疾患既往成人についてはコレステロール値を問わず治療を推奨することが示されている。また、一次予防については、LDL値190mg/dL以上の患者についてスタチン治療を推奨することに加えて、70mg/dL以上で糖尿病または心血管疾患10年リスク7.5％以上のすべての成人にスタチン治療を推奨することが盛り込まれた。　Pencina氏らは、全米健康・栄養調査（NHANES）のデータを用いて、脂質異常症治療のサポートガイドラインとして推奨されてきたthe Third Adult Treatment Panel（ATP III）との比較で、新ガイドラインをベースとした場合の、スタチン治療推奨が適格となる米国成人数を推算することを試みた。　具体的には、2005～2010年のNHANESデータと、40～75歳の米国成人1億1,540万人を推定のベースに用いて調べた。スタチン治療適格者、以前より1,280万人増加し米成人の48.6％と推算　結果、スタチン治療適格となる米国成人は、ATP IIIガイドラインでは4,320万人（37.5％）であったが、新ガイドラインでは5,600万人（48.6％）に増大することが示唆された。増大者1,280万人のうち大半（1,040万人）は、心血管疾患を有さない成人だった。　また、心血管疾患を有さずスタチン治療を受けていない60～75歳の高齢者において、スタチン治療適格となる割合は、男性についてはATP IIIでの30.4％から新ガイドラインでは87.4％に、女性については21.2％から53.6％にそれぞれ増加することが示唆された。これらの増大をもたらす要因は、主として治療推奨の層別化要因としての「心血管イベント10年リスク」が単独で盛り込まれたことによるものであった。　新たなスタチン治療適格者は、女性よりも男性が多く、血圧が高めだがLDL値が顕著に低いという特徴が浮かび上がった。　ATP IIIガイドラインと比較して、新ガイドラインは、より高齢で、将来心血管イベントを有する可能性が高いが（感度が高い人）、同時に将来心血管イベントが起きる可能性が低い（特異度が低い）人も多数含まれることが示唆された。

　静脈うっ滞性潰瘍の治療について、標準治療の創傷ケアや圧迫療法に加えてシンバスタチン（商品名：リポバスほか）40mgの連日投与を行うことで、治癒率、治癒までの時間およびQOLを有意に改善することが、フィリピン・Jose R. Reyes Memorial Medical CenterのM.T.P. Evangelista氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。British Journal of Dermatology誌オンライン版2014年2月7日号の掲載報告。　静脈うっ滞性潰瘍の標準治療は圧迫療法だが、薬物療法が補助的治療として用いられる可能性がある。シンバスタチンは、創傷治癒効果がある可能性が示唆されていたが、これまで静脈うっ滞性潰瘍への使用について、検討されていなかった。　研究グループは、標準治療と併用した場合のシンバスタチンの有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。主要アウトカムは、潰瘍治癒の割合、治癒までの時間、治癒した皮膚の総面積、皮膚の状態による生活の質指数（dermatology life quality indices：DLQI）であった。　主な結果は以下のとおり。・66例の患者が無作為化を受け、32例がシンバスタチン群に、34例が対照群に割り付けられた。・潰瘍5cm以下の患者で治癒した人は、シンバスタチン群100％であったのに対し、対照群は46％であった（RR：0.11、95％信頼区間[CI]：0.02～0.77）。・同患者で治癒までに要した平均期間は、シンバスタチン群6.89±0.78週に対し、対照群は8.40±1.13週であった（p＝0.0001）。・潰瘍5cm超の患者においては、シンバスタチン群の治癒率は50％、治癒までに要した平均期間は9.17±1.07週であった。一方、プラセボ群で治癒した人はいなかった（RR：0.5、95％CI：0.28～0.88）。・シンバスタチン群は、治療後処置を受けたDLQIが有意に低かった（p＝0.0004）。・副作用の報告はなかった。

　最近の研究において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）には降圧効果だけでなく、認知症に対する薬効もあることが示唆されている。はたして、ARBに認知症予防効果を期待できるのか。台湾国立大学のWei-Che Chiu氏らはこの答えを明らかにすべく同国住民ベースのコホート研究を行った。その結果、ARBは、血管系リスクが高い人の認知症リスクを低減することが示唆された。また、累積投与量が高い患者ほど、認知症およびそのサブタイプ（アルツハイマー病等）に対して、より高い予防効果がみられたという。Journal of Hypertension誌オンライン版2014年1月8日号の掲載報告。　研究グループは、認知症およびそのサブタイプへのARBの効果を調べることを目的に、台湾国民健康保険の研究データベースを利用した住民ベースのコホート研究を行った。ペア適合したARB服用患者と非服用患者、合計2万4,531例について、1997～2009年に個別に追跡して認知症発症例を特定し、ARBと認知症、アルツハイマー病、血管性認知症の関連を分析した。評価は、Cox比例ハザート回帰分析にて、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出して行った。　主な結果は以下のとおり。・11年の追跡期間中に認知症の発症が特定されたのは、ARB服用群1,322例（5.4％）、非服用群2,181例（8.9％）であった。・認知症およびサブタイプ別にみたARB服用群の多変量補正ハザード比は、認知症0.54（95％CI：0.51～0.59）、アルツハイマー病0.53（同：0.43～0.64）、血管性認知症0.63（同：0.54～0.73）であった。・累積投与量については、1日量1,460以上の患者で、同値未満の患者と比べて、有意なリスク減少がみられた（ハザード比：0.37vs. 0.61、p＜0.05）。関連医療ニュース 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光 スタチン使用で認知症入院リスク減少 認知症に対するアロマテラピー、効果はあるか