2013年のAHA/ACCから発表された脂質異常症に関する治療ガイドラインで、LDL-コレステロールの値ではなく、Atherosclerotic Cardiovascular Disease（ASCVD）のリスクのある患者には強力なスタチンを投与せよという、Fire and Forgetの概念が提唱され大きな話題となった。　背景には、エビデンスがすべてスタチンの用量によってランダム化された試験に基づき確立されたもので、LDL-コレステロール値を目標と設定したものではなかったことがある。　昨年発表されたIMPROVE-ITはこれに対して、スタチン以外の薬剤でコレステロール値を低下させれば、イベントを減少させられるというものであったが、その有意差がわずかであったためにスタチンの減少効果からはインパクトが薄かった。その点で、PCSK9に対する抗体であるエボロクマブ（承認申請中）とアリロクマブ（Alirocumab、国内未承認）はスタチンの治療に加えて、さらに強力にLDL-コレステロールを低下させる効果のあることから、イベントを減少させる効果に大きな期待が寄せられている薬剤である。　Open Labelでの試験であったが、スタチンで治療されている患者にこの薬剤を投与することにより、LDL-コレステロール値の減少と共に1年間における心血管イベントの有意な減少が、エボロクマブおよびアリロクマブに認められたことが報告され、大きな話題となった。ただ、対照群のLDL-コレステロール値が平均120mg/dLと両試験で高値であったこと、一方、PCSK9抗体群では平均60～70mg/dL程度であったことから、スタチンの種類や用量が十分に管理された試験であったのか、あるいはオープン試験であることでバイアスがなかったかなどの疑問点が残る試験ではある。　ただ、イベント低下効果のインパクトは、スタチンのみに依存するしかなかった現状を大きく変える可能性を示す試験であり、現在進行形の二重盲検のイベント試験の結果が待たれる。スタチンで成し遂げられなかった、LDL-コレステロール値の平均70mg/dLの壁を、この薬剤が超えてさらなるイベント低下になるのか、大いに期待と興味をかき立てる結果であった。

　米国・アイオワ大学のJennifer G Robinson氏らODYSSEY LONG TERM試験の研究グループは、心血管リスクの高い患者の治療において、新規LDLコレステロール（LDL-C）低下薬アリロクマブ（alirocumab、国内未承認）を最大耐用量のスタチンと併用すると、長期にわたりLDL-C値が有意に減少し、心血管イベントが抑制されることを確認した。アリロクマブは、前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）に対するモノクローナル抗体であり、第II相試験では短期的投与（8～12週）により、スタチン治療を受けている患者のLDL-C値を40～70％減少させることが示されている。NEJM誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。長期の上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　ODYSSEY LONG TERM試験は、スタチン治療を受けている高リスク例に対するアリロクマブ追加の長期的な有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Sanofi社などの助成による）。対象は、年齢18歳以上、ヘテロ型家族性高コレステロール血症（FH）または冠動脈心疾患（CHD）、あるいはCHD相当のリスクを有し、LDL-C値≧70mg/dLであり、高用量または最大耐用量のスタチン治療を受けている患者であった。　被験者は、アリロクマブ（150mg含有1mLシリンジで皮下投与）またはプラセボを2週ごとに投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられ、78週の治療が行われた。主要有効性評価項目は、ベースラインから24週までのLDL-C値の変化率であった。　27ヵ国320施設に2,341例が登録された。アリロクマブ群に1,553例、プラセボ群には788例が割り付けられ、それぞれ1,530例、780例が解析の対象となった。LDL-C値が62％減少、重度の心血管有害事象は48％抑制　全体の平均年齢は60歳、女性が37.8％で、CHDの既往歴は68.9％にみられ、ヘテロ型FHが17.7％含まれた。46.8％が高用量スタチンの投与を受け、28.1％はエゼチミブなどの他の脂質降下薬を併用していた。ベースラインの平均LDL-C値は122mg/dLであった。　24週時のベースラインからのLDL-C値の平均変化率の両群間の差は－62％であり、アリロクマブ群で有意に減少した（48.3 vs. 118.9mg/dL、p＜0.001）。ヘテロ型FHとそれ以外の患者の間に差はみられなかった。また、この治療効果は4週時には達成され、78週時（57.9 vs. 122.6mg/dL）も維持されていた。　24週時のLDL-C＜70mg/dLの達成率は、アリロクマブ群が79.3％、プラセボ群は8.0％であった（p＜0.001）。また、LDL-C以外の脂質の24週時の変化率の差は、非HDL-Cが－52.3％、アポリポ蛋白Bが－54.0％、総コレステロールが－37.5％、リポ蛋白（a）が－25.6％、空腹時トリグリセライドが－17.3％とアリロクマブ群で有意に減少し、HDL-Cは4.6％、アポリポ蛋白A1は2.9％と有意に増加した（いずれもp＜0.001）。　重篤な有害事象は、アリロクマブ群が18.7％、プラセボ群は19.5％に発現し、有害事象による試験薬の中止はそれぞれ7.2％、5.8％に認められた。アリロクマブ群で頻度の高い有害事象として、注射部位反応（5.9 vs. 4.2％）、筋肉痛（5.4 vs. 2.9％、p＝0.006）、神経認知障害（譫妄、認知/注意障害、認知症、健忘症など、1.2 vs. 0.5％）、眼イベント（視神経/網膜/角膜の障害、2.9 vs. 1.9％）がみられた。　事後解析では、重度の心血管有害事象（CHDによる死亡、非致死的心筋梗塞、致死的/非致死的虚血性脳卒中、入院を要する不安定狭心症）の発現率はアリロクマブ群で有意に低かった（1.7 vs. 3.3％、ハザード比：0.52、95％信頼区間：0.31～0.90、p＝0.02）。　著者は、「これらの知見は、既報の他のPCSK9阻害薬（エボロクマブ）の臨床試験（N Engl J Med. 2014;370:1809-1819、Circulation. 2014;129:234-243）の結果と類似する」と指摘している。

　脂質異常症の標準治療に新規のLDLコレステロール（LDL-C）低下薬であるエボロクマブ（承認申請中）を追加し約1年の治療を行うと、標準治療単独に比べLDL-C値が有意に減少し、心血管イベントが抑制されることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMarc S Sabatine氏らOSLER試験の研究グループの検討で明らかとなった。エボロクマブは、前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、短期的な臨床試験でLDL-C値を約60％減少させることが確認されていた。NEJM誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。12件の親試験の第II、III相別の延長試験を統合解析　OSLER試験は、エボロクマブに関する12の親試験（parent study、第II相：5件［日本のYUKAWA-1試験を含む］、第III相：7件）を完遂した患者を対象とする延長試験であり、本薬の長期的な有用性の評価を目的に、OSLER-1試験（第II相試験）とOSLER-2試験（第III相試験）に分けて検討が行われた（Amgen社の助成による）。親試験には、脂質異常症治療薬未使用例、スタチン±エゼチミブ投与例、スタチン不耐容例、ヘテロ型家族性高コレステロール血症例などが含まれた。　被験者は、親試験での割り付けとは別に、標準治療＋エボロクマブまたは標準治療のみを施行する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。エボロクマブは、OSLER-1試験では2週ごとに140mgが皮下投与され、OSLER-2試験では2週ごと140mgと月1回420mgのいずれかを患者が選択した。　脂質値、安全性および事前に規定された探索的解析として心血管イベント（死亡、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全）の評価を行い、2つの試験の統合解析を実施した。　2011年10月～2014年6月までに4,465例（OSLER-1試験：1,324例、OSLER-2試験：3,141例）が登録され、エボロクマブ群に2,976例（平均年齢57.8歳、男性50.1％、LDL-C中央値120mg/dL）、標準治療単独群には1,489例（58.2歳、51.4％、121mg/dL）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は11.1ヵ月であった。LDL-C値が61％減少、心血管イベントは53％減少　12週時のLDL-C値は、エボロクマブ群が48mg/dLであり、標準治療単独群の120mg/dLと比較した減少率は61％であった（p＜0.001）。OSLER-1とOSLER-2試験の間に減少率の差はなかった。また、このエボロクマブ群のLDL-C値の減少は48週まで持続した（24週の減少率：59％、36週：54％、48週：58％、いずれもp＜0.001）。　12週時に、エボロクマブ群の90.2％がLDL-C値≦100mg/dLとなり、73.6％が≦70mg/dLを達成した。標準治療単独群はそれぞれ26.0％、3.8％だった。　12週時の非HDL-C、アポリポ蛋白B、総コレステロール、トリグリセライド、リポ蛋白（a）は、LDL-Cと同様にエボロクマブ群で有意に減少した（いずれもp＜0.001）。また、HDL-Cとアポリポ蛋白A1は有意に増加した（いずれもp＜0.001）。　有害事象はエボロクマブ群の69.2％、標準治療単独群の64.8％に認められ、重篤な有害事象はそれぞれ7.5％、7.5％に発現した。神経認知障害（せん妄、認知/注意障害、認知症、健忘症など）はエボロクマブ群で多くみられた（0.9 vs. 0.3％）が、治療期間中のLDL-C値とは関連がなかった。　エボロクマブによる治療中止は2.4％、注射部位反応は4.3％に認められ、そのほか関節痛や頭痛、四肢痛、疲労感が標準治療単独群よりも多くみられた。　1年時の心血管イベントの発症率は、エボロクマブ群が0.95％であり、標準治療単独群の2.18％に比し有意に低かった（ハザード比[HR]：0.47、95％信頼区間[CI]：0.28～0.78、p＝0.003）。　著者は、「61％というLDL-C値の減少率は、既報の短期的な試験と一致しており、48週にわたる効果の持続はより小規模な試験（DESCARTES試験）の結果と一致した。他の脂質に対する効果にも既報との一貫性が認められた」としている。

　興和株式会社は4月8日、3月22日～25日にイギリス・グラスゴーで開催された「第83回 欧州動脈硬化学会」のポスターセッションにおいて、高コレステロール血症治療剤「ピタバスタチン」（商品名：リバロ錠／リバロOD錠）の糖代謝に対するメタ解析の結果が発表されたことを報告した。ピタバスタチンは糖尿病の新規発症を増加させなかった　今回の発表は、国内外の非糖尿病患者におけるピタバスタチンのランダム化比較試験をメタ解析することにより、ピタバスタチンの空腹時血糖、HbA1c、糖尿病新規発症への影響を検討したもの。その結果、対照群（プラセボ、または他のスタチン系薬剤投与）と比較して、ピタバスタチンは、空腹時血糖およびHbA1cに悪影響を与えることはなく、糖尿病の新規発症を増加させることもなかったという。　詳細は興和のプレスリリース（PDF）へ

スタチン薬による糖尿病の発症増加　スタチン薬の投与により、糖尿病の新規発症が約1.1倍（オッズ比［OR］：1.09、95％信頼区間［CI］：1.02～1.17）増加する1)。アトルバスタチンやシンバスタチンなどの疎水性のスタチン薬は、親水性のプラバスタチンと異なり、インスリンの作用を低下させることが報告されている。その機序として、アトルバスタチンが脂肪細胞における糖輸送担体（GLUT4）の発現を抑制することにより、糖の取り込みを減少させ、シンバスタチンでは、Caチャネルを阻害し血糖依存性のインスリン分泌を低下させることで、耐糖能が悪化する。また、スタチン薬のLDL受容体発現を亢進させる作用が、膵β細胞へのコレステロールの取り込みを促進して、インスリン分泌機能の障害に結び付く可能性についても検討されている。一方、LDL-コレステロールが著しく上昇する家族性高コレステロール血症（FH：familial hypercholesterolemia）の患者では、糖尿病の発症が少ないことが知られている。その理由として、LDL受容体の機能低下によりLDLの膜輸送障害を生じていることが、膵β細胞へのLDL輸送の低下と結び付き、アポトーシスを緩和するために糖尿病を引き起こしにくいのではないかと考えられている。家族性高コレステロールでは糖尿病の罹患率が低い　オランダ、アムステルダムのAcademic Medical CenterのKastelein氏らは、1994年から2014年にオランダにおける国民検診プログラムに登録し、FHについてのDNA検査を受けた6万3,320例を対象として、FH患者における糖尿病の罹患率をFHに罹患していない親族での糖尿病の罹患率と比較検討している。糖尿病の診断は、患者の申告（self-reported diagnosis）によって行われている。　2型糖尿病の罹患率は、FH患者では440/2万5,137例（1.75％）、対照群（FHではない親族）では1,119/3万8,183例（2.93％）であり、FH患者で有意に少ない（OR：0.62、95％CI：0.55～0.69）ことが確認された。年齢、BMI、HDL-C、トリグリセリド・スタチン使用の有無、心血管疾患、家族歴で調整した後の多変量解析では、FH患者の2型糖尿病罹患率は1.44％、対照群では3.26％（OR：0.49、95％CI：0.42～0.58）であった。FHの遺伝子異常にはいくつもの変異があるが、APOB（アポリポ蛋白）遺伝子の異常とLDL受容体の異常を持つ場合の糖尿病の罹患率は、前者で1.91％（OR：0.65、95％CI：0.48～0.87）、後者で1.33％（OR：0.45、95％CI：0.38～0.54）であり、LDL受容体異常の患者における糖尿病の罹患が少ないことが確認された。また、LDL受容体が減少している場合と欠損している場合では、それぞれの糖尿病の罹患率は1.44％（OR：0.49、95％CI：0.40～0.60）、1.12％（OR：0.38、95％CI：0.29～0.49）と報告されている。今後の展望　今回の検討における糖尿病の診断は患者の申告によるものであり、血糖値やHbA1cを測定しているのではなく、ましてや経口ブドウ糖負荷試験を実施しているわけではない。おそらく、2型糖尿病の頻度は報告されている以上に多いのではないかと考えられる。とはいえ、FH患者、とくにFH受容体欠損患者では糖尿病の発症が少ないことが確認され、細胞内のコレステロール代謝が膵β細胞機能に影響を及ぼしていることが示唆される。今後、2型糖尿病患者においてみられる、アポトーシスによる継時的な膵β細胞機能低下を引き起こすメカニズムに、新たな視点からの検討が加えられる契機となる臨床的な知見かもしれない。

有田 武史 氏九州大学病院ハートセンター内科はじめに大動脈弁狭窄症（AS）患者が増えている。大動脈弁狭窄はリウマチ性のものと加齢変性によるものの2つの原因によるものがほとんどである。リウマチ性弁膜症の新規発症症例は激減しており、大部分は加齢変性によるものである。加えて近年の診断技術の評価、ならびに診断基準の変化（進化）が新規ASの診断数を増やしている。本稿では近年の日本におけるAS患者の特徴につき概説を行う。AS患者の背景ASは加齢とともに増加し、平均年齢は明らかに他の弁膜症よりも高齢である。75歳以上の患者9,723人をメタ解析した報告によれば、75歳以上の3.4％に重症ASが認められた1）。また解析数は少ないが、日本からの報告では、重症ASの平均年齢は78.4歳であり、85 歳以上が10％に認められた2）。大動脈弁閉鎖不全や僧房弁閉鎖不全は弁尖の逸脱や弁尖変性などが原因のほとんどであるのに対して、加齢変性によるASは弁の基部から石灰化を中心とした弁変性が進行し弁全体の硬化につながるのが特徴的である。弁交連部が癒合しあたかも二尖弁のように見えることもあるが、基本的には先天性二尖弁のrapheと異なり交連癒合そのものはそれほど強くない。弁の硬化のメカニズムについては、従来より骨代謝の観点、動脈硬化の観点、炎症の観点などから研究されてきた。確かに大動脈弁の大動脈側は血管内皮に被覆されており、高齢者に多く認められる病態であることから、大動脈弁狭窄は動脈硬化または血行動態的に負荷を受け続けた“なれの果て”のようにいわれることもある。しかしながら近年の報告では、大動脈弁硬化症から狭窄症への進展には石灰化と骨化のメカニズムが深く関与しており、能動的な炎症のプロセスが関与していることがわかってきている3）。骨粗鬆症、大動脈弁狭窄、動脈硬化は、脂肪沈着をはじめ多くの共通のプロセスをもつ（本誌p.9図1を参照）4）。しかしながら、動脈硬化を進展抑制または退行させることが証明されているスタチン製剤やアンギオテンシン阻害薬は、大動脈弁狭窄の進行を抑制することはできなかったことがいくつかの研究より明らかになっている。同様に、骨粗鬆症の薬もASの進行を抑制するまでには至らなかった。近年、骨化のメカニズムに炎症が関与しているとの研究が多くなされ、抗炎症薬（例えば低用量メトトレキサート）のASの進行抑制に対する効果を検証する研究も行われている5）。透析患者においてASは高率に認められる。透析患者においては副甲状腺機能亢進症を続発的に認めることが多く、カルシウムおよびリンの代謝の変調が弁硬化/弁狭窄をもたらすことは容易に理解できる。しかしながら、続発性副甲状腺機能亢進症の治療薬で透析患者におけるASの進展を抑制したというエビデンスはない。このように硬化性ASの病態は炎症・動脈硬化・石灰化・骨化のメカニズムが複合的に関与している。単純に“動脈硬化のなれの果て”ではないことをよく理解し、診療にあたることが肝要である。心エコーによる診断ASの診断は、いまではもっぱらドプラーエコーを用いた連続の式により弁口面積ならびに弁前後の圧較差を求めることで診断する。面積では弁口面積1.0cm2以下または体表面積補正弁口面積0.6cm/m2以下を重症とし、圧較差では平均圧較差で40mmHg以上を重症とする。重症度という意味ではこの二変数のみで評価することは可能であるが、弁の形態・機能、左室の形態・機能という観点からはいくらかの多様性がある。1. 弁硬化のパターン通常、硬化性ASの大動脈弁の病変は交連部ではなく弁尖の基部または底部から始まる。NCCには冠動脈開口部がなく、そのためNCCにはよりずり応力がかかることから石灰化が進みやすいとされる4）。一般的にはリウマチ性ASでは交連部癒着が高度であり、硬化性ASでは交連部は変性がみられるのみで癒合に乏しい（本誌p.10図2を参照）6）。後天性二尖弁と俗に呼ばれる交連部が癒着した三尖大動脈弁狭窄も散見されるが、rapheの高さによって先天性二尖弁とは区別される（先天性は弁尖縁の高さよりもrapheが低い）7）。後天性二尖弁の原因は以前はリウマチ性が多いとされてきたが、硬化性ASにおいても可動性がほとんどないために癒合しているように見えるものもあり注意が必要である。2. 左室の形態・機能大動脈弁位で圧較差があるため、左室にとっての後負荷は甚大なものとなり、通常左室は求心性左室肥大を呈することが多い。しかしながらMRIを用いたDweckらの報告によれば、ASを有する左室では左室肥大を呈さないまま左室内腔の狭小化した、いわゆる求心性リモデリングした左室もしばしば認められる。Dweckらによれば、左室肥大の程度は大動脈弁弁口面積とは関係なく、求心性肥大のほかにも正常形態（12％）、求心性リモデリング（12％）、非代償化（11％）などが認められたという（本誌p.11図3を参照）8）。重症ASでなぜ左室肥大が起こらないのか、機序についてはまだ確立したものはないが、左室重量は大動脈弁狭窄の重症度とは関係がなく、むしろ性別や高血圧の程度、その他の弁機能異常などと関係が強く、また症状との関係が強いことが他の研究でも示唆されている。正常の重症ASに関しては、左室重量が治療法選択の面でも注意が必要である。low gradient ASはASなのか？Doppler法による弁口面積測定が一般的になるにつれ面積としては十分に狭いが圧較差がそれほどでもないという症例をしばしば経験するようになった。近年では重症AS（AVAi＜0.6cm2/m2）をflowとpressure gradientの2変数によって4群に分けることで層別化を図ろうとする考えがある。Lance-llottiらは、無症候性重症ASを4群に分けてフォローし、low flow, low gradient ASが最も予後が悪く、次にいずれかのhigh gradient ASがつづき、normal flow, low gradient ASは比較的予後がよいという報告を行った（本誌p.12 図4を参照）9）。Flowはvelocity x areaであり、gradientとvelocityは二乗比例の関係にある。よってflowとgradientが乖離するような症例はareaが小さい、すなわち左室流出路が小さい症例ということになる。おそらくはそのような症例はS字状中隔の症例が多く、体格が小さく、弁輪部の石灰化も高度で測定の誤差もあるのかもしれないが、現象論としてnormal flow, low gradientのASは全例が予後不良ではないかもしれない、という認識をもつことが重要である。超高齢者のASの問題点：Frailtyの評価と老年医学的評価の重要性近年、TAVIを治療法の1つとして日常的に検討するようになり、超高齢者（85歳以上）を診察治療することが多くなってきた。上述のように弁口面積や左室機能形態を評価することはもちろん重要であるが高齢者はさまざまな身体的問題を抱えているのが普通である。認知機能障害、ふらつき、運動機能障害、栄養障害など、それらを総称して老年症候群と呼ぶが、老年症候群の1つとしてfrailty（虚弱、フレイル）が年齢とは独立した予後規定因子として近年広く認識されるようになった。Frailtyの特徴は(1)力が弱くなること、(2)倦怠感や日常動作がおっくうになること、(3)活動性が低下すること、(4)歩くのが遅くなること、(5)体重が減少すること、の5つに集約され、このうち3つ以上該当すればfrailtyありと考える10）。日本の介護保険制度との関連で考えると、frailtyありの状態（“フレイルの状態”）は要介護の前段階であり、この兆候を早期に診断し、介入することは極めて重要であると思われる。残念ながら、多くの病院勤務循環器内科医は専門医に過ぎず、治療適応外と判断された多くの高齢者に対して、人生の終わりまで寄り添うような診療はできていないのが実情であると思われる。または、外科手術の適応と判断したときから心臓外科にすべてを委ねてはいなかったか。今後TAVIが日常的な医療行為になるにつれ、循環器病棟は高齢者で溢れてくることが容易に予想される。平均寿命を優に超えてしまった患者に対して行う医療は、何を目的とすべきだろうか。予後の改善であろうか、QOLの改善であろうか。大動脈弁狭窄を解除することだけが治療の目的でないことは明白である。TAVIを施行するにあたっては、弁の状態、心血管機能の評価、他臓器の評価、老年医学的全身評価の4段階にわたる評価が重要である。そのうえで、TAVIの目的をどこに置くかということに関しては個々の症例により判断が異なるため、多職種から構成されるハートチームでの議論が必要不可欠である。文献1）Osnabrugge RL et al. Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modeling study. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1002-1012.2）Ohno M et al. Current state of symptomatic aortic valve stenosis in the Japanese elderly. Circ J 2011; 75: 2474-2481.3）Lindman BR et al. Current management of calcific aortic stenosis. Circ Res 2013; 113: 223-237.4）Dweck MR et al. Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1854-1863.5）Everett BM et al. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J 2013; 166: 199-207 e15.6）Baumgartner H et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: 1-23; quiz 101-102.7）Cardella JF et al. Association of the acquired bicuspid aortic valve with rheumatic disease of atrioventricular valves. Am J Cardiol 1989; 63: 876-877.8）Dweck MR et al. Left ventricular remodeling and hypertrophy in patients with aortic stenosis: insights from cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2012; 14: 50.9）Lancellotti P et al. Clinical outcome in asymptomatic severe aortic stenosis: insights from the new proposed aortic stenosis grading classification. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 235-243.10）Fried LP et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56: M146-156.

　安定した胸部症状を主訴とする患者に対する診断アプローチとして、まず非侵襲的検査によって冠動脈疾患を鑑別することが重要である。従来は運動負荷心電図が日常診療で用いられてきたが、その後、負荷心筋シンチグラフィ（SPECT）検査、負荷心エコー図検査が臨床に応用され、近年では冠動脈CT（CTCA）も広く実施されるようになっている。しかしながら、これらの検査の中でいずれを用いればよいか、という検査アプローチを実証する大規模臨床試験は実施されてはいなかった。　今回、San Diegoで開催された米国心臓病学会（ACC.15）のLate-Breaking Clinical Trialsの先頭を切って、上記に関するPROMISE試験が報告され、同時にNew England Journal of Medicine誌の電子版に掲載された。なお、ACCで発表される大規模臨床試験の質の高さには定評があり、NEJM誌に掲載される比率では同じ循環器分野のAHA、ESCを凌いでいる。　Duke大学のPamela Douglas氏らは、従来の生理機能を評価する運動負荷心電図・負荷心筋SPECT・負荷心エコー図に対して、冠動脈の解剖学的評価法であるCTCAの有効性を比較するために、有症状で冠動脈疾患が疑われる10,003例を無作為に2群（CTCA群対機能評価群）に割り付けた。試験のエンドポイントは従来のほとんどの研究で用いられた冠動脈疾患の診断精度ではなく、全死亡・心筋梗塞・不安定狭心症による入院・検査による重大合併症からなる、複合エンドポイントとしての心血管事故が設定されている。対象症例の平均年齢は61歳で、女性が52～53％と多く、高血圧65％、糖尿病21％、脂質異常症67％という冠危険因子の頻度であった。なお、症状として胸痛を訴えてはいるが、狭心症としては非典型的胸痛が78％と高率であることは銘記すべきであろう。　実際に機能評価群で実施された非侵襲的検査については、負荷心筋SPECT検査67.5％、負荷心エコー図22.4％、運動負荷心電図10.2％、と核医学検査の比率が高かった。また、負荷心電図以外での負荷方法については、薬剤負荷が29.4％と低率であった。そして、これらの検査法に基づいて冠動脈疾患が陽性と診断されたのは、CTCA群で10.7％、生理機能評価群では11.7％であった。3ヵ月以内に侵襲的心臓カテーテル検査が実施されたのはCTCA群で12.2％、生理機能検査群では8.1％であった。この中で、有意狭窄病変を認めなかったのはCTCA群で27.9％、生理機能検査群で52.5％であったため、全体からの比率では3.4％対4.3％となりCTCA群で偽陽性率が低いといえる（p＝0.02）。なお、3ヵ月以内に冠血行再建術が実施されたのはCTCA群で6.2％と、生理機能検査群の3.2％よりも有意に高率であった（p＜0.001）。　1次エンドポイントである予後に影響する内科的治療ついては、β遮断薬が25％の症例で使用されており、RAS系阻害薬・スタチン・アスピリンについても各々約45％の症例で投与されていた。そして、中央値25ヵ月の経過観察中の心血管事故発生率についてはCTCA群で3.3％、生理機能評価群では3.0％と有意差を認めなかった。　本研究は循環器疾患の治療法ではなく、冠動脈疾患に対する検査アプローチが予後に及ぼす影響から検査法の妥当性を評価するという、従来の臨床試験ではあまり用いられていない斬新な研究デザインを用いている。そして、1万例に及ぶ大規模な臨床試験データを収集することによって、日常臨床に直結する重要な結果を示したという意味で特筆に値する。　しかしながら、基本的にはnegative dataである研究結果の受け止め方については、同じDuke大学の研究チームでも異なっていた。ACCの発表に際してDouglas氏は、PROMISE試験の結果に基づき、狭心症が疑われる患者に対して、CTCAはクラスIの適応となるようにガイドラインが修正されるエビデンスであることを主張していた。これに対して、PROMISE試験の経済的評価を発表したDaniel Mark氏は、イギリスの伝説である「アーサー王物語」を引き合いに出して、CTCAは長年探し求めていたHoly Grail（聖杯）ではなかった、と落胆を隠さなかった。　循環器の臨床において、対象とする患者の冠動脈病変の情報があれば、最適な医療が実施できるという考え方は根強い。しかし、PROMISE試験が準備された時期には、狭心症の生理機能として重要な心筋虚血が、予後改善の指標として重要であることを実証したFAME試験が報告されている。その後、FAME 2試験においても同様の結果が報告されている。さらに、重症心筋虚血患者に対する介入治療の有無により予後の改善が実証されるか否かについて、ISCHEMIA試験という大規模試験が進行中である。今後はこれらの大規模試験の結果を評価することによって、冠動脈疾患の治療目標は「解剖か、虚血か」という議論に決着がつくかもしれない。それまでは、日常臨床において狭心症が疑われる患者に対しては、まず本試験の対象群の特徴を十分に把握したうえで、CTCAあるいは生理機能検査を実施する必要があると思われる。

　家族性高コレステロール血症を有する患者のほうが、有さない患者よりも2型糖尿病の有病率が有意に低いことが、オランダ・アムステルダム大学メディカルセンター（AMC）のJoost Besseling氏らによる検討の結果、明らかにされた。同国6万3,320例を対象とした横断研究による結果で、遺伝子変異のタイプによっても有意に異なることが判明し、著者は、「今回の知見が縦断研究でも確認されれば、2型糖尿病発症の原因として、LDL受容体を介する膜内外コレステロール輸送が関連している可能性が高まるだろう」と指摘している。JAMA誌2015年3月10日号掲載の報告より。家族性高コレステロール血症と2型糖尿病発症の関連を断面研究　本検討は、家族性高コレステロール血症は、肝臓や膵臓など末梢細胞でのコレステロール取り込み障害によって特徴付けられること、対照的に、スタチン治療は細胞コレステロール取り込みを増大し、2型糖尿病発症リスクの増大と関連している知見が示されていたことを踏まえて行われた。これらの知見から研究グループは、膜内外コレステロール輸送が、2型糖尿病の発症に結び付くとの仮説を立て、2型糖尿病と家族性高コレステロール血症の関連を調べた。　検討は、断面研究にて、1994～2014年のオランダ全国スクリーニングプログラムに参加し、家族性高コレステロールのDNA検査を受けた6万3,320例を対象に行われた。　家族性高コレステロール血症遺伝子変異の有害性および非有害性は、文献や検査室機能検査に基づき評価した。また、LDL受容体（LDLR）遺伝子変異はアポリポ蛋白B（APOB）遺伝子変異よりも重大であるとみなし、LDLR変異型のうち受容体陰性タイプが受容体欠損タイプよりも重大であるとみなし、2型糖尿病の有病率を主要評価項目として各関連を評価した。家族性高コレステロール血症患者で2型糖尿病有病率が有意に低い　結果、2型糖尿病有病率は、家族性高コレステロール血症（FH）患者群は1.75％（440/2万5,137例）に対し、非FH患者群は2.93％（1,119/3万8,183例）で、FH患者群のほうが有意に低かった（オッズ比[OR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.55～0.69、p＜0.001）。多変量回帰モデルを用いたFH群の補正後2型糖尿病有病率は1.44％で、両群差は1.49％、ORは0.49（95％CI：0.41～0.58）であった（p＜0.001）。　また、APOB遺伝子変異群、LDLR遺伝子変異群の補正後2型糖尿病はそれぞれ1.91％、1.33％で、非FH群と比較したORは、それぞれ0.65、0.45（いずれもp＜0.001）であった。　さらにLDLR変異型別にみた2型糖尿病有病率は、受容体欠損タイプ群1.44％、受容体陰性タイプ群1.12％で、非FH群と比較したORは、それぞれ0.49、0.38（いずれもp＜0.001）であった。

　診療ガイドライン策定に当たり、系統的レビューやメタアナリシスがよく引用されるのは周知のとおりである。メタアナリシスとは複数の研究結果を統合する解析法のことであるが、通常は研究論文中に掲載されている数値を基にして結果を併合する。一方、生データを取り寄せ、それらに基づき統合するメタアナリシスも存在する。この方法をIPDメタアナリシス（今後、IPD-MAと略す）と呼んでいる。ちなみに、IPDはIndividual Participant Dataの頭文字を取った。本論文では、診療ガイドラインにIPD-MAがどれくらい引用されているかを調査した。　精選された医療情報を収集し、それらをメタアナリシスで統合し、世の中へ提供しているグループがある。それはコクラン共同計画（Cochrane Collaboration）という団体である。このコクラン共同計画の中に、IPD-MA Methods Groupという専門部会がある。そこが所有するIPD-MAデータベースから33件のIPD-MAが調査された。ちなみに、本論文の著者はこの専門部会のメンバーである。これら33件のIPD-MAの内容に合致した診療ガイドラインとして177件が選ばれた。そして、診療ガイドラインでの引用率をIPD-MAごとに算出した。まったく引用されていないIPD-MAが8件（8/33＝24％）もあった。その一方で、88％（14/16）も引用されたIPD-MAがあった。それはATT（Antithrombotic Trialists’ Collaboration）である。コクラン共同計画が主導したIPD-MAであり、アスピリンなどの抗血栓薬の有効性を示した。また、スタチンなどの脂質改善薬に関するIPD-MAであるCTT （Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration）でも43％（6/14）引用されていた。平均的には37％の引用率のようであった。　IPD-MAにもピンキリがあり、コクラン共同計画や主要学会が主導する立派なものから、一部の研究者が主導する低質のものまで存在する。前者は診療ガイドラインにかなり引用されているので、一概にIPD-MAが診療ガイドラインへ引用されないともいい切れないだろう。それよりも、質の高いIPD-MAをもっと行うべきではないかと思う。IPD-MAでは生データが必要となるが、昨今の研究データの公開化が進めばやりやすくなることだろう。

北川 一夫 氏東京女子医科大学医学部神経内科学はじめにスタチンは、脂質低下作用以外に多面的作用を有し、脂質低下と抗炎症作用をはじめとしたさまざまな機序により心血管疾患発症予防に寄与していると考えられている。本稿では、最初に脳卒中と血清脂質の疫学的な関連について解説したうえで、スタチンの脳卒中予防効果に関する臨床研究を概説し、最後に本件に関する著者の意見を述べてみたい。脳卒中発症と脂質との関係 ―臨床疫学的検討―脳卒中と脂質の関連は“cholesterol paradox”といわれるほど複雑である1）。疫学的に明確なのは、低コレステロール血症が脳出血のリスクとなる点である2）。臨床疫学研究のメタ解析でもコレステロールが低下すると脳出血リスクが高まることが報告されている。ちょうど30年以上前の日本人の食生活では、蛋白質、脂質の摂取量が少なく低栄養状態であり、かつ塩分摂取が多いため、高血圧とともに低コレステロール血症が脳出血リスクを増大していたと考えられる。近年の茨城県の一般住民を対象としたコホート研究でも、LDLコレステロールが80mg/dL未満の群では脳出血リスクが高いことが報告されている（本誌p.45図1を参照）3）。一方、脳梗塞と血清脂質との関連は明確でない。脳梗塞には、アテローム硬化を基盤として発症するアテローム血栓性脳梗塞、脳細動脈の閉塞が原因のラクナ梗塞以外に、脂質との関連が少ないと考えられる心原性脳塞栓症が含まれ、久山町研究では血清脂質とアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞との関連が示されている（本誌p.45図1を参照）4）。しかし脳梗塞の各病型を含めた解析では、LDLコレステロールで160mg/dL、総コレステロールで260mg/dLまでの軽度から中等度の脂質異常が脳梗塞のリスクとなるかどうかについては明確となっていない。心筋梗塞と血清脂質の関連が各年代でこれら脂質レベルでも明確なのと対照的である5）。また近年、脳梗塞を発症した患者ではむしろ血清脂質レベルが軽度上昇しているほうが、機能予後がよいことが報告されている6）。血清脂質レベルが低下している症例では、全身栄養状態が低下していることが多く、血清脂質レベル低値そのものあるいは、そのことに反映される栄養状態不良のどちらが、脳出血リスクや脳卒中発症後の予後不良に寄与しているのかは明らかとなっていない。スタチンの脳卒中予防効果脳卒中と血清脂質レベルの関連が疫学的に不明瞭であるのと対照的に、スタチンが脳卒中発症予防効果を示すことは多くの臨床試験から示されている。もともと冠動脈疾患の発症、再発予防を目的としたスタチンの介入試験で、副次エンドポイントとして評価されていた脳卒中が20%程度発症抑制されていた7）。特に冠動脈疾患既往を有する患者での臨床試験では一貫して脳卒中発症が抑制されていた。一方、血管疾患の既往を有さない患者を対象としたプラバスタチンの冠動脈疾患の初発予防効果を検証したMEGA研究では、プラバスタチン投与群で脳梗塞発症が低下する傾向がみられたが有意な差に至らなかった8）。海外では血管疾患の既往を有さないが血液高感度CRP濃度が軽度上昇した患者を対象としたJUPITER試験が実施され、ロスバスタチン投与により血清LDLコレステロール値とともに高感度CRP濃度も低下し、心筋梗塞および脳卒中発症が50％近く抑制されていた9）。このように多くの試験でスタチンの脳卒中予防効果が示されているが、発症抑制された脳卒中病型は脳梗塞であった。またスタチンの脂質低下レベルと脳卒中抑制効果には直線的な関係があり、治療開始時の脂質レベルによらず、スタチンを投与してLDLコレステロールが低下するほど脳卒中発症抑制効果が高いことが報告されている7）。一方、脳卒中既往患者を対象とした臨床試験としてSPARCL研究が発表されている。脳卒中または一過性脳虚血発作症例を対象としてアトルバスタチン80mg/日またはプラセボを投与して脳卒中再発を主要エンドポイントとした試験であるが、アトルバスタチン投与群で脳卒中再発が16%抑制され、特に脳梗塞再発が20%抑制されることが明らかとなった（本誌p.46図2を参照）10）。アトルバスタチン投与によりLDLコレステロールが十分に低下した場合に脳卒中、心筋梗塞発症が有意に抑制されていた。脳梗塞病型別の検討ではアテローム血栓性脳梗塞、内頸動脈狭窄を有する症例では、スタチン投与により脳卒中再発とともに心筋梗塞発症が抑制されることが明らかとされた11）。日本では常用量のスタチンであるプラバスタチンを用いた非心原性脳梗塞患者の再発予防効果を検証するJ-STARS試験が終了しており、その結果発表が待たれている12）。SPARCL研究では、脳卒中および脳梗塞再発は有意に抑制したが、アトルバスタチン投与群で脳出血が1.68倍増加したため、スタチンの脳出血リスクが危惧された。SPARCL試験のサブ解析では、脳出血のリスクとなる因子として、脳出血の既往、男性、高血圧が抽出されたが、LDLコレステロール値と脳出血との間には関連がみられず、LDLコレステロール値が50mg/dL未満の群でも脳出血リスクが高まる傾向はみられなかった13）。またスタチンを用いた臨床試験の大規模なメタ解析も行われ、スタチン投与と脳出血リスクとの間には関連がないことが報告されている14）。ただSPARCL研究のサブ解析では、脳梗塞のなかでも脳内小血管の疾患であるラクナ梗塞ではスタチン投与群で脳出血リスクが有意に高まっており、基盤に脳小血管病（脳出血、ラクナ梗塞）を有する患者では、スタチン投与に際して脳出血リスクを念頭におく必要があると考えられる。脳卒中再発予防にスタチンを使用すべきか？前述の内容をもとに、脳卒中再発予防におけるスタチンの意義について考察する。まず脳卒中のなかでも出血性脳卒中―脳出血、くも膜下出血―では脂質異常の関与は少ないため、脂質管理は動脈硬化疾患ガイドラインに沿ってLDLコレステロールが140mg/dL未満であれば、スタチンの投与は必要ないと考えられる。脳梗塞では、病型ごとにスタチンの投与を考えるべきであり、アテローム血栓性脳梗塞およびラクナ梗塞では、スタチンは脳卒中、特に脳梗塞再発抑制効果が期待できるため積極的に投与すべきと考えられる。一方動脈硬化疾患ガイドラインでは、これら脳梗塞病型ではLDLコレステロールを120mg/dL未満に管理することが推奨されているが、スタチンには血管炎症抑制効果15）があるため、LDLコレステロールの値にかかわらず投与したほうがよいという考えもあり、筆者も同意見に賛成である。内頸動脈狭窄や脳主幹動脈病変を有する場合は積極的なスタチン投与の適応と考えられ、脳卒中再発のみならず冠動脈疾患発症抑制効果も期待できる。一方、SPARCL研究で危惧されたスタチンの脳出血リスクについては、脳血管事故の既往のない症例ではメタ解析の結果から心配する必要はないと思われる。しかし脳卒中既往症例については、SPARCL試験の成績を念頭におく必要があろう。すなわち脳出血、ラクナ梗塞など脳小血管病の既往のある症例では、スタチン投与により脳出血リスクが高まる可能性が示唆されており、ラクナ梗塞でのスタチン投与に際しては、血圧管理を厳格に行うべきと考えられる。MRI検査の発達により、無症候性脳小血管病として脳微小出血（図）が検出されるようになり16）、脳微小出血が観察される症例についてもスタチンを投与する際には血圧管理を特に厳格にすべきであろう。脳梗塞既往患者ではほとんどの症例が抗血栓薬を内服しており、抗血栓薬、スタチンを併用しているラクナ梗塞患者では、収縮期血圧130mmHg未満をめざした管理が望ましいと考えられる。図　脳微小出血（脳MRI T2*画像）a. 健常者に観察される皮質下微小出血　 （→で示す）画像を拡大するb. 遺伝性脳小血管病患者で観察される　 多数の微小出血（→で示す）画像を拡大する脳卒中再発予防にスタチン以外の脂質低下手段は有効か？スタチン以外の脂質低下薬については、フィブラート、ナイアシンでは脳卒中発症予防に有効とのエビデンスは示されていない17）。近年、次々と新規薬剤が開発されているが、これらの薬剤について脳卒中予防効果は検討されていない。日本で脂質異常を有する患者にエイコサペンタエン酸（EPA）を常用量のスタチンに追加投与したJELIS試験が実施された。脳卒中発症に関しては全症例ではEPA投与の有用性は示されなかったが、卒中既往症例に限った解析ではEPAにより脳卒中再発が抑制されることが示されている18）。しかしpost hoc解析であり、脳卒中発症から登録までの期間も明らかでないため、強いエビデンスを示すには至っていない。おわりに表題の脳卒中再発予防にスタチンは有効か、という問いかけに対しては、出血性脳卒中、心原性脳塞栓症では有効性は低く、非心原性脳梗塞であるアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞では有効であるというのが現時点のコンセンサスであろう。なかでも内頸動脈狭窄、頭蓋内動脈閉塞・狭窄を伴いアテローム硬化の強い症例では、脂質レベルに関わりなくスタチンは積極的に投与すべきであろう。一方、ラクナ梗塞既往があり脳MRIで微小出血を有する症例ではスタチン投与の有効性は十分期待できるが、脳出血リスク低減のため血圧管理を厳格にした上でスタチンを使用すべきであるというのが著者の考えである。文献1）Amarenco P Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007; 370: 1803-1804.2）Wang X et al. Cholesterol levels and risk of hemorragic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1833-1839.3）Noda H et al. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and death due to intraparenchymal hemorrhage: the Ibaraki Prefectural Health Study. Circulation 2009; 119: 2136-2145.4）Imamura T et al. LDL cholesterol and the development of stroke subtypes and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke 2009; 40: 382-388.5）Prospective Studies Collaboration, Lewington S et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829-1839.6）Olsen TS et al. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality: ten-year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2007; 38: 2646-2651.7）Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke. Review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453-463.8）Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1155-1163.9）Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.10）The Stroke Prevention by Aggressive reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.11）Amarenco P et al. Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009; 40: 1405-1409.12）Nagai Y et al. Rationale, design, and baseline features of a randomized controlled trial to assess the effects of statin for the secondary prevention of stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS). Int J Stroke 2014; 9: 232-239.13）Goldstein LB et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008; 70: 2364-2370.14）Hackam DG et al. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011; 124: 2233-2242.15）Blum A, Shamburek R. The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 2009; 203: 325-330.16）Greenberg SM et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009; 8: 165-174.17）Goldstein LB et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Hear t Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 517-584.18）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients. Subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.

　米国ハーバード・メディカル・スクールのJessica L Mega氏らは、JUPITER、CAREなど5試験の被験者データを分析し、冠動脈疾患の初発と再発両リスクを増大する遺伝子型に基づく遺伝リスクスコアを特定した。また、同スコアが最も高い人でスタチン治療の効果が最も大きいことも明らかにした。これまでの検討で、冠動脈疾患リスクと関連する複数の遺伝子型があることが示されていた。Lancet誌オンライン版2015年3月3日号掲載の報告より。5試験のデータを分析し、遺伝リスクと冠動脈疾患の関連を調査　遺伝リスクスコアを特定する分析には、住民ベースコホート試験1件（Malmo Diet and Cancer Study）と、無作為化試験4件［1次予防試験2件（JUPITER、ASCOT）、2次予防試験2件（CARE、PROVE IT-TIMI 22）］の被験者総計4万8,421例、イベント総計3,477例のデータが組み込まれた。　研究グループは、従来臨床リスク因子で補正後、27の遺伝子型に基づく遺伝リスクスコアと、冠動脈疾患の発生（初発および再発）との関連を調べた。　次に、その遺伝リスクスコアで層別化したうえで、スタチン治療による冠動脈疾患イベントの相対的および絶対的リスクの低下について調べた。低・中・高リスク群を特定、高位になるほどイベント増大、スタチン治療効果大　遺伝リスクスコアについては、被験者を、低リスク群（最小五分位群）、中リスク群（第2～4五分位群）、高リスク群（最大五分位群）の分類群としたときに、冠動脈疾患発生について有意な関連が提示された。　低リスク群と比較した冠動脈疾患の多変量補正後ハザード比は、中リスク群は1.34（95％信頼区間：1.22～1.47、p＜0.0001）、高リスク群は1.72（同：1.55～1.92、p＜0.0001）であった。　次に、無作為化試験4件で分析したスタチン治療の効果に関する検討では、相対リスクの低下は、低リスク群13％、中リスク群29％、高リスク群48％と、分類群が高位になるほど有意に増大することが認められた（p＝0.0277）。　また、絶対リスク低下についても同様の所見が認められ（p＝0.0101）、1次予防試験被験者のデータの分析からは、冠動脈疾患イベント1件を予防するのに要する治療数（NNT）は、高リスク群は低リスク群のおよそ3分の1であることが判明した。具体的には、JUPITER試験の被験者における10年間のNNTは、低リスク群は66例、中リスク群は42例、高リスク群は25例であり、ASCOT試験の被験者についてはそれぞれ57例、47例、20例であった。

　抗精神病薬は統合失調症およびその他の精神障害に広く処方されているが、一方で有害事象およびアドヒアランスへのネガティブな影響が共通して認められる。しかしこれまで、有害事象の発現率やマネジメントに注目した検討はほとんど行われていなかった。英国・エディンバラ大学のSu Ling Young氏らは、抗精神病薬の有害事象の発現率およびマネジメントについて系統的レビューを行った。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2014年12月16日号の掲載報告。　研究グループは本検討で、抗精神病薬の9種の臨床的に重要な有害事象の発現率とマネジメントについてレビューした。9種は、錐体外路症状、鎮静作用、体重増加、2型糖尿病、高プロラクチン血症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、性機能障害、心血管への影響であった。事前に検索基準を特定し、3つのデータベースの検索と引用・参考文献の手動検索でシステマティックレビューを行った。2人の研究者が要約または全文をレビュー後、包含基準について合意を得た。包含した論文の質的評価は、事前に同意確認した基準を用いて行った。　主な結果は以下のとおり。・合計53試験が、包含基準を満たした。・有害事象の発現頻度の増大は、抗精神病薬の多剤投与と関連していた。・投与期間の長さは、有害事象の重症化（例：BMI値が高値）と関連していた。・クロザピンは、3試験におけるその他抗精神病薬との比較において、代謝障害との関連がより強かった。・オランザピンは、3試験で体重増加と最も関連していた。・高プロラクチン血症は、男性よりも女性で一般的であった。・性機能障害は男性が50％に対し女性は25～50％であった。・臨床ガイドラインの推奨にもかかわらず、脂質および血糖値のベースラインでの検査率は低率であった。・7試験で有害事象のマネジメント戦略が述べられていたが、その有効性について調べていたのは2試験のみであった。そのうち1試験は、非投薬の集団療法により体重の有意な減少を、もう1試験はスタチン療法により脂質異常の有意な減少を認めた。・総括すると、抗精神病薬の有害事象は多様でしばしばみられる。しかし、系統的評価は多くない。・有害事象マネジメントに関する科学的研究を、さらに行う必要性がある。関連医療ニュース 最新、抗精神病薬の体重増加リスクランキング 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか  担当者へのご意見箱はこちら

　同リスクであれば男女の、スタチン療法による主要血管イベントの予防効果は同等であることが明らかにされた。オーストラリア・National Health and Medical Research CouncilらによるCholesterol Treatment Trialists’（CTT）Collaboration（コレステロール治療試験に関する共同研究）が、27件の無作為化試験、被験者総数約17万4,000例を含んだメタ解析の結果、明らかにした。これまで、女性に対するスタチン療法が、男性と同程度の効果があるかどうかについては議論が分かれていた。Lancet誌オンライン版2015年1月9日号掲載の報告より。　主要血管・冠動脈イベント、脳卒中などの発症リスク低減効果を比較　メタ解析は、スタチン療法と対照群を比較した無作為化試験22件（被験者総数13万4,537例）と、スタチン療法の程度を比較した無作為化試験5件（同3万9,612例）を含んで行われた。　LDLコレステロール値ごと1.0mmol/L低下による、主要血管イベント、主要冠動脈イベント、脳卒中、冠動脈血行再建術のそれぞれ発症率、死亡率について、男女差を比較した。サブグループ解析は、多様性を考慮し99％信頼区間（CI）を用いて検討した。低リスク被験者についても、効果に男女差みられず　被験者のうち、女性は4万6,675例（27％）だった。全般的に女性のほうが、男性に比べ、心血管リスクは低かった。　LDLコレステロール値1.0mmol/L低下につき、主要血管イベント発生率の低下は、女性で率比（RR）0.84（99％CI：0.78～0.91）、男性は0.78（同：0.75～0.81）で、性別間で有意差はなかった（不均一性補正後p＝0.33）。　また、絶対心血管リスクの5年予測値が10％未満の発生率についても、男女間で有意差は認められなかった（不均一性補正後p＝0.11）。　同様に主要冠動脈イベント、冠動脈血行再建術、脳卒中それぞれの発症率の比例低下率についても、性別による有意差はなかった。がん発生率、非心血管死亡率への有害な影響は、男女共にみられなかった。　これらのネット有益性は、スタチン治療に伴う全死因死亡低下に還元され、女性のRRは0.91（99％CI：0.84～0.99）、男性は同0.90（0.86～0.95）だった（不均一性補正後p＝0.43）。

　1993年に発表されたDCCTは、厳格な血糖管理を目指した強化療法が1型糖尿病患者の細小血管合併症を減少させることを初めて明らかにした。本論文はその後の観察研究であるEDICからの報告であり、早期の6.5年間の厳格な血糖管理が治療開始27年後の総死亡を減少させることが明らかとなった。　診断後早期からの厳格な血糖管理が、20年後の2型糖尿病患者の総死亡を減少させることはすでにUKPDS801)で報告されているが、本報告により、1型糖尿病患者においても同様に総死亡を減少させることが明らかとなった。1,492人中107人が観察期間中に死亡したが、その死因は心血管疾患が22.4%で最も多く、次いでがんが19.6％であった。したがって1型糖尿病患者においても、2型糖尿病患者と同様にこれらに対する有効な介入が患者の予後を改善するために重要であることが示唆される。さらに、観察期間中の平均HbA1cが総死亡と有意な相関を示し、昏睡や痙攣を伴う重症低血糖と総死亡との間にも有意な相関が認められた。当然ながら重症低血糖は強化療法群において増加していた。　高血糖は病型を問わず糖尿病の主病態である。本論文でのDCCT/EDICの結果と、2型糖尿病におけるUKPDSおよびACCORD/ADVANCE/VADTの3つのメガトライアルから得られた知見を総合すると、どのようなメッセージが得られるだろうか？　第一は高血糖に対する早期介入の重要性である。UKPDSではlegacy effect、DCCT/EDICではmetabolic memoryと呼ばれているが、診断後数年間の血糖管理状態が、その後数十年にわたる患者の予後に影響することを意味している。しかし、これらの強化療法がもたらすベネフィットを享受するには長期間を必要とするらしく、本論文のDCCT/EDICコホートにおいては試験開始15年後に初めて強化療法群と従来療法群との間の死亡率に差が生じてきている。　第二は多因子介入、または包括的心血管リスク減少の重要性である。2型糖尿病における包括的心血管リスク減少の重要性は、現在では常識である。本論文で明らかにされたように、1型糖尿病においても心血管疾患による死亡が最も多く、包括的心血管リスク減少は必須であろう。スタチン投与は1型糖尿病においても、2型糖尿病と同様に心血管リスクを減少させることが報告されている2)。1型糖尿病の発症年齢を考慮すると、より早期（40歳未満）からのスタチン投与が有益と思われるが、現時点ではエビデンスが存在しない。　最後は治療に伴う低血糖の問題である。DCCT、UKPDS、ACCORD/ADVANCE/VADTのすべてにおいて、強化療法群で重症低血糖は有意に増加し、経過中に重症低血糖を生じた患者の死亡率は有意に増加している。しかし、強化療法群の総死亡は従来療法群に比してDCCT/EDIC、UKPDSでは減少し、ADVANCE/VADTでは同等であり、ACCORDでは増加した。さらに疫学的研究ではあるが、DCCT/EDIC、UKPDSにおいては観察期間中の平均HbA1cと総死亡との間に負の相関、つまりHbA1cは低ければ低いほど総死亡が減少することが報告された。各試験の結果から推察すると、年齢が若く、罹病期間の短い患者であれば、低血糖による不利益が相殺されるように考えられるが悩ましいところである。結局のところ、可能な限り低血糖を回避して良好な血糖管理を目指すしかない。　欧米にはフラミンガム研究をはじめ数十年にわたる前向きコホート研究が多くある。本論文のDCCT/EDICも試験開始約30年後のコホート追跡率が99.2％であり、従来療法群の死亡数が50人に達した時点で解析を開始することが試験開始時に定められていた。わが国においても同様に、質の高い前向きコホート研究がなされることが期待される。

今年も、4大医学誌の論文を日本語で紹介する『ジャーナル四天王』をはじめ、1,000本以上の論文をニュース形式で紹介してきました。その中で、会員の先生方の関心の高かった論文は何だったのでしょう？　ここでは、アクセス数の多いものから100本を紹介します。 1位 日本男性の勃起硬度はアレと関連していた (2014/11/13) 2位 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学 (2014/1/7) 3位 子供はよく遊ばせておいたほうがよい (2014/3/28) 4位 思春期の精神障害、多くは20代前半で消失／Lancet (2014/1/27) 5位 なぜコーヒーでがんリスクが低下？ (2014/7/31) 6位 メロンでかゆくなる主要アレルゲンを確認 (2014/4/15) 7位 新たな輸液プロトコル、造影剤誘発急性腎障害の予防に有効／Lancet (2014/6/9) 8位 体幹を鍛える腹部ブレーシング、腰痛に効果 (2014/5/7) 9位 コーヒーを多く飲む人は顔のシミが少ない (2014/8/7) 10位 スタチンと糖尿病リスク増大の関連判明／Lancet (2014/10/9) 11位 スルピリドをいま一度評価する (2014/5/16) 12位 米国の高血圧ガイドライン（JNC8）のインパクト／JAMA (2014/4/16) 13位 インフルエンザワクチン接種、無針注射器の時代に？／Lancet (2014/6/16) 14位 新規経口抗凝固薬4種vs.ワルファリン－心房細動患者のメタ解析－／Lancet (2013/12/25) 15位 アルコール依存症、薬物治療の減酒効果は？／JAMA (2014/5/29) 16位 SGLT２阻害薬「トホグリフロジン」の日本人への効果 (2014/2/28) 17位 大人のリンゴ病 4つの主要パターン (2014/7/29) 18位 脳動脈瘤、コイルvs. クリッピング、10年転帰／Lancet (2014/11/12) 19位 ACE阻害薬を超える心不全治療薬／NEJM (2014/9/8) 20位 アルツハイマーに有用な生薬はコレ (2014/11/14) 21位 塩分摂取と死亡リスクの関係はJカーブ／NEJM (2014/8/25) 22位 スタチン投与対象者はガイドラインごとに大きく異なる／JAMA (2014/4/14) 23位 食後血糖によい食事パターンは？（低脂肪vs低炭水化物vs地中海式） (2014/3/27) 24位 成人ADHDをどう見極める (2014/5/21) 25位 各種ダイエット法の減量効果／JAMA (2014/9/16) 26位 牛乳1日3杯以上で全死亡リスクが2倍／BMJ (2014/11/13) 27位 腰痛持ち女性、望ましい性交体位は？ (2014/11/21) 28位 ロマンチックな恋愛は幸せか (2014/3/26) 29位 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 (2014/5/8) 30位 下肢静脈瘤、ベストな治療法は？／NEJM (2014/10/10) 31位 せん妄管理における各抗精神病薬の違いは (2014/9/18) 32位 降圧薬投与量の自己調整の有用性／JAMA (2014/9/11) 33位 深部静脈血栓症の除外診断で注意すべきこと／BMJ (2014/3/20) 34位 StageII/III大腸がんでのD3郭清切除術「腹腔鏡下」vs「開腹」：ランダム化比較試験での短期成績（JCOG 0404） (2014/2/26) 35位 たった1つの質問で慢性腰痛患者のうつを評価できる (2014/2/21) 36位 スタチン時代にHDL上昇薬は必要か／BMJ (2014/8/7) 37位 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 (2014/8/29) 38位 認知症のBPSD改善に耳ツボ指圧が効果的 (2014/10/28) 39位 統合失調症患者の突然死、その主な原因は (2014/4/18) 40位 うつ病と殺虫剤、その関連が明らかに (2014/7/9) 41位 帯状疱疹のリスク増大要因が判明、若年ほど要注意／BMJ (2014/5/26) 42位 慢性のかゆみ、治療改善に有用な因子とは？ (2014/7/1) 43位 女性の顔の肝斑、なぜ起きる？ (2014/5/8) 44位 DES1年後のDAPT：継続か?中断か?／Lancet (2014/7/30) 45位 駆出率が保持された心不全での抗アルドステロン薬の効果は？／NEJM (2014/4/23) 46位 レビー小体型認知症、パーキンソン診断に有用な方法は (2014/10/30) 47位 アトピー性皮膚炎患者が避けるべきスキンケア用品 (2014/2/6) 48位 タバコの煙を吸い込む喫煙者の肺がんリスクは3.3倍：わが国の大規模症例対照研究 (2014/6/18) 49位 世界中で急拡大 「デング熱」の最新知見 (2014/10/17) 50位 円形脱毛症とビタミンDに深い関連あり (2014/4/10) 51位 不眠の薬物療法を減らすには (2014/7/23) 52位 オメプラゾールのメラニン阻害効果を確認 (2014/11/6) 53位 タバコ規制から50年で平均寿命が20年延長／JAMA (2014/1/16) 54位 ICUでの栄養療法、静脈と経腸は同等／NEJM (2014/10/15) 55位 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット (2014/3/17) 56位 COPDにマクロライド系抗菌薬の長期療法は有効か (2014/1/13) 57位 座りきりの生活は心にどのような影響を及ぼすか (2014/5/12) 58位 PSA検診は有用か：13年後の比較／Lancet (2014/8/22) 59位 気道感染症への抗菌薬治療　待機的処方 vs 即時処方／BMJ (2014/3/17) 60位 血圧と12の心血管疾患の関連が明らかに～最新の研究より／Lancet (2014/6/19) 61位 マンモグラフィ検診は乳がん死を抑制しない／BMJ (2014/2/21) 62位 機能性便秘へのプロバイオティクスの効果 (2014/8/14) 63位 超高齢の大腸がん患者に手術は有用か：国内での検討 (2014/2/14) 64位 糖尿病予防には歩くよりヨガ (2014/8/4) 65位 乳がん術後リンパ節転移への放射線療法、効果が明確に／Lancet (2014/3/31) 66位 75歳以上でのマンモグラフィ検診は有効か (2014/8/11) 67位 大腸がん術後の定期検査、全死亡率を減少させず／JAMA (2014/1/23) 68位 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサインかも (2014/5/13) 69位 食事由来の脂肪酸の摂取状況、国によって大きなばらつき／BMJ (2014/4/28) 70位 心房細動合併の心不全、β遮断薬で予後改善せず／Lancet (2014/9/19) 71位 薬剤溶出ステントの直接比較、1年と5年では異なる結果に／Lancet (2014/3/24) 72位 ピロリ除菌、糖尿病だと失敗リスク2倍超 (2014/8/21) 73位 認知症にスタチンは有用か (2014/7/25) 74位 RA系阻害薬服用高齢者、ST合剤併用で突然死リスク1.38倍/BMJ (2014/11/20) 75位 腰痛へのアセトアミノフェンの効果に疑問／Lancet (2014/8/6) 76位 食べる速さはメタボと関連～日本の横断的研究 (2014/9/12) 77位 うつになったら、休むべきか働き続けるべきか (2014/9/16) 78位 英プライマリケアの抗菌治療失敗が増加／BMJ (2014/10/1) 79位 総胆管結石疑い 術前精査は必要?／JAMA (2014/7/21) 80位 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン (2014/10/8) 81位 前立腺がん、全摘vs.放射線療法／BMJ (2014/3/10) 82位 緑茶が認知機能低下リスクを減少～日本の前向き研究 (2014/6/3) 83位 高力価スタチンが糖尿病発症リスクを増大させる／BMJ (2014/6/16) 84位 乳がんの病理学的完全奏効は代替エンドポイントとして不適／Lancet (2014/2/27) 85位 Na摂取増による血圧上昇、高血圧・高齢者で大／NEJM (2014/8/28) 86位 抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与か (2014/8/15) 87位 歩数を2,000歩/日増加させれば心血管リスク8％低下／Lancet (2014/1/8) 88位 肩こりは頚椎X線で“みえる”のか (2014/3/19) 89位 地中海式ダイエットと糖尿病予防 (2014/4/7) 90位 閉塞性睡眠時無呼吸、CPAP vs. 夜間酸素補給／NEJM (2014/6/26) 91位 揚げ物は肥満遺伝子を活性化する？／BMJ (2014/4/3) 92位 6.5時間未満の睡眠で糖尿病リスク上昇 (2014/9/4) 93位 セロトニン症候群の発現メカニズムが判明 (2014/3/14) 94位 日本発！牛乳・乳製品を多く摂るほど認知症リスクが低下：久山町研究 (2014/6/20) 95位 肥満→腰痛のメカニズムの一部が明らかに (2014/8/8) 96位 低炭水化物食 vs 低脂肪食 (2014/8/7) 97位 認知症患者の調子のよい日/ 悪い日、決め手となるのは (2014/3/21) 98位 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか (2014/7/2) 99位 血糖降下強化療法の評価―ACCORD試験続報／Lancet (2014/8/20) 100位 小児BCG接種、結核感染を2割予防／BMJ (2014/8/21) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。 本企画『CLEAR!ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。 コメント総数は280本（2014年11月現在）。今年掲載されたなかからアクセス数の多かった解説記事のトップ20をお届けします。 1位 「降圧薬服用患者が大幅に減る見通し、というより減らした」というほうが正確かもしれない：EBMは三位一体から四位一体へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/5/20) 2位 これがなぜLancetに!?（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/19) 3位 慢性心不全治療のパラダイムシフト：ACE阻害薬はもはや標準薬ではない！（解説：平山 篤志 氏） (2014/9/8) 4位 脳動静脈奇形（未破裂）の予防的切除や塞栓術などの介入療法では予後を改善できない（解説：中川原 譲二 氏） (2014/1/13) 5位 過度な減塩は死亡率を増やすか？ ガイドライン推奨1日6g未満に一石を投じる研究（解説：桑島 巌 氏） (2014/8/21) 6位 患者に「歩け、歩け運動」を勧める具体的なエビデンス（解説：桑島 巌 氏） (2014/1/17) 7位 心臓マッサージは深度5cmで毎分100回：その自動化への課題（解説：香坂 俊 氏） (2014/1/8) 8位 心房細動アブレーションにおける新しいMRI指標：そのメリットとデメリット（解説：山下 武志 氏） (2014/2/18) 9位 DESは生命予後改善効果を持つ!?従来の説に一石（解説：野間 重孝 氏） (2014/7/28) 10位 よいメタ解析、悪いメタ解析？（解説：後藤 信哉 氏） (2014/1/21) 11位 急性心不全治療には新たな展開が必要では？（解説：平山 篤志 氏） (2014/1/10) 12位 大腸腺腫切除後の長期的な大腸がん死亡率（解説：上村 直実 氏） (2014/9/30) 13位 急性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療戦略―4万5,000症例メタ解析（解説：中澤 達 氏） (2014/10/29) 14位 期待が大きいと失望も大きい：プラセボをおくことの重要性を教えてくれた試験。（解説：桑島 巌 氏） (2014/4/15) 15位 これでC型肝炎を安全に完全に治せる？（解説：溝上 雅史 氏） (2014/5/29) 16位 スタチン治療はやはり糖尿病を増やすのか？そのメカニズムは？（解説：興梠 貴英 氏） (2014/11/6) 17位 破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術 vs. 血管内修復術（解説：中澤 達 氏） (2014/2/12) 18位 診察室での血圧測定はもういらない？－高血圧診療は、自己測定と薬の自己調整の時代へ（解説：桑島 巌 氏） (2014/9/17) 19位 小児BCG接種、結核菌への感染を2割予防－（解説：吉田 敦 氏） (2014/9/26) 20位 このテーマまだ興味がわきますか？アブレーション vs. 抗不整脈薬（解説：山下 武志 氏） (2014/3/6) #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

　スポンサーバイアスとは、臨床試験の結果はスポンサー企業に都合よくなりがちということだ。本論文では、スタチンに関するランダム化比較試験183件を取り上げ、企業スポンサー試験とそうでない試験の間で効果の大きさを比較した。効果としてはLDL-C減少値とした。結論としては、企業スポンサーの有無で効果に差は見られなかった。すなわち、懸念されていたスポンサーバイアスはなかったというのだ。　しかし、これでスポンサーバイアスはないとは言い切れない。効果指標が検査数値だからである。それは自動的に検査センターから報告され、バイアスが入る余地はないためと思われる。　スポンサーバイアスが問題となるのは、こうした客観数値のエンドポイントではなく、心血管イベントなど医師が報告するエンドポイントである。データ改ざんで世の中を賑わせた臨床試験でも、問題となったのはイベント報告におけるバイアスだった。エンドポイントがイベントの場合にスポンサーバイアスを調べないと、スポンサーバイアスはないと言い切れないだろう。

　スタチンが虚血性心疾患の一次予防においても二次予防においても有効であることについては、これまで多くの一貫したエビデンスがある。　しかし、以前より一部の研究者によって、スタチンが新規糖尿病発症を増やすのではないか、ということが疑われている。とくにJUPITER試験の安全性評価の項目で、プラセボ群と比較してロスバスタチン投与群で有意に新規糖尿病が多かったという報告1)を契機に、やはりスタチンが新規糖尿病発症を増やすのではないか、ということが広く疑われるようになった。その後、観察研究のメタ解析2)のみならず、本論文の著者らが2010年に行ったRCTのメタ解析3)においてもスタチン投与が糖尿病発症を増加させるということが報告された。　こうした後ろ向き解析による因果関係の推論において問題となるのは、スタチンを投与する必要がある患者では元々糖尿病発症リスクも高く、そのため見かけ上の相関（因果）が認められるのではないか、ということである（適応による交絡）。確かに観察研究の場合はそうしたこともありうるが、RCTのメタ解析においては適応とは無関係に割り付けされており、そうした批判は当たらない。　さて、本論文は著者らが2010年に発表した論文にいくつかのRCT試験を加えてメタ解析し直したこと、さらにスタチンが糖尿病新規発症を増加させるメカニズムに迫るために遺伝学的な検討を加えているところが新しい。　まず、今回のメタ解析においては前回の13試験に加えて、さらに7試験を加えた解析を行い、スタチン対プラセボ、強化治療対通常治療を合わせて12%のリスク上昇があることを示している。　さらに、スタチンが阻害するHMG-CoA還元酵素遺伝子近傍のSNPを検討し、その中でrs17238484とrs12916の2つのSNPとLDL-Cを含めた複数のバイオマーカーや身体計測値（身長、体重、BMI、腹囲）等との関係を調べている。その結果、rs17238484の基準遺伝子型（TT）がGT、GGとなるにつれ、LDL-Cが低下すること、またBMIや体重が増加すること、さらに糖尿病リスクも順次増加することが示されている。rs12916においても同様の傾向の結果を示している。　また、メタ解析を行った20のRCTのうち15においては体重の変化に関するデータも取得できており、スタチン対プラセボ、強化治療対通常治療を合わせて比較した場合、前者では0.24kg有意に体重が増加していた。　これらのことより、著者らはスタチンによる体重増加および糖尿病新規発症はHMGCRの機能阻害によるものだと結論付けている。スタチンには以前よりさまざまなpleiotropic effectがあるのではないかと報告されているが、本論文の結論が正しいとすれば、スタチンが糖尿病新規発症を増やしてしまうのはそうしたpleiotropic effectを通じてではなく、スタチンの本来の作用（HMGCR阻害）によるものであるので、将来的にpleiotropic effectがなく、より特異的にHMGCRを阻害する薬物を開発しても問題は解決しないこととなる。　ただ、本論文で取り上げられたSNPが直接体重増加や糖尿病新規発症の原因ではなく他の交絡因子を介している可能性は否定できず、またそもそもなぜHMGCRの機能阻害が体重増加の原因となりうるのか、という点については本論文でも明らかになっていない。したがって、メカニズムとしても今回の解析で完全に明らかになったわけでもない。　とくに、日本で行われたJ-PREDICT試験ではIGT患者に対してピタバスタチンを投与したときの糖尿病発症を前向き介入試験として検証しており、これまで学会等ではピタバスタチン投与によりむしろ糖尿病発症リスクを減少させたことが報告されており、最終的な論文発表および発症抑制のメカニズムについて興味が持たれるところである。　本論文は学術的には興味深い点はいろいろあるものの、心血管イベント発症リスクを考えた場合、スタチンによる糖尿病新規発症がイベント増大リスクに寄与する割合は、スタチンが減らすリスクよりも小さいことが報告されており4)、本論文の結果をもってしても、虚血性心疾患患者もしくはその高リスク者においてスタチンの投与をためらう必要はないと思われる。

　スタチン試験への「資金提供企業のスポンサーバイアス」を調べたが、資金提供がされていない試験との比較で、スタチンによるLDLコレステロール（LDL-C）低下効果の差はみられなかった。効果の違いは用量の差によるもので、高用量であること低下値が大きかった。英国・London School of Economics and Political ScienceのHuseyin Naci氏らが、システマティックレビューとネットワークメタ解析で、スタチンのLDL-C低下効果を検討した無作為化試験183件を評価し報告した。BMJ誌オンライン版2014年10月3日号掲載の報告より。ネットワークメタ解析にて検証　検討は、文献データベースと参考文献リストから、1985年1月1日～2013年3月10日に発表された、スタチン試験報告の論文を特定した。適格としたのは、非盲検および二重盲検無作為化比較対照試験で、スタチンとその他のあらゆる用量の薬物または対照（プラセボ、食事療法、通常ケア）を比較しており、心血管疾患を有するまたは発症リスクを有する成人を対象とした試験とした。　2名の研究者が試験の適格性を評価し、各比較アーム群の被験者は50例以上、試験期間4週間以上の試験のみを解析に組み込んだ。1名がデータの抽出を行い、もう1名が精度の確認を行った。　主要評価項目は、LDL-C値のベースラインからの平均絶対変化値だった。各無作為化試験のアウトカムレベルは、ランダム効果ネットワークメタ解析法にて統合して評価した。スタチンのLDL-C低下効果の違いは、用量の違い　検索により183件のスタチン無作為化試験を組み込んだ。そのうち103件は、2アームまた複数アーム設定の比較試験だった。　全無作為化試験のエビデンスを統合した結果、LDL-C低下効果の差は、スタチン投与量が異なる時に示されることが明確になった。一般的に、高投与量ほど低下値は大きかった。　企業が資金提供した試験は146件あり、そのうち64件がプラセボ対照試験だった（43.8％）。　37件は資金提供が政府系機関であったが、実質的に企業の資金提供がなかった試験は16件（43.2％）だった。37件において35通りの用量設定比較が行われていた。そのうち31通りは、企業の資金提供があった試験でも行われていた。　それら企業の資金提供のあった試験となかった試験との比較において、それぞれのスタチンのLDL-C低下効果に統計的な有意差はみられなかった。両試験間のベースラインからのLDL-C低下の平均値は、資金提供のあった試験のほうが低かったが、その差は1.77mg/dL（95％信頼区間[CI]：－11.12～7.66）だった。エビデンスに関する矛盾点は検出されなかった。