2017年6月1日、厚生労働省健康局結核感染症課は、薬剤耐性（AMR）対策の一環として「抗微生物薬適正使用の手引き　第一版」（以下「手引き」）を発行した。　世界的に不適正な抗微生物薬使用による薬剤耐性菌の脅威が叫ばれている中で、わが国でも適正な感染症診療に関わる指針を明確にすることで、抗微生物薬の適正使用を推進していくことを目指している。　今回の「手引き」の作成で、抗微生物薬適正使用（AMS）等に関する作業部会委員の座長として取りまとめを行った大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター病院 国際感染症センター長）に、作成の経緯や「手引き」のポイント、今後の展望について聞いた。極端に使用量が多い3種類の抗微生物薬　「手引き」作成までの経緯について簡単に述べると、まず、現在使用されている抗微生物薬に対して微生物が耐性を持ってしまい、治療ができなくなる状況がやってくる危険性への懸念があります。そのため2016年4月に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が決められ、議論が重ねられました。抗微生物薬を使う感染症診療の場で、あまり適切な使用が行われていないところがあるかもしれず、必要以上の抗微生物薬が使われていることが薬剤耐性を増悪させているかもしれない。では、抗微生物薬を適正に使用する「手引き」を作ろうとなったのが、作成の出発点です。　そして、このような形の「手引き」になった理由として、次の3点があります。1）日本の抗微生物薬の使用量自体は多くないものの、広範囲に有効であるセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用割合が諸外国と比べて極めて高いこと。2）内服か静注かの内訳調査では、大部分が内服剤であること（外来での多用が示唆される）。3）その外来でよく診療される感染症を考えた場合、頻度の高い急性気道感染症や腸炎、尿路感染症（今回の手引きでは割愛）などが挙げられ、その中でも、適切な見分けをしていけば抗微生物薬を使わずに済むケースも多く、かつ、診療もある程度の型が決まっているものとして、急性気道感染症と急性下痢症に絞られること。　以上を踏まえ、抗微生物薬の適正使用を総論として構成し、今回の「手引き」を作成しました。　「手引き」を熟読し診療に生かしていただきたいところですが、情報量も多いので、ゆくゆくはこの「手引き」を要約してポケットサイズのカードを作成し、いつでも臨床の現場で活用できるようにしたいと考えています。　また、一般臨床に携わる医師、医療従事者はもちろん、医学教育の場、保健衛生の場、一般の方々への啓発の場でも活用してもらい、抗微生物薬の適正使用への理解を深めていければと思います。「風邪」は単なる風邪ではないことへの理解　「手引き」の中でとくに読んでいただきたい所は、「本手引きで扱う急性気道感染症の概念と区分」（p.8）という、概念を理解するために作られた図です。　今回「急性気道感染症」をターゲット疾患としたのは、いわゆるウイルス性の感冒と急性鼻副鼻腔炎、急性咽頭炎、急性気管支炎に分けられることを知ってもらう狙いがあります。「『風邪』は風邪ではない」と理解することが大切で、きちんと診察し、必要な検査をすれば、これらをえり分けられます。それにより抗微生物薬が必要かどうかのマネジメントが異なってきます。ただ、患者さんが「風邪」を主訴に来院したとき、風邪以外の怖い病態（急性心筋炎など）も隠れているのが「風邪」だということを認識するのも同じく大事です。2020年に全体の抗微生物薬使用量を33％減　最後に展望として、AMR対策という観点からさまざまな広域抗菌薬の使用が抑えられて、2020年までにセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用量を半減させ、全体の使用量も33％減少させるという大きな目標があります。　ただ個人的には、少なくとも「手引き」の内容が浸透することで、これまで「風邪」と診断され、漠然と片付けられていた患者さんに正確で適切な診断がなされ、見逃してはいけない重大なリスクのある患者さんが早く拾い上げられて、個々の患者さんの健康に貢献すること、結果的には医療全体のレベルが上がることを最も期待しています。　今後もっと対象疾患を広げるかどうかなど、臨床現場の声や患者さんの声を取り入れて議論され、改訂の機会もあると思います。しかし、今回の「手引き」で示した基本的な考え方は、この5年や10年単位では変わらないものと考えています。　「手引き」で取り上げた疾患は、広い意味での「風邪」と「急性胃腸炎」ですが、この領域だけでも実臨床における、原則的な診療を示すことができたと思います。これらの実践により、診療は必ず良いものとなるだけでなく、診療者である医師の自信にもつながると考えます。　どうか「手引き」を活用していただきたいと思います。

第36回：急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は、発症７～１０日以内で症状改善しない場合に考慮する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 急性副鼻腔炎とは「急性に発症し、罹病期間が1カ月以内と短く、鼻閉、鼻漏、後鼻漏、咳嗽を認め、頭痛、頬部痛、顔面圧迫感などを伴う疾患」と定義されている1）。原因としてはウイルス性、細菌性が挙げられるが、最近はアレルギー性鼻副鼻腔炎も増加している2）。このため抗菌薬投与が効果を示す細菌性副鼻腔炎か否かを鑑別する必要があるが、実臨床で正確に判断することは難しい。日本鼻科学会からは、重症度スコアと、小児および成人の重症度別治療アルゴリズムが提唱されている3）。 これによると、軽症の場合は小児、成人いずれの場合においても抗菌薬は使用せず、5日間の経過観察を行い、症状が改善しない場合にはAMPCなどの抗菌薬を考慮することになっている。したがって、急性副鼻腔炎に対しては、ルーチンで抗菌薬を処方せず、適正な使用が求められる。 以下、American Family Physician　2016年7月15日号より4）急性副鼻腔炎は、外来診療におけるcommon diseaseの一つである。多くの場合は、ウイルス性上気道炎が原因である。臨床所見だけでは、抗菌薬が効く細菌性副鼻腔炎かどうかの判断は難しい。次の4項目の所見がある場合は、細菌性副鼻腔炎の可能性が高まる。症状の再燃膿性鼻汁血沈１時間値＞10mm鼻腔内の膿汁貯留ガイドラインによって違いはあるものの、7～10日間以内に副鼻腔炎症状が改善しない場合や、症状が増悪する場合は抗菌薬療法を考慮する。抗菌薬療法の第1選択は、AMPC（商品名：サワシリン）500mg 8時間毎、またはAMPC/CVA（同：オーグメンチン）500mg/125mg 8時間毎の5～10日間投与である。レスピラトリーキノロン（LVFX、MFLX）は、βラクタム系抗菌薬と比較して有益性は示されておらず、さまざまな副作用リスクを伴っているため、第1選択として推奨されていない。マクロライド系、ST合剤、第2世代および第3世代セファロスポリン系は、S.pneumoniaeやH. influenzaeに効かないことが多いため、初期治療として推奨されていない。最近のガイドラインでは、上気道症状を認めてから7～10日間の経過観察を推奨している。鎮痛薬、鼻腔内ステロイド投与、生食による鼻腔内洗浄による治療効果のエビデンスは乏しい。また、合併症のない急性副鼻腔炎の診断に対する放射線画像検査は推奨されない。治療反応性が乏しい症例では、合併症や解剖学的異常の有無について単純CTが有用である。十分に内科的治療を行っているにもかかわらず、症状が遷延する場合や、まれな合併症が疑われる場合は、耳鼻科への紹介が必要。専門医にコンサルトすべき一覧閉塞を引き起こすような解剖学的異常眼窩蜂窩織炎や骨膜下膿瘍、眼窩膿瘍、意識障害、髄膜炎、静脈洞血栓症、頭蓋内膿瘍、Pottʼs puffy tumorなどの合併症状を呈している（Pottʼs puffy tumorは1768年にSir Percival Pottが提唱した疾患概念で、前頭骨骨髄炎が原因で骨外に1つ以上の膿瘍を形成した状態をいう）アレルギー性鼻炎に対する免疫療法の評価頻回再発例（年3～4回の再発）真菌性副鼻腔炎、肉芽腫性疾患、悪性新生物の疑い免疫不全患者院内感染39度以上の発熱が続く重症感染症抗菌薬療法を延長投与したにもかかわらず治療効果がみられない場合非典型的な起炎菌、抗菌薬抵抗性起炎菌が検出された場合※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版 2） Suzuki K, Baba S: Local use of antibiotics for paranasal sinusitis. In: Proceedings of the XII international symposium of infection and allergy of the nose. Am J Rhinol 1994; 8: 306-307 3） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版(追補版). 4） Aring AM,et al. Am Fam Physician. 2016;94:97-105

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

　経口フルオロキノロン系抗菌薬の服用と網膜剥離のリスクが注目され、その関連が議論されている。フランスNational Agency for Medicines and Health Products Safety（ANSM）のFanny Raguideau氏らは、医療データベースを用いた疫学研究により、経口フルオロキノロン服用開始後10日以内に網膜剥離を発症するリスクが有意に高いことを明らかにした。著者は、「経口フルオロキノロンの服用と網膜剥離発症リスクとの関連について、さらに検討しなければならない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年3月10日号の掲載報告。　研究グループは、経口フルオロキノロンの服用と網膜剥離（裂孔原性および滲出性）発症との関連を評価する目的で、フランスの医療データベースを用い、2010年7月1日～13年12月31日にかけて、網膜剥離の成人患者を対象に症例クロスオーバー研究を行った。網膜剥離発症の6ヵ月以内に網膜剥離や網膜裂孔、眼内炎、硝子体内注射、脈絡膜網膜硝子体内生検およびヒト免疫不全ウイルス感染症の既往歴または入院歴のある患者は除外された。　主要評価項目は、リスク期間中（網膜剥離の手術直前1～10日）の経口フルオロキノロンの服用で、対照期間（61～180日前）と比較した。また、中間リスク期間（最近［11～30日前］および過去［31～60日前］）における服用との関連や、経口フルオロキノロンや網膜剥離の種類別についても検討した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした網膜剥離患者2万7,540例（男性57％、年齢［平均±SD］61.5 ±13.6歳）中、663例が経口フルオロキノロンを服用していた。リスク期間中の服用が80例、対照期間（61～180日前）中が583例であった。・経口フルオロキノロン処方後10日間に、網膜剥離発症リスクの有意な増大が認められた（調整オッズ比：1.46、95％信頼区間[CI]：1.15～1.87）。・裂孔原性（調整オッズ比：1.41、95％CI：1.04～1.92）および滲出性（同：2.57、95％CI：1.46～4.53）いずれの網膜剥離も、有意なリスクの増大が認められた。・経口フルオロキノロンの最近服用（調整オッズ比：0.94、95％CI：0.78～1.14）および過去服用（同：1.06、0.91～1.24）は、網膜剥離発症のリスクと関連していなかった。

　経口フルオロキノロン系薬の服用は、重篤な不整脈リスクを増大しない。これまでとは異なる所見が得られたことを、スウェーデン・ルンド大学のMalin Inghammar氏らがコホート研究の結果、報告した。デンマークとスウェーデンの2国住民を対象に、経口フルオロキノロン治療の関与を、不整脈誘発作用のないペニシリンV使用との比較で調べた結果、明らかになったものだという。BMJ誌オンライン版2016年2月26日号掲載の報告。デンマーク、スウェーデン一般成人を対象に分析　試験は、デンマーク（1997～2011年）、スウェーデン（2006～13年）の2国の40～79歳の住民を対象に、レジスターデータから処方、重篤不整脈の発症、患者特性を集めて分析した。　1対1の適合傾向スコア分析法で、フルオロキノロン系薬投与90万9,656例、ペニシリンV投与90万9,656例を包含して分析した。フルオロキノロン系薬の内訳は、シプロフロキサシン82.6％、ノルフロキサシン12.1％、オフロキサシン3.2％、モキシフロキサシン1.2％とその他フルオロキノロン系薬0.9％であった。　主要アウトカムは、重篤不整脈（致死的および非致死的）リスクで、フルオロキノロン系薬群とペニシリンV群を比較し評価した。着目したリスク期間は、現在服用（治療0～7日）であった。　サブグループ解析では、国、性別、年齢、心血管疾患歴あり、トルサードドポアント（TdP）リスク増大作用のある薬物併用、フルオロキノロン系薬の種別、不整脈リスクスコアなどで評価を行った。ペニシリンV群との比較で発症率比0.85　追跡期間中、重篤不整脈の発症は429例報告され、そのうち現在服用例は144例であった。66例がフルオロキノロン系薬群（発症率：3.4/1,000人年）、78例がペニシリンV群（同4.0）であり、率比は0.85（95％信頼区間[CI]：0.61～1.18）であった。　ペニシリンV群と比較した、フルオロキノロン系薬群の絶対リスク差は、100万投与当たり－13（95％CI：－35～16）例であった。　フルオロキノロン系薬の種別解析などあらゆるサブグループで、フルオロキノロン系薬治療群における重篤不整脈リスクの、統計的に有意な増大は認められなかった。　著者は、「以前の報告に反して、経口フルオロキノロン系薬治療は、デンマークおよびスウェーデンの一般成人集団において、重篤不整脈リスクとの関連はみられなかった。試験の統計的検出力は、相対リスクおよび絶対リスクのわずかな上昇もルールアウト可能なものであった」と述べている。ただし、使用されているフルオロキノロン系薬の内訳をみたときに、シプロフロキサシンが8割強を占めていたことに触れ、重篤不整脈リスクに対する差がクラス内にないとは言い切れないとしている。

　当然ながら、上気道感染症のほとんどに抗菌薬の処方は不要とされている。しかしながら、多くの病院やクリニックでは、安易に抗菌薬が処方されている。これは、患者からの希望、クリニックの評判、何か処方しないと満足度が得られない、抗菌薬が不要であることのインフォームドコンセントの時間が十分取れない、など医学的な側面以外の問題が影響しているかもしれない。当院でも、上気道症状を有する患者の多くは、すでに近医でフルオロキノロンを処方された状態で来院してくる。　この研究は、抗菌薬の不適切使用を減らすにはどうしたらよいかという疑問に基づいて、アメリカの47のプライマリケア施設で実施された臨床試験である。試験デザインは、クラスターランダム化比較試験で、同施設に勤務する248人の臨床医が登録され、合計18ヵ月間で介入を受けた。　具体的な介入方法としては、代替治療の提案（電子カルテで上気道炎に対して抗菌薬を処方しようとすると不適切使用のアラートが表示）、抗菌薬使用の理由をフリーコメント欄に記載（コメントは電子カルテ上に表示される）、同僚との比較（全参加者の中で自分の抗菌薬不適切使用の頻度を表示し、順位も定期的に配信）の3経路である。これら介入を単独あるいは組み合わせて実施された。また、全群で抗菌薬処方の教育が介入前に実施された。プライマリアウトカムは、介入前後の抗菌薬不適切処方の変化率である。どうだろう、どの手法が1番効果的と思われるだろうか。　その結果、抗菌薬の不適切使用の割合は、とくに処方理由を電子カルテにコメントさせること、同僚との順位付け比較を行うことで有意に減少した。そりゃそうだろう、という結果だ。抗菌薬が不適切だと電子カルテでも非難されて、それでもなお処方できる医師などそう多くはないはずである。　これら介入による弊害はどうだろうか。抗菌薬を処方しなかった患者のうち、細菌感染のため再受診した割合は、代替治療提案＋理由記載の群でのみ1.41％と有意な増加があったが、それ以外では有意差はなかった。　ふむふむ、不適切使用は確かに減るだろう。とくに理由を記載するというアイデアは良いと思う。しかし、順位付けというのが、どうしても過剰な介入に思えてならないのは私だけだろうか。おそらく、そうしたレベルを分けた介入を行うことも本研究の意図だったのだろう。　日本の場合、上気道炎や感冒という病名をつけて抗菌薬を処方する医師はいない。おそらく、細菌性肺炎、細菌性気管支炎など抗菌薬の処方が明らかに妥当と認識されるよう病名をつけることが多いだろう。保険診療の根幹に根付く こうした“しきたり”に介入できる試験は、いつの日か日本で実施可能だろうか。

　成人結核性髄膜炎患者に対し、最初の2ヵ月間高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを併用する初期強化標準治療を行っても、標準治療のみの場合と比較して生存率は上昇しなかった。ベトナム・オックスフォード大学臨床研究所のA. Dorothee Heemskerk氏らが、無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験の結果、明らかにした。結核性髄膜炎はしばしば致命的であり、早期の抗結核治療とグルココルチコイドを用いた補助療法により生存率は改善するが、それでも患者の3分の1近くが死に至るとされている。研究グループは強化抗結核療法により、脳内結核菌への殺菌力が高まり死亡率を低下するのではないかと仮説を立て試験を行った。NEJM誌2016年1月14日号掲載の報告。4剤併用vs.高用量リファンピシン＋レボフロキサシンを追加した初期強化治療　試験は、2011年4月18日～14年6月18日に、ベトナム・ホーチミン市の結核専門病院または熱帯感染症専門病院に入院した18歳以上の結核性髄膜炎患者817例を対象とした（男性68.5％、年齢中央値35歳、疾患重症度[MRC]グレード1：38.9％、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染者349例・42.7％）。　強化治療群（408例）と標準治療群（409例）に無作為化し、どちらの治療群にも、標準治療（リファンピシン10mg/kg/日＋イソニアジド5mg/kg/日[最大300mg/日]＋ピラジナミド25mg/kg/日[最大2g/日]＋エタンブトール20mg/kg/日[最大1.2g/日]の4剤併用療法を3ヵ月間行い、同用量のリファンピシン＋イソニアジドを6ヵ月間）を行った。加えて強化治療群には最初の2ヵ月間、リファンピシン5mg/kg/日（標準治療と合わせると15mg/kg/日となる）＋レボフロキサシン20mg/kg/日を、標準治療群にはプラセボを、二重盲検法にて投与した。　主要評価項目は、無作為化後9ヵ月間の死亡とし、副次評価項目は9ヵ月時点での神経障害、神経学的イベント発現/死亡までの期間、および重篤有害事象などとした。9ヵ月後の全死亡および神経障害に差はなし　9ヵ月の追跡期間中に強化治療群で113例、標準治療群で114例が死亡した（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.73～1.22、p＝0.66）。イソニアジド耐性結核菌感染患者群では強化治療の有効性が示唆されたが（HR：0.45、95％CI：0.20～1.02、p＝0.06）、全例および他のサブグループでは強化治療群と標準治療群とで9ヵ月間の生存に有意差はなかった。　Cox回帰分析の結果、予後不良の予測因子として治療開始時の重篤な神経学的症状（MRCグレード1に対してグレード2のHR：2.41、グレード3のHR：6.31）、HIV感染（HR：2.53）、多剤耐性またはリファンピシン耐性（HR：4.72）などが認められた。　9ヵ月時点での神経障害ならびに神経学的イベント発現/死亡までの期間は、全例および各サブグループいずれにおいても両群で差はなかった。Grade3以上の有害事象は、強化治療群と標準治療群とで視覚障害（14例 vs.4例、p＝0.02）およびけいれん発作（23例 vs.11例、p＝0.04）に有意差がみられたが、治療中断に至った有害事象の総数に差はなかった（95例 vs.64例、p＝0.08）。　今回、先行研究と異なり高用量リファンピシンとフルオロキノロンによる初期強化治療の有効性が示されなかった理由として、著者はリファンピシンの用量不足などを挙げている。一方、以前の研究と比較して、疾患重症度が軽度（MRCグレード1）の患者が比較的多く、薬剤耐性菌感染症に対する2次治療やHIV感染症の管理が改善したことなどにより、全死亡率は低かったとも述べ、「結核性髄膜炎患者の生存の鍵を握るのはより早期の診断と治療である」とまとめている。

　米国・マウントサイナイ医科大学のPenny A. Asbell氏らは、ARMOR研究の最初の5年間に採取された眼由来臨床分離株の耐性率と傾向について調査した。ARMOR研究は、眼感染症の病原体に関する唯一の抗生物質耐性サーベイランスプログラムである。その結果、黄色ブドウ球菌分離株は多くが多剤耐性を示し、メチシリン耐性が蔓延していることを明らかにした。眼以外の感染症由来黄色ブドウ球菌株で報告されている耐性傾向と一致しており、5年間で、眼由来臨床分離株の耐性率は増加していなかったという。著者らは、「眼由来臨床分離株の継続的な調査は、眼感染症の経験的治療に用いる局所抗菌薬の選択に重要な情報を提供する」と述べている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2015年10月22日号の掲載報告。　2009年1月1日～13年12月31日の5年間に、眼由来臨床分離株（黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CoNS）、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌および緑膿菌）を集め、2015年1月16日～5月15日に中央の施設にて抗生物質耐性について分析した。　米国臨床検査標準委員会（CLSI）のガイドラインに基づく微量液体希釈法で、各種抗生物質に対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定し、ブレイクポイントに基づき感受性、中間、耐性で表記した。　主な結果は以下のとおり。・72施設から眼由来臨床分離株計3,237株が集まった（黄色ブドウ球菌1,169株、CoNS 992株、肺炎レンサ球菌330株、インフルエンザ菌357株、緑膿菌389株）。・メチシリン耐性は、黄色ブドウ球菌493株（42.2％、95％信頼区間[CI]：39.3～45.1％）、CoNS 493株（49.7％、95％CI：46.5～52.9％）で確認された。・メチシリン耐性分離株は、フルオロキノロン系、アミノグリコシドおよびマクロライド系抗生物質に対しても同時に耐性を示す可能性が高かった（p＜0.001）。・3種類以上の抗生物質に耐性の多剤耐性菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が493株中428株（86.8％）、メチシリン耐性CoNSが493株中381株（77.3％）であった。・すべての黄色ブドウ球菌分離株は、バンコマイシン感受性であった。・肺炎レンサ球菌はアジスロマイシン耐性株が最も多く（330株中113株、34.2％）、一方、緑膿菌およびインフルエンザ菌は検査した抗生物質に対する耐性は低かった。・米国南部で分離された高齢患者由来の黄色ブドウ球菌株は、メチシリン耐性株が多かった（p＜0.001）。・5年間で、黄色ブドウ球菌株のメチシリン耐性は増加しなかった。一方、CoNS株およびメチシリン耐性CoNS株のシプロフロキサシン耐性、ならびにCoNS株のトブラマイシン耐性はわずかに減少した（p≦0.03）。

　腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療は、薬剤耐性菌の増加と蔓延によって選択できる薬剤が限られ、困難な状況に直面している。セファロスポリン系の注射薬であるセフトロザンとタゾバクタムの合剤である、セフトロザン/タゾバクタムは、βラクタマーゼを産生するグラム陰性桿菌に効果を有するとされ、これまで腹腔内感染症や院内肺炎で評価が行われてきた。今回、複雑性尿路感染症例を対象とした第III相試験が行われ、その効果と副作用が検証され、Lancet誌に発表された。用いられたランダム化比較試験　成人に1.5 gを8時間ごとに投与を行った、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、欧州・北米・南米など25ヵ国で実施された。膿尿があり、複雑性下部尿路感染症ないし腎盂腎炎と診断された入院例を、ランダムにセフトロザン/タゾバクタム投与群と高用量レボフロキサシン投与群（750mg /日）に割り付けた。投与期間は7日間とし、微生物学的に菌が証明されなくなり、かつ、治療開始5～9日後に臨床的に治癒と判断できた状態をエンドポイントとした（Microbiological modified Intention-to-treat：MITT）。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度を比較した。レボフロキサシンに対して優れた成績　参加した1,083例のうち、800例（73.9％）で治療開始前の尿培養などの条件が満たされ、MITT解析を行った。うち656例（82.0％）が腎盂腎炎であり、2群間で年齢やBMI、腎機能、尿道カテーテル留置率、糖尿病・菌血症合併率に差はなかった。また776例は単一菌の感染であり、E. coliがほとんどを占め（629例）、K. pneumoniae（58例）、P. mirabilis（24例）、P. aeruginosa（23例）がこれに次いだ。なお、開始前（ベースライン）の感受性検査では、731例中、レボフロキサシン耐性は195例、セフトロザン/タゾバクタム耐性は20例に認めた。　結果として、セフトロザン/タゾバクタム群の治癒率は76.9％（398例中306例）、レボフロキサシン群のそれは68.4％（402例中275例）であり、さらに尿中の菌消失効果もセフトロザン/タゾバクタム群が優れていることが判明した。菌種別にみても、ESBL産生大腸菌の菌消失率はセフトロザン/タゾバクタムで75％、レボフロキサシンで50％であった。合併症と副作用に及ぼす影響　セフトロザン/タゾバクタム群では34.7％、レボフロキサシン群では34.4％で何らかの副作用が報告された。ほとんどは頭痛や消化器症状など軽症であり、重い合併症（腎盂腎炎や菌血症への進行、C. difficile感染症など）はそれぞれ2.8％、3.4％であった。副作用の内容を比べると、下痢や不眠はレボフロキサシン群で、嘔気や肝機能異常はセフトロザン/タゾバクタム群で多かった。今後のセフトロザン/タゾバクタムの位置付け　セフトロザン/タゾバクタムは抗緑膿菌作用を含む幅広いスペクトラムを有し、耐性菌の関与が大きくなっている主要な感染症（複雑性尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連肺炎）で結果が得られつつある。今回の検討は、尿路感染症に最も多く用いられているフルオロキノロンを対照に置き、その臨床的・微生物効果を比較し、セフトロザン/タゾバクタム群の優位性と忍容性を示したものである。　しかしながら、ベースラインでの耐性菌の頻度からみれば、レボフロキサシン群の効果が劣るのは説明可能であるし、尿路の基礎疾患（尿路の狭窄・閉塞）による治療効果への影響についても本報告はあまり言及していない。そもそも緑膿菌も、さらにESBL産生菌も視野に入れた抗菌薬を当初から開始することの是非は、今回の検討では顧みられていない。また、腸管内の嫌気性菌抑制効果も想定され、これが常在菌叢の著しいかく乱と、カルバぺネム耐性腸内細菌科細菌のような耐性度の高いグラム陰性桿菌の選択に結び付くことは十分ありうる。実際に、治療開始後のC. difficile感染症はセフトロザン/タゾバクタム群でみられている。　セフトロザン/タゾバクタムをいずれの病態で使用する場合でも、その臨床応用前に、適応について十分な議論がなされることを期待する。販売し、いったん市場に委ねてしまうと、適応は不明確になってしまう。本剤のような抗菌薬は、適応の明確化のみならず、使用期間の制限が必要かもしれない。

　成人市中肺炎疑い患者へのβラクタム系抗菌薬単独療法は、マクロライド系抗菌薬との併用療法やフルオロキノロン系抗菌薬単独療法に比べ、90日死亡率に関して非劣性であることが示された。オランダ・ユトレヒト大学メディカルセンターのDouwe F. Postma氏らが、3群で約2,300例の患者を対象に行った試験の結果、報告した。NEJM誌2015年4月2日号掲載の報告より。90日死亡率を非劣性マージン3％で検証　市中肺炎が疑われ入院した患者（ICU以外）に対する経験的抗菌薬治療の選択について、エビデンスが少ない。Postma氏らは、3つの経験的治療戦略について、クラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。　βラクタム系抗菌薬単独療法、βラクタム系抗菌薬・マクロライド系抗菌薬併用療法、フルオロキノロン系抗菌薬単独療法を、それぞれ4ヵ月ごとに交代で実施し、90日死亡率を比較。両側90％信頼区間を用いて、非劣性マージンは3％としてβラクタム系抗菌薬単独療法の非劣性について検証した。90日死亡リスク、併用療法＋1.9ポイント、フルオロキノロン単独療法は－0.6ポイント　被験者は、βラクタム戦略期間656例、βラクタム・マクロライド戦略期間739例、フルオロキノロン戦略期間888例で、各戦略の順守率はそれぞれ93.0％、88.0％、92.7％だった。被験者の年齢中央値は70歳だった。　結果、補正前90日死亡率は、それぞれ9.0％、11.1％、8.8％だった。　intention-to-treat分析の結果、死亡リスクはβラクタム戦略よりも、βラクタム・マクロライド戦略が1.9ポイント高く（90％信頼区間：－0.6～4.4％）、一方フルオロキノロン戦略は0.6ポイント低く（同：－2.8～1.9）、βラクタム戦略の非劣性が示された。　なお、入院期間の中央値はいずれの戦略でも6日で、経口投与開始までの期間の中央値は、フルオロキノロン戦略で3日、それ以外の戦略では4日だった。

■在宅高齢者の肺炎の多くが誤嚥性肺炎在宅高齢者の発熱の原因として最も多いのは肺炎である1)。在宅医療を受けている患者の多くは嚥下障害を起こしやすい、脳血管性障害、中枢性変性疾患、認知症を患っており、寝たきり状態の患者や経管栄養を行っている患者も含まれていて、肺炎のほとんどは誤嚥性肺炎である。日本呼吸器学会は2005年に「成人市中肺炎診療ガイドライン（改訂版）」を、2008年には「成人院内肺炎診療ガイドライン」を作成したが、在宅高齢者の肺炎診療に適するものではなかった。その後、2011年に「医療介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン」が作成された。NHCAPの定義と発症機序は表1 2)および表2 2)に示されるように、在宅療養患者が該当しており、その特徴は市中肺炎と院内肺炎の中間に位置し、その本質は高齢者における誤嚥性肺炎を中心とした予後不良肺炎と、高度医療の結果生じた耐性菌性肺炎の混在したもの、としている。本稿では、NHCAPガイドライン（以下「ガイドライン」と略す）に沿って、実際に在宅医療の現場で行っている肺炎診療を紹介していく。表1　NHCAP の定義1.長期療養型病床群もしくは介護施設に入所している（精神病床も含む）2.90日以内に病院を退院した3.介護を必要とする高齢者、身障者4.通院にて継続的に血管内治療（透析、抗菌薬、化学療法、免疫抑制薬などによる治療）を受けている・介護の基準PS3： 限られた自分の身の回りのことしかできない、日中の50％以上をベッドか椅子で過ごす、以上を目安とする表2　NHCAP の主な発症機序1.誤嚥性肺炎2.インフルエンザ後の2次性細菌性肺炎3.透析などの血管内治療による耐性菌性肺炎（MRSA肺炎など）4.免疫抑制薬や抗がん剤による治療中に発症した日和見感染症としての肺炎を受けている■在宅での肺炎診断在宅患者の診察では、平素より経皮的酸素飽和度（SpO2）を測定しておき、発熱時には変化がないかを必ず確認する。高齢者は、咳や痰などの一般的症状に乏しいが、多くの場合で発熱を伴う。しかし、発熱を伴わない場合もあるので注意する。聴診所見では、必ずしも特異的な所見がなく、脱水を伴っている場合はcoarse crackleは聴取しにくくなる。血液検査では、発症直後でも上昇しやすい白血球数を参考にするが、数が正常でも左方移動がみられれば有意と考える。CRPは、発症直後には上昇しにくいので、発症当日のCRP 値で重症度を評価することはできない。必要に応じてX線ポータブル検査を依頼する。■NHCAPにおける原因菌ガイドラインによると原因菌として表3 2)が考えられている。表3　NHCAP における原因菌●耐性菌のリスクがない場合肺炎球菌MSSAグラム陰性腸内細菌（クレブシエラ属、大腸菌など）インフルエンザ菌口腔内レンサ球菌非定型病原体（とくにクラミドフィラ属）●耐性菌のリスクがある場合（上記の菌種に加え、下記の菌を考慮する）緑膿菌MRSAアシネトバクター属ESBL産生腸内細菌ガイドラインでは、在宅療養している高齢者や寝たきりの患者では、喀出痰の採取は困難であり、また口腔内常在菌や気道内定着菌が混入するため、起因菌同定の意義は低く、診断や治療の相対的な判断材料として用い、抗菌薬の選択にはエンピリック治療を優先すべきである、とされている。実際の現場では、喀出痰が採取できる患者は肺炎が疑われた場合、抗菌薬を開始する前にグラム染色と好気性培養検査を依頼し、初期のエンピリック治療に反応が不十分な場合、その結果を参考に抗菌薬の変更を考慮している。■ガイドラインで示された治療区分とはガイドラインでは、市中肺炎診療ガイドラインで示しているような重症度基準（A-DROP分類）では、予後との関連がはっきりしなかったため、治療区分という考え方が導入された。この治療区分（図1）2)に沿って抗菌薬が推奨されている（図2）2)。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するここでのポイントは、耐性菌のリスクの有無（90日以内の抗菌薬の投与、経管栄養があり、MRSAが分離された既往歴）が、問われていることである。■在宅患者における肺炎の重症度判断PSI（pneumonia severity index）は、患者を年齢、既往歴、身体所見・検査所見の異常など20因子による総得点により、最も正確に肺炎の重症度判定ができる尺度として有名である。そこで筆者の診療所では在宅診療対象患者のみを対象に、血液検査・画像所見の結果がなくても肺炎の重症度を推定できる方法はないかを検討した。身体所見や患者背景から得られた総得点をPSI for home-care based patients（PSI-HC）と名付け、この得点を基に患者を分類したところ、血液検査や画像所見がなくても予後を反映するものであった3)。当院ではそれを基に「発熱フェイスシート」を作成し、重症度の把握と家族への説明に利用している（図3）。なお、図中の死亡率は1年間における97人の肺炎患者をレトロスペクティブにみた値であり、今後さらなる検討が必要な参考値である。画像を拡大する■在宅における肺炎治療の実際実際の現場では、治療区分で入院が必要とされるB群でも、連日の抗菌薬投与ができるようであれば在宅での治療も可能である。先述したように、喀出痰が採取できない症例が多いため、在宅高齢者の肺炎の起因菌についての大規模なデータはないが、グラム陰性菌、嫌気性菌が主な起因菌であるといわれている。グラム陰性菌に抗菌力が強く、ブドウ球菌や肺炎球菌などのグラム陽性菌や一部の嫌気性菌を広くカバーする、ニューセフェムやレスピラトリーキノロンを第1選択としている。●経口投与の場合：レボフロキサシン（商品名：クラビット[LVFX]）、モキシフロキサシン（同：アベロックス[MFLX]）LVFXは1日1回500mgを標準投与量・法とする。腎排泄型の抗菌薬であり、糸球体濾過量（GFR）に応じて減量する。MFLXは主に肝代謝排泄型の抗菌薬であり、腎機能にかかわらず、1日1回400mgを標準投与量とする。●静脈投与の場合：セフトリアキソン（同：ロセフィン[CTRX]）血中半減期が7～8時間と最も長いので1日1回投与でも十分な効果を発揮し、胆汁排泄型であることからGFRの低下を認める高齢者にも安心して使用できる。CTRXは緑膿菌に対して抗菌力がほとんどなく、ブドウ球菌、嫌気性菌などにも強い抗菌力はないといわれており、ガイドライン上でも誤嚥性肺炎には不適と記載されているが、筆者らは誤嚥性肺炎を含む、肺炎初期治療としてほとんどの患者に使用し、十分な効果を認めている。また、過去90日以内に抗菌薬の使用がある場合にも、同様に効果を認めている。3日間投与して解熱傾向を認めないときには、耐性菌や緑膿菌を考慮した抗菌薬に変更する。嫌気性菌をカバーする目的で、クリンダマイシン内服の併用やブドウ球菌や嫌気性菌に、より効果の強いニューキノロン内服を併用することもある。■入院適用はどのような場合か在宅では、病院と比較すると正確な診断は困難である。しかし、全身状態が保たれ、介護する家族など条件に恵まれれば、在宅で治療可能な場合が多い。筆者らは、先述した在宅患者の肺炎の重症度（PSI-HC）を利用して重症度の把握、家族への説明を行ったうえで、患者や家族の意思を尊重し、入院治療にするか在宅治療にするかを決定している。在宅高齢者が入院という環境変化により、肺炎は治癒したけれども、認知機能の悪化やADL低下などを経験している場合も少なくない。過去にそのような体験がある場合には、在宅でできる最大限の治療を行ってほしいと所望されることが多い。ただ、医療的には、高度の低酸素血症、意識低下や血圧低下を伴う重症肺炎や、エンピリック治療で正しく選択された抗菌薬を使い、3日～1週間近く治療を行っても改善傾向が明らかでない場合に入院を検討している。また、介護面では重症度にかかわらず、介護量が増えて家族や介護者が対応できない場合にも入院を考慮している。■肺炎予防と再発対策誤嚥性肺炎の治療および予防として表42)が挙げられる。表4　NHCAP における誤嚥性肺炎の治療方針1）抗菌薬治療（口腔内常在菌、嫌気菌に有効な薬剤を優先する）2）PPV 接種は可能であれば実施（重症化を防ぐためにインフルエンザワクチンの接種が望ましい）3）口腔ケアを行う4）摂食・嚥下リハビリテーションを行う5）嚥下機能を改善させる薬物療法を考慮（ACE阻害薬、シロスタゾール、など）6）意識レベルを高める努力（鎮静薬、睡眠薬の減量、中止、など）7）嚥下困難を生ずる薬剤の減量、中止8）栄養状態の改善を図る（ただし、PEG〔胃ろう〕自体に肺炎予防のエビデンスはない）9）就寝時の体位は頭位（上半身）の軽度挙上が望ましいガイドラインではNHCAPの主な発症機序として誤嚥性肺炎のほか、インフルエンザと関連する2次性細菌性肺炎の重要性が提案されており、わが国でも高齢者施設におけるインフルエンザワクチン、そして肺炎球菌ワクチンの効果がはっきり示されたこともあり、両ワクチンの接種が勧められる4)。日々の生活の中では、口腔ケアや摂食嚥下リハビリテーションは重要であり、歯科医師・歯科衛生士や言語聴覚士との連携で、より質の高いケアを提供することができる。●文献1）Yokobayashi K,et al. BMJ Open. 2014 Jul 9;4(7):e004998.2）日本呼吸器学会 医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎診療ガイドライン. 2011.3）Ishibashi F, et al. Geriatr Gerontol Int. 2014 Mar 12 . [Epub ahead of print].4）Maruyama T,et al. BMJ. 2010 Mar 8;340:c1004.●関連リンク日本呼吸器学会　医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン

　腎移植後レシピエントの重大合併症であるBKウイルス感染症に対して、移植後早期開始のレボフロキサシン（商品名：クラビットほか）療法（3ヵ月間投与）は、BKウイルス尿症発症を予防しなかったことが、カナダ・オタワ大学のGreg A. Knoll氏らによる、前向き二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、判明した。BKウイルスの一般集団保有率は60～80％であり、移植後免疫療法は同ウイルスを再活性化することが知られる。ウイルス尿症に始まり、ウイルス血症、最終的にウイルス腎症に至る感染症の進行は、レシピエントの移植失敗に結びつくこと（10～100％）から問題視されている。今のところ同感染症に対する有効な治療戦略はないが、後ろ向き検討において、キノロン系抗菌薬の抗ウイルス効果が示されたことから、前向き試験による予防的投与の効果を検討する本試験が行われた。JAMA誌2014年11月26日号掲載の報告。移植後5日以内に3ヵ月間投与、プラセボ群と比較　試験は、2011年12月～2013年6月にカナダの7つの移植医療施設で行われた。被験者は、死体または生体腎移植を受けた154例で、移植後5日以内に開始する3ヵ月間のレボフロキサシン投与（500mg/日、76例）を受ける群と、プラセボ群（78例）に無作為に割り付けられ追跡を受けた。　主要アウトカムは、移植後1年以内のBKウイルス尿症発症（定量リアルタイムPCR法で検出）までの期間。副次アウトカムは、BKウイルス血症の発生率、ウイルス量最大値、拒絶反応、患者死亡率および移植片生着失敗率などであった。BKウイルス尿症発生のハザード比0.91で有意差なし、むしろ耐性菌リスク増大　本試験は、被験者154例のうち38例が追跡予定期間（12ヵ月）を完遂できなかった。38例のうち11例はウイルス尿症を発症したため、また27例はリスクが認められ、試験を早期に終了した（全被験者が完了した追跡期間は8ヵ月間）。全体の平均追跡期間は、レボフロキサシン群46.5週、プラセボ群46.3週であった。　BKウイルス尿症の発生は、レボフロキサシン群22例（29％）、プラセボ群26例（33.3％）で、両群に有意差は認められなかった（ハザード比：0.91、95％信頼区間[CI]：0.51～1.63、p＝0.58）。また、各副次エンドポイントについても、両群間で有意差はみられなかった。　一方で、レボフロキサシン群でキノロン耐性菌感染症のリスク増大が認められた（58.3％vs. 33.3％、リスク比：1.75、95％CI：1.01～2.98）。また、有意ではなかったが腱炎リスクの増大も認められた（7.9％vs. 1.3％、リスク比：6.16、95％CI：0.76～49.95）。　試験期間中の腎機能は両群で同等であった。

1 疾患概要■ 概念・定義びまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis：DPB）は病理組織学的には両側びまん性に分布する呼吸細気管支領域の慢性炎症像を特徴とし、臨床的には慢性副鼻腔炎を伴う慢性気道感染症の形を取る疾患である。そもそもDPBの疾患概念は1960年代に、わが国で確立されたものであるが、欧米においてDPBがほとんど存在しないため、長く認知されてこなかった。しかしながら、1983年、本間氏らによりChest誌上に紹介されて以来1)、徐々に理解が深まり、現在では広く認知され欧米の主要な教科書でも必ず触れられる疾患となっている。■ 疫学以前はそれほどまれな疾患ではなく、1970年代には人口10万人対11という有病率の報告もあったが、近年では典型例は激減し、めったに見ることがなくなった2)。男女差はなく、発症年齢は10～70代まで広く分布するが、発症のピークは中年である。多くの例で、幼小児期にまず慢性副鼻腔炎にて発症し、長い年月を経て下気道症状の咳、膿性痰が加わって症状が完成する。近年DPBが激減した背景には、戦後の日本人の生活水準が急速に向上し、栄養状態が大きく改善したことと、後述するマクロライド療法が耳鼻科領域の医師にも普及し、慢性副鼻腔炎の段階で治癒してしまうことの2つが大きな原因と考えられる。■ 病因明確な発症のメカニズムはまったく不明であるが、本症が病態として副鼻腔気管支症候群（sino-bronchial syndrome: SBS）の形を取ることから、背景には何らかの呼吸器系での防御機構の低下・欠損が推定される。さらにDPBでは親子・兄弟例が多く報告され、また家族内に部分症ともいえる慢性副鼻腔炎のみを有する例が多発することから、何らかの強い遺伝的素因に基づいて発症する疾患と考えられる。この観点からHLAの検討が行われ、日本人DPB患者では、一般人にはあまり保有されていないHLA-B54が高頻度に保有されていることが見出された3)。B54は特殊なHLAで、欧米人やアフリカ人にはまったく保有されず、東アジアの日本を含む一部の民族でのみ保有される抗原であり、このことがDPBという疾患が、欧米やアフリカにほとんど存在しないことと関連があると考えられる。■ 症状最も重要な症状は、慢性的な膿性の喀痰である。この症状のない例ではDPBの診断はまったく考えられない。痰に伴って咳があるのと、併存する慢性副鼻腔炎由来の症状である鼻閉、膿性鼻汁、嗅覚の低下が主症状である。疾患が進行していくと、気管支拡張や肺の破壊が進行し、息切れが増強し、呼吸不全状態となっていく。■ 予後1980年代以前のDPBはきわめて予後不良の疾患であり、1981年の調査では初診時からの5年生存率は42%、喀痰中の細菌が緑膿菌に交代してからの5年生存率はわずかに8%であった。しかしながら、1980年代半ばに工藤 翔二氏によるエリスロマイシン少量長期投与法が治療に導入されると予後は著明に改善し、早期に診断されてマクロライドが導入されれば、むしろ予後のよい疾患となった4)。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）病歴と特徴ある画像所見から、典型例では診断は難しくない。画像所見としては、胸部X線所見で中下肺野に強い、両側びまん性の辺縁不鮮な小粒状影の多発を認め、これにさまざまな程度の中葉・舌区から始まる気管支拡張像と過膨張所見が加わる。CT（HR-CT）は診断上、きわめて有用であり、（1) びまん性小葉中心性の粒状影、（2) 分岐線状陰影、（3) 気道壁の肥厚と拡張像がみられる。DPBの診断基準（表1）を示す。表1　びまん性汎細気管支炎の診断の手引き1. 概念びまん性汎細気管支炎（diffuse panbronchiolitis: DPE）とは、両肺びまん性に存在する呼吸細気管支領域の慢性炎症を特徴とし、呼吸機能障害を来す疾患である。病理組織学的には、呼吸細気管支炎を中心とした細気管支炎および細気管支周囲炎であり、リンパ球、形質細胞など円形細胞浸潤と泡沫細胞集簇がみられる。しばしばリンパ濾胞形成を伴い、肉芽組織や瘢痕巣により呼吸細気管支炎の閉塞を来し、進行すると気管支拡張を生じる。男女差はほとんどなく、発病年齢は40～50代をピークとし、若年者から高年齢まで各年代層にわたる。慢性の咳・痰、労作時息切れを主症状とし、高率に慢性副鼻腔炎を合併または既往に持ち、HLA抗原との相関などから遺伝性素因の関与が示唆されている#1。従来、慢性気道感染の進行による呼吸不全のため不良の転帰を取ることが多かったが、近年エリスロマイシン療法などによって予後改善がみられている。2. 主要臨床所見（1） 必須項目1）臨床症状：持続性の咳・痰、および労作時息切れ2）慢性副鼻腔炎の合併ないし既往#23）胸部X線またはCT所見：　胸部X線：両肺野びまん性散布性粒状影#3　胸部CT：両肺野びまん性小葉中心性粒状病変#4（2） 参考項目1）胸部聴診所見：断続性ラ音#52）呼吸機能および血液ガス所見：1秒率低下（70％低下）および低酸素血症（80Torr以下）#63）血液所見：寒冷凝集素価高値#73. 臨床診断（1） 診断の判定確実上記主要所見のうち必須項目1）～3）に加え、参考項目の2項目以上を満たすものほぼ確実必須項目1）～3）を満たすもの可能性あり必須項目のうち1）2）を満たすもの（2） 鑑別診断鑑別診断上注意を要する疾患は、慢性気管支炎、気管支拡張症、線毛不動症候群、閉塞性細気管支炎、嚢胞性線維症などである。病理組織学的検査は本症の確定診断上有用である。[付記]#1日本人症例ではHLA-B54、韓国人症例ではHLA-A11の保有率が高く、現時点では東アジア地域に集積する人種依存症の高い疾患である。#2X線写真で確認のこと。#3しばしば過膨張所見を伴う。進行すると両下肺に気管支拡張所見がみられ、時に巣状肺炎を伴う。#4しばしば細気管支の拡張や壁肥厚がみられる。#5多くは水泡音（coarse crackles）、時に連続性ラ音（wheezes、rhonchi）ないしスクウォーク（squawk）を伴う。#6進行すると肺活量減少、残気量（率）増加を伴う、肺拡散能力の低下はみられない。#7ヒト赤血球凝集法で64倍以上。（厚生省特定疾患びまん性肺疾患調査研究班班会議、平成10年12月12日）SBSの形を取り、画像上、前述のような所見がみられれば、臨床的に診断がなされる。寒冷凝集素価の持続高値、閉塞性換気障害、HLA-B54(+)といった所見が診断をさらに補強する。通常、病理組織検査を必要としないが、非典型例、関節リウマチ合併例、HTLV-1陽性例、他のSBSとの鑑別が難しい例などでは、胸腔鏡下肺生検による検体が必要となる場合もある。近年、DPBが激減していることから経験が不足し、COPD、気管支喘息などと診断されてしまっている例もみられ、注意を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）表2　びまん性汎細気管支炎（DPB）に対するマクロライド療法の治療指針（2000年1月29日）マクロライド少量療法はDPBに対する基本療法であり、早期の症例ほどより高い臨床効果が得られることから、診断後は速やかにマクロライド少量治療法を開始すべきである。　なおマクロライド薬のうち、第1選択薬はエリスロマイシン（EM）である。（投与量及び用法）EM 1日投与量は400または600mgを分2または分3で経口投与する。（効果判定と治療期問）1.臨床効果は2～3ヵ月以内に認められることが多いが、最低6ヵ月は投与して、その臨床効果を判定する。2.長期投与により自覚症状、臨床検査所見（画像、肺機能など）が改善、安定し、重症度分類で4または5級（付記1）程度になれば、通算2年間の投与で終了する。3.終了後症状の再燃がみられれぱ、再投与が必要である。4.広汎な気管支拡張や呼吸不全を伴う進行症例で有効な場合は、通算2年間に限ることなく継続投与する。（付記）1.4級：咳・痰軽度。痰量10mL以下、息切れの程度はH-J II～III。安静時PaO2は70～79 Torrで、呼吸器症状のため社会での日常生活活動に支障がある。5級：呼吸器症状なし。安静時にPaO2は80 Torr以上。日常生活に支障なし。2.マクロライド薬のうち、現在までに本症に対する有効性が確認されているのは14員環マクロライド薬であり、16員環マクロライド薬は無効である。EMによる副作用や薬剤相互作用がある場合、あるいはEM無効症例では、14員環ニューマクロライド薬の投与を試みる。投与例　1）クラリスロマイシン（CAM）200または400mg 分1または分2経口投与2）ロキシスロマイシン（RXM）150または300mg 分1または分2経口投与炎症が強い例では、殺菌的な抗菌薬の静注やニューキノロン経口薬を短期間投与し、感染・炎症を抑えてから基本的治療に入る。基本的治療はエリスロマイシン、クラリスロマイシンを中心とした14員環マクロライドの少量長期投与である。これらの薬剤の抗炎症効果による改善が、通常投与後2週間くらいから顕著にみられる。エリスロマイシンでは400～600mg/日を6ヵ月～数年間以上用いる。著効が得られた場合はさらに減量して続行してもよい。ただし、気管支拡張が広範囲に進展し、呼吸不全状態にあるような例では、マクロライドの効果も限定的である。有効例では、投与後2週間くらいからまず喀痰量が減少し、この時点ですでに患者も自覚的な改善を認める。さらに数ヵ月～6ヵ月で呼吸機能、胸部X線像の改善がみられていく。同時に慢性副鼻腔炎症状も改善するが、嗅覚に関しては、やや改善に乏しい印象がある。マクロライドは一般的には、長期間投与しても何ら副作用を認めないことが多いが、まれに肝障害や時に胃腸障害を認める。元来マクロライドは、緑膿菌にはまったく抗菌力がないと考えられるが、近年の研究から14員環マクロライドが緑膿菌のquorum sensingという機能を抑制し、毒素産生やバイオフィルム形成を阻害することが解明されてきている。4 今後の展望典型例はほとんどみられなくなったが、日本人にはDPBの素因が今なお確実に受け継がれているはずであり、軽症例や関節リウマチなどの疾患に合併した例などが必ず出現する。　SBSをみた場合には、必ずDPBを第1に疑っていく必要がある。5 主たる診療科呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本呼吸器学会　呼吸器の病気のコーナー（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Homma H, et al. Chest. 1983; 83: 63-69.2）Kono C, et al. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2012; 29: 19-25.3）Sugiyama Y, et al. Am Rev Respir Dis. 1990; 141: 1459-1462.4）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1829-1832.

　北里大学の花木 秀明氏らは、2008年1月～2011年5月の3年間にわたり、全国の病院から集めた血液由来のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）830株について薬剤感受性調査を実施した。その結果、血液由来のMRSAにバンコマイシン軽度耐性黄色ブドウ球菌（VISA）が蔓延していること、バンコマイシンへテロ耐性黄色ブドウ球菌（hVISA）とβラクタム薬誘導性バンコマイシン耐性MRSA（BIVR）の2つの表現型を示す株の割合が高いことが認められた。Journal of infection and chemotherapy誌オンライン版2014年7月22日号に掲載。　薬剤感受性は、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute：臨床検査標準協会）の推奨基準により判定した。　主な結果は以下のとおり。・MRSA株の99%以上が、テイコプラニン、リネゾリド、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、バンコマイシンに対して感受性を示し、97%以上がダプトマイシン、アルベカシンおよびリファンピシンに感受性を示した。・MRSA株の大部分が、ミノサイクリン、メロペネム、イミペネム、クリンダマイシン、シプロフロキサシン、セフォキシチン、オキサシリンに耐性を示した（それぞれの耐性率：56.6%、72.9%、73.7%、78.7%、89.0%、99.5%、99.9%）。・MRSA株のうち72株はバンコマイシンに対する感受性が低下していた。このなかには、8株（0.96%）のVISA、54株（6.51%）のhVISA、55株（5.63%）のBIVRが含まれる。・54株のhVISAと55株のBIVRのうち、45株（それぞれ、83.3%、81.8%）がhVISAとBIVR両方の表現型を示した。

　経口フルオロキノロン系抗菌薬の服用は、網膜剥離のリスクを増大しないことが、大規模コホート試験で示された。デンマーク・Statens Serum InstitutのBjorn Pasternak氏らが住民ベースの約516万人を対象にしたコホート試験の結果、明らかにした。近年、眼科疾患患者を対象とした研究において、経口フルオロキノロン服用と網膜剥離との強い関連が報告されていた。JAMA誌2013年11月27日号掲載の報告より。経口フルオロキノロン、過去180日以内の服用について網膜剥離リスクを比較　研究グループは、デンマークで1997～2011年にかけて、約516万人の住民ベースコホート試験を行い、そのデータを用いて経口フルオロキノロン服用と網膜剥離の外科治療（強膜内陥術、硝子体切除術、気体網膜復位術）との関連を分析した。　同コホートのうち、経口フルオロキノロン服用が確認されたのは、74万8,792例だった。そのうち66万572例（88％）はシプロフロキサシン（商品名：シプロキサンほか）を服用していた。一方、非服用は552万446例で、対照群とした。　分析において、服用について、現在服用中（治療開始1～10日前に服用）、最近服用（同11～30日前）、服用後（同31～60日前）、過去に服用（同61～180日前）の4つのカテゴリーに分類した。網膜剥離発症リスク、経口フルオロキノロンの服用時期にかかわらず増大せず　網膜剥離が確認されたのは566件で、うち465件（82％）は裂孔原性網膜剥離だった。そのうち、フルオロキノロン服用者（時期を問わず）は72件、非服用者は494件だった。　網膜剥離の粗発生率（10万人年当たり）は、経口フルオロキノロンの現在服用中群が25.3件、最近服用群が18.9件、服用後群が26.8件、過去に服用群が24.8件であった。一方、非服用群は19.0件だった。　経口フルオロキノロン服用者は、非服用者に比べ、網膜剥離の発症リスクの有意な増大は認められなかった。非服用者に対する同発症の補正後リスク比は、現在服用中群が1.29（95％信頼区間：0.53～3.13）、最近服用群が0.97（同：0.46～2.05）、服用後群が1.37（同：0.80～2.35）、過去に服用群が1.27（同：0.93～1.75）だった。　現在服用中群の絶対リスク差は、100万件治療エピソード当たりの網膜剥離症例数で補正後、推定で1.5（同：－2.4～11.1）だった。　著者は、「先のカナダの研究報告とは対照的に、一般デンマーク人をベースとした今回のコホート試験において、経口フルオロキノロン服用は、網膜剥離のリスク増大と関連していなかった」とまとめた。ただし本試験には検出力に限界があり、現在服用中との関連における相対的リスクが3倍以上のものをルールアウトできるだけであり、あらゆる絶対リスク差は限定的なものであったと述べている。

はじめにテオフィリンは、1888年にドイツ人の生物学者であるアルブレヒト・コッセルが茶葉から気管支拡張作用のある物質を抽出したことから開発が始まりました。テオフィリン、アミノフィリンなどのキサンチン誘導体の作用機序としては、ホスホジエステラーゼ阻害による細胞内cAMPの増加、アデノシン受容体拮抗作用、細胞内カルシウムイオン分布調節による気管支拡張作用、ヒストン脱アセチル化酵素を介した抗炎症作用などの説がありますが、いまだにそのすべては解明されていません。そんな難しいことはさておき、キサンチン誘導体は主に喘息に対して使用されます。慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対しても有効と考えられていますが、欧米諸国ではその効果に懐疑的である医師が多く、日本ほど汎用されていません。Town GI. Thorax. 2005 ;60:709.日本ではテオフィリンは主に長期管理薬として、アミノフィリンは主に発作時の点滴として使われているのが現状です。これらのうち、とくにテオフィリン徐放製剤の処方頻度が高いと思います。当院は他院から紹介される患者さんが多いため、閉塞性肺疾患の患者さんの3割程度はテオフィリン徐放製剤をすでに内服している印象があります。テオフィリンに構造が近いカフェインは、昔から喘息に効果的であると報告されています。Wikipediaによれば、1850年頃には認識されていたようです（大規模な臨床試験はありませんでした）。イギリスのヘンリー・ハイド・サルターが1860年に書いた『On Asthma : Its Pathology and Treatment』の中にコーヒーが気管支喘息に有効であるという記載があります。また、ある地域では小児喘息に対してコーヒーが多用されたという歴史もあるそうです。Sakula A. Thorax. 1985 ; 40: 887–888.私たち若手呼吸器科医にとっては、1980年代にCHEST誌に立て続けに報告された、コーヒーが喘息に対して有効であるという論文が有名です。Gong H Jr, et al. Chest. 1986 ;89:335-342.Pagano R, et al. Chest. 1988;94:386-389.ただ、実臨床で喘息患者さんとコーヒーの関連を意識する状況は皆無です。コーヒー好きにはキサンチン誘導体は禁忌？しかし、呼吸器科を勉強したことがある人ならば「コーヒーを飲んでいる患者さんには、キサンチン誘導体は投与しない方がよい」という格言を一度は聞いたことがあるはずです。これは「テオフィリン中毒」を惹起するからだといわれています。テオフィリンの血中濃度が20～30μg/mLを超え始めると、嘔吐、下痢、頻脈といった症状があらわれることがあります（急性と慢性の中毒で異なる動態を示すのですが詳しいことは割愛します）。重症のテオフィリン中毒になると、痙攣や致死的不整脈をきたすことがあります（図）。高齢者のテオフィリン中毒の場合、抑うつ症状と間違えられることがあるため、怪しいと思ったら必ずテオフィリンの血中濃度を測定してください。Robertson NJ. Ann Emerg Med. 1985;14:154-158.画像を拡大する図. テオフィリン血中濃度と中毒域ちなみに私は呼吸器内科医になってまだ5年しか経っていませんが、有症状のテオフィリン中毒は1例しか診たことがありません。かなりまれな病態だろうと思います。諸説ありますが、カフェインの致死量は約10g程度だろうと考えられています。コーヒー１杯には50 mg、多くて200 mgくらいのカフェインが含まれています。そのため、単純計算では濃いコーヒーならば50杯ほど服用すれば、致死的になりうるということになります。ただし、上記のGongらの報告によればかなり短時間で飲み干さないとダメそうです。どんぶり勘定ですが、1杯あたり30秒～1分くらいの速度で飲み続けると危険な感じがします。わんこそばではないので、そんなコーヒーを次々に飲み干す人はいないと思いますが……。テオフィリンを定期内服している患者さんでは、アミノフィリンの点滴投与量は調節しなければならないことは研修医にとっても重要なポイントです。また、喘息発作を起こす前後にコーヒーを大量に飲んだ患者さんの場合でも同様に、アミノフィリンの点滴は避けたほうがよさそうです。ただし、致死的なテオフィリンの急性中毒に陥るには、想定している血中濃度よりもかなり高いポイントに到達する必要があるのではないかという意見もあります。私自身キサンチン誘導体とカフェインの関連についてあまり気にしていなかったのですが、今年のJAMAから出版された「ビューポイント」を読んで、少し慎重になったほうがよいのかもしれないと感じました。5,000の司法解剖のうち、カフェイン血中濃度10μg/mLを超えるものが１％程度にみられたとのこと。これはカフェイン含有エナジードリンク（コーヒーよりもカフェイン濃度が多い）に対する警鐘なので、一概にコーヒーがよくないと論じているわけではありませんが。Sepkowitz KA. JAMA. 2013;309:243-244.おわりに循環器科医がジギタリスの投与に慎重になるのと同じように、呼吸器科医はキサンチン誘導体の投与に慎重な姿勢をとっています。それはひとえに治療域と中毒域が近接しているからにほかなりません。高齢や肥満の患者さん、マクロライド系・ニューキノロン系抗菌薬を内服している患者さんではテオフィリンの血中濃度が上昇することが知られているため、なおさら注意が必要です。カフェインが含まれている飲料には、コーヒーやエナジードリンク以外にも、緑茶や紅茶があります。もちろんお茶にはそこまで多くのカフェインは含まれていませんが、キサンチン誘導体とカフェインの関連については注意してもし過ぎることはありません。今後の報告に注目したいところです。

抗菌薬投与後に生じる抗菌薬関連下痢症（Antibiotic-associated diarrhea：AAD）、およびその多くを占めるクロストリジウム・ディフィシル感染症（Clostridium difficile infection：CDI）の予防や治療に、微生物製剤（整腸薬、プロバイオティクス）が有効であるかについては、長く研究が行われてきた。微生物製剤も、乳酸桿菌Lactobacillus、ビフィズス菌Bifidobacterium、腸球菌Enterococcus、非病原性酵母であるサッカロミセスSaccharomycesなど多菌種にわたっており、成績はさまざまで、有効性については意見が分かれていた。　今回英国でAADに対する乳酸桿菌とビフィズス菌の複合製剤の予防効果が、二重盲検プラセボ対照無作為化試験によって調査された（PLACIDE試験）。本研究は、参加5施設で経口または静注抗菌薬の投与を受けた65歳以上の入院患者を対象としている。抗菌薬を開始する際、あるいは抗菌薬の開始から7日以内に、複合製剤かプラセボを無作為に割り付け、投与を開始した。なお複合製剤中にはL. acidophilusの2種、B. bifidum、B. lactisが合計6×1010個含まれており、これを1日1回21日間続行した。また、すでに下痢を生じている患者や、先行する3ヵ月以内にCDIを発症した患者、炎症性腸疾患の患者などは除外し、8週以内のAADまたは12週以内のCDIの発症を主要評価項目とした。　結果として、2008年から2012年までに2,941例が登録され、微生物製剤群に1,470例［年齢中央値77.2歳、男性52.9％、過去8週以内の入院33.2％］が、プラセボ群に1,471例（77.0歳、46.2％、30.5％）が割り付けられた。使用された抗菌薬は、ペニシリン系が両群で約72％、セファロスポリン系が約24％であった。CDIを含むAADの発症率は、微生物製剤群が10.8％（159例）、プラセボ群が10.4％（153例）であり、両群に差は認めなかった（相対リスク：1.04、95％信頼区間：0.84～1.28、p＝0.71）。なおCDIは、AADの原因としては頻度が低く、微生物製剤群で12例（全体の0.8％）、プラセボ群で17例（全体の1.2％）であった。微生物製剤投与に関連した重篤な有害事象はみられなかったが、経過観察中に呼吸器・胸部・縦隔疾患が両群の約5％、消化器疾患が約3％、心疾患が2～3％にみられた。　本研究で著者らは、乳酸桿菌とビフィズス菌の複合製剤によるAAD/CDIの予防効果のエビデンスは得られなかったとし、今後臨床試験を進めるには、AADの病態生理の理解を深めることが必須であると指摘している。AAD/CDIは、広域抗菌薬を処方されている高齢者で発生頻度が最も高いため、現実的に最も罹患しやすい集団で多数の患者を対象に盲検対照試験が実施でき、結果を得たという点で、今回のPLACIDE試験は大きな意義を持つものであるといえる。　ただし先行抗菌薬としてキノロン系が比較的少なく（約12％）、CDIが低率であったことは、両群でAADの発生率を低くした可能性がある。現在英国を含む海外では、キノロン耐性の高病原性株によるCDIの発症が多い状況にある。CDIに対する微生物製剤の効果についてまとめたメタアナリシスでは、微生物製剤群でCDIは66％まで減少した（相対危険度0.34）というが1）、65歳以上に絞った場合の効果については信頼できるデータはさらに少なくなってしまう。　広域抗菌薬の処方が多く、CDIの発生率が比較的高いと予想される本邦で、微生物製剤によるCDIの予防効果を本研究から結論づけることは難しいかもしれない。高齢者のCDIに対する予防効果の評価には改めて、(1) CDI罹患率を重視した母集団の選定、(2) 用いる微生物製剤の選択、(3) CDIを生じたC.difficile株の解析と明示、(4) 先行抗菌薬の内訳、が重要になると考える。

　統合失調症や双極性障害の治療では抗精神病薬や抗うつ薬、気分安定薬、抗てんかん薬などさまざまな薬剤が用いられることも少なくない。米国・マーサー大学のWilliam Klugh Kennedy氏らは、第二世代抗精神病薬（SGA）について、臨床において重要となる薬物相互作用を明らかにすることを目的に文献レビューを行った。その結果、SGAには臨床において重大な薬物相互作用の可能性を増大するさまざまな因子があることを報告し、臨床医はそれらについて十分に認識すべきであると述べている。CNS Drugs誌オンライン版2013年10月30日号の掲載報告。　本レビューは、SGAが統合失調症、双極性障害およびその他精神病において主軸の治療となってきたこと、また抗うつ薬、抗てんかん薬と共に用いられる頻度が高く、さまざまな薬物動態学的、薬力学的およびファーマシューティカルのメカニズムにより薬物相互作用が起きる可能性が知られていることなどを踏まえて行われた。　主な知見は以下のとおり。・各SGAの薬物動態学的プロファイル（とくに第1相、第2相試験の代謝について）は、有意な薬物相互作用の可能性を示唆するものである。・薬力学的相互作用は、薬剤が類似のレセプター部位活性を有する時に引き起こされ、付加的あるいは拮抗的な効果を、薬物血中濃度を変化させることなくもたらす可能性があった。さらに、薬物相互作用のトランスポーターが漸増を続け、薬物動態学的および薬力学的相互作用を生じる可能性があった。・ファーマシューティカルな相互作用は、薬物の吸収前に配合禁忌薬物が摂取された場合に生じる。・多くのSGAの薬物血中濃度は、近似の範囲値であった。薬物相互作用は、これら薬剤の濃度が著しく増減した場合に、有害事象や臨床的有効性を低下させる可能性があった。・SGAの最も重大な臨床的薬物相互作用は、シトクロムP450（CYP）システムで起きていた。そしてSGAの薬物相互作用のほぼすべては、創薬、プレ臨床の開発の段階で、既知のCYP発現誘導または抑制因子を用いた標準化されたin vivoまたはin vitroの試験において特定されていた。・治療薬モニタリングプログラム後は、臨床試験と症例報告において、しばしば、さらなる重大な薬物相互作用を特定する方法が報告されている。・複数薬物間の相互作用があるSGAの中には、SSRIとの併用により重大な薬物相互作用が生じる可能性があった。・カルバマゼピンやバルプロ酸のような抗てんかん作用のある気分安定薬や、フェノバルビタールやフェニトインのようなその他の抗てんかん薬は、SGAの血中濃度を減少する可能性があった。・プロテアーゼ阻害薬やフルオロキノロン系のような抗菌薬も同様に重要であった。・用量依存性と時間依存性は、SGAの薬物相互作用に影響する、さらに2つの重大な因子であった。・喫煙をする精神疾患患者の頻度は非常に高いが、喫煙はCYP1A2発現を誘導する可能性があり、それによりSGAの血中濃度を低下する可能性がある。・ジプラシドン、ルラシドン（いずれも国内未承認）は、薬物吸収を促進するため食事と共に摂取することが推奨されている。そうしないと、バイオアベイラビリティが低下する可能性がある。・以上を踏まえて著者は、「臨床医は、SGAの臨床で重大な薬物相互作用を増大する可能性のあるさまざまな因子について認識しておかなくてはならない。そして、最大な効果をもたらし、有害事象は最小限とするよう患者を十分にモニタリングする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 抗精神病薬アリピプラゾール併用による相互作用は 統合失調症患者に対するフルボキサミン併用療法は有用か？：藤田保健衛生大学

第5回「尿路感染を舐めていないか？」第6回「解剖学（アナトミー）で考えるSSTI、骨・関節の感染症」第7回「スピードで勝負する髄膜炎」第8回「実は難しくない院内感染症」第9回「僕たちはそこで何ができるのか？被災地での感染症対策」 第5回「尿路感染を舐めていないか？」尿路感染は「難しくない」と思っている先生方はとても多いのですが、実はそこに落とし穴があります。尿路感染だと思って治療していたら実は○○だった…、という例には枚挙にいとまがありません。特にベテランの先生ほど、このピットフォールには陥りがちなのです。また、尿路感染=ニューキノロンという考え方も誤りです。実際、岩田先生のプラクティスで尿路感染にニューキノロンが使われることはほとんどありません。では、どうしたらいいのでしょうか？この回を見てしっかり学んでください。第6回「解剖学（アナトミー）で考えるSSTI、骨・関節の感染症」日常診療でもしばしば遭遇する、皮膚や軟部組織の感染症SSTI(Skin and Soft Tissue Infection)、骨、関節の感染症。実は、内科系のドクターはこれらが苦手な方が多いといいます。それは、感染した部位を外科的な視点で解剖学的に見ることが必要だから。単に、「腕」「足」の関節ではなく、その詳しい場所と、組織を特定しなければいけません。また、SSTIによく使われる第三世代セファロスポリンは明らかな誤用です。診断と治療の正しいアプローチを詳しく解説します。第7回「スピードで勝負する髄膜炎」頻度は高くないが、細菌性であれば命に関わる髄膜炎。全ての医師が少なくとも診断のプロセスを理解しておきたい疾患です。スクリーニング、腰椎穿刺、CT、抗菌薬の選択・投与、ステロイド使用の流れを覚えましょう。原因微生物も典型的なものだけでなく例外的な微生物に注意を払う必要があります。スピードを要求される対応のノウハウを身に付けましょう。第8回「実は難しくない院内感染症」入院中の患者さんが熱発した！担当医にとってこれほど気分の悪いことはありません。分からない原因、悩む抗菌薬の選択、耐性菌の不安。しかし岩田先生は、「外来の発熱患者さんに比べれば何百倍も簡単」と一刀両断。なぜなら、実は、感染症以外の鑑別を含めても、考えられる原因は数えるほどしかなく、それらを「ひとつずつ丁寧に精査していけば良い」だけのことだからです。院内感染症に使われる、カルバペネム、バンコマイシン、ピペラシリンといった広域抗菌薬についての誤用、誤解も明快に解説します。耐性菌に対する考え方もしっかり身に付けましょう。第9回「僕たちはそこで何ができるのか？被災地での感染症対策」2011年3月11日以来、岩田先生の医療に対する考え方は大きく変わったといいます。未曾有の大災害に対し、医師一人がいかに無力であるかを思い知り、しかし、それでもなお、何か出来ることがあるはずと、模索する日々。今回は、被災地での岩田先生自らの経験を踏まえて、避難所での感染症対策を解説します。非常時に感染症医として、医師として何が出来るか。それは、決して災害が起ってからだけの問題ではなく、常日頃のあなたの診療においても、考え、実践すべきことなのです。

　近年、抗菌薬投与に伴うクロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）腸炎が欧米で流行し、binary toxin産生やニューキノロン耐性株による、重篤例・再燃例の増加が注目されている。本邦では、このような強毒株の流行はみられないものの、C.ディフィシル腸炎自体は広くみられており、院内感染対策上の重要な課題と捉えられている。　本症は、投与された抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が抑制され、毒素産生性のC.ディフィシルが異常増殖して発症するものであり、重症例では偽膜性大腸炎の形をとる。C.ディフィシルは、遺伝子レベルで少数存在する例を含めれば、過半数の人の腸管に常在するが、病院や高齢者施設では、芽胞汚染による院内感染の事例も知られている。本症の治療には、C.ディフィシルに抗菌力を示すバンコマイシンやメトロニダゾールを投与すれば良いのだが、これらは栄養型には抗菌力を示すが、芽胞化して生き残るため、バンコマイシン治療を終えると芽胞から出芽し、再燃してくる。また、乾燥や消毒剤にも抵抗性の芽胞が病院を汚染し、二次感染を引き起こす事例も知られている。　C.ディフィシルは、正常な菌叢においては、乳酸菌やバクテロイデス、ユウバクテリウムなどの優勢菌に競りまけて、辛うじて細々と生きている。バンコマイシンを含め、抗菌薬を投与すると、これらの優勢菌種は大幅に減少し、C.ディフィシルなどの耐性化しやすい菌種が異常増殖するのである。すなわち、常在菌を復活させてC.ディフィシルを相対的に少数勢力に追い込むことが、永続的治癒には必要である。これまで、種々のプロバイオティクスが、常在菌の正常化、C.ディフィシル腸炎の再燃予防に試みられてきたが、必ずしもエビデンスのある結果は得られていない。　他人の常在菌を移植することが、最も手っ取り早く常在菌を復活させ、腸炎の治癒に導けるはずだと多くの専門家は予想してきた。しかし、他人の糞便を注腸することには患者さん自身に相当な心理的抵抗があり、また、移植による別の病原体による感染も危惧され、実際に行うことはかなり困難であった。1958年以来、85症例が散発的に報告され、75～85％の有効性が報告されてきているが、比較試験でのまとまった成績は報告されていなかった。　今回報告された論文は、2008～2010年にアムステルダムのAcademic Medical Centerが計画し、ドナーグループと移植細菌叢液を準備し、オランダ国内の病院に呼びかけて行った“open label randomized trial comparing donor feces infusion to 14days of vancomycin treatment for recurrent C.difficile infection”の報告である。　本試験では患者を以下の3 群に割り付けた。(1)バンコマイシン（500mg 1日4回、4日間）に続き、4Lのマクロゴールで腸洗浄後、糞便菌叢移植(2)14日間のバンコマイシン治療(3)14日間のバンコマイシン治療後、腸洗浄　除外規定（原疾患による予後3ヵ月以内、重症例など）に当てはまらない、承諾の得られた患者を、コンピューターで患者背景に偏りがないようにrandomに割り付けている。オランダの周到な実験計画による研究の報告である。すなわち、多くの感染因子の陰性を確認したドナーグループを編成し、ドナーの糞便採取直後に糞便溶液（多数の生きた嫌気性菌菌液）をセンターで調整し、6時間以内に該当病院に輸送して、十二指腸内に管で注入する方法である。C.ディフィシル腸炎の再燃であることが立証された例にバンコマイシンによる栄養型の除菌を行ったうえで、移植を行っている。比較対照群として、バンコマイシン投与のみの症例、バンコマイシン投与後腸洗浄例を用意しているが、効果に有意差が出るためには、各群最小40例必要と見なし、計140症例について試験が計画された。エンドポイントは再燃の有無であり、腸内フローラの経時的定量培養、血液検査も計画されている。　これだけの周到な準備のうえ、比較試験は開始されたが、各群十数例の検討を行い、糞便移植群で93.8％、対照群で23.1～30.8％という歴然とした有効率の差が観察された時点で、コントロール群に対する倫理性が問題とされ、比較試験は42／120例行ったところで中止された。また、コントロール群の希望者には糞便移植を行い、良好な成績を得ている。副反応としては、投与初日の下痢が目立つだけで、重篤なものはなかった。また、糞便菌叢の検討により、ドナーと同様な菌叢の定着が確認されている。　有効性が証明できず、非劣性を証明することにきゅうきゅうとしてきた中で、夢のような話である。プロトコール、付随資料も公表されており、試験の全容がよく理解できる重要な論文である。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet