前編 Q1処方箋を見て、思いつく症状・疾患名は？Q2患者さんに確認することは？Q3　患者さんに何を伝える？副作用と再受診 キャンプ人ペニシリン系の副作用である下痢、発疹、クラリスロマイシンの副作用である下痢について説明します。また、原因菌が不明なので、出張中もきちんと薬を飲んで再度病院へ受診して点滴するように説明します。抗菌薬を決まった時間に服用 奥村雪男オーグメンチン®配合錠に含まれるアモキシシリンがペニシリン系で時間依存であることから、飲み忘れなく定時に服用することが大事であることを説明します。他院受診時に服薬状況を伝えることとアセトアミノフェンの服用方法 ふな3出張先などで体調が急変した場合に備えて、必ずおくすり手帳（もしくは薬情）を携帯して、これらの薬剤を服用していることを受診先でも伝えるように説明します。また、アセトアミノフェンの量が多めなので、高熱や寒気がひどくなければ、1回300mg 1錠でも効果は得られることと、1回2錠で服用する場合にはできれば6時間、最低4時間をあけて、1日2回までの服用にとどめるよう伝えます。飲酒や喫煙を控える JITHURYOU薬剤と同時に飲酒することはもちろん、飲酒も控える（特にアセトアミノフェンと飲酒は代謝が促進され、肝毒性のリスクが上昇する）ことを伝えます。仕事が多忙のようですが、安静にして外出は控えたほうが良いです。咳嗽が誘発されるので当然喫煙は控えるよう伝えます。他者にうつさないように わらび餅仕事を続けるとのことなので、他者にうつさぬよう感染対策（マスクや手洗い、消毒など）をお願いします。原因菌がはっきりしていないので、良くなっても途中で服薬を中断せず、3日以内に再受診するよう説明します。治癒傾向 中西剛明治療の経過で、食欲不振、横になるより起きていたほうが楽、という状況が改善されない場合は「無効」「悪化」を疑わなくてはいけません。眠ることができるようになった、食欲が回復してきたら治癒傾向ですよ、とお話しします。Q4　疑義照会をする？しない？疑義照会するオーグメンチン®配合錠の規格 奥村雪男添付文書上のオーグメンチン®配合錠の用法用量は「1回375mg　分3～4　6～8時間」なので、念のためオーグメンチン®配合錠の規格が125RSでなく250RSで良いか確認します。ただし、原因菌としてペニシリン耐性肺炎球菌を想定して、アモキシシリンを高用量で処方した可能性を踏まえておきます。CYP3A4を基質とする併用禁忌の薬剤を服用していて中止できない場合は、マクロライド系でCYP3A4阻害作用の弱いアジスロマイシンへの変更を提案します。消化器系の副作用予防を考慮 清水直明オーグメンチン®配合錠250RS 6錠/日は添付文書の年齢、症状により適宜増減の範囲内、アモキシシリンは1,500mgと高用量で、S. pneumoniaeを念頭においた細菌性肺炎の治療としては妥当と考えます。ただし、オーグメンチン®配合錠250RSでアモキシシリンを1,500mg投与しようとすると、必然的にクラブラン酸の量も多くなり、消化器系の副作用が出やすくなると思います。小児用ではクラブラン酸の比率を下げた製剤がありますが、成人用ではありません。そのため、オーグメンチン®配合錠250RS 3錠/日＋アモキシシリン錠250mg 3錠/日を組み合わせて投与する方が、消化器系副作用の可能性は低くできると思うので疑義照会します（大部分のM. catarrhalisや一部のH. influenzae、あるいは一部の口腔内常在菌は、β-ラクタマーゼを産生しアモキシシリンを不活化する可能性があり、β-ラクタマーゼ阻害薬の配合剤が治療には適しているとされているので、あえてオーグメンチン®配合錠とアモキシシリンの組み合わせを提案します）。クラリスロマイシンについては、非定型肺炎も視野に入れて併用されていますが、M. pneumoniaeについてはマクロライド耐性株が非常に増加しています。しかし、そのような中でもM. pneumoniaeに対しての第1選択はクラリスロマイシンなどのマクロライド系薬であり4）、初期治療としては妥当と考えます。細菌性肺炎であったとしても、マクロライド系薬の新作用※3を期待して併用することで、症状改善を早めることができる可能性があるため併用する意義があると思います。※3 クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗菌薬は、抗菌作用の他に、免疫炎症細胞を介する抗炎症作用、気道上皮細胞における粘液分泌調整作用、バイオフィルム破壊作用などをもつことが明らかになっている。保険で査定されないように 中西剛明抗菌薬の2種併用のため、疑義照会をします。医師から見ると「不勉強な薬剤師だ」と勘違いされてしまうかもしれませんが、抗菌薬の併用療法は根拠がない場合、査定の対象になることがあり、過去査定された経験があります。そのため「併用の必要性を理解している」上での問い合わせをします。耐性乳酸菌製剤の追加 中堅薬剤師過去に抗菌薬でおなかが緩くなって飲めなかったことがある場合は、耐性乳酸菌製剤の追加を依頼します。併用禁忌に注意 児玉暁人クラリスロマイシンとの併用禁忌薬を服用していれば、疑義照会をします。クラリスロマイシンの処方日数 ふな3セフトリアキソンを点滴していることから,処方医は細菌性肺炎を想定しつつも「成人市中肺炎診療ガイドライン」から非定型肺炎の疑いも排除できないため、クラリスロマイシンを追加したと考えました。セフトリアキソン単剤では、万一、混合感染であった場合に非定型肺炎の原因菌が増殖しやすい環境になってしまうことが懸念されるため、治療初期からクラリスロマイシンとの併用が望ましいと考えられるので、クラリスロマイシンの処方を4日に増やして、今日からの服用にしなくて良いのか確認します。基礎疾患の有無を確認してから 柏木紀久細菌性肺炎で原因菌が不明の場合を考え、まず「成人市中肺炎診療ガイドライン」に沿って基礎疾患の有無を確認します＜表3＞ 。軽症基礎疾患がある場合のβ-ラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリンは常用量と考えられるので、軽度基礎疾患が確認できた場合にはオーグメンチン®配合錠が高用量で良いのか確認します。膿や痰などの培養検査の有無の確認。検査をしていなければ検査依頼をします。基礎疾患がない場合では、細菌性肺炎を考えつつも出張などで他者へ感染させる可能性を考慮して、非定型肺炎や混合感染を完全には排除せずクラリスロマイシンも処方したのでは、などと考えますが、念のためクラリスロマイシンの処方意図を確認します。疑義照会をしないガイドラインに記載有り キャンプ人特にしません。非定型肺炎との鑑別がつかない場合は、「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」2）にも同用量の記載があります。協力メンバーの意見をまとめました疑義照会については･･･　疑義照会をする　オーグメンチン®配合錠の消化器系の副作用予防･･･3名抗菌薬の2種併用について･･･2名オーグメンチン®配合錠の規格の確認･･･1名耐性乳酸菌製剤の追加依頼･･･1名併用禁忌薬について･･･1名クラリスロマイシンの処方日数･･･1名基礎疾患に基づいて疑義照会･･･1名　疑義照会をしない　2名1）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会. 成人市中肺炎診療ガイドライン. 東京、 日本呼吸器学会、 2007.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会. JAID/JSC感染症治療ガイド2014. 東京, 一般社団法人日本感染症学会, 2015.3）日本結核病学会. 結核診療ガイドライン 改訂第3版. 東京, 南江堂, 2015.4）「 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療方針」策定委員会. 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針. 東京, 日本マイコプラズマ学会, 2014.

　2018年9月6日、ファイザー株式会社は都内において、高齢者の冬場の感染症対策に関するプレスセミナーを開催した。セミナーでは、冬季の肺炎についてや同社が行った肺炎球菌ワクチンに関するアンケート結果が公表された。高齢者が陥る肺炎の「負のスパイラル」　セミナーでは、講師に長谷川 直樹氏（慶應義塾大学医学部 感染症制御センター 教授）を迎え、「今から取り組む冬場に向けての高齢者の感染症対策～65歳以上の肺炎球菌ワクチン接種についてのコミュニケーション実態調査を踏まえて～」をテーマにレクチャーが行われた。　高齢化の進行するわが国では、65歳以上の97.9％が肺炎で死亡するなど肺炎への対応は大きな課題となっている（厚生労働省 平成29年人口動態統計）。高齢者では、肺炎を発症し入院などするとADLが低下し、それにより退院後も心身機能が低下、寝たきりになったり、嚥下機能が弱ったりすることで、さらに肺炎を再発する「負のスパイラル」を引き起こすと危惧されている。　市中肺炎における原因微生物では、圧倒的に肺炎球菌が多く、医療・介護関連でも肺炎球菌が一番多い検出菌として報告されている。また、基礎疾患として、COPDなどの慢性肺疾患、喘息、慢性心疾患、糖尿病などがある65歳以上の高齢者では肺炎発症リスクが高く1)、さらには重症インフルエンザに罹患後、肺炎に感染するリスクも報告されている（日本呼吸器学会インフルエンザ・インターネットサーベイ）。肺炎、インフルエンザはワクチンの併用接種でリスクを縮小　こうした肺炎には予防ワクチンが有効であるが、現在わが国で成人に接種できる肺炎球菌ワクチンは2種類ある。　1つは23価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（商品名：ニューモバックス）で、2歳以上から接種ができる多糖体ワクチンである。接種経路は筋肉内または皮下となっている。幅広い年代で使用できる反面、約5年で抗体価が低下するために再接種の必要があるとされている。もう1つは13価肺炎球菌結合型ワクチン（同：プレベナー）で、2ヵ月齢～6歳未満（接種経路は皮下）、65歳以上（接種経路は筋肉内）で接種できる。主に小児の肺炎予防ワクチンとして定期接種され、修正免疫を獲得するワクチンであるとされる。　両ワクチンの使い分けについては、長谷川氏は私見としながらも「高齢者や慢性疾患のある患者には両方接種が望ましい選択。外来などでは、日本呼吸器学会と日本感染症学会の合同委員会表明の『65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方』などに従って患者と相談し決めていくことになる」と考えを述べた。　また、インフルエンザワクチンとの併用接種については、「『成人肺炎診療ガイドライン』や日本内科医会の見解にもあるように併用接種が強く推奨されていることから、機会を捉えて高齢者や肺炎リスクの高い患者などには接種の必要性を説明・実施するなど、医療者側の対応が必要だ」と強調した。ワクチン接種について医師と患者で大きな溝　つぎに医師と患者のワクチンギャップに関するアンケート調査結果を報告した。この　アンケートは、全国の呼吸器内科の医師150名および65歳以上の男女300名を対象に、「成人の肺炎球菌ワクチンについてのコミュニケーション実態調査」を行ったもの（2018年3月30日～31日・インターネット調査、ファイザー株式会社が実施）。　「肺炎球菌ワクチン接種の考え方」ついて、医師の80％が「定期接種に限らず任意接種制度も上手に利用すべき」と考えているのに対し、患者では17.7％しか同様の考えを持っておらず、53.7％の患者は「定期接種またはその予定で十分」と考えていること（医師の同じ考えは18.0％）が判明した。また、「ワクチン接種に関する患者との質問のやり取り」では、医師の72.7％（109/150）が「患者は疑問に思うことを医師に十分に伝えていない」と考えているのに対し、5分以上診療で話している患者の77.1％（54/70）が「気になることは医師に質問できている」と回答するなど、両者の意識の違いも明らかとなった。　こうしたアンケートを踏まえ同氏は、「ワクチンが肺炎罹患の減少と健康寿命延伸の1つとして活かされるには、患者が納得して接種できるように、両者でよりよいコミュニケーションがなされる必要があり、呼吸器内科だけでなく診療科を超えた取り組みがカギとなる」と期待を語り、講演を終えた。●文献1)Shea KM, et al. Open Forum Infect Dis. 2014;1:ofu024.■参考65歳以上の肺炎球菌ワクチン接種についてのコミュニケーション実態調査（ファイザー社調査結果）

　心不全は、不良な予後が予測されるトロンビン関連経路の活性化と関連する。フランス・Universite de LorraineのFaiez Zannad氏らCOMMANDER HF試験の研究グループは、慢性心不全の増悪で入院し、左室駆出率（LVEF）の低下と冠動脈疾患がみられ、心房細動はない患者の治療において、ガイドラインに準拠した標準治療に低用量のリバーロキサバンを追加しても、死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生を改善しないことを示した。リバーロキサバンは、トロンビンの産生を抑制する経口直接第Xa因子阻害薬であり、低用量を抗血小板薬と併用すると、急性冠症候群および安定冠動脈疾患の患者において、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発生が低減することが知られている。NEJM誌オンライン版2018年8月27日号掲載の報告。32ヵ国628施設で、心不全増悪患者約5,000例を登録　本研究は、32ヵ国628施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Janssen Research and Development社の助成による）。対象は、3ヵ月以上持続する慢性心不全がみられ、LVEF≦40％、心不全増悪（インデックスイベント）による入院後21日以内で、冠動脈疾患を有し、ガイドラインに準拠した適切な薬物療法を受け、抗凝固療法は受けていない患者であった。心房細動がみられる患者は除外された。　2013年9月～2017年10月の期間に、5,022例（ITT集団）が登録され、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,507例、プラセボ＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,515例が割り付けられた。追跡期間中央値は21.1ヵ月であった。　有効性の主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合であり、安全性の主要アウトカムは、致死的出血と、後遺障害が発生する可能性がある重要部位（頭蓋内、髄腔内、眼内など）の出血の複合であった。脳卒中は抑制、大出血リスクが高い　平均年齢はリバーロキサバン群が66.5±10.1歳、プラセボ群は66.3±10.3歳で、女性がそれぞれ22.0％、23.8％含まれた。心筋梗塞が76.2％、75.2％、脳卒中が8.3％、9.7％、糖尿病が40.8％、40.9％、高血圧が75.7％、75.0％に認められた。　有効性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が25.0％（626/2,507例）、プラセボ群は26.2％（658/2,515例）であり、両群間に有意な差は認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。項目別にみると、全死因死亡はリバーロキサバン群：21.8％ vs.プラセボ群：22.1％（HR：0.98、95％CI：0.87～1.10）、心筋梗塞3.9 vs.4.7％（0.83、0.63～1.08）、脳卒中は2.0 vs.3.0％（0.66、0.47～0.95）であった。　安全性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.7％（18/2,499例）、プラセボ群は0.9％（23/2,509例）と、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.80、95％CI：0.43～1.49、p＝0.48）。項目別にみると、致死的出血（リバーロキサバン群：0.4％ vs.プラセボ群：0.4％、HR：1.03、95％CI：0.41～2.59、p＝0.95）および後遺障害が発生する可能性のある重要部位の出血（0.5 vs.0.8％、0.67、0.33～1.34、p＝0.25）について両群間の有意差はなかったが、大出血リスクはリバーロキサバン群のほうが有意に高かった（3.3 vs.2.0％、1.68、1.18～2.39、p＝0.003）。　著者は、「リバーロキサバンが心血管アウトカムを改善しなかった最も可能性の高い理由は、トロンビン介在性イベントは、心不全で入院したばかりの患者における心不全関連イベントの大きな要因ではないことである」とし、「事実、本試験で最も頻度の高い単一のイベントは心不全による再入院であり、アテローム血栓性イベントよりもむしろ心不全が、実質的な死亡割合に寄与している可能性がある」と指摘している。

　洞調律維持を諦めた永続性心房細動症例でレートコントロールが困難な場合、房室結節のアブレーションを行ったうえで、心臓再同期療法（CRT）を植込む両心室ペーシングが必要となることがある。この研究では、永続性心房細動でQRS幅が狭い症例において、房室結節アブレーションとCRTによる治療がレートコントロールよりも心不全を改善し、入院を減らすという仮説を検証した。イタリアのBrignole M氏らによるEuropean Heart Journal 誌オンライン版8月26日号掲載の報告。症状が重くQRS幅が狭い永続性心房細動患者102例を無作為化　症状が重篤で6ヵ月超持続している心房細動患者で、QRS幅が狭く（QRS≦110ms）、前年に少なくとも1回以上入院している患者102例（平均年齢72±10歳）を房室結節アブレーション＋CRT群もしくは薬物によるレートコントロール群（両群ともガイドラインに従い除細動器を植込む）に無作為に割り付けた。房室結節アブレーション＋CRT群で心不全による入院が有意に減少　平均16ヵ月のフォロー後、主要複合アウトカムである心不全による死亡、心不全による入院、もしくは心不全の増悪の発生は、房室結節アブレーション＋CRT群で10例（20%）であったのに対してレートコントロール群では20例（38%）であった（ハザード比[HR]：0.38、95%信頼区間[CI]：0.18～0.81、p=0.013）。また、房室結節アブレーション＋CRT群で、全死亡および心不全による入院（6 [12%] vs. 17 [33%]、HR：0.28、95%CI：0.11～0.72、p＝0.008）、および心不全による入院（5 [10%] vs. 13 [25%]、HR：0.30、95% CI：0.11～0.78、p＝0.024）が有意に少なかった。レートコントロール群と比較すると、房室結節アブレーション＋CRT群で、特有の症状と心房細動による活動制限が1年後のフォローアップ時で36%減少していた（p＝0.004）。この結果から、著者らは永続性心房細動でQRS幅が狭い高齢患者において、房室結節アブレーション＋CRTはレートコントロールと比較して、心不全による入院を減らし、生活の質を改善すると結論づけている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

第3回　高齢者の高血糖で気を付けたいことQ1 高齢者では基準が緩和されていますが、血糖値高めでも様子をみる方針でいいのでしょうか？ 注意すべき病態はありますか？最近のガイドラインでは、高齢者、とくに認知機能やADLが低下している場合血糖コントロールが甘めに設定されていますが、どんなに高くてもよいというものではありません。高血糖で緊急性を要する病態として、高浸透圧高血糖状態（HHS）と糖尿病ケトアシドーシス（DKA)があり、注意が必要です（表）。画像を拡大するHHSはインスリン分泌が保たれている患者に、何らかの血糖上昇をきたす因子（感染症やステロイド投与、経管栄養など）が加わり、著明な高血糖と高度脱水をきたす病態です。血糖値は通常600mg/dLを超え、重症では意識障害をきたし、死亡率は10～20%とされています。HHSはとくに高齢者で起こりやすく、糖尿病治療中でこれらの因子を伴った場合は、十分な水分摂取を促すこと、こまめに血糖値をチェックすることが大切です。水分摂取困難や意識障害の症例はもちろん、血糖300mg/dL以上が持続する場合も専門医を受診させ、入院を考慮するべきでしょう。以前行った調査1)では、HHS患者では認知症有の患者が86%を占め、要介護3以上、独居または高齢夫婦世帯がそれぞれ半数以上を占めていました。これらの患者ではとくに注意が必要です（図1）。画像を拡大するDKAは、インスリンの絶対的欠乏によって脂肪が分解され、血中のケトン体が上昇し、アシドーシスを呈する病態です。高齢者のDKAの多くは1型糖尿病で治療中の患者さんでの、感染症合併やインスリンの不適切な減量・中断による発症です。体調不良時のインスリンの使用法（シックデイルール）を指導しておく必要があります。食事がとれないような場合でも、安易にインスリン（とくに持効型）を中止しないよう指導することが重要になります。HbA1c9%以上では、HbA1c7～7.9%に比べHHSやDKAなどの急性代謝障害をきたすリスクが2倍以上となります。高齢者ではHbA1c8.5％以上だと肺炎、尿路感染症などの感染症のリスクも高くなります。そのため私たちは、認知機能やADLが低下している患者さんでも、HbA1c8.5%未満を目標としています。HbA1c8.5％以上が持続する症例では、入院での血糖コントロールを行い、その後の環境調整を行っています。Q2 HbA1cが正常なのに、 食後血糖が高い患者へはどのように対応すべきでしょうか？HbA1cは平均血糖の指標であり、HbA1cが正常でも、血糖変動が大きい可能性があります。食後高血糖は血糖変動の大きな要因であるため、外来受診の患者さんでも、空腹時のみでなく、定期的に食後血糖（1、2時間値）を測定するようにしています。食後高血糖は、糖尿病予備軍の患者さんの糖尿病への進展リスクを高めるといわれています。また高齢者のみでの研究ではありませんが、心血管疾患の発症率や死亡率も高いことが知られています（図2) 2)。一方で、SU薬やインスリン使用中で食後高血糖、かつHbA1cが低い場合は、低血糖が隠れていることがあるため、注意が必要です。また早朝の血糖が高値を示す場合、実は夜間に低血糖があり、それに引き続いてインスリン拮抗ホルモンが分泌されて血糖が上昇している場合があります（ソモジー効果）。ソモジー効果が疑われる場合は深夜の血糖を測ることが望ましく、低血糖が疑われる場合は、インスリンやSU薬の減量を行います。画像を拡大する食後高血糖に対しては、まず生活指導を行います。ゆっくり時間をかけて食べる、糖質を食物線維が多いものと一緒にとる、清涼飲料水など糖質が速やかに吸収される食品を避ける、食後1時間後を目安にウォーキングや軽い体操を行うこと、などを勧めます。これらの指導を行ったにもかかわらず、食後血糖が常に200mg/dLを超えている場合は、α-グルコシダーゼ阻害薬（非糖尿病でも使用可能）や、グリニド製剤（糖尿病のみ使用可能）などの食後高血糖改善薬の投与も考慮します。前者は糖質の吸収を緩やかにする薬剤ですが、腹部手術後は慎重投与となっています。後者はインスリン分泌を刺激する薬剤ですので、低血糖への配慮が必要になります。いずれも1日3回食直前の内服が必要なので、服薬アドヒアランスの不良な患者さんには適していません。そのような患者さんには、効果は劣るものの服薬回数の少ないDPP-4阻害薬を考慮しますが、認知機能やADLが低下している患者さんでは食後のみの高血糖であれば、無投薬で様子をみることも多いです。Q3　高血糖に対する認識の低さを感じます。患者指導のポイントがあれば教えてください。まず、年齢、認知機能やADL低下の程度、合併症や併発疾患、生命予後によって、コントロールの目標も変わってきます。認知機能やADLが低下している場合は、厳格なコントロールは必ずしも必要ありません（第6回で詳述予定です）。一方、比較的若く、認知機能やADLが保たれている患者さんには、しっかり指導をしなければなりません。ここではこういった患者さんで病識が低い人への対応を考えます。これらの患者さんでは何よりも、通院を中断してしまうことが問題です。通院しているだけである程度の意欲はあるわけですから、その部分は褒めるようにしています。また、看護師や栄養士にも協力してもらい、治療に対するご本人の考えや感情を十分に傾聴することが大切でしょう。チームとしてのサポートが重要となります。「もう歳だからいい」と言う場合や、配偶者の介護の負担などで治療に向き合えないこともあります。医療スタッフが来院時に悩みを聞きながら、少しずつ治療に向き合えるように粘り強く待つことが大切です。長期間来院しない時はスタッフから連絡してもらい、心配していることやあなたの健康を一緒に支えているということをわかっていただきます。教育面では、休日の糖尿病教室への参加をお勧めしたりしますが、強制はしません。また、診療時間は限られているので、教育資材やビデオを貸し出したりして、合併症予防の重要性を学んでいただくようにしています。そして1つでも合併症を理解していただいたら、褒めるようにします。治療に関しては、同時にいくつものことを要求しないことも重要です。禁煙と運動、食事内容を一度に全て改善しろといってもできません。患者さんの取り組みやすいところから1つずつ、しかも達成しやすいところに目標をおきます。例えばまったく運動していない人では、「まず1日3,000歩歩いてみましょう」とします。この際、目標は具体的に、数値化したものが望ましいでしょう。そして患者さんにはかならず記録をつけてもらうようにしています。たとえ目標が達成できなくても、記録をつけはじめたということについてまず褒めます。とにかく、できないことを責めるのではなく、できたことを褒める、という姿勢です。投薬の面でも、できるだけ負担のないようにし、例えば軽症で連日の投薬に抵抗がある患者さんには、週1回の製剤からはじめたりしています。なお、認知機能やADLが低下している場合でも、著明な高血糖は避ける必要があります。Q1で述べた内容を、家族・介護者に指導します。 1）Yamaoka T, et al. Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2017;54:349-355.2）Tominaga M, et al. Diabetes Care. 1999;22:920-924.

Q1　予想される原因菌は？（協力メンバー12名、複数回答）Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）･･･11名Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）･･･10名Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）･･･9名Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）･･･6名Chlamydia pneumoniae（肺炎クラミジア）･･･5名Legionella 属（レジオネラ属）･･･2名Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）･･･2名細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性 奥村雪男オーグメンチン®配合錠が選択されていることから、S. pneumoniae、 H.influenzae（BLPAR※1を含む）、M. catarrhalis。クラリスロマイシンが選択されていることから、M.pneumoniae、 Legionella 属、 C. pneumoniae。市中肺炎であり原因菌が同定されていないため、細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性を考え、原因菌として主要な6つの病原体を全てカバーしていると考えます。点滴を行った時点では細菌性肺炎が強く疑われていたようですが、出張となるので非定型肺炎であった場合でも対応できるようにマクロライドが追加され、このような処方になったと考えます。肺炎の重症度は、「成人市中肺炎診療ガイドライン」1）では、A-DROPシステム＜表1＞のスコアが0→外来治療、1～2→外来または入院、3→入院治療、4～5→ICU入院としているので、入院が望ましいが外来でも可とのことから、1～2に該当する中等度肺炎と予想されます。※1 BLPAR:β-lactamase-positive ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）非定型肺炎の鑑別診断も参考に 荒川隆之一般成人の市中肺炎なので、細菌性肺炎としてはS. pneumoniaeやH. influenzae、 M. catarrhalis、非定型肺炎としてはM. pneumoniaeやC. pneumoniae、Legionella 属などを想定します。「成人市中肺炎診療ガイドライン」の細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別＜表2＞を参照すると、この患者さんの場合、1～5の5項目中1、2、5を満たすと考えれば、非定型肺炎を疑う必要もあります。結核菌の可能性も 中西剛明外来なので市中肺炎の3 大原因菌（ S. pneumoniae、 H. influenzae、 M.pneumoniae）の中から絞り込みます。尿検査をしているので、S. pneumoniaeの可能性は低い（尿中肺炎球菌抗原で原因菌の絞り込みが可能）、血液検査でマイコプラズマ抗体の検査が可能なこと、1週間点滴に通うようにと提案されている（M. pneumoniaeに感受性のある点滴はミノサイクリンくらいしか外来治療では使えない）ことから、H. influenzaeを疑います。それも、耐性菌の可能性を念頭に、BLPAR/BLNAR※2の線が濃厚です。処方日数が3日なのは、原因菌の特定が完全ではないこと、感受性試験の結果を見て薬剤を変更する余地を残していることが考えられます。加えて、結核の除外診断はついていないと予想できます。もし医師が結核の可能性がないと判断していれば、BLPAR/BLNARに対してレボフロキサシン単剤で処方2）していたでしょう。なお、結核疑いのままレボフロキサシンなどのキノロン系薬単剤で治療を開始することは、「結核診療ガイドライン」3）では禁忌事項に記載されています。※2 BLNAR:β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）複数の原因菌が混合している可能性も 柏木紀久喀痰検査が行われず、血液検査、尿検査を行った上での処方なので、細菌性肺炎か非定型肺炎か明らかでなかったか、または混合感染の可能性も考えますが、セフトリアキソンの点滴を行っているので原因菌不明の細菌性肺炎を主に想定していると考えます。Q2　抗菌薬について、患者さんに確認することは？併用薬と抗菌薬での副作用歴 中堅薬剤師併用薬と、今まで抗菌薬で副作用がなかったか。アレルギーと抗菌薬服用による下痢の経験 柏木紀久ペニシリンアレルギーと、抗菌薬の服用で下痢になったことがあるか。再受診と毎食後に服用可能か ふな33日後の再受診についてどのように指示されているか。食欲・嘔気の有無、食事は規則的か＝毎食後で飲めるか。検査結果、既往歴、抗菌薬使用歴 佐々木康弘検査結果について確認したいです。Legionella属、M. pneumoniae、S. pneumoniaeの検査結果は抗菌薬選択に大きく影響します。既往歴や抗菌薬使用歴も確認したいです。気管支拡張症や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの既往歴があれば、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）も想定した抗菌薬治療が必要ですし、抗菌薬治療していて増悪している場合はニューキノロン系薬剤の使用も考慮します。インフルエンザウイルスへの先行感染 奥村雪男受診時期が冬季であれば、インフルエンザウイルスへの先行感染が無かったか確認したいです。その場合は原因菌としてS. aureusを想定する必要があります。ただ、メチシリン感受性S. aureusであれば、オーグメンチン®配合錠で治療可能と考えます。職業や活動範囲などの情報収集 JITHURYOU患者インタビューの質を上げて、できるだけ多くの情報を得られるよう努めます。喫煙習慣、職業温泉や湖や沼などに最近行ってないか？（Legionella属鑑別）家族など周囲に咳が強く出ている人がいないか？（患者の年齢だと10～20代の子供がいる可能性があり、その年代は比較的M. pneumoniaeが多いとされている）鳥との接触はあるか？（オウム病鑑別）併用している抗菌薬の確認のため、ヘリコバクター・ピロリ除菌療法を受けているか、COPDなどの呼吸器系基礎疾患があるか（マクロライド長期療法を受けている可能性を考慮）後編では、本症例の患者さんに何を伝える、疑義照会をする/しない 理由を聞きます。1）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会. 成人市中肺炎診療ガイドライン. 東京、 日本呼吸器学会、 2007.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会. JAID/JSC感染症治療ガイド2014. 東京, 一般社団法人日本感染症学会, 2015.3）日本結核病学会. 結核診療ガイドライン 改訂第3版. 東京, 南江堂, 2015.4）「 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療方針」策定委員会. 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針. 東京, 日本マイコプラズマ学会, 2014.[PharmaTribune 2015年12月号掲載]

第59回：ASCO/NCCN合同 irAEガイドライン発刊キーワード肺がんメラノーマ免疫関連有害事象irAE動画書き起こしはこちら2月14日にASCOとNCCN共同で、免疫チェックポイント阻害剤による副作用マネジメントについてのガイドラインが出ました。JCOのほうは60ページ位あるガイドラインで、NCCNのほうは、いつもよくあるPDFのアルゴリズムに沿ったようなガイドライン、2つが同時に発表されています。基本的にフォーマットは違いますけど、言っていることは同じです。目新しいものはなかったのですけれども、読まれてみると良いと思います。あとは『Clinical Care Options』というアメリカのwebサイトですね。そういうものがあるんですけど、そこではかなりタイムリーに、たとえば発表があるとその1週間2週間後には、新しいスライドセットが、その領域のエキスパートと呼ばれる人たちの監修で報告されるんですが、そこではiPhoneとかアンドロイドで「副作用」と入れると、そのマネジメントが出てくる、というようなアプリも紹介されています。Clinical Care Optionsのwebサイトに行っていただけると、そういうアプリも見つかると思います。もうここはものすごいスピードでアップデートしているので、定期的にチェックされると、非常によくまとまって、見やすいスライドが提供されています。もちろん、ここもたくさんの製薬会社からのお金が入って維持されているのだと思いますが。Brahmer JR, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline.J Clin Oncol. 2018 Feb 14. [Epub ahead of print]CLINICAL CARE OPTIONSClinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ APPストア ）Clinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ Google Play ）

第5回　臨床試験で必要なn数（サンプルサイズ）前回は、地域住民や患者さんを対象にアンケート調査（市場調査、社会調査）を行う際に必要なn数（サンプルサイズ）の計算方法について解説しました。今回は、臨床試験を行う際に必要なn数（サンプルサイズ）について解説します。■臨床研究計画を立てるときのn数（サンプルサイズ）設定の考え方臨床試験は、被験者の負担や臨床試験にかかる費用を少なくするために、できるだけ少ない被験者で行いたいのが実情です。しかし、被験者が少な過ぎると標準誤差が大きくなることから信頼区間の幅が広くなり、治療に効果があるのにその効果を臨床試験の結果として検出できないことがあります。一方、被験者が多過ぎると母集団の信頼区間の幅は狭くなり過ぎて、医学的に意味のない結果を検出することもあります。ですから医学的に意味のある結果を、できるだけ少ない被験者（症例数）で示すためにn数（サンプルサイズ）の設定が重要になります。■検定結果で誤る2つの可能性臨床試験で避けなければならない失敗の1つは、「効果のない治療を効果がある」と判定してしまうことです。このような間違いを「第一種の誤り（過誤）」といいます。第一種の過誤は、「αエラー」ともいい、統計的観点から立てる仮説である帰無仮説（新しい治療法は従来の治療法と同じ効果である）が正しいのに、それを棄却してしまうという誤りです。n数（サンプルサイズ）が大きいときに起こる可能性が高くなります。このαは有意水準のことです。もう1つの失敗は、「本当は効果がある治療を効果がないと判断して臨床試験を中止してしまう」ことです。このような間違いを「第二種の誤り（過誤）」といいます。第二種の過誤は、「βエラー」といい、帰無仮説が間違っているのに、それを見逃す誤りです。n数（サンプルサイズ）が小さいときに起こる可能性が高くなります。臨床試験を行う研究者にとっては、治療が有効であると考えているのですから、このβエラーは極力避けたいものです。検出力は「1－β」で定義され、本当は効果がある治療が正しく「効果がある」と判断される確率です。■n数（サンプルサイズ）の設定臨床試験の際のn数（サンプルサイズ）の設定には、「有意水準」、「検出力」、「検出したい治療効果の大きさ」の値が必要です。有意水準（α）は0.05もしくは0.01が用いられることが多く、検出力（1－β）は0.8～0.9に設定されます。そのため、実際に算出する必要があるのは「治療効果の大きさ（効果量）」だけになります。治療効果の大きさ（効果量）は、過去の臨床試験データやそれまでの予備試験データなどから効果をどのくらいに設定するのか、ということです。たとえば、新しい治療と既存の治療との間で血圧の平均値の差が8mmHgであるというように、臨床試験によって起こりうる結果を試験開始前に推測しておくということです。効果が大きい場合にはn数（サンプルサイズ）は小さくてよく、一方で効果が小さい場合にはn数（サンプルサイズ）は大きくならなければなりません。たとえば効果が半分になれば必要なn数（サンプルサイズ）は4倍になります。また、臨床試験で得られたデータのバラツキ（標準偏差）が小さければn数（サンプルサイズ）は小さくてよく、一方でデータのバラツキが大きければ必要なn数（サンプルサイズ）は大きくなります。たとえば標準偏差が2倍になれば必要なn数（サンプルサイズ）は4倍となります。効果が半分になれば、必要なn数（サンプルサイズ）は4倍になります。■実際のn数（サンプルサイズ）の計算方法実際のn数（サンプルサイズ）の計算方法は、一様ではなく、どのような検定法で臨床試験結果を判断するのかによって、異なる数式から求められます。臨床試験で必要なn数（サンプルサイズ）を計算・シミュレーションできる、有償・無償のソフトウエアが、今ではたくさんありますので、簡単にn数（サンプルサイズ）を求めることができます。1つ注意しておきたいことは、国際的なガイドラインである「CONSORT声明（Consolidated Standards of Reporting Trials Statement：臨床試験報告に関する統合基準に関する声明）」では、研究結果をまとめた論文に、研究計画時にどのようにしてn数（サンプルサイズ）を決定したのかを記載するよう定めています。ですから、一度決めたn数（サンプルサイズ）を容易に変更することはできないということです。■実際のn数（サンプルサイズ）の計算方法の一例（母平均の検定）サンプルサイズの計算方法●検出力とは？実際は対立仮説が成り立っているときに、帰無仮説を正しく棄却する確率を検出力といいます。これは第二種の誤りを起こさない確率であり、「1－β」と表します。●サンプルサイズの検定【検出力】とは？母平均の検定を例に解説します。検定統計量の値は、サンプルサイズ（＝標本数）と検出力に大きく影響を受けます。一般的に、サンプルサイズや検出力が大きくなれば、検定統計量の値は大きくなる傾向にあり、反対に小さくなれば値は小さくなります。帰無仮説m＝m0で本当はmとm0に意味のある差がみられても、サンプルサイズや検出力が小さければ、統計量|t0|の値は大きくならず、「有意差なし」となります。逆にmとm0の差が小さくても、サンプルサイズや検出力が大きければ「有意差あり」となります。このような検定結果をうのみにするのは危険です。したがって、サンプルサイズと検出力の設定を行った後に、そのサンプルサイズの下で再度検定をやり直す必要があります。●計算方法母平均の検定において、を設定する場合のサンプルサイズの決定を解説します。帰無仮説の下での値m0と真のmとの差が母標準偏差σの何倍あるのかを示す量が、のとき、有意水準αに対して検出力1－βでH0を棄却したかったとします。そのために必要なサンプルサイズnの設定のための式は、以下のとおりです。分子のZα/2、Z1-βは、それぞれ標準正規分布の上側100（α/2）、100（1－β）％点です。【例題】有意水準αが0.05で、帰無仮説と対立仮説がそれぞれである母平均の検定を考えます。かつ　検出力　1－β＝0.90でH0を棄却したい場合、サンプルサイズはいくつ必要でしょうか。【解答】サンプルサイズnを計算すると、＊Z＝標準正規分布表の値です。したがって、サンプルサイズの候補はn＝13あるいはn＝12です。今回は、臨床試験を行う際に必要なn数（サンプルサイズ）について解説してきました。臨床試験の論文を読むときには、主要エンドポイントとその統計手法、サンプルサイズの計算などを必ず確認するようにしましょう。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション1　母集団、n数、サンプル数、サンプルサイズとは第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問2　何人くらいの患者さんを対象にアンケート調査をすればよいですか？

　小径の固有冠動脈疾患において、12ヵ月までの主要有害心イベント（MACE）の発生率は、薬剤コーティングバルーン（DCB）と薬剤溶出性ステント（DES）で類似しており、DESに対するDCBの非劣性が認められた。スイス・バーゼル大学のRaban V. Jeger氏らが、多施設共同非盲検無作為化非劣性試験「BASKET-SMALL 2」の結果を報告した。DCBは小径の固有冠動脈疾患に対する新たな治療法であるが、DESと比較した場合の安全性と有効性は明らかではなかった。結果を踏まえて著者は、「前拡張に成功した小径の固有冠動脈疾患は、DCBで安全に治療できる可能性がある」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年8月28日号掲載の報告。DCBとDESのMACE発生率を前拡張に成功した758例で比較　研究グループは、直径＜3mmの新規冠動脈病変を有し経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の適応となる患者を、前拡張成功後に、DCBによる血管形成術を行うDCB群と、第2世代DESを留置するDES群に、WEB登録システムを介して1対1の割合で無作為に割り付けた。抗血小板薬2剤併用療法は、現行ガイドラインに基づいて実施された。　主要評価項目は、12ヵ月後のMACE（心臓死、非致死性心筋梗塞、標的血管の血行再建術の複合）で、DESに対するDCBの非劣性を検証した（非劣性マージンは、MACEとの絶対リスク差の両側95％信頼区間[CI]上限値4％）。　2012年4月10日～2017年2月1日に、前拡張に成功した758例がDCB群（382例）とDES群（376例）に無作為に割り付けられた。DCB群7.5％、DES群7.3％　per-protocol集団において、MACEの絶対差の95％CI上限値が非劣性マージンを下回り（95％CI：－3.83～3.93、p＝0.0217）、DESに対するDCBの非劣性が示された。　最大解析対象集団（FAS）における12ヵ月後のMACE発生率は、DCB群7.5％、DES群7.3％であり、両群間で類似していた（ハザード比[HR]：0.97、95％CI：0.58～1.64、p＝0.9180）。心臓関連死は、DES群で5例（1.3％）、DCB群では12例（3.1％）が確認された（FASにおいて）。　Academic Research Consortium（ARC）の定義に基づくprobable/definiteのステント血栓症（DCB群3例［0.8％］、DES群4例［1.1％］、HR：0.73［95％CI：0.16～3.26］）と、BARC出血基準3～5の大出血（DCB群4例［1.1％］、DES群9例［2.4％］、HR：0.45［95％CI：0.14～1.46］）が、最も多い有害事象であった。　なお、著者は、DCB群とDES群の両群で男性が多かったこと（70～77％）、定期的な血管造影による追跡調査が実施されておらず、イベント発生率が過小評価されている可能性があること、などを研究の限界として挙げている。

　催眠鎮静薬の長期使用は、非常によく行われているが、ガイドラインでは推奨されていない。新規睡眠薬使用患者における長期使用への移行率は、十分に研究されているわけではなく、現時点では、有益だと考えられる推奨薬は不明である。イスラエル・テルアビブ大学のYochai Schonmann氏らは、新規睡眠薬使用患者における長期使用リスクを定量化し、睡眠薬の選択とその後の使用パターンとの関連性を検討した。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2018年8月8日号の報告。　イスラエル最大のヘルスケアプロバイダーのデータベースを用い、検討を行った。2000~05年に催眠鎮静薬を新たに使用した患者23万6,597例を対象に、10年間フォローアップを行った。2年目、5年目、10年目の処方箋が記録された。初回の睡眠薬選択（ベンゾジアゼピン/Z薬［非ベンゾジアゼピン系］）と長期使用との関連は、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・新規睡眠薬使用患者の平均年齢は、63.7歳（SD±16.4歳）であった。・女性の割合は、58.6％であった。・ベンゾジアゼピンは、15万4,929例（65.5％）に使用されていた。・ベンゾジアゼピン使用患者は、Z薬使用患者と比較し、より高齢であり、社会経済的状態もより低かった（p＜0.001）。・10年目において、新規ベンゾジアゼピン使用患者の66.8％（10万3,912例）が30DDD（defined daily dose：規定1日用量）以下、20.4％（3万1,724例）が長期使用（180DDD/年以上）、0.5％（828例）が過量投与（720DDD/年以上）であった。・Z薬の使用は、長期使用リスクの増加と関連していた（p＜0.0001）。　2年目：17.3％ vs.12.4％、RR＝1.40（1.37～1.43）　5年目：21.9％ vs.13.9％、RR＝1.58（1.55～1.61）　10年目：25. 1％ vs.17.7％、RR＝1.42（1.39～1.45）・Z薬使用患者における日常的投与および過量投与についても、同様の結果が観察された（p＜0.001）。　著者らは「新規催眠鎮静薬使用患者のうち約20％が長期使用となっていた。また、過量投与は、0.5％に認められた。そして、Z薬の使用は、長期使用リスク増加と関連が認められた」としている。■関連記事ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は高齢者へのZ薬と転倒・骨折リスクに関するメタ解析ベンゾジアゼピン依存に対するラメルテオンの影響

前編 Q1処方箋を見て、思いつく症状・疾患名は？Q2患者さんに確認することは？Q3患者さんに何を伝える？Q4　疑義照会をする？しない？疑義照会するアモキシシリンの処方日数 児玉暁人中耳炎の抗菌薬効果判定は3日目なので、アモキシシリンの処方日数を確認したいです。エンテロノン®-Rの投与量 わらび餅アセトアミノフェンの用量からは、患者の体重は14kg。2歳児としては大きい方で、かつアモキシシリンも高用量なので、エンテロノン®-Rは1g/日以上飲んでもいいのではと考えます。整腸剤自体は毒性の高いものではないので、少なめにする必要はないかと考えます。抗菌薬変更、検査の有無、アセトアミノフェンの頻度 JITHURYOU直近1カ月の抗菌薬の使用状況を聞き、抗菌薬を連用している場合は耐性菌の可能性があるのでセフジトレンピボキシルなどへの変更を提案します。膿や痰などの培養検査の有無の確認。検査をしていなければ検査依頼をします。アセトアミノフェンの使用頻度を確認したいです。医師によっては、炎症が強いと考えられる場合は特別に指示をしている可能性（夜間の発熱や疼痛）があります。場合によっては坐薬への変更提案をします。カルボシステインの服用回数 柏木紀久カルボシステインは1日量としてはいいのですが、分2投与に疑問があります。夜間睡眠中は副腎皮質ホルモンの分泌低下や繊毛運動の低下による排膿機能の低下、仰臥位による後鼻漏も起こりうるので、これらを考慮してあえて分2にしたとも考えられますが、確認を含めて疑義照会します。投与3日後の症状によっては抗菌薬の変更を提案 荒川隆之「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」では、中等症以上の中耳炎の場合、アモキシシリンは25～30mg/kgを1日3回投与とありますので、1回420mg投与は妥当と考えます。ただ、このガイドでは投与期間が3日となっているので、3日治療をしても効果が見られない場合は、抗菌薬の変更を医師に提案します。疑義照会をしないガイドラインに則った投与量 清水直明小児急性中耳炎の起因菌としては肺炎球菌やインフルエンザ菌が多く、それらはPISP、PRSP、BLNAR※などといったペニシリンに対する耐性株の分離が多いことが報告されており、アモキシシリンは高用量投与が推奨されています。本処方のアモキシシリン投与量は添付文書上の最大用量ですが、「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」に則った投与量であり、このままの処方でOKとします。※PISP；Penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae（ペニシリン中等度耐性肺炎球菌）　PRSP；Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae（ペニシリン耐性肺炎球菌）　BLNAR；β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae（β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）気になるところはあるが… 中堅薬剤師エンテロノン®-Rの投与量が少ない気はします。症例の子供の体重は14kgと思われ、60kgの成人は3g/日が標準とすれば、14kgでは0.7g/日と比例計算したのでしょう。しかし、これまでの経験から多くの小児科処方では体重1kgあたり0.1～0.15g/日くらいでしたので、14kgの子供であれば1.4～2.1ｇくらいと考えます。ただ、乳酸菌製剤には小児の用量設定がなく、医師に疑義照会できるだけの根拠がありません。問題があるわけではないので、実際にはこのまま調剤します。協力メンバーの意見をまとめました今回の抗菌薬処方で患者さんに確認することは･･･（通常の確認事項は除く）ペニシリンや牛乳のアレルギー･･･3名最近中耳炎になったかどうか･･･2名再受診を指示されているか･･･2名昼の服用について･･･1名鼓膜切開しているかどうか･･･1名集団保育・兄弟の有無･･･1名患者さんに伝えることは･･･抗菌薬は飲み忘れなく最後まで飲みきること･･･6名副作用の下痢がひどい場合は連絡すること･･･4名アモキシシリンとエンテロノン®-Rは指示通りの服薬時間でなくても、1日3回飲むこと･･･3名再受診を促すこと･･･1名服用後3日経っても症状が改善しない場合は連絡すること･･･1名アセトアミノフェンの使用方法（頻度）･･･1名鼻汁をとること、耳漏の処置･･･1名疑義照会については･･･　疑義照会する　カルボシステインの分2処方･･･5名アモキシシリンの処方日数･･･2名アセトアミノフェンの使用について。場合によっては坐薬への変更提案･･･2名エンテロノン®-Rの投与量･･･1名セフジトレンピボキシルなどへの変更提案･･･1名培養検査の依頼･･･1名　疑義照会をしない　6名

　厚生労働省「医師の働き方改革に関する検討会（第9回）」が9月3日開かれ、今年度末のとりまとめに向け具体的な議論が開始された。医師の時間外労働の上限時間数の設定をはじめとした対応を議論していくにあたり、座長を務める岩村 正彦氏（東京大学大学院法学政治学研究科教授）は、（1）働き方改革の議論を契機とした、今後目指していく医療提供の姿（国民の医療のかかり方、タスク・シフティングの効率化等）、（2）医師の特殊性を含む医療の特性（応召義務の整理）、（3）医師の働き方に関する制度上の論点（時間外労働の上限時間数の設定、宿日直や自己研鑽の取り扱い等）の3つを軸とすることを提議。この日は事務局が示すデータを基に、宿日直と自己研鑽についての議論が開始された。　まず、勤務医の週勤務時間について分析した結果（病院・大学病院勤務医約20万人対象）、週50時間以上が6割以上を占めていた（オンコール待機は除外したデータ）、これまでのデータを紹介。性別、年代、診療科や地域ブロック別に分析されたデータも示され、「属性別に特段大きな特徴は見られない」とされたが、これに対し委員からは「全国的に一律の基準にしてしまったら医療は崩壊する。地域ごと・診療体制ごとにもっと丁寧な分析が必要」という声が上った。宿日直の類型化は必要？ そして実現は可能なのか　さらに四病院団体協議会が今年7～8月に実施した平日時間外の勤務実態についてのアンケート調査からは、当直勤務中（17時から翌9時までの16時間）の診療時間数について、2時間以下だった医師が全体の34％を占めた一方で、8時間を超える医師も19％存在することが明らかとなった。事務局側は、当直勤務の実態としては3つ（ほぼ診療なし／一定の頻度で診療が発生／日中と同程度に診療が発生）に大別できるのではないかとの視点を提供。委員からは、「当直勤務の負担レベルを労基署が判断するようなことは難しく、混乱を招きかねない。診療実態に即した形で、医療者側からみた類型化が必要なのではないか（今村 聡氏、日本医師会女性医師支援センター長）」、「総時間もあるが、断続的に対応している場合、睡眠が確保できない。睡眠の質の確保という観点も加えるべきではないか（黒澤 一氏、東北大学環境・安全推進センター教授）」、「健康への影響が大きい当直明けの連続勤務についての視点が抜けている（村上 陽子氏、日本労働組合総連合会総合労働局長）」などの意見が上った。自己研鑽にあたるもの、あたらないものとは　自己研鑽については、「病院勤務医の勤務実態調査（2017年12月～2018年2月実施）」において「自己研修」として記録された行為を参考に、事務局から自己研鑽と考えられているものの例が提示された（診療ガイドラインについての勉強、新しい治療法や新薬についての勉強、自らが術者等である手術や処置等についての予習や振り返り、自主参加の学会や外部の勉強会への参加・発表準備等、自主的な院内勉強会への参加・発表準備等、自主的な論文執筆・投稿、大学院の受験勉強、専門医の取得・更新［勤務先の雇用条件となっていない場合］、参加が必須ではない上司・先輩が術者である手術や処置等の見学、診療経験や見学の機会を確保するための当直シフト外での待機、臨床研究）。　委員からは、「健康管理をしたうえで、必要な自己研鑽が時間内にできるような勤務スケジュールのデザイン、システムの整備が必要（三島 千明氏、青葉アーバンクリニック総合診療医）」、「1つひとつの自己研鑽を評価するのではなく、“自己研鑽手当”のような形で包括的に評価していくことができないか（黒沢氏）」、「“使用者の指揮命令下かどうか”が1つの判断基準とすると、労働者は労働だと思っているが、使用者は自己研鑽だと思っているものが問題になるのではないか（赤星 昂己氏、東京医科歯科大学医学部附属病院救命救急センター医師）」などの多様な意見が出された。　今後は、国民の医療のかかり方について9月中にも懇談会が新たに設置される予定のほか、応召義務の解釈についても別途研究班が発足して議論が始まっており、これらの議論を検討会で吸い上げつつ、上限時間数の設定等について複数の試案を提案することも視野に入れ、引き続き議論を進める方針だ。■参考厚生労働省「第9回医師の働き方改革に関する検討会」資料■関連記事厚労省・医師の働き方改革検討会が初会合－残業規制の在り方など19年3月ごろ取りまとめ

　わが国における家族性高コレステロール血症（FH）の患者総数は、25万人以上と推定され、意外にも、日常診療において高頻度に遭遇する疾患と言われている。2018年8月22日に日本動脈硬化学会主催のプレスセミナー「FH（家族性高コレステロール血症）について」において、斯波 真理子氏（国立循環器病研究センター研究所病態代謝部部長）が登壇した。FHが襲った悲劇　競泳男子平泳ぎ100m 北島康介選手の最大のライバル、ノルウェーのダーレ・オーウェン選手（享年26歳）が2012年4月に急死したのをご存じだろうか。死因が遺伝性の心疾患と判定された彼は、もともと冠動脈疾患を抱え、急死する1、2ヵ月前にも軽い心臓発作を起こしていたという。にもかかわらず、治療を行っていなかった可能性があり、さらに、この選手の祖父は42歳の時に心臓病で急死しているとの報告もある。斯波氏によると、「トップアスリートは、スタチン系がもたらす運動機能低下の副作用を懸念し1）、薬物治療を拒むことがある」という。　また、FH患者は、冠動脈疾患（CAD）を発症し、その後10～15年経過後に脳血管疾患に陥る場合が多いと言われている。この理由について同氏は、「コレステロールは力が加わる部分に溜まりやすい。そのため、アキレス腱、大動脈や心臓弁に溜まり、CADを発症しやすい」と解説した。FHの種類と診断意義　FHはLDL受容体、PCSK9遺伝子の変異が原因とされ、大きく2種類に分類される。ヘテロ接合体、ホモ接合体、それぞれの主な特徴（15歳以上の場合）を以下に示す。FHヘテロ接合体・LDL受容体関連遺伝子変異・罹患率：200～500人に1人（遺伝性代謝疾患中、頻度最大）・血清総コレステロール値：230～500mg/dL・所見：皮膚および腱黄色腫・若年性動脈硬化症やCADの早期罹患FHホモ接合体・LDL受容体遺伝子変異・罹患率：100万人に1人以上・血清総コレステロール値：500～1,000mg/dL・所見：著明な皮膚および腱黄色腫・確定診断：LDL受容体活性測定やLDL受容体遺伝子解析の利用　各分類別に累積LDL-CとCADの発症を調べた研究2）における、CAD発症に係る累積LDL-C閾値到達年数は、ヘテロ接合体患者は35年、ホモ接合体患者は12.5年と報告されており、非FH患者の53年と比較しても両者のCADリスクの高さがうかがえる。同氏は「この報告が示すように、いかに早期発見し、適切な治療を開始するかがFH診断の鍵となる」と、診断の意義を語った。早期発見にはレントゲン・超音波・家系図を　FHの最も有効な診断は遺伝子検査だが、同氏は「まずは、アキレス腱などの肥厚や皮膚結節性黄色腫、FHあるいは早発性CADの家族歴（2親等以内）を発見することが望ましい」と述べ、「アキレス腱厚は超音波［カットオフ値（mm）：男性6.0、女性5.5］、レントゲン［カットオフ値（mm）：9.0］で診断できるため、通常の診察において腹部や胸部だけでなく、アキレス腱のチェックをしてほしい」と、画像診断の有用性を訴えた。　さらに、LDL-C値が高い患者にはFHや心筋梗塞の家族歴の確認が重要となる。FHは家族を1人診断するとほかの家族の診断にも繋がるため、同氏は「医師がフリーハンドで家系図を描き、患者に家族一人ひとりをイメージしてもらいながら答えてもらう。それをカルテに残しておく」など、家族歴を尋ねるコツも紹介した。小児の健康診断に導入される日を目指して　小児の場合、腱黄色腫などの臨床症状が乏しく（ホモ接合体を除く）、健康診断などによるLDL-C値の早期発見が難しい。現時点で、10歳前後の血液検査を実施している自治体は非常に少なく、香川県や富山県の一部などにとどまることから、家族のFHから診断することが重要となる。　日本動脈硬化学会と日本小児科学会が合同でガイドラインを作成したことを踏まえ、同氏は「合併症がある場合は管理目標値140mg/dL未満を維持し、リスクが高い患児にはスタチン系を第１選択薬として考慮する」など治療ポイントについても述べた。　最後に同氏は「患者にとって、がんや高血圧の認知度は高いが、この疾患はほとんど知られていない。この疾患や早期発見、小児での血液検査の重要性を理解してもらうために、9月24日に世界FH Dayを制定し、啓発活動を行っている」と取り組みへの思いを綴った。　なお、日本動脈硬化学会では、より多くの先生方にFH診療を理解していただくために、医薬教育倫理協会（AMEE）と共同でeラーニングプログラムを開発、公開している。ケアネット医師会員は、ケアネットのID/パスワードにてこちらから受講可能である。■参考1）Sinzinger H,et al.Br J Clin Pharmacol. 2004;57:525-528.2）Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:3478-3490

単施設における肺静脈狭窄に対するカテーテルインターベンションの成績を分析　心房細動のアブレーションに伴う肺静脈狭窄（pulmonary vein stenosis：PVS）に対するカテーテルインターベンションは、無作為化試験のデータやガイドラインがないため、いまだに難しい領域である。ドイツ・ライプチヒ大学のSchoene K氏らが、PVSに対するカテーテルインターベンションでの治療について、単施設後ろ向き研究の結果を報告した。JACC Cardiovascular interventions誌オンライン版2018年8月27日号に掲載。肺静脈狭窄の発生率は0.78%　2004年1月から2017年9月までの間の、心房細動アブレーションに伴うPVS発生率は0.78%（87/1万1,103例）であった。　PVSがあり、カテーテルインターベンションによる治療を受けた39例の患者のうち35例で何らかの症状があり、進行性の呼吸困難（79%）、肺動脈圧の上昇（33%）、喀血（26%）などが主要なものであった。39例の患者で84のカテーテルインターベンションの施行があり、うち経皮的バルーン血管形成術が68（81%）、ステント留置術が16（19%）であった。ステントの種類は薬剤溶出性ステントが3（19%）、ベアメタルステントが13（81%）であった。追跡期間中央値は6ヵ月（四分位範囲：3～55ヵ月）で、この間全体の再狭窄率はバルーン血管形成術で53%であったのに対して、ステント留置術では19%であった（p=0.007）。合併症の発生率はバルーン血管形成術で10%、ステント留置術で13%であった（p=NS）。ステント留置術がバルーン形成術よりも良好な成績　この研究から心房細動のアブレーションで引き起こされた肺静脈隔離術後のPVSにおいては、ステント留置術のほうがバルーン形成術よりも優れた成績であり、また、合併症の程度は同等であることが分かった。無作為化試験は行われていないが、今回のデータや入手可能なこれまでに発表された研究結果から、心房細動アブレーションに伴うPVSに対してはステント留置術が第一選択ではないかと考えられる。しかしながら、この研究は単施設の後ろ向き研究であり、無作為化試験やより症例数を増やした多施設での研究が必要である。

1 疾患概要■ 概念・定義潰瘍性大腸炎は、クローン病とともに炎症性腸疾患の1つで、主に粘膜および粘膜下層を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。■ 疫学欧米に多く、白人とくにユダヤ系での発症が多いとされる。日本を含めた東アジアでも増加の一途をたどっている。難病であることから、わが国では指定難病に指定されており、患者数は20万人以上とされ、さらに毎年1万人程度増加している。性差はみられず、発症年齢は10代後半～30代に多く、25～29歳にピークがみられる。■ 病因発症原因はいまだ不明であるが、研究は飛躍的に進み、これまでの免疫学的な研究をはじめ、近年「genome-wide association study（GWAS）」により160以上の疾患関連遺伝子が特定され、また発症に関連する腸内細菌についても多くのことがわかり始めている。遺伝的素因、環境因子を背景に腸内細菌の影響の存在のうえで免疫異常を来し、腸管での免疫寛容が破綻することで慢性腸炎を誘導する。潰瘍性大腸炎ではクローン病とは対照的に、喫煙者の発症リスクは低い。発症自体とストレスの関連性は立証されていない。■ 症状主症状は粘血便（40％）、下痢（40％）、腹痛（30％）で、発熱や出血に伴う貧血もみられる。合併症は長期経過例での発がん、腸管外合併症として原発性硬化性胆管炎、仙腸関節炎や強直性脊椎炎などの関節炎、結節性紅斑や壊疽性膿皮症などの皮膚病変などがある。また、重症例では血栓傾向を認め、静脈血栓症のリスクがある。■ 分類治療法を選択するうえで、病期・病型（病変の広がり）・重症度を分類することが重要である。活動期か寛解期か、活動期であれば重症度（軽症〔63％〕・中等症〔28％〕・重症〔3％〕）（表1）および内視鏡所見（軽度・中等度･強度）（図1）はどうか、そして病型（直腸炎型〔22％〕、左側大腸炎型〔27％〕、全大腸炎型〔38％〕、右側あるいは区域性大腸炎）によっては局所製剤の適応を考慮することとなる。そのほか、臨床経過により再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型に分類される。難治性潰瘍性大腸炎の定義は、厳格なステロイド療法にありながらステロイド抵抗例あるいはステロイド依存例、またステロイド以外の厳密な内科治療下にありながら、再燃を繰り返すか慢性持続型を呈するものとされる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後治療介入の影響があるため、潰瘍性大腸炎の自然史は不明な点が多いが、炎症性腸疾患の自然治癒率は10％とされる。また、長期経過において50％は病状が安定していく。全大腸切除率は、欧米のコホート研究では発症1年で10％、2年目で4％、以降1年ごとに1％増加し、わが国では10年後の累積手術率は15％、とくに全大腸炎型では40％と高率である。死亡率についてはメタ解析によると、標準化死亡率は1.1で一般と差がない。炎症型発がんに起因する大腸がんの発生は、発症8年で1.6％、20年で8％、30年で18％と増加し、全大腸炎型に多いが、治療の進歩により近年では発がん率が減少しているとする報告もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断において最も重要なのが、病歴の聴取である。慢性の下痢・粘血便で潰瘍性大腸炎を疑い、病歴や細菌検査などで腸結核やアメーバ性大腸炎を含めた感染性腸炎・放射線照射性大腸炎・薬剤性大腸炎・虚血性大腸炎などを除外する。次に大腸内視鏡検査を行い、特徴的な病変を確認し生検を併用する。内視鏡所見では、直腸から連続する全周性・びまん性の活動性炎症を認め、粘膜浮腫による血管透見消失から細顆粒状粘膜、膿性粘液が付着し、易出血性、びらん・潰瘍形成、広範な粘膜の脱落と炎症の強度が上がる。病理組織検査では、慢性炎症の所見があるかないかで炎症性腸疾患か否か判別し、そうであれば潰瘍性大腸炎かクローン病かを検討する。これらの所見で総合的に判断するが、クローン病や腸型ベーチェットの鑑別も重要である。診断の確定は診断基準（表2）に照らし合わせて行う（図2）。画像を拡大する画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は、寛解導入療法とその後の寛解維持療法の双方を考えながら選択していく。厚生労働省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴木班）の潰瘍性大腸炎治療指針を示す（表3）。寛解導入療法は、臨床的重症度と病型によって選択される（図3）。重症例や全身状態が不良な中等症では、入院のうえ、全身管理を行いながら治療をする。近年、重症例や難治例に対しタクロリムス（商品名：プログラフ）やインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）、ゴリムマブ（同：シンポニー）（図4）、さらには2018年にトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ベドリズマブ（同：エンタイビオ）と新たな治療の選択肢が増えたが、効果不十分な場合に次々と別の治療法を試すのには慎重であるべきで、外科治療のタイミングを誤らないようにすることが重要である。画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.重症例やステロイド抵抗例・依存例つまり難治例において、タクロリムスやインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シクロスポリン、トファシチニブ、ベドリズマブを使用する際は、専門施設での施行が望ましい。ステロイド、抗TNFα抗体や免疫調節薬を使用する際は、肝臓学会のガイドラインに沿ってHBV再活性化に対するサーベイランスが必要である。また、入院中の絶食は治療効果に影響しないばかりでなく栄養状態の悪化を招き、回復の遅延や術後合併症のリスクとなるため、大量出血や高度な腹痛などの超急性期以外は安易に選択するべきではない。維持治療においては、十分量を長期に使用することが重要で、いずれの維持治療においても薬剤中止後1年で50％が再燃するため、特段の事情がない限りは中止するべきではない。また、再燃の最大のリスクは、服薬アドヒアランスの低下であり、十分な服薬指導と定期的な確認が重要である。1）5アミノサリチル酸（5-ASA）製剤サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリンほか）、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール、リアルダ）が、わが国で使用できる5-ASA製剤である。炎症性腸疾患治療の基準薬であり、50～80％の寛解導入効果がある。また、寛解維持にも優れ、十分量を長期に使用することが重要である。4g/日以上の高用量導入が可能になり、ステロイドの投与を避けられる症例が増えた。まれに導入後・増量後に発熱・下痢を来すことがあるので5-ASAアレルギーを疑い、5-ASAでの維持が困難な場合は、後述の免疫調節薬にて維持治療を行うことになる。分割投与よりも1回または2回での投与のほうが、服薬アドヒアランスのみならず効果としても優れる可能性があり、2g/日では分1投与が認められている。また、リアルダは4.8g/日の1回投与製剤であり、より高用量の投与ができかつアドヒアランスの面でも有用である。直腸病変や遠位大腸病変には局所製剤の単独ないし併用が有用である。2）ステロイド寛解導入療法として中心的な薬剤であり、十分量の5-ASA製剤で効果不十分　な場合はステロイドの全身投与を行う。短期的には84％で有効である。しかし、離脱率は50％のみで、30％は手術、20％はステロイド依存となっていた。中等症では30～40mg経口投与を行い、1～2週間で効果判定を行う。重症潰瘍性大腸炎においては、ステロイド1～1.5mg/kgの静注療法を行うことで、約半数で寛解導入が可能である。さらに増量したとしても効果の増強は認めず副作用の危険のみが増すことが知られている。ステロイドが無効または効果不十分な場合は、ステロイド抵抗例として難治例の治療を行うことになる。維持療法としてのエビデンスはなく、寛解導入後は3～4ヵ月を目安に漸減・中止し、5-ASA製剤等での寛解維持療法へ移行する。漸減中の再燃または中止後早期の再燃を認める場合は、ステロイド依存例として免疫調節薬での寛解維持療法を行うことが望ましい。坐剤や注腸といった局所製剤は5ASA製剤が第1選択とされるが、ブデソニド注腸フォーム剤（同：レクタブル注腸フォーム）は他の注腸製剤より忍容性が高く、またブデソニドであるためステロイドによる副作用も軽減できるとされる。3）免疫調節薬アザチオプリン〔AZA〕（同：イムラン、アザニン）、メルカプトプリン〔6-MP〕（同：ロイケリン/保険適用外）。効果発現に1～3ヵ月を要するため、急速な寛解導入には向かず、主に寛解維持治療に使用する。約60％の良好な寛解維持率を認め、ステロイド減量効果も明らかとなっておりステロイド依存例の寛解維持治療に重要である。不耐症例があるため、導入初期は短期間でのモニタリングが必要である。適正投与量は個体によって異なるため、少量から開始し、WBC 3,000～4,000/μL程度への減少を目安にAZA 2～2.5mg/kg、6-MP 1～1.5mg/kgを目処に増量を試みる。感染症のリスクは、ステロイドに比較すると低い。4）タクロリムス（同：プログラフ）化合物としてはまったく異なるが、シクロスポリンと同様にカルシニューリン阻害剤として作用し、IL-2やIFN-γなどのサイトカイン産生を抑制する。わが国で開発された薬剤で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎においてRCT（無作為化比較試験）で68％と高い改善率が認められた。添付文書の導入法では、目標血中トラフに到達するのに比較的長期間を要するため、専門施設を中心に速やかに上昇させる工夫がなされている。食前や絶食下での経口投与、高用量導入、また一部施設では持続静注によって急速に血中濃度を上昇させ、速やかな効果発現を得ている。寛解維持効果も示唆されているが、原則として3ヵ月を目安に中止するため、寛解導入後は免疫調節薬での寛解維持が望ましい。5）シクロスポリン（同：サンディシュン、ネオーラル / 保険適用外）タクロリムス同様カルシニューリン阻害剤として作用する。シクロスポリン持続静注は、ステロイド抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し有効率は70～80％と高いが、長期成績は3年後の手術率50％、7年後88％と不良で、シクロスポリンで寛解導入した場合は、寛解維持に免疫調節薬が必要である。タクロリムスと異なり腸管からの吸収が安定しないため、経口投与での血中濃度の維持が困難であり、シクロスポリンでの寛解維持はできない。6）抗TNFα抗体製剤（インフリキシマブ〔レミケード®〕、アダリムマブ〔ヒュミラ®〕、ゴリムマブ〔シンポニー®〕)寛解導入および寛解維持に用いる。大規模なRCTの結果、抗TNFα抗体であるインフリキシマブがクローン病、関節リウマチなどに続き、認可された。既存治療抵抗性の中等症～重症潰瘍性大腸炎に対し、導入8週で69％の有効率、38.8％の寛解導入率を認め、30週で34％の寛解維持効果を示した。クローン病と同様に5mg/kgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。潰瘍性大腸炎においては、効果減弱の際の倍量投与は認められていない。また、2013年6月ヒト抗体のアダリムマブが、潰瘍性大腸炎にも認可され、初回は160mg、2週後に80mg、以降は2週毎に40mgの皮下注射を行うが、これは自己注射が可能である。さらに2017年3月に4週間毎の皮下注射製剤であるヒト抗体のゴリムマブが適用追加となった。いずれの薬剤も導入前に胸部単純X線検査（必要に応じて胸部CT検査）、ツ反、IFN-γ遊離試験（IFN-γ release assay 〔IGRA〕: クオンティフェロン、TSPOTなど）で結核の感染を否定する必要がある。7）JAK阻害薬（トファシチニブ〔同：ゼルヤンツ〕）寛解導入および寛解維持に用いる。シグナル伝達分子をターゲットとした経口JAK阻害薬である。低分子化合物で、抗体製剤ではないため抗薬物抗体の産生による効果減弱は回避でき、また製造コストの抑制も可能である。既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎に対する第3相試験において、8週で約60％の改善率と18％の寛解導入率という有効性が示され、2018年5月に潰瘍性大腸炎に対して適用拡大となった。寛解維持率は、寛解導入試験で有効性を示した症例で52週の時点で34～40％の症例で寛解維持が得られた。なお、抗TNFα抗体製剤未使用例では寛解導入率25％で無効・効果減弱・不耐例では12％で、寛解維持率はそれぞれ5mg1日2回で27％、41％、10mg1日2回で37％、45％であった。投与法は1回10mgを1日2回、8週間投与し、効果不十分な場合はさらに8週間投与が可能である。寛解維持療法としては1回5mgを1日2回投与だが10mgを1日2回に増量することができる。なお、治験ではアジア人の比較的高齢者においてヘルペス感染症の発症が多く、注意が必要である。8） 抗α4β7インテグリン抗体（ベドリズマブ〔同：エンタイビオ〕）炎症細胞の腸管へのホーミングを阻害することで、炎症を抑制する。潰瘍性大腸炎に対する第3相試験であるGEMINI 1で47％の改善率と17％の寛解導入効果、52週において40～45％の寛解維持効果が示され、2014年に欧米で承認・発売となった。わが国においても臨床試験が行われ、2018年7月に承認された。300mgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。腸管選択性が高いため、全身の免疫への影響が低いと考えられており、安全性に期待されている。薬理機序上効果発現はやや遅い印象があるが、寛解維持率が高く寛解維持療法における新たな選択肢として期待される。9）血球成分除去療法わが国で開発された白血球除去療法は、ステロイド抵抗例・依存例で保険適用とされ、使用されている。高用量のステロイドを要するような症例では、白血球除去療法を併用することで、より高い効果が期待でき副作用も少ないことが報告されている。しかし、海外での質の高いエビデンスは少ない。10）外科治療大腸穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症、重症・劇症で内科治療抵抗例、大腸がんおよびhigh grade dysplasia合併例では摘出手術の絶対的手術適応である。相対的手術適応例は、内科治療では寛解維持困難でQOLが保てない、または薬剤不耐などの難治例、内科治療抵抗性の壊疽性膿皮症など腸管外合併症例、狭窄や瘻孔、low grade dysplasiaなどの大腸合併症例である。術式は、大腸全摘・回腸嚢肛門吻合術（IAA）や大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術（IACA）が標準術式である。術後に回腸嚢炎を合併することがある。多くの報告で術後のQOLを評価しているが、いずれも術後数年でのQOLは良好である。4 今後の展望現在、創薬業界では生物製剤をはじめ分子標的薬が花盛りであり、炎症性腸疾患の分野も同様である。インフリキシマブが口火を切った炎症性サイトカインをターゲットとした抗体製剤や、接着分子をターゲットとし病原性リンパ球の腸管へのホーミングを阻害し動態制御を行うことで腸炎を抑制する薬剤、また造血幹細胞移植などが注目されている。新薬の許認可において、これまでいわゆるドラッグ・ラグがあり、有効な薬剤が欧米で使用可能でも、わが国で認可されるのが数年先となるようなことも少なくなかった。しかし近年、炎症性腸疾患の分野においては、多くが国際共同治験となり、ドラッグ・ラグは解消される方向へ向かっている。クローン病でも多くの治験が行われているが、潰瘍性大腸炎に対する今後の展開について述べる。現在臨床試験中あるいは終了している薬剤は、以下のようなものがある。炎症性サイトカインを標的とした薬剤としてJAK阻害薬が開発されている。承認されたトファシチニブに引き続いてJAK1選択性を高めた第二世代のJAK阻害薬であるフィルゴチニブやウパダシチニブなどが開発中である。クローン病において承認された抗IL12/23 p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）は、潰瘍性大腸炎においても臨床試験が進んでおり、また抗IL23 p19抗体であるリサンキツマブやミリキツマブなども臨床試験が進んでいる。腸炎惹起性リンパ球の動態制御を目的とした薬剤も多数開発されている。抗α4β7インテグリン抗体であるベドリズマブに続き、AJM300は、わが国で開発された経口低分子化合物でα4インテグリンを阻害する。102例の潰瘍性大腸炎を対象とした第2相試験で、8週後の有効率62.7％、寛解率23.5％と有意に有効性を示した。低分子化合物であるため低コストで生産でき、抗体製剤のように免疫原性や効果減弱といったリスクを回避できる可能性がある。現在第3相試験中である。皮下注射製剤の抗MAdCAM抗体であるPF-00547659は、消化管組織中に発現するMAdCAMに結合し、インテグリンとの結合を阻害する。潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TURANDOTで、12週の寛解率24％と有意な結果が報告された。S1Pおよびその受容体の1つであるS1P1受容体は、リンパ球の二次リンパ組織からの移出に必須の分子であるが、S1P受容体アゴニストはS1P1受容体を強力かつ長期に内在化させることで、リンパ球の動態制御を行い、炎症を抑制する。S1P1およびS1P5受容体に作用するRPC1063が、潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TOUCHSTONEにおいて、8週で16.4％の寛解率、58.2％の有効率を示し、現在第3相試験へと移行している。その他、ブデソニドは、ステロイドの全身性の副作用の軽減を目的に、肝臓で速やかに代謝されるようデザインされた局所作用型のステロイドであり、欧米では一般に使用されているが、前述のようにわが国でもクローン病に対する経口薬に続き、本症で経肛門投与のフォーム薬が承認・発売された。また近年、腸内細菌研究の急速な進歩によってプロバイオティクスも再度注目されている。さらに、c.difficile関連腸炎において高い有効性を示し、欧米で認可された糞便微生物移植も炎症性腸疾患への応用が試みられているが、まだ有効性や投与法などに関する十分な大規模データは不足しているのが現状である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　潰瘍性大腸炎（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本炎症性腸疾患学会（医療従事者向けの研究情報）CCFA - Crohn's and Colitis Foundation of America（米国のIBD団体のサイト：一般利用者向けと医療従事者向けの情報）ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation（欧州のIBD団体のサイト：医療従事者向けの研究・診療情報）東京医科歯科大学　潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター（一般利用者向けの情報）厚生労働省 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報、最新の診断指針・治療指針が公開されている。会員登録をすると「一目でわかるIBD」の閲覧やe-learningも可能）患者会情報IBDネットワーク（IBD患者と家族向けの情報）1）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.2）日本消化器病学会.炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂; 2016.3）渡辺守 編. IBD（炎症性腸疾患）を究める. メジカルビュー社; 2011.4）炎症性腸疾患（第2版）-病因解明と診断・治療の最新知見. 日本臨牀社；2018.公開履歴初回2013年07月04日更新2018年08月28日

　英国・ノッティンガム大学のKapka Nilan氏らは、世界保健機関（WHO）のタバコ規制枠組み条約（FCTC）第14条およびそのガイドラインに従って、各国のタバコ依存症治療ガイドライン内容を評価し、その内容と国の所得水準との関連性について評価を行った。Addiction誌2018年8月号の報告。　本研究は、2016年3月～7月にオンライン調査にて実施された横断研究。対象国は、以前の調査においてガイドライン策定を表明していた、またはこれまで調査されていなかった77ヵ国（FCTC締約国：68ヵ国、署名国6ヵ国、非締約国：3ヵ国）。ガイドラインの内容、主要な提言、執筆、普及に関する9項目のアンケートを実施した。　主な結果は以下のとおり。・63ヵ国（82％）から回答が得られた。そのうち、61ヵ国はガイドラインを有していた。・大半は、医師（93％）、プライマリケア（92％）、看護師（75％）のためのものであった。・すべてにおいて短時間支援（brief advice）が推奨されており、主な内容は、医療記録に喫煙歴を記録（82％）、ニコチン置換療法（98％）、クイットライン（電話での無料禁煙相談）（61％）、テキストメッセージ（31％）、専門医の集中的な支援（87％）、医療従事者による喫煙しないことの重要性の強い主張（54％）であった。・普及戦略は57％でしか認められず、62％は5年以上更新歴がなかった。・高所得国と比較し、高中所得国のガイドラインでは、クイットラインが推奨される傾向が低く（OR＝0.15、95％CI：0.04～0.61）、低中所得国では、専門医の集中的な支援が推奨される傾向が低かった（OR＝0.01、95％CI：0.00～0.20）。・ガイドラインの更新は、国の所得水準と正の相関が認められた（p＝0.027）。　著者らは「2016年に評価された61ヵ国のタバコ依存症治療ガイドラインのほとんどは、WHO FCTC第14条に則っており、国の所得水準による有意差は認められなかった。しかし、ガイドラインの更新、優れた執筆者の起用、普及戦略の推進において、改善が必要である」としている。■関連記事禁煙補助薬として抗うつ薬は有用なのか統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか青年期の喫煙、電子タバコ使用開始とADHD症状との関連

　働き方改革のもと、仕事へのかかわり方や働き方が変化しつつある。その中でも見過ごされやすい問題として、健康問題を抱えて就業ができない、効率を上げることができないという就労問題がある。今回、健康に起因する就労問題の中でも「痛み」に焦点をあて、ファイザー株式会社とエーザイ株式会社が共催で、2018年8月8日にプレスセミナーを開催した。セミナーでは、「健康経営時代に欠かせない『痛み』の早期診断と治療」をテーマに、「痛み」がもたらす社会的損失と神経障害性疼痛のスクリーニングツールについて講演が行われた。腰痛などの慢性疼痛による経済損失は1兆9,530億円にのぼる　はじめに「痛みによる労働生産性への影響とその経済損失？」をテーマに、五十嵐 中氏（東京大学大学院 薬学系研究科・医薬政策学 特任准教授）が、健康管理を経営的視点から考え、戦略的に実践する方策と労働生産性を阻む「痛み」とその損失について講演を行った。　少子高齢化で労働人口が減少する中で、労働者1人当りの労働生産性はこれまで以上に重要とされ、「健康経営」という概念が登場した。「健康経営」とは、従業員の健康保持・増進の取り組みが、将来的に収益性などを高めるという考えの下、健康管理を経営的視点から考え、戦略的に実践することである。この実践により従業員の活力向上、生産性向上と組織の活性化をもたらし、結果として業績向上や組織としての価値向上につながることが期待されている。　この健康経営で問題となるのが、従業員の健康問題である。健康問題に関するコストとして、直接かかる医療費とは別にアブセンティーズム（病欠）とプレゼンティーズム（健康問題で効率・生産性が低下している状況）の2つがある。そして、企業における従業員の健康コストの内訳では、アブセンティーズムが11％、プレゼンティーズムが64％で、プレゼンティーズムの比率が高く、就労問題の中でも2大要因として精神関連症状と筋骨格系障害がある1)。また、医療費と生産性でみた場合の疾病コストでは「肩こり・腰痛」がトップで、こうした慢性疼痛による損失は1週間平均で4.6時間に及ぶという試算がある。そして、時間ベースの経済損失は、1兆9,530億円にのぼるという報告2)もあり、「企業は健康経営として身体の痛み対策に取り組むべきときだ」と同氏は述べる。　おわりに「健康経営では人件費だけでなく、保健指導やそのシステムの充実、診療施設やフィットネスルームの設置など投資をすることで、経営には生産性の向上、医療コストの削減、モチベ―ションの向上など企業価値を高める効果が予想される。企業はこうした視点も踏まえ、従業員の健康対策を図ってもらいたい」と語り、レクチャーを終えた。腰痛などの神経障害性疼痛患者のQOLはがんの終末期と同等　つぎに紺野 愼一氏（福島県立医科大学 医学部整形外科学講座 主任教授）を講師に迎え、「痛みの種類に応じた適切な治療と最新スクリーニングツール」をテーマに、主に神経障害性疼痛の診療とスクリーニングツールについて説明を行った。　慢性疼痛の保有率は、成人の22.5％（患者数2,315万人）とされ、男女ともに「腰痛」「肩こり」が上位を占める。この慢性疼痛の中でも診療が難しいとされる神経障害性疼痛について触れ、臨床的特徴として刺激がなくとも起こる痛み、非侵害刺激での痛み誘発、侵害刺激による疼痛閾値の低下、しびれがあるという。また、疼痛領域は損傷部位などと同一ではなく、神経、神経根、脊髄、脳の支配領域で発生し、通常NSAIDsに反応しにくく、COX阻害薬以外の鎮痛薬が必要となる。神経障害性疼痛が患者のQOLに与える影響について、健康関連QOLを評価するために開発された包括的な評価尺度（EQ-5D-3L：0は死亡、1.0は健康な人）で調査した結果によれば、終末期がん患者のQOL（0.4～0.5）と比較し、神経障害性疼痛のQOLはそれと同程度の値を示し、さらに重症の神経障害性疼痛のQOLは心筋梗塞で絶対安静状態の患者のQOL（0.2）と同程度の結果だったという3)。　神経障害性疼痛の診断では、VASなどの痛み評価の多種多様なツールが使用される。なかでも“Spine painDETECT”は、脊椎疾患に伴う神経障害性疼痛のスクリーニング質問票として開発されたツールであり、8つの質問事項の素点から算出される（開発試験での感度78.8％、特異度75.6％）。さらに簡易版のSpine painDETECTでは、2つの質問事項の素点から算出される（開発試験での感度82.4％、特異度66.7％）。　紺野氏は、「神経障害性疼痛は、早期に診断できれば患者の痛みを治療・軽減できる疾患なので、病院やクリニックを問わず、プライマリケアの場などで、このスクリーニングツールを積極的に活用してもらい、診断に役立ててほしい」と期待を語り、講演を終えた。■参考1)Nagata T, et al. J Occup Environ Med. 2018;60:e273-e280.2)Inoue S, et al. PLoS One. 2015;10:e0129262.3)日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂版作成ワーキンググループ. 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版.真興交易医書出版部;2016.p.43.■関連記事eディテーリング その痛み、神経障害性疼痛かも？

　5つのリスク因子が、ガイドラインで定められた目標値の範囲内にある2型糖尿病患者は、死亡、心筋梗塞、脳卒中のリスクが一般人口とほとんど変わらず過剰ではないことが、スウェーデン・イエーテボリ大学のAidin Rawshani氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年8月16日号に掲載された。2型糖尿病患者は、死亡や心血管アウトカムのリスクが一般人口に比べ2～4倍高いとされる。この2型糖尿病に関連する過剰なリスクが、現行のエビデンスに基づく治療や複数のリスク因子の修正によって、どの程度軽減し、あるいは消失する可能性があるのかは不明であった。目標値範囲外のリスク因子数とアウトカムの関連を評価　研究グループは、2型糖尿病患者における死亡および心血管イベントの過剰リスクが低減あるいは消失するかを検討するコホート研究を行った（スウェーデン地方自治体協議会［SALAR］などの助成による）。　1998年1月1日～2012年12月31日の期間に、スウェーデンの全国糖尿病登録（Swedish National Diabetes Register）の2型糖尿病患者27万1,174例（糖尿病群）と、年齢、性別、地域（県）をマッチさせた非糖尿病の地域住民135万5,870例（対照群）を解析に含めた。　年齢別（≧80、≧65～＜80、≧55～＜65、＜55歳）および5つのリスク因子（糖化ヘモグロビン値の上昇［≧7.0％］、LDLコレステロール値の上昇［≧97mg/dL］、アルブミン尿［微量・顕性アルブミン尿］、喫煙［試験登録時］、血圧の上昇［≧140/80mmHg］）の有無別に解析を行った。　Cox回帰を用いて、目標値の範囲外のリスク因子の数と関連する4つのアウトカム（死亡、急性心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院）の過剰リスクを評価した。また、種々のリスク因子と心血管アウトカムとの関連も検討した。若年患者はリスク増分が大きい、死亡の最強予測因子は喫煙　フォローアップ期間中央値は5.7年で、この間に17万5,345例が死亡した。ベースライン時に5つのリスク因子の完全なデータが得られた2型糖尿病患者は9万6,673例（35.6％）であった。両群とも平均年齢は60.58歳で、女性が49.4％だった。　糖尿病群は対照群に比べ、目標値の範囲外のリスク因子の数が0から5つへと増加するに従って、4つのアウトカムのハザード比（HR）が段階的に上昇した。糖尿病に関連する死亡および心血管イベントのリスクの増分は、加齢に伴って段階的に減少し、＜55歳の集団が最も大きく、≧80歳の集団が最も小さかった。また、急性心筋梗塞のHRは、目標値範囲外のリスク因子が1つもない≧80歳の患者が、対照群に比べ最も低かった（HR：0.72、95％信頼区間[CI]：0.49～1.07）。　5つのリスク因子がすべて目標値の範囲内の糖尿病患者は、対照群との比較における全死因死亡HRが1.06（95％CI：1.00～1.12）であり、わずかにリスクが高い傾向がみられたが、急性心筋梗塞のHRは0.84（95％CI：0.75～0.93）とむしろリスクは低く、脳卒中のHRは0.95（95％CI：0.84～1.07）と有意差を認めなかった。一方、目標値の範囲外のリスク因子がない糖尿病群の心不全による入院のリスクは、対照群よりも有意に高かった（HR：1.45、95％CI：1.34～1.57）。　死亡の最も強い予測因子は喫煙であり、次いで身体活動、婚姻状況、糖化ヘモグロビン値、スタチンの使用の順であった。同様に、急性心筋梗塞の予測因子は、糖化ヘモグロビン値、収縮期血圧、LDLコレステロール値、身体活動、喫煙の順で、脳卒中は糖化ヘモグロビン値、収縮期血圧、糖尿病罹患期間、身体活動、心房細動の順、心不全による入院は心房細動、BMI、身体活動、推定糸球体濾過量、糖化ヘモグロビン値の順だった。　著者は、「理論上、5つのリスク因子を目標値の範囲内に保持すれば、急性心筋梗塞の過剰リスクは消失するが、心不全による入院のリスクは実質的に過剰なまま残る」とまとめ、「若年患者では、目標値の範囲外のリスク因子の数が多いほど、有害な心血管アウトカムの相対的リスクが増大したことから、より積極的な治療が利益をもたらす可能性が示唆される」と指摘している。

　1型糖尿病の発症時年齢は、生存および心血管系アウトカムの重要な決定因子であることが明らかにされた。0～10歳の人は26～30歳の人に比べ、死亡や心血管疾患などの過剰リスク差は最大で5倍に上り、同リスクは女性で高く、10歳未満時の発症は、男性が14.2生存年の損失に対し女性では17.7生存年の損失につながることが示された。スウェーデン・ヨーテボリ大学のAraz Rawshani氏らが、スウェーデンの全国糖尿病患者登録者約2万7,200例と適合対照一般集団を対象に行ったコホート試験の結果で、Lancet誌2018年8月11日号で発表した。1型糖尿病患者の死亡および心血管疾患リスクの上昇は知られているが、現行ガイドラインでは、リスク層別化において診断時年齢は考慮されていなかった。診断時年齢を0～10歳と、11～30歳を5歳ごとに分類し検討　研究グループは、1型糖尿病の診断時年齢が、過剰な死亡・心血管リスクと関連するかを調べるため、1998年1月1日～2012年12月31日に、スウェーデン全国糖尿病レジスターに1回以上登録された1型糖尿病患者2万7,195例と、適合対照一般集団13万5,178例を対象に、コホート試験を行った。　糖尿病罹病期間を補正したCox回帰分析により、全死因死亡、心血管死、非心血管死、急性心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患（急性心筋梗塞と脳卒中の複合）、冠動脈性心疾患、心不全、心房細動の過剰リスクを推定した。　1型糖尿病患者は診断時の年齢により、0～10歳、11～15歳、16～20歳、21～25歳、26～30歳の5群に分類した。CHD・MIリスク、診断時年齢0～10歳が約31倍、26～30歳は約6倍　追跡期間中央値10年において、死亡は、1型糖尿病群959例と、対照群1,501例で報告された。　診断時年齢0～10歳群の、全死因死亡のハザード比（HR）は4.11（95％信頼区間[CI]：3.24～5.22）、心血管死HRは7.38（同：3.65～14.94）、非心血管死HRは3.96（同：3.06～5.11）、心血管疾患HRは11.44（同：7.95～16.44）、冠動脈性心疾患HRは30.50（同：19.98～46.57）、急性心筋梗塞HRは30.95（同：17.59～54.45）、脳卒中HRは6.45（同：4.04～10.31）、心不全HRは12.90（同：7.39～22.51）だった。　一方、診断時年齢が26～30歳群は、全死因死亡HRは2.83（同：2.38～3.37）、心血管死HRは3.64（同：2.34～5.66）、非心血管死HRは2.78（同：2.29～3.38）、心血管疾患HRは3.85（同：3.05～4.87）、冠動脈性心疾患HRは6.08（同：4.71～7.84）、急性心筋梗塞HRは5.77（同：4.08～8.16）、脳卒中HRは3.22（同：2.35～4.42）、心不全HRは5.07（同：3.55～7.22）だった。　診断時年齢が0～10歳群は、同26～30歳群に比べ、死亡や心血管疾患などの過剰リスクの差は最大で5倍に上った。　また、1型糖尿病群で罹患率が最も高値だったのは全死因死亡率で、1.9/10万人年だった。1型糖尿病の10歳未満の発症は、女性で17.7生存年（95％CI：14.5～20.4）の、男性では14.2生存年（12.1～18.2）の損失につながった。

前編 Q1処方箋を見て、思いつく症状・疾患名は？Q2患者さんに確認することは？Q3患者さんに何を伝える？Q4　疑義照会をする？しない？（状況によっては）疑義照会するアモキシシリンを分3にできないか疑義照会 荒川隆之アモキシシリンの1日3回投与をお勧めします。カルボシステインは通常体重1kgあたり0.02g製剤量を3回投与なので、処方から計算上は16.5kgとなります。2歳女児の平均体重10～13kgより少し大きいでしょうか？「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」（日本感染症学会・日本化学療法学会発行）では、小児の咽頭・扁桃炎に対してアモキシシリンは10～20mg/kgを1日3回投与とありますので、16.5kgならば1回165～330mgを1日3回投与となります。本症例の場合、1回量は280mgとなり適正と考えられるのですが1日2回投与です。Wessels MR. Streptococcal pharyngitis. N Engl J Med. 2011; 364: 648-655. などにおいてもアモキシシリンは1日1～2回投与とありますが、アモキシシリンは時間依存性であり半減期が1.2時間と短いこと、また飲み忘れなども考え合わせると、JAID/JSCのガイドラインどおり1日3回10日間の投与が良いのではないかと考えます。母親の観点からの意見 わらび餅患児は保育園に通っているのでしょうか。保育園に与薬を依頼することができないのかもしれないですが、あのカサ高いアモキシシリン10％散を2歳児に飲ませることは大変で、分2だと1回飲ませるのに失敗したときのロスは大きいです。もう少し年齢が高ければ分2でも良いですが、1～2歳は必要性が理解できないので与薬が大変です。子供の普段の薬に対する忍容性がどうか、または保育園へ与薬依頼できるか母親へ確認し、分3にできるか医師に相談します。昼服用が可能なら疑義照会 柏木紀久保護者への確認で服薬支援が得られるならばRp.1～2を分3にするように疑義照会します。今回は昼服用を意図的に避けているようなので、お昼に服用できないとのことであれば「小児呼吸器感染症診療ガイドライン2011」（日本小児感染症学会）の「A群溶血性レンサ球菌による咽頭・扁桃炎の抗菌薬療法」の項、「推奨される抗菌薬療法」にある「アモキシシリン 30～50mg/kg/日 分2～3 10日間」から疑義照会しません。下痢対策 キャンプ人下痢を起こしやすいので、牛乳アレルギーなどがない場合は整腸剤の処方の検討も依頼します。アモキシシリン以外の処方について疑義照会 中西剛明アモキシシリン服用後にすぐに解熱する場合が多いので、他の薬は使わなくても済む可能性を患者さんに説明して、アモキシシリン以外の薬が不要という申し出があれば、処方取り消しのための疑義照会を行います。薬剤特有の臭いに配慮 中堅薬剤師1日3回、または4回投与を提案し、1日3回にするならばRp.2と合わせて朝・夕・寝る前で処方してもらいます。なお、アモキシシリンは開封後、時間経過すると次第に独特の臭いが強まりますので、開封後時間が経過していない商品で調剤します。あまり動きのない店舗であれば、分包品を採用します。小児の場合、矯味の問題でアドヒアランスが低下することはよくあるので、アモキシシリンの服薬アドヒアランスが低い子供にはセフェム系のセフジトレンピボキシルやセフジニルなどの提案も良いと思います。低カルニチン血症※を考慮して、ピボキシル基を含まないセフジニルを推奨することもあります。※ピボキシル基を有する抗菌薬によりカルニチン排泄が亢進し、低カルニチン血症に至ることがあり、小児（特に乳幼児）では血中カルニチンが少ないため、血中カルニチンの低下に伴う低血糖症状（意識レベル低下、痙攣など）に注意する3）。処方日数について 清水直明初回で10日分の処方は、抗菌薬の効果判定をせずに漫然と投与していると捉えられ、保険で査定される可能性があります。実際、私の勤務先では、初回投与で7日を超える抗菌薬の処方は査定されました。日数を短縮し（3～4日程度）、再度来院して1次効果を確認してから、継続投与の処方を行うほうが良いと考えます。疑義照会をしない分2投与は迷うが... 児玉暁人アモキシシリンの分2投与を疑義照会するかどうか迷うところです。「小児呼吸器感染症診療ガイドライン2011」の「A群溶血性レンサ球菌による咽頭・扁桃炎の抗菌薬療法」では分2～3となっているのと、Wessels MR. Streptococcal pharyngitis. N Engl J Med. 2011; 364: 648-655. にStreptococcal Pharyngitisの総説があり、アモキシシリン分2あるいは分1の記載もあることから、A群溶血性レンサ球菌であれば服用完遂を優先して分2のままでも良いかもしれません。協力メンバーの意見をまとめました今回の抗菌薬処方で患者さんに確認することは･･･（通常の確認事項は除く）ペニシリンアレルギーがあるか･･･5名溶連菌の検査を受けたかどうか･･･3名咽頭痛、苺舌など症状の有無･･･2名患者さんに伝えることは･･･アモキシシリンは症状が改善しても10日間しっかり飲みきること･･･12名全員小分けにして飲んだりアイスや乳製品などに混ぜてもよいこと･･･4名腹痛や下痢などの副作用について説明する･･･3名発熱時の水分補給の重要性を説明する･･･2名アモキシシリン以外は、症状によっては無理に服用する必要はないことを伝える･･･2名疑義照会については･･･（状況によっては）疑義照会する　アモキシシリン分2処方について、患者背景を確認し、できれば分3～4になるよう疑義照会する･･･6名アモキシシリン以外の薬が不要との申し出があれば、処方取り消しの提案をする･･･1名下痢対策として、整腸剤の処方依頼をする･･･1名　疑義照会をしない　アモキシシリンは分2でも分3と同様の効果が得られることが報告されているので、疑義照会しない･･･2名1）国立感染症研究所感染症情報センター． A群溶血性レンサ球菌咽頭炎とは． NIID国立感染症研究所．2）西本幸弘ら． 感染症により誘発される免疫疾患． 新領域別症候群25 感染症症候群（第2版）下． 2013: 742-748．3）（独）医薬品医療機器総合機構"． ピボキシル基を有する抗菌薬投与による小児等の重篤な低カルニチン血症と低血糖について． "独立行政法人　医薬品医療機器総合機構．