2018年11月3～4日、都内にて第1回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催され、盛んな議論が行われた。「がんだけ診ていればよい時代」は終わった　日本腫瘍循環器学会理事長の小室 一成氏は、理事長講演で以下のように述べた。　がんと心血管疾患の関係は以前からみられる。近年、がん治療の進歩が生存率も向上をもたらした。そこに、がん患者の増加が加わり、がんと心血管疾患の合併は増加している。さらに、抗がん剤など、がん治療の副作用は、心血管系合併症のリスクを高め、生命予後にも影響することから、がん患者・サバイバーに対する心血管系合併症管理の重要性が増している。実際、乳がん患者の死因は、2010年に、がんそのものによる死亡を抜き、心血管疾患が第1位である。　がん治療において重要な心血管系合併症の1つは心機能障害である。心機能障害を起こす抗がん剤は数多い。アドリアマイシンによる心筋症は予後が悪いことで知られている。また、免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎も、発症率は少ないが、いったん発症すると重篤である。もう1つの大きな問題は、がん関連血栓症（cancer associated thrombosis：CAT）として注目されている、血栓塞栓症である。がん患者では血液凝固系が活性化されているが、そこに、抗がん剤による血栓症や内皮細胞傷害のリスクが加わり、がん患者はさらに血栓塞栓症になりやすくなる。また、血栓塞栓症を合併したがん患者の予後は不良である。血栓塞栓症は、がん外来化学療法患者の死亡の10％を占め、死因の第2位となっている。　そのような中、海外では、90年代から、学会の設立、ガイドラインの発行など、さまざまな取り組みが始まっている。わが国では昨年（2017年）10月に日本腫瘍循環器学会が設立された。同学会では、がん患者・サバイバーのために、腫瘍と循環器の専門医が一緒に活動し、疫学・レジストリ研究、基礎研究・臨床研究の推進、診療指針（ガイドライン）の策定、医療体制の整備、教育研修に取り組んでいく。求められる腫瘍および循環器専門医のチームワーク　日本腫瘍循環器学会副理事長で第1回学術集会の会長である畠 清彦氏は、会長講演で以下のように述べた。　がん対策基本法が制定されて、どの地域でも標準治療が受けられるようになり、全体に底上げされて、今までになかったようなサポート体制が出来上がった。一方で、がん患者はどんどん高齢化し、心血管系合併症も増加している。しかし、がん専門施設での循環器内科医不足など、腫瘍循環器の分野は十分とは言えない。多くの薬が登場する中、心臓血管障害の問題があっても、その対策は各施設に任されている状況である。　また、最近の分子標的治療薬をはじめとする抗がん剤は、短期間の観察で承認される。長期的にどのような副作用が出るか報告が必要となる。心血管系の副作用を正確に報告するためにも、循環器と腫瘍の専門家が協調する必要がある。今後、さらに腫瘍専門医と循環器専門医のチームワークが求められるであろう。

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特発性肺線維症特発性肺線維症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義間質性肺炎は、肺の間質と呼ばれる肺胞（隔）壁などに傷害と炎症が生じ、不可逆的な線維化を起こす疾患群である。この間質性肺炎には、薬剤性、膠原病性、大量の粉塵吸入など原因が明らかなものと、原因が不明な特発性間質性肺炎とがある。主な特発性間質性肺炎は7つの病型に分類されているが、そのうち患者数が最も多く、かつ予後不良の中心的疾患が特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis:IPF）である。IPFは慢性、進行性の疾患であり、高度の線維化が肺底部、肺の末梢領域から肺全体へ広がって、不可逆性の蜂巣肺と呼ばれる病変を形成する、きわめて予後不良の疾患である。IPFの病理組織像はusual interstitial pneumonia (UIP)と呼ばれている所見である。従来、有効な治療法のない疾患であったが、近年、2つの抗線維化薬が治療薬として注目されている。■ 疫学近年まで特発性間質性肺炎、IPFの患者数についての正確な調査は行われておらず、まったく不明であったが、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究班」により2008年以来、北海道において詳細な疫学研究が行われ、実態が明らかにされてきた。これによると、特発性間質性肺炎の有病率は10万人あたり10.0人であり、日本全体では少なくとも約1万3千人の患者数となり、その多くがIPFであることから、少なくみても1万数千人以上のIPF患者が日本には存在すると考えられる。■ 病因定義で述べたように、IPFの原因は不明であるが、リスク・ファクターとして喫煙、職場の粉塵（とくに金属粉塵）、ウィルスなどが考えられている。家族性で遺伝的素因が強くうかがわれる例もある。■ 症状IPFはゆっくりと進行する疾患であるが、個々の患者によって比較的急速に進行する例もある。主な症状は労作時の呼吸困難とさまざまな程度の乾性咳嗽である。労作時の息切れは、来院する6ヵ月～数年前から存在しており、聴診ではほとんどの例で、背部下肺野に捻髪音（fine crackle）を聴取する。半分～1/3の例で「ばち指」を認める。進行し末期に至ると、肺性心、末梢性浮腫、チアノーゼなどがみられてくる。■ 分類背景因子として、粉塵吸入の目立つ例、C型肝炎例、糖尿病合併例、膠原病が疑われる症状のある例、過敏性肺炎との鑑別が難しい例、家族性の例などさまざまなサブタイプの存在するheterogeneousな疾患といえる。近年、欧米からの指摘により日本でも再注目されているのが、上肺に気腫が存在し、下肺に線維化がある「気腫合併肺線維症」（CPFE:combined pulmonary fibrosis and emphysema）である。本病態は喫煙と強い関係があり、呼吸機能上、気腫と線維化が相殺されて、1秒率 (FEV1/FVC)は一見正常に近いが、肺拡散能が低下しているという特徴を有する。本病態では、肺がんの高率合併や症例によっては強い肺高血圧症を合併することからも注意が必要である。分類ではないが、IPFの病態としてきわめて重要なものに「急性増悪」と肺がん合併がある。急性増悪を一旦起こすと、死亡率約80％ともいわれ、きわめて予後不良である。■ 予後IPFはきわめて予後不良の疾患で、わが国のある調査では、初診時を起点とした平均生存期間は約5年であった。また、欧米での診断確定後の平均生存期間は28～52ヵ月とされる。しかしながら、IPFの予後にはきわめて多様性があり、数ヵ月で急性増悪などにより死亡する例から10数年以上生存する例までさまざまである。ただ、全体的にはきわめて予後不良の疾患であることは間違いのないところである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）IPFの診断については基本的には図1の「IPF診断のフローチャート」に沿って行われる。まず、原因の明らかな他の間質性肺疾患を除外し、つぎにHRCT所見で典型的なUIPパターン（表1）を示す場合には、臨床的にIPFと確定診断される。外科的肺生検が実施された例では、HRCT所見と病理所見の組み合わせで判断していく（表2）。HRCTで典型的なUIPパターンを示さない場合でもpossible UIPパターンで、臨床経過がIPFに合致するような肺機能低下を示す（disease behavior）例ではIPFと臨床診断されることも可能である。こういった診断の際には間質性肺疾患の診断経験を十分に積んだ呼吸器専門医、画像診断医、病理診断医がMDD（multi-disciplinary discussion:多職種による合議）を行い、総合的に判断していくことがIPFの正確な診断に重要とされている。血液検査所見としては、従来LDHのみであったが、近年、新しい間質性肺炎マーカーとしてKL-6、SP-D、SP-Aが導入された。これらは、診断と共に活動度の判定にも有用である。呼吸機能としては、通常肺活量（VC）や全肺気量（TLC）の低下がみられ、拘束性換気障害のパターンを示し、また同時に肺拡散能の低下も認められる。ただし、気腫合併肺線維症ではこの限りではないことは前述した。IPFとの鑑別が必要な主な疾患として、表3のようなものがあげられる。画像を拡大する■MDD（multidisciplinary discussion）の取り扱いMDD：下記のとおり、呼吸器内科医、画像診断医、病理診断医が総合的に診断するMDD-A：画像上他疾患が考えられる場合、気管支鏡検査あるいは外科的肺生検で他疾患が見込まれる場合MDD-B：外科的肺生検は積極的UIP診断の根拠になる場合が多いため、患者のリスクを勘案の上、可能な限り施行するMDD-C：IPF症例で非典型的な画像（蜂巣肺が不鮮明など）を約半数で認めるため、呼吸機能の低下など、進行経過（behavior）を総合して臨床的IPFと判断する症例があるMDD-D：病理検査のない場合の適格性を検討する各MDDにおいて最終診断が変わりうる可能性がある画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療今まで、IPFの生存率や健康関連QOLに対して明らかな有効性が証明された薬物治療法はなかったが、2008年に新しく上市された抗線維化薬ピルフェニドン（商品名：ピレスパ）、さらに2015年に上市されたニンテダニブ（同：オフェブ）が大きく注目されている。IPFは治癒が期待できない難治性疾患であるため、その治療目標は改善ではなく、むしろ悪化防止（現状維持）が現実的である。予後不良因子である急性増悪の予防（感冒・心不全などの予防、無理をしないなど）、合併症の肺がん、肺高血圧症の早期発見と対応が求められる。後述する薬剤治療に関しても、治療効果と副作用を考えて選択することが重要である。次に、薬剤治療について述べる。1）N-アセチルシステイン（NAC:N-acetylcysteine）は、グルタチオンの前駆物質であり、抗酸化作用を有すると共に、活性酸素のスカベンジャー作用、炎症性サイトカイン産生の抑制作用などがある。IPFの病変部ではグルタチオンが減少し、レドックスバランスの不均衡が生じていることからも、NACの有用性が考えられる。NACの経口薬については欧州を中心とした臨床試験において効果が示されていたが、近年PANTHER試験で経口薬は無効とされた。しかし、日本ではNACはすでに吸入薬の形で去痰薬として長い歴史がある。吸入薬の形によるNACのIPFに対する検証がわが国でも厚生労働省の研究班を中心に行われ、一定の効果が示されている。NACの利点は副作用が少ない点であるが、吸入療法のため、アドヒアランスに欠点がある。吸入薬のNACについては、抗線維化薬との併用を含めさらに検討が必要である。2）抗線維化薬ピルフェニドンピルフェニドンは米国で創薬された薬剤であり、TNF-αなどの炎症性サイトカイン抑制、線維芽細胞のコラーゲン産生抑制といった抗炎症、抗線維化作用を有する薬剤である。わが国において軽症および中等症のIPFを対象とした第II相試験が行われ、歩行時低酸素血症の改善、呼吸機能の悪化抑制が認められた。さらに第III相試験が行われ、％VC悪化の有意な抑制、無増悪生存期間の改善が認められ、2008年12月に世界初の抗線維化薬として市販された。副作用として当初は光線過敏症が注目されていたが、実際に使用してみるとむしろ問題になるのは胃腸障害である。その後の研究でピルフェニドンはIPF患者のVC/FVCの低下を抑制し、無増悪生存期間の延長、6分間歩行距離の低下抑制を示した。とくに軽症例においてVC低下抑制、無増悪生存期間の延長が際立っていた。いくつかのトライアルの統合解析において、ピルフェニドンはIPF患者の全死亡率、疾患関連死亡率の低下を示したという。3）抗線維化薬ニンテダニブニンテダニブは、ベーリンガーインゲルハイム社によって開発された経口薬である。肺の線維化に関係する3つの分子、VEGF受容体、PDGF受容体、FGF受容体を阻害する低分子トリプリチロキンシナーゼ阻害薬である。わが国では2015年に第2の抗線維化薬として承認され市販された。ニンテダニブは全世界的規模のトライアルにおいてIPF患者の呼吸機能の年間低下率を約50％抑制した。主な副作用は下痢であり、その他肝機能障害などがみられる。4）ステロイド、免疫抑制剤これらの抗炎症薬のIPFに対する効果は基本的に否定されているが、IPFの終末期など症例によっては一定の効果をみる場合もある。また、急性増悪の際の治療としては、頻用されている。その他、進行例では在宅酸素療法が行われ、呼吸リハビリテーションも重要である。進行例で基準を満たせば肺移植の適応でもある。4 今後の展望前述の2つの抗線維化薬に対して、今後どのような重症度から投与するのか、長期の安全性、2つの薬の使い分けまたは併用の可能性などの多くの明らかにすべき課題がある。5 主たる診療科呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性間質性肺炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本呼吸器学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編. 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き.改訂第3版:南江堂;2016．2）「びまん性肺疾患に関する調査研究」班特発性肺線維症の治療ガイドライン作成委員会編. 特発性肺線維症の治療ガイドライン2017. 南江堂;2017.3）杉山幸比古編．特発性肺線維症（IPF） 改訂版．医薬ジャーナル社;2013．4）杉山幸比古編、特発性間質性肺炎の治療と管理.克誠堂出版;2013.公開履歴初回2013年02月28日更新2018年11月13日

第4回　糖尿病患者の認知症、予防と対応はQ1 糖尿病における認知機能障害のスクリーニング法、どう使い分けたらいいですか？糖尿病は認知症や軽度認知機能障害（MCI）をきたしやすい疾患です。アルツハイマー病は約1.5倍、血管性認知症は約2.5倍起こりやすいとされています1)。糖尿病患者における認知症の発症には、高血糖によるMCI、微小血管障害、脳梗塞の合併、アルツハイマー病の素因などの複数の因子が関連しているとされています。また、MCIを呈することで、記憶力、実行機能、注意・集中力、情報処理能力などの領域が軽度から中等度に障害されます。この中で、記憶力障害や実行機能障害は糖尿病におけるセルフケア（服薬やインスリン注射など）の障害につながります。実行機能は物事の目標を設定し、順序立てて誤りなく遂行する能力です。実行機能の障害によって、買い物、食事の準備、金銭管理など手段的ADLが低下します。手段的ADLが低下し、セルフケアが障害されると、血糖コントロールが悪化して、さらに実行機能障害が起こるという悪循環に陥りやすくなるのです。この実行機能障害は前頭前野の障害が原因とされており、種々の検査がありますが、時計描画試験、言語流暢性試験が簡単に行える検査です。糖尿病における認知機能障害のスクリーニング検査を表に示します（詳細は、日本老年医学会の高齢者診療におけるお役立ちツールを参照）。画像を拡大するまず、一般的にはMMSEや改訂長谷川式知能検査のいずれかを行います。それらが高得点でも認知機能障害が疑われる場合には、時計描画などが含まれているMini-Cog試験、MoCAなどを行うことをお勧めします。Mini-Cog試験は３つの単語を覚えた後に、丸の中に時計の文字盤と10時10分の秒針を書いて、最初に覚えた３つの単語を思い出すという簡単な試験です。時計が書けて2点、思い出すことができた単語の個数を点数として合計点を出します。5点満点中2点以下は認知症疑いとされます。MoCAはMCIかどうかをスクリーニングするのに有用な検査であり、時計描画試験などの種々の検査が含まれていますが、複雑な検査なので臨床心理士などが行う場合が多いと思います。MoCAはMMSEよりも糖尿病における認知機能障害を見出すことに有用であると報告されています2)。上記のMMSEなどの神経心理検査は非日常的なタスクを患者さんに行ってもらうので、メディカルスタッフや介護職が行うには抵抗が大きいように思います。そこで、メディカルスタッフなどが簡単な質問票によって認知機能を評価できるものに、DASC-21とDASC-8があります。DASC-21は地域包括ケアシステムのための認知症アセスメントシートであり、記憶、見当識、判断力（季節に合った服を着る）、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理、服薬管理など）、基本的ADL（トイレ、食事、移動、入浴など）をみる21項目の質問からなります（「DASC」ホームページを参照）。各質問を4段階の１～4点で評価し、合計点を出して31点以上が認知症疑いとなります。31点以上でかつ場所の見当識、判断力、基本的ADLの質問のいずれかが3点以上の場合は中等度以上の認知症疑いになります。DASC-8は日本老年医学会が11月に公開したDASC-21の短縮版であり、記憶、時間見当識、手段的ADL3問（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL3問（トイレ、食事、移動）の8問を同様に4段階に評価し、合計点を出します。DASC-8は認知機能だけでなく、手段的ADL、基本的ADLといった生活機能が評価できるので認知・生活機能評価票とも呼ばれます。Q2 糖尿病患者の認知症予防または進行防止のための対策にはどのようなものがありますか？糖尿病における認知症発症の危険因子は高血糖、重症低血糖、CKD、脳血管障害、PAD、身体活動量低下などです。とくに重症低血糖と認知症は双方向の関係があり、悪循環をきたすことがあります3)。したがって、認知機能障害の患者では適切な血糖コントロールと、高血圧などの動脈硬化性疾患の危険因子の治療を行うことが大切です。日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により、認知機能とADLの評価に基づいた高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されています（図）。SU薬やインスリンなど低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用する場合で、中等度以上の認知症合併患者はカテゴリーIIIとなり、HbA1c値の目標は8.5%未満で下限値7.5%となります。また、MCIから軽度認知症の場合はカテゴリーIIとなり、HbA1c値の目標は8.0%未満で下限値7.0%となり、柔軟な目標値を設定します。画像を拡大する治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ＡＤＬ、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。 注1）認知機能や基本的ADL（着衣、移動、入浴、トイレの使用など）、手段的ADL（IADL：買い物、食事の準備、服薬管理、金銭管理など）の評価に関しては、日本老年医学会のホームページを参照する。エンドオブライフの状態では、著しい高血糖を防止し、それに伴う脱水や急性合併症を予防する治療を優先する。注2）高齢者糖尿病においても、合併症予防のための目標は7.0%未満である。ただし、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0%未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0%未満とする。下限を設けない。カテゴリーIIIに該当する状態で、多剤併用による有害作用が懸念される場合や、重篤な併存疾患を有し、社会的サポートが乏しい場合などには、8.5%未満を目標とすることも許容される。注3）糖尿病罹病期間も考慮し、合併症発症・進展阻止が優先される場合には、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、個々の高齢者ごとに個別の目標や下限を設定してもよい。65歳未満からこれらの薬剤を用いて治療中であり、かつ血糖コントロール状態が図の目標や下限を下回る場合には、基本的に現状を維持するが、重症低血糖に十分注意する。グリニド薬は、種類・使用量・血糖値等を勘案し、重症低血糖が危惧されない薬剤に分類される場合もある。【重要な注意事項】糖尿病治療薬の使用にあたっては、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照すること。薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意する。（日本老年医学会・日本糖尿病学会編・著.高齢者糖尿病診療ガイドライン2017,p.46,図1　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）,南江堂;2017）高齢者をカテゴリーI～IIIに分類するためにはDASC-８またはDASC-21を行うことが有用です。DASC-８では8～10点がカテゴリーI、11～16点がカテゴリーII、17～32点がカテゴリーIIIとなります。DASC-21では21～26点がカテゴリーI、27～38点がカテゴリーII、39点以上がカテゴリーIIIに相当します4)。DASC-8の質問票と使用マニュアルについては、こちらを参照してください。認知症と診断されないMCIの段階、すなわちカテゴリーIIの段階からレジスタンス運動、食事療法、心理サポート、薬物治療の単純化、介護保険など社会資源の確保を行うことが大切です。運動療法を行い、身体活動量を増やすことは認知機能の悪化防止のために重要です。身体機能の低下した高齢糖尿病患者にレジスタンス運動、有酸素運動などを組み合わせて行うと、記憶力や認知機能全般が改善するという報告もあります5)。可能ならば、週2回の介護保険によるデイケアを利用し、運動療法を行うことを勧めます。市町村の運動教室、太極拳、ヨガなど筋力を使う運動もいいでしょう。低栄養は認知症発症のリスクになるので、食事療法においては十分なエネルギー量を確保します。認知機能に影響するビタミンA、ビタミンB群などの緑黄色野菜の摂取不足にならないように注意することが大切です。薬物療法でもMCIの段階から、低血糖の教育を介護者にも行うことが必要です。低血糖のリスクはMCIの段階から高くなるからです（第2回、図3参照）。また、この段階から服薬アドヒアランスが低下することから、服薬の種類や回数の減少、服薬タイミングの統一、一包化などの治療の単純化を行います。薬カレンダーや服薬ボックスの利用も指導するのがいいと思います。カテゴリーIIIで目標下限値を下回った場合は、減量、減薬の可能性を考慮します。介護保険を利用し、デイケアまたはデイサービスを利用することで、孤立を防ぎ、社会とのつながりを広げ、介護者の負担を減らすことが大切です。家族や介護相談専門員と相談し、ヘルパーによる食事介助、訪問看護による服薬やインスリンの管理、または週１回のGLP-1受容体作動薬の注射などの支援の活用を検討していきます。徘徊、興奮などの行動・心理症状（BPSD）があると、糖尿病治療が困難になることが多くなります。BPSDの対策は環境を調整し、その原因となる疼痛、発熱、高血糖、低血糖などを除くことです。またBPSDは患者の何らかの感情に基づいており、叱責などによってBPSDが悪化することも多いので、介護者の理解を促すことも必要となります。抗認知症薬も早期に投与することでBPSDが軽減し、感情の安定や、意欲の向上、会話の増加がみられることがあるので専門医と相談し、使用を考慮しています。メディカルスタッフと協力して、認知症だけでなく、MCIの早期発見を行い、適切な血糖コントロールとともに、運動・食事・薬物療法の対策を立て、社会サポートを確保することが大切です。1）Cheng G, et al. Intern Med J. 2012;42:484-491.2）Alagiakrishnan K, et al. Biomed Res Int. 2013:186-106.3）Mattishent K, Loke YK. Diabetes Obes Metab.2016;18:135-141.4）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.5）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017;72:861-866.

　超高齢化社会に伴い多剤併用が問題視されているが、果たして何が原因なのだろうか。2018年11月6日にMSD株式会社が主催する「高齢者の多剤併用（ポリファーマシー）に関する実態と不眠症治療の課題」について、秋下 雅弘氏（東京大学大学院医学系研究科加齢医学講座教授）と池上 あずさ氏（くわみず病院院長）が登壇し、ポリファーマシーの原因と不眠症治療のあり方について語った。ポリファーマシーはなぜ起こり、何が問題なのか　多剤服用でも、とくに害をなすものをポリファーマシーと呼ぶ。そして、薬物有害事象、アドヒアランス不良など多剤に伴う諸問題だけを指すのではなく、不要な処方、過量・重複投与などあらゆる不適正処方を含む概念に発展している。　ポリファーマシーが高齢者で起こる理由は、年齢とともに疾患リスクが上昇するからであり、脳心血管疾患、生活習慣病、消化器や運動器などの併存疾患、そして老年症候群に対する処方薬剤の積み上がりが原因とされている。　秋下氏は、ベンゾジアゼピン系の抗不安薬が不眠症治療薬としても利用されている点を問題視しており、「患者は両者が同じ系統の薬剤であることを理解せずに、さまざまな医師に相談をもちかける。結果、重複して服用することになる」と、問題が起こる状況の例を示した。高齢者の多剤併用、どうやって何を減らすと良いのか　患者からの『なぜこれまで飲んでいた薬を減らすのか』という問いに対し、「きちんと説明できない医師が多い」と同氏は語る。こういう場合は、急性期から慢性期、外来から在宅へ移行するタイミングがチャンスだという。東大病院では、薬剤師が主導となり、入院時に“持参薬評価テンプレート”を用いて薬剤調整を実施している。6剤以上服用かつ7つの評価項目のいずれかに該当する場合は、調整対象となり、対象者の21％で薬剤の必要性が見直され、減薬に成功している。　また、さまざまな疾患で使用される抗コリン系薬剤は、認知症リスクを高める報告があるため、高齢者や認知機能が低下している患者において、同氏は「この種の薬剤の重複投与をなるべく避けるよう検討することが重要」と、注意を促した。“中止を前提”として不眠症治療薬を処方する　漫然と処方されがちな不眠症治療薬であるが、高齢者の場合は、服用時の転倒・骨折だけではなく、長期間の服用継続によるせん妄誘発や認知症リスクの増大、さらにはそれらが引き金となり、誤嚥性肺炎から死につながることもある。　不眠症には3つのタイプがあり、入眠困難が年齢と関係ないのに対し、中途覚醒や早朝覚醒は60歳以上になると増える傾向にある。これを踏まえ池上氏は、「夜間頻尿など患者の不眠原因を追求したうえで、“5時間以上眠れたらOK”、“無駄に布団にいない”よう指導する」など、服用中断への導き方を指南した。　また、糖尿病をはじめ生活習慣病に罹患している患者は、不眠症治療薬の服用率が高い。これに対し同氏は、「生活習慣病で病院に受診していると先生に不眠であることを訴えやすく、不眠症治療薬に手が届きやすい」と疾患以外の原因についても言及した。減薬には時間をかけることが大切　「ポリファーマシーに関する診療所医師と保険薬局薬剤師の意識調査」1）における、ポリファーマシーに対する減薬アプローチについて、医師は41.3％が関与していた。一方、服薬指導を行う立場である薬剤師の関与は7.2％であった。これについて秋下氏は、「ポリファーマシーの問い合わせを疑義照会と同じタイミングで行おうとしているのではないか。その場で減薬ができなくても、次やその次に減薬ができれば良いという感覚で問い合わせを行えば、もっとアプローチができるのではないか」と、医師への問い合わせにためらいをみせる薬剤師に対してアドバイスした。　池上氏は、「患者は不眠症治療薬を飲むうえで、“依存性があり止められなくなる”、“効果がなくなる（量が増える）”などの不安を抱え、本当は飲みたくない方が多い。患者一人ひとりの生活環境を把握し、コーヒーやお茶などカフェインを含む飲料は睡眠の4時間前にとるように指導するなど、患者に寄り添うことで減薬は可能である。しかし、減薬する際は、反跳性不眠などのリスクを考慮しながら、しっかり時間をかけて行ってほしい」と、減薬におけるリスクとベネフィットを説明した。　最後に、秋下氏は「レセプトデータ等の処方解析やエビデンス蓄積に努めていく」とし、池上氏は「不眠症も生活習慣病の一つと考え、睡眠衛生指導を行い、出口を見据えた不眠症薬物療法を実践する」と今後の方針や意気込みを示した。■参考日本老年学会：高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015日本睡眠学会：睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン1）AMED長寿科学研究開発事業　平成28年度～29年度「高齢者の多剤処方見直しのための医師・薬剤師連携ガイド作成に関する研究」■関連記事身体能力低下の悪循環を断つ診療高齢者の処方見直しで諸リスク低減へ待望の刊行　「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」

　先ごろ改訂された米国糖尿病学会・欧州糖尿病学会ガイドラインにおいてSGLT2阻害薬は、心血管系（CV）疾患既往を有する2型糖尿病（DM）例への第1選択薬の1つとされている。これはEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programという2つのランダム化試験に基づく推奨だが、今回、新たなエビデンスが加わった。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて発表された、DECLARE-TIMI 58試験である。SGLT2阻害薬は、CV高リスク2型DM例のCVイベント抑制に関しプラセボに非劣性であり（優越性は認めず）、CV死亡・心不全（HF）入院は有意に抑制した。Stephen D. Wiviott氏（Brigham and Women’s Hospital、米国）が報告した。3分の2近くが1次予防例　DECLARE-TIMI 58試験の対象は、1）虚血性血管疾患を有する（6,974例）、または2）複数のCVリスク因子を有する（1万186例）2型DM例である。クレアチニン・クリアランス「60mL/分/1.73m2未満」例は除外されている。本試験における1次予防例の割合（59％）は、CANVAS Program（34％）に比べ、かなり高い。　平均年齢は64歳、DM罹患期間中央値は11年、平均BMIは32kg/m2だった。併用薬は、82％がメトホルミン、43％がSU剤を服用し、41％でインスリンが用いられていた。CVイベント抑制薬は、レニン・アンジオテンシン系抑制薬が81％、スタチン/エゼチミブが75％、抗血小板薬も61％、β遮断薬が53％で用いられていた。　これら1万7,160例は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン群（8,582例）とプラセボ群（8,578例）にランダム化され、二重盲検法で4.2年間（中央値）追跡された。MACE抑制はプラセボに非劣性が示された　その結果、CV安全性1次評価項目であるMACE（CV死亡・心筋梗塞[MI]・脳梗塞）の発生率は、SGLT2阻害薬群：8.8％、プラセボ群：9.4％（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.84～1.03）となり、SGLT2阻害薬による抑制作用は、プラセボに非劣性だった（p＜0.001)。このように、プラセボに比べMACEの有意減少は認められなかったものの、もう1つのCV有効性1次評価項目である「CV死亡・心不全入院」＊リスクは、SGLT2阻害薬群で有意に減少していた（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95）。＊試験開始後、MACEリスク中間解析前に追加　有害事象は、服用中止を必要とするものがSGLT2阻害薬群で有意に多かった（8.1％ vs.6.9％、p＝0.01）。なおメタ解析でリスク増加が懸念されていた膀胱がんは（Ptaszynska A, et al. Diabetes Ther. 2015;6:357-75.）、プラセボ群のほうが発症率は有意に高かった（0.5％ vs.0.3％、p＝0.02）。CANVAS programとの併合解析で、1次予防例におけるMACE有意抑制は示されず　SGLT2阻害薬による2型DMのCVイベント抑制作用を検討した大規模ランダム化試験は、このDECLARE-TIMI 58で3報目となる。そこでWiviott氏らは、既報のEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programと合わせたメタ解析により、SGLT2阻害薬のMACE抑制作用を検討した。　その結果、CV疾患既往例では、SGLT2阻害薬によりMACEのHRは0.86（95％CI：0.80～0.93）と有意に低下していたものの、リスク因子のみの1次予防例（1万3,672例）では、SGLT2阻害薬によるリスク低下は認められなかった（HR：1.00、95％CI：0.87～1.16）。なお、CV疾患既往の有無による交互作用のp値は「0.05」である。一方、CV死亡・HF入院のHRは、CV疾患既往例で0.76（95％CI：0.69～0.84）、リスク因子のみ例で0.84（95％CI：0.69～1.01）だった（交互作用p値：0.41）。　本試験はAstraZenecaの資金提供を受け行われた（当初はBristol-Myers Squibbも資金提供）。また学会発表と同時にNEJM誌にオンライン掲載された。「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

心臓突然死は恐ろしい。その恐ろしさはどう表現すればわかってもらえるかわからないが、たとえば自分の患者さんが突然外来に来なくなり、後日ご家族の方から「突然亡くなりました」と聞かされたときの衝撃は相当なものである。この突然死を防ぐためさまざまな試みがなされている。ここ10年の最大の進歩といえばAEDが人の集まるところに設置されるようになった、ということではないか。かつて2010年のNEJM誌に、AEDの普及に伴い日本での院外の心肺停止例の予後が改善傾向にあることが示された（Kitamura T, et al. N Engl J Med. 2010;362:994-1004.）。残る課題はいろいろあるが、「集団」ではなくハイリスクの「個人」に対してどう介入していくかというところが大きい。一回でも心肺停止を経験した個人に対してはその2次予防として除細動器（ICD）が植え込まれるが、心肺停止を起こしたことがなく、単にそのリスクが高いと判断される個人（心不全症状があり、かつEFが極端に低い等）に対しては、米国などではまず40日程度（PCI症例は90日）ガイドラインベースの薬物療法を試みることとなっている。おおよそ1/3くらいの方の状況はそれで改善する。しかし、その40日間で実際にイベントが起きたらどうするのか？ 日本では、たとえば東京都が主導して自宅用のAEDを貸し出したりすることが行われてきたが、本当にそれだけで医療者側として「ベストを尽くした」といえるのだろうか？こうした疑問に回答するためにデザインされたのがVEST試験である（このVESTは着用ベストを想定したものであり、BESTとは違う）。この試験で用いられたのは、イベントを検出すると自動的に伝導用のゲルを排出して除細動をかけるという高機能の着用ベストで、これがランダムにハイリスクと考えられる患者に貸与された。その結果であるが、不思議なことに循環器関連のイベントは低下せず、非循環器関連の死亡のみが低下するという結果であった（プライマリエンドポイントは心臓突然死のイベントであり、ここにはランダム化された群間で差がつかなかった）。これをどう解釈するかということはいろいろと議論を呼んでいる。とくにベストを直接地肌に着用しなければならないため、長期的なコンプライアンスの低さは問題だろう。ランダム化当初は8割くらいがベストを常時身に着けていたが、これが90日で4割まで低下している。実際にベスト着用群の突然死の半分以上はベストを着用していないときに起こっており、この試験では着用ベストの効果を過小評価している可能性が高い（一方でリアルにこのベストを使ってもコンプライアンスはさらに下がるだろう、ともいえる）。いずれにせよ悩ましい結果である。コンプライアンスが高いと見込まれる患者さんにはよい選択肢となるのかもしれないが、現段階でこのベストをすべての患者さんに提供しても得られるメリットは少なそうである。

■外来NGワード「飲まないとあとあと大変なことになりますよ！」「治療のガイドラインでは薬が推奨されています」「倒れたら、誰があなたの面倒を見るんですか？」■解説 血圧が高いのに医療機関を受診せず、薬を飲むのを嫌う患者さんがいます。その理由の1つとして「血圧の薬を飲み始めると、一生飲み続けなければいけない」と思い込んでいることが挙げられます。しかし、血圧コントロールが良好な患者さんでは、降圧薬を中止しても血圧が正常範囲に保たれる割合が40％程度存在したとの報告があります1)。こういった患者さんには、もともと軽症の高血圧（I度高血圧）だった、減塩・減量などで生活習慣を改善できた、1種類の降圧薬で良好な血圧コントロールができた若年者などのパターンがあると考えられます。また、血圧には季節変動があることが知られており、夏季に血圧が低下する患者さんでは、一時的に降圧薬の減量あるいは休薬を考慮してもよいです。一方、冬季には血圧が上昇して増量や追加が必要になることも少なくありません。患者さん一人ひとりの血圧変動に合わせた服薬調整が大切です。血圧を良好に保つことが将来的な動脈硬化を防ぎ、脳血管疾患、心血管疾患、認知症などの予防につながることを強調して説明してみてはいかがでしょうか。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師今まで、血圧の薬を飲んだことはありますか？（服薬歴の確認）患者ありません。血圧の薬を飲み始めると、一生やめることができないんでしょう？医師そんなことはありませんよ。薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付けて、血圧が落ち着いたら薬の量を減らすことや、お休みすることもできます。患者えっ、そうなんですか？医師それに、血圧の薬を飲むことは血圧を下げるためだけでなく、動脈硬化を予防するためでもあるんです。患者動脈硬化を予防するということは…？医師動脈硬化の予防は、脳卒中や心筋梗塞、そして認知症の予防にもつながりますよ。患者なるほど…。医師ただし、薬ですから、副作用が起こることもあります。血圧の薬はたくさんありますから、自分に合った薬を見つけることが大切です。患者そうなんですよね。副作用が心配で、なかなか気が進まなくて…。医師それでは、血圧の薬について、どういう種類があるか説明させてもらいますね。患者はい。よろしくお願いします。■医師へのお勧めの言葉「血圧の薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付ければ、薬の量を減らせたり、お休みできたりする人もいます」「血圧を正常範囲に保つことは、動脈硬化の予防になります。脳卒中や心筋梗塞、さらには認知症の予防にもつながりますよ」1）Nelson M, et al. Am J Hypertens. 2001;14:98-105.

　2018年10月24日、漢方医学フォーラムは、都内で第138回目のプレスセミナーを開催した。当日は、在宅医療における漢方薬の役割について講演が行われた。在宅医療は患者のレジリアンスを高める　講演では、北田 志郎氏（大東文化大学 スポーツ・健康科学部 看護学科 准教授/あおぞら診療所 副院長）を講師に迎え、「地域包括ケアシステムと漢方～“暮らしのなかでいのちを支える” 在宅医療で発揮される漢方薬の役割～」をテーマに講演が行われた。　同氏は、内科ローテートを修めた病院で東洋医学を専攻。以降、精神医学の診療に従事するとともに、中国に短期留学をし、漢方専門外来に従事するなど、漢方薬には深い造詣を持つ。　講演では、少子高齢化、多死化、高齢者の独居化が増加する日本社会で、地域包括ケアの重要性を強調。最新の治療機器、治療薬などで医療を提供し、健康長寿国であるにも関わらず、受益者である患者の医療制度への満足度は低く、提供している医療者は疲弊しきっていることに言及し、その原因を医療需要（患者の思い）と供給（医療者の思い）のミスマッチにあると指摘する。たとえば、終末期の患者を病院で看取ることは、本当に患者が望んでいることなのか、医療者の思いだけで医療の提供をしているのではないかと疑問を呈した。　具体的例として、80代の認知症患者を挙げ、自宅での終末期の過ごし方が患者の病状緩和やQOLの向上に役立ったと自験例を説明した。これを同氏は「レジリアンス（復元力・打たれ強さ）」と呼び、古い記憶をたどる傾向のある認知症では自宅だからこそ医療・介護に役立つ利点があると語る（ただし、在宅医療に拘泥することなく、病の軌跡の局面に応じて使い分けるべきだとも指摘する）。　また、在宅医療では、先端医療の導入が困難であり、治療手段も限定される中で、患者の暮らしと乖離しない技術として伝統医学との親和性を提案する。とくに高齢者の在宅診療では、「虚弱に対する補法」として、代替医療が真価を発揮する場になるという。高齢者への5つの漢方薬の使い方　『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015』（日本老年医学会 編集）では、「漢方薬・東アジア伝統医薬品」と別章を作り、クリニカルクエスチョンとして5剤について有効と記載している。　ガイドラインでは、「半夏厚朴湯」につき、「誤嚥性肺炎の既往をもつ患者における嚥下反射を改善させ、肺炎発症の抑制に有効である」とされている。また、エビデンスについても「有意に肺炎発症を減少させただけでなく、自力経口摂取維持にも有効」とされる。その他の方剤として、「抑肝散」が（アルツハイマー型、レビー小体型、脳血管性）に伴う行動・心理症状のうち易怒、幻覚、昼夜逆転、興奮、暴力など、いわゆる「陽性症状」に、「大建中湯」は脳卒中後遺症における機能性便秘ならびに腹部術後早期の腸管蠕動運動促進に、「麻子仁丸」は高齢者の便秘に、「補中益気湯」は慢性閉塞性肺疾患における自他覚症状、炎症指標および栄養状態の改善にそれぞれ有効とされている。　在宅医療で漢方を用いる意義について同氏は「老いること、死ぬことは生活に属し、現代医学による管理を緩めつつ、医療者に見放されることなく、在宅の生をまっとうする契機を得ることができる」と説明し、最後に「在宅医療における漢方の導入は『医療の根幹部とは何か』を模索する思考につながる」と思いを語り、レクチャーを終えた。

　C型肝炎の治療薬は近年急速に充実してきました。そのはしりがアスナプレビルとダクラタスビルの併用療法ですが、すぐにソホスブビル（商品名：ソバルディ錠）がインターフェロン無効例でも高い奏効率を示したことから、画期性加算が100％上乗せされて同薬剤には高額な薬価が設定されました。次いでレジパスビル/ソホスブビル（商品名：ハーボニー配合錠）が発売され、「ジェノタイプ（遺伝子型）1型のC型慢性肝炎において、リバビリン併用なしでSVR12を100％達成」と大きな話題になりました1）。レジパスビル/ソホスブビルも高額な薬価が設定され、IQVIAジャパンの調査によれば、レジパスビル/ソホスブビルは2016年の売上金額第1位でした。その後も、2017年にグレカプレビル/ピブレンタスビル（商品名：マヴィレット配合錠）が発売され、こちらも2018年の第1・第2四半期で売上金額第1位となっています2）。何かと話題に事欠かないC型肝炎治療薬の中から、今回はレジパスビル/ソホスブビルに関する研究を紹介します。レジパスビル/ソホスブビルの第III相試験には、多施設オープンラベルのランダム化比較試験のION-1、ION-2、ION-33-5）の3つがあります。いずれも18歳以上のジェノタイプ1のC型肝炎患者を対象としており、未治療例、他剤無効例、肝硬変例などの属性の患者ごとにレジパスビル/ソホスブビルあるいはレジパスビル/ソホスブビル＋リバビリン併用の効果を、SVR12をプライマリエンドポイントとして検討しています。なお、SVRとはsustained virological response（持続陰性化）の略で、服用終了から12週後にC型肝炎ウイルス陰性（検出限界未満）が確認された場合にはSVR12となり、24週後も陰性が確認された場合にはSVR24となります。それぞれの試験の結果は下表のとおりです。結果から、インターフェロンが無効であった例でも高い奏効率であること、肝硬変例においても有効であることが読み取れます。また、ION-3において肝硬変なしの未治療例の研究では、8週服用と12週服用で大きな差はみられませんでした。本邦では12週服用が原則ですが、英国のNICEガイダンスにおいては、肝硬変を伴わないジェノタイプ1のＣ型肝炎については8週服用が推奨されています6）。国民保健サービス（NHS）により原則公費負担で提供される英国の医療制度においては、診療ガイドライン作成時に費用対効果も厳しく査定され、期待できる効果に大差がなければ8週で終了というのは経済的にも副作用予防の側面でも合理的なのかもしれません。なお、比較的多くみられた有害事象は、倦怠感や頭痛に不眠、吐き気、無力症、下痢、発疹などでした。これらの試験は肝がんへの進展や総死亡をプライマリエンドポイントとしているわけではないため、厳密には総死亡や肝がん発生率を語ることはできないのですが、SVR12の達成率が高いということはウイルス陰性が長く続くということなので、肝障害の進展抑制が期待できるものと推察されます。ただし、事例として多いわけではないものの、インターフェロンと異なり免疫活性作用が期待できない直接作用型の抗ウイルス薬治療で肝細胞がんの再発が増えた事例も報告されていますから、一定の認識はあってもよいかと思います7）。飲み忘れ時は「気づいた時点で服用」が原則経験上、レジパスビル/ソホスブビルは自己負担の上限はあれど薬価がきわめて高いことや、肝硬変や肝がんに進行させたくないという治療目的から、患者さんが普段以上に相互作用や飲み忘れ時の対応などで慎重になるように思います。レジパスビルは胃内pHの上昇により溶解性が低下するため、添付文書にはH2ブロッカー併用時は同時投与または12時間の間隔を空け、PPI併用時は空腹時に同時服用となっています。酸化マグネシウムは本邦の添付文書には具体的な服用間隔の指示はありませんが、米国の添付文書では4時間の間隔を空けるとあります。飲み忘れて慌てて連絡してくる患者さんもお見かけしますが、メーカーに問い合わせてみると「一般的に飲み忘れに気付いた時点で服用し、その日の服用はそれのみとして、その翌日から従来通りの服用時点で服用する。同じ日に２回分を飲まないという原則を守る。薬を体内から切らさないようにすることが大切」という回答を得たことがありますので参考にしていただければと思います。1）ギリアド ・サイエンシズ株式会社プレスリリース（2015年8月31日付）2）IQVIAジャパン　トップライン市場データ3）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.4）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.5）Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888.6）NICE guidance Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C7）Reig M, et al. J Hepatol. 2016;65:719-726.8）ハーボニー配合錠　添付文書（2018年2月改訂 第7版）、インタビューフォーム（2018年7月改訂 第8版）9）HARVONI package insert

Q1　予想される原因菌は？Chlamydia trachomatis（クラミジア・トラコマチス）･･･全員Neisseria gonorrhoeae（淋菌）･･･9名クラミジアの可能性 奥村雪男さん（薬局）骨盤炎症性疾患（pelvic inflammatory disease；PID）の原因菌としては、クラミジア、淋菌、大腸菌などの好気性グラム陰性桿菌、Bacteroides 属やPeptostreptococcus 属といった嫌気性菌が想定されますが、今回マクロライド系のクラリスロマイシン（CAM）が選択されているので、診断された原因菌はクラミジアであると予想されます。「性感染症診断･治療ガイドライン2016」では、クラミジア感染症のPIDの治療薬として、CAM 200mg× 2　7 日間が、非妊婦では推奨レベルAとされています。Q2　患者さんに確認することは？アレルギー、併用薬と妊娠の有無 ふな3さん（薬局）CAMのアレルギー、併用薬を確認します。また、チェックすべき危険な疾患として子宮外妊娠が考えられるため、医師から妊娠の有無とその可能性を確認されたかも聞きたいです。産婦人科医からの処方であるため、子宮外妊娠の見落としはさすがにないかと思いますが、リスク管理上、医師がその可能性を確認したかだけは聞いておきたいと思います。パートナーの感染について 清水直明さん（病院）クラミジア感染は性感染症の中でも最も多く、男性・女性ともに無症状または無症候の保菌者が多数存在しています。万が一、患者さんの周囲（パートナー）に症状を呈する人がいれば一緒に治療することが必要ですが、たとえパートナーに症状がなくても治療が必要な場合もあるため、できるだけ受診を勧めてほしい、と伝えるべきだと思います。パートナーを含めて治療しないと、自分は治癒してもまた再感染を起こしてしまうからです。このことは既に医師から説明を受けているかもしれませんが、大事なことなので薬剤師からも伝えるべきだと思います。一方で、妊娠している可能性があるかどうかも服薬指導する上で必要な情報ではありますが、CAMは妊婦でも比較的安全とされていますので、今回はあえて確認しないかもしれません。免疫抑制薬にも注意 児玉暁人さん（病院）あまり遭遇しないかもしれませんが、シクロスポリンやタクロリムスなどの血中濃度のコントロールを必要とする薬剤を服用しているかどうかも聞きます。シクロスポリンやタクロリムスは、CAMとの併用で血中濃度が変化する可能性があるからです。薬剤以外の質問はデリケートなことなので聞きにくいですね。患者さんが話しにくそうなら女性薬剤師に対応してもらう 荒川隆之さん（病院）パートナーの治療についても確認したいところですが、言いにくそうとのことなので、職場に女性薬剤師がいれば、その人に尋ねてもらうかもしれません。再受診について 中西剛明さん（薬局）まず、男性薬剤師が説明をしてもよいかを事前に聞いた上で、再受診するよう指導されているか、専門医に受診するよう指導されているかを確認します。Q3　疑義照会する？しない･･･10人ガイドラインとは異なるが ふな3さん（薬局）「性感染症診断・治療ガイドライン2016」では、CAMは7日間投与となっており、10日間の処方はやや長めかと思いますが、次回受診タイミングなども考慮して、特に疑義照会はしません。する･･･1人CAMの投与期間 JITHURYOUさん（病院）特にしなくてよいかもしれませんが、あえて言うなら、通常ガイドラインで7日間とされているCAMの投与期間を確認します。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？自己中断せずしっかり飲み切ること 中堅薬剤師さん（薬局）処方分は飲み切ることを説明します。副作用がひどく継続困難なときは、自己中断せずに医師に相談するよう助言します。症状がひどくなったら再受診を キャンプ人さん（病院）しっかり服用することの大切さと、下腹部痛がひどくなった場合はすぐに受診する点を説明します。治りきらない場合のリスクも説明 清水直明さん（病院）「指示された通りしっかり服用しないと、治り切らない場合があります。もしも、治り切らないまま放置すると、卵管通過障害を起こしたり、異常妊娠や不妊症の原因になりうるため、指示通りきちんと服用するようにしてください。また、次回の受診が指示されているなら、（治療効果判定のため）必ず受診するようにしてください。」他の医療機関の受診時の注意点 わらび餅さん（病院）相互作用についてチェックが必要なので、服用中に他の医療機関にかかる場合は、CAMを服用していることを必ず申し出るように伝えます。結膜炎への注意喚起 柏木紀久さん（薬局）「クラミジアの場合、手指を介して結膜炎を起こすこともあるので分泌物に触れた手で目などをこすったりしないようにしてください。」まだ25 歳で将来の妊娠のことを考えると、クラミジアによる卵管狭窄など、不妊の恐れもあり「服用後にちゃんと治癒しているかどうかを再診して確認してもらうようにしてください」とも伝えます。飲み忘れた場合の対処法 中西剛明さん（薬局）飲み忘れに気が付いたら、すぐに服用するように指導します。次回の服薬時間が迫っていても、服用するように指導します。市販薬を勝手に服用しないように JITHURYOUさん（病院）CAMはガイドラインでは投与期間が7日間なので、その時点で再診の予定があるのかを確認します。パートナーが受診・治療をしていなければ、受診するように話します。痛み止めの市販薬などを勝手に服用しないように説明します。既に医師から説明を受けているかもしれませんが、自己判断で服薬をやめたりしてきちんと治療を完遂しないと、クラミジアが残存し将来の不妊や流産、早産の危険性が高くなることや、仮に妊娠していた場合には産道感染のリスクが高まることも伝えます。Q5　その他、気付いたことは？アドヒアランスを考慮 児玉暁人さん（病院）アドヒアランスという点ではアジスロマイシン1,000mgの単回もありかなと思いました。踏み込んだ質問は難しい 柏木紀久さん（薬局）性的パートナーの有無、特定パートナー以外との性交渉、コンドーム使用の有無などの聴取は女性でも男性でも難しいと思いますが、女性薬剤師に交代することも考慮します。薬剤師の患者さん対応について わらび餅さん（病院）抗菌薬とは論点が違いますが、対応するのが女性薬剤師であっても、こういった処方や患者さんの対応に神経を使うのは男性と変わらないと思います。私が何歳であっても、相手が何歳でも。初対面の患者と考えると、誰であってもコミュニケーション取るのは難しいかと。私は病院勤務のため、産婦人科や性感染症科のクリニックの処方箋を多く応需している薬剤師の意見を聞いてみたいです。患者さんにどんなことを聞くのか、どのように聞き出すのか、どこまで指導するのか。このような処方のときには女性薬剤師が対応する、性感染症の男性患者だったら男性薬剤師が対応するなど、ルール決めをしている薬局はあるのでしょうか。個人的には、そのようなルール決めをしてしまったら業務が回らないし、薬剤師のレベルアップにはならないのですべきではないと思いますが、そういう配慮が必要なのでしょうか？女性薬剤師でも普通に前立線がんや精巣がんを扱う泌尿器科担当になりますし、男性薬剤師が卵巣がんや子宮がん、子宮脱など扱う婦人科も担当するのですが、以前、授乳しているところに出くわすとバツが悪いという理由で、産科病棟の担当を拒否する男性薬剤師がいたことに違和感を感じたことを思い出しました。「医師から十分な説明は受けていますか？」「何か聞いておきたいことはありますか？」 中堅薬剤師さん（薬局）私は泌尿器の処方箋を応需する薬局で数年、1人薬剤師として勤務したことがあり、若い女性の性感染症にも関わったことがあります。 女性患者さんだと確かに対応には困るのですが、「医師から十分な説明は受けていますか？」「何か聞いておきたいことはありますか？」の2点はどの患者さんにも聞いていました。聞きたい、知りたいということであれば、「男性の私が対応しても大丈夫ですか？」と確認し、必要な説明、助言をしていました。男性患者さんの場合は、ストレートに（配慮しながら）説明していました。ただ、女性事務員には距離をあえて置いてもらい、プライバシーには配慮していましたね。わらび餅さんが言う通り、薬剤師は患者さんの性別を問わず、全ての投薬ができるように努力することは大切だと思います。後日談（担当した薬剤師から）ちょうど2週後に再来局。薬の飲み忘れがあり、今日まで薬が残っていたとのこと。医師には怒られはしなかったが、治療が成功しないかもしれないと言われ心配になりました、と聞き取りました。念のためなのか、今度はミノサイクリン錠100mg 1 回1 錠 1 日1 回 朝食後 10 日分の処方が出ていました。これで治療は完結したのでしょうか、以降の来局はありませんでした。[PharmaTribune 2017年4月号掲載]

　近年、グレリン様作用薬が、がん患者の悪液質症状の改善・軽減効果を示すことが大規模臨床試験で報告され注目を浴びている。そのような中、がん悪液質とグレリンの関係について、日本臨床栄養学会総会・日本臨床栄養協会総会の第16回大連合大会において、国立がん研究センター東病院の光永 修一氏が発表した。がん悪液質とは？　がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することが困難で、進行性の機能障害をもたらし、著しい筋組織の減少を特徴とする複合的な代謝機能障害」（EPCRCガイドライン）と定義される。診断については、「（がん患者における）過去6ヵ月間で5％を超える体重減少がある」「BMI 20未満の患者で2％を超える体重減少がある」または「2％を超える体重減少とサルコペニアを認める」という基準が国際的コンセンサスを得ている。　がん悪液質の頻度は高く、緩和ケアがん患者では46％、進行肺がん初回化学療法前で14％、膵がん診断時では63％との研究結果がある。　がん悪液質患者の予後は悪く、緩和ケア外来、膵がん診断時ともに悪液質があると全生存期間が有意に低下している。また、がん悪液質の増悪と体重減少は相関することが明らかになっており、初回化学療法前のNSCLCの試験では、体重減少が大きいほど悪液質症状が強くなり、治療前および治療中の体重減少が大きいと生命予後が悪くなることが明らかとなっている。がん悪液質の4つの症状と3つの病期　がん悪液質の症状は多様である。そのさまざまな症状が相まって、患者のQOLを悪化させ、予後を悪化させる。がん悪液質の特徴的な症状としては、体重減少（Storage)、食欲不振（Intake）、CRP上昇などの病勢の悪化（Potential）、身体機能の低下（Performance）という4つ（SIPP）がある。　これら症状の程度によって、がん悪液質は「前悪液質」「悪液質」「不応性悪液質」の3段階の病期に分類される。「前悪液質」は、代謝異常は伴うが、体重減少5％以下で比較的症状の軽度な段階。「悪液質」は、過去6ヵ月間で5％超の体重減少、といった前述の定義を満たし、食欲不振や全身炎症を伴う段階。「不応性悪液質」は、異化状態が進み、全身状態が低下し、治療抵抗性に陥っている段階とされる。グレリン様作用薬が悪液質患者の食欲を速やかに改善　がん悪液質は、「前悪液質」段階で治療を開始することで、高い介入効果が期待されている。そのため、悪液質誘導分子、炎症性サイトカイン、食欲に関わる神経内分泌調節不全といった、悪液質の初期段階に関与する標的に焦点を当てた、治療方法の開発が進んでいる。　その中で、グレリンは、食欲とともに、タンパク同化、消化器症状の緩和を促すことから、神経内分泌不全に対する効果が期待されている。また、がん悪液質患者では、内因性グレリンの作用が発揮されにくい可能性が示唆されている。　そのような中、外因性グレリンとしてグレリン様作用薬anamorelinの介入が研究されている。anamorelinは、第II相試験において良好な成績を示し、その後、NSCLCの悪液質患者を対象とした、第III相ROMANA1、ROMANA2試験が行われた。ROMANA1、2ともに500例近い患者が登録され、anamorelin群とプラセボ群で比較検討された。主要評価項目は、除脂肪体重および握力の変化量である。結果、主要評価項目の1つである除脂肪体重は、ROMANA1、2ともにanamorelin群で有意に優れていた。また、その改善は速やかであった。さらに、食欲についてもROMANA1、2ともに速やかに改善し、その後も改善は有意に持続していた。しかし、握力の改善は認められなかった。有害事象については、軽度の消化器症状が若干増加するものの、それ以外はプラセボと大きな違いはなかった。わが国でも、消化器がんと肺がんで第II相試験が行われ、国際的な第III相試験と同様の結果が報告されており、グレリン様作用薬anamorelinはがん悪液質治療の選択肢の1つとして期待されている。〔11月9日　記事の一部を修正しました〕■関連記事日本人肺がんの悪液質に対するanamorelin二重盲検試験の結果（ONO-7643-04）サルコペニア、カヘキシア…心不全リスク因子の最新知識※医師限定肺がん最新情報ピックアップ Doctors’Picksはこちら

　てんかんはあらゆる年代で100人に1人程度発症する身近な病気だ。ただし約7割は治療により発作なく日常生活が送れる。つまり、てんかんは決して珍しい病気でも、治療が難しい病気でもない。しかし、てんかん発作に対する誤ったイメージが要因で、適切に診断されないことは多い。適切な診断には、まずさまざまな発作があることを知り、てんかんに対する正しい知識を持つことが重要である。　今回、こうした見落としやすい発作の理解を促す目的で、「てんかんの正しい診断をサポートするために～知っておきたい、てんかん発作のいろいろ～」と題するセミナーが都内にて開かれ、さまざまなてんかん発作の特徴などが語られた（主催：大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社）。　演者の神 一敬氏（東北大学大学院医学系研究科 てんかん学分野 准教授）は、「てんかんの診療において最も重要なのは、てんかん発作を知ることである」と強調した。　以下、セミナーの内容を記載する。その症状、実はてんかん発作かも？　てんかん発作というと、全身痙攣を起こす強直間代発作を思い浮かべることが多いが、実はその種類は多様である。発作は、脳全体が興奮する全般発作と、脳の一部が興奮する部分発作に分けられる。とくに見落とされやすいのが、全般発作の中ではミオクロニー発作、部分発作の中では複雑部分発作だ。　ミオクロニー発作は思春期に多く発現し、全身や手足が一瞬ぴくっとなる発作である。具体的には、「食事中に食器をたびたび落とす」といった形で現れる。このとき患者に意識はあるものの、てんかんの発作であるとは気付きにくいため、診断の際に医師が「時々物を落としませんか？」などと問いかけることが重要である。　複雑部分発作では、ぼーっとした状態で一点を凝視し、「手をもぞもぞさせる」などの自動症を伴うことがある。患者に意識はなく、発作後も意識がもうろうとすることが多い。　どちらの発作も気付かれにくく、見落とされやすい。だからこそ、正しい診断が重要となる。まずは病歴聴取、究極は長時間ビデオ脳波モニタリング検査　てんかんの診断に重要な４本柱は、病歴聴取、MRI、外来脳波、長時間ビデオ脳波モニタリング検査（VEEG）である。まずは、てんかんを見落とさないために、病歴聴取で患者さんからしっかりと発作の様子を聞き出すことに努めてほしい。患者さんが発作中のことを覚えていない場合には、家族にスマートフォンなどで発作の様子を撮影してもらうことも有効だ。　さらに、発作を最も確実に診断、記録できる検査としてVEEGが注目されている。これは、昼夜持続でビデオと脳波を記録する検査であり、てんかん発作を詳細に読み解くことができる。2018年に改訂された「てんかん診療ガイドライン」においても、新しくVEEGの項目が取り上げられ、てんかんの確定診断、病型診断および局在診断において有用であることが明記された。臨床現場に追い風　このVEEGを実施する際の保険点数は、2010年には1日900点だったが2016年に施設限定で3500点に引き上げられた。さらに、2018年に施設基準が緩和され、適応施設が拡大していることから、今後こうした専門施設への紹介が増えることが期待される。また、日本における抗てんかん薬の選択肢も増えており、患者さんにとって良い治療環境が整いつつある。しかし、治療に至るまでには、まずはてんかん発作を正しく診断する必要がある。見落としがちな発作を知り、確実に診断することで、適切な治療につなげてほしい。　なお、大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社が運営するてんかん情報サイト「てんかんinfo」には、医療従事者にとっても参考となる発作の具体的症状が動画で掲載されている。　本講演は、「てんかん診療における追い風を活かし、患者さんにより良い治療を提供していきたい」という神 一敬氏の言葉で締めくくられた。

Q1　予想される原因菌は？Salmonella enterica（サルモネラ）･･･10名Campylobacter（カンピロバクター）･･･9名Escherichia coli（大腸菌）･･･8名ノロウイルス、サポウイルス、ロタウイルスなどのウイルス･･･4名大腸菌へのホスホマイシン投与 奥村雪男さん（薬局）ひどい下痢・腹痛、食事内容から、細菌性腸炎の可能性があります。起因菌は疫学的にはカンピロバクター、サルモネラ、下痢原性大腸菌の場合が多いですが、ユッケは通常生の牛肉を使用していること、ホスホマイシンが選択されていることから、大腸菌が最も疑われている、もしくは警戒しているかも知れません。「JAID/JSC 感染症治療ガイドライン 2015─腸管感染症─」では、成人の細菌性腸炎のエンピリックセラピーとして、第一選択にはレボフロキサシン、シプロフロキサシンといったキノロン系抗菌薬、アレルギーがある場合の第二選択としてアジスロマイシンやセフトリアキソンが挙げられています。O157 などの腸管出血性大腸菌（enterohemorrhagic Escherichia coli ; EHEC）の場合、溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome ；HUS）※発症が問題となりますが、「発症から2日以内のホスホマイシンの使用はHUSの発症リスク低下と関連していた（補正後オッズ比0.15, 95%CI 0.03～0.78）」という報告1)があり、処方の際、それを意識されたのかも知れません。※ベロ（志賀）毒素を産生するO157などのEHEC感染をきっかけに、下痢症状を伴った溶血性貧血、血小板減少、急性腎不全を主な症状とする可能性は低いがノロウイルスかも JITHURYOUさん（病院）O111、O157などのEHEC、カンピロバクター、サルモネラ、貝類等を食している可能性を否定できないので、可能性は低いですがノロウイルス、ロタウイルスも考えられます。大腸菌がもっとも疑わしい 荒川隆之さん（病院）生肉による食中毒と思われるので、大腸菌やカンピロバクター、サルモネラなどが原因菌として考えられます。ただ、サルモネラの場合はニューキノロン系抗菌薬、カンピロバクターの場合はマクロライド系抗菌薬が第一選択となります。今回の症例はホスホマイシンを使用していることから、大腸菌が最も疑わしいかと思います。Q2　患者さんに確認することは？副作用歴、併用薬、採便をしたか 中堅薬剤師さん（薬局）抗菌薬関連の副作用歴、併用薬と、採便をしたかどうかを確認します。基礎疾患の有無 奥村雪男さん（薬局）薬（特にキノロン系抗菌薬）のアレルギーがあるか確認します。重症化のリスク因子となる免疫不全などの基礎疾患の有無も確認します。経過をもう一度確認 キャンプ人さん（病院）単なる胃腸炎の可能性もあるかもしれないので症状発現までの時間を確認します。便の培養結果はどうだったか。ノロウイルスの迅速結果はどうだったか（自費なので行わない施設もあるかもしれません）。便の色 柏木紀久さん（薬局）併用薬、便の色や状態（血が混じっているかどうか）、尿は出ているか、また尿の色などの状態はどうか、嘔吐や発熱はあるか、水分は摂取できているか。食事は摂れるか 中西剛明さん（薬局）食事の摂取が可能かどうか聞きます。用法に関連するからです。家族の情報も聞き出す わらび餅さん（病院）妻と子供の症状を尋ねます。患者と同じか、いつからか、血便や腹痛の場所、発熱の有無など患者や家族の症状詳細を聞き、家族としての原因菌や重症度の評価をします。また、妻や子供は現在、何の点滴をしているか、家族に処方箋は出たのかも確認したいです。脱水状態 JITHURYOUさん（病院）利尿薬やSGLT2阻害薬の併用確認をすることは重要だと思います。感染性胃腸炎では脱水により急性腎障害リスクが高くなり、これらの薬剤はもともとの薬理作用からそのリスクを助長する可能性があります。もしこれらの薬剤を使用していたら、一時休薬する必要性があると思います。他にも休薬すべき糖尿病治療薬はありますが、とりわけ脱水という視点で言うとこれらの薬剤になります。本症例では、現在意識清明で、脱水としても重症感はないのですが、ツルゴール反応※や尿量など確認したいと思います。※ ツルゴールとは皮膚の緊張のことで、前腕あるいは胸骨上の皮膚をつまみ上げて放し、2秒以内に皮膚が元の状態に戻れば正常と判断し、2秒以上かかるようであれば脱水症の可能性がある。Q3　疑義照会する？する･･･6人ホスホマイシンの使用量 荒川隆之さん（病院）ホスホマイシンの使用量が少ないので疑義照会します。ただEHECの場合、抗菌薬使用により菌の毒素放出が亢進されHUS発症の危険性が増すとの報告もあるので、使用量を加減しているのかもしれません。海外においては、EHECの場合に抗菌薬の使用を推奨しないことが多いのですが、国内ではホスホマイシンが有効であったとの報告1)もあり、議論の残るところです。腎障害を考慮しての減量の場合もあるかもしれませんが、もともと経口では血中濃度が上がりにくい抗菌薬ですので、ある程度ならば通常用量でよいと考えています。医師の処方意図、真意を探ることも意識して疑義照会を行います。用法の提案も 中西剛明さん（薬局）抗菌薬が必要か確認します。うっかり投与すると菌の破壊で毒素放出量が増加し、HUSを発症するかもしれないからです。個人的には、ホスホマイシンは使用しない方が安心できます。ホスホマイシンを投与するなら、食事を取れない可能性を考慮して、用法は食後ではなく、8時間ごとを提案します。抗菌薬は必要？ JITHURYOUさんホスホマイシン投与量1.5g/日と投与期間について疑義照会します。仮にEHECとしても、抗菌薬治療に対しては要・不要双方の見解があります。本症例は、救急外来で点滴後に朝一番の来局ということもあり、重症感があまり感じられないこと、ホスホマイシン投与量が絶対的に少ないことなどを勘案すると、抗菌薬自体不要ではないのでしょうか。仮に必要だとして、このままホスホマイシンを続けるのか、JAID/JSC 感染症治療ガイドライン2015では1日2gとなっていること、第一選択薬であるニューキノロン系抗菌薬にしないのかを確認したいです。抗菌作用以外の効果（HUS予防や炎症性サイトカイン抑制）を狙っているのかも併せて確認したいです。しない･･･4人EHECの可能性の場合もあるので現状で様子見 清水直明さん（病院）疑義照会はしません。入院はしていないようなので、症状は軽症～中等症だと想定すると、カンピロバクター属菌、サルモネラ属菌やノロウイルス・サポウイルスなどのウイルス性の場合、抗菌薬投与は不要であると思います。しかしながら、万が一、O157を代表とするEHECの可能性がある場合には、HUSや脳炎などを併発して重篤化することが多いので、ホスホマイシンの投与で様子を見てもいいと思います。ただし、EHECに対する抗菌薬投与の是非については、専門家の間でも意見が分かれているようです。投与量はやや少なめですが、腸管内での作用を期待しており、ホスホマイシンのバイオアベイラビリティは比較的低く（吸収率は12％）、腸管内に高濃度でとどまるのでそのままとします。用量で迷うが･･･ ふな3さん（薬局）ホスホマイシンの量が少ない（2～3g/日が適当）と思います。微妙な量なので、疑義照会をするか非常に悩ましいところです。ホスホマイシンの有効性については議論があるところなので、疑義照会はしないと思います。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？抗菌薬の服用タイミング、抗菌薬を飲みきる 中堅薬剤師さん（薬局）抗菌薬は食後である必要はなく、食事できない場合でも、普段の食事の時間に合わせて服用してよいことを伝えます。採便をしたことが分かれば、ホスホマイシンはつなぎの治療であることを説明します。もし採便しておらず、再受診指示もないのであれば、自ら再受診した方がよいと助言します。再受診の目安 柏木紀久さん（薬局）注意してもらうのは脱水と二次感染、EHECだった場合はHUSへの移行が心配です。また、「血尿、浮腫、貧血、痙攣などが出たら再度受診してください」とも伝えます。下痢止めは使用しないこと 清水直明さん（病院）「指示された通りに正しく最後まで服用してください。ただし、服用の途中であっても、便に血が混じってきたり、意識障害など普段と違った様子が見られた場合は、すぐに救急外来を受診してください。市販の下痢止めは症状を悪化させることがあるので、使用しないでください。」水分補給と二次感染予防 ふな3さん（薬局）「食欲がなく食事が取れなくても、1日3回5日分、しっかり飲みきってください。下痢によって脱水症状が心配されますので、経口補水液などで、しっかり水分補給をしてください。（外出先での排便により感染を広げる可能性があるので）下痢が治まるまでは、自宅で過ごすようにしてください。自宅に他の同居家族がいる場合には、ドアノブ・便器の消毒やタオルの共用を避けるなど注意してください。」Q5　その他、気付いたことは？検査結果までのつなぎ 中堅薬剤師さん（薬局）経験上ですが、開業医は便検査結果が出るまでの「つなぎ」として、ホスホマイシンを数日分処方することがあります。本症例でも、夜間救急で対応した医師も専門ではなく、便検査もできないため、同じような意図で対応したのではないか、と推測します。重篤化のリスクと再受診について 荒川隆之さん（病院）小児ではないので可能性は低いと思うのですが、EHECでは、5～10％の患者さんでHUSを起こし重篤化することが知られているため、元気がない、尿量が少ない、浮腫、出血斑、頭痛、傾眠傾向などの症状が見られた場合にはすぐに受診するように伝えます。時間経過の重要性 キャンプ人さん（病院）菌やウイルスにより潜伏期間が異なるため、丁寧に時間経過を聞くことが大切だと思います。原因菌や経過は分からないことが多い わらび餅さん（病院）実際、このような腸管感染の原因菌は培養提出しないとはっきりせず、ほとんどの場合分からないままです。すぐに元気になってほしいと願うばかりで、正しい選択だったのか経過の確認も難しいです。とりあえず抗菌薬？ JITHURYOUさん（病院）本症例は軽症である可能性があり、前述したように抗菌薬投与が必須ではないと考えることもできます。水分を取っても吐くような状況であれば、点滴が必要となります。対症的に五苓散（柴苓湯）などの併用の提案も考慮したいです。ひどい下痢ということから、整腸剤も最大投与量を提案したいです。また考えたくないのですが、夜間診療ということで「とりあえず抗菌薬を処方しておけばなんとかなる」という考えもあったかもしれません。後日談（担当した薬剤師から）用量について疑義照会をしましたが、処方医が外部の非常勤の医師で、既に当直を終えて帰宅しており、回答が得られませんでした。本来は、疑義が解決していないのでこのまま調剤してはいけないのですが、カルテを確認してもらい、特に不自然な点もないことから、急性疾患の患者を待たせることはできないという状況もあり、やむなくそのまま調剤しました。1回きりの来局で、その後の経過は不明です。1）Clin Nephrol 1999; 52(6): 357-362. PMID：10604643

第20回　高齢NSCLCに、有効かつFNのない化学療法を高齢者の非小細胞肺がん（NSCLC）では、化学療法による発熱性好中球減少症（FN）が大きな問題となる。そのような中、高齢者肺がん患者を対象にドセタキセル・ラムシルマブ併用レジメン（以下、ドセタキセル・ラムシルマブ）にPEG-G-CSFを併用した、西日本がん研究機構（WJOG）による第II相試験DRAGON study（WJOG9416L）1）が実施される。同試験の研究事務局である神戸低侵襲がん医療センターの秦 明登氏に、同研究の狙いを聞いた。試験を行った背景はどのようなものですか。わが国では、ドライバー遺伝子変異のない高齢者肺がんに対する1次治療のスタンダードは、ドセタキセル単剤です。このドセタキセル単独に対し、ドセタキセル・ラムシルマブは、2次治療以降で、奏効率、無増悪生存期間、そして全生存期間を有意に延ばしています2）。この試験は年齢を問わず行われましたが、高齢者においても有力な治療選択肢となる可能性があります。しかし、このレジメンの課題はFNの頻度が高いことで、日本人の第II相試験では、34％、つまりおよそ3例に1例がFNを発症するという報告があります3）。一方、わが国の後ろ向きの報告では、ドセタキセル・ラムシルマブにPEG-G-CSF製剤であるペグフィルグラスチムを併用することで、FN発症をゼロに抑えたという報告があります4）。そのほかにも、ペグフィルグラスチムの化学療法との併用によるFN発症抑制については、しっかりしたエビデンスが示されています。このようなことから、ドセタキセル・ラムシルマブにペグフィルグラスチムの1次予防を併用することで、FNを防ぎつつ、有効性を確保した治療を高齢NSCLC患者に提供できるのではないかという仮説を立て、この試験を実施しています。プライマリ・エンドポイントは全奏効率（ORR）ですが、FN発症抑制についても評価されるのですか。有効性を評価するために第II相試験の一般的な評価項目として、ORRをプライマリ・エンドポイントに設定しています。FNの発症率についても、副次評価項目の安全性で評価する予定です。FNの1次予防としてG-CSFを用いることについては？改訂されたG-CSF使用に関するASCOのガイドラインでは、FN発症リスク20％以上の患者ではG-CSFの1次予防が推奨されています5）。ドセタキセル・ラムシルマブのFN発症率はおよそ3分の1ですので、十分その対象となります。さらに、PEG製剤を用いることによる、実臨床でのメリットもあります。現在の化学療法はほとんど外来で実施します。従来のG-CSFは連日投与が必要ですが、PEG-G-CSFは半減期が長く、3週に1回の投与で効果を発揮し、また化学療法の翌日から予防的に投与できます。実際の治療として、3週間サイクルの1日目にドセタキセル・ラムシルマブを、翌日にペグフィルグラスチムを投与するだけで済みますので、患者さんの受診負担も減らすことが可能になるのです。今後の研究の方向性はどのようなものですか。高齢者NSCLCの化学療法の効果は十分とはいえませんし、進化もプラトーに達しているといえます。しかし、分子標的薬は高齢者にも有効性が期待できます。その中の1つが、ベバシズマブやラムシルマブなどのVEGF阻害薬です。ただ、わが国の高齢者肺がんにおけるラムシルマブの使用については十分なデータがあるとはいえません。その意味でも、前向きに65例を検証する、この試験は意義があると思います。この第II相試験で、FNの発症抑制など安全性を確保しつつ、有効性を示すことができたら、次は、ドセタキセル・ラムシルマブ＋ペグフィルグラスチムと現在の標準治療ドセタキセル単剤とを比較する第III相試験に進む計画です。DRAGON（WJOG9416L）studyデザイン多施設前向きシングルアーム第II相試験対象：75歳以上のNSCLC患者（化学療法未治療、ドライバー遺伝子変異陽性例はTKI治療で進行した患者）介入：ドセタキセル60mg/m2、ラムシルマブ10mg/kg day1、ペグフィルグラスチム3.6mg day2、3週ごと主要評価項目：全奏効率（ORR）副次評価項目：無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、安全性ORR：閾値20％、期待値35％サンプルサイズ：65例※DRAGON Study：Docetaxel plus Ramucirumab with primary prophylactic pegylated granulocyte-colony stimulating factor support for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: A multicenter prospective single arm phase II trial1）Hata A, et al. Clin Lung Cancer. 2018 Aug 7.[Epub ahead of print]2）Garon EB, et al. Lancet. 2014;384:665-673.3）Yoh K, et al. Lung Cancer. 2016;99:186-193.4）Hata A, et al. Oncotarget. 2018;12:27789-27796.5）Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205.

　高齢者における血中濃度の連続測定で、魚由来のオメガ3系多価不飽和脂肪酸（n3-PUFA：エイコサペンタエン酸［EPA］、ドコサペンタエン酸［DPA］、ドコサヘキサエン酸［DHA］）、EPA、およびDPA（魚由来のDHAや植物由来のα-リノレン酸ではない）の上積みが認められると、健康長寿（healthy ageing）でいられる可能性が高いことが明らかにされた。米国・タフツ大学のHeidi TM Lai氏らによる前向き長期コホート研究（Cardiovascular Health Study）の結果で、BMJ誌2018年10月17日号で発表された。健康長寿は、慢性疾患、認知・身体機能障害がない生存として定義される。魚および植物由来のn3-PUFAは、生理機能に良好な影響を及ぼし、健康長寿に有益である可能性が示唆されていた。また、自己申告に基づく食事性のn3-PUFA高値とベースラインバイオマーカーとしてのn3-PUFA高値は、心血管疾患のリスクと逆相関することが示されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「高齢者は、さらなるn3-PUFAを含む食事（魚）の摂取を、というガイドラインを支持する結果であった」とまとめている。平均74.4歳の健康長寿高齢者のn3-PUFA値を1992～2015年追跡測定　検討は米国内4地域で1992～2015年の間に行われ、n3-PUFAの連続測定値と健康長寿の関連が調べられた。参加者は、1992～93年のベースライン時に健康長寿が認められた2,622例で、平均年齢は74.4歳（SD 4.8）、女性63.4％であった。　被験者の血漿リン脂質n3-PUFA値をガスクロマトグラフィで、1992～93年、1998～99年、2005～06年に測定し、植物由来のα-リノレン酸、魚由来のEPA、DPA、DHAなど全脂肪酸を％算出した。　主要評価項目は健康長寿で、慢性疾患（心血管疾患、がん、肺疾患、重度CKDなど）や認知・身体障害のない生存、またはその他の要因（65歳以降の健康長寿アウトカムの一部ではない）による死亡と定義した。イベントについては、医療記録や診断検査に基づき中央で判定または確定した。n3-PUFAの高値群の非健康長寿リスクは18％低下　線形モデルを用いた評価において、長鎖n3-PUFAの高値群ほど非健康長寿リスクは低い傾向がみられ、時間変化曝露および共変量で多変量調整後の五分位範囲で18％（95％信頼区間[CI]：7～28％）の低下が認められた。　個別にみると、DHAでは関連がみられなかったが、EPAおよびDPAではリスク低下との関連が認められた（それぞれ15％［6～23］、16％［6～25］）。植物由来のα-リノレン酸は非健康長寿と関連していなかった（ハザード比：0.92、95％CI：0.83～1.02）。

　日本高血圧治療ガイドライン2014においては、カルシウムチャンネル拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬）およびサイアザイド利尿薬の3種類のいずれかを降圧薬の第1選択とし、降圧目標に達しなかった場合に他の降圧薬を追加することが推奨されている。英国のNICEガイドラインにおいても、年齢55歳と人種に応じてカルシウムチャンネル拮抗薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬（または低価格のアンジオテンシンII受容体拮抗薬）のどちらかを第1選択とし、これらの併用でも目標降圧レベルに到達できないときにサイアザイド系利尿薬を追加することを推奨している。しかし、高リスクの高血圧患者においては、これらのステップに沿った降圧治療では目標レベルに達するまでに時間を要するため、その間の心血管イベントの発症が問題となっていた。そのため欧米の高血圧治療ガイドラインでは、高リスクの高血圧患者においては、第1選択薬として降圧薬の合剤を使用することが認められている。　本研究において、軽度から中等度の高血圧患者を対象とし、テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mgおよびchlorthalidone 12.5mgの低用量3剤合剤から降圧薬を開始（未治療患者において）または変更（単剤治療患者において）することによって、6ヵ月後の降圧目標への到達率が改善し、有害事象や降圧治療からの脱落も通常治療群と有意差が認められなかったことが報告された。本研究はスリランカで施行されており、通常治療群がどのような治療を行ったのかが明確ではなかったが、結果的に低用量3剤合剤群では錠剤数は少なく、降圧薬の種類は多かった。　この結果から、軽度から中等度高血圧患者においても降圧薬の低用量3剤合剤を使用の有効性と安全性が示されたが、現在のところわが国においては、降圧薬の合剤を第1選択薬として投与することは添付文書において制限されている。将来的には、これらのエビデンスがわが国でも普及することによって降圧薬の合剤を第1選択薬として使用できる時代が来るのかもしれない。しかし、高齢化が進み、欧米よりも肥満度の少ないわが国の高血圧の日常臨床においても、これらのエビデンスを当てはめることができるかどうかは、今後の検討が必要である。

前編 Q1予想される原因菌は？Q2患者さんに確認することは？Q3疑義照会する？Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？抗菌薬を飲みきる キャンプ人さん（病院）母子ともに、指示された期間きちんと服用するように説明します。服用時の注意や改善しない場合の対処 清水直明さん（病院）レボフロキサシンもしくはミノサイクリンの処方が確定している場合の説明例です。「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬や下剤、貧血の薬（鉄剤）とともに服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間はそれらの摂取を避けるようにしてください」「3日ほど服用しても全く症状が改善しないか、悪化したと感じる時は、服用の途中でも一度ご相談ください」「ミノサイクリンを服用中は、めまい感があらわれることがあるので、車の運転など危険を伴う機械の操作、高所での作業などは行わないでください」「ミノサイクリンは、もしも食道にくっついてそこで溶けてしまうと食道に潰瘍ができることがありますので、多めの水でしっかり服用してください」尿の色 奥村雪男さん（薬局）ミノサイクリンは尿が青～緑に着色する場合があるので、あらかじめ伝えておいた方が無難だと思います。カルシウムと難溶性のキレートを形成するので、牛乳はミノマイシン服用後2時間程度あけて摂取するように、とも説明した方がよいでしょう。解熱鎮痛薬との併用について ふな3さん（薬局）母については、ひどいめまいや悪心・食欲不振が出た場合には、医師に相談するよう伝えます。子には抗菌薬を飲みきることと、服用期間に発熱・頭痛等が起きた場合、一部のNSAIDs で痙攣が誘発される可能性があるので、自己判断でのNSAIDsの使用を控え、重い症状であれば医師に相談するよう伝えます。飲み忘れた場合の対処 中西剛明さん（薬局）母には頭痛、めまい、倦怠感が起こる可能性について伝えます。おそらくすぐに良くなると思われるが、これらが起きたとしても途中で服用を中止しないこと、倦怠感の場合は、薬剤性肝障害の可能性もあるので受診をするように説明をしておきます。また、朝は乳製品の摂取をできるだけ控えることを伝えます。食道刺激作用があるため、服用後すぐに横にならないように、とも伝えます。子には短期間であれば関節障害の発症は心配いらないものの、アキレス腱などの腱断裂の危険があるので、治療中は激しい運動を避けるように説明します。また、朝の服用となっていますが、飲み忘れたときはすぐに飲むことと、夕から寝る前にかけて服用すると不眠や悪夢を経験する可能性があることを付け加えます。Q5　その他、気付いたことは？肺炎マイコプラズマの治療方針 奥村雪男さん（薬局）15歳以下の小児の場合日本マイコプラズマ学会の「肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針」では、マイコプラズマ感染症で、「マクロライド系薬が無効の肺炎には、使用する必要があると判断される場合は、トスフロキサシンあるいはテトラサイクリン系薬の投与を考慮する。ただし、8歳未満には、テトラサイクリン系薬剤は原則禁忌である」とされています。マクロライドが無効との判断は、服用2～3日で解熱しなかった場合でなされるようです。必要があると判断された場合と言うのは、年齢や流行状況、重症感で判断されるのではないかと思います。ちなみに、マクロライドで症状の改善が無い場合の耐性率は90％以上、一方でマクロライドの前投与がない場合の耐性率は50％以下に留まるとの報告があります（IASR Vol.33 p.267-268:2012年10月号）。他の医療機関で治療を受けていたとの事から、すでにクラリスロマイシンなどのマクロライドを服用していたのかも知れません。小児呼吸器感染症ガイドライン2011では、全身状態が良好で、チアノーゼがなく、呼吸数正常、努力呼吸なし、胸部X線陰影が片側の1/3以下、胸水なし、SpO2>96％、循環不全なし、人工呼吸器管理不要の全てを満たす場合、外来でフォロー出来る軽症と判断するようです。治療期間は、「肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針」に従うと、トスフロキサシン、テトラサイクリンの場合7～14日とされるようです。5日間はやや短く、治療への反応を見ているのかも知れません。成人の場合次に母親の方ですが、親子で同じような症状であり、息子さんからの感染が考えられます。「肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針」によれば、成人のマクロライド耐性マイコプラズマの第1選択はテトラサイクリンとされます。成人に対するマイコプラズマ肺炎の適切な治療期間についてはエビデンスに乏しいが、エキスパートオピニオンとして7～10日間が適当であると考えられるとしています。学校で広まっている可能性も キャンプ人さん（病院）乾いた咳はマイコプラズマ肺炎の初期症状でもあり、きちんと抗菌薬を服用すること。そして他の部員にも広がっている可能性があり、学校保健法を考慮して出席停止になる可能性もあることを伝えます。小児へのミノサイクリン投与について 中西剛明さん（薬局）本来は「肺炎の場合に抗菌薬を使う」が原則ですから、肺炎に至っていたのかどうかが気になるところです。おそらく、前医でマクロライドの投薬を受けてきたのでしょう。マイコプラズマは免疫系から逃れて増殖するので、免疫に作用するミノサイクリンは、最小発育阻止濃度（MIC）はマクロライド系抗菌薬に劣るものの、十分な効果が期待できます。小児の場合、1回の服用で歯の黄染の痕跡が残るとされているので、ミノサイクリンはできるだけ避けた方がよいと考えます。ニューキノロン系抗菌薬とのリスクとベネフィットのバランスを考えると、禁忌とはいえ、必要なこともあると思います。この症例ではレボフロキサシンが選択されていますが、本当は適応症を持っているトスフロキサシンの方がよいでしょう。ニューキノロン系抗菌薬は耐性ができやすいので、できるだけ避けたいですね。鎮咳薬は必要？ 中堅薬剤師さん（薬局）母子ともにデキストロメトルファン2週間の処方は、必要なのかな？ と思いました。咳喘息もあるようなら、吸入薬を導入するほうがよい気がします。子に抗菌薬は不要では JITHURYOUさん（病院）子は解熱しており、レボフロキサシンが必要か疑問です。必要な場合も当然あるとは思いますが、アキレス腱炎や断裂、また動物レベルで関節異常の副作用の報告があり、成長期の子供に使用が必要か吟味することを考えました。仮に肺炎マイコプラズマによる呼吸器感染であるならば、咳の症状は強いかもしれませんが解熱していること、改善しても咳症状のみ遷延することがあるからです。結核菌を考慮すると、症状をマスクするので菌の同定がされていないうちに投与することはリスクが高いのではないのかと考えました。加えて、マスク着用、水分補給をして安静を心がけることも指導したいです。後日談2週後の時点では来局なし。3 週間後、母にだけ「麦門冬湯9g　分3　毎食前　7日分」が処方された。抗菌薬の処方はなかった。聞き取りの結果、「割と早く咳は楽にはなった、咳は続くが特に抗菌薬によるトラブルはなかった」とのことだった。[PharmaTribune 2017年2月号掲載]

1 疾患概要■ 概念・定義乳児血管腫（infantile hemangioma）は、ISSVA分類の脈管奇形（vascular anomaly）のうち血管性腫瘍（vascular tumors）に属し、胎盤絨毛膜の微小血管を構成する細胞と類似したglucose transporter-1（GLUT-1）陽性の毛細血管内皮細胞が増殖する良性の腫瘍である1,2）。出生時には存在しないあるいは小さな前駆病変のみ存在するが、生後2週間程度で病変が顕在化し、かつ自然退縮する特徴的な一連の自然歴を持つ。おおむね増殖期 （proliferating phase：～1.5歳まで）、退縮期（消退期）（involuting phase：～5歳ごろ）、消失期（involuted phase：5歳以降）と呼ばれるが、経過は個人差が大きい1,2）。わが国では従来ある名称の「いちご状血管腫」と基本的に同義であるが、ISSVA分類にのっとって乳児血管腫が一般化しつつある。なお、乳幼児肝巨大血管腫では、肝臓に大きな血管腫やたくさんの細かい血管腫ができると、血管腫の中で出血を止めるための血小板や蛋白が固まって消費されてしまうために、全身で出血しやすくなったり、肝臓が腫れて呼吸や血圧の維持が難しくなることがある。本症では、治療に反応せずに死亡する例もある。また、まったく症状を呈さない肝臓での小さな血管腫の頻度は高く、治療の必要はないものの、乳幼児期の症状が治療で軽快した後、成長に伴って、今度は肝障害などの症状が著明になり、肝移植を必要とすることがある。■ 疫学乳児期で最も頻度の高い腫瘍の1つで、女児、または早期産児、低出生体重児に多い。発生頻度には人種差が存在し、コーカソイドでの発症は2～12％、ネグロイド（米国）では1.4％、モンゴロイド（台湾）では0.2％、またわが国での発症は0.8～1.7％とされている。多くは孤発例で家族性の発生はきわめてまれであるが、発生部位は頭頸部60％、体幹25％、四肢15％と、頭頸部に多い。■ 病因乳児血管腫の病因はいまだ不明である。腫瘍細胞にはX染色体の不活性化パターンにおいてmonoclonalityが認められる。血管系の中胚葉系前駆細胞の分化異常あるいは分化遅延による発生学的異常、胎盤由来の細胞の塞栓、血管内皮細胞の増殖関連因子の遺伝子における生殖細胞変異（germline mutation）と体細胞突然変異（somatic mutation）の混合説など、多種多様な仮説があり、一定ではない。■ 臨床症状、経過、予後乳児血管腫は、前述のように他の腫瘍とは異なる特徴的な自然経過を示す。また、臨床像も多彩であり、欧米では表在型（superficial type）、深在型（deep type）および混合型（mixed type）といった臨床分類が一般的であるが、わが国では局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型という分類も頻用されている。superficial typeでは、赤く小さな凹凸を伴い“いちご”のような性状で、deep typeでは皮下に生じ皮表の変化は少ない。出生時には存在しないあるいは目立たないが、生後2週間程度で病変が明らかとなり、「増殖期」には病変が増大し、「退縮期（消退期）」では病変が徐々に縮小していき、「消失期」には消失する。これらは時間軸に沿って変容する一連の病態である。最終的には消失する症例が多いものの、乳児血管腫の中には急峻なカーブをもって増大するものがあり、発生部位により気道閉塞、視野障害、哺乳障害、難聴、排尿排便困難、そして、高拍出性心不全による哺乳困難や体重増加不良などを来す、危険を有するものには緊急対応を要する。また、大きな病変は潰瘍を形成し、出血したり、2次感染を来し敗血症の原因となることもある。その他には、シラノ（ド・ベルジュラック）の鼻型、約20％にみられる多発型、そして他臓器にも血管腫を認めるneonatal hemangiomatosisなど、多彩な病型も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床像などから診断がつくことが多いが、画像診断が必要な場合がある。造影剤を用いないMRIのT1強調画像と脂肪抑制画像（STIR法）の併用は有効で、増殖期の乳児血管腫は微細な顆粒が集簇したような形状の境界明瞭なT1-low、T2-high、STIR-highの病変として、脂肪織の信号に邪魔されずに描出される。superficial typeの乳児血管腫のダーモスコピー所見では、増殖期にはtiny lagoonが集簇した“いちご”様外観を呈するが、退縮期（消退期）になると本症の自然史を反映し、栄養血管と線維脂肪組織の増加を反映した黄白色調の拡がりとして観察されるようになる。病理診断では、増殖期・退縮期（消退期）・消失期のそれぞれに病理組織像は異なるが、いずれの時期でも免疫染色でグルコーストランスポーターの一種であるGLUT-1に陽性を示す。増殖期においてはCD31と前述のGLUT-1陽性の腫瘍細胞が明らかな血管構造に乏しい腫瘍細胞の集塊を形成し、その後内皮細胞と周皮細胞による大小さまざまな血管構造が出現する。退縮期（消退期）には次第に血管構造の数が減少し、消失期には結合組織と脂肪組織が混在するいわゆるfibrofatty residueが残存することがある。鑑別診断としては、血管性腫瘍のほか、deep typeについては粉瘤や毛母腫、脳瘤など嚢腫（cyst）、過誤腫（hamartoma）、腫瘍（tumor）、奇形（anomaly）の範疇に属する疾患でも、視診のみでは鑑別できない疾患があり、MRIや超音波検査など画像診断が有用になることがある。乳児血管腫との鑑別上、問題となる血管性腫瘍としては、まれな先天性の血管腫であるrapidly involuting congenital hemangiomas（RICH）は、出生時にすでに腫瘍が完成しており、その後、乳児血管腫と同様自然退縮傾向をみせる。一方、non-involuting congenital hemangiomas（NICH）は、同じく先天性に生じるが自然退縮傾向を有さない。partially involuting congenital hemangiomas（PICH）は退縮が部分的である。これら先天性血管腫ではGLUT-1は陰性である。また、房状血管腫（tufted angioma）とカポジ肉腫様血管内皮細胞腫（kaposiform hemangioendothelioma）は、両者ともカサバッハ・メリット現象を惹起しうる血管腫であるが、乳児血管腫がカサバッハ・メリット現象を来すことはない。房状血管腫は出生時から存在することも多く、また、痛みや多汗を伴うことがある。病理組織学的に、内腔に突出した大型で楕円形の血管内皮細胞が、真皮や皮下に大小の管腔を形成し、いわゆる“cannonball様”増殖が認められる。腫瘍細胞はGLUT-1陰性である（図1）。カポジ肉腫様血管内皮細胞腫は、異型性の乏しい紡錘形細胞の小葉構造が周囲に不規則に浸潤し、その中に裂隙様の血管腔や鬱血した毛細血管が認められ、GLUT-1陰性である。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多くの病変は経過中に増大した後は退縮に向かうものの、機能障害や潰瘍、出血、2次感染、敗血症の危険性、また将来的にも整容的な問題を惹起する可能性がある。これらの可能性を有する病変に対しては、手術療法（全摘・減量手術）、ステロイド療法（外用・局所注射・全身投与）、レーザー、塞栓/硬化療法、イミキモド、液体窒素療法、さらにはインターフェロンα、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンクリスチン、becaplermin、シロリムス、放射線療法、持続圧迫療法などの有効例が報告されている。しかし、自然消退傾向があるために治療効果の判定が難しいなど、臨床試験などで効果が十分に実証された治療は少ない。病変の大きさ、部位、病型、病期、合併症の有無、整容面、年齢などにより治療方針を決定する。以下に代表的な治療法を述べる。■ プロプラノロール（商品名：ヘマンジオル シロップ）欧米ですでに使われてきたプロプラノロールが、わが国でも2016年に承認されたため、本邦でも機能障害の危険性や整容面で問題となる乳児血管腫に対しては第1選択薬として用いられている3,4）。局面型、腫瘤型、皮下型とそれらの混合型などすべてに効果が発揮でき、表面の凹凸が強い部位でも効果は高い（図2）。用法・容量は、プロプラノロールとして1日1～3mg/kgを2回に分け、空腹時を避けて経口投与する。投与は1日1mg/kgから開始し、2日以上の間隔を空けて1mg/kgずつ増量し、1日3mg/kgで維持するが、患者の状態に応じて適宜減量する。画像を拡大する副作用として血圧低下、徐脈、睡眠障害、低血糖、高カリウム血症、呼吸器症状などの発現に対し、十分な注意、対応が必要である5）。また、投与中止後や投与終了後に血管腫が再腫脹・再増大することもあるため、投与前から投与終了後も患児を慎重にフォローしていくことが必須となる。その作用機序はいまだ不明であるが、初期においてはNO産生抑制による血管収縮作用が、増殖期においてはVEGF、bFGF、MMP2/MMP9などのpro-angiogenic growth factorシグナルの発現調節による増殖の停止機序が推定されている。また、長期的な奏効機序としては血管内皮細胞のアポトーシスを誘導することが想定されており、さらなる研究が待たれる。同じβ遮断薬であるチモロールマレイン酸塩の外用剤についても有効性の報告が増加している。■ 副腎皮質ステロイド内服、静注、外用などの形で使用される。内服療法として通常初期量は2～3mg/kg/日のプレドニゾロンが用いられる。ランダム化比較試験やメタアナリシスで効果が示されているが、副作用として満月様顔貌、不眠などの精神症状、骨成長の遅延、感染症などに注意する必要がある。その他の薬物治療としてイミキモド、ビンクリスチン、インターフェロンαなどがあるが、わが国では本症で保険適用承認を受けていない。■ 外科的治療退縮期（消退期）以降に瘢痕や皮膚のたるみを残した場合、整容的に問題となる消退が遅い血管腫、小さく限局した眼周囲の血管腫、薬物療法の危険性が高い場合、そして、出血のコントロールができないなど緊急の場合は、手術が考慮される。術中出血の危険性を考慮し、増殖期の手術を可及的に避け退縮期（消退期）後半から消失期に手術を行った場合は、組織拡大効果により腫瘍切除後の組織欠損創の閉鎖が容易になる。■ パルス色素レーザー論文ごとのレーザーの性能や照射の強さの違いなどにより、その有効性、増大の予防効果や有益性について一定の結論は得られていない。ただ、レーザーの深達度には限界がありdeep typeに対しては効果が乏しいという点、退縮期（消退期）以降も毛細血管拡張が残った症例ではレーザー治療のメリットがあるものの、一時的な局所の炎症、腫脹、疼痛、出血・色素脱失および色素沈着、瘢痕、そして潰瘍化などには注意する必要がある。■ その他のレーザー炭酸ガスレーザーは炭酸ガスを媒質にしたガスレーザーで、水分の豊富な組織を加熱し、蒸散・炭化させるため出血が少ないなどの利点がある。小さな病変や、気道内病変に古くから用いられている。そのほか、Nd:YAGレーザーによる組織凝固なども行われることがある。■ 冷凍凝固療法液体窒素やドライアイスなどを用いる。手技は比較的容易であるが、疼痛、水疱形成、さらには瘢痕形成に注意が必要で熟練を要する。深在性の乳児血管腫に対してはレーザー治療よりも効果が優れているとの報告もある。■ 持続圧迫療法エビデンスは弱く、ガイドラインでも推奨の強さは弱い。■ 塞栓術ほかの治療に抵抗する症例で、巨大病変のため心負荷が大きい場合などに考慮される。■ 精神的サポート本症では、他人から好奇の目にさらされたり、虐待を疑われるなど本人や家族が不快な思いをする機会も多い。前もって自然経過、起こりうる合併症、治療の危険性と有益性などについて説明しつつ、精神的なサポートを行うことが血管腫の管理には不可欠である。4 今後の展望プロプラノロールの登場で、乳児血管腫治療は大きな転換点を迎えたといえる。有効性と副作用に関して、観察研究に基づくシステマティックレビューとメタアナリシスの結果、「腫瘍の縮小」に関してプロプラノロールはプラセボと比較し、有意に腫瘍の縮小効果を有し、ステロイドに比しても腫瘍の縮小傾向が示された。また、「合併症」に関しては、2つのRCTでステロイドと比し有意に有害事象が少ないことが判明し、『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』ではエビデンスレベルをAと判定した。有害事象を回避するための対応は必要であるが、今後詳細な作用機序の解明と、既存の治療法との併用、混合についての詳細な検討により、さらに安全、有効な治療方法の主軸となりうると期待される。5 主たる診療科小児科、小児外科、形成外科、皮膚科、放射線科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）『血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017』（医療従事者向けのまとまった情報）日本血管腫血管奇形学会（医療従事者向けのまとまった情報）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）（医療従事者向けのまとまった情報：英文ページのみ）ヘマンジオル シロップ　医療者用ページ（マルホ株式会社提供）（医療従事者向けのまとまった情報）乳児血管腫の治療　患者用ページ（マルホ株式会社提供）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報混合型脈管奇形の会（患者とその家族および支援者の会）血管腫・血管奇形の患者会（患者とその家族および支援者の会）血管奇形ネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班作成『血管腫・血管奇形診療ガイドライン2017』2）国際血管腫・血管奇形学会（ISSVA）3）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2008;358:2649-2651.4）Leaute-Labreze C, et al. N Engl J Med. 2015;372:735-746.5）Drolet BA, et al. Pediatrics. 2013;131:128-140.公開履歴初回2018年10月23日