1 疾患概要■ 概念・定義グリコーゲン代謝経路の解糖系酵素の欠損による（表1、図）。「糖原病」は歴史的にはグリコーゲンが臓器に蓄積し腫大することから命名されたが、グリコーゲンの臓器蓄積は病型によって程度がさまざまであり、「糖原病」と呼ぶよりも｢グリコーゲン代謝異常症｣と呼ぶのが妥当であるが、本稿では従来使われている診断名を踏襲する。表1　糖原病の分類と一般的な特徴の一覧画像を拡大する図　解糖系代謝マップ画像を拡大する■ 疫学わが国における本症の発生頻度は不明であるが、肝型糖原病は約1:2万人と考えられている。最も多い病型はIX型で、その他ではI、II、III、V、VI型が多く、この6病型で全糖原病の約90％を占める。■ 病因・病態（表2）現在までに16種類の病型が知られている。解糖の目的は（1）ATPを産生、（2）グルコースを産生することであり解糖経路の障害により前者の障害は主に筋型で「エネルギー供給障害型」、後者の障害は主に肝型で「グルコース供給障害型」とに分けられる。表2　基本的な糖原病の病態生理画像を拡大する■ 症状・検査所見・治療酵素発現の臓器特異性により、一般的には症状の出方から肝型、筋型、肝筋型と大別する（表１）。本稿では糖原病の約90％を占める6病型を中心に概略を述べる。1）糖原病I型（フォン・ギールケ病）Ia型（グルコース-6-ホスファターゼ欠損）、Ib型（グルコース-6-P-トランスロカーゼ欠損）がある。Ia型が80～90％、Ib型が10～20％を占める。Ia型とIb型の症状は類似するが、Ib型では好中球減少、易感染性、炎症性腸疾患などを伴う。著明な肝腫大が認められるが脾腫は認めない。頬部がふっくらし、人形様顔貌を示す。成長障害がみられ、低身長となる。2次性の病態として血小板機能の障害による鼻出血、頬部のクモ様毛細血管拡張、高脂血症による黄色腫、高尿酸血症による痛風、尿酸結石もみられる。成人では肝腺腫およびその悪性化、 腎不全などの合併症が問題となる。糖新生、解糖の両経路からのグルコース産生が障害されるため、低血糖の程度は糖原病の中では強い。低血糖に伴い高乳酸血症、代謝性アシドーシスなども増悪する。低血糖の予防が重要で、血糖のコントロールを良好にすることで2次的な代謝異常、成長障害の改善が期待できる。頻回食が基本であるが糖原病治療乳（昼間用および夜間用）が開発されているので乳幼児期には有用である。未調理コーンスターチ療法と組み合わせることで一定の血糖維持が期待できる。Ib型の好中球減少に対してはG-CSFを用いる。高尿酸血症に対してはアロプリノールを用いる。成人になり多発性の肝腺種、悪性化を伴っているもの、内科的に代謝異常のコントロールが困難なものに対しては、肝移植が適応とされているが長期予後は不明である。2）糖原病II型（ポンペ病）発症時期により乳児型、遅発型に分けられる。乳児型は生後早期に筋緊張低下、巨舌、心拡大、肝種大がみられる。1歳前後で心不全、呼吸不全で死亡する。心電図ではPR短縮、QRSの増高、心肥大がみられる。胸部X線では著明な心拡大、心エコーでは両心室壁と心室中隔が肥厚し、左室流出路の閉塞を来す場合もある。遅発型では幼児期から成人期に主に筋力低下で発症する。心筋、肝臓の罹患は認めないか、あっても軽度である。肢帯型筋ジストロフィーと症状が類似することがあり、肢帯型筋ジストロフィーの診断症例の中に一定程度混在していると推測されている。遅発型では四肢筋力低下に比較して不釣合いに呼吸障害を強く認める例もある。治療では酵素補充療法の導入により乳児型の生命予後は劇的に改善した。本症のスクリーニングは乾燥ろ紙血を用いた簡便な検査が提供されている。3）糖原病III型（フォーブ-スコーリー病）脱分枝酵素の欠損により、分枝が多く残存したlimit dextrineが蓄積する。肝筋型のIIIa型（約85％）と肝型のIIIb型（約15％）がある。乳幼児期に肝種大、低血糖で気付かれる。I型に比較すると低血糖は軽症で、思春期以降改善する。一部肝障害が遷延し、肝硬変や肝線腫その悪性化なども報告されている。IIIa型では筋力低下、心筋障害進行する症例もあり、定期的な心機能のチェックが必要である。近年IIIa型では修正Atkins法による低炭水化物、高蛋白、高脂肪食が試され心筋障害の改善が認められている。4）糖原病V型（マッカードル病）典型例では運動時の筋痛、筋硬直、横紋筋融解症などである。まれに発症時期が乳児の例や、無症状例があり中高年では筋力低下例もある。阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験では乳酸の上昇が認められない （表3）。横紋筋融解症を来さないように日常の生活指導が大切である。なお、日本人の本症の一部ではビタミンB6が有効である。表3　前腕阻血（非阻血）運動負荷試験の評価画像を拡大する5）糖原病VI型（ハーズ病）乳幼児期に低血糖、肝種大、成長障害で気付かれる。症状は年齢と共に次第に軽快していく。6）糖原病IX型ホスホリラーゼキナーゼ（PhK）は4種類のサブユニット（α、β、γ、δ）からなり（表4）、肝型（IXa、IXc）、筋型（IXd）、肝筋型（IXb）がある。最も頻度の多いIXaの予後は良好で成長と共に肝種大、低血糖などの症状は軽快する。IXcは低血糖症状も強く、後に肝硬変に進行したり、肝腺腫の報告もある。表4　糖原病IX型の亜型とその詳細画像を拡大する■ 分類1）欠損酵素による病型分類（ローマ字表記）16病型があり、基本的には報告年代順にローマ数字で命名されてきた（表1）。2）症状から見た分類肝腫大、低血糖を呈する肝型、筋力低下、運動不耐、筋硬直、横紋筋融解症などの筋症状を示す筋型、両方の症状を持つ肝筋型がある（表1の症状参照）。■ 予後I型は成人期になると、肝腫瘍、腎不全、高尿酸血症など、多臓器の障害がみられてくる。II型では特に乳児型で心不全、呼吸障害のため死に至る。遅発型では四肢筋に比較して不釣り合いな呼吸障害が認められるのが特徴である。IIIa型では肥大型心筋症により、心不全が進行する例がある。V型の典型例では筋負荷による横紋筋融解症を予防することが有用である。VI型、IX型は一般に予後は良好であるが、一部肝線維化などがみられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 肝型糖原病の診断1）Fernandesの負荷テスト（表5）肝型糖原病の病型鑑別の負荷テストである。負荷物はブドウ糖、ガラクトース、グルカゴン（空腹時、および食後2時間）で行われるが、酵素診断、遺伝子診断と併用することですべての負荷が必須ではない。特にガラクトース、グルカゴン負荷はI型では異常な高乳酸血症を引き起こし、酸血症になる例も報告されているため「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019」では推奨されていない。表5　肝型糖原病・病型診断：Fernandesの負荷テスト画像を拡大する2）画像検査超音波検査で輝度上昇のため、脂肪肝と診断されることが多い。肝臓CTでは信号強度の上昇がみられることから脂肪肝とは区別ができる。3）好発遺伝子変異の検索日本人Ia型患者では、好発変異c.648G>Tが90％以上の患者にみられる。また、Ib型ではp.Trp118Argが約半数にみられる。4）肝生検肝型では肝組織に正常あるいは異常グリコーゲンが蓄積するため著明なPAS染色性と、肝細胞のバルーニングが認められる。また、ジアスターゼによりPAS陽性物質が消化されない場合は糖原病IV型が疑われる。5）酵素診断表1にある検体で酵素診断は可能である。■ 筋型糖原病の診断1）阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験（表3）運動負荷後に血中乳酸の上昇を認めない（ただし0型、II型、IV型、IXd型を除く）。負荷試験後の筋硬直・筋痛などの苦痛を考慮して最近では非阻血下での運動負荷試験も行われている。2）血清creatine kinase （CK）筋型糖原病では程度の差はあるがCKは上昇していることが多い。一時的なCKの上昇かどうかを判断するために、2週間後以降に再検する。3）好発遺伝子変異を持つ筋型糖原病原病V型（マッカードル病）では日本人患者の約50％にp.Phe710delが認められる。4）筋生検筋型糖原病では筋組織に程度の差はあるがグリコーゲンの増加が認められる。なかでもIIIa型の肝筋型（コーリー病）では筋組織に空胞が多発している（Vacuolar Myopathy）。5）酵素診断生検筋組織を用いた酵素診断が確定診断となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）症状で先述したが基本的には、肝型糖原病では低血糖の予防、筋型糖原病では横紋筋融解症の予防が重要である。4 今後の展望糖原病は古典的な代謝異常症であるが、近年多彩な臨床症状や新たな知見も報告され、併せて病態解明の進歩とともに病態に即した治療法の開発が進んでいる。5 主たる診療科糖原病は先天性の疾患であり、特に肝型は小児期に発見されることが多く、小児科が主たる診療科となる。筋型はその症状から学童期～成人期に診断されることから小児科、神経内科が主たる診療科となる。いずれにせよ適切な時期でのトランジションも課題となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　筋型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　肝型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）杉江秀夫（総編集）. 代謝性ミオパチー.診断と治療社. 2014.p.31-83.2）日本先天代謝異常学会（編集）. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019. 診断と治療社.2019.p.181-199.3）矢崎義雄（総編集）. 内科学 11版.朝倉書店.2017.公開履歴初回2020年03月16日

第18回　高齢糖尿病患者の脂質管理、目標値や薬剤選択は？Q1 治療介入の必要な値、介入後の目標値は？　80歳以上でも同じように管理しますか？心血管イベントの発症はADL低下や要介護状態を招き、QOLを低下させうるため、予防が重要です。高齢者においてもスタチンは冠動脈疾患の2次予防効果のエビデンスがありますので、2次予防の患者さんには年齢にかかわらずできるだけ投与、継続しています。患者さんの忍容性があれば、動脈硬化性疾患診療ガイドラインに準拠して通常の成人同様にLDL-C＜100mg/dLを目標としています。1次予防については、少なくとも前期高齢者においては、高LDL-C血症に対するスタチン投与による心血管イベント減少が認められていることから、投与を考慮します。レベルとしては、やはりガイドラインに従い、糖尿病患者では冠動脈疾患高リスク群になりますので、LDL-C＜120mg/dLを目標としています。75歳以上の高齢者に対する1次予防介入エビデンスはほとんどありません。Cholesterol Treatment Trialists’ （CTT） Collaborationの最新のRCTのメタアナリシスでも、2次予防では有効でしたが、1次予防では有効性が示されませんでした1)。一方で、2019年に本邦75歳以上のハイリスク高LDL-C血症患者に対する、エゼチミブ単独投与の有用性を検討したEWTOPIA75の結果が発表され、エゼチミブ投与群では心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中の複合イベントが34％減少しました2)。これは糖尿病患者に限った研究ではありませんが、治療を考慮する年齢が引き上げられる可能性があります。ただし、これら介入試験の多くは外来通院可能な比較的健康な患者さんを対象としています。認知症やフレイルがあったり施設入所されている患者さんに対し、スタチンが1次、2次にかかわらず心血管イベントを減少させたという明確なエビデンスはありません。80代や90代の患者さんについても同様です。私は、これらの患者さんには2次予防の場合はできるだけ治療を行うが、1次予防には厳格なコントロールは不要ではないかと考えています。Q2 TG高値への介入は？ 定期的なエコーが必要な症例TG高値自体が高齢者の心血管疾患を増やすという明確なエビデンスはありません。ただし、とくに肥満を伴う高TG血症では低HDL-C血症や高nonHDL-C血症を伴うことが多く、本邦の観察研究におけるサブ解析において、前期高齢者で高nonHDL-C血症が致死的冠動脈疾患の発症と関連したという報告があります3)。高齢糖尿病患者への介入研究（J-EDIT, 平均年齢71歳）の2次解析でも、nonHDL-Cが高値の群（≧163mg/dL）で全死亡や糖尿病関連イベントが増加しました（図）4)。肥満症例ではメタボリック症候群（Mets）を伴っていることが多く、Metsはインスリン抵抗性を生じ、前期高齢者では心血管疾患発症と関連するという報告が複数あります。後期高齢者のMetsと心血管疾患発症の関連は明らかではありません。画像を拡大するしたがって、前期高齢者でMets合併例やnonHDL-Cが高い症例では治療を考慮します。この場合、運動、アルコール/糖質の過剰摂取是正指導に加え、必要によりフィブラート等を併用し、nonHDL-C＜150mg/dLを目指します。TGの値が下がりすぎて問題となることはほとんどありませんが、もともとTGが著明に低い人の中に低栄養が隠れていることがあるので注意が必要です。一方後期高齢者、および前期高齢者でもMetsや低HDL-C血症・高nonHDL-C血症を伴わないTG単独高値の場合はよほどの高値でない限り経過をみることもあります。なお、著明なTG高値は膵炎発症のリスクとなり、発症時の重症度にも影響するといわれているため、TGが500mg/dLを超えるものには膵炎予防の観点からも介入を考えます。一方、TG高値のものの中に、肝機能障害を伴っているものがあります。アルコール多飲は原因の1つとなりますが、飲酒がなくても肥満、脂肪肝をきたし、インスリン抵抗性を呈して肝炎や線維化が進行する病態（NASH）があります。NASHは肝硬変、肝細胞がんに至ることもあるため、このような症例では定期的に肝臓のエコーを行っておくとよいでしょう。Q3 薬剤選択と投与量の考え方について教えてくださいQ1で述べたように心血管イベント予防に対し最もエビデンスがあるのはスタチンですが、EWTOPIA75の結果により、エゼチミブ投与の有効性も注目されています。PCSK9阻害薬は FHまたは冠動脈2次予防でスタチン最大量にエゼチミブ併用でもLDL-Cが目標値に達しない場合に使用され、かつ2週間あるいは4週間に1回自己注射を行わなければならず、高齢者で適応となる症例は一部に限られます。やはりスタチン投与が中心になるでしょう。米国心臓協会（AHA）が2019年1月に発表した、「スタチンの安全性と有害事象に関する声明」によると、スタチン投与による重篤な横紋筋融解症の発症頻度は0.01％程度ときわめてまれです(AHA)5)。高齢者ではリスクが上昇することが知られているものの、年齢だけでスタチンを回避する理由にはしていません。またCKD患者自体が冠動脈疾患のハイリスクになっているので、腎疾患患者でもスタチンは投与します。腎機能低下例だからといって、使用できないスタチンはありませんが、横紋筋融解症の多くは高用量のスタチン使用と関連するため、高齢者では常用量の最小量からはじめ漸増しています。また脱水を避けるように指導します。スタチンとフィブラートの併用はともに横紋筋融解症のリスクがあるため、腎機能低下リスクの高い高齢者ではとくに注意して投与します。LDL-CとTGの両者が高い場合は、スタチン使用を優先し、フィブラートに変えてEPA含有製剤やエゼチミブを併用する場合もあります。なお、フィブラートは中等度以上の腎不全では単独でも横紋筋融解症のリスクがあるため中止します。スタチンが重篤な肝障害を起こすことはさらにまれであり、0.001％程度と報告されています5)。肝機能障害を懸念して投与を行わない、ということは通常ありません。Q4 逆に減薬できるのはどんなときか前述のとおり、冠動脈疾患の2次予防症例ではできる限りスタチンは継続としています。75歳以上の1次予防で投与されている場合には、老年医学会も主治医判断としているように、ケースバイケースです。最近、スタチンの中断によって、心血管イベントによる入院が増えるという後ろ向きコホート研究の結果が報告されましたが6)、白人のデータで、糖尿病患者でのサブ解析では有意差が認められず、まだまだエビデンスが不足していると考えられます。私たちはまず、コレステロールが明らかに低値の患者さんには減量、中止を試みています。長期間減量することによるリバウンドが懸念される場合は、次回外来の1週間前から減量するなどして変化を確かめています。コレステロールが比較的高値のものでも、たとえば認知機能の低下があるポリファーマシーの患者さんで、服薬間違いがむしろリスクになるという患者さんなどでは中止を考慮しています。また余命が1年以内と見込まれるエンドオブライフの患者さんにおいても、投薬の中止はむしろQOL向上に寄与する可能性があり、中止を考慮します。一方、認知機能やADLが保たれている患者で、LDLがかなり高値だったり（たとえば≧180mg/dL）、頸動脈に不安定プラークがあったりするものでは継続することが多いです。1）Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Lancet. 393: 407-415, 2019.2）Ouchi Y, et al.Circulation.140: 992-1003, 2019.3）Ito T, et al. Int J Cardiol.220: 262-267, 2016.4）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int.12.Suppl 1:18-28, 2012.5）Newman CB, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.39: e38-e81, 2019.6）Giral P, et al. Eur Heart J.40:3516-3525, 2019.

【第28回】感染症の名著オブ名著ケアネットでは「Dr.岡の感染症プラチナレクチャー」（CareNeTV）を配信しているので、今さら紹介するのも気が引けるのですが、ええい、この連載を続けて2年。もはやこの本を紹介せずにはいられないのだッ！『感染症プラチナマニュアル2020』岡 秀昭/著．　メディカル・サイエンス・インターナショナル．　2020年私が研修医の頃には、いろいろな感染症のマニュアル本があったのですが、ここ最近は感染症プラチナマニュアルが一強となっています。めちゃくちゃ強いです、この本。言うなれば、日本のサンフォードみたいなものですよ（サンフォードも日本語版があるのですが……）。この本のスゴイところは、毎年改訂されていくところです。そのため、ガイドラインが変更になったり、新しい臨床試験が発表されたりすると、随時改訂されていきます。改訂され続けて、ついに約500ページになってしまいました。とはいえ、本の大きさは通常版の場合スマホとそう変わらない大きさです（写真）。写真. スマホとほぼ同じサイズ！1年間に2,000円出すだけで、勝手に※更新されていく感染症マニュアルが手に入るわけですから、買わない手はどこにもないわけで。※「勝手に」と書くと非常に失礼ですね。岡先生が血と汗と涙を流しながら改訂しておられるのです。実はですね、私も2015年から毎年改訂する呼吸器のマニュアル本『ポケット呼吸器診療』を出版しているんです（ここで自著宣伝ッ！）。岡先生が先だったのか、私が先だったのかはわかりませんが、ほぼ同じ時期に出版し始めたと記憶しています。なので、個人的にはこの『感染症プラチナマニュアル』は兄弟みたいなものだと思っているんです。出版社が全然違うので、異母兄弟ですけど。『感染症プラチナマニュアル』は、抗菌薬全般、微生物からのアプローチ、病態・臓器別のアプローチの順番で掲載されています。市中肺炎の治療で困ったら、呼吸器感染症から調べてもよいし、肺炎球菌だとわかっているなら、微生物から調べてもよい。そういうつくりになっています。あ、小ネタですが、『感染症プラチナマニュアル』にはパラパラ漫画がついています。今回は2つの抗菌薬が協力して菌を倒すというストーリーですが、購入してまず最初にやるのがこのパラパラ漫画です（笑）。『感染症プラチナマニュアル2020』岡 秀昭/著出版社名メディカル・サイエンス・インターナショナル定価本体2,000円+税サイズ三五変刊行年2020年

1 疾患概要■ 概念・定義クローン病（Crohn’s disease: CD）は消化管の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、発症原因は不明であるが、免疫異常などの関与が考えられる。小腸、大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め、腸管狭窄や瘻孔など特徴的な病態を生じる。■ 疫学主として若年者（10代後半～30代前半）に好発する。年々増加傾向にあり、わが国のCDの有病率は最近15年間で約4倍に増加、患者数4万人以上と推測され、日本では1.8：1.0の比率で男性に多い。現在も増加していると考えられる。■ 病因原因はいまだ不明であるが、遺伝的素因と食事などの環境因子の両者が関与し、消化管局所の免疫学的異常により、慢性の肉芽腫性炎症が持続する多因子疾患である。喫煙が増悪因子とされている。ほかに長鎖脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、精製糖質の過剰摂取などが増悪因子として想定されている。■ 症状主症状は腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）である。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。検査値の異常として、炎症所見（白血球数、CRP、血小板数、赤沈）の上昇、低栄養（血清総蛋白、アルブミン、総コレステロール値の低下）、貧血を示す。■ 分類正しい治療を考える上で、病変部位、疾患パターン、活動度・重症度の把握が重要である。病変部位は小腸型、小腸大腸型、大腸型の3つに大きく分類される。日本では小腸型20％、小腸大腸型50％、大腸型30％とされている。疾患パターンとして炎症型、狭窄型、瘻孔形成型の3通りに分類することが国際的に提唱されている。さらに疾患活動性として、症状が軽微もしくは消失する寛解期と、症状のある活動期に分けられる。重症度を客観的に評価するために、CD活動指数CDAI（表1）、IOIBDなどがあるが、日常診療に適した重症度分類は現在のところまだないため、患者の自覚症状、臨床所見、検査所見から総合的に評価する。画像を拡大する■ 予後CDは再燃、寛解を繰り返し慢性に経過する疾患である。病初期は消化管の炎症が中心であるが、徐々に狭窄型・瘻孔型へ移行し、手術が必要となる症例が多い。2000年に提唱されたCDの分類法であるモントリオール分類（表2）では発症時年齢、罹患範囲、病気の性質により分類されている。病型や病態は罹患期間により比率が変化し、Cosnes氏らは診断時に炎症型が85％であっても、20年後には88％が狭窄型から瘻孔型へ移行すると報告している 。累積手術率は発症後経過年数とともに上昇し、生涯手術率は80％以上になるという報告もある。海外での累積手術率は10年で34～71％である。わが国の累積手術率も、10年で70.8％、初回手術後の5年再手術率は16～43％、10年で26～67％と報告されている。とくに瘻孔型では手術率、術後再発率とも高くなっている。死亡率に関しては、Caravanらのメタ解析によるとCDの標準化死亡率は1.5（1.3～1.7）と算出されている。死亡率は過去30年で減少傾向にあるが、CDの死亡率比は一般住民よりやや高いとの報告がある。わが国では、やや高いとする報告と変わらないとする報告があり、死亡因子としては肝胆道疾患、消化管がん、肺がんが挙げられている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省の診断基準（表3）に沿って診断を行う。2018年に改訂した診断基準（案） ではCDAI（Crohn’s disease activitiy index）や合併症、炎症所見、治療反応に基づくECCO（European Crohn’s and colitis organisation ）（表4）の分類に準じた重症度分類（軽症、中等症、重症）が記載されている。画像を拡大する■ 診断の実際若年者に、主症状である腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）が続いた場合CDを念頭に置く。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。血液検査にて炎症所見、低栄養、貧血がみられたら、CDを疑い終末回腸を含めた下部消化管内視鏡検査および生検を行う。診断基準に含まれる特徴的な所見および生検組織にて、非乾酪性類上皮肉芽腫が検出されれば診断が確定できる。病変の範囲、治療方針決定のためにも、上部消化管内視鏡検査、小腸X線造影検査を行うべきである。CDと鑑別を要する疾患として、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）潰瘍、感染性腸炎、虚血性腸炎、潰瘍性大腸炎などがあるため、服薬歴の確認・便培養・ツベルクリン反応およびクォンティフェロン（QFT）、病理組織検査を確認する。診断のフローチャートを図に示す。画像を拡大する1）画像検査所見（1）下部消化管内視鏡検査、小腸バルーン内視鏡検査検査前に、問診やX線にて強い狭窄症状がないか確認する。60～80％の患者では大腸と終末回腸が罹患する。病変は非連続性または区域性に分布し、偏側性で介在部はほぼ正常である。活動性病変として、縦走潰瘍と敷石像が特徴的な所見である。小病変としてはアフタや不整形潰瘍が認められる。（2）上部消化管内視鏡検査胃では、胃体上部小弯側の竹の節状外観、前庭部のたこいぼびらん・不整形潰瘍が認められる。十二指腸では、球部と下行脚に好発し、多発アフタ、不整形潰瘍、ノッチ様陥凹、結節状隆起が認められる。（3）消化管造影検査（X線検査）病変の大きさや分布、狭窄の程度、瘻孔の有無について簡単に検査ができる。所見の特徴は、縦走潰瘍、敷石像、非連続性病変、瘻孔、非対称性狭窄（偏側性変形）、裂孔、および多発するアフタがある。（4）その他近年、機器の性能向上および撮影技法の開発により、超音波検査、CT、MRIにより腸管自体を詳細に描出することが可能となった。小腸病変の診断に、経口造影剤で腸管内を満たし、造影CT検査を行うCT enterography（CTE）や、MRI撮影を行うMR enterography（MRE）が欧米では広く用いられており、わが国の一部の医療施設でも用いられている。撮影法の工夫により大腸も同時に評価ができるMR enterocolonography（MREC）も一部の施設では行われており、検査が標準化されれば、繰り返し行う場合も侵襲が少なく、内視鏡が到達できない腸管の評価にも有用と考えられる。2）病理検査所見CDには病理診断上、絶対的な基準となるものがなく、種々の所見を組み合わせて診断する。生検診断をするにあたっては、その有無を多数の生検標本で連続切片を作成し検討する。組織学的所見として重要なものは（1）全層性炎症像、（2）非乾酪性類上皮肉芽腫の検出、（3）裂溝、（4）潰瘍である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CDは発症原因が不明であり、経過中に寛解と再燃を繰り返すことが多い。CDの根治的治療法は現時点ではないため、治療の目標は病勢をコントロールし、炎症を繰り返すことによる患者のQOL低下を予防することにある。そのため薬物療法、栄養療法、外科療法を組み合わせて症状を抑えるとともに、栄養状態を維持し、炎症の再燃や術後の再発を予防することが重要である。■ 内科治療（主に薬物治療として）活動期の治療と寛解期の治療に大別される。活動期CDの治療方針は、疾患の重症度、病変範囲、合併症の有無、患者の社会的背景を考慮して決定する。初発のCDでは、診断および病変範囲、重症度の確定と疾患に関する教育や総合的指導のため、専門医にコンサルトすることが望ましい。また、ステロイド依存や免疫調節薬の投与経験がない場合においても、生物学的製剤の投与に関しては専門医にコンサルトすべきである。わが国における平成30年度 CD治療指針、および各治療法の位置づけ（表5）を示す。画像を拡大する1）5-ASA製剤CDに適応があるのはメサラジン（商品名：ペンタサ）、サラゾスルファピリジン（同：サラゾピリン）の経口薬である。治療指針においては軽症～中等症の活動期の治療、寛解維持療法、術後再発予防のための治療薬として推奨されている。CDの寛解導入効果および寛解維持効果は限定的であるが有害性は低い。腸の病変部に直接作用し炎症を抑えるため、製剤の選択には薬剤の放出機序に注意して病変範囲によって決める必要がある。2）ステロイド（GS）5-ASA製剤無効例、全身症状を有する中等症以上の症例で寛解導入に有効である。関節症状、皮膚症状、眼症状などの腸管外合併症を有する場合や、発熱、CRP高値などの全身症状が著明な場合は、最初からステロイドを使用する。寛解維持効果はないため、副作用の面からも長期投与は避けるべきである。ステロイド依存となった場合は、少量の免疫調節薬（アザチオプリン〔AZA〕、6-メルカプトプリン〔6-MP〕）を併用し、ステロイドからの離脱を図る。軽症あるいは中等症例の回盲部病変の寛解導入には、全身性副作用を軽減し局所に作用するブデソニド（同：ゼンタコート）9mg/日の投与が有効である。3）免疫調節薬（AZA、6-MPなど）免疫調節薬として、AZA（同：イムラン、アザニン）、6-MP（同：ロイケリン）が主なものであり、AZAのみ保険適用となっている。AZAと6-MPは寛解導入、寛解維持に有効であり、ステロイド減量効果を有する。欧米の使用量はAZA 2.0～3.0mg/kg/日、6-MP 50mg/日または1.5mg/kg/日であるが、日本人は代謝酵素の問題から用量依存性の副作用が生じやすく、欧米より少量のAZA（50～100mg/日）、6-MP（20～50mg/日）が投与されることが多い。チオプリン製剤の副作用の中で、服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛がNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとされている。2019年2月よりNUDT15遺伝子多型検査が保険適用となっており、初回チオプリン製剤治療前には本検査を施行し、表6に従ってチオプリン製剤の適応を判断することが推奨される。AZA/6-MPの効果発現は緩徐で2～3ヵ月かかることが多いが、長期に安定した効果が期待できる。適応としてステロイド減量効果、難治例の寛解維持目的、瘻孔病変、術後再燃予防、抗TNF-α抗体製剤を使用する際の相乗効果があげられる。画像を拡大する4）抗体製剤（1）抗TNF-α抗体製剤わが国ではインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。抗TNF-α抗体製剤は、CDの寛解導入、寛解維持に有効で外瘻閉鎖維持効果を有する。適応として、中等症～重症のステロイド・栄養療法が無効な症例、重症例で膿瘍や狭窄がない治療抵抗例、抗TNF-α抗体製剤で寛解導入された症例の寛解維持療法、膿瘍がコントロールされた肛門病変が挙げられる。早期に免疫調節薬と併用での導入が治療成績がよいとの報告があるが、副作用と医療費の問題もあり、全例導入は避けるべきである。早期導入を進める症例として、肛門病変を有する症例、穿孔型の症例、若年発症が挙げられる。（2）抗IL12/23p40抗体製剤2017年5月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてウステキヌマブ (同：ステラーラ)が使用可能となっている。導入時のみ点滴静注（体重あたり、55kg以下260㎎、55kgを超えて85kg以下390㎎、85kgを超える場合520㎎)、その後は12週間隔の皮下注射もしくは活動性が高い場合は8週間隔の皮下注射であり、投与間隔が長くてもよいという特徴がある。また、安全性が高いことも特徴である。腸管ダメージの進行があまりない炎症期の症例に有効との報告がある。肛門病変への効果については、まだ統一見解は得られていない。（3）抗α4β7インテグリン抗体製剤2018年11月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてベドリズマブ (同：エンタイビオ)が使用可能となっている。インフリキシマブ同様0週、2週、6週で投与後維持療法として8週間隔の点滴静注 (30分/回)を行う。抗TNF-α抗体製剤failure症例よりもnaive症例で寛解導入および維持効果を示した報告が多い。日本での長期効果の報告に関してはまだ症例数も少なく、今後のデータ集積が必要である。5）栄養療法活動期には腸管の安静を図りつつ、栄養状態を改善するために、低脂肪・低残渣・低刺激・高蛋白・高カロリー食を基本とする。糖質・脂質の多い食事は危険因子とされている。「クローン病診療ガイドライン（2011年）」では、栄養療法はステロイドとともに主として中等症以上が適応となり 、痔瘻や狭窄などの腸管合併症には無効である。1日30kcal/kg以上の成分栄養療法の継続が再発防止に有効であるが、長期にわたる成分栄養療法の継続はアドヒアランスの問題から困難であることも少なくない。総摂取カロリーの半分を成分栄養剤で摂取すれば、寛解維持に有効であることが示されており、1日900kcal以上を摂取するhalf EDが目標となっている。6）抗菌薬メトロニダゾール、シプロフロキサシンなどの抗菌薬は中等度～重症の活動期の治療薬として、肛門部病変の治療薬として有効性が示されている。病変部位別の比較では小腸病変より大腸病変に対して有効性が高いとされる。7）顆粒球・単球吸着療法（granulocyte/monocyte apheresis: GMA）2010年より大腸病変のあるCDに対しGMAが適応拡大となった。GMAは単独治療の適応はなく、既存治療の有効性が乏しい場合に併用療法として考慮すべきである。施行回数は週1回×5回を1クールとして、最大2クールまで施行する。8）内視鏡的バルーン拡張術（endoscopic balloon dilatation: EBD）CDは、経過中に高い確率で外科手術を要する疾患であり、手術適応の半数以上は腸管狭窄である。EBDは手術回避の目的として行われる内視鏡的治療であり、治療指針にも取り上げられている。適応としては、腸閉塞症状を伴う比較的短く（3cm以下）屈曲が少ない良性狭窄で、深い潰瘍や瘻孔を伴わないものである。適応外としては、細径内視鏡が通過する程度の狭窄、強度に屈曲した狭窄、長い狭窄、瘻孔合併例、炎症や潰瘍が合併している狭窄である。■ 外科的治療CDの外科的治療は内科的治療で改善しない病変のみに対して行い、QOLの改善が目的である。腸管病変に対する手術では、原則として切除をなるべく小範囲とし、小腸病変に対しては可能な症例では狭窄形成術を行い、腸管はなるべく温存する。5年再手術率16～43％、10年で32～76％と高く、可能な症例では腹腔鏡下手術が有効である。緊急手術、穿孔、広範囲膿瘍形成、複数回の開腹手術既往、腸管外多臓器への複雑な瘻孔などは開腹手術が選択される。厚生労働省研究班治療指針によるCDの手術適応は表7の通りである。完全な腸閉塞、穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症は緊急に手術を行う。狭窄病変については、活動性病変は内科治療、線維性狭窄で口側拡張の著しいもの、短い範囲に多発するもの、狭窄の範囲が長いもの、瘻孔を伴うもの、狭窄症状を繰り返すものは手術適応となる。肛門病変は、難治性で再発を繰り返す痔瘻・膿瘍が外科的治療の対象となる。治療として、痔瘻根治術、シートン法ドレナージ、人工肛門造設（一時的）、直腸切断術が選択される。治療の目標は症状の軽減と肛門機能の保持となる。画像を拡大する4 今後の展望現在、各種免疫を ターゲットとした治験が行われており、進行中の治験を以下に示す。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）：抗IL-23p19抗体（点滴静注および皮下注射製剤）Upadacitinib：JAK1阻害薬（経口）E6011：抗フラクタルカイン抗体（静注）Filgotinib：JAK1阻害薬（経口）BMS-986165：TYK2阻害療法（経口）5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関するサイト難病情報センター　CD（一般利用者と医療従事者向けの情報）東京医科歯科大学消化器内科　「潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター」（一般利用者向けの情報）JIMRO　IBD情報（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会に関するサイトIBDネットワーク（IBD患者と家族向け）1）日比紀文 監修.クローン病 新しい診断と治療.診断と治療社; 2011.2）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班プロジェクト研究グループ 日本消化器病学会クローン病診療ガイドライン作成委員会・評価委員会.クローン病診療ガイドライン: 2011.3）NPO法人日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編.潰瘍性大腸炎の診療ガイド. 第2版．文光堂; 2011.4）日比紀文.炎症性腸疾患.医学書院; 2010.5）渡辺守.IBD（炎症性腸疾患を究める）. メジカルビュー; 2011.公開履歴初回2013年04月11日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy:OPCA）は、1900年にDejerine とThomasにより初めて記載された神経変性疾患である。本症は神経病理学的には小脳皮質、延髄オリーブ核、橋核の系統的な変性を主体とし、臨床的には小脳失調症状に加えて、種々の程度に自律神経症状、錐体外路症状、錐体路徴候を伴う。現在では線条体黒質変性症（striatonigral degeneration:SND）、Shy-Drager症候群とともに多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）に包括されている。多系統萎縮症として1つの疾患単位にまとめられた根拠は、神経病理学的にこれらの3疾患に共通してα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion:GCI）が認められるからである。なお、MSAという概念は1969年にGrahamとOppenheimerにより1例のShy-Drager症候群患者の詳細な臨床病理学的報告に際して提唱されたものである。OPCA、SND、Shy-Drager症候群のそれぞれの原著、さらにMSAという疾患概念が成立するまでの歴史的な経緯については、高橋の総説に詳しく紹介されている1）。その後、2回（1998年、2008年）のコンセンサス会議を経て、現在、MSAは小脳失調症状を主体とするMSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とパーキンソン症状を主体とするMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）に大別される2）。MSA-Cか、MSA-Pかの判断は、患者の評価時点での主症状を基になされている。したがって従来OPCAと診断された症例は、現行のMSA診断基準によれば、その大半がMSA-Cとみなされる。この点を踏まえて、本稿ではMSA-CをOPCAと同義語として扱う。■ 疫学欧米ではMSA-PがMSA-Cより多いが（スペインでは例外的にMSA-Cが多い3））、わが国ではこの比率は逆転しており、MSA-Cが多い3-6）。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている7）。特定医療費（指定難病）受給者証の所持者数で見ると平成30年度末にはMSA患者は全国で11,406人であるが、この中には重症度基準を満たさない軽症者は含まれていない。そのうち約2/3はMSA-Cと見積もられる。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症と共にα-シヌクレイノパチーと総称される。神経症状が見られないpreclinical MSAというべき時期にも黒質、被殻、橋底部、小脳には多数のGCIの存在が確認されている（神経細胞脱落はほぼ黒質、被殻に限局）8）。このことはGCIが神経細胞脱落に先行して起こる変化であり、MSAの病因・発症に深く関与していることを推察するものと思われる。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析からCOQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている9）。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が推察されている。また、Mitsuiらは、MSA患者ではGaucher病の原因遺伝子であるGBA遺伝子の病因変異を有する頻度が健常対照者に比べて有意に高いことを報告している10）。このことは日本人患者のみならず、ヨーロッパ、北米の患者でも実証されており、これら3つのサンプルシリーズのメタ解析ではプールオッズ比2.44（95％信頼区間:1.14-5.21）であった。しかも変異保因者頻度はMSA-C患者群がMSA-P患者群よりも高かったとのことである。GBA遺伝子の病因変異は、パーキンソン病やレビー小体型認知症の危険因子としても知られており、MSAが遺伝学的にもパーキンソン病やレビー小体型認知症と一部共通した分子基盤を有するものと考えられる。さらにこの仮説を支持するかのように、中国から日本人MSA患者に高頻度に見られるCOQ2遺伝子のV393A変異がパーキンソン病と関連するという報告が出ている11）。■ 症状MSA-Cの発症は多くは50歳代である3-6）。通常、小脳失調症状（起立時、歩行時のふらつき）で発症する。中には排尿障害などの自律神経症状で発症する症例が見られる。初診時の自覚症状として自律神経症状を訴える患者は必ずしも多くないが、詳細な問診や診察により排尿障害、起立性低血圧、陰萎（勃起不全）などの自律神経症状は高率に認められる。初診時にパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は低い（～20％）6）。診断時には小脳失調症状および自律神経症状が病像の中核をなす。経過とともにパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は上がる。パーキンソン症状が顕在化すると、小脳症状はむしろ目立たなくなる場合がある。パーキンソン症状は動作緩慢、筋強剛が見られる頻度が高く、姿勢保持障害や振戦はやや頻度が下がる。振戦は姿勢時、動作時振戦が主体であり、パーキンソン病に見られる古典的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は通常見られない2）。パーキンソン病に比べて、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、抑うつ、レム睡眠期行動異常、認知症（とくに遂行機能の障害など、前頭葉機能低下）、感情失禁などの非運動症状を伴うことがある。注意すべきは上気道閉塞（声帯外転麻痺など）による呼吸障害である12）。吸気時の喘鳴、いびき（新規の出現、従来からあるいびきの増強や変質など）、呼吸困難、発声障害、睡眠時無呼吸などで気付かれる。これは病期とは関係なく初期でも起こることがある。上気道閉塞を伴う呼吸障害は突然死の原因になりうる。■ 予後日本人患者230人を検討したWatanabeらによれば、MSA全体の機能的予後では発症から歩行に補助具を要するまでが約3年、車いす生活になるまでが約5年、ベッド臥床になるまでが約8年（いずれも中央値）とされる5）。また、発症から死亡までの生存期間は約9年（中央値）である。発症から診断まではMSA全体で3.3±2.0年（MSA-Cでは3.2±2.1年、MSA-Pは3.4±1.7年）とされており5）、したがって診断がついてからの生命予後はおよそ6年程度となる。MSA-CのほうがMSA-Pよりもやや機能的予後はよいとされるが、生存期間には大差がない。発症から3年以内に運動症状（小脳失調症状やパーキンソン症状）と自律神経症状の併存が見られた患者では、病状の進行が速いことが指摘されている5）。The European MSA Study Groupの報告でも、発症からの生存期間（中央値）は9.8年と推定されている4）。また、予後不良の予測因子として、MSA-Pであること、尿排出障害の存在を挙げている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）広く普及しているGilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）を表に示す2）。表　probable MSA（ほぼ確実なMSA）の診断基準2）孤発性、進行性、かつ成人発症（＞30歳）の疾患で以下の特徴を有する。自律神経機能不全―尿失禁（排尿のコントロール不能、男性では勃起不全を伴う）、あるいは起立後3分以内に少なくとも収縮期血圧30mmHg、あるいは拡張期血圧15 mmHgの降下を伴う起立性低血圧―　かつ、レボドパ薬に反応が乏しいパーキンソニズム（筋強剛を伴う動作緩慢、振戦、あるいは姿勢反射障害）あるいは、小脳失調症状（失調性歩行に構音障害、四肢失調、あるいは小脳性眼球運動障害を伴う）ここで強調されているのは孤発性、進行性、成人発症（＞30歳）である点と自律神経症状が必須である点である。したがって、本症を疑った場合には起立試験（Schellong試験）や尿流動態検査（urodynamic study）が重要である。他疾患と鑑別するうえでもMRI検査は必ず施行すべきである。MSAではMRI上、被殻、中小脳脚、橋、小脳の萎縮は高頻度に見られ（図）、かつ特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign、図）、被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）、被殻後部の低信号（posterior putaminal hypointensity）（いずれもT2強調像）が見られる。概してMSA-CではMSA-Pに比べて、橋十字サインを認める頻度は高く、一方、被殻外側部の線状高信号を認める頻度は低い。また、MSAでは中小脳脚の高信号（T2強調像、図）も診断の助けになる。画像を拡大するKikuchiらは[11C]-BF-227を用いたpositron emission tomography（PET）にて、MSA患者では対照者に比べて大脳皮質下白質、被殻、後部帯状回、淡蒼球、一次運動野などに有意な集積が見られたことを報告している13）。BF-227は病理切片にてGCIを染め出すことから、これらの所見はMSA患者脳内のGCI分布を捉えているものと推察されている。上記したようにGCIはMSAのごく早期から生じる病変であることから、[11C]-BF-227 PETは早期診断に有用な画像バイオマーカーになる可能性がある。MSA-Cの鑑別上、最も問題になるのは、皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy:CCA）である。CCAは孤発性のほぼ純粋小脳型を呈する失調症である。とくに病初期のMSA-Cで自律神経症状やパーキンソン症状が見られない時期（GilmanらのMSA診断基準では“疑い”をも満たさない時期）では両者の鑑別は困難である。仮にCCAと診断しても発症後5年程度はMSAの可能性を排除せず、小脳外症状（特に自律神経症状）の出現の有無やMRI上の脳幹・中小脳脚の萎縮、橋十字サインの出現の有無について注意深く経過観察すべきである。この点は運動失調症研究班で提唱した特発性小脳失調症（idiopathic cerebellar ataxia: IDCA、IDCAは病理診断名であるCCAに代わる臨床診断名である）の診断基準でも強調している14）。なお、桑原らは、MSA-Cにおいては橋十字サインの方が起立性低血圧より早期に出現する、と報告している15）。MSA-CではCCAに比べて臨床的な進行は圧倒的に速い16）。また、Kogaらは臨床的にMSAと診断された134例の剖検脳を検討したが、このうち83例（62％）は病理学的にもMSAと確定診断されたものの、他の51例にはレビー小体型認知症が19例、進行性核上性麻痺が15例、パーキンソン病が8例含まれたと報告している17）。レビー小体型認知症やパーキンソン病がMSAと誤診される最大の理由は自律神経症状の存在によるとされ、一方、進行性核上性麻痺がMSAと誤診される最大の理由は小脳失調症状の存在であった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名：ヒルトニン）やタルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬はα1受容体遮断薬であるウラピジル（同：エブランチル）やコリン作動薬であるべタネコール塩化物（同：ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、参考になるサイトの「SCD・MSAネット」のSCD・MSAリハビリのツボを参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である12）。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、グルタミン酸受容体の阻害薬リルゾール（同：リルテック）、オートファジー促進作用が期待されるリチウム、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサギリン、ノルエピネフリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄あるいは脂肪織由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている18, 19）。これらのうちリルゾール、ミノサイクリン、リチウム、リファンピシン、ラサギリンについては、無作為化比較試験においてMSA患者での有用性が証明されなかった18）。間葉系幹細胞移植に関しては、MSAのみならず、筋萎縮性側策硬化症やアルツハイマー病など神経変性疾患において数多くの臨床試験が進められている20）。韓国では33名のMSA患者を対象に無作為化比較試験が行なわれた21）。これによると12ヵ月後の評価において、対照群（プラセボ群）に比べると間葉系幹細胞治療群ではUMSARS (unified MSA rating scale)の悪化速度が遅延し、かつグルコース代謝の低下速度や灰白質容積の減少速度が遅延することが示唆された21）。ただし、動注手技に伴うと思われる急性脳虚血変化が治療群29％、対照群35％に生じており、安全性に課題が残る。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、国内ではMSA患者に対してコエンザイムQ10の無作為化比較試験（医師主導治験）が進められている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018．（監修:日本神経学会・厚生労働省「運動失調症の医療基盤に関する調査研究班」.南江堂.2018）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　オリーブ橋小脳萎縮症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族および支援者の会）1）高橋昭. 東女医大誌. 1993;63:108-115.2）Gilman S, et al. Neurology. 2008;71:670-676.3）Kollensperger M, et al. Mov Disord. 2010;25:2604-2612.（Kollenspergerのoはウムラウト）4）Wenning GK, et al. Lancet Neurol. 2013;12:264-274.5）Watanabe H, et al. Brain. 2002;125:1070-1083.6）Yabe I, et al. J Neurol Sci. 2006;249:115-121.7）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis. 2012;2:7-18.8）Kon T，et al. Neuropathology. 2013;33:667-672.9）The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013;369:233-244.10）Mitsui J, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2:417-426.11）Yang X, et al. PLoS One. 2015;10:e0130970.12）磯崎英治. 神経進歩. 2006;50:409-419.13）Kikuchi A, et al. Brain. 2010;133:1772-1778.14）Yoshida K, et al. J Neurol Sci. 2018;384:30-35.15）桑原聡ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「運動失調症の医療基盤に関する調査研究」2019年度研究報告会プログラム･抄録集. P30.16）Tsuji S, et al. Cerebellum. 2008;7:189-197.17）Koga S, et al. Neurology. 2015;85:404-412. 18）Palma JA, et al. Clin Auton Res. 2015;25:37-45.19）Poewe W, et al. Mov Disord. 2015;30:1528-1538.20）Staff NP, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:892-905.21）Lee PH, et al. Ann Neurol. 2012;72:32-40.公開履歴初回2015年04月09日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義EBV-HLHは、EBVの初感染または再活性化（感染細胞の再増殖）に伴い、しばしば急激な経過で病勢が進展する重篤な疾患である。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は血球貪食症候群と同義で、高サイトカイン血症を背景に、持続する発熱、血球減少、肝脾腫、播種性血管内凝固（DIC）、高フェリチン血症および骨髄などに血球貪食組織球増多を来す症候群である。HLHは、「HLH-2004ガイドライン」に基づき診断され、遺伝性HLHと、感染症や膠原病、悪性腫瘍などに続発する二次性HLHに大別される。EBV-HLHは二次性HLHのうち最も頻度が高く、また感染症関連HLHの中でも最も重症である。広義のEBV-HLHは、EBVの活動性感染がありHLHの診断基準を満たすものと定義される。一方、わが国におけるEBV-HLHは、通常基礎疾患のない患者において、EBVが主にCD8陽性T細胞に感染し、クローン性に増殖した初感染の急性重症型を指し（狭義のEBV-HLH）、重症伝染性単核症（IM）やEBV感染を契機に発症する遺伝性HLH、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）やEBV関連T/NK細胞腫瘍に合併するHLHとは区別される。以下、狭義のEBV-HLHを中心に概説する。■ 疫学日本・韓国・中国・台湾などの小児と若年成人に報告が多い。日本国内での偏在はない。特定の遺伝的素因は解明されていない。全国調査からわが国における発症数は、年間約50例と推定される。小児の平均発症年齢は3.9歳で初感染EBV-HLHがほとんどである。近年、初感染年齢の上昇に伴い、患児の年齢層も上がりつつある。成人では特にHLHを初発とするEBV関連リンパ腫の除外が必須である。■ 病因初感染EBV-HLHでは、EBV感染CD8陽性T細胞がクローン性に増殖し、IFN-γ、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインが多量に産生され、マクロファージが活性化して血球貪食が誘導される。患者はEBV特異免疫に異常反応性を有することが想定されているが、治癒後には健常既感染者となる。B細胞が主たる感染標的である場合は、伝染性単核症（IM）として通常は予後良好だが、宿主にX連鎖リンパ増殖症候群などの原発性免疫不全症があると致死性IMとなる。再活性化に伴って発症するEBV-HLHの基礎疾患であるCAEBVでは、EBVがT細胞やNK細胞に感染し、この感染細胞が免疫による排除から逃れてクローン増殖し臓器に浸潤し、多彩な臨床症状を惹起する。■ 症状持続する発熱、リンパ節腫脹、肝脾腫と汎血球減少、凝固異常、肝機能障害、高LDH血症などを認める。急速に進行する汎血球減少とDICから多臓器障害に至る例もまれではない。■ 予後EBV-HLHはウイルス関連HLHの中でも特に予後不良であり、支持療法だけでは多くの場合、致死的経過をとる。初回治療にはHLH-2004プロトコールなどの化学療法が行われ、90％以上が寛解する。10％弱は再燃するが多くは再寛解する。死亡率は約1％で晩期再発はない。治療抵抗性を示す場合に同種造血細胞移植が行われる。診断時の高ビリルビン、および高フェリチン血症が予後不良因子として報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）Histiocyte SocietyのHLH国際診断基準をもとに、日本小児感染症学会からEBV-HLHの診断基準が作成されている（表）。表　EBV-HLH診断基準以下の1と2のいずれも満たす1.EBウイルスDNAは末梢血中に増加している2.以下の8項目のうち、初発時5つ以上、再燃・再発時3つ以上を満たす1）発熱≧38.5℃2）脾腫3）血球減少（末梢血の少なくとも2系統に以下の異常あり）:ヘモグロビン＜9.0g/dL、血小板＜100,000/μL、好中球＜1,000/μL4）高卜リグリセリド血症（空腹時≧265mg/dL）または低フィブリノーゲン血症（≦150mg/dL）5）NK細胞活性低値または欠損6）血清フェリチン≧500ng/mL7）可溶性IL-2受容体≧2,400U/mL8）骨髄、脾臓、またはリンパ節に血球貪食像あり、悪性所見なし付記1）診断に有用な所見:（a）髄液の細胞増多 (単核球) および/または髄液蛋白増加（b）肝で慢性持続性肝炎に類似した組織像2）診断を示唆する他の所見:髄膜刺激症状、リンパ節腫大、黄疸、浮腫、皮疹、肝酵素上昇、低蛋白・低Na血症、VLDL値上昇、HDL値低下3）発症時に上記の基準をすべて満たすわけではなく、経過と共にいくつかを満たすことが少なくない。基準を満たさない場合は注意深く観察し、基準を満たした（同時期に症状・所見が揃った）時点で診断する。（日本小児感染症学会 監修.慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患診療ガイドライン. 診断と治療社;2016.p.11.より引用）診断には、EBV関連抗体価（FA法）による感染既往の評価や、リアルタイムPCR法などによる末梢血中のEBVDNAの定量が重要である。EBV-HLHでは、血球成分中や血清および血漿中のEBVDNA量が著しく上昇し、IM患者よりも高値を示すことが多い。なお、骨髄生検での血球貪食像は初期には目立たないことがある。組織診断にはin situ hybridization（ISH）によるEBV-encoded small RNA（EBER）の検出が有用である。蛍光抗体や免疫組織染色によるEBV感染細胞の同定、およびEBV terminal repeat probeを用いたSouthern blot法、あるいはT細胞受容体の遺伝子再構成検査によるクローナリティの検索も、重症IMやCAEBVなどとの鑑別に有用な指標となる。また、家族歴や基礎疾患の有無、発症前の症状などの病歴を詳細に聴取し、必要に応じて遺伝性HLHを除外するための検索（遺伝子解析など）を進める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）小児のEBV初感染による伝染性単核症（B細胞感染）とは異なり、治療介入の必要ない自然軽快は極めてまれである。EBV-HLHの治療は、クローン増殖した感染細胞の制御と、これに対して過剰に反応した免疫担当細胞および、これに伴う高サイトカイン血症の制御が中心となる。治療中にもかかわらず急変し致死的経過をとることがあるため、がん化学療法と同種造血細胞移植の可能な施設との連携も重要である。HLH-2004プロトコールにはステロイド、エトポシド、シクロスポリンAに加えて髄腔内へのメトトレキサートとステロイドの投与を用いた多剤併用化学療法が提示されている。わが国の全国調査では、初回治療として60％がHLH-2004に準じた治療を受け、30％がステロイド療法、10％がIVIG療法や対症療法のみでの治療を選択されていた。90％の症例がこの初回治療で寛解が得られていることから、二次がんの危険性があるエトポシドを全例に使用する必要はないかもしれない。しかし、治療の遅れが致死的な経過をもたらす可能性もあり、追加治療のタイミングを逃すことがないように発熱の推移や血球変化、凝固異常の進行などに十分注意する必要がある。血中EBVの経時的定量がEBV-HLHの病勢の評価、治療効果の判定に有用とされる。発症から1～2ヵ月以内のステロイドやシクロスポリンAの減量中などに再燃の可能性があるが、その場合でもステロイド、エトポシド、シクロスポリンAの3剤併用療法で再寛解する可能性がある。また、症状が沈静化してからも約10％が再燃し、初回と同様な治療が必要になる。半年以内はIL-18、IL-12などのIFN-γ関連サイトカイン産生が持続するため、経過観察を行いながらシクロスポリンAが継続される。一方で、3剤併用療法が無効な場合、多剤併用化学療法、さらに同種造血細胞移植が考慮される。多剤併用化学療法に推奨可能な実績のあるレジメンは現時点では存在せず、CHOPおよびエトポシド、THP-COP、シタラビンなどが用いられている。また、EBV-HLHに対するリツキシマブの有効性が報告されているが、その適応については感染細胞を考慮した作用機序や効果の詳細な解明、議論が必要である。4 今後の展望EBV-HLHに対するHLH-2004プロトコールの有用性は明らかであるが、生物学的製剤の適応と評価は十分でない。また、同種造血細胞移植の時期と方法などについても、今後の検討が必要である。2018年11月に難治性の遺伝性HLHに対する初の特異的な治療薬として完全ヒト型抗IFN-γ抗体であるemapalumab（商品名:GAMIFANT）が米国で承認された。二次性HLHに対する有効性は現時点では不明であるが、IFN-γを過剰産生する活性化CD8陽性T細胞が病態形成の中心的役割を果たすEBV-HLHにおいても効果が期待されている。また、HLHモデルマウスにおいては、JAK1/2阻害剤など、複数のサイトカインシグナル伝達を同時に阻害する薬剤の有効性が示唆されている。今後、これらの抗サイトカイン療法を含めた、EBV-HLHに対する最適な治療戦略を確立する必要がある。5 主たる診療科小児科、血液内科、感染症内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血球貪食性リンパ組織球症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本小児感染症学会. 慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患の診療ガイドライン2016. 診断と治療社;2016.2）Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.3）Filipovich AH, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:895-902.4）Ishii E, et al. Int J Hematol. 2007;86:58-65.5）Kogawa K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:1257-1262.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚筋炎/多発性筋炎は四肢近位筋、喉頭筋を中心とした筋肉を炎症の首座とする自己免疫疾患で、定型的皮疹を伴うものを皮膚筋炎と呼ぶ。■ 疫学わが国での患者数は約20,000人。小児と成人の二峰性の発症年齢を呈するが、中年以降の発症が最も多い。男女比は1:3で女性に多い。■ 病因他の自己免疫疾患と同様に遺伝的素因と環境因子の両方が想定されている。ゲノムワイド関連解析などによる遺伝要因としては、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子が疾患感受性遺伝子と同定された。環境因子としては過度の運動、紫外線、ウイルス感染、薬剤などが報告されている。悪性腫瘍合併例では、傍腫瘍症候群的な側面があると推測されている。これらのさまざまな因子の影響により、骨格筋や皮膚組織の構成成分に対する免疫学的寛容の破綻が起こり、自己免疫学的機序により発症するものと考えられている。筋および皮膚病理の検討からはI型インターフェロン（Type I IFN）の病態への関与が示唆されている。■ 症状1）筋症状四肢近位、頸部、体幹などの筋力低下や筋痛が主体である。しゃがみ立ちや立ち上がり困難、髪がとかせない、頭が重いなどを自覚する。嚥下に関わる咽頭筋などに病変が及ぶと、嚥下障害や嗄声を来すことがある。2）皮膚症状（1）顔・頭部ヘリオトロープ疹は上眼瞼にみられる浮腫性の紫紅色～暗紅色の斑である（図1）。紅色調は呈さずに、浮腫のみの場合もある。しばしば本症の皮膚病変の初発症状となる。原則として両側性に見られるが、左右差の見られる場合もある。顔面では、上眼瞼のみならず頬部にもしばしば紅斑を生じる。鼻根部や鼻翼周囲にとくに好発し、脂漏性皮膚炎様と表現される。蝶形に近い分布を呈することもあるが、鼻唇溝を避ける傾向がなく、全身性エリテマトーデスほど整った蝶形にならない。前額、耳、側頸部も好発部位である。耳の突出部に限局した紫紅色斑は抗MDA5抗体陽性例に多い。紅斑が被髪頭部に生じると、脱毛を呈することがある。頭部は著明なかゆみを伴うことが多い。口腔内では、上口蓋に発赤（paratal ovoid patch）や口唇粘膜にアフタ性潰瘍を伴うこともある。図1　ヘリオトロープ疹（2）手ゴットロン丘疹/徴候は、手指関節背面、特に中手指節間/近位指節間関節に好発する丘疹や紅斑である。丘疹性変化の場合にゴットロン丘疹、それ以外の場合にゴットロン徴候と呼ぶ。丘疹になる場合は扁平で敷石状に集積することが多い。爪上皮出血点を伴った爪囲紅斑は高頻度で見られ（図2）、しばしばゴットロン丘疹/徴候に先行して出現するため、診断的価値が高い。浮腫性紅斑から萎縮性の紅斑、軽微なものから爪囲全体に及ぶ激しいものまである。図2　爪囲紅斑と爪上皮出血点掌側の指関節周囲に紫紅色の鉄棒まめ様の皮疹がみられることがある。俗に逆ゴットロン徴候とも呼ばれ、抗MDA5抗体陽性例に特徴的な皮疹である（図3）。図3　逆ゴットロン徴候Mechanic’s hand（機械工の手）は手指の側面、特に拇指尺側や示指橈側を中心に生じる手湿疹に類似した皮疹である。抗ARS抗体に特徴的とされる。レイノー現象を伴う例もある。（3）体幹前胸部にはV徴候、上背部にはショール徴候と呼ばれる皮疹が好発する。皮膚筋炎の体幹の皮膚病変はかゆみが強いことが特徴的で、掻破による線状の紅斑はflagellate erythema（むち打ち様紅斑）やscratch dermatitisと称される。抗SAE抗体陽性例では背部中央だけが抜けたびまん性紅斑を呈することが多く、angel wing徴候の名称も提唱されている。抗MDA抗体陽性例では臀部に紫紅色斑がみられることもある。（4）四肢四肢の関節伸側（肘・膝）にも紅斑を生じ、これらもゴットロン徴候と呼ばれる。上腕伸側にもショール徴候と連続性ないし非連続性に皮疹がみられることが多い。大腿外側に紅斑が生じることがあり、これらはホルスター（ガンマンが腰から下げている拳銃嚢）徴候と呼ばれている。（5）その他表皮下水疱：びらん・潰瘍化することもあるが比較的速やかに痂皮となる。抗TIF1-γ抗体陽性例に多く、しばしば悪性腫瘍合併も認める。脂肪織炎：四肢近位側や体幹に生じることがあり、発赤を伴う皮下硬結として触知する。潰瘍化・石灰化沈着を来す例もある。皮膚潰瘍：手指、関節部位、圧迫部位などに穿掘性に生じることがあるが、抗MDA5抗体陽性例に多く、血管障害によると推測される。皮膚潰瘍合併例は非合併例に比べて間質性肺炎合併率が有意に高いとする報告もあり、抗MDA5抗体との相関を反映している可能性がある。このほか、水疱や脂肪織炎に合併する例もある。肢端壊疽：頻度は低いが抗MDA抗体陽性例の他、抗ARS抗体陽性例でも見られることがある。多形皮膚萎縮（ポイキロデルマ）：四肢・体幹の皮膚症状が慢性の経過ののちに色素沈着・脱失を伴う萎縮性変化を呈する。皮下石灰沈着：皮下の硬結として触知し、皮膚表面から白く透見され、自壊し排出されることもある。小児皮膚筋炎、抗NXP2抗体陽性例に多いとされる。多形皮膚萎縮の中にしばしば生じ、疾患活動性とはあまり相関せず、病勢がおさまった後に出現・増数し、難治化することが多い。3）関節症状非骨破壊性の多発関節炎・関節痛を来すが、症例によっては関節リウマチ同様の骨破壊性関節炎を来す。4）レイノー現象寒冷刺激などで四肢末梢に乏血を来たし、皮膚の蒼白・チアノーゼが出現する現象で、約30％の症例で認める。5）間質性肺炎治療抵抗性で予後不良の急速進行性、亜急性、慢性に進行する症例やほとんど進行しない症例など多彩な経過をたどる。予後不良の急速進行型は抗MDA5抗体陽性例に、慢性型は抗ARS抗体進行例に多く認める。6）心病変予後因子として注意。心筋炎や期外収縮、房室ブロックなどの不整脈による心不全、まれに心膜炎なども来すことがある。7）悪性腫瘍10％に合併し、診断前1～2年で発症することが多い。合併例はしばしばヘリオトロープ疹が強く、掻痒があり、日光露光部の皮疹が強く、筋症状より皮膚症状が強くなる。■ 分類自己抗体の検出がここ数年で明らかとなり、抗体は臨床病型と密接に相関するために症状、合併症、予後予測や治療法の選択にも役立つ。わが国では2014年に抗ARS抗体、2016年に抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体が保険収載され、日常診療で測定できるようになったが、大まかに抗ARS抗体が20％、抗MDA5抗体が20％、抗Mi-2抗体が10％、抗TIF1-γ抗体が20％である。以下、抗体による分類とそれらをグループ化した図を示す（図4）。図4　皮膚筋炎の臨床症状と関連する筋炎自己抗体画像を拡大する1）抗ARS抗体8種類の自己抗体の総称であり、わが国では抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗KS抗体の5つの抗体を1つのアッセイで測定して検出する。皮膚筋炎特異的自己抗体ではないが、比較的共通の症状を呈するため、抗ARS抗体症候群という病名が用いられることもある。慢性の間質性肺炎がほぼ必発でしばしば再発を繰り返す。2）抗Mi-2抗体筋症状がはっきりしており、血清CK値も他の抗体群と比べて高値のことが多い。間質性肺炎は低頻度であり、悪性腫瘍の合併率は20％程度である。一般にステロイドに対する治療反応性や予後は良好である。3）抗TIF1-γ抗体小児皮膚筋炎では約30％で陽性と最も頻度の高い自己抗体であるとともに成人例では悪性腫瘍合併皮膚筋炎で高頻度に検出（約65％、40歳以上では75％と報告）されるため、はじめの1～2年は繰り返し定期的な検査が必要である。皮膚症状は広範囲で重症で、嚥下障害が多いのが特徴である。4）抗MDA5抗体予後不良の急速進行性間質性肺炎を高頻度に合併し、抗MDA抗体価は重症度と相関する。この他フェリチンやIL-18なども血清学的指標として報告されている。筋炎自体は認められないか軽微なことが多く、“clinically amyopathic dermatomyositis”と称される。5）抗NXP-2抗体小児皮膚筋炎ではTIF1-γ抗体と並んで高率に陽性となる。成人では約30％で悪性腫瘍が発見される。6）抗SAE抗体皮膚筋炎に特異的であると推察され、皮膚症状が先行し広範囲であることや嚥下障害が高頻度であることが報告されている。■ 予後臨床経過ならびに予後は各症例によってさまざまであるが、生命予後を規定する因子として心筋障害、間質性肺炎、悪性腫瘍、日和見感染の併発が挙げられる。特に留意するものは間質性肺炎と悪性腫瘍で、急速進行型の間質性肺炎は予後が著しく悪いため、早期発見・治療が重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省指定難病としての診断基準（表）、2017年のEULAR/ACR（欧州リウマチ学会/米国リウマチ学会）成人と若年の特発性炎症性筋疾患の分類基準と主要サブグループ、BohanとPeterの診断基準を参考とする。表　診断基準（厚生労働省 指定難病の認定基準 2015）1.診断基準項目1）皮膚症状（a）ヘリオトロープ疹:両側または片側の眼瞼部の紫紅色浮腫性紅斑（b）ゴットロン丘疹:手指関節背面の丘疹（c）ゴットロン徴候:手指関節背面および四肢関節背面の紅斑（2）上肢または下肢の近位筋の筋力低下（3）筋肉の自発痛または把握痛（4）血清中筋原性酵素（クレアチンキナーゼまたはアルドラーゼ）の上昇（5）筋炎を示す筋電図変化（6）骨破壊を伴わない関節炎または関節痛（7）全身性炎症所見（発熱、CRP上昇、または赤沈亢進）（8）抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体（抗Jo-1抗体を含む）陽性（9）筋生検で筋炎の病理所見:筋線維の変性および細胞浸潤2.診断のカテゴリー皮膚筋炎:（1）の皮膚症状の（a）～（c）の1項目以上を満たし、かつ経過中に（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。なお、皮膚症状のみで皮膚病理学的所見が皮膚筋炎に合致するものは、無筋症性皮膚筋炎として皮膚筋炎に含む。多発性筋炎:（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。3.鑑別診断を要する疾患感染による筋炎、薬剤誘発性ミオパチー、内分泌異常に基づくミオパチー、筋ジストロフィーその他の先天性筋疾患、湿疹・皮膚炎群を含むその他の皮膚疾患。■ 検査所見筋原性酵素（CK、ALD、ミオグロビン、AST、ALT、LDH）が上昇し、筋力低下は徒手筋力テスト（MMT）で確認する。MRIでは筋組織の炎症部位に一致してSTIR法で高信号が認められ、筋生検部位の決定にも有用である。筋生検の所見としては筋線維の変性および炎症細胞浸潤が認められる。筋電図では随意収縮時の低振幅電位などの筋原性変化や安静時自発電位などの炎症による所見がみられ、神経疾患による筋病変との鑑別に有用である。抗核抗体の検出率は80％以下と低いが、細胞質の抗原に対する自己抗体を有している症例も少なくないため、見逃さないようにする必要がある。皮膚生検による病理組織学的所見では表皮基底層の液状変性、真皮の血管周囲を中心とした炎症細胞浸潤、真皮のムチン沈着がみられ、診断には必須ではないが除外診断や臨床を裏付けるものとなるため可能な限り、組み合わせることが望ましい。■ 鑑別疾患湿疹、中毒疹、感染症、サルコイドーシス、リンパ腫、甲状腺機能低下症、全身性エリテマトーデスなどが鑑別となる。好発部位、特に顔と手を中心に系統的に観察し、複数の所見を見出すことで診断がより確実になる。3 治療筋肉の安静を保ち、急速進行性間質性肺炎ないし悪性腫瘍併発例ではその治療を優先させる。筋炎に対しては、プレドニゾロン（PSL）1mg/kgを初期投与量とし、通常初期治療を2～4週間継続した後に筋力低下や筋原性酵素の推移をみながら週に5～10mgのペースで減量を行う。治療抵抗例や重症例はステロイドパルス療法の導入を検討する。免疫抑制剤の併用でステロイドの減量を早めることも可能で、タクロリムス、シクロスポリン（保険適用外）、メトトレキサート（保険適用外）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（保険適用外）、シクロホスファミドなどがある。嚥下障害は治療に難渋することが多く、免疫グロブリン療法（IVIG）の併用で有意な改善が得られたことが報告されている。抗MDA5抗体陽性急速進行性間質性肺炎では、高用量のステロイドにタクロリムス内服を併用し、シクロホスファミドパルスを定期的に繰り返す集学的治療により間質影改善と抗MDA抗体の陰性化を期待できる。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　アバタセプト（商品名：オレンシア）の第IIb相臨床試験において約半数の患者で疾患活動性が低下したことが報告されている。選択的カンナビオイド受容体アゴニストであるlenabasumについては、第II相臨床試験が行われ、皮膚スコア（CDASI）が有意に改善し、現在第III相臨床試験が行われている。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、免疫内科で主に扱う疾患であるが、呼吸器内科、神経内科、小児科などとも連携が重要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　皮膚筋炎/多発性筋炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujimoto M, et al. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:636-644.2）Bohan A, et al. N Engl J Med. 1975;292:344-347.3）難治性疾患政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班 多発性筋炎皮膚筋炎分科会 編集. 多発性筋炎・皮膚筋炎治療ガイドライン. 診断と治療社;2015.4）Fujimoto M, et al. Arthitis Rheum.2012;64:513-522.5）Lundberg IE, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1955-1964.6）Fujimoto M, et al. Ann Rheum Dis.2013;72:151-153.公開履歴初回2020年03月09日

　認知症の患者数は、急速に増加しており、園芸療法などの非薬理学的介入が、これらの患者に対する第1選択治療として推奨されている。園芸療法には、参加型と観賞型があり、過去20年間の多くの研究において、その有効性が検討されている。しかし、これらの研究では、介入方法、アウトカム、測定法が異なっていた。中国・北京大学のYajie Zhao氏らは、認知症患者の認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントに対する園芸療法の有効性について検討を行うため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of Clinical Nursing誌オンライン版2020年2月4日号の報告。　本システマティックレビューは、PRISMAガイドラインに基づいて実施した。2019年7月1日までに、認知症患者に対する園芸療法を評価したランダム化比較試験（RCT）および疑似実験を各種データベースより検索した。バイアスリスクは、CochraneおよびJoanna Briggs Instituteを用いて評価した。リファレンスリストと関連文献の検索を行った。メタ解析には、RevMan 5.3を用いた。　主な結果は以下のとおり。・認知症患者411例を対象とした14研究（RCT：4件、疑似実験：10件）が抽出された。・メタ解析の結果、認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントの合計スコアに対する参加型園芸療法の有効性に有意な差が認められた。・興奮、ポジティブな感情に対する観賞型園芸療法の有効性は認められなかった。　著者らは「これまでの研究では、認知症患者の認知機能、興奮、ポジティブな感情、エンゲージメントに対する参加型園芸療法の有効性が示唆された。この結果をより明らかにするためには、質の高いオリジナルな研究が必要とされる」としている。

第24回　外食ランチの糖質量比較～1日の糖質量を把握する～医療者向けワンポイント解説適切な糖質量については個々で見解が分かれますが、食事療法を実践する上で長期的に継続できる、患者さんの嗜好に配慮できる、糖尿病の予防・管理に対してのエビデンスを踏まえて糖質量を考えることが必要です。日本においても各栄養について、推定必要量や栄養素比率などが定められていますが、「糖尿病の予防・管理のための望ましいエネルギー産生栄養素比率」を設定する明確なエビデンスは、今のところありません。米国糖尿病学会の2019年版診療ガイドラインにおいても、「総エネルギーの適正化を念頭に個別化を図ること。低炭水化物食（糖質制限）は短期的には血糖コントロール改善に役立ち、投薬を減らせる可能性があるが、長期継続は困難で大半の人は元の栄養バランスに戻り、効果は持続しない」とされています。また、国内の糖尿病診療ガイドライン2019には、「炭水化物摂取量と糖尿病の発症リスク、糖尿病の管理状態との関連性は確認されていない」と記されています。しかし、日常の食生活を考えると、糖質は過多になる傾向が強くあります。これは、糖質を多く含む菓子類やジュース、スポーツドリンクなどの嗜好飲料、アルコール飲料などの摂取過多がひとつの原因となります。また、外食においてはファーストフードや丼物、麺類などが手軽に食べやすいことから、食生活の癖によって摂取する糖質量は大きく変化していきます。日本人の食事摂取基準2020年版では、成人の目標量は「炭水化物：50〜65％エネルギー、タンパク質：13〜20％エネルギー、脂質：20〜30％エネルギー」となっています。この基準をもとに、外食での糖質量摂取についての比較を掲載しました。今回の掲載基準は、1日に必要な摂取カロリー（kcal）を1600kcalと想定しています。炭水化物を50％エネルギーとして計算すると、糖質は800kcal分になります。炭水化物は4kcal/gですので、1日の糖質量の目安は200g、1日3食とした場合、1食あたり66.7gとなります。牛丼を食べた場合、並盛りで糖質量が約90〜100gとなり、1食で1/2日分の糖質を摂取することになります。米飯だけではなく、甘く煮る調理法によっても糖質量が上がることを意識する必要があります。カレーには、米飯のほかルゥにも糖質が含まれ、1食の糖質量は約100〜130gとさらに多くなります。ハンバーガー類の糖質量は約30〜40gと抑えられますが、一方で脂質に偏りがちです。また、同時にフライドポテトなどを追加するとさらに糖質量が増えていきます。そば、うどんは、約60〜120gと米飯1膳ほどです。比較的ボリュームが少なく大盛りにしがちな麺類は、単体よりもトッピングを意識すると満足度が上がります。糖質をむやみに減らそうとするだけでは、食事療法の継続は難しく、また栄養バランスを崩す原因となります。1日の糖質量の目安を理解したうえで、患者さん自身がどのぐらいの糖質量を摂取しているかを把握することが大切です。

　統合失調症の第1選択薬は、抗精神病薬であるが、しばしば抗うつ薬や気分安定薬などによる補助療法が行われている。しかし、初回エピソード統合失調症患者に対する情報は限られている。フィンランド・東フィンランド大学のArto Puranen氏らは、初回エピソード統合失調症患者に対する抗うつ薬および気分安定薬の使用や関連する要因について調査を行った。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2020年1月15日号の報告。　1996～2014年にフィンランドで統合失調症の入院治療を行い、初回入院治療時に抗うつ薬または気分安定薬を使用しなかった患者を特定するため、レセプトデータベースを用いた。対象患者は7,667例、平均年齢は40.2±18.2歳であった。1995～2017年の処方データは、National Prescription registerより取得し、PRE2DUP法でモデル化した。抗うつ薬および気分安定薬の使用開始は、初回統合失調症診断より3年間のフォローアップを行った。抗うつ薬または気分安定薬の使用に関連する要因は、Cox比例ハザードモデルを用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・初回エピソード統合失調症患者において、診断後3年以内に抗うつ薬を開始した患者は35.4％、気分安定薬の使用を開始した患者は14.1％であった。・抗うつ薬および気分安定薬の使用開始の高リスクと関連していた要因は、女性、若年、ベンゾジアゼピン使用であった。・過去の精神疾患数は、抗うつ薬の使用リスクの減少および気分安定薬の使用リスクの増加との関連が認められた。　著者らは「臨床ガイドラインでは、統合失調症の補助療法として、抗うつ薬や気分安定薬の使用を推奨することはほとんどないが、実際にはしばしば使用されている。これら薬剤の補助療法としてのリスクを評価するためには、さらなる研究が必要とされる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義生体内で生じる各種の不揮発酸が代謝障害によって蓄積し、代謝性アシドーシスを主徴とする各種の症状・異常所見を呈する疾患群を「有機酸代謝異常症」と総称する。主な疾患は、分枝鎖アミノ酸の代謝経路上に多く、中でもプロピオン酸血症（Propionic acidemia：PA）は最も代表的なものである。本疾患では、3-ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸などの短鎖カルボン酸が体液中に蓄積し、典型的には重篤な代謝性アシドーシスを主徴とする急性脳症様の症状で発症するほか、各種臓器に慢性進行性の病的変化をもたらす。■ 疫学新生児マススクリーニング試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）による国内での罹患頻度は約45,000人に1人と、高頻度に発見された。ただし、これには後述する「最軽症型」が多く含まれ、典型的な症状を示す患者の頻度は約40万人に1人と推計されている。■ 病因（図）バリン・イソロイシン代謝経路上の酵素「プロピオニオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）」の活性低下に起因する、常染色体劣性遺伝性疾患（OMIM#606054）である。PCCはミトコンドリア基質に発現しており、αサブユニットとβサブユニットからなる多量体である。各サブユニットは、それぞれPCCA遺伝子（MIM*232000、局在13q32.3）とPCCB遺伝子（MIM*232050、局在3q22.3）にコードされている。図　プロピオン酸血症に関連する代謝経路画像を拡大する■ 症状典型的には新生児期から乳児期にかけて、重度の代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が出現し、哺乳不良、嘔吐、呼吸障害、筋緊張低下などから、けいれんや嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展する。初発時以降も同様の急性増悪を繰り返しやすく、特に感染症罹患が契機となることが多い。コントロール困難例では、経口摂取不良が続き、身体発育が遅延する。1）中枢神経障害急性代謝不全の後遺症として、もしくは代謝異常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によって、全般的な精神運動発達遅滞を呈することが多い。急性増悪を契機に、あるいは明らかな誘因なく、両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じて不随意運動が出現することもある。2）心臓病変急性代謝不全による発症歴の有無に関わらず、心筋症や不整脈を併発しうる。心筋症は拡張型の報告が多いが、肥大型の報告もある。不整脈はQT延長が本疾患に特徴的である。3）その他汎血球減少、免疫不全、視神経萎縮、感音性難聴、膵炎などが報告されている。■ 分類1）発症前型新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す。そのうち多数を占めるPCCB p.Y435C変異のホモ接合体は、特段の症状を発症しないと目されており、「最軽症型」と呼ばれる。2）急性発症型呼吸障害、多呼吸、意識障害などで急性に発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する症例を指す。3）慢性進行型乳幼児期からの食思不振、反復性嘔吐などが認められ、身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症例を指すが、経過中に急性症状を呈しうる。■ 予後新生児期発症の重症例は、急性期死亡ないし重篤な障害を遺すことが少なくない。遅発例も急性発症時の症状が軽いとは限らず、治療が遅れれば後遺症の危険が高くなる。また、急性代謝不全の有無に関わらず、心筋症、QT延長などの心臓合併症が出現・進行する可能性があり、特に心筋症は慢性期死亡の主要な原因に挙げられている。一方、新生児マススクリーニングで発見された87例（最長20歳まで）の予後調査では、患者の大半が少なくとも1アレルにPCCB p.Y435C変異を有しており、疾患との関連が明らかな症状の回答はなかった。したがって、この群の予後は総じて良好と思われるが、より長期的な評価（特に心臓への影響）には、さらに経過観察を続ける必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）一般血液・尿検査急性期には、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスをはじめ、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、汎血球減少などが認められる。高乳酸血症や血清アミノトランスフェラーゼ（AST・ALT）、クレアチニンキナーゼの上昇を伴うことも多い。2）タンデム質量分析法（タンデムマス、MS/MS）による血中アシルカルニチン分析プロピオニルカルニチン（C3）の増加を認め、アセチルカルニチン（C2）との比（C3/C2）の上昇を伴う。これはメチルマロン酸血症と共通の所見であり、鑑別には尿中有機酸分析が必要である。C3/C2の上昇を伴わない場合は、異化亢進状態（＝アセチルCoA増加）に伴う非特異的変化と考えられる。3）ガスクロマトグラフィ質量分析法（GC/MS）による尿中有機酸分析診断確定に最も重要な検査で、3-ヒドロキシプロピオン酸・プロピオニルグリシン・メチルクエン酸の排泄が増加する。メチルマロン酸血症との鑑別には、メチルマロン酸の排泄増加が伴わないことを確認する。4）PCC酵素活性測定白血球や皮膚線維芽細胞の破砕液を粗酵素源として測定可能であり、低下していれば確定所見となるが、実施しているのは一部の研究機関に限られる。5）遺伝子解析PCCA、PCCBのいずれにも病因となる変異が報告されている。遺伝学的検査料の算定対象である。※　2）、3）は「先天性代謝異常症検査」として保険診療項目に収載されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性代謝不全の治療タンパク摂取を中止し、輸液にて80kcal/kg/日以上を確保する。有機酸の排泄促進に静注用L-カルニチンを投与する。未診断の段階では、ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症の可能性に対するヒドロキソコバラミン（商品名:フレスミンS）またはシアノコバラミン（同：同名、ビタミンB12ほか）の投与をはじめ、チアミン（同:塩酸チアミン、メタボリンほか）、リボフラビン（同:強力ビスラーゼ、ハイボンほか）、ビオチン（同:同名）などの各種水溶性ビタミン剤も投与しておく。高アンモニア血症を認める場合は、安息香酸ナトリウムやカルグルミン酸を投与する。速やかに改善しない場合は、持続血液透析（CHD）または持続血液透析濾過（CHDF）を開始するか、実施可能施設へ転送する。■ 亜急性期〜慢性期の治療急性期所見の改善を評価しつつ、治療開始から24～36時間以内にアミノ酸輸液を開始する。経口摂取・経管栄養が可能になれば、母乳や育児用調製粉乳などへ変更し、自然タンパク摂取量を漸増する。必要エネルギーおよびタンパク量の不足分は、イソロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（同:雪印S-22）で補う。薬物療法としては、L-カルニチン補充を続けるほか、腸内細菌によるプロピオン酸産生の抑制にメトロニダゾールやラクツロースを投与する。■ 肝移植・腎移植早期発症の重症例を中心に生体肝移植の実施例が増えている。食欲改善、食事療法緩和、救急受診・入院の大幅な減少などの効果が認められているが、移植後に急性代謝不全や中枢神経病変の進行などを認めた事例の報告もある。4 今後の展望新生児マススクリーニングによる発症前診断・治療開始による発症予防と予後改善が期待されているが、「最軽症型」が多発する一方で、最重症例の発症にはスクリーニングが間に合わないなど、その効果・有用性には限界も看取されている。また、臨床像が類似する尿素サイクル異常症では、肝移植によって根治的効果を得られるが、本疾患では中枢神経障害などに対する効果は十分ではない。これらの課題を克服する新規治療法としては、遺伝子治療の実用化が期待される。5 主たる診療科小児科・新生児科が診療に当たるが、急性期の治療は、先天代謝異常症専門医の下、小児の血液浄化療法に豊富な経験を有する医療機関で実施することが望ましい。成人期に移行した患者については、症状・病変に応じて内分泌代謝内科、神経内科、循環器内科などで対応しながら、小児科が並診する形が考えられる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本マススクリーニング学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）タンデムマス・スクリーニング普及協会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）先天代謝異常症患者登録制度JaSMIn（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）島根大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）福井大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報有機酸・脂肪酸代謝異常症の患者家族会「ひだまりたんぽぽ」（患者とその家族および支援者の会）1）日本先天代謝異常学会編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン. 診断と治療社;2019.2）山口清次編集. よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック. 診断と治療社; 2019.公開履歴初回2020年03月02日

　2020年2月21日、マイランEPD合同会社は4月の入園入学シーズンに合わせ、医師・教職員・保護者の立場から食物アレルギーを持つ子供を守るための知識を学ぶための「アナフィラキシー啓発メディアセミナー」を開催、この中でアレルギー専門医の佐藤 さくら氏（国立病院機構相模原病院臨床研究センター病態総合研究部 病因病態研究室長）が食物アレルギーの病態や最新の関連ガイドラインについて講演を行った。　食物アレルギーの子供は年々増えている。東京都が3歳児健診時に行った調査によると「子供がアレルギーを持つ」と答えた保護者は、1999年には7.1％だったが2014年には16.1％まで増加しており、保育園・幼稚園や学校側は、給食を筆頭に、調理実習、修学旅行などの校外授業、小麦粉粘土の使用などのさまざまな面で対応が必要となっている。死亡事故を機にガイドラインを整備　こうした施設側の対応は、学校では「学校のアレルギー疾患に対する取り組みガイドライン」（日本学校保健会・2020年3月改訂予定）、保育園では「保育所におけるアレルギー対応ガイドライン」（厚生労働省）が基本指針となる。2012年、東京都調布市の小学校で牛乳アレルギーを持つ女児が給食で提供された「チーズ入りチヂミ」を食べ、アナフィラキシーショックを起こして亡くなった、という不幸な事故を機にガイドラインの整備が進んだ。　両ガイドラインでは、食物アレルギー対応策の3つの柱として以下を挙げている。１）正しい理解と正確な情報の把握２）日常の取り組みと事故予防３）緊急時の対応　この３点の実践でカギとなるのが、アレルギーの有無やその症状をまとめた「学校生活管理指導表」だ。施設側に特別な配慮を求める場合、主治医が本表に病歴や治療歴を記載し、それを基に保護者と施設側が事前に必要な対策を話し合う、という使い方をする。従来から同様の調査表・アンケートはあったものの、施設によりフォーマットが異なり、設問が医療的に不適なものが含まれていたのを、ガイドラインによって統一した。　「よくあるのが、主治医はアレルギーが確定した食品だけを記載したものの、家庭では用心してそれ以外にも食べさせていない食物がある、というケース。こうしたものを洗い出し、入園入学前に食べられるかどうかを試しておくことが大切」（佐藤氏）。「学校生活管理指導表」には、このほか症状や出た場合の対応法、連絡先、アドレナリン自己注射薬（商品名：エピペン®など）を所持する場合は、その使用の判断について確認する項目などが含まれる。　佐藤氏は、保護者がインターネット等でアレルギーに関する不確かな情報に触れる機会が多いことも挙げ、確実な情報源として以下を紹介した。・アレルギーポータル（日本アレルギー学会）症状や治療方法、相談できる専門医の情報を網羅。非常時や災害時の対応方法も集約されている。・マイエピ（マイランEPD合同会社）佐藤氏が監修したアレルギー児を持つ保護者、関係者向けのアプリ。アレルギーの症状や検査の記録を写真とともに記録できるノート機能のほか、アナフィラキシー発現時におけるエピペン®の投与手順や、使用期限前にお知らせする、「重要なお知らせ通知プログラム」などがある。学校と病院が連携して対策進める　続いて、廣瀬 郷氏（調布市教育委員会 教育部学務課長補佐）が、教育現場で行われているアレルギー対策について講演した。マニュアルの整備や就学前の情報収集のほか、近隣の慈恵医科大学附属第三病院と連携して教員が判断に迷った場合に相談するホットラインを開設したこと、病院側の提案により緊急時を想定したシミュレーション訓練を行っていることなどを紹介したうえで、「調布のアナフィラキシーショックの死亡事故から7年。事故を風化させないように引き続き対策に取り組んでいく」と述べた。■関連するガイドライン・資料学校給食における食物アレルギー対応について（文部科学省）学校給食における食物アレルギー対応指針（文部科学省）保育所におけるアレルギー対応ガイドライン2019年改訂版（厚生労働省）アナフィラキシーガイドライン（日本アレルギー学会）

　オゾンが10μg/m3増加すると、死亡の相対リスクは0.18％上昇し、大気質基準（air quality standards）がより厳格であれば、オゾン関連死は低下する可能性があることが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAna M. Vicedo-Cabrera氏らの検討で示された。地表オゾンと死亡との短期的な関連の研究の多くは、測定場所の数が少なく、地理的地域が限定的で、さまざまなデザインやモデル化の方法を用いて行われてきたという。ほとんどの研究が、地表オゾンと死亡には関連があるとしているが、結果は不均一であり、統計学的な検出力は限定的で研究間にも差異があるため、さまざまな国や地域での重要性の高い比較は困難とされる。BMJ誌2020年2月10日号掲載の報告。日本の45都市を含む時系列研究　本研究は、オゾン曝露に関連する短期的な死亡リスクと死亡率の増加の評価を目的とする2段階時系列研究である（英国医学研究会議［MRC］などの助成による）。　Multi-Country Multi-City（MCC）Collaborative Research Networkのデータベースから、1985～2015年の20ヵ国406都市（2011～15年の日本の45都市を含む）のデータを抽出した。研究期間内に各都市で記録された死亡例のデータを用いて、1日当たりの総死亡率を評価した。　平均期間13年における406都市の合計4,516万5,171件の死亡について解析した。国別で0.06～0.35％の幅、日本は0.20％　オゾン曝露と死亡リスクには関連性が認められ、当日と前日のオゾンの平均10μg/m3の増加により、全体の死亡の相対リスクは0.18％上昇した（相対リスク：1.0018、95％信頼区間[CI]：1.0012～1.0024）。　この相対リスクの上昇には、参加国間にある程度の異質性が認められた（I2＝29.8％、Cochran Q：p＜0.001）。英国（相対リスク：1.0035）、南アフリカ共和国（1.0027）、エストニア（1.0023）、カナダ（1.0023）でリスクの上昇が大きかったのに対し、オーストラリア、中国、チェコ、フランス、ドイツ、イタリア、日本（1.0020）、韓国、スウェーデン、スイス、米国は1.0014～1.0020の範囲で近似しており、ギリシャ（1.0011）、メキシコ（1.0008）、ポルトガル（1.0011）、スペイン（1.0006）、台湾（1.0010）はリスクの上昇の割合が小さく、不明確だった。　最大バックグラウンド濃度（70μg/m3）を超えるオゾンへの曝露による短期的な死亡率の上昇は0.26％（95％CI：0.24～0.28）であり、これは406都市全体で年間8,203件（3,525～1万2,840）の死亡数の増加に相当した。また、WHOガイドラインの基準値（100μg/m3）を超えた日に限定しても、死亡率の上昇は0.20％（95％CI：0.18～0.22）と実質的に残存しており、これは年間6,262件の死亡数の増加に相当した。　さらに、大気質基準の閾値が高くなるに従って、死亡率の上昇の割合は、欧州（欧州連合指令：120μg/m3）が0.14％、米国（米国環境大気質基準［NAAQS］：140μg/m3）が0.09％、中国（中国環境大気質基準［CAAQS］のレベル2：160μg/m3）は0.05％と、漸進的に低下した。　著者は、「これらの知見は、国内および国際的な気候に関する施策の中で策定された効率的な大気清浄介入や軽減戦略の実施と関連がある」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis:RP）は、外耳の腫脹、鼻梁の破壊、発熱、関節炎などを呈し全身の軟骨組織に対して特異的に再発性の炎症を繰り返す疾患である。眼症状、皮膚症状、めまい・難聴など多彩な症状を示すが、呼吸器、心血管系、神経系の病変を持つ場合は、致死的な経過をたどることがまれではない。最近、この病気がいくつかのサブグループに分類することができ、臨床的な特徴に差異があることが知られている。■ 疫学RPの頻度として米国では100万人あたりの症例の推定発生率は3.5人。米国国防総省による有病率調査では100万人あたりの症例の推定罹患率は4.5人。英国ではRPの罹患率は9.0人/年とされている。わが国の全国主要病院に対して行なわれた疫学調査と人口動態を鑑みると、発症年齢は3歳から97歳までと広範囲に及び、平均発症年齢は53歳、男女比はほぼ1で、患者数はおおよそ400～500人と推定された。RPは、平成27年より新しく厚生労働省の指定難病として認められ4～5年程度経過したが、筆者らが疫学調査で推定した患者数とほぼ同等の患者数が実際に医療を受けているものと思われる。生存率は1986年の報告では、10年生存率55％とされていた。その後の報告（1998年）では、8年生存率94％であった。筆者らの調査では、全症例の中の9％が死亡していたことから、90％以上の生存率と推定している。■ 病因RPの病因は不明だが自己免疫の関与が報告されている。病理組織学的には、炎症軟骨に浸潤しているのは主にCD4+Tリンパ球を含むリンパ球、マクロファージ、好中球や形質細胞である。これら炎症細胞、軟骨細胞や産生される炎症メディエーターがマトリックスメタロプロテナーゼ産生や活性酸素種産生をもたらして、最終的に軟骨組織やプロテオグリカンに富む組織の破壊をもたらす。その発症に関する仮説として、初期には軟骨に向けられた自己免疫反応が起こりその後は、非軟骨組織にさらに自己免疫反応が広がるという考えがある。すなわち、病的免疫応答の開始メカニズムとしては軟骨組織の損傷があり、軟骨細胞または細胞外軟骨基質の免疫原性エピトープを露出させることにある。耳介の軟骨部分の穿孔に続いて、あるいはグルコサミンコンドロイチンサプリメントの摂取に続いてRPが発症したとする報告は、この仮説を支持している。II型コラーゲンのラットへの注射は、耳介軟骨炎を引き起こすこと、特定のHLA-DQ分子を有するマウスをII型コラーゲンで免疫すると耳介軟骨炎および多発性関節炎を引き起こすこと、マトリリン-1（気管軟骨に特異的な蛋白の一種）の免疫はラットにRPの呼吸障害を再現するなどの知見から、軟骨に対する自己免疫誘導の抗原は軟骨の成分であると考えられている。多くの自己免疫疾患と同様にRPでも疾患発症に患者の腫瘍組織適合性抗原は関与しており、RPの感受性はHLA-DR4の存在と有意に関連すると報告されている。臨床的にも、軟骨、コラーゲン（主にII型、IX、XおよびXIの他のタイプを含む）、マトリリン-1および軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（COMP）に対する自己抗体はRP患者で見出されている。いずれの自己抗体もRP患者の一部でしか認められないために、RP診断上の価値は認められていない。多くのRP患者の病態に共通する自己免疫反応は明らかにはなっていない。■ 症状1）基本的な症状RPでは時間経過とともに、あるいは治療によって炎症は次第に治まるが、再発を繰り返し徐々にそれぞれの臓器の機能不全症状が強くなる。軟骨の炎症が基本であるが、必ずしも軟骨細胞が存在しない部位にも炎症が認められる事があり、注意が必要である。特有の症状としては、軟骨に一致した疼痛、発赤、腫脹であり、特に鼻根部（鞍鼻）や耳介の病変は特徴的である。炎症は、耳介、鼻柱、強膜、心臓弁膜部の弾性軟骨、軸骨格関節における線維軟骨、末梢関節および気管の硝子軟骨などのすべての軟骨で起こりうる。軟骨炎は再発を繰り返し、耳介や鼻の変形をもたらす。炎症発作時の症状は、軟骨部の発赤、腫脹、疼痛であるが、重症例では発熱、全身倦怠感、体重減少もみられる。突然の難聴やめまいを起こすこともある。多発関節炎もよく認められる。関節炎は通常、移動性で、左右非対称性で、骨びらんや変形を起こさない。喉頭、気管、気管支の軟骨病変によって嗄声、窒息感、喘鳴、呼吸困難などさまざまな呼吸器症状をもたらす。あるいは気管や気管支の壁の肥厚や狭窄は無症状のこともあり、逆に二次性の気管支炎や肺炎を伴うこともある。わが国のRPにおいてはほぼ半数の症例が気道病変を持ち、重症化の危険性を有する。呼吸器症状は気道狭窄によって上記の症状が引き起こされるが、狭窄にはいくつかの機序が存在する。炎症による気道の肥厚、炎症に引き続く気道線維化、軟骨消失に伴う吸・呼気時の気道虚脱、両側声帯麻痺などである。気道狭窄と粘膜機能の低下はしばしば肺炎を引き起こし、死亡原因となる。炎症時には気道過敏性が亢進していて、気管支喘息との鑑別を要することがある。この場合には、吸引、気管支鏡、気切、気管支生検などの処置はすべて死亡の誘因となるため、気道を刺激する処置は最小限に留めるべきである。一方で、気道閉塞の緊急時には気切および気管チューブによる呼吸管理が必要になる。2）生命予後に関係する症状生命予後に影響する病変として心・血管系症状と中枢神経症状も重要である。心臓血管病変に関しては男性の方が女性より罹患率が高く、また重症化しやすい。これまでの報告ではRPの患者の15～46％に心臓血管病変を認めるとされている。その内訳としては、大動脈弁閉鎖不全症（AR）や僧帽弁閉鎖不全症、心筋炎、心膜炎、不整脈（房室ブロック、上室性頻脈）、虚血性心疾患、大血管の動脈瘤などが挙げられる。RP患者の10年のフォローアップ期間中において、心血管系合併症による死亡率は全体の39％を占めた。筆者らの疫学調査では心血管系合併症を持つRP患者の死亡率は35％であった。心血管病変で最も高頻度で認められるものはARであり、その有病率はRP患者の4～10％である。一般にARはRPと診断されてから平均で7年程度の経過を経てから認められるようになる。大動脈基部の拡張あるいは弁尖の退行がARの主たる成因である。MRに関してはARに比して頻度は低く1.8～3％と言われている。MRの成因に関しては弁輪拡大、弁尖の菲薄化、前尖の逸脱などで生じる。弁膜症の進行に伴い、左房/左室拡大を来し、収縮不全や左心不全を呈する。RP患者は房室伝導障害を合併することがあり、その頻度は4～6％と言われており、1度から3度房室ブロックのいずれもが認められる。高度房室ブロックの症例では一次的ペースメーカが必要となる症例もあり、ステロイド療法により房室伝導の改善に寄与したとの報告もある。RP患者では洞性頻脈をしばしば認めるが、心房細動や心房粗動の報告は洞性頻脈に比べまれである。心臓血管病変に関しては、RPの活動性の高い時期に発症する場合と無症候性時の両方に発症する可能性があり、RP患者の死因の1割以上を心臓血管が担うことを鑑みると、無症候であっても診察ごとの聴診を欠かさず、また定期的な心血管の検査が必要である。脳梗塞、脳出血、脳炎、髄膜炎などの中枢神経障害もわが国では全経過の中では、およそ1割の患者に認める。わが国では中枢神経障害合併症例は男性に有意に多く、これらの死亡率は18％と高いことが明らかになった。眼症状としては、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、虹彩炎、角膜炎を伴うことが多い。まれには視神経炎をはじめより重症な眼症状を伴うこともある。皮膚症状には、口内アフタ、結節性紅斑、紫斑などが含まれる。まれに腎障害および骨髄異形成症候群・白血病を認め重症化する。特に60歳を超えた男性RP患者において時に骨髄異形成症候群を合併する傾向がある。全般的な予後は、一般に血液学的疾患に依存し、RPそのものには依存しない。■ RP患者の亜分類一部の患者では気道病変、心血管病変、あるいは中枢神経病変の進展により重症化、あるいは致命的な結果となる場合もまれではない。すなわちRP患者の中から、より重症になり得る患者亜集団の同定が求められている。フランスのDionらは経験した症例に基づいてRPが3つのサブグループに分けられると報告し、分類した。一方で、彼らの症例はわが国の患者群の臨床像とはやや異なる側面がある。そこで、わが国での実態を反映した本邦RP患者群の臨床像に基づいて新規分類について検討した。本邦RP症例の主要10症状（耳軟骨炎、鼻軟骨炎、前庭障害、関節炎、眼病変、気道軟骨炎、皮膚病変、心血管病変、中枢神経障害、腎障害）間の関連検討を行った。その結果、耳軟骨炎と気道軟骨炎の間に負の相関がみられた。すなわち耳軟骨炎と気道軟骨炎は合併しない傾向にある。また、弱いながらも耳軟骨炎と、心血管病変、関節炎、眼病変などに正の相関がみられた。この解析からは本邦RP患者群は2つに分類される可能性を報告した。筆者らの報告は直ちに、Dionらにより検証され、その中で筆者らが指摘した気管気管支病変と耳介病変の間に存在する強い負の相関に関しては確認されている。わが国においても、フランスにおいても、気管気管支病変を持つ患者群はそれを持たない患者群とは異なるサブグループに属していることが確認されている。そして、気管気管支病変を持たない患者群と耳介病変を持つ患者群の多くはオーバーラップしている。すなわち、わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆された。■ 予後重症度分類（案）（表1）では、致死的になりうる心血管、神経症状、呼吸器症状のあるものは、その時点で重症と考える。腎不全、失明の可能性を持つ網膜血管炎も重症と考えている。それ以外は症状検査所見の総和で重症度を評価する。わが国では、全患者中5％は症状がすべて解消された良好な状態を維持している。67％の患者は、病勢がコントロール下にあり、合計で71％の患者においては治療に対する反応がみられる。その一方、13％の患者においては、治療は限定的効果を示したのみであり、4％の患者では病態悪化または再発が見られている。表1　再発性多発軟骨炎重症度分類画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在ではRPの診断にはMcAdamの診断基準（1976年）やDamianiの診断基準（1976年）が用いられる（表2）。実際上は、（1）両側の耳介軟骨炎（2）非びらん性多関節炎（3）鼻軟骨炎（4）結膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎などの眼の炎症（5）喉頭・気道軟骨炎（6）感音性難聴、耳鳴り、めまいの蝸牛・前庭機能障害、の6項目の3項目以上を満たす、あるいは1項目以上陽性で、確定的な組織所見が得られる場合に診断される。これらに基づいて厚生労働省の臨床調査個人票も作成されている（表3）。表2　再発性多発軟骨炎の診断基準●マクアダムらの診断基準（McAdam's criteria）（以下の3つ以上が陽性1.両側性の耳介軟骨炎2.非びらん性、血清陰性、炎症性多発性関節炎3.鼻軟骨炎4.眼炎症：結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、ぶどう膜炎5.気道軟骨炎：喉頭あるいは気管軟骨炎6.蝸牛あるいは前庭機能障害：神経性難聴、耳鳴、めまい生検（耳、鼻、気管）の病理学的診断は、臨床的に診断が明らかであっても基本的には必要である●ダミアニらの診断基準（Damiani's criteria）1.マクアダムらの診断基準で3つ以上が陽性の場合は、必ずしも組織学的な確認は必要ない。2.マクアダムらの診断基準で1つ以上が陽性で、確定的な組織所見が得られる場合3.軟骨炎が解剖学的に離れた2ヵ所以上で認められ、それらがステロイド/ダプソン治療に反応して改善する場合表3　日本語版再発性多発軟骨炎疾患活動性評価票画像を拡大するしかし、一部の患者では、ことに髄膜炎や脳炎、眼の炎症などで初発して、そのあとで全身の軟骨炎の症状が出現するタイプの症例もある。さらには気管支喘息と診断されていたが、その後に軟骨炎が出現してRPと診断されるなど診断の難しい場合があることも事実である。そのために診断を確定する目的で、病変部の生検を行い、組織学的に軟骨組織周囲への炎症細胞浸潤を認めることを確認することが望ましい。生検のタイミングは重要で、軟骨炎の急性期に行うことが必須である。プロテオグリカンの減少およびリンパ球の浸潤に続発する軟骨基質の好塩基性染色の喪失を示し、マクロファージ、好中球および形質細胞が軟骨膜や軟骨に侵入する。これらの浸潤は軟骨をさまざまな程度に破壊する。次に、軟骨は軟骨細胞の変性および希薄化、間質の瘢痕化、線維化によって置き換えられる。軟骨膜輪郭は、細胞性および血管性の炎症性細胞浸潤により置き換えられる。石灰化および骨形成は、肉芽組織内で観察される場合もある。■ 診断と重症度判定に必要な検査RPの診断に特異的な検査は存在しないので、診断基準を基本として臨床所見、血液検査、画像所見、および軟骨病変の生検の総合的な判断によって診断がなされる。生命予後を考慮すると軽症に見えても気道病変、心・血管系症状および中枢神経系の検査は必須である。■ 血液検査所見炎症状態を反映して血沈、CRP、WBCが増加する。一部では抗typeIIコラーゲン抗体陽性、抗核抗体陽性、リウマチ因子陽性、抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性となる。サイトカインであるTREM-1、MCP-1、MIP-1beta、IL-8の上昇が認められる。■ 気道病変の評価呼吸機能検査と胸部CT検査を施行する。1）呼吸機能検査スパイロメトリー、フローボリュームカーブでの呼気気流制限の評価（気道閉塞・虚脱による1秒率低下、ピークフロー低下など）2）胸部CT検査（気道狭窄、気道壁の肥厚、軟骨石灰化など）吸気時のみでなく呼気時にも撮影すると病変のある気管支は狭小化がより明瞭になり、病変のある気管支領域は含気が減少するので、肺野のモザイク・パターンが認められる。3）胸部MRI特にT2強調画像で気道軟骨病変部の質的評価が可能である。MRI検査はCTに比較し、軟骨局所の炎症と線維化や浮腫との区別をよりよく描出できる場合がある。4）気管支鏡検査RP患者は、気道過敏性が亢進しているため、検査中や検査後に症状が急変することも多く、十分な経験を持つ医師が周到な準備をのちに実施することが望ましい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）全身の検索による臓器病変の程度、組み合わせにより前述の重症度（表2）と活動性評価票の活動性（表3）を判定して適切な治療方針を決定することが必要である。■ 標準治療の手順軽症例で、炎症が軽度で耳介、鼻軟骨に限局する場合は、非ステロイド系抗炎症薬を用いる。効果不十分と考えられる場合は、少量の経口ステロイド剤を追加する。生命予後に影響する臓器症状を認める場合の多くは積極的なステロイド治療を選ぶ。炎症が強く呼吸器、眼、循環器、腎などの臓器障害や血管炎を伴う場合は、経口ステロイド剤の中等～大量を用いる。具体的にはプレドニゾロン錠を30～60mg/日を初期量として2～4週継続し、以降は1～2週ごとに10％程度減量する。これらの効果が不十分の場合にはステロイドパルス療法を考慮する。ステロイド減量で炎症が再燃する場合や単独使用の効果が不十分な場合、免疫抑制剤の併用を考える。■ ステロイド抵抗性の場合Mathianらは次のようなRP治療を提唱している。RPの症状がステロイド抵抗性で免疫抑制剤が必要な場合には、鼻、眼、および気管の病変にはメトトレキサートを処方する。メトトレキサートが奏功しない場合には、アザチオプリン（商品名：イムラン、アザニン）またはミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）を次に使用する。シクロスポリンAは他の免疫抑制剤が奏功しない場合に腎毒性に注意しながら使用する。従来の免疫抑制剤での治療が失敗した場合には、生物学的製剤の使用を考慮する。現時点では、抗TNF治療は、従来の免疫抑制剤が効かない場合に使用される第1選択の生物学的製剤である。最近では生物学的製剤と同等以上の抗炎症効果を示すJAK阻害薬が関節リウマチで使用されている。今後、高度の炎症を持つ症例で生物学的製剤を含めて既存の治療では対応できない症例については、JAK阻害薬の応用が有用な場合があるかもしれない。今後の検討課題と思われる。心臓弁膜病変や大動脈病変の治療では、ステロイドおよび免疫抑制剤はあまり有効ではない。したがって、大動脈疾患は外科的に治療すべきであるという意見がある。わが国でも心臓弁膜病変や大動脈病変の死亡率が高く、PRの最重症病態の1つと考えられる。大動脈弁病変および近位大動脈の拡張を伴う患者では、通常、大動脈弁置換と上行大動脈の人工血管（composite graft）置換および冠動脈の再移植が行われる。手術後の合併症のリスクは複数あり、それらは術後ステロイド療法（および/または）RPの疾患活動性そのものに関連する。高安動脈炎に類似した血管病変には必要に応じて、動脈のステント留置や手術を行うべきとされる。呼吸困難を伴う症例には気管切開を要する場合がある。ステント留置は致死的な気道閉塞症例では適応であるが、最近、筆者らの施設では気道感染の長期管理という視点からステント留置はその適応を減らしてきている。気管および気管支軟化病変の患者では、夜間のBIPAP（Biphasic positive airway pressure）二相性陽性気道圧または連続陽性気道圧で人工呼吸器の使用が推奨される。日常生活については、治療薬を含めて易感染性があることに留意すること、過労、ストレスを避けること、自覚的な症状の有無にかかわらず定期的な医療機関を受診することが必要である。4 今後の展望RPは慢性に経過する中で、臓器障害の程度は進展、増悪するためにその死亡率はわが国では9％と高かった。わが国では気管気管支病変を持つ患者群と耳介病変を持つ患者群の2群が存在していることが示唆されている。今後の課題は、治療のガイドラインの策定である。中でも予後不良な患者サブグループを明瞭にして、そのサブグループにはintensiveな治療を行い、RPの進展の阻止と予後の改善をはかる必要がある。5 主たる診療科先に行った全国疫学調査でRP患者の受診診療科を調査した。その結果、リウマチ・免疫科、耳鼻咽喉科、皮膚科、呼吸器内科、腎臓内科に受診されている場合が多いことが明らかになった。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　再発性多発軟骨炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）聖マリアンナ医科大学　再発性多発軟骨炎とは（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報再発性多発軟骨炎患者会ホームページ（患者とその家族および支援者の会）1）McAdam P, et al. Medicine. 1976;55:193-215.2）Damiani JM, et al. Laruygoscope. 1979;89:929-946.3）Shimizu J, et al. Rheumatology. 2016;55:583-584.4）Shimizu J, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70:148-149.5）Shimizu J, et al. Medicine. 2018;97:e12837.公開履歴初回2020年02月24日

【第27回】医師もハマる数学漫画カメラアイ(瞬間記憶能力)レベルの記憶力を持っている天才少年の主人公が、超難関大学の理学部へ入った後、授業に出てきた大学の微積分が理解できずに挫折するところから物語は始まります。『数字であそぼ。』絹田 村子/著. 小学館. 2018高校数学は、赤本の問題などをほぼ暗記して乗り切ったようですが、大学では数学を理解しないと問題が解けません。理解するということをせずに人生を送ってきた彼にとって、大学数学は大きな挫折になりました。私もどちらかと言えば、暗記派でして。大学の教養の授業はとてもとっつきにくかったのを覚えています。先輩から過去問を集めて、公式を丸暗記して試験に臨みました。「円周の長さを求める公式（2πr）は習ったものの、円の面積の公式（πr2）を知らないとき、どのようにして円の面積を求めるか？」という問題を、トイレットペーパーを使って解説するシーンがあります。「考える力」が欠落している主人公は、これがわかりません。同級生がカヴァリエリの原理を用いて解説していきます（図）。図. カヴァリエリの原理による円の面積の求め方画像を拡大するこの漫画、どう考えても京都大学がモデルになっているようですが、パチスロにハマって留年した変人、数学の問題に解答できることを条件に過去問を売る奇人、数学は得意だけど汚部屋に棲んでいる不思議女性、など“それらしい”キャラクターが登場します。数学で挫折したにもかかわらず、敢えてそこから立ち上がって数学を考えることに挑戦していく若者の成長を見るのは面白い。私のような中堅医師になると、医学論文やガイドラインを目にすることが増え、医学的知見は洪水のように流れ込んできます。そして、いつの間にか受動的になっていく自分がいる。「考える力」が鈍ってきた医師にこそ読んでほしい、ユーモアあふれる漫画だと思います。雰囲気としては、『動物のお医者さん』の数学版といった感じです。『数字であそぼ。』絹田 村子/著出版社名小学館定価本体454円+税サイズ新書版刊行年2018年

　拡張期のみが高い高血圧患者（Isolated Diastolic Hypertension：IDH）の降圧治療には、難渋したことのある医師は少なくないであろう。とくに40～60歳の成人では、収縮期血圧は下げることはできても拡張期血圧をガイドラインで定めるレベルまで下げることは難しい。ガイドラインでも米国のJNC7（2003年）では140/90mmHg未満だったものが、14年後にJNC8に代わって公式発表されたACC/AHAガイドラインでは130/80mmHg未満を目標とせよ、というのだから、90mmHg未満でさえ難渋していたのが、さらに困難になったわけである。　そこで朗報と思えるのが、この論文である。長期追跡コホート研究の結果、拡張期型高血圧が90mmHgと80mmHgの患者では心血管系予後はそれほど変わりがないというのである。そこで一安心といいたいところだが、注意が必要だ。この結果はあくまでも長期追跡研究であり、「黙って観察」した結果の報告である。　しかし実際には、対象となった症例は医療機関に行ってただ観察されていただけではなく、当然血圧が高ければさらなる降圧治療は強化されていたであろうし、塩分制限などの努力もしたであろう。そのように観察期間での治療内容が結果に反映されないのが観察研究の最大の欠点である。しかも、人間、歳をとると、血管の弾力性がなくなり、拡張期血圧が下がってくるという厄介な問題も内包する。　本試験はあくまでも、観察を開始した時点での拡張期80mmHgと90mmHgの症例群での追跡結果にすぎないのである。エビデンスとしての確実性を上げるためには、ランダム化試験が不可欠だが、今のところIDHに関するランダム化試験はまだ存在しない。　それでは、現実的に拡張期血圧だけが80mmHg以上あるいは90mmHg以上の高血圧患者にはどう対応すべきか？ まず収縮期血圧を十分130mmHg以下に下げることを第一目標とし、それでも拡張期血圧がガイドラインレベルまで下がらないようであれば、収縮期血圧の低下によりめまいなどの低血圧症状の発現に注意しつつ、減塩や体重減少指導を強化し、非サイアザイド系利尿薬を追加するなど降圧療法を強化する。それでも下がらなければ、高血圧は血管に対する負担（負荷）であることを考えると、当然収縮期血圧のほうが拡張期血圧よりも数字が高い分血管への負荷が大きいことを考慮しつつ、多剤服用による降圧副作用や低血圧症状に注意しながら、あるレベルで妥協するのが現実的であろう。

おさえておきたい情報Gene Reviews Japan日本先天代謝異常学会難病情報センターMinds ガイドライン ライブラリ※サイト名　「Mindsガイドラインライブラリ」※運営者　「公益財団法人日本医療機能評価機構」日本難病・疾病団体協議会小児慢性特定疾病情報センター国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター小児慢性特定疾病情報センター国立循環器病研究センターNORD Rare Disease Video Libraryお役立ち情報福岡みらい病院 無動とすくみ足（パーキンソン病のウエアリングオフ）難病・希少疾患動画シリーズ【クラッベ病】生まれた弟が難病…確実に死ぬ運命から救った兄貴…【魚の鱗病】生まれた時から皮膚がない…「悪魔の子」と呼ばれる難病ポンペ病患者と家族のメッセージ動画長崎北病院パーキンソン病体操ふじのくに　難病患者さんのためのガイドブック＆動画

第1回　医療関連感染症診療の原則と基本第2回　カテーテル関連血流感染症第3回　カテーテル関連尿路感染症第4回　院内肺炎第5回　手術部位感染第6回　クロストリジウム・ディフィシル感染症第7回　免疫不全と感染症第8回　発熱性好中球減少症第9回　細胞性免疫不全と呼吸器感染 あの医療者必携のベストセラー書籍「感染症プラチナマニュアル」のレクチャー版！岡秀昭氏による大人気番組「感染症プラチナレクチャー」の第2弾は医療関連感染症編です。医療関連感染症は、どの施設でも避けることのできない感染症であり、その対策にはすべての医療者が取り組まなくてはなりません。この番組では、医療関連感染症診療の原則と、その診断・治療・予防について臨床の現場で必要なポイントに絞って岡秀昭氏が解説していきます。2019年4月の診療報酬改定で、抗菌薬適正使用を推進するため、入院患者を対象とした「抗菌薬適正使用支援加算」が新設されています。その中心を担うAST（抗菌薬適正使用推進チーム）やICTはもちろん、その他の医療者の教育ツールとしてもご活用ください。さあ、ぜひ「感染症プラチナマニュアル2019」を片手に本番組をご覧ください。※書籍「感染症プラチナマニュアル」はメディカル・サイエンス・インターナショナルより刊行されています。該当書籍は以下でご確認ください。amazon購入リンクはこちら ↓【感染症プラチナマニュアル2019】第1回　医療関連感染症診療の原則と基本初回は、医療関連感染症診療の原則と基本について解説します。基本的に原則は市中感染症編と“いっしょ”です。この番組を見る前にDr.岡の感染症プラチナレクチャー市中感染症編　第1回「感染症診療の8大原則」をご覧いただくとより理解が深まります。ぜひご覧ください。入院患者の感染症は鑑別診断が限られるため、一つひとつ確認しながら進めていけば、診断は比較的容易です。まずは、その鑑別診断について、考えていきましょう。第2回　カテーテル関連血流感染症今回のテーマはカテーテル関連血流感染症（CRBSI：catheter related blood stream infection）です。重要なことは、医療関連感染のCRBSIは「カテーテル感染」ではなく、「血流感染」であるということです。そのことをしっかりと頭に入れておきましょう。番組では、CRBSIの定義、診断、治療そして予防について詳しく解説します。第3回　カテーテル関連尿路感染症今回のテーマはカテーテル関連尿路感染症（CAUTI：Catheter-associated Urinary Tract Infection）です。院内感染が疑われた患者さんに膿尿・細菌尿がみられたら尿路感染症と診断していませんか？とくに医療関連感染で起こる尿路感染症は、特異的な症状を呈さないことも多く、Dr.岡でさえ、悩みながら、自問しながら、診断する大変難しい感染症です。その感染症にどう立ち向かうか！明快なレクチャーでしっかりと確認してください。第4回　院内肺炎今回のテーマは院内肺炎（HAP：hospital-acquired pneumonia）です。医療関連感染である院内肺炎は診断が非常に難しく、また、死亡率が高く、予後の悪い疾患です。その中で、どのように診断をつけ、治療を行っていくのか、診断の指針と治療戦略を明快かつ、詳細に解説します。また、医療ケア関連肺炎（HCAP：Healthcare-associated pneumonia）に関するDr.岡の考えについてもご説明します。第5回　手術部位感染今回のテーマは手術部位感染（SSI：Surgical Site Infection)です。手術部位感染の診断は簡単でしょうか？確かに、手術創の感染であれば、見た目ですぐに感染を判断することができますが、実は「深い」感染はかなり診断が難しく、手術部位や手術の種類によって対応も異なります。もちろん、手術を行った科の医師が対応すべきことですが、基本的なことについて理解しておきましょう。第6回　クロストリジウム・ディフィシル感染症今回はクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI：Clostridium Difficile Infection)です。院内発症の感染性腸炎はほとんどがCDIであり、それ以外だと非感染性（薬剤、経管栄養など）になります。CDIの診断と抗菌薬治療、そして感染予防について、明快にレクチャーします。とくに抗菌薬選択に関しては、アメリカのガイドラインだけに頼らない、岡秀昭先生の経験を基にした臨床での対応方法をお教えします。第7回　免疫不全と感染症免疫不全だからといって、ひとくくりにして、一律に広域抗菌薬を開始したり、やみくもにβ-Dグルカンやアスペルギルス抗原をリスクのない患者で測定するようなプラクティスをしていませんか？本当に重要なのは、まずは、どのような免疫不全かを判断すること。そのうえで、起こりうる病態、病原微生物を考えていきましょう。第8回　発熱性好中球減少症今回は発熱性好中球減少症（FN: Febrile Neutropenia）についてです。発熱性好中球減少症は診断名ではなく、好中球が減少しているときにおこる発熱の状態のことです。白血病やがんの化学療法中に起こることがほとんどです。FNは感染症エマージェンシーの疾患ですので、原因微生物や、臓器を特定できなくても、経験的治療を開始します。どの抗菌薬で治療を開始すべきか、またどのように診断をつけていくのか、治療効果の判断は？そして、また、その治療過程についてなど、岡秀昭先生の経験を交え、詳しく解説します。第9回　細胞性免疫不全と呼吸器感染最終回！今回は細胞性免疫不全者の呼吸器感染（肺炎）について、解説します。細胞性免疫不全者の呼吸器感染は、多様な微生物が原因となりうるため、安易に経験的治療を行わず、まずは微生物のターゲットを絞ることが重要となります。番組では、原因となる微生物の分類、そして、臨床像やCT画像で微生物を鑑別するポイントや、必要となる検査など、臨床で必要となる知識をぎゅっとまとめて、しっかりとお教えします。

　加速乳房部分照射（Accelerated Partial Breast Irradiation：APBI）とは、乳房温存術後の乳房内再発の約70％以上の症例が切除後の腫瘍床周囲から発生することから、全乳房照射（Whole Breast Irradiation：WBI）の代わりに腫瘍床のみに部分照射を行う方法である。　メリットとしては1.線量を増加して短期間に照射を終えられる2.照射野を縮小することで有害事象を軽減できる3.短期間の治療により治療費を軽減できる（小線源治療を除く）　デメリットとしては1.小線源治療や術中照射を選択した場合、手技の煩雑さや治療を受けられる施設が限られる2.長期的な有害事象、局所再発率や生存率が不明などが挙げられる。　現在乳がん診療ガイドラインでは“APBIは長期のエビデンスがまだ十分でなく、行わないことを弱く推奨する”とされている。一方で臨床の場では仕事または家族のケアのためにスケジュールを調整しながら放射線治療に通わなければならない乳がん患者は多く、APBIの潜在的な需要は大きい。　RAPID試験は乳房温存術後の2,135例の早期乳がん患者において乳房内再発（Ipsilateral Breast Tumor Recurrence：IBTR）を1次アウトカムに設定し、APBI後のIBTRがWBIに対して劣らない、という仮説に基づいたランダム化第III相非劣性試験である。非劣性マージンはハザード比の90％信頼区間の上限の2.02に設定された。結果としてAPBI群のハザード比は1.27（90％信頼区間：0.84～1.91）と非劣性が示され、2次アウトカムであるdisease-free survival、 event-free survival、overall survivalも両群で有意な差を認めなかった。一方で、APBI群では晩期有害事象の増加や整容性の低下が認められた。　本試験のポイントは以下のとおりである。1.対象が腫瘍径＜3cm、リンパ節転移陰性、小葉がんは除外など、再発リスクが低い症例だった2.APBIは三次元外照射のみを用いた（総線量38.5Gyを10分割し、2回/日）3.晩期有害事象は乳房硬化と毛細血管拡張が多かった4.APBI後7年目の整容性の評価では、WBI群（15％）に対して約2倍のAPBI群の患者（31％）が整容性をFairまたはPoorと評価していた　本試験で示されたのは、APBI後のIBTRはWBIに劣らないものの、短縮治療のベネフィットは晩期有害事象と整容性に対してトレードオフの関係にある、ということであろう。今回長期予後が得られたことで、晩期有害事象と整容性の低下を許容できるならば、本邦でも再発低リスク乳がん患者に対して三次元外照射によるAPBIが治療の選択肢になる可能性はある。ただ、本試験にアジア人は1～2％しか参加しておらず、欧米人との体格の違いによるアウトカムへの影響は不明である。また試験デザインは異なるものの、NSABP B-39/RTOG 0413ではAPBIのWBIに対する同等性は示されなかった（別コラムを参照）。　現在整容性と晩期有害事象の改善を目的に、1回/日の三次元外照射を用いた試験が進行中である。今後も日本人に最適なAPBIの方法を臨床試験の枠内で検討していくことが望まれる。

　患者団体とは患者の声を代表し、患者や家族と支え合うとともに、療養環境の改善を目指す患者会および患者支援団体のことである。ほぼ定款や会則を有している。がん・難病を中心に患者団体は数多く存在し、講演会や勉強会を開催している。疾病理解への啓発活動なども行っている。会費だけでは活動資金が不足しており、寄付金や協賛金に強く依存しているのが現状のようだ。26研究のシステマティックレビューがその実態を浮き彫りにした。　26研究あったが、資金提供の有無を報告していたのは15研究だった。患者団体への資金提供割合は、20％（少ない）という報告から83％（多い）という報告まであった。どの研究結果が正しいのかよくわからない。資金提供を受けている団体の中で、ウェブサイトで資金提供を公開しているのは27％（642団体中175で公開）にすぎなかった。定款や会則の中に資金受け入れ方針を示している患者団体は、2％という報告から64％という報告まであった。研究によって結果はひどく異なる。このような調査に答えている患者団体はしっかりしているところが多く、実態はこれよりもさらに低いと思われる。製薬企業のほうは完全に公開しているが、患者団体は非常に遅れていると言わざるを得ない。　日本製薬工業協会（製薬協）は2012年ごろから透明性ガイドラインを作り始め、「患者団体との協働に関するガイドライン」および「企業活動と患者団体の関係の透明性ガイドライン」を発行した。患者団体のほうはそれぞれに任されており、その公開実態は団体ごとに千差万別であり、総じて公開度は大変低いことが明らかとなった。　取り上げられた研究報告に日本からの報告はなかったが、日本にもそういった調査はあった。製薬協は2014年および2017年に調査を実施した。2017年の調査によると、製薬企業から支援を受けている割合は92.9％と報告されている。本研究の20～83％という報告よりもはるかに高い。こちらのほうが実態だと思われる。　われわれ医療機関はどうかというと、同じように公開しているところはほとんどないだろう。指針と言えるかどうかわからないが、教職員倫理規程なるものは存在する。毎年ネットで倫理を勉強しテストで合格することが求められている。利害関係者を含むすべての兼業は届け出て、実績報告を毎月出している。