イングランドでは、未破裂腹部大動脈瘤の手術施行率が米国の約半分で、大動脈瘤径が米国より5mm以上大きくなってから手術が行われ、瘤破裂率は2倍以上、瘤関連死亡率は3倍以上であることが、英国・ロンドン大学セントジョージ校のAlan Karthikesalingam氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2016年11月24日号に掲載された。欧州血管外科学会議（ESVS）のガイドラインは、動脈瘤径が男性で55mm、女性では50mmを超えたら介入を考慮すべきとしているが、介入の至適な閾値が不確実であるため、実臨床ではかなりのばらつきがみられ、55mm未満での手術施行率は国によって6.4～29.0％の幅があるという。手術閾値の差が、死亡率の乖離をもたらすかを検証　研究グループは、イングランドと米国で、未破裂腹部動脈瘤への手術の施行状況や手術時の大動脈瘤径を比較し、両国の手術の閾値の差が大動脈瘤関連死亡率の乖離と関連するかを検討した（英国Circulation Foundationなどの助成による）。　イングランドの病院エピソード統計（Hospital Episode Statistics）のデータベースおよび米国の全国入院患者情報（Nationwide Inpatient Sample）から、2005～12年の未破裂腹部大動脈瘤への手術の頻度、手術を受けた患者の院内死亡率、動脈瘤破裂率のデータを抽出した。　また、英国の全国血管登録（National Vascular Registry）（2014年のデータ）および米国の全国外科手術質改善プログラム（National Surgical Quality Improvement Program）（2013年のデータ）から、手術時の動脈瘤径のデータを抽出した。　米国の疾病管理予防センター（CDC）および英国の国家統計局（Office of National Statistics）から得たデータを用いて、2005～12年の動脈瘤関連死亡率を決定した。データは、直接標準化法または条件付きロジスティック回帰を用いて、両国間の年齢および性別の差を補正した。　2005～12年に、イングランドで2万9,300例が、米国では27万8,921例が、未破裂腹部大動脈瘤の手術を受けた。米国の手術閾値を適用すればイングランドのアウトカムが改善する？　10万人当たりの年間動脈瘤手術施行率は、イングランドでは2005年の27.11件から2012年には31.85件に、米国では57.85件から64.17件に増加した。補正後の動脈瘤手術施行率は、イングランドが米国よりも低かった（オッズ比[OR]：0.49、95％信頼区間[CI]0.48～0.49、p＜0.001）。　全体のステントグラフト内挿術の施行率は、イングランドのほうが低かった（45.5 vs.67.0％、p＜0.001）。イングランドのステントグラフト内挿術の施行率は経時的に上昇したが、2012年時の施行率は米国に比べ低かった（67.2 vs.75.4％、p＜0.001）。　手術施行例の全体の補正後院内死亡率は、両国間に差はなかった（OR：1.04、95％CI：0.96～1.12、p＝0.40）。動脈瘤関連死亡率は、イングランドが米国よりも高かった（OR：3.60、95％CI：3.55～3.64、p＜0.001）。　3年生存率はイングランドが78.5％、米国は79.5％で、このうちステントグラフト内挿術はそれぞれ76.6％、79.8％、外科的人工血管置換術は78.1％、79.1％だった。補正後の3年生存率は、両群間に差はなかった（死亡のハザード比[HR]：0.97、95％CI：0.92～1.02、p＝0.17）。　10万人当たりの動脈瘤破裂による入院率は、イングランドでは2005年の21.34件から2012年には16.30件に、米国では10.10件から7.29件に減少した。補正後の動脈瘤破裂による入院率は、イングランドが米国よりも高かった（OR：2.23、95％CI：2.19～2.27、p＜0.001）。　年齢と性別で重み付けした手術時の加重平均動脈瘤径は、イングランドのほうが大きかった（63.7 vs.58.3mm、p＜0.001）。年齢、性別、手術法（ステントグラフト内挿術、外科的人工血管置換術）で補正しても、この有意な乖離は保持されており、手術時の瘤径はイングランドのほうが5.3±0.3mm大きかった（p＜0.001）。　著者は、「手術施行率と動脈瘤関連死亡率は、両国とも別個のデータセットに基づいており、これらの因果関係は示せないが、時期は同じであるためその可能性が示唆され、米国の手術閾値をイングランドに適用すればイングランドのアウトカムが改善するかという疑問が浮上する」としている。

　観察研究によると、コーヒーは2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病と逆相関するが、虚血性心疾患とは逆相関しないとされている。米国2015年食事ガイドラインにおいて、コーヒーは保護効果がある可能性が記載されている。短期的試験では、コーヒーは、多くの血糖特性に対し中和的な影響を及ぼすが、脂質やアディポネクチンを上昇させるといわれている。中国・香港大学のMan Ki Kwok氏らは、大規模かつ広範な遺伝子型の症例対照研究および横断研究に適応された2つのサンプルのメンデル無作為群間比較を用いて、遺伝的に予測されるコーヒー消費による2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病、虚血性心疾患とその危険因子を比較した。Scientific reports誌2016年11月15日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・遺伝的に予測されたコーヒーの消費は、2型糖尿病（OR：1.02、95％CI：0.76～1.36）、うつ病（OR：0.89、95％CI：0.66～1.21）、アルツハイマー病（OR：1.17、95％CI：0.96～1.43）、虚血性心疾患（OR：0.96、95％CI：0.80～1.14）、脂質、血糖特性、肥満、アディポネクチンと関連していなかった。・コーヒーは小児期の認知とは関係がなかった。　著者らは「観察研究と一致し、コーヒーは、虚血性心疾患とも、予想通り小児期の認知とも関連がなかった。しかし観察研究とは対照的に、コーヒーは2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病に対し、有益な効果を示さない可能性が示された」とし、「この結果は食事ガイドラインで示唆されたコーヒーの役割を明確化し、これらの複雑な慢性疾患の予防介入は、他の手段を用いるべきではないか」とまとめている。関連医療ニュース 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 毎日5杯の緑茶で認知症予防：東北大 1日1杯のワインがうつ病を予防

　米国では、乳がん死亡率は経年的に減少していることが知られている。ただし、この理由が乳がん検診の普及によるものと、治療の発達のいずれが大きいのかはわかっていない。乳がん検診の利益について検討するため、Welch氏らは、1975年から2012年までのSEERデータベースの乳がん診断数について検討した。期間は、米国におけるマンモグラフィ検診の出現前の期間、検診プログラムが普及していった期間、および普及後の期間が含まれている。　年代別の診断時腫瘍径については、Figure 2Aで1975年には、2cm未満の小さい乳がんが37％、2cm以上は64％程度となっていた。その後、1980年代のマンモグラフィ検診率が50％を超える時期には、とくに2cm未満の小さい乳がんの診断割合が上昇し、2000年代にはプラトーになってきたものの、2010年には2cm未満の小さい乳がんが67％、2cm以上の大きな乳がんは33％程度と、1975年と逆比率なっていた。さらに、Figure 2Bで女性10万人当たりの腫瘍径ごとの年次罹患数をみてみると、2cm未満の小さな乳がんは総じて増加傾向にあるにもかかわらず、2cm以上の大きな乳がんの年次罹患数は横ばいから若干減少ということになる。筆者らは、Table 1で1975～79年と2008～12年の女性10万人当たりの腫瘍径ごとの年次罹患数を比較している。これによると、2cm以上の大きな腫瘍は10万人当たり145例から115例と（30例分）減少しているものの、2cm未満の小さな腫瘍は10万人当たり82例から244例と（162例分）増加していることを示している。　早期乳がんのうちに発見して大きな乳がんになる症例が減る場合には、小さな乳がん診断数の増加と大きな乳がんの診断数低下がミラーイメージのようにならねばならぬが、そうはなっていない。2012年に同じ著者らは、早期乳がんの診断数の増加が著しく、進行乳がんの診断数の低下がほとんどない点から、乳がん罹患率の増加を現実的な範囲と想定しても説明がつかない早期乳がんの増加があるため、過剰診断が含まれているという報告をしている1）。今回は、検診後の乳がん発症割合は一定であるという仮定のもとで、腫瘍径の大きな乳がんの減少数に対して、腫瘍径の小さな乳がんの増加が著しいことから、マンモグラフィ検診には過剰診断が多く含まれているという考えを示している。　Table 2では、2cmを超える大きな腫瘍について、治療とマンモグラフィ検診の死亡率に与える影響を示している。治療の進歩については、治療による死亡数の減少は10万人当たり17例とされている。また、マンモグラフィ検診による死亡数の減少は10万人当たりベースラインでは12例、近年では8例と算出されている。Figure 3では、各腫瘍径の死亡リスクについて、1975～79年と2008～12年で比較している。これによると、相対リスクは大きな腫瘍に比べて小さな腫瘍でのリスク低減がより大きいとしている。　以上より、筆者らは乳がんのマンモグラフィ検診では、小さな乳がんの過剰診断に寄与しており、大きな乳がんの診断や死亡率低減には、治療の進歩の方が大きく影響しているのではないかと結論している。　今回の解析については、私としてはいくつかの問題点が挙げられる。たとえば、2012年の同著者らの論文でも同様であるが、リンパ節転移、遠隔転移については言及がなく、十分な乳がんのリスク評価がなされているとはいえない。また、死亡率の低減についての解析は、2cmを超える乳がんのみでなされており、それ以下の小さな乳がんについてはされていない。さらに、近年のマンモグラフィ精度の上昇や機器の進歩については、過剰診断を増やす可能性と正診率が上がる可能性のいずれもがあるが、評価には加えられていない。腫瘤径による乳がん死亡率の調整については、年齢や乳がんの病理学的予後因子が考慮されていない。　これまで、マンモグラフィ検診導入前後の乳がん死亡率の比較については、数多く報告がなされているが、研究期間中の治療成績の向上については考慮に入れておらず、10万人当たり数100例程度の死亡数減少が見込まれてきた2）3）4）。上記のように、いくつかのlimitationは存在するが、これらを踏まえたうえでも、私としては、大きな意義のある報告と思う。具体的には、治療成績の向上を考慮に入れて、かつ診断された腫瘍径の分類と予後の解析により、過剰診断の可能性と、マンモグラフィ検診の利益が以前考えられていたよりも少ない可能性が示唆された点は重要であると考える。　今後はマンモグラフィ検診の意義の社会的な再検討が進むとともに、検診に伴う過剰診断についても、対応を検討すべきと考えられる。ただし、Elmore氏は本稿のEditorialで、マンモグラフィ検診における過剰診断の原因は多岐にわたるため、過剰診断を減らすためには、多面的なシステムの発展が必要であると述べている5）。具体的には、過剰診断がなくならない理由として、検診のターゲット層、行政、医療従事者、患者それぞれの領域に原因があることを述べている。そのうえで、検診ターゲットについては、乳がん低リスクの全市民に行う現状を是正して高リスクに限ること、行政側は過剰診断や無治療でも予後にかかわらない腫瘤が存在するという真理を認識すること、さらに、医療提供者や患者にかかわる点では、より高い正確性と精度を有する新規の診断ツールの開発が必要であると述べている。　本邦でも、最近、新たな乳がんスクリーニングのガイドラインが報告されている6）。乳がん検診（日本では視触診とマンモグラフィ併用）受診率が、欧米と比較して日本では低い現状がある。とはいえ、視触診については「がん検診のあり方に関する検討会」の報告や上記ガイドラインでも、乳がんの死亡率減少効果としては根拠に乏しいことが述べられている。さらに、40代の若年者においては、本邦のJ-START試験7）の結果から、マンモグラフィ検診に超音波検診を組み合わせることがとくに小さな乳がん発見に役立つとされ、今後は超音波併用も検討されていくと思われる。　私としては、今後はマンモグラフィ検診による不利益だけではなく、日本における乳がん検診として、その利益と不利益の相対バランスを検討する必要があると考える。具体的には、「がん検診のあり方に関する検討会」など科学的解析に基づき、厚生労働省などが主導して検診体制を整備・再検討する必要があると考える。参考文献1）Bleyer A, et al. N Engl J Med. 2012;367:1998-2005.2）Kalager M, et al. N Engl J Med. 2010;363:1203-1210.3）Weedon-Fekjar H, et al. BMJ. 2014;348:g3701.4）Otto SJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:66-73.5）Elmore JG. N Engl J Med. 2016;375:1483-1486.6）Hamashima C, et al. Jpn J Clin Oncol. 2016;46:482-492.7）Ohuchi N, et al. Lancet. 2016;387:341-348.

　アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクが低い女性の約3分の1に冠動脈石灰化（CAC）が認められ、CACはASCVDのリスクを高め、従来のリスク因子に加えると予後予測の精度をわずかに改善することが、オランダ・エラスムス大学医療センターのMaryam Kavousi氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年11月22日（オンライン版2016年11月15日）号に掲載された。米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）の予防ガイドラインに基づく、心血管疾患（CVD）の低リスク女性の予防戦略の導出におけるCAC検査の役割は、明らかにされていないという。欧米の5つの大規模コホート研究のメタ解析　研究グループは、ASCVDのリスクが低い女性のCVDリスクの予測および層別化におけるCAC検査の効用性を評価するために、5つの大規模な地域住民ベースのコホート研究のデータを用いてメタ解析を行った。　ダラス心臓研究（DHS、米国）、フラミンガム心臓研究（FHS、米国）、ハインツ・ニクスドルフ・リコール研究（HNR、ドイツ）、アテローム動脈硬化症多民族研究（MESA、米国）、ロッテルダム研究（RS、オランダ）の参加者のうち、ASCVDの10年リスクが7.5％未満の女性を選出した。　これら5つの研究は、一般人口からの多くの低リスク女性のCACデータが、詳細な長期フォローアップデータとともに入手可能と考えられるコホートとして選ばれた。固定効果モデルを用いたメタ解析で、これらの試験の結果を統合した。　主要評価項目はASCVDの発生とし、非致死的心筋梗塞、冠動脈心疾患（CHD）、脳卒中が含まれた。CACとASCVDの関連の評価には、Cox比例ハザードモデルを用いた。CACが、ASCVDリスクの従来のリスク因子よりも優れた予測因子であるかを評価するために、C統計量および連続的純再分類改善度（continuous net reclassification improvement：cNRI）を算出した。CAC発生率は36.1％、CAC＞0のASCVDリスクのHRは2.04　ASCVDの低リスク女性6,739例が解析の対象となった。5研究のベースラインの平均年齢の幅は44～63歳であり、糖尿病の有病率は2.3～6.6％、早期CHDの家族歴ありは14.0～42.4％の範囲であった。　5研究のCACあり（CAC＞0）の範囲は25.2～66.5％で、全体では36.1％（2,435例）であった。全体として、CACありの群は、より高齢で、心血管リスクのプロファイルがより不良であり、糖尿病有病率や早期CHD家族歴も高かった。フォローアップ期間中央値の幅は7.0～11.6年だった。　165件のASCVDイベントが発生し（非致死的心筋梗塞：64件、CHD死：29件、脳卒中：72件）、5研究のASCVD発生率の幅は1,000人年当たり1.5～6.0件であった。　CACあり（CAC＞0）は、CACなし（CAC＝0）と比較してASCVDのリスクが有意に高かった（1,000人年当たりの発生率：1.41 vs.4.33件、発生率差：2.92、95％信頼区間[CI]：2.02～3.83、多変量補正ハザード比[HR]：2.04、95％CI：1.44～2.90）。　従来のリスク因子にCACを加えると、C統計量が0.73（95％CI：0.69～0.77）から0.77（95％CI：0.74～0.81）へ改善し、ASCVD予測のcNRIが0.20（95％CI：0.09～0.31）となった。　著者は、「この予測精度の向上の臨床的な効用性と費用対効果を評価するには、さらなる検討を要する」としている。

【はじめに】　CTCAは冠動脈狭窄の評価に加え、positive remodelingに隠されたプラークの検出（内腔のみを判定する冠動脈造影[CAG]では冠動脈硬化症の重症度が過小評価になってしまう）、胸痛を呈する非冠動脈疾患（肺梗塞・大動脈解離・心膜炎・肺炎胸膜炎・食道裂肛ヘルニアなど）の鑑別を非侵襲的に行える利点を有する。有意狭窄判定の感度・特異度は報告によりばらつきがあるが、陰性適中率については100％近い精度を示し虚血性心疾患のルールアウトに有用というのが共通認識となっている。これらの利点により、CTCAはすでに日本の津々浦々の循環器専門病院やクリニックで導入されているが、臨床現場でどう使っていくかについてのスタンスは施設ごとにまちまちであり、これからの課題と考えられる。　その指標となる本邦での直近の指針「冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（JCS 2009）1）」を整理してみると、以下のようになる。（UAP；不安定狭心症、NSTEMI；非 ST上昇型急性心筋梗塞、STEMI；ST上昇型急性心筋梗塞） *：安定狭心症のリスク層別化は検査前有病予測を意味し、胸痛の性状や臨床所見から推測する急性冠症候群の短期リスク評価とは異なる。胸痛の特徴（1.胸骨後部に手のひらで押されたような圧迫感，重苦しさ、2.労作に伴って出現、3.安静により治まる）を満たす項目数により典型的狭心症・非典型的狭心症・非狭心症性胸痛に分類し、年齢・性別を加味して層別化するが、非典型的狭心症の大半と非狭心症性胸痛で男性（＞40歳）／高齢女性（＞60歳）が中リスク群に分類される2）。検査前有病予測ではDuke clinical score2）がよく知られている。 【CAD-Man試験について】　ドイツから報告された CAD-Man（Coronary Artery Disease Management）試験は、特定のクリニカルシナリオ（30歳以上の非典型的狭心症および非狭心症性胸痛；2つ以上の負荷試験陽性例を除く）を対象としたCTCAとCAGとの無作為比較試験である。中リスクが多い対象群であり、上記「IIa 安定狭心症」に重なる。　詳細は、別項（本ページ上部：オリジナルニュース）に譲るが、要約すると、CTCAを選択しても放射線被曝量・3年間の心血管イベントの発生頻度は変わらず、QOL（入院期間・満足度）が高かった。CTCA群で最終診断ツールであるCAGが実施された割合は14％であり、当然のことながらその正診率（75％）は高く、CAG群の5倍だった。さらに、一連の検査・治療による大合併症（1次エンドポイント）は不変、小合併症は有意に抑制された。　わずか329例、single centerでの研究がBMJ誌に掲載されたことに驚かされたが、これまでCTCAとCAGとの直接比較が少なかったことや、特定のシナリオを設定しその有用性を示した点が評価されたのだろう。　本研究への疑問点・課題をいくつか提示しておきたい。　まずは、有病率の低さ（CTCA群11％、CAG群15％）である。トロポニンI/T値や心電図変化を対象外とせず、したがって急性冠症候群（UAP/NSTEMI）を許容する一方、全症例の平均年齢は60歳、半数が女性で糖尿病合併率は20％未満、虚血性心疾患の既往症例は除外された。さらに非典型的狭心症も半数以下だったことから、実際にはCTCA・CAGの適応とならない低リスク群が多数含まれていたと推察される。Duke clinical scoreから34.3％と予測した筆者らにとっても誤算だったであろうが、対象症例の有病率の低さは、検査に伴う合併症や長期予後の点に関してCTCA群に有利に働いた可能性があるし、被曝の観点からも問題である。　次に、血行再建術適応基準が示されていない点が挙げられる。CTCA群のみMRIでの当該領域心筋バイアビリティー≧50％が次のステップ（CAG）に進む条件となっているが、血行再建術の適応はCAG所見のみで決定されている。負荷試験の洗礼を受けない対象症例達は生理的・機能的評価なしに解剖学的要件のみで“虚血”と判断されたことになり、一部overindicationになっている可能性がある。　さらに、研究施設の日常臨床の延長線上で行われた本研究では、CTCAはすべて入院下で施行された。この点は、外来で施行されることが多い本邦の現状とは異なる。同様の試験を日本で行えば、入院期間やコスト面で、CTCA群での有効性にさらなる上積みが期待される。【冠動脈診療の適正化とCTCA】　高齢化社会の到来や天井知らずに膨らみ続ける医療経済的観点から、諸外国では医療の標準化・適正化（appropriateness）が叫ばれて久しい。虚血性心疾患診療の分野でも、治療のみならず診断の段階から appropriateness criteriaが提示されている3）。翻って、日本はどうだろうか。循環器疾患診療実態調査報告書（2015年度実施・公表） 4）から2010年と2014年のデータを比較すると、CTCAが34.6万件から42.4万件へと増加しているのに対し、CAGはいずれも49.8万件であった。待機的PCI数やCABG数があまり変化していないことを考え合わせれば、CTCAを有効かつ適正には活用できていないことになる。　CAD-Man試験は、CTCAが“不要な”CAGを減少させる可能性を示し、また反面教師として、 症例選択の重要性も示唆した。一方、血行再建症例の適応基準が課題として残っている。　多少横道にそれるが、新時代を切り開く技術としてFFRCTが注目されている。FFRCT法は CTCAのボリュームデータを使い、数値流体力学に基づいて血行動態をシミュレーションし FFRを推定する方法で、解剖学的判定と生理的・機能的評価を非侵襲的に行うことができる理想的なモダリティーである。実臨床に普及するには多くのハードルがあるが、昨年Duke大学から報告された「FFRCT版CAD-Man試験」ともいうべきPLATFORM試験5）6）では、臨床転帰を変えることなくCAGの正診率向上やコスト低減・QOL改善効果が示された。 　日本でもappropriatenessの議論が始まっていると聞くが、CAD-Man試験が示したように現在のCTCAにはまだまだ課題が多い。適切な症例選択とFFRCT、これが融合すればCTCAが真のゲートキーパーとなる、と確信する。参考文献1）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2007―2008年度合同研究班報告）―冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン（PDF）2）Pryor DB, et al. Ann Intern Med. 1993;118:81-90.3）Hendel RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1475-1497.4）循環器疾患診療実態調査報告書 （2015年度実施・公表）（PDF）5）Douglas PS, et al. Eur Heart J. 2015;36:3359-3367.6）Douglas PS, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68:435-445.

　デンマークの全国登録ベースのコホート研究より、うつ病治療歴のある初発早期乳がん女性では、ガイドラインで推奨されるアジュバント治療を受けないリスクがあり、それが全生存率および乳がん特異的生存率の低下につながっている可能性があることをデンマークがん協会研究センターのNis P. Suppli氏らが報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2016年11月14日号に掲載。　本研究は、1998～2011年にデンマークで早期乳がんと診断された女性4万5,325例を調査した。そのうち、744例（2％）は病院でのうつ病治療歴（入院もしくは外来）があり、6,068例（13％）は病院での治療歴はないが抗うつ薬による治療歴があった。著者らは、うつ病治療歴と、ガイドラインによるがん治療を受けないリスクとの関連を多変量ロジスティック回帰分析で評価し、全生存率・乳がん特異的生存率・自殺リスクについて乳がん発症前のうつ病治療の有無別に多変量Cox回帰分析で比較した。　主な結果は以下のとおり。・腫瘍のStageからは、うつ病治療歴のある女性における乳がん診断の遅れは示されなかった。・乳がん発症前に病院での治療歴がないが抗うつ薬による治療歴のある女性は、ガイドラインによるがん治療を受けないリスクが有意に増加し（オッズ比：1.14、95％CI：1.03～1.27）、全生存率（ハザード比：1.21、95％CI：1.14～1.28）と乳がん特異的生存率（ハザード比：1.11、95％CI：1.03～1.20）が有意に悪化した。病院でのうつ病治療歴のある女性においても、これらのリスクが有意ではないが増加した。・サブグループ解析では、必要とされるアジュバント療法を受けなかった女性で、とくにうつ病と生存率低下の関連が強かった。

　経口抗凝固薬ダビガトランに対する特異的中和剤であるイダルシズマブ（商品名：プリズバインド、日本ベーリンガーインゲルハイム）が、7ヵ月という短い審査期間で今年9月に承認され、11月18日に発売された。11月15日の発売記者説明会では、国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科の矢坂正弘氏が、抗凝固薬による出血リスク、イダルシズマブの効果や意義について紹介し、「迅速・完全・持続的に効果を示すイダルシズマブは臨床現場で有用な薬剤になるだろう」と述べた。DOACでも大出血は起こりうる　心原性脳塞栓症予防のための抗凝固療法において、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）はワルファリンと比較し、「管理が容易」「脳梗塞予防効果は同等かそれ以上」「大出血は同等かそれ以下」「頭蓋内出血が大幅に低下」というメリットがあり、ガイドラインでも推奨されるようになった。しかしDOACでも大出血は起こりうる、と矢坂氏は強調する。大出血時の一般的な対応は、まず休薬し、外科的処置を含めた止血操作、点滴でのバイタルの安定、出血性脳卒中なら十分な降圧を行うことである。この処置に加えて、活性炭や第IX因子複合体（保険適応外）の投与などの工夫がなされてきたが、より急速な中和剤が望まれていた。このような現状の中、ダビガトランに特異的な中和剤イダルシズマブが承認された。　商品名のプリズバインド（PRIZBIND）は、PRazaxaとIdaruciZumabがBIND（結合）して効果を発揮することに由来しているという。効能・効果は次のとおり。　以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和　　・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時　　・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時中和剤に求められる特性を達成　矢坂氏は、中和剤に求められる特性として、「迅速に」「完全に」「持続的に」効くという3つを挙げ、「イダルシズマブはこれを達成した中和剤と言える」と紹介した。　国内第I相試験によると、イダルシズマブ静注後1分以内に、希釈トロンビン時間（dTT）が正常値上限を下回り（すなわち、抗凝固作用を完全に中和）、それが24時間持続することが示され、第III相試験（RE-VERSE AD試験）においても同様に、迅速・完全・持続的な中和効果が認められている。　RE-VERSE AD試験における患者において、出血の種類は消化管出血・頭蓋内出血が大部分を占め、緊急手術・処置の理由は骨折が最も多かった。　また、同試験の中間集計では、243例中13例（5.3％）に脳梗塞や深部静脈血栓症などの血栓性イベントが発現したが、1例を除き血栓性イベント発現時点で抗凝固療法を再開していなかった。矢坂氏は、これは抗凝固療法を適切な時点で再開するようにというメッセージを示していると述べた。ダビガトランの場合は24時間後に再開が可能であり、他の抗凝固薬であれば24時間以内でも投与できる。中和剤は自動車のエアバッグのようなもの　矢坂氏は、中和剤の必要性について、「DOACはワルファリンに比べて頭蓋内出血は大幅に低下するがゼロになるわけではなく、また避けられない転倒や事故による出血も起こりうるので、リバースする中和剤は必要である」と指摘した。　中和剤はよく自動車のエアバッグに例えられるという。エアバッグがなくても運転できるし、ほとんどの人は事故に遭わないが、なかには衝突し、エアバッグがあったので助かったということも起こりうる。このエアバッグに相当する中和剤があるということは「抗凝固薬選択のオプションの1つになるだろう」と矢坂氏は述べ、講演を終えた。

【概要】背景　冠動脈バイパス術（CABG）は、左主冠動脈疾患（LM）に対する標準的な治療法と考えられてきたが、近年、LM病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）治療が増加している。本研究は、PCIとCABGのLM疾患治療における有効性を比較することを目的とした。方法　北欧の36心臓センターが参加し、LM症例を対象としてCABG群とPCI群を1：1に割り付けた前向き無作為、非盲検、非劣性試験を実施した。試験参加適格症例は、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇心筋梗塞症例とした。除外基準は、24時間以内のST上昇型心筋梗塞、CABGやPCIのリスクが高すぎる症例、または1年の生命予後が期待できない症例とした。　主要評価項目は主要な有害心臓および脳血管イベント（MACCE）の複合（全死因死亡、心筋梗塞、冠動脈に対する再血行再建術、および脳卒中）とした。CABG群に対するPCI群の非劣性は、5年間の経過観察で1.35のハザード比（HR）を超えないことを必要条件とした。結果　2008年12月9日～2015年1月21日の間に、1,201例のLM症例を無作為にPCI群598例とCABG群603例に割り付け、各グループ592例を分析対象とした。　5年間カプランマイヤーカーブのMACCE推定値は、PCI群29％（121イベント）、CABG群19％（81イベント）で、HR：1.48でPCIが劣性の結果であった。CABG群の治療成績は、PCI群に対して有意に良好であった（p＝0.0066）。5年間のMACCEの発症推定値をPCI群 vs.CABG群で比較すると、全死因死亡率は12％ vs.9％（p＝0.77）、心筋梗塞は7％ vs.2％（p＝0.0040）、再血行再建術は16％ vs.10％（p＝0.032）、脳卒中は5％ vs.2％（p＝0.073）で有意水準まで到達していない項目もあるがいずれもCABG群のほうが成績良好であった。コメント　これまでのPCIに適したLM病変に対してPCIを推奨するとしたガイドラインは主に、SYNTAX試験結果に基づき作成されてきた。また、ガイドラインは無作為化試験であるLE MANS試験、PRECOMBAT試験、Boudriot試験などの結果も参照しているが、患者サンプル数が少ないため、PCIをunprotected LM病変の最良の治療法と決定するためにはエビデンスとしては弱いと考えられていた。　今回のNOBLE試験は、unprotected LM治療でCABG群と比較してPCI群は非劣性の臨床結果をもたらすと仮定して実施されたが、結果は逆にPCI群はCABG群に対して劣性であった。本研究の結果は、LM治療においてCABGの治療成績がPCIよりも優れている可能性を示唆している。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　左冠動脈主幹部病変の治療では、冠動脈バイパス術（CABG）が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも良好な予後をもたらす可能性があることが、フィンランド・オウル大学病院のTimo Makikallio氏らが行ったNOBLE試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月31日号に掲載された。欧州では、従来、非保護左主幹部病変の標準的な血行再建術はCABGであるが、最近はPCIの使用が急増している。欧州心臓病学会（ESC）の現行ガイドラインでは、左主幹部病変や非複雑病変、非びまん性病変にはPCIが推奨されているが、その論拠とされる試験は症例数が少なく、最良の治療を決めるには検出力が十分でないという。約1,200例が参加したPCIの非劣性試験　NOBLEは、非保護左主幹部病変を有する患者において、薬剤溶出ステントを用いたPCIのCABGに対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験（デンマーク・オーフス大学病院などの助成による）。　対象は、冠動脈造影で視覚的な狭窄度≧50％または冠動脈の入口部、midshaft、分岐部の冠血流予備量比≦0.80の病変を有する安定狭心症、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞の患者であった。　主要評価項目は、主要な心脳血管有害事象（MACCE）の複合エンドポイント（全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術、脳卒中）であった。非劣性マージンは1.35とした。　2008年12月9日～2015年1月21日までに、欧州9ヵ国36施設に1,201例が登録され、PCI群に598例、CABG群には603例が割り付けられた。両群とも592例ずつがITT解析の対象となった。全死因死亡に差はないが、5年MACCE発生率が高い　ベースラインの平均年齢は、PCI群が66.2歳（SD 9.9）、CABG群は66.2歳（9.4）で、女性がそれぞれ20％、24％（p＝0.0902）を占め、糖尿病を有する患者が両群とも15％含まれた。logistic EUROSCOREは両群とも2（IQR：2～4）、SYNTAXスコアはそれぞれ22.4（SD 7.8）、22.3（7.4）であった。　Kaplan-Meier法による5年MACCE発生率は、PCI群が29％（121イベント）、CABG群は19％（81イベント）で、HRは1.48（95％CI：1.11～1.96）であり、CABG群のPCI群に対する優越性が確認された（p＝0.0066）。　全死因死亡の5年発生率には有意な差はなかった（PCI群：12％ vs.CABG群：9％、HR：1.07、0.67～1.72、p＝0.77）が、手技に伴わない心筋梗塞（7 vs.2％、2.88、1.40～5.90、p＝0.0040）および血行再建術（16 vs.10％、1.50、1.04～2.17、p＝0.032）はPCI群で有意に多く、脳卒中（5 vs.2％、2.25、0.93～5.48、p＝0.073）はPCI群で多い傾向がみられた。　1年MACCE発生率は、2つの群で同じであり（7 vs.7％、リスク差：0.0、95％CI：－2.9～2.9、p＝1.00）、両群間の差は1年以降に生じていた。1年時の全死因死亡（p＝0.11）、手技に伴わない心筋梗塞（p＝0.49）、血行再建術（p＝0.27）、脳卒中（p＝0.16）にも差は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、SYNTAX試験の左主幹部病変例とPRECOMBAT試験のメタ解析の結果（5年MACCE発生率、PCI群：28.3％ vs. CABG群：23.0％、p＝0.045）を追認するものである」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師それでは、血圧を測定しますね。 患者はい。ちょっと急いできたから、血圧が上がっているかもしれません。 医師（カフを巻きながら）そうですか。 患者先生、昨日、食べ過ぎたので…血圧が上がっているかも…。 医師……（血圧を徐々に上げる）。 患者それに、最近、運動していないし…（話し続ける）。 医師Aさん、喋ると血圧は高めに出ますよ（身振り・手振りを加えながら）。 患者えっ、そうなんですか。黙ってます（驚いた顔）。●ポイント静かな環境で、会話をせずに血圧を測定することの必要性を説明します参考資料1）『高血圧治療ガイドライン2014』（Minds ガイドラインセンター）

　新たな治療薬が続々と発売されている肺がん。この10年で「肺癌診療ガイドライン」（日本肺癌学会編）は記載形式や推奨方針が大きく変化してきている。2016年10月28日開催の第13回肺がん医療向上委員会において、その変遷や意義について、日本肺癌学会ガイドライン検討委員会 薬物療法および集学的治療小委員会 委員長である瀬戸 貴司氏（国立病院機構九州がんセンター 呼吸器腫瘍科）が講演した。肺がんの診療ガイドラインはどうあるべきか　日本では、海外と異なり、呼吸器内科医も呼吸器外科医も肺がんを診療している。そのため、診療ガイドラインは、誰がみても患者がどの位置にいるのか理解でき、がん専門医でなくても標準治療にたどり着けるものであるべきである。この方針に基づき、薬物療法については、薬物療法および集学的治療小委員会を中心に2005年からガイドラインの改定が進められ、現在、日本肺癌学会のホームページ上にウェブ版が掲載されている。なお、書籍版は2年ごとに出版され、2016年版は今年の日本肺癌学会学術集会（12月19～21日、福岡）で発売される予定である。　ガイドラインでの治療選択は樹形図で示されている。IV期非小細胞肺がんを例に挙げると、まず腫瘍側の因子である組織型（非扁平上皮がんもしくは扁平上皮がん）で分け、次に遺伝子異常で分ける。さらに、患者側の因子であるperformance status（ECOG PS）で分け、PSが1以下の場合は年齢（75歳以上もしくは75歳未満）で分ける。ウェブ版では、治療法をクリックすれば推奨グレードとエビデンスにリンクするようになっている。診察室で患者さんと一緒にガイドラインを見て、その場で推奨グレードやエビデンスを噛み砕いて説明すれば、患者さんも納得しやすいという。2014年に推奨方針を大きく変更　薬物療法の目的は、「治癒」「生存期間延長」「症状コントロール」「QOLの維持」とさまざまあるが、おしなべて薬物療法に求められるのは「健やかな長生き」と瀬戸氏はいう。ところが、以前は生存期間延長が最大のエビデンスであり、「副作用が強くても、高価な治療でも、生存期間延長効果が高い」薬剤が推奨され、また生存期間延長効果が劣っていなければ、「副作用が軽く、QOLが高く、コストが安い」薬剤が推奨されていた。しかしながら、このように生存期間延長効果を物差しにすることができたのは、殺細胞性抗がん剤しかなかった時代の話である、と瀬戸氏は強調した。現在は分子標的治療薬が使用可能となっており、2014年以降は、「がんの制御期間や縮小効果が高くQOLが良い」治療であれば、その機序について科学的に確かさが高ければ、生存期間延長効果が証明されていなくても強く推奨する方針に変更され、分子標的治療薬を先に投与することが推奨されるようになった。ガイドラインの限界と課題　ガイドラインの限界と課題として、瀬戸氏は「すべての患者に対して当てはまるものはない」「記載できない項目も多い」「エビデンスが弱いものも含まれる」「新規薬剤の検討に時間がかかるため最新情報から少し遅れてしまう」ことを挙げる。また、免疫チェックポイント阻害薬の全生存期間延長効果の大きさに触れ、昨今問題となっている薬物療法の医療費について、医療従事者や生物統計学者だけでは判断できない問題だと述べた。瀬戸氏は、ガイドラインの役割として、コストが同じであればどちらの治療が推奨できるのかを提示しなければならないと考察した。ガイドラインの意義とは　最後に瀬戸氏はガイドラインの意義について、医療者にとっては、樹形図を索引に使え、エビデンスに基づく治療方針を患者に提供できること、さらに、治療の説明内容を把握でき、新しい薬剤応用へのキャッチアップにつながることを挙げた。一方、患者さんにとっては、エビデンスに基づく治療を納得して受けられ、主治医とのコミュニケーションツールに使えることを挙げ、講演を締めくくった。

　ニュージーランドや全世界で適応可能なコンセンサスガイドラインでは、統合失調症や長期間の治療が必要とされる重度の精神症状を有する精神疾患でない限り、抗精神病薬の曝露期間は12週間を超えないことが推奨されている。しかし、第2世代抗精神病薬（SGA）の初回中止までの期間（time-to-first discontinuation：TTFD）について、高齢者における実臨床の情報は限られている。ニュージーランド・オタゴ大学のHenry C Ndukwe氏らは、65歳以上のSGA新規処方患者におけるTTFD、アドヒアランス、持続性を比較した。Journal of clinical psychopharmacology誌2016年12月号の報告。　SGA新規処方患者3万297例を対象に、2006年1月1日～2012年12月31日までの抗精神病薬中止状況を追跡した。経口製剤のデータは、ニュージーランド健康省の健康医療データベースを使用し、抽出した。TTFDは91日以上のギャップを分配、アドヒアランスは投薬所持率0.8以上、持続性は91日未満のギャップ期間と定義した。カプランマイヤー曲線、Cox回帰分析を推定し、結果を調整するために使用した。　主な結果は以下のとおり。・SGA新規処方患者の全体的なTTFDは192.3日（95％CI：177.6～206.9）、平均年齢80.9歳（SD：8.1歳）女性率60.3％であった。・TTFDは、リスペリドン68.3日（95％CI：43.7～92.9）で、クロザピン101.3日（95％CI：85.0～117.7、p＝0.03）と比較し最も短かった。・調整後の全原因によるTTFDは、クロザピンと比較し、リスペリドン（ハザード比：0.54）、オランザピン（ハザード比：0.29）、クエチアピン（ハザード比：0.22）、ziprasidone（ハザード比：0.08）において有意に低かった。・ノンアドヒアランス群では、アドヒアランス群と比較し、TTFDリスクが3倍以上であった。関連医療ニュース FDAの承認が抗精神病薬の適応外処方に与える影響 警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか 抗精神病薬の過量投与は減少しているのか

　失神の初回エピソードで入院した患者は、約6例に1例の割合で肺塞栓症を有することが、イタリア・パドヴァ大学のPaolo Prandoni氏らが行ったPESIT試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年10月20日号に掲載された。失神は、急激に発症し短時間（＜1分）で自然に解消する一過性の意識消失と定義され、一時的な脳の低灌流に起因すると考えられている。多くの教科書では、肺塞栓症は失神の鑑別診断に含まれるが、厳格な試験デザインで有病率を検証した研究はなく、欧州心臓病学会（ESC）や米国心臓協会（AHA）などの現行のガイドラインでは、これらの患者で肺塞栓症の診断を確定するための精査にはほとんど注意が払われていないという。失神入院患者560例を対象とする横断的研究　PESITは、系統的な精査により、初回失神で入院した患者における肺塞栓症の有病率を評価する横断的研究（パドヴァ大学の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、他の説明可能な要因（神経調節性、起立性低血圧、心疾患）の有無にかかわらず、失神の初回エピソードで入院した患者とし、てんかん発作、脳卒中、頭部外傷などの明らかな原因を有する者は除外した。　Wellsスコアによる臨床的な検査前確率が低く、かつDダイマー検査が陰性の場合は、肺塞栓症を診断から除外することとした。残りの全患者に、CT肺血管造影または肺換気血流スキャンを施行した。　2012年3月～2014年10月に、イタリアの11施設で登録された560例が解析の対象となった。全体の有病率は17.3％、説明可能な要因がない場合は25.4％　ベースラインの全体の平均年齢は76±14歳で、77.7％が70歳以上、52.5％が80歳以上と高齢者が多かった。男性は39.8％だった。　肺塞栓症の検査前確率が低く、Dダイマー検査が陰性であった330例（58.9％）で肺塞栓症が除外された。残りの230例のうち97例（42.2％）で肺塞栓症が同定された。全部で肺塞栓症除外例は463例だった。　コホート全体の肺塞栓症の有病率は17.3％（95％信頼区間[CI]：14.2～20.5）であり、約6例に1例の割合であった。　CTで肺塞栓症が検出された72例の病変部位は、30例（41.7％）が主肺動脈、18例（25.0％）は葉動脈であった。肺換気血流スキャンで検出された24例のうち、4例（16.7％）は両肺の総面積の50％以上に血流欠損がみられ、8例（33.3％）では総面積の26～50％に血流欠損が認められた。死亡した1例では、両肺の主肺動脈に肺塞栓が確認された。　失神の他の説明可能な要因を有する患者の肺塞栓症の有病率が12.7％（45/355例）であったのに対し、これを有さない患者は25.4％（52/205例）と高率であった。　著者は、「予想どおり、呼吸困難、頻脈、低血圧、深部静脈血栓の臨床徴候や症状を有する患者で肺塞栓症の有病率が高い傾向があり、担がん患者にも高頻度にみられたが、これらの特徴を持たない患者の有病率も無視できないものであった」としている。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。初回は、FFRの歴史、および現在のpositionを築きあげた主要な2論文を再確認したいと思います。第1回　FFRの歴史、現在のポジションを築き上げた2論文：DEFER Trail、FAME Study冠血流予備量比（Fractional Flow Reserve：FFR）は、オランダのNico Pijls氏によって考案された冠動脈狭窄重症度指標である。従来、狭窄の評価は冠動脈造影によって行われてきたが、冠動脈造影は管腔の影絵であるため、狭窄血管全体の抵抗（重症度）を評価することは不可能である。さらに、流体力学的には、狭窄部の最小内腔面積、狭窄長のみではなく、狭窄出口部の流れの剥離による圧損失に影響を及ぼす壁表面性状、さらには冠血流量自体が大きく寄与するため、解剖学的な情報のみから機能的重症度を知ることは困難といえる。そのため1990年代当時、冠血流予備能（Coronary Flow Reserve：CFR）が機能的重症度指標として重要であることが報告されていた。しかしCFRは計測時の血行動態や、左室の容量負荷の状態、微小循環障害の存在などに影響を受けること、正常値の範囲が3.0～6.0と幅広いことなどに加え、計測手技自体が安定しないことから、臨床で広く使用されるには至らなかった。その欠点を克服すべく提唱されたのがFFRである。正常値が1.0と明確であり、計測時の血行動態の影響・微小循環障害の影響を受けにくく、虚血閾値が0.75であり境界域（グレーゾーン）が0.75～0.80と狭いことなど、臨床で使用しやすい指標であることが示され、欧州を中心に使用され始めた。DEFER trialBeck GJW, et al. Fractional Flow Reserve to Determine the Appropriateness of Angioplasty in Moderate Coronary Stenosis. Circulation. 2001;103:2928-2934.Pijls NH, et al. Percutaneous coronary intervention of functional nonsignificant stenosis: 5 year follow up of the DEFER study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2105–2111.Zimmermann FM, et al. Deferral vs. performance of percutaneous coronary intervention of functionally non-significant coronary stenosis: 15-year follow-up of the DEFER trial. European Heart Journal. 2015;36:3182–3188.対象：冠動脈造影上中等度狭窄を有する症例。方法：PCIを施行する群（perform群）としない群（defer群）にランダム割り付けし、その後カテーテル検査時にFFRを計測、FFR＜0.75であればどちらの群であってもPCIを施行（reference群）、FFR≧0.75の症例は割り付けに従い治療方針を決定した。結果：5年間の観察の結果では、FFR≧0.75でステント治療を回避した症例（defer群）の予後は良好で、心臓死や心筋梗塞の発生率は年間1％に満たず、ステント治療を行っても（perform群）それ以上改善し得なかった。画像を拡大する昨年、defer後15年の予後が報告されたが、死亡に関してはdefer群、perform群で自然予後と同程度にみられたが、関心病変における心筋梗塞の発生は有意にdefer群で低率であった（target lesionから生じた心筋梗塞はゼロ）。本論文の意義：中等度狭窄病変を認めても、FFRが保たれていれば（虚血が存在しなければ）、ステント留置により得られるメリットはなく、“deferする”という治療戦略は妥当であることが示された。FFRによる虚血判定は、予後改善を目的とした治療方針決定に有用である。FAME studyTonino PA, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2009; 360:213-224.Tonino PAL, et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME Study: Fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2816–2821.van Nunen LX, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guidance of PCI in patients with multivessel coronary artery disease (FAME): 5-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet. 2015;386:1853-1860.対象：冠動脈造影上50％以上の狭窄を多枝に認める症例。方法：Angioガイド群では、すべての病変にDESを留置。FFRガイド群では、すべての病変をFFRにて評価し、FFR≦0.80の病変のみにDES留置した。結果：FFRガイドにより、関心病変の37％に対するDES留置が回避され、その結果医療費が削減、その後のイベント発生も有意に抑制された。画像を拡大する画像を拡大する昨年、5年の観察結果が報告されたが、2年以降5年までの間には両群で同等のイベントが発生し、その差は有意ではなくなったものの維持された。本論文の意義：機能的に病変枝数を判断し治療を行う“機能的完全血行再建”が有用な方法であることが証明された。5年の観察結果をみると、中等度病変を多枝に有する症例においては、病変が進行しイベントにつながるリスクを常に有するため、deferした病変・症例に対しても積極的な内科的療法（optimal medical therapy：OMT）を行うことが重要であると考えられた。これら2論文を中心としたエビデンスにより、FFRガイドのPCIはESCのガイドラインではクラスI（エビデンスレベルA）、AHA/ACCではクラスIIaに位置付けされている。本邦でもFAME試験の発表以降、多くの施設でFFR計測が行われるようになった。しかし、冠循環を十分に理解し、FFR計測のピットフォールを踏まえたうえで、正しく計測し得られた値に基づいたものでなければ、その有用性を発揮することはできない。まずは、基本的な理論・計測方法を学んでいただきたい。（執筆・監修：東京医科大学八王子医療センター 循環器内科 田中信大）FFR Journal Clubでは、次回から注目すべき最近の論文、Keyとなる論文を紹介していきます。乞うご期待。

　NEJM誌に発表された、イタリアの失神患者に関する横断研究（PESIT研究）の結果が議論を呼んでいる。この研究は示唆に富むものであるが、適切に解釈するために（わが国での診療の現状を踏まえると）いくつか注意すべきことがあるように思われる。よりこの研究内容を深く理解するため、とくに下記3点は、抑えておいてもよいのではないか？1. プロトコール通りに失神精査を行っているか？今回の研究では、まず2014年欧州ガイドラインの内容に準じて詳細に問診と身体所見を撮ることとなっている。リストにするとこんな感じだ（英文部はすべて論文のMethodsから抜粋）。●神経調節性失神などコモンな病態をきちんと除外しているか？A medical history was obtained that included the presence of prodromal symptoms of autonomic activation (sweating, pallor, or nausea), the presence of known cardiac disease, recent bleeding, causes of volume depletion or venous pooling, and recent exposure to new or stronger hypotensive drugs or drugs that could potentially cause bradycardia or tachycardia. ●静脈血栓症に関する危険因子を余さず聴取しているか？In addition, study physicians asked patients about symptoms (pain and swelling) in their legs and recorded the presence of risk factors for venous thromboembolism, including recent surgery, trauma, or infectious disease within the previous 3 months; ongoing hormonal treatment; prolonged immobilization of 1 week or longer; active cancer; and history of venous thromboembolism.●心臓性失神のワークアップを適切に行っているか？Patients were evaluated for the presence of arrhythmias, tachycardia (i.e., heart rate >100 beats per minute), valvular heart disease, hypotension (i.e., systolic blood pressure 20 breaths per minute), and swelling or redness of the legs. All patients underwent chest radiography, electrocardiography, arterial blood gas testing, and routine blood testing that included a D-dimer assay. Further diagnostic workup included carotid sinus massage, tilt testing, echocardiography, and 24-hour electrocardiography recording, if applicable.ざっと見ていただいてわかるように、かなり失神について網羅的な問診や身体所見、そして検査が行われている。しかし、その内容は日本式の検査結果を前面に出したものではなく、欧米式の詳細な問診と身体所見の取得を前提としたものである。このことをはたして忙しい日本の病院の救急外来や通常外来で行い得るだろうか？そして、しばしば560例の失神患者のうち97例にPEが見つかった、と紹介されるこの研究であるが、上記を踏まえるとこれは事実ではない。実際は論文中の Figure 1（下記）にある通り、実に2,584例の失神患者が登録されており、これらの患者が上記のプロセスを経て、560例が明確な診断がなく入院し、そのうち97例にPEが見つかったのである。こうした背景を踏まえた解釈を行わないと、造影CTばかりをオーダーしその挙句に「まったくPEが見つからないではないか！」という誤解を生みかねない。あらためて全体を俯瞰してみると、すべての失神患者を母集団とするPEの率というのは97/560（17.3％）ではなく、97/2584となり、実は3.7％にすぎないのである。2. PE/DVTのModified Wells Criteriaを把握しているか？PESIT研究のプロトコールでは、上記のようなプロセスを経て「明確な診断なく入院となった失神患者」を対象としている。そして、さらに細かいことではあるが、その後もModified Wells Criteria（とD-dimer値）に基づいて、PEの可能性が高いか低いかを判断している。そして、この段階で低いと判断された330例（58.9％）については、PEのワークアップは行っていないのである。つまり、●まず1で述べたような標準的な失神のワークアップを行い、入院させる必要があるかどうかを判定●さらにそこからModified Wellsを用いてPEに焦点を当てた術前診断確率を計算する●そして、ある程度PEの可能性がある患者のみに検査（造影CTやV/Qスキャン）を行うということで、ようやく6例に1例（17.3％）という数値にたどりつける。「入院した失神患者」という枠内でもきちんと頭を使うことは必要で、ここでも無分別に造影CTをオーダーしてしまうと「PEが見つからない！」という誤謬に陥ることとなる。3. この研究には実はコントロールがないが、そのことをどう解釈するか？この点が最も識者の意見を分けるところではないだろうか？上記のプロトコールに沿ってPEを見つけたとして、それが失神の原因であると言い切ることができるか。うがった言い方をすれば、この研究は「失神で入院し、従来からの評価法でPEのリスクが高い患者に検査を行ったところ、やはりPEがたくさん見つかった」というようにも解釈できる。もしかすると失神ではなく、「動悸」の患者で同じ研究を行っても同じことになるかもしれない。あるいはまったく関係のない「検査入院」の患者さんではどうだろうか？また、今回のPEの診断で条件となったのが「The criterion for the presence of pulmonary embolism was an intraluminal filling defect on computed tomography」という存外単純な所見にすぎない。こうしたところも1つ批判の材料となりそうである。以上3点、この横断研究を解釈する際の注意点を挙げた。ただ、今回のこのPESIT研究が横断研究の1つの到達点であることは間違いない。現行のガイドラインに沿ってEvidence-Basedに診断のプロセスを進め、それでも判断がつかないところに確定的な検査を行い、これまで「ふわっ」としていたところにきちんとした数値を出すという姿勢は見習いたいと思っている。なにしろ、下手な教科書を読むよりもこの論文を読んだほうが現代的な失神の診断の進め方には詳しくなれそうではあるし、ヨーロッパでの現実的な失神の原因の割合というものも把握することができる。横断研究ならではの本質的な限界はあるにせよ、失神のことで日ごろ悩まれている方には議論のたたき台として一読する価値があるのではないか。

　1980年から35年間に、世界の年齢別死亡率は着実に改善し、この進展パターンは過去10年間持続しており、多くの国では当初の予測よりも迅速であったが、期待余命が短縮し、いくつかの死因の年齢標準化死亡率が上昇した国もあることが、米国・ワシントン大学のChristopher J L Murray氏らが実施したGlobal Burden of Disease Study 2015（GBD 2015）で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌2016年10月8日号に掲載された。生存期間を改善し、寿命を延長するには、その時々の地域の死亡率や傾向に関する頑健なエビデンスが求められる。GBD 2015は、195の国と領地における1980～2015年の全死因死亡および249項目の原因別死亡を包括的に評価する世界的な調査である。新たな解析法による検討、GATHERに準拠　研究グループは、GBD 2013およびGBD 2010のために開発された解析法の改良版を用いて、年齢、性、地理、年代別の全死因死亡率を推算した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成による）。　GBD 2015では、エボラウイルス病を含む8つの死因が新たに加えられた。ほとんどの死因の予測値を生成するCause of Death Ensemble Model（CODEm）のほか、6つのモデリング法を用いて、原因別死亡率の評価を行った。　「保健推計報告の正確性、透明性のためのガイドライン（Guidelines for Accurate and Transparent Health Estimates Reporting; GATHER）」に準拠し、データ源とともに、解析過程の各段階を記述した。出生時期待余命が61.7歳から71.8歳へ、死亡数が増加し年齢標準化死亡率は低下　世界的な出生時の期待余命（寿命）は、1980年の61.7歳から、2015年には71.8歳に延長した。サハラ以南のアフリカ諸国では、2005年から2015年に期待余命が大幅に延長した国があり、HIV/AIDSによる大規模な生命の喪失の時代からの回復が認められた。　同時に、とくに戦争や対人暴力により死亡率が上昇した国など、期待余命が停滞または短縮した地域も多かった。シリアでは、2005年から2015年に期待余命が11.3年短縮し、62.6歳にまで低下した。　2005年から2015年に、全死亡数は4％増加したが、年齢標準化死亡率は17.0％低下しており、この間の人口増加と年齢構成の転換が示された。この結果は、全死亡数が14.1％増加したのに対し年齢標準化死亡率が13.1％低下した非感染性疾患（NCD）と類似していた。このパターンは、いくつかのがん種、虚血性心疾患、肝硬変、アルツハイマー病、その他の認知症にみられた。　これに対し、感染性疾患、妊産婦、新生児、栄養障害による全死亡数および年齢標準化死亡率は、いずれも2005年から2015年に有意に低下しており、その主な要因はHIV/AIDS（年齢標準化死亡率の低下率：42.1％）、マラリア（同：43.1％）、早産による新生児合併症（同：29.8％）、妊産婦の疾患（同：29.1％）による死亡率の低下であった。また、外傷による年齢標準化死亡率は、この間に有意に低下したが、例外として、とくに中東地域では対人暴力や戦争による外傷で多くの人命が失われた。　2015年における5歳以下の下痢による死亡の主な原因はロタウイルス性腸炎であり、下気道感染症による死亡の主原因は肺炎球菌性肺炎であったが、病原体別死亡率は地域によってばらつきがみられた。　全体として、人口増加、高齢化、年齢標準化死亡率の変化の影響は、死因ごとに実質的に異なっていた。SDIによるYLLの予測値と実測値　原因別死亡率と社会人口学的指標（SDI：学歴、出生率、1人当たりの所得に基づくサマリー指標）の関連の解析では、SDIの上昇にともなって、死因や年齢の構成が規則的に変化することが示された。　若年死亡率（損失生存年数[YLL]の指標）の国別のパターンには、SDIのみに基づくYLLの予測値との間にずれがあり、国や地域によって高度に不均一なパターンが明確に認められた。ほとんどの地域では、YLL増加の主要な原因は虚血性心疾患、脳卒中、糖尿病であったが、多くの場合、地域内のSDIに基づくYLLの実測値と予測値の比には、顕著な不一致が認められた。　サハラ以南のアフリカのすべての国では、感染性疾患、妊産婦、新生児、栄養障害がほとんどのYLLの原因であり、依然としてマラリアやHIV/AIDSが早期死亡の主要原因の国では、YLLの実測値が予測値をはるかに超えていた。　著者は、「年齢標準化死亡率は改善したが、人口増加や高齢化が進んだため、多くの国でNCDによる死亡数が増加しており、これが保健システムへの需要の増加を招いている」とまとめ、「これらの知見は、SDIに基づく死亡のパターンを、より深く研究するための参考になるだろう」としている。

制度開始から1年間を振り返って■医療事故報告件数は妥当か医療事故調査制度が動き出してから、早1年が経ちました。本制度が成立するまでにさまざまな混乱がありましたが、現在のところ、穏やかな動き出しとなっています。まず、医療事故報告件数ですが、医療事故調査・支援センターである日本医療安全調査機構の発表資料によると、11ヵ月で計357件、1ヵ月平均32.5件となっています（資料1）。制度設計時に試算された年間発生件数が1,300～2,000件/年であったことからか、一部のメディアでは、医療事故報告件数が少ないと騒ぎ立て、あたかも病院が報告を差し控えているかのように報道されていますが、それは誤りです。この件に関しては、塩崎恭久厚生労働大臣が平成28年4月12日の会見で下記のとおり適切な回答をしています。「今、当初の予想よりも案件数が少ないという御指摘がございましたが、当初の予想は医療事故情報等収集事業を前提としたときの数字でございまして、今回の制度の対象範囲が決定される前に、大学病院とか、国立病院機構の病院、つまり、ハイリスクの高度医療をやっていらっしゃる所の事故について報告を受ける、前の報告制度の死亡事故数を基に試算したものでございました。それが1,300～2,000件という予想であったわけで、医療事故調査制度が対象とする、管理者が予期しなかった死亡以外も含まれていたわけです。かつては、医療に起因する事故ということと、予期しなかったということのどちらかに引っかかったら、カウントしました。しかし、今度の制度は、両方を満たす場合のケースということになりますので、オアとアンドで、かなり狭くなっているということが言えるということが一つと、今申し上げたように、全ての病院ではなくて、ハイリスクな病院を対象としていたということがございました（※下線は筆者による）。（http://www.mhlw.go.jp/stf/kaiken/daijin/0000121129.html）」画像を拡大するすなわち、「本制度の対象となる医療事故」は医療起因性があり、かつ、予期しなかったもののみが対象となっていて、「試算が対象とした医療事故」とは異なります（資料2）。したがって、そもそも異なったものですので、比較自体に意味がないのです。画像を拡大する■院内事故調査件数→相当数の取り下げが次に、院内調査結果報告件数ですが、現在まで計157件となっています。直近6ヵ月では、17.8件/月となっており、同期間の医療事故報告件数の36.2件/月（全期間の平均は先に挙げたように32.5件/月）の半分弱（49.2％）となっています。医療事故報告から院内事故調査委員会開催、センター報告までの期間は、大学病院では平均約2.5ヵ月という報告もあります。人員の乏しい中小病院ではさらに時間がかかると予測されることから正確にはいえませんが、事故報告はしたものの、院内事故調査の結果、やはり「本制度の対象となる医療事故」ではなかったとして、取り下げた事案が相当数あったものと思われます。■相談件数→弁護士による指示の影響か？本制度は、制定までにさまざまな利害関係者が、自身の業界利益を求めて制度設計の議論に介入してきた結果、混乱を極めました。その結果、医療事故の定義に代表されるように、複雑な制度となっています。そのような背景からか、センターへの相談件数は月平均145.5件となっています（資料3）。全国の医療機関が悩みながら本制度の運用をしているというのは事実ですが、実はセンターに相談をしているのは医療機関だけではありません。本年8月のセンターへの相談件数は、154件ありましたが、このうち医療機関からの相談は81件（52.6％）、遺族などからの相談が57件（37.0％）、その他・不明が16件（10.4％）でした。つまり、約半数（47.4％）が医療機関外からの相談となっているのです。画像を拡大するそして、遺族などからの相談の63.2％は医療事故該当性判断についてである（医療機関からの相談は22.2％）ことを考えると、モデル事業や産科補償制度と同様に、弁護士からの指示を受けて鑑定意見書作成目的でセンターに相談している遺族が相当数いることが予想されます。実際に、本制度開始に伴い、医療訴訟を生業とする弁護士らのグループが、医療事故調査制度に関する無料電話相談窓口を設置するなど、業界利益獲得のため必死になっています。本制度がスタートして1年が経過しました。医療機関は悩みながら制度に向き合っているという状況かと思われますが、一方で、制度設計時から課題となっていた医療安全以外の目的、すなわち紛争解決目的で本制度を利用しようとしている者もいることから、医療機関としては、注意深い運用が求められるといえます。本制度を適切に運営していくために■科学としての医療安全の推進本制度は、「医療安全」が目的の制度です。そして、医療安全という結果を得るためには科学的手法を用いることが求められます。わが国では、これまでマスコミに大々的に報道された個別事件に対し、現場で最終行為を行った若い医療従事者を「犯人」として誹謗中傷を浴びせ、犯罪者扱いをしておしまいとしていました。その結果、医療現場はまったく安全にならず、同種の事故が繰り返されるという負のループをうんでいます。これらの魔女狩り的活動に対する反省から、近年、ようやく各施設で医療安全に対する前向きな取り組みが行われるようになり、同時に、個々の事例に振り回されるのではなく、事例を集積し、データベース化したうえで検討する必要性が認識されるようになりました（資料4）。そのような背景を踏まえ、科学として医療安全に取り組むために医療事故調査制度がスタートすることとなったのです。大切なことは、たくさん報告書を書くことではなく、アウトカムとしての医療安全を得ることなのです。画像を拡大する■医療安全のための調査の基本は「秘匿性」と「非懲罰性」医療安全のための調査を行う場合において最も重要なことは、秘匿性と非懲罰性です。『WHOドラフトガイドライン2005』を持ち出すまでもなく、医療安全を目的として行われた調査記録や調査結果が調査対象者自身の処分や訴追資料として利用されるとなれば、誰も正直に話せなくなりますし、そもそも調査側がその旨を説明すらせず調査することは、調査対象者を騙す行為であり、非倫理的でおよそ許されることではありません（たとえば臨床試験に置き換えれば許されないことは明白です）。そこで、省令や通知において、適切な医療事故調査を行うにあたって守るべきこと、具体的には、非識別化（たとえば単にA医師とするのではなく、他の情報との照合によっても識別できないようにする）や再発防止策の記載に対する注意（非懲罰性）、それに加え、手続保障についての規定も盛り込まれています。弁護士をはじめ、紛争目的で本制度を利用しようとしている者たちから、現場医療従事者を保護し、医療安全を推進していくためには、まず科学としての医療安全とその手法を学習することが重要です。■お知らせ－医療安全とその手法を学習する本年から筆者が事務局となり、医療安全管理者養成講習会を開催することとなりました。最先端の科学としての医療安全の知識を学習すると同時に、現場医療従事者を保護するための方策を習得することを目指しております。日程の合う方はぜひ受講してください。日時　平成28年12月12日（月）～17日（土）会場　日本医療法人協会（東京都千代田区富士見2－6－12 AMビル4階）詳しくは、http://ajhc.or.jp/info/seminer/201612.pdf関連リンク日本医療安全調査機構塩崎恭久厚生労働大臣会見概要（平成28年4月12日）医療安全管理者養成講習会

　動脈硬化の原因として、LDL-コレステロールの関与は実験的、疫学的にも20世紀初頭から明らかにされ、コレステロール低下によるイベント抑制試験も行われてきた。しかし、1994年に4S試験で全死亡をはじめとした心血管死、心筋梗塞の発症の抑制が示されたことを契機として、数多くのスタチンによる大規模臨床試験が発表されるようになった。　スタチンの時代の到来を予見して、Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboratorsが4S以降あらかじめ発表されたプロトコルを基に前向きに登録した試験を集め解析をするようになった。2005年には、スタチンによるLDL-コレステロール低下の程度がイベント抑制と直線関係にあることが示され、コレステロール低下療法の意義が示された。　ところが、2010年のメタ解析で、より強力なスタチンの使用によりイベントが低下すること、さらにはその効果が治療前のLCL-コレステロール値にかかわらないことが示された。　その結果を受け、2013年にAHA/ACCガイドラインでは、LDL-コレステロールの目標値が設定されず、強力なスタチンの使用を推奨する“Fire and Forget”の考えが記載された。しかし、2015年にIMPROVE-ITが発表され、非スタチン製剤のエゼチミブのLDL-コレステロール低下による心血管イベント抑制効果が示された。さらに、LDL-コレステロール受容体の分解を促進するPCSK9を阻害する薬剤での前向き観察研究によるイベント低下効果も示され、非スタチン製剤によるデータも蓄積されつつある。そこで、本論文ではこれまでの非スタチンによる薬物、非薬物療法を合わせた8つの試験とスタチンによる臨床試験さらにPCSK9阻害薬による心血管イベント効果抑制を加えたメタ解析を行い、LDL-コレステロール低下と心血管イベント抑制効果に直線関係が認められることを示した。　“The Lower, The Better”が示されたことになり、スタチンでなくともLDL-コレステロール低下療法によりイベント低下を証明する論文ではある。ただ、あくまでもPCSK9阻害薬の効果は観察研究であり、今後発表されるRCTの結果を待って判断されるべきである。