本研究は、デンマークにおける15～49歳の約200万例の女性の約2,100万人年のデータである。観察期間内に、8,710例に退院時の診断として深部静脈血栓または肺塞栓症が起こっていた。症例を集めてバイアスを排除して、しっかり観察しようとの態度は学ぶべきである。　観察データから仮説の検証は基本的にできない。本研究では、いわゆる避妊ピルとNSAIDsが深部静脈血栓または肺塞栓症に及ぼすインパクトの有無を調べようとしている。多数の交絡因子が寄与するので統計学的モデリングが必要になる。NSAIDsの使用が深部静脈血栓または肺塞栓症を増やすと報告しているが、モデリングの結果なので、あくまでも将来検証すべき仮説を提示したと理解する必要がある。とくに避妊ピルを用いている症例でのNSAIDsの使用が、深部静脈血栓または肺塞栓症の発症と関連しているかもしれない。観察研究は科学研究の第一歩であるが、今後さらなる研究が必須である。

　生殖年齢15～49歳の女性において、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用は静脈血栓塞栓症（VTE）と正の関連性があることが示された。また、NSAID非使用時と比較した使用時のイベント数は、低リスク/リスクなしのホルモン避妊薬併用時と比べて、高/中リスクのホルモン避妊薬の併用時に有意に増加したことも示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のAmani Meaidi氏らが、同国在住の女性約203万人を対象に行った全国コホート試験の結果で、著者は「NSAIDとホルモン避妊薬の両者の使用が必要な女性には、適切なアドバイスが必要である」と述べている。BMJ誌2023年9月6日号掲載の報告。デンマーク在住の約203万人を対象にコホート試験　研究グループは、1996～2017年にデンマークに在住しており、静脈・動脈血栓症、がん、血小板増加症、子宮全摘出術、両側卵巣摘出術、不妊手術、不妊治療の病歴がない15～49歳の女性202万9,065人を対象にコホート試験を行い、ホルモン避妊薬とNSAIDの併用がVTEリスクに与える影響を検証した。　主要アウトカムは、下肢深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症の初回退院時診断とした。ホルモン避妊薬非使用群4件/10万人、高リスクホルモン避妊薬併用群23件/10万人　202万9,065人の女性を延べ2,100万人年追跡した期間において、VTEイベントの発生は8,710件だった。　NSAID非使用者と比べ、NSAID使用者のVTEの補正後発生率比は、ホルモン避妊薬の非使用者では7.2（95％信頼区間[CI]：6.0～8.5）だったが、高リスクホルモン避妊薬使用者では11.0（9.6～12.6）、中リスクホルモン避妊薬使用者では7.9（5.9～10.6）、低リスク/リスクなしホルモン避妊薬使用者は4.5（2.6～8.1）だった。　NSAID非使用者と比較したNSAID治療開始後1週間における10万人当たりのVTEイベント発生件数は、ホルモン避妊薬非使用群では4件（95％CI：3～5）だったが、高リスクホルモン避妊薬併用群では23件（19～27）だった。中リスクホルモン避妊薬併用群は11件（7～15）、低リスク/リスクなしホルモン避妊薬併用群は3件（0～5）だった。

国内初の経口人工妊娠中絶薬「メフィーゴパック」今回は、人工妊娠中絶用製剤「ミフェプリストン・ミソプロストール（商品名：メフィーゴパック、製造販売元：ラインファーマ）」を紹介します。本剤は、国内で初めて承認された経口の人工妊娠中絶薬であり、中絶を望む女性にとって身体的にも精神的にも負担が少ない薬剤と考えられます。＜効能・効果＞子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週0日）以下の者に対する人工妊娠中絶の適応で、2023年4月28日に製造販売承認を取得し、5月16日より販売されています（薬価基準未収載）。本剤を用いた人工妊娠中絶に先立ち、本剤の危険性および有効性、本剤投与時に必要な対応を十分に説明し、同意を得てから本剤の投与を開始します。なお、異所性妊娠に対しては有効性が期待できません。＜用法・用量＞ミフェプリストン錠1錠（ミフェプリストンとして200mg）を経口投与し、その36～48時間後の状態に応じて、ミソプロストールバッカル錠4錠（ミソプロストールとして計800μg）を左右の臼歯の歯茎と頬の間に2錠ずつ30分間静置します。30分後も口腔内に錠剤が残っている場合は飲み込みます。ミフェプリストン投与後に胎嚢の排出が認められた場合、子宮内容物の遺残の状況を踏まえてミソプロストールの投与の要否を検討します。＜安全性＞国内第III相試験において1％以上に認められた副作用は、下腹部痛、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒でした。重大な副作用として、重度の子宮出血（0.8％）のほか、感染症、重度の皮膚障害、ショック、アナフィラキシー、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、妊娠9週以下の人に対する人工妊娠中絶の薬です。妊娠の継続に必要な黄体ホルモンの働きを抑える薬剤と、子宮収縮作用により子宮内容物を排出させる薬剤を組み合わせたパック製剤です。2.この薬の投与後は下腹部痛や子宮出血が現れて一定期間継続します。まれに重度の子宮出血が生じて貧血が悪化することがあるため、自動車の運転などの危険を伴う機械操作を行う場合は十分に注意してください。3.服用後、2時間以上にわたって夜用ナプキンを1時間に2回以上交換しなければならないような出血が生じた場合、発熱、寒気、体のだるさ、腟から異常な分泌物などが生じたときは速やかに医師に連絡してください。4.授乳中に移行することが知られているので、授乳をしている場合は事前にお伝えください。5.子宮内避妊用具（IUD）またはレボノルゲストレル放出子宮内システム（IUS）を使用中の人はこの薬の投与を受ける前に除去する必要があります。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内で初めて承認された人工妊娠中絶のための経口薬です。これまで妊娠初期の中絶は掻把法や吸引法によって行われてきましたが、今回新たに経口薬が選択肢に加わりました。ミフェプリストンとミソプロストールの順次投与による中絶法は、世界保健機関（WHO）が作成した「安全な中絶−医療保険システムにおける技術及び政策の手引き−」で推奨されており、海外では広く使用されています。使用方法は、1剤目としてミフェプリストン錠1錠を経口投与し、その36～48時間後にミソプロストール錠4錠をバッカル投与します。ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬であり、プロゲステロンによる妊娠の維持を阻害する作用および子宮頸管熟化作用を有します。ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体であり、子宮頸管熟化作用や子宮収縮作用を有します。両剤の作用により妊娠の継続を中断し、胎嚢を排出します。国内第III相試験では、投与後24時間以内の人工妊娠中絶が成功した患者の割合は93.3％で、安全性プロファイルは認容できるものでした。本剤投与後に、失神などの症状を伴う重度の子宮出血が認められることがあり、外科的処置や輸血が必要となる場合があります。また、重篤な子宮内膜炎が発現することがあり、海外では敗血症や中毒性ショック症候群に至り死亡した症例が報告されていることから、異常が認められた場合に連絡を常に受けることができる体制や、ほかの医療機関との連携も含めた緊急時に適切な対応が取れる体制で本剤を投与することが求められています。併用禁忌の薬剤として、子宮出血の程度が悪化する恐れがあるため、抗凝固薬（ワルファリンカリウム、DOAC）や抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、EPA製剤など）があります。また、ミフェプリストンの血漿中濃度が低下し、効果が減弱する恐れがあるため、中～強程度のCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ含有食品など）も併用禁忌となっています。本剤の承認申請が行われた2021年12月以降、社会的に大きな関心を集めました。厚生労働省が承認にあたってパブリックコメントを実施したところ1万1,450件もの意見が寄せられ、そのうち承認を支持する意見が68.3％、不支持が31.2％でした。欧米では経口薬による人工妊娠中絶法は30年以上前から行われていて、先進国を中心に主流になりつつあります。中絶を望む女性は、健康上の懸念がある、性的暴力を受けた、若すぎる、経済的に困窮している、パートナーの協力を得られないなどさまざまな背景があります。わが国では現在、薬局やインターネットで購入することはできませんが、多くの議論を経て、中絶を望む人たちにとって、医学的にも精神的にも寄り添うことのできるシステムが構築されることが望まれます。

　エストロゲン受容体（ER）+、HER2-の早期乳がんの術前化学療法として、経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）のgiredestrantまたはアロマターゼ阻害薬のアナストロゾールを投与した第II相coopERA BC試験の結果、giredestrantはより有意な細胞増殖抑制効果を示し、忍容性は良好であったことを、米国・David Geffen School of MedicineのSara A. Hurvitz氏らが報告した。Lancet Oncology誌2023年9月号の報告。　coopERA BC試験は、2週間のgiredestrant治療がアナストロゾールよりも強い細胞増殖抑制効果を示すかどうかを検証するためにデザインされた非盲検無作為化対照第II相試験。世界11ヵ国59ヵ所の病院または診療所で実施された。2021年の欧州臨床腫瘍学会で中間解析が報告され、今回は主要解析と最終解析が報告された。　対象は、cT1c～cT4a-c、閉経後、ER+、HER2-、未治療の早期乳がんで、ECOG PS 0/1、Ki67≧5％の患者であった。参加者は、window of opportunity phaseとして1～14日目にgiredestrant 30mgを1日1回経口投与する群と、アナストロゾール1mgを1日1回経口投与する群に無作為に1対1に割り付けられた。層別化はTステージ、ベースライン時のKi67値、プロゲステロン受容体の状態によって行われた。その後、16週間の術前化学療法として、同じレジメンに加えてパルボシクリブ125mgが1日1回、28日サイクルの1～21日目に経口投与された。主要評価項目は、ベースラインから2週間（window of opportunity phase）のKi67値の変化率であった。　主な結果は以下のとおり。・2020年9月4日～2021年6月22日の間に221例の患者が、giredestrant＋パルボシクリブ群（112例、年齢中央値62.0歳）とアナストロゾール＋パルボシクリブ群（109例、62.0歳）に無作為に割り付けられた。うち194例（88％）は白人であった。・主要解析（データカットオフ：2021年7月19日）において、Ki67値の平均変化率はgiredestrant群で－75％（95％信頼区間：－80～－70）、アナストロゾール群で－67％（－73～－59）であり、主要評価項目を達成した（p＝0.043）。・最終解析（データカットオフ：2021年11月24日）において、最も多かったGrade3/4の有害事象は好中球減少症（giredestrant＋パルボシクリブ群26％［29例］、アナストロゾール＋パルボシクリブ群27％［29例］）と好中球数の減少（15％［17例］、15％［16例］）であった。・重篤な有害事象はgiredestrant＋パルボシクリブ群で4％（5例）、アナストロゾール＋パルボシクリブ群で2％（2例）に発現した。治療関連死はなかった。　これらの結果より、研究グループは「giredestrantは有望な抗増殖・抗腫瘍活性を示し、単剤でもパルボシクリブとの併用でも忍容性は良好であった。この結果は、現在進行中の試験でさらなる検討を行うことを正当化するものである」とまとめた。

　米食品医薬品局（FDA）は8月4日、産後うつ病（PPD）に対する初めての経口治療薬としてZurzuvae（一般名zuranolone）を承認した。Zurzuvaeの1日当たりの推奨用量は50mgで、毎夕14日間、脂肪の多い食事とともに摂取する。産後うつに対する治療薬としては、2019年にZulresso（一般名ブレキサノロン）がFDAにより承認されている。この承認は画期的ではあったが、Zulressoは、医療機関で医療従事者による点滴投与が必要な上に、点滴には60時間もの時間を要する。　PPDは他のタイプのうつと同様、悲しみ、かつて楽しんでいた物事への関心の喪失や楽しみの減少などを特徴とする。また、認知機能の障害、悲嘆や無力感、活力の喪失、自殺念慮を伴うこともある。米国では、8人に1人の女性が出産の直前、あるいは出産後に抑うつ症状を発症している。　ZulressoとZurzuvaeは両方とも、プロゲステロンの副産物である神経ステロイドのアロプレグナノロンを有効成分とする薬剤である。アロプレグナノロンの濃度は、妊娠中に劇的に上昇し、出産後に急降下することがあり、産後抑うつ症状の一因となる可能性が指摘されている。　Zurzuvaeの有効性は、PPD患者を対象にした2件の多施設共同ランダム化比較試験において確認された。対象者は、1件目の研究では、Zurzuvae 50mgを毎夕14日間摂取する群とプラセボを摂取する群に、2件目の研究では、毎日1回、zuranolone 30mg（Zurzuvae 40mgに相当）、またはプラセボを14日間摂取する群にランダムに割り付けられた。その結果、いずれの研究でも、介入群では15日目にハミルトンうつ病評価尺度17項目で評価した抑うつ症状が、プラセボ群よりも有意に改善したことが示された。この治療効果は、介入終了から42日目でも維持されていた。　安全性に関しては、Zurzuvaeの服用で最も頻繁に生じた副作用は、眠気、めまい、下痢、倦怠感、鼻咽頭炎、尿路感染症などであった。また、Zurzuvaeの服用は、自殺念慮や自殺行動を引き起こす可能性があるほか、胎児に害を及ぼす可能性もある。さらにFDAは添付文書の枠組み警告において、Zurzuvaeの服用が運転などのリスクを伴う活動を行う能力に影響を与える可能性があるとし、服用後12時間は運転や重機の操作をしないように注意を促している。　2件の論文の筆頭著者である、米ザッカー・ヒルサイド病院のKristina M. Deligiannidis氏は、「zuranoloneが迅速に抗うつ効果を発揮する機序は、現状では正確には分かっていない。しかし、zuranoloneのような神経ステロイドは、ストレスを迅速に軽減し、健全な脳内ネットワークのつながりを回復させることで、脳の健康をサポートする働きをすることが研究で示唆されている」と説明する。同氏はさらに、Zulresso投与で報告されている意識消失がZurzuvaeでは報告されていないことを指摘し、Zurzuvaeの方が安全性の高い可能性があるとの見方を示している。　なお、Zurzuvaeの承認は、Sage Therapeutics社に対して付与された。

1 疾患概要■ 定義エストロゲン合成酵素（アロマターゼ）の活性欠損・低下により、エストロゲン欠乏とアンドロゲン過剰とによる症状を呈する遺伝性疾患である。染色体核型が女性型の場合は、性分化疾患（46,XX DSD）に分類される。生理的にエストロゲン合成が亢進する妊娠中と思春期～性成熟期に症状が顕性化する。女性患者と男性患者とで表現型が異なる。■ 疫学10万人に1人以下のまれな疾患である。これまでに30家系50人を超える患者が報告されている。当初はヨーロッパとヨーロッパからアメリカ大陸への移民者の報告が多かったが、最近ではアジア（中国やインド）からの報告も増えている。わが国からの報告はこれまでのところ1例のみである。■ 病因アロマターゼは、アンドロゲンを基質としてエストロゲンを産生する酵素である。アロマターゼ活性欠損により、エストロゲンが産生されずアンドロゲンが蓄積する。その結果、女性でエストロゲンの欠乏と男性ホルモンの過剰による症状が生じる。これに対し、男性ではエストロゲン欠乏による症状のみが生じる。■ 症状1）胎児ヒト胎児副腎は大量の副腎性アンドロゲン（dehydroepiandrosterone）を産生し、これが胎盤（胎児に由来する）のアロマターゼによりエストロゲンに転換される。胎児がアロマターゼ欠損症の場合には、アンドロゲンが蓄積して母体と胎児に男性化が生じる。胎児が女性の場合は、外性器が男性化する。母体では、妊娠中に男性化症状が増悪し、分娩後に軽快する。残存するアロマターゼ活性が1％を越えると、母体に男性化はみられないとされる。2）女性エストロゲンによって生じる二次性徴（初経や乳腺発育・女性型の皮下脂肪など）は欠如する。しかし、活性低下が軽い変異を有する症例では、初経発来や規則月経を呈することがある。エストロゲン補充が行われていない女性では、リモデリングの亢進を示す骨粗鬆症が認められる。女児では、外性器の男性化（Prader 分類II～IV/IV）が全例に認められる。ゴナドトロピンが上昇する前思春期頃から、卵巣に多房性嚢胞（一部は出血性）をみることがある。活性低下の強い症例（truncated type）では索状性腺をみることがある。3）男性男性患者では、出生時に症状はない。思春期に生理的な身長急伸を欠如するとともに、その後の伸長停止（骨端閉鎖）も欠如するのが特徴である。本来伸長が停止する16歳頃を過ぎても身長が伸び続け、高身長（時に2mを超える）・骨粗鬆症となって20歳台後半で診断される例が多い。しばしば、外反膝・類宦官症体型が認められる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常を示すことも少なくない。また、巨精巣症・小精巣の報告もある。精子数減少を示唆する報告もあるが妊孕性の喪失はない。■ 分類初期の報告例は、アロマターゼ活性低下が高度でエストロゲンがほぼ欠損し、二次性徴を完全に欠如する症例（古典型）であった。その後、エストロゲン欠乏が軽度で、乳腺発育や月経発来といった二次性徴が部分的にみられる症例（非古典型）が報告された。遺伝子変異をtruncated variantsとnon-truncated variantとに分けて検討し、前者ではエストロゲン欠乏に関連する症状（原発性無月経や索状性腺）が強く、後者では症状が軽いとする報告もある。■ 予後本症の長期予後については不明であるが、これまでの情報を総合すると生命予後に直接影響を与えないと思われる。その一方で、エストロゲン低下に伴って生じる骨粗鬆症や脂質異常症などの代謝異常に対して、適切な管理を行い予防する必要がある。アロマターゼ活性低下の強い症例では、女性の妊孕能は低下する。活性低下の軽い症例の女性の妊孕性については不明である。男性患者では妊孕性の低下はみられない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床症状1）女性女性患者では、本症と診断されないまま無月経に対してエストロゲン投与が継続されていることがあり、その場合、臨床症状から本症を想定することは困難である。患児が本症に罹患している場合、妊娠中に母体の進行性男性化（活性低下の軽い例では欠如）と胎児外陰の男性化（全例にみられる）が診断の手掛かりになる。妊娠母体の男性化は、P450酸化還元酵素欠損症や妊娠黄体腫（母体卵巣）にもみられ鑑別が必要である。P450酸化還元酵素欠損症では、アロマターゼのほか複数のステロイド産生酵素の活性も低下し、性ステロイド以外のホルモンによる症状が出現する。2）男性妊娠母体の男性化症状とエストロゲン低値から胎児の罹患が疑われて、出生後早期に診断された男性患者も報告されているが、実際に出生時に診断される例は少ない。弟妹の女性発端者が手がかりとなって診断されることもある。思春期以降に身長の伸びが止まらず、高身長となって成人期に初めて診断されることが多い。思春期の身長急伸の欠如、成人期の骨端線閉鎖の欠如、高身長、骨粗鬆症が、本症を推定する手がかりとなる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常の合併も診断の参考となる。■ ホルモン検査1）女性ゴナドトロピン値（FSH、LH）は成人に至るまで一貫して高値を示す。とくにFSH優位の高値を示すのが特徴である。一般に、出生後数週～6ヵ月頃にかけて、視床下部下垂体性腺系は生理的活性化（mini-puberty）を示し、ゴナドトロピンは一過性に上昇する。その後、視床下部下垂体性腺系は強く抑制される時期に入り、ゴナドトロピンは低値となる。前思春期に入ると抑制が徐々に解除され、ゴナドトロピンは上昇に転ずる。アロマターゼ欠損症のゴナドトロピンも同様の二相性変動を示すが、常に同年齢対照より高値を示す。アンドロゲン値も同年齢対照者より高く、同様の二相性の変動を示す。血中エストラジオールは一貫して同年齢対照より低値を示すが、基準域に近い値を示す症例もみられる。測定感度の問題もあり、エストラジオール単独での診断は難しい。FSH値の上昇は、エストロゲン欠乏や表現型の強さを反映し治療効果の指標になる可能性がある。2）男性FSHが高値を示す例は男性では60％で女性よりFSHの診断意義は低い。E2が測定感度以下となるのは男性患者の80％であり、除外診断には注意を要する。LHが高値を示す例は20％、Tが高値となるのは30％と少なく、除外診断には使いにくい。■ 遺伝子型本症の確定診断には、15q21.2にあるCYP19A1に活性喪失変異（loss-of-function mutation）を同定する。これまでに、1塩基置換によるミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライシング異常の他、1〜数塩基の欠失や挿入などさまざまな変異が報告されている。ヘテロは無症状で、ホモまたは複合ヘテロで症状が認められ、常染色体潜性（劣性）遺伝を示す。変異は酵素活性に関連するエクソン9に比較的多く認められるが、エクソン2を除きすべてのエクソンにほぼ均等に認められる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はない。欠乏するエストロゲンによる諸症状・疾病の発生を予防するために長期のエストロゲン補充が行われる。■ 46,XX DSDほとんどが女性として育てられている。性自認は女性である。外陰形成術が施行される。性腺摘除が併施されることもある。二次性徴や骨量の獲得と維持を目的にエストロゲン（子宮を有する性成熟期女性ではプロゲスチンを併用）投与を行う。エストロゲン投与により、血清ゴナドトロピン値が正常化し、卵巣嚢胞は消失する。骨量も増加する。■ 46,XY最終身長の適正化と骨量増加・骨粗鬆症の予防を目的にエストロゲン投与を行う。思春期前からの治療では、少量のエストロゲン投与から開始し、漸増させて生理的時期での骨端閉鎖を促す。骨端閉鎖後は、経皮的にエストラジオール25μg/日を生涯にわたって投与する。思春期症例にエストロゲンを投与すると、身長の急伸、骨端閉鎖、骨量の増加といった生理的骨成長と同様の変化が認められる。成人では維持量の投与により、ゴナドトロピン値の正常化、脂質異常の改善、インスリン抵抗性の改善なども期待できる。4 今後の展望本症の発見は、骨におけるエストロゲンの生理的役割などの解明に大きく貢献した。エストロゲン補充により、症状の多くは軽減されるが、女性患者の妊孕性については回復が認められていない。本症の患者数は少なく、系統的な研究が困難である。5 主たる診療科内科、小児科、婦人科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター アンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症及びゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）アロマターゼ欠損症は、小児慢性特定疾病対策事業においてアンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症およびゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）の原因疾患の1つに包含されている。（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Shozu M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:560-566.2）Singhania P, et al. Bone Reports. 2022;17:101642.3）Stumper NA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2023;41:1434-1442.4）Rochira V,et al. Nature Reviews Endocrinology 2009;5:559-568.公開履歴初回2023年8月29日

　T1N0（腫瘍径2cm未満、リンパ節転移陰性）、Grade1/2のLuminal Aタイプ乳がんで、乳房温存手術を行った55歳以上の患者において、術後放射線療法を実施しない場合でも5年局所再発率は2.3％と低かったことが、カナダ・Hamilton Health SciencesのTimothy J. Whelan氏らが500例を対象に行った前向きコホート試験の結果で示された。術後放射線療法は、乳房温存手術後の局所再発リスクを低減するために行われるが、利便性が低く、高額で、短期・長期の副作用を伴う。臨床病理学的因子のみでは、放射線療法の省略が可能な局所再発リスクが低い女性の同定に有用ではない。分子的に定義された乳がんの内因性サブタイプは、付加的な予後情報を得られる可能性があることから、本試験が行われた。NEJM誌2023年8月17日号掲載の報告。Ki67指数13.25％以下の患者を対象に、放射線療法を未実施　研究グループは、T1N0、Grade1/2のLuminal Aタイプ乳がん（定義：エストロゲン受容体陽性率1％以上、プロゲステロン受容体陽性率20％超、ヒト上皮成長因子受容体2陰性、Ki67指数13.25％以下）で乳房温存手術を行い、術後に内分泌療法を受けた55歳以上の女性を対象に前向きコホート試験を行った。Ki67の免疫組織化学的解析は中央で実施。Ki67指数が13.25％以下の患者を試験に組み入れ、放射線療法を実施しなかった。　主要アウトカムは、同側乳房の局所再発とした。放射線腫瘍医と乳がん患者の協議のうえで、5年時点の累積発生率の両側90％信頼区間（CI）の上限が5％未満であれば、5年局所再発のリスクは許容範囲であるとした。5年局所再発率の90％CI上限は3.8％、事前規定の5％未満内　2013年8月～2017年7月に登録した740例のうち、臨床的基準を満たした500例を対象に試験を行った。　試験参加後5年時点で、局所再発が報告された患者は2.3％（90％CI：1.3～3.8、95％CI：1.2～4.1）であり、事前規定の上限を超えず、5年局所再発リスクは許容範囲だった。　対側乳房の乳がん発生率は1.9％（90％CI：1.1～3.2）で、局所、領域、遠隔を問わないすべての再発率は2.7％（1.6～4.1）だった。

　単胎妊娠で子宮頸管長が20mm以下の妊婦に対する子宮頸管ペッサリーは、早産リスクを低下せず、胎児または新生児/乳児の死亡率が増加したことが、米国・コロンビア大学のMatthew K. Hoffman氏らによる多施設共同無作為化非盲検試験「The randomized Trial of Pessary in Singleton Pregnancies With a Short Cervix：TOPS試験」で示された。経腟超音波検査で評価した子宮頸管短縮は早産のリスク因子として確立されているが、その単胎妊娠における早産予防のための子宮頸管ペッサリーに関する研究では、これまで相反する結果が示されていた。JAMA誌2023年7月25日号掲載報告。子宮頸管ペッサリー群vs.通常ケア群に無作為化　研究グループは、2017年2月～2021年11月5日に米国の12施設において、単胎妊娠で妊娠週数16週0日～23週6日の経腟超音波検査で子宮頸管長が20mm以下であった陣痛のない妊婦を登録し、訓練を受けた医師による子宮頸管ペッサリー留置群、または通常ケア群のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。自然早産歴のある妊婦は除外した。　プロゲステロン膣剤の使用、子宮頸管縫縮術を含むその後の産科ケアは、担当医の裁量に任された。　主要アウトカムは、妊娠37週0日より前の早産または胎児死亡とした。子宮頸管ペッサリー群で、胎児または新生児/乳児の死亡率が上昇　2,105例がスクリーニングを受け、適格であった1,019例のうち544例（予定症例数の64％）が、ペッサリー群（280例）または通常ケア群（264例）に無作為化された。平均年齢（±SD）は29.5±6歳、98.9％の症例がプロゲステロン膣剤の投与を受けており、ベースラインの患者背景はペッサリー群と通常ケア群で類似していた。　3回目の中間解析において、胎児または新生児/乳児死亡が高頻度にみられ、安全性の懸念と無益性のため試験は中止された。　解析対象集団（各群追跡不能の1例を除く無作為化されたすべての参加者）において、主要アウトカムのイベントは、ペッサリー群で127例（45.5％）、通常ケア群で127例（45.6％）発生した（相対リスク：1.00、95％信頼区間[CI]：0.83～1.20）。　胎児または新生児/乳児の死亡は、ペッサリー群37例（13.3％）、通常ケア群18例（6.8％）であった（相対リスク：1.94、95％CI：1.13～3.32）。

　米食品医薬品局（FDA）は7月13日、経口避妊薬のOpill（一般名ノルゲストレル）の市販を承認した。消費者は、黄体ホルモンであるプロゲスチン（体内で作られるプロゲステロンを人工的に合成したホルモン）のみで作られたこの経口避妊薬を、処方箋なしで、ドラッグストアやコンビニエンスストア、食料品店、オンラインで購入できるようになる。年齢による購入制限もないという。　Opillは、2024年1月または2月から店頭に並ぶことになるとワシントン・ポスト紙は報じている。希望小売価格は2023年秋に発表される予定だ。他のタイプの経口避妊薬は、引き続き、処方箋のみで入手可能である。　FDA医薬品評価研究センター（CDER）のディレクターであるPatrizia Cavazzoni氏はFDAのニュースリリースの中で、「この承認により、処方箋を必要としない初めての経口避妊薬が、米国内の何百万人もの人々にとって利用可能な選択肢となった。指示通りに使用すれば、毎日の経口避妊薬の服用は安全であり、意図しない妊娠を防ぐために現在利用できる、処方箋によらない避妊法よりも効果的だと思われる」と述べている。　米国での年間の妊娠件数は610万件だが、このうちのほぼ半数は意図しない妊娠だとされている。意図しない妊娠は、早期の妊婦健診を受ける可能性の低下や早産リスクの増加など、母親や周産期の母子の有害な転帰につながる。また、新生児期およびそれ以降の児の健康や発達過程にも悪影響を及ぼす可能性がある。Opillを処方箋不要で利用できるようになることで、意図しない妊娠の発生件数とその潜在的な悪影響を減少させられる可能性がある。　Opillは1973年に初めてFDAに承認されており、その有効性はすでに確立されている。今回の決定においてFDAは、5月に全会一致でOpillの市販薬としての販売承認を支持した諮問委員会の勧告に従った。諮問委員会の前に提出されたブリーフィング文書の中で、FDAは、人々がこの避妊薬を適切に使用できるかどうかについての懸念を示していた。承認に伴い発表されたニュースリリースでFDAは、消費者の多くがOpillのラベルに説明されている内容を理解し、市販薬を適切に使用できることが調査により裏付けられたと述べている。　Opillの効果を高めるためには、毎日同じ時間に服用する必要がある。Opillと相互作用する薬剤を使用すると、どちらかの薬剤の効果が低下するか、薬剤同士が作用して意図しない妊娠につながる可能性がある。Opillの服用により最もよく現れる副作用は、不正出血、頭痛、めまい、吐き気、食欲増進、腹痛、けいれん、腹部膨満感などである。禁忌は、乳がん患者、または乳がんの罹患歴がある人。また、乳がん以外のがんに罹患している人は、事前に医師に相談する必要がある。さらにOpillは、他の経口避妊薬、膣リング、避妊パッチ、避妊インプラント、避妊注射、IUD（子宮内避妊器具）などの他のホルモン性避妊製品と併用することはできない。　なお、Opillの承認は、2022年にペリゴ社（Perrigo Company plc）に買収されたLaboratoire HRA Pharma社に対して付与された。

　65歳以上の再発リスクが低いホルモン受容体陽性早期乳がん女性患者において、乳房温存術後の放射線療法非施行は、局所再発率の増加と関連していたものの初回イベントとしての遠隔再発や全生存には影響しないことが、英国など4ヵ国76施設で実施された第III相無作為化比較試験「PRIME II試験」の10年時解析で示され、英国・エディンバラ大学のIan H. Kunkler氏らが報告した。著者は、「今回の試験は、乳房温存術を受けたGrade1または2でエストロゲン受容体（ER）高発現の65歳以上の女性では、5年間の術後内分泌療法を受けることを条件に放射線療法を省略できることを示す確かなエビデンスを提供している」とまとめている。NEJM誌2023年2月16日号掲載の報告。放射線療法なし群とあり群に無作為化、両群とも術後内分泌療法は実施　研究グループは、T1またはT2の原発性乳がん（最大腫瘍径3cm以下の腫瘍）で乳房温存術を受け、腋窩リンパ節転移陰性、ER陽性またはプロゲステロン受容体陽性、切除断端陰性（1mm以上）で、術前または術後内分泌療法を受けている65歳以上の女性患者（Grade3またはリンパ管浸潤のいずれかを有する患者は除外）を、総線量40～50Gyの全乳房照射を行う群（RTあり群）と行わない群（RTなし群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。標準的な術後内分泌療法として、タモキシフェン1日20mgの5年間投与が推奨された。　主要評価項目は局所再発、副次評価項目は領域再発、遠隔再発、全生存、乳がん特異的生存などであった。10年時局所再発率はRTなし群9.5％ vs.あり群0.9％、10年OSは80.8％ vs.80.7％　2003年4月16日～2009年12月22日の期間に、計1,326例がRTあり群（658例）とRTなし群（668例）に無作為に割り付けられた。　10年間の追跡（中央値9.1年）において、累積局所再発率はRTなし群9.5％（95％信頼区間[CI]：6.8～12.3）に対してRTあり群0.9％（95％CI：0.1～1.7）で、局所再発のハザード比（HR）は10.4（95％CI：4.1～26.1、p＜0.001）であった。局所再発はRTなし群で多かったが、初回イベントとしての遠隔再発の10年累積発生率は、RTなし群1.6％（95％CI：0.4～2.8）、RTあり群3.0％（1.4～4.5）であり、RTなし群で低頻度であった。　10年全生存率は、RTなし群80.8％（95％CI：77.2～84.3）、RTあり群80.7％（76.9～84.3）で、両群で類似していた。領域再発率、乳がん特異的生存率についても、両群で大きな差はなかった。　サブグループ解析の結果、ER高発現集団の10年累積局所再発率はRTなし群で8.6％であり、全体集団より低かった。

レポーター紹介今年度のESMOでは、現在の臨床を変えたり、今後の方向性に大きな影響を与えたりする重要な演題が発表されました。その中で、今回、進行乳がんではTROPiCS-02試験のOSの結果、MONARCH-3試験の中間解析でのOSの結果、経口SERDのランダム化比較試験の結果、周術期乳がんではDATA試験の結果を取り上げます。TROPiCS-02試験：sacituzumab govitecanがOSを改善sacituzumab govitecanは、抗Trop-2抗体とSN-38の抗体薬物複合体です。ランダム化比較第III相試験であるASCENT試験1）では、転移・再発ホルモン受容体（HR）陰性HER2陰性乳がん（トリプルネガティブ乳がん：TNBC）に対して2治療以内の化学療法歴がある症例が対象となりました。この結果、sacituzumab govitecanは、医師選択治療と比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の改善を示したため、すでにTNBCに対してFDAから承認されています。今回のTROPiCS-02試験（ClinicalTrials.gov、ID：NCT03901339）は、内分泌療法抵抗性のHR陽性HER2陰性進行乳がん患者において、sacituzumab govitecan（SG群）（n＝272）と医師選択治療（TPC群）（n＝271）を比較したランダム化比較第III相試験です。タキサン、内分泌療法、およびCDK4/6阻害薬、ならびに転移乳がんに対して2～4種類の化学療法レジメンを受けた患者が適格でした。TPC群の治療選択肢は、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン、またはエリブリンでした。2022年のASCO年次集会では、追跡期間中央値10.2でのPFSの最終解析結果が報告されており、SG群は、TPC群よりもPFSの中央値が良好で、それぞれSG群5.5ヵ月に対してTPC群は4.0ヵ月でした（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.53～0.83、p＝0.0003）2）。6ヵ月PFS割合はそれぞれ46％対30％、12ヵ月PFS割合はそれぞれ21％対7％と、いずれもSG群で良好な結果でした。OSについては第1回中間解析で、immatureな状況で、統計学的な有意差は認めませんでした。有害事象は、SG群で好中球減少症が51％、下痢9％といった結果でしたが、治療中断に至る重篤な有害事象はSG群で6％、TPC群で4％と大きな差を認めませんでした。今回、半年と経たず、2回目の中間解析結果として、OSのupdate結果が公表されました。今回のESMOでの発表は、追跡期間の中央値が12.5ヵ月時点で、OSはSG群で有意に良好でした。OSの中央値は、SG群で14.4ヵ月、TPC群で11.2ヵ月でした（HR：0.79、95％CI：0.65～0.96、p＝0.020）。また、12ヵ月のOS割合はそれぞれ61％と47％でした。奏効割合はSG群で21％に対してTPC群は14％（p＝0.035）と、有意にSG群が良好でした。sacituzumab govitecanは、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対して、他の抗がん剤と比較してPFSに加えてOSの改善を示した数少ない薬となりました。これにより、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対しても標準治療の一つとして位置付けられることになります。現在、日本においてもギリアド・サイエンシズによる企業治験が実施中ですので、日本での承認が待たれます。また、一部はHER2低発現のHR陽性HER2陰性乳がんで、トラスツズマブデルクステカン（Destiny Breast 04試験3））と症例対象が重なっています。今後、両剤の位置付けについても、検討が進められると考えられます。MONARCH3試験：第2回中間解析では統計学的有意差は検証されなかったがアベマシクリブ群で良好な結果サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬であるアベマシクリブは、プラセボ対照ランダム化比較第III相試験であるMONARCH3試験で、主要評価項目である無増悪生存期間の有意な改善をもとに、HR陽性HER2陰性閉経後進行乳がん患者に対する初回内分泌療法として非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI）と組み合わせて承認されています4）。本試験における副次的評価項目であるOSについて、2回目の中間解析結果が公表されました。既にEMAの添付文書に記載されている結果が、明確に発表されたことになります。2回目の中間解析結果は追跡期間の中央値は5.8年時点で解析されました。全体集団（ITT集団）では、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値は67.1ヵ月に対して、プラセボ+NSAIは54.5ヵ月でした(ハザード比：0.754、95%CI：0.584～0.974、p=0.0301)。中間解析の事前設定されたp値は下回らず、統計学的な有意差は検証されていません。一方で、内臓転移あり患者のサブグループ(n=263)でも、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値が65.1ヵ月であったのに対し、プラセボ+NSAIは48.8ヵ月であり(HR：0.708。95%CI：0.508～0.985、p=0.0392)、予後不良と考えられる内臓転移ありのサブグループでも全体集団のアベマシクリブによるOS改善傾向は維持されていました。まだOSにまで差があるとは言えないものの、最終解析が期待される結果でした。最終OS解析結果は来年発表される予定であり、現時点で臨床でのCDK4/6阻害薬の使い分けは決定的な差がない状況です。ただし、2022年ASCO年次集会で発表され、OSに統計学的有意差を認めなかったPALOMA-2試験の最終OS結果とは、今回の結果は異なっています。サブグループ解析も、内臓転移症例のような予後不良症例においてアベマシクリブの上乗せ効果が際立っており、これまでのPFSやMONARCH2のOS結果の特徴が維持されています。Adjuvantの様々なCDK4/6阻害薬の結果を含め、これまで同等と考えられていたパルボシクリブとアベマシクリブの薬剤の違いについて、より深い考察が求められます。acelERA BC試験とAMEERA-3試験：経口SERD単剤のPhase2試験が複数negative選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）は、フルベストラントが実臨床で用いられますが、筋注製剤であることが一つのハードルとなっています。また、AI治療中に出現し、AI耐性に関わるESR1遺伝子変異に対する耐性克服としても、経口SERDが期待され、その開発が進んでいます。先行しているelacestrantは、オープンラベルランダム化比較第III相試験において、医師選択の内分泌療法よりもelacestrantによるPFS改善が既に検証されています5）。一方で、複数の製薬企業が経口SERDの開発を進めており、今回は2つの経口SERD単剤のオープンラベルランダム化第II相試験の結果が報告されました。acelERA BC試験では、1-2ラインの治療歴を有するエストロゲン受容体陽性HER2陰性の局所進行または転移乳がんにおいて、経口SERDのgiredestrantが、医師選択の内分泌療法単剤（TPC群）と比較されました。この結果、giredestrantはPFSの有意な改善を示すことはできませんでした。追跡期間中央値は7.89ヵ月で、PFS-INV中央値はgiredestrant群5.6ヵ月、TPC群5.4ヵ月でハザード比は0.81（95％信頼区間：0.60～1.10、p＝0.1757）で有意差はありません。6ヵ月PFS率はそれぞれ46.8％、39.6％でgiredestrant群において良好な傾向でした。ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFS中央値はgiredestrant群（51例）5.3ヵ月、TPC群（29例）3.5ヵ月で(ハザード比は0.60 95％CI; 0.35-1.03、p＝0.0610）で、全集団よりもgiredestrant群で良好な傾向でしたが、有意差を認めませんでした。AMEERA-3試験では、閉経後女性あるいはLHRHアゴニストの投与を受けている閉経前女性または男性のER陽性HER2陰性進行乳がんで、進行乳がんに対する2ライン以下の内分泌療法、1ライン以下の化学療法あるいは1ライン以下の標的治療による前治療歴を有し、ECOG PS 0-1の患者を対象に、amcenestrantと医師選択内分泌療法の有効性と安全性が比較されました。この結果、PFS中央値はamcenestrant 群3.6ヵ月、医師選択内分泌療法群3.7ヵ月（ハザード比 1.051, 95％CI 0.789-1.4、p＝0.6437）と、有意差を認めませんでした。さらに、ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFSはamcenestrant群においてTPC群よりも良好な傾向で、中央値はそれぞれ3.7ヵ月対2.0ヵ月でハザード比は0.9（95％CI; 0.565-1.435、p＝0.6437）でしたが、有意差を認めませんでした。以上をまとめると下記の表のようになります。画像を拡大する経口SERDの開発は、現在よりフロントラインで、初回治療の第III相試験が多数行われていますが、今回の結果で若干の暗雲が立ち込めています。ESR1遺伝子変異症例における経口SERDの有効性は、一貫してありそうと感じられました。ただし、今後も、既存のAIを始めとした内分泌療法やフルベストラントよりも本当に有効なのか、現在行われている第III相比較試験の結果が待たれます。（AMEERA-5試験は既にnegative trialであると発表されています）DATA試験の最終解析結果：一部の症例でExtended ANAの恩恵を受ける可能性DATA試験(ClinicalTrials.gov:NCT00301457)は、オランダで行われたタモキシフェンによる術後内分泌療法2〜3年投与後に再発がなかったHR陽性閉経後乳がん患者における追加AI治療の至適投与期間を調べるべく計画されたオープンラベルランダム化比較第III相試験です。患者は、アナストロゾール3年間の治療またはアナストロゾール6年間の治療のいずれかに無作為に割り付けられました。6年群の827人の患者と3年群の833人の患者が登録されました。この研究の主要評価項目はadapted DFS(aDFS)で、無作為化後3年後以降のDFSとして定義されました。10年aDFS割合はそれぞれ6年治療群69.1%および3年治療群66.0%(HR：0.86、95%CI：0.72～1.01、p＝0.073)と、有意差は認めませんでした。同様に、10年型adapted OS（aOS）割合は、6年治療群で80.9%、3年治療群で79.2%（HR：0.93、95%CI：0.75～1.16、p＝0.53)と、こちらも有意差を認めませんでした。サブグループ分析において、6年治療群が良い傾向を示したサブグループとして、腫瘍がER陽性およびプロゲステロン受容体(PR)陽性の患者 (HR：0.77、95%CI：0.63～0.93、p＝0.018)、リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)といった因子が挙げられました。しかし、これらのサブグループのいずれにおいても、10年間のaOS率に有意な改善は認めませんでした。リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)DATA試験は以前のフォローアップ中央値5年時点の報告ではDFSの有意差が認められなかった6）ところ、今回の最終報告においてもDFSはnegative resultでした。これまで、5年の内分泌療法に対して、AIの5年以降投与（7-8年または10年）の有効性を検討した試験は、AERAS、MA17、NSABP-B33、NSABP-B42、DATA、GIM4、などの大規模ランダム化比較試験が存在します。乳がん学会診療ガイドライン2022年版では、これらの統合解析がなされているように、5年内分泌療法対5年以降にAI投与（extended AI）がなされた場合となると、5年以上の投与によるDFSは改善傾向が認められます。ただし、OSの改善が示されたランダム化比較試験はGIM4のみであり、統合解析でもextended AIは有意ではありませんでした。今回のDATA試験はnegative trialであった一方で、DFSでextended AI群で良好であるというこれまでと一貫した結果であったことから、上記の統合解析も大きな変化がないであろうと想定されます。さらに、extended AIによる骨粗鬆症の悪化や心血管イベントの増加など、有害事象も増えることが分かってきている現状から、ベースラインの再発リスクの見積もり、アロマターゼ阻害薬の忍容性、有害事象の追加といった要素をもとに、総合的にextended AIは検討されるべきと考えられます。一方で、近年は5年以上のアロマターゼ阻害薬投与の有効性を推定する指標が検討されてきました。FFPE検体を用いてRT- PCRから計算するBreast Cancer Index（BCI）、腫瘍径、グレード、年齢、リンパ節転移の個数から再発リスクを算出し、閉経後症例の5年目以降の内分泌療法の追加効果を予測するCTS5などが、晩期再発のリスク見積もりに有用であるとされています7）。日本ではBCIは使用しづらいですが、こういった指標も参考にしつつ、extended AIを検討するべきと考えられます。1）Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384:1529-1541.2）Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26. [Epub ahead of print]3）Modi S, et al. N Engl J Med.2022;387:9-20.4）Goetz MP,et al. J Clin Oncol. 2017;35:3638-3646.5）Bidard FC,et al.J Clin Oncol. 2022;40:3246-3256.6）Tjan-Heijnen VCG, et. al. Lancet Oncol.2017;18:1502-1511.7）Andre F,et al. J Clin Oncol 2022; 40:1816-1837.

HER2陰性乳がんの周術期に新しい選択肢　2022年9月5日、アストラゼネカは、都内にて「早期乳がん治療におけるリムパーザの役割」をテーマにメディアセミナーを開催した。BRCA遺伝子変異陽性がんで使用されるリムパーザ　リムパーザはBRCA1および/またはBRCA2遺伝子の変異などの相同組換え修復（HRR）の欠損を有する腫瘍細胞において、PARPを阻害し、DNAの修復を阻止することでがん細胞死を誘導する。　日本では2018年1月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され、同年7月に「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」を適応として乳がん治療での使用が承認された。そのほかにもBRCA遺伝子変異陽性の卵巣がんにおける初回化学療法後の維持療法などさまざまながんで使用されている薬剤である。　そして、2022年8月24日、リムパーザは「BRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳がんにおける術後薬物療法」で追加承認を取得した。早期乳がん患者を対象としたOlympiA試験　セミナーでは国際共同第III相試験、OlympiA試験について、愛知県がんセンター副院長・乳腺科部長、岩田 広治氏が詳しく説明した。　OlympiA試験は国際共同第III相試験であり、日本人140名を含む生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子変異陽性HER2陰性の早期乳がん患者1,836名が対象。　主な選択基準はStageII～IIIのHER2陰性（HR+ or トリプルネガティブ）でありBRCA1/2遺伝子変異陽性、そして標準的な化学療法を受けた患者であり、リムパーザ投与群とプラセボ投与群に1：1で割り付けられた。　主要評価項目である無浸潤疾患生存期間（iDFS）は12ヵ月、24ヵ月、36ヵ月時点でそれぞれリムパーザ投与群で93.3％、89.2％、85.9％、プラセボ投与群で88.4％、81.5％、77.1％であった。観察期間中央値はリムパーザ投与群で2.3年、プラセボ投与群で2.5年であった。ハザード比は0.58（95％信頼区間[CI]：0.490～0.816）、p＝0.0000073であり、リムパーザ投与群でIDFSの有意な延長が検証された。　安全性に関して、リムパーザ投与群で10％以上の頻度で認められた有害事象は悪心、疲労、貧血、嘔吐、頭痛などであった。特徴的な有害事象としては貧血が挙げられる。リムパーザ投与群で貧血は全Gradeで23.6％、≧Grade3で8.7％認められた。周術期に使用しても貧血には注意する必要がある。また、嘔吐などの消化器毒性にも同じく注意が必要である、と岩田氏は指摘した。周術期の新たな選択肢　リムパーザの効能追加により、乳がん周術期の治療選択はどう変わっていくのか。「これまではエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2発現などを見て治療を組み立てていたが、今後はBRCA遺伝子変異の有無を確認する必要が出てきた。初回の乳がん診断確定時、つまり周術期のBRCA検査の意義は遺伝性乳がん卵巣がん症候群の確定診断のみであった。しかし、リムパーザの効能追加によってコンパニオン診断としての意義が加わることになる。今後はBRCA検査を実施し、陽性であれば術式選択と同時にリスク低減手術を考慮する。そして、再発高リスクならリムパーザを投与する、という流れで乳がん治療を組み立てていく必要があると考えている」と岩田氏は強く訴え、セミナーを終了した。

　プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が陽性で、複合発現スコア（combined positive score：CPS）が10点以上の進行トリプルネガティブ乳がん患者の1次治療において、化学療法に抗PD-1モノクローナル抗体製剤ペムブロリズマブを追加すると、化学療法単独と比較して全生存（OS）期間が約7ヵ月有意に延長することが、スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが実施した「KEYNOTE-355試験」の最終解析で示された。有効性の複合主要エンドポイントの1つである無増悪生存（PFS）期間は、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意に優れることが、2回目の中間解析の結果としてすでに報告されている。研究の成果は、NEJM誌2022年7月21日号に掲載された。国際的な第III試験のOS最終解析　KEYNOTE-355は、PD-L1陽性・CPS 10点以上の進行トリプルネガティブ乳がんの1次治療におけるペムブロリズマブの有用性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2017年1月～2018年6月の期間に、日本を含む29ヵ国209施設で参加者の登録が行われた（MSDの助成を受けた）。　対象は、未治療の切除不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2がすべて陰性）乳がんで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS）が0または1の成人患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋担当医の選択による化学療法（ナノ粒子アルブミン結合［nab］-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのうちいずれか1つ）、またはプラセボ＋化学療法を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。試験薬の投与は、病勢進行、許容できない毒性作用の発現、あるいは患者が同意を撤回するか、医師が投与中止と判断するまで継続された。　主要エンドポイントは、PD-L1陽性でCPSが10点以上の患者（CPS-10サブグループ）、PD-L1陽性でCPSが1点以上の患者（CPS-1サブグループ）およびintention-to-treat（ITT）集団という3つの集団におけるPFSとOSとされた。CPSは、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1免疫染色陽性細胞の数を、生存腫瘍細胞の総数で除して100を乗じた値と定義された。CPS-1サブグループでは有意差なし　847例（ITT集団）が無作為化の対象となり、ペムブロリズマブ群に566例、プラセボ群に281例が割り付けられた。CPS-10サブグループは323例（38.1％）（ペムブロリズマブ群220例、プラセボ群103例）、CPS-1サブグループは636例（75.1％）（425例、211例）であった。これら6つの群の年齢中央値は52～55歳の範囲に、閉経後女性の割合は64～68％の範囲にわたっていた。追跡期間中央値は44.1ヵ月（範囲：36.1～53.2）。　CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群の155例（70.5％）、プラセボ群の84例（81.6％）が死亡した。OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が23.0ヵ月、プラセボ群は16.1ヵ月（死亡のハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった（両側検定のp＝0.0185［有意性の基準を満たす］）。18ヵ月時のOS率はそれぞれ58.3％および44.7％だった。　CPS-1サブグループのOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が17.6ヵ月、プラセボ群は16.0ヵ月であった（死亡のHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、両側検定のp＝0.1125［有意性なし］）。また、ITT集団のOS期間中央値は、それぞれ17.2ヵ月および15.5ヵ月だった（0.89、0.76～1.05［有意性は検定されなかった］）。　PFS期間中央値は、2回目の中間解析とほぼ同様の結果であった。すなわち、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月（病勢進行または死亡のHR：0.66、95％CI：0.50～0.88）、CPS-1サブグループでは、それぞれ7.6ヵ月および5.6ヵ月（0.75、0.62～0.91）、ITT集団では、7.5ヵ月および5.6ヵ月（0.82、0.70～0.98）だった。　また、奏効率は、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群52.7％、プラセボ群40.8％、CPS-1サブグループでは、それぞれ44.9％および38.9％、ITT集団では、40.8％および37.0％であった。奏効例では、ペムブロリズマブ群で奏効期間中央値が長く、CPS-10サブグループでは、ペムブロリズマブ群12.8ヵ月およびプラセボ群7.3ヵ月だった。　一方、最も頻度の高い有害事象は、貧血（ペムブロリズマブ群49.1％、プラセボ群45.9％）、好中球減少（41.1％、38.1％）、悪心（39.3％、41.3％）であった。試験レジメン関連のGrade3、4、5の有害事象は、それぞれ68.1％および66.9％で認められ、ペムブロリズマブ群の2例（0.4％）（急性腎障害と肺炎が1例ずつ）が死亡した。ペムブロリズマブ群では、免疫介在性の有害事象が26.5％（甲状腺機能低下症15.8％、甲状腺機能亢進症4.3％、肺臓炎2.5％など）で発現し、このうち5.3％がGrade3または4であった。　著者は、「OS期間の探索的解析では、PD-L1陽性でCPSが10～19点、およびPD-L1陽性でCPSが20点以上の患者においても、ペムブロリズマブ追加による一貫した有益性が認められたことから、『CPS 10点以上』は、ペムブロリズマブ＋化学療法による利益が期待される進行トリプルネガティブ乳がん患者集団を定義する適切な基準と考えられる」と指摘している。

　テストステロン欠乏により生じる病態と言えば男性更年期（疲れやすい、肥満、うつ、性欲低下…）をまず思い浮かべるが、実は、加齢による骨格筋量の減少（サルコペニア）の原因の1つであり、脂肪肝の発症にも深いかかわりがあるというー。6月17～19日に大阪で開催された第22回日本抗加齢医学会総会のシンポジウム「男性医学」において、濱口 真英氏（京都府立医科大学 内分泌・代謝内科学助教）が『脂肪肝とテストステロン』と題し、骨格筋量の低下とテストステロン欠乏、そして脂肪肝への影響について講演した。肥満のない脂肪肝なら起こる可能性－サルコペニア　肝臓と筋肉には肝筋連関というつながりがあり、2型糖尿病を例にとると、高血糖はもちろんのこと、過栄養による脂肪肝や運動不足による筋肉量低下が引き金となり糖尿病を発症する。濱口氏は「肝筋連関のせいで肝臓と筋肉が互いに足を引っ張り合ってさらなる悪循環を来し、サルコペニアが脂肪肝を助長する」と説明。これを立証するものとして、『脂肪肝と肥満と糖尿病の関係性』に関する研究1）を紹介し、「肥満でなくても脂肪肝があればサルコペニアのリスクはある。過体重を伴わない脂肪肝は、サルコペニアがあることで見掛け上の体重が減少していると考えられる」と解説した。脂肪肝指数はテストステロン高値群より低値群で高い　サルコペニアにも負の影響をもたらす脂肪肝。近年では単なる内臓脂肪ではなく、筋肉、心臓、肝臓、膵臓の4つの部位に主に発生し、さまざまな細胞に障害を及ぼす “異所性脂肪蓄積”の1種として重要視されている。さらに、脂肪肝は非アルコール性脂肪肝炎（NASH）へ進展することもあるため「NASHのリスク因子である男性更年期（LOH症候群）やサルコペニアを早期に改善させる必要がある」と同氏は指摘した。実際に国内の非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の年代別割合グラフ2）を見ると、男女ともに20代から増加し50～60代でピークを迎え、とくに男性の場合は50代をピークに逆U字を描く傾向にあり、「肝筋連関に加えて、血清テストステロンの低下が脂肪肝に影響しているのではないか」とコメントした。また、海外データ3）で、脂肪肝指数はテストステロン高値群より低値群で高く、トリグリセリド/HDL-C比はテストステロン高値群より低値群で高いことが示唆されている。　同氏はそれを裏付けるものとして、去勢モデルマウスとテストステロン補充に関する研究4）を示し、これによると去勢モデルにテストステロンを補充することで骨格筋量の回復、耐糖能異常の改善がみられた。さらにエストラジオールを補充することで最も高い改善が見られ、脂肪肝も抑制することが示された。ただし、「実臨床においてLOH症候群でサルコペニアと糖尿病を伴う受診者にエストラジオールを補充することの是非については議論がある」ため、同氏らはエストラジオールの代替として大豆イソフラボンおよびエクオールの可能性について検討を深めている。　最後に同氏は以上をまとめ、「テストステロンの補充で骨格筋量が回復しさらにエストラジオールの補充が脂肪肝の改善に効果を有することから、エストラジオールの代替として大豆イソフラボンを補充することは脂肪肝・サルコペニア・糖代謝改善に期待できるのではないか。今後、研究結果が待たれる」と締めくくった。

　経口ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬レルゴリクス＋エストラジオール＋酢酸ノルエチステロン併用療法は、子宮内膜症関連疼痛を有意に改善し、忍容性も良好であることが、米国・カリフォルニア大学のLinda C. Giudice氏らが実施した2つの多施設共同無作為化二重盲検第III相試験「SPIRIT 1試験」と「SPIRIT 2試験」の結果、示された。著者は、「この経口療法は、オピオイドの使用や外科的治療の必要性を減らし、子宮内膜症の長期薬物療法に対するアンメットニーズを解決する可能性がある」とまとめている。子宮内膜症は女性の骨盤痛でよくみられる原因であり、現状では最適な治療選択肢がない。Lancet誌2022年6月18日号掲載の報告。レルゴリクス併用療法vs.プラセボvs.遅延レルゴリクス併用療法を比較検討　SPIRIT 1試験およびSPIRIT 2試験は、アフリカ、オーストララシア、欧州、北米、南米の計219施設で、組織学的確定診断の有無にかかわらず外科的または視診により診断された子宮内膜症、または組織学的確定診断のみの子宮内膜症を有する18～50歳の女性を対象に実施された。被験者の適格基準は、35日間の導入期間に月経困難症の数値的評価スケール（NRS）スコア4点以上が2日以上、非月経性骨盤痛のNRS平均スコアが2.5以上、または平均スコア1.25以上（スコア5以上を含む）が4日以上の中等度～重度の子宮内膜症関連疼痛を有する患者とした。　研究グループは被験者を、プラセボ群、レルゴリクス併用療法群（レルゴリクス40mg、エストラジオール1mg、酢酸ノルエチステロン0.5mg）、遅延レルゴリクス併用療法群（レルゴリクス40mg単剤を12週間後にレルゴリクス併用療法を12週間）の3群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、1日1回24週間経口投与した。二重盲検無作為化治療期間およびフォローアップ期間中、全患者、研究者およびスポンサーのスタッフ/代表者は、治療の割付をマスキングされた。　主要評価項目は、治療終了時（24週時）における月経困難症および非月経性骨盤痛それぞれの、NRSスコアと鎮痛剤使用に基づく奏効患者の割合（奏効率）であった。　SPRIT 1試験では、2017年12月7日～2019年12月4日の期間に638例が登録され、レルゴリクス併用療法群212例（33％）、プラセボ群213例（33％）、遅延レルゴリクス併用療法群213例（33％）に無作為化された。SPRIT 2試験では2017年11月1日～2019年10月4日の期間に623例が登録され、レルゴリクス併用療法群208例（33％）、プラセボ群208例（33％）、遅延レルゴリクス併用療法群207例（33％）に無作為化された。SPIRIT 1試験で98例（15％）、SPIRIT 2試験で115例（18％）が早期に試験を中止した。レルゴリクス併用療法で月経困難症および非月経性骨盤痛が有意に改善　月経困難症に対する奏効率は、SPIRIT 1試験でレルゴリクス併用療法群75％（158/212例）、プラセボ群27％（57/212例）（群間差：47.6％、95％信頼区間[CI]：39.3～56.0、p＜0.0001）、SPIRIT 2試験でそれぞれ75％（155/206例）および30％（62/204例）（44.9％、36.2～53.5、p＜0.0001）であった。　非月経性骨盤痛に対する奏効率は、SPIRIT 1試験でレルゴリクス併用療法群58％（124/212例）、プラセボ群40％（84/212例）（群間差：18.9％、95％CI：9.5～28.2、p＜0.0001）、SPIRIT 2試験でそれぞれ66％（136/206例）、43％（87/204例）（23.4％、13.9～32.8、p＜0.0001）であった。　最も頻度の高い有害事象は頭痛、鼻咽頭炎、ホットフラッシュであった。自殺企図は両試験で9例（プラセボ導入期2例、プラセボ群2例、レルゴリクス併用療法群2例、遅延レルゴリクス併用療法群3例）が報告されたが、死亡の報告はなかった。　腰椎骨密度の最小二乗平均変化率（レルゴリクス併用療法群vs.プラセボ群）は、SPIRIT 1試験で－0.70％ vs.0.21％、SPIRIT 2試験で－0.78％ vs.0.02％であった。また、遅延レルゴリクス併用療法群では、SPIRIT 1試験で－2.0％、SPIRIT 2試験で－1.9％であった。　プラセボ群と比較してレルゴリクス併用療法の2群で、オピオイド使用の減少が認められた。

カナグル：2型糖尿病患者のCKD追加＜対象薬剤＞カナグリフロジン水和物（商品名：カナグル錠100mg、製造販売元：田辺三菱製薬）＜承認年月＞2022年6月＜改訂項目＞［追加］効能・効果2型糖尿病を合併する慢性腎臓病。ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬については近年、心血管予後・腎予後の改善効果を示した大規模臨床研究が次々と発表されています。本剤は２型糖尿病患者の慢性腎臓病（CKD）に対する適応追加で、用法・用量は既承認の「２型糖尿病」と同じとなっています。2022年6月現在、類薬で「CKD」に適応があるのはダパグリフロジン（同：フォシーガ）、「心不全」に適応があるのはダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン（同：ジャディアンス）となっています。ツートラム：がん疼痛が追加＜対象薬剤＞トラマドール塩酸塩徐放錠（商品名：ツートラム錠50mg/100mg/150mg、製造販売元：日本臓器製薬）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追加］効能・効果疼痛を伴う各種がん＜Shimo's eyes＞本剤は、速やかに有効成分が放出される速放部と、徐々に有効成分が放出される徐放部の2層錠にすることで、安定した血中濃度推移が得られるように設計された国内初の1日2回投与のトラマドール製剤です。今回の改訂で、がん患者の疼痛管理に本剤が使えるようになりました。本剤を定時服用していても疼痛が増強した場合や突出痛が発現した場合は、即放性のトラマドール製剤（商品名：トラマールOD錠など）をレスキュー薬として使用します。なお、レスキュー投与の1回投与量は、定時投与に用いている1日量の8～4分の1とし、総投与量は1日400mgを超えない範囲で調節します。鎮痛効果が不十分などを理由に本剤から強オピオイドへの変更を考慮する場合、オピオイドスイッチの換算比として本剤の5分の1量の経口モルヒネを初回投与量の目安として、投与量を計算することが望ましいとされています。なお、ほかのトラマドール製剤（商品名：トラマール注、トラマールOD錠、ワントラム錠）は、すでにがん疼痛に対する適応を持っています。参考日本臓器製薬 ツートラム錠 添付文書改訂のお知らせコミナティ、スパイクバックス：4回目接種が追加＜対象薬剤＞コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）（商品名：コミナティ筋注、製造販売元：ファイザー／商品名：スパイクバックス筋注、製造販売元：武田薬品工業）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追記］接種時期4回目接種については、ベネフィットとリスクを考慮したうえで、高齢者等において、本剤3回目の接種から少なくとも5ヵ月経過した後に接種を判断することができる。＜Shimo's eyes＞オミクロン株流行期において、ワクチン4回目接種による「感染予防」効果は短期間とはいえ、「重症化予防」効果は比較的保たれると報告されています。それを踏まえ、4回目の追加接種の対象は、60歳以上の者、18歳以上60歳未満で基礎疾患を有する者など、重症化リスクが高い方に限定されました。また、3回目以降の追加免疫の間隔はこれまで「少なくとも6ヵ月」となっていましたが、今回の改訂で「少なくとも5ヵ月」と短縮されました。追加免疫の投与量については、コミナティ筋注は初回免疫（1、2回目接種）と同じく1回0.3mL、スパイクバックス筋注の場合は、初回免疫は1回0.5mLですが、追加免疫では半量の1回0.25mLとなっています。参考ファイザー 新型コロナウイルスワクチン 医療従事者専用サイト武田薬品COVID-19ワクチン関連特設サイト＜mRNAワクチン-モデルナ＞エムガルティ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ガルカネズマブ（遺伝子組み換え）注射液（商品名：エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター/シリンジ、製造販売元：日本イーライリリー）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追記］重要な基本的注意、副作用自己投与に関する注意＜Shimo's eyes＞薬価収載から1年が経過し、本剤の在宅自己注射が可能となりました。承認された経緯としては、日本頭痛学会および日本神経学会から要望書が出されていました。自己注射が可能になることで、毎月の通院が難しかったケースでも抗体医薬を用いた片頭痛予防療法を実施しやすくなることが期待されます。本剤の投与開始に当たっては、医療施設において必ず医師または医師の直接の監督の下で投与を行い、自己投与の適用についてはその妥当性を慎重に検討します。自己注射に切り替える場合は十分な教育訓練を実施した後、本剤投与によるリスクと対処法について患者が理解し、患者自らの手で確実に投与できることを確認したうえでの実施となります。参考日本イーライリリー 医療関係者向け情報サイト エムガルティフェマーラほか：不妊治療で使用される場合の保険適用＜対象薬剤＞レトロゾール錠（商品名：フェマーラ錠2.5mg、製造販売元：ノバルティス ファーマ）＜承認年月＞2022年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果生殖補助医療における調節卵巣刺激［追加］用法・用量通常、成人にはレトロゾールとして1日1回2.5mgを月経周期3日目から5日間経口投与する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の1回投与量を5mgに増量できる。＜Shimo's eyes＞2022年4月から、不妊治療の経済的負担を軽減するために生殖医療ガイドライン等を踏まえて、人工授精等の｢一般不妊治療｣、体外受精・顕微授精等の｢生殖補助医療｣について、保険適用されることになりました。アロマターゼ阻害薬である本剤は、従前の適応は閉経後乳がんでしたが、不妊治療に用いる場合、閉経前女性のエストロゲン生合成を阻害する結果、卵胞刺激ホルモン（FSH）分泌が誘導され、卵巣内にアンドロゲンが蓄積し、卵巣が刺激されて卵胞発育が促進されます。ほかにも、プロゲステロン製剤（商品名：ルティナス腟錠等）は「生殖補助医療における黄体補充」、エストラジオール製剤（同：ジュリナ錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」「凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期」、さらに卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合製剤（同：ヤーズフレックス配合錠、ルナベル配合錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の適応がそれぞれ追加されています。バイアグラほか：男性不妊治療に保険適用＜対象薬剤＞シルデナフィルクエン酸塩錠（商品名：バイアグラ錠25mg/50mg、同ODフィルム25mg/50mg、製造販売元：ヴィアトリス製薬）タダラフィル錠（商品名：シアリス錠5mg/10mg/20mg、製造販売元：日本新薬）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追加］効能・効果勃起不全（満足な性行為を行うに十分な勃起とその維持ができない患者）［追加］保険給付上の注意本製剤が「勃起不全による男性不妊」の治療目的で処方された場合にのみ、保険給付の対象とする。＜Shimo's eyes＞こちらも少子化社会対策として、従前の勃起不全（ED）の適応は変わりませんが、保険適用となりました。本製剤について、保険適用の対象となるのは、勃起不全による男性不妊の治療を目的として一般不妊治療におけるタイミング法で用いる場合です。参考資料 不妊治療に必要な医薬品への対応（厚労省）

　糖尿病のない高リスクの切除可能な乳がん患者の術後補助療法において、ビグアナイド系経口血糖降下薬メトホルミンはプラセボと比較して、無浸潤疾患生存率を改善せず、全生存や遠隔無再発生存、乳がん無再発期間にも差はなく、Grade3以上の非血液毒性の頻度が高いことが、カナダ・トロント大学のPamela J. Goodwin氏らが実施した「MA.32試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2022年5月24・31日号に掲載された。4ヵ国の医師主導型無作為化第III相試験　MA.32試験は、非糖尿病の浸潤性乳がん患者における術後補助療法へのメトホルミン追加の有効性の評価を目的とする、医師主導の二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2010年8月～2013年3月の期間に、4ヵ国（カナダ、スイス、米国、英国）の施設で参加者の登録が行われた（Canadian Cancer Society Research Institute［CCSRI］などの助成を受けた）。　対象は、年齢18～74歳、過去1年以内に診断されたT1～T3/N0～N3/M0（T1aN0とT1bN0を除く）の乳がんで、切除術後に標準的な術後補助療法を受けており、空腹時血糖値≦126mg/dLの患者であった。被験者は、メトホルミン（850mg、1日2回）またはプラセボを5年間経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、ホルモン受容体陽性（エストロゲン受容体［ER］またはプロゲステロン受容体［PgR］、あるいはこれら双方が陽性）例における無浸潤疾患生存とされた。無浸潤疾患生存は、無作為化の時点から、局所、領域、遠隔での浸潤性病変の再発、新規の原発性浸潤性病変（乳房または乳房以外）、死亡（乳がん、乳がん以外のがん、不明な原因）のうち、最も早く発現したイベントまでの期間と定義された。　また、8つの副次アウトカムのうち、3つ（全生存、遠隔無再発生存、乳がん無再発期間）の評価が行われた。中間解析で、ER/PgR陰性例での無益性を確認　3,649例（平均年齢52.4歳、女性3,643例［99.8％］）が登録され、全例が解析に含まれた。2回目の中間解析で、ER/PgR陰性例における無益性が示されたため、主解析はER/PgR陽性例（2,533例）で行われた。ER/PgR陽性例の追跡期間中央値は96.2ヵ月（範囲：0.2～121）であった。　無浸潤疾患生存のイベントは、ER/PgR陽性例のうち465例で発現した。イベント発生率は、100人年当たりメトホルミン群が2.78と、プラセボ群の2.74と比較して有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.84～1.21、p＝0.93）。また、死亡の発生率は、100人年当たりメトホルミン群が1.46、プラセボ群は1.32であり、全生存率にも両群間に差はなかった（1.10、0.86～1.41、p＝0.47）。　一方、ER/PgR陰性例の追跡期間中央値94.1ヵ月の時点における無浸潤疾患生存イベントの発生率は、100人年当たりメトホルミン群が3.58、プラセボ群は3.60であった（HR：1.01、95％CI：0.79～1.30、p＝0.92）。全生存率にも差はなかった（0.89、0.64～1.23、p＝0.46）。　また、ER/PgR陽性例における遠隔無再発生存率（HR：0.99、95％CI：0.80～1.23、p＝0.94）、乳がん無再発期間（0.98、0.80～1.20、p＝0.87）にも統計学的に有意な差はみられなかった。　なお、探索的解析では、ERBB2（以前はHER2またはHER2/neuと呼ばれた）陽性例で、無浸潤疾患生存率（HR：0.64、95％CI：0.43～0.95、p＝0.03）および全生存率（0.54、0.30～0.98、p＝0.04）が、メトホルミン群で有意に良好であった。　Grade3以上の非血液毒性が、メトホルミン群で高頻度に認められた（21.5％ vs.17.5％、p＝0.003）。最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、高血圧（2.4％ vs.1.9％）、月経不順（1.5％ vs.1.4％）、下痢（1.9％ vs.0.8％）であった。　著者は、「これらの知見を糖尿病患者へ外挿する際は、糖尿病と非糖尿病で代謝状態（たとえば、血糖コントロール、インスリン抵抗性、肥満）が異なるため注意を要する。また、メトホルミンは2型糖尿病に有効であるため、今回の結果は、乳がん患者における糖尿病治療薬としてのメトホルミンの使用には影響を与えないと考えられる」としている。

アクテムラ点滴静注用：新型コロナ中等症II以上に適応追加＜対象薬剤＞トシリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：アクテムラ点滴静注用80mg/200mg/400mg、製造販売元：中外製薬）＜承認年月＞2022年1月＜改訂項目＞［追加］効能・効果SARS-CoV-2による肺炎酸素投与、人工呼吸器管理または体外式膜型人工肺（ECMO）導入を要する患者を対象に入院下で投与を行うこと。［追加］用法・用量通常、成人には、副腎皮質ステロイド薬との併用において、トシリズマブ（遺伝子組換え）として1回8mg/kgを点滴静注します。症状が改善しない場合には、初回投与終了から8時間以上の間隔をあけて、同量を1回追加投与できます。＜Shimo's eyes＞本剤は、国産初の抗体医薬品として、2005年にキャッスルマン病、2008年に関節リウマチの適応を取得して、現在は世界110ヵ国以上で承認されているヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体です。今回、新型コロナによる肺炎の効能が追加されました。これまで中等症II以上の患者に適応を持つ、レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注用）、バリシチニブ（同：オルミエント錠）、デキサメタゾン（同：デカドロン）の3製剤に本剤が加わり、新たな治療選択肢となります。新型コロナ患者の一部では、IL-6を含む複数のサイトカインの発現亢進を特徴とする炎症状態により呼吸不全を起こすことが知られており、同剤投与による炎症抑制が期待されています。参考中外製薬 薬剤師向けサイト アクテムラ点滴静注用80mg・200mg・400mgジャディアンス：慢性心不全（HFrEF）の適応追加＜対象薬剤＞エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス錠10mg、製造販売元：日本ベーリンガーインゲルハイム）＜承認年月＞2021年11月＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性心不全ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。［追加］用法・用量通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬としては、すでにダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が慢性心不全の適応を2020年11月に追加しており、本剤は2剤目の薬剤となります。2022年1月現在、添付文書には「左室駆出率の保たれた慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者（HFrEF）に投与すること」と記載されていますが、HFpEF患者を対象とした第III相試験においても、2021年8月に良好な結果1）が報告されています。なお、本剤25mg錠には慢性心不全の適応はありません。参考エンパグリフロジンの慢性心不全への承認取得／日本ベーリンガーインゲルハイム・日本イーライリリー1）エンパグリフロジン、糖尿病の有無を問わずHFpEFに有効／NEJMエフィエント：脳血管障害後の再発抑制が追加＜対象薬剤＞プラスグレル塩酸塩（商品名：エフィエント錠2.5mg/3.75mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜承認年月＞2021年12月＜改訂項目＞［追加］効能・効果虚血性脳血管障害（大血管アテローム硬化または小血管の閉塞に伴う）後の再発抑制（脳梗塞発症リスクが高い場合に限る）［追加］用法・用量通常、成人には、プラスグレルとして3.75mgを1日1回経口投与する。＜Shimo's eyes＞『脳卒中治療ガイドライン2021』では、非心原性脳梗塞の再発抑制に対しては抗血小板薬（クロピドグレル、アスピリンまたはシロスタゾール）の投与が勧められていますが、本剤の適応は、「大血管アテローム硬化または小血管の閉塞を伴う虚血性脳血管障害後の再発抑制」に限定されました。なお、適応追加の対象は2.5mg錠および3.75mg錠のみです。今回の改訂で、空腹時は食後投与と比較してCmaxが増加するため、空腹時の投与は避けることが望ましい旨の記載が追記されました。用法に「食後投与」は明記されていないので注意しましょう。既存薬のクロピドグレルは、主にCYP2C19によって代謝されるため、遺伝子多型による影響を受けやすいことが懸念されていますが、本剤は、ヒトカルボキシルエステラーゼ、CYP3AおよびCYP2B6などで代謝されて活性体となるプロドラッグであり、遺伝子多型の影響を受けにくいとされています。参考第一三共 医療関係者向けサイト エフィエント錠アジルバ：小児適応追加、新剤型として顆粒剤が登場＜対象薬剤＞アジルサルタン（商品名：アジルバ顆粒1％、同錠10mg/20mg/40mg、製造販売元：武田薬品工業）＜承認年月＞2021年9月＜改訂項目＞［追加］用法・用量＜小児＞通常、6歳以上の小児には、アジルサルタンとして体重50kg未満の場合は2.5mg、体重50kg以上の場合は5mgを1日1回経口投与から開始します。なお、年齢、体重、症状により適宜増減が可能ですが、1日最大投与量は体重50kg未満の場合は20mg、体重50kg以上の場合は40mgです。＜Shimo's eyes＞アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）であるアジルサルタンに、小児に対する用法および用量が追加されました。また、新剤型として顆粒剤も発売されました。顆粒剤は、成人にも小児にも適応がありますが、小児の開始用量である2.5～5mgを投与する際に便利です。参考武田薬品工業 医療関係者向けサイト アジルバレルミナ：子宮内膜症に基づく疼痛改善の適応が追加＜対象薬剤＞レルゴリクス（商品名：レルミナ錠40mg、製造販売元：あすか製薬）＜承認年月＞2021年12月＜改訂項目＞［追加］効能・効果子宮内膜症に基づく疼痛の改善＜Shimo's eyes＞本剤は、経口GnRHアンタゴニストであり、2019年1月に子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善で承認を取得しています。子宮筋腫に続き、子宮内膜症患者を対象とした第III相試験の結果が報告されたことから、今回新たな適応が承認されました。本剤は下垂体のGnRH受容体を阻害することにより、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を阻害します。その結果、エストロゲンおよびプロゲステロンが抑制され、子宮内膜症の主な症状である骨盤痛を改善します。参考あすか製薬 医療関係者向け情報サイト レルミナ錠40mg

　乳がんとの関連が報告されている9つの生殖細胞系列の遺伝子変異について、それぞれ腫瘍サブタイプや悪性度にどんな特徴があるのか？ 多施設共同症例対照研究（BRIDGES研究）の結果を、英国・ケンブリッジ大学のNasim Mavaddat氏らがJAMA Oncology誌オンライン版2022年1月27日号に報告した。　本研究は1991～2016年の間に実施され、遺伝子解析と分析は2016～21年に行われた。ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、RAD51C、RAD51D、およびTP53の9つの遺伝子変異について、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ERBB2の状態および腫瘍の悪性度（組織型、サイズ、TNM病期、リンパ節転移）によって定義された5つの乳がんサブタイプ（HR+ERBB2-低悪性度、HR+ERBB2+、HR+ERBB2-高悪性度、HR-ERBB2+、トリプルネガティブ）との関連が解析された。　主な結果は以下のとおり。・ヨーロッパまたは東アジアの38の研究から、家族歴とは無関係にサンプリングされた18～79歳の女性で構成される4万2,680人の乳がん患者と4万6,387人の対照参加者が含まれた。・面接（対照者）および診断（乳がん症例）時の平均（SD）年齢は、それぞれ55.1（11.9）歳および55.8（10.6）歳だった。・遺伝子変異別のサブタイプの分布にはかなりの不均一性がみられた。・RAD51C（OR：6.19、95％信頼区間[CI]：3.17～12.12）、RAD51D（OR：6.19、95％CI：2.99～12.79）、およびBARD1（OR：10.05、95％CI：5.27～19.19）の変異は、主にトリプルネガティブ乳がんと関連していた。・CHEK2の変異は、トリプルネガティブ乳がんを除くすべてのサブタイプ（OR：2.21～3.17）に関連していた。・ATMの変異は、HR+ERBB2-高悪性度サブタイプとの関連が最も強かった（OR：4.99、95％CI：3.68～6.76）。・BRCA1の変異はすべてのサブタイプのリスク増加と関連していたが、オッズ比は大きく異なり、トリプルネガティブ乳がんで最も高かった（OR：55.32、95％CI：40.51～75.55）。・BRCA2およびPALB2の変異もトリプルネガティブ乳がんと関連していた。・TP53の変異は、HR+ERBB2+およびHR-ERBB2+サブタイプと最も強く関連していた。・病的バリアント保持者で発生する腫瘍は、より高悪性度だった。・ほとんどの遺伝子変異とサブタイプでは、年齢が高くなるごとにオッズ比の低下が観察された。・9つの遺伝子変異は40歳以下の女性におけるトリプルネガティブ乳がんの27.3％に関連していた。

更年期障害のHRTに保険適用を有する黄体ホルモン製剤「エフメノカプセル100mg」今回は、天然型黄体ホルモン製剤「プロゲステロン（商品名：エフメノカプセル100mg、製造販売元：富士製薬工業）」を紹介します。本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状のホルモン補充療法（HRT）に使用される卵胞ホルモン剤による子宮内膜増殖症の発症を抑制することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状に対する卵胞ホルモン剤投与時の子宮内膜増殖症の発症抑制の適応で、2021年9月27日に承認され、同年11月29日に発売されました。＜用法・用量＞卵胞ホルモン剤との併用において、以下のいずれかを選択します。持続的投与法：卵胞ホルモン剤の投与開始日からプロゲステロンとして100mgを1日1回就寝前に経口投与。周期的投与法：卵胞ホルモン剤の投与開始日を1日目として、卵胞ホルモン剤の投与15～28日目までプロゲステロンとして200mgを1日1回就寝前に経口投与。これを1周期とし、以後この周期を繰り返す。＜安全性＞国内第III相試験において報告された主な副作用は、不正子宮出血117例（33.5％）、乳房不快感16例（4.6％）、頭痛11例（3.2％）、下腹部痛、浮動性めまい各10例（2.9％）、腹部膨満、便秘各8例（2.3％）、腟分泌物7例（2.0％）などでした。なお、重大な副作用として、血栓症（頻度不明）が報告されており、心筋梗塞、脳血管障害、動脈または静脈の血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症または肺塞栓症）、血栓性静脈炎、網膜血栓症が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、更年期障害などに伴う症状を軽減する目的で投与される卵胞ホルモン剤とともに服用することで、卵胞ホルモン剤による子宮内膜への影響を軽減します。2.ふくらはぎの痛み・腫れ、手足のしびれ、鋭い胸の痛み、突然の息切れなどの症状が現れた場合、血栓症を引き起こしている可能性があるので、直ちに医師・薬剤師に連絡してください。自己判断での中止や量の調節はしないでください。3.眠気や浮動性めまいを引き起こすことがあるので、自動車などの危険を伴う機械の操作には注意してください。4.突然服用を中止すると、不安や気分変化を引き起こす恐れがあります。＜Shimo's eyes＞本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状に対する卵胞ホルモン剤投与時の子宮内膜増殖症の発症抑制を目的とした天然型黄体ホルモン製剤です。経口投与では吸収されにくい天然型黄体ホルモンをマイクロナイズド化（微粒子化）することで吸収率を上げています。ホルモン補充療法（HRT）は、エストロゲン欠乏に伴う更年期障害などの諸症状や疾患の予防・治療に有用です。しかし、エストロゲン製剤を単独投与すると、子宮内膜増殖作用により子宮内膜がんを発症する懸念が高まります。エストロゲン製剤に黄体ホルモン製剤を併用することで、子宮内膜がんの発症が抑制されるという報告を踏まえ、現在では子宮を有する患者にHRTを行う際には、黄体ホルモン製剤を併用することが一般的です。国際閉経学会などでは、天然型黄体ホルモンは乳がんリスクや血栓症リスクが低いことが示唆されています。しかし、わが国では子宮内膜増殖抑制に関する適応のある経口剤はなく、これまで適応外で合成黄体ホルモン製剤が使用されてきました。このような背景から、日本産科婦人科学会および日本更年期医学会（現：日本女性医学学会）から開発の要望書が提出され、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」の評価に基づき、厚生労働省が製薬企業を募集し、開発されました。用法としては、エストロゲン製剤と本剤を初めから併用する「持続的投与法」と、最初の2週間はエストロゲン製剤単独で、あとの2週間は本剤も併用する「周期的投与法」のいずれかを選択します。本剤は食後投与では絶食下に比べてAUCとCmaxが上昇し、服用後1～3時間は一過性の傾眠・めまいを起こす可能性があるため、就寝前に服用します。副作用では、不正性器出血が高い頻度で報告されています。継続服用に伴い徐々に軽減してゆくので、服薬を中断しないように前もって説明する必要があります。重大な副作用としては、血栓症に注意が必要です。血栓症の初期症状について説明するほか、定期的に体を動かしてこまめに水分補給をするなどの生活上の工夫も伝えましょう。参考1）PMDA 添付文書　エフメノカプセル100mg