米国・ハワイ大学がんセンターのGertraud Maskarinec氏らが、日系アメリカ人を含む約15万人の多民族コホートにおいて2型糖尿病発症と睡眠時間の関連を調査したところ、睡眠時間が長い（9時間以上）と2型糖尿病リスクが12％高く、これは、炎症・脂質プロファイルの悪化・アディポネクチンの低下が介在する可能性が示唆された。Sleep health誌2018年2月号に掲載。　本研究は、ハワイおよびカリフォルニアにおける多民族コホートでの前向き研究で、1993～96年に参加者を募集した。参加者は、白人、アフリカ系アメリカ人、日系アメリカ人、ハワイ先住民、ラテン系の15万1,691人で、9,695人はバイオマーカーが測定された。睡眠持続時間はコホート参加時に自己申告され、糖尿病の状況は3種類のアンケートで入手、3種類の管理データで確認した。バイオマーカーは、参加後9.6±2.1年間、標準測定法により測定した。時変アウトカムとしての糖尿病リスクをCox回帰により推定した。　主な結果は以下のとおり。・7.9±3.5年の追跡期間中、8,487例が糖尿病の新規発症と診断された。・7～8時間の睡眠時間と比較して、9時間以上では高い発症率（ハザード比：1.12、95％CI：1.04〜2.11）と有意に関連した。6時間以下では発症率が4％高かったが有意ではなかった（95％CI：0.99～1.09）。他の民族より日系アメリカ人において、また併存疾患のない参加者において関連が強かった。・睡眠時間は、CRPおよびトリグリライドと正相関し、HDLコレステロールおよびアディポネクチンと逆相関したが、レプチンレベルおよびインスリン抵抗性指数とは関連しなかった。

　オランザピンは、統合失調症や様々な適応外疾患の管理に用いられる第2世代抗精神病薬である。オランザピンの急性代謝反応は、肥満に関連する多くの副作用を引き起こす。統合失調症患者は肥満率が高いが、元々ある肥満関連代謝障害がオランザピンの急性副作用を増大させるかどうかは不明である。カナダ・ゲルフ大学のLogan K. Townsend氏らは、非肥満マウスと高脂肪食（HFD）肥満マウスにおけるオランザピンの反応を比較した。Psychoneuroendocrinology誌オンライン版2017年12月8日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・4週間のHFD（脂肪分60％kcal）により、肥満、高血糖、インスリン抵抗性マウスとなった。・HFD誘発肥満マウスにおいて、オランザピン誘発性高血糖および全身性インスリン抵抗性が悪化した。・オランザピンは、骨格筋および肝臓におけるインスリンシグナル伝達を強く阻害し、これは肥満により悪化するようであった。・オランザピン誘発性高血糖の深刻化は、肥満マウスにおいてピルビン酸負荷が有意に高い血中グルコース濃度をもたらすことによる、肝臓グルコース産生の増加にも起因すると考えられ、グルコース生成酵素の肝臓含有の増加に関連していた。・オランザピンは、肥満マウスの酸素消費を急速に増加させ、RER（安静時エネルギー要求量）を抑制した。・オランザピン単剤治療は、肥満にかかわらず、身体活動を最長で24時間減少させた。　著者らは「統合失調症患者では肥満が非常に多いことを考慮すると、これらのデータから、オランザピンの急性副作用の重症度を過小評価している可能性があることが示唆された」としている。■関連記事オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学オランザピン誘発性体重増加のメカニズム

　1922年に初めてインスリンが臨床応用されるまで、1型糖尿病は不治の病であった。その後、1型糖尿病のnatural historyが明らかとなり、現在では1型糖尿病発症に至る３つのstageが提唱されている1）。1型糖尿病発症の高リスクグループの同定が可能となったことで、1型糖尿病発症予防の試験がこれまでにいくつか実施されてきた。大規模試験としては、インスリン投与による1型糖尿病発症予防を検討したDiabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes（DPT-1）2,3）と、ニコチンアミドの有効性を検討したEuropean Nicotinamide Diabetes Intervention Trial（ENDIT）4）があるが、残念ながら両試験において結果はnegativeであった。　DPT-1は独立した2つの試験から構成されている。これまでの研究から、膵島関連自己抗体と静脈内ブドウ糖負荷試験（IVGTT）でのインスリン初期分泌能を組み合わせることで、1型糖尿病患者の近親者における、将来5年間の1型糖尿病発症リスクをほぼ正確に予測することが可能となっている。本試験では、まず膵島細胞自己抗体（ICA）でスクリーニングを行い、ICA陽性患者に対してインスリン自己抗体（IAA）、抗グルタミン酸脱炭酸酵素抗体（GAD-Ab）、抗インスリノーマ関連抗原-2抗体（IA-2-Ab）、さらにIVGTTの結果を総合して各患者の発症リスクを計算した。5年間の発症リスクが＞50％の群に対してヒトウルトラレンテインスリンの皮下投与を、26～50％の群に対しては経口ヒトインスリン（7.5mg/日）を投与して、約4年間にわたり1型糖尿病の発症頻度をプラセボと比較した。その結果はすでに述べたように、両試験において1型糖尿病の発症は予防できなかった。しかし経口ヒトインスリン投与試験のサブ解析では、IAA＞＝80nU/mL患者においては、プラセボ群と比較して相対リスク減少（ハザード比[HR]：0.566、p＝0.015）を示唆する結果であった。そこでDPT-1を引き継いだ本試験では、DPT-1とは異なりICAではなくIAAでスクリーニングを行い、その他の膵島関連自己抗体とIVGTTの結果を用いて各患者のリスクを計算し、リスクごとに患者を4群（Primary Stratum、Secondary Stratum 1、Secondary Stratum 2、Secondary Stratum 3）に分けて経口ヒトインスリンの効果を検討した。　その結果は、主要評価項目であるPrimary Stratum（これがDPT-1でのIAA＞＝80nU/mL患者に相当する）での1型糖尿病発症は、経口インスリン投与により有意な減少を認めなかった（HR＝0.87、p＝0.21）。一方、Secondary Stratum 1ではプラセボと比較して有意に発症が減少していた（HR＝0.45、p＝0.006）。しかしこれは多重検定について未調整であり、あくまで仮説生成（hypothesis generating）と見なすべきだろう。　動物実験の結果や、ヒトにおける少数のパイロット試験の結果のみに基づいて臨床判断を決定することは、患者に害を与える可能性がある。さらにこれまでの大規模臨床試験において、サブ解析や副次評価項目で有効性が示唆された場合でも、それを主要評価項目に設定し直して確認することで有効性が否定されたことも少なくない。1型糖尿病発症予防の研究の歴史も、まさにこのことを証明している。したがって、今回の研究で有効性が示唆された患者群を対象として、同様のRCTを実施することが次のステップとなる。残念ながら現時点では1型糖尿病発症予防は見果てぬ夢といえるだろう。

　従来の観察研究では、教育歴はアルツハイマー病のリスクと関連することが示されている。スウェーデン・カロリンスカ研究所のSusanna C Larsson氏らは、今回、修正可能なリスク因子の代替指標として遺伝学的変量を用いたメンデル無作為化試験を行い、学歴が高いとアルツハイマー病のリスクが低いことを明らかにした。研究の成果はBMJ誌2017年12月6日号に掲載された。アルツハイマー病との関連が示唆される修正可能なリスク因子のデータは、主に観察研究によるものであるため、交絡への脆弱性や逆因果バイアスの可能性があり、より頑健なエビデンスが求められている。アルツハイマー病とリスク因子の関連を検証する無作為化試験　研究グループは、社会経済的、生活習慣/食事、循環代謝、炎症に関する修正可能なリスク因子と、アルツハイマー病の関連を検証するメンデル無作為化試験を行った（欧州連合のホライズン2020などの助成による）。　解析には、4つのゲノムワイド関連研究のデータセット（ADGC、CHARGE、EADI、GERAD）から収集した欧州人家系のアルツハイマー病患者1万7,008例と対照3万7,154例からなるデータと24の修正可能なリスク因子が含まれた。Bonferroni法による閾値p＝0.002を「有意差あり」とし、p＜0.05の場合は「関連の可能性を示唆するエビデンス」と判定した。学歴が高いとアルツハイマー病のリスクが低減　学歴（終了した教育の期間、大学卒業）はアルツハイマー病と有意に関連することが、遺伝学的に予測された。教育年数のオッズ比（OR）は0.89（95％信頼区間[CI]：0.84～0.93、p＝2.4×10－6）、大学卒業（college/university）のORは0.74（95％CI：0.63～0.86、p＝8.0×10－5）であり、それぞれアルツハイマー病のリスクが11％、26％低減した。　知性（intelligence）が1標準偏差（SD）高い場合のORは0.73（95％CI：0.57～0.93、p＝0.01）であり、知性が高いとアルツハイマー病のリスクが低い可能性を示唆するエビデンスが得られた。　また、喫煙量（1日喫煙本数10本増のOR：0.69、95％CI：0.49～0.99、p＝0.04）および25-ヒドロキシビタミンD濃度（血中濃度20％高のOR：0.92、95％CI：0.85～0.98、p＝0.01）はアルツハイマー病のリスクが低い可能性が示唆され、コーヒー飲用（1日1杯増のOR：1.26、95％CI：1.05～1.51、p＝0.01）はアルツハイマー病のリスクが高い可能性が示唆されるエビデンスが得られた。　アルコール摂取、血清葉酸、血清ビタミンB12、ホモシステイン、循環代謝因子（血糖、インスリン、血圧、脂質など）、C反応性蛋白には、アルツハイマー病との関連は認められなかった。　著者は、「これらのメンデル無作為化による解析結果は、高い学歴はアルツハイマー病のリスクが低いことと関連するとの従来のエビデンスを支持するものである。喫煙とコーヒーは従来の解析とは逆の結果であった」とし、「これらの関連の基盤となる経路を理解するために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　減量により12ヵ月で、試験に参加した2型糖尿病患者の約半数が糖尿病治療薬から離脱し、非糖尿病状態すなわち寛解（remission）に達したことが、英国・グラスゴー大学のMichael EJ Lean氏らが行ったプライマリケアでの集中的な体重管理の効果を検証した非盲検クラスター無作為化試験「DiRECT試験」の1年目の結果で示された。2型糖尿病は生涯にわたり治療を要する慢性疾患とされる。これまでの研究で、罹患期間が短い2型糖尿病患者は10～15kgの減量により血糖値が正常化することが示されていたが、食事療法による糖尿病の持続的な寛解を評価したものはなかった。結果を踏まえて著者は、「2型糖尿病の寛解は、プラリマリケアのプラクティカルな目標である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年12月5日号掲載の報告。1日約850kcalの調整食を3～5ヵ月摂取する体重管理プログラムと標準ケアを比較　DiRECT（Diabetes Remission Clinical Trial）試験は、スコットランドとタインサイド地域（北東イングランド）のプライマリケア49施設で実施された。対象は、過去6年以内に2型糖尿病と診断され、BMIが27～45で、インスリン治療歴のない20～65歳の患者であった。　施設を、地域と施設規模で層別化し、体重管理プログラム実施群（介入群）とガイドラインに沿った最善のケアを行う群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。体重管理プログラムは、糖尿病治療薬および降圧薬の中止、食事全置換（825～853kcal/日の調整食を3～5ヵ月）、段階的な食物再導入（2～8週）、長期減量維持の構造化された支援により構成された。　主要アウトカムは2つで、ベースラインから12ヵ月までにおける15kg以上の減量と、糖尿病の寛解（すべての糖尿病治療薬を中止して2ヵ月以降のHbA1cが6.5％未満と定義）であった。　2014年7月25日～2016年8月5日に、49施設（介入群23施設、対照群26施設）にて306例（それぞれ157例および149例）が登録され、このうち同意撤回や脱落を除く各群149例をintention-to-treat集団とした。介入群の15kg以上減量達成率は24％、そのうち86％が寛解　12ヵ月時点で、15kg以上の減量を達成したのは、介入群で36例（24％）、対照群はなし（p＜0.0001）、糖尿病の寛解達成は介入群68例（46％）、対照群6例（4％）であった（オッズ比：19.7、95％信頼区間[CI]：7.8～49.8、p＜0.0001）。寛解達成は減量の程度によって異なり、体重が増加した76例では寛解達成者はおらず、0～5kg減量を維持している89例では6例（7％）、5～10kg減量した56例中19例（34％）、10～15kg減量した28例中16例（57％）、15kg以上減量を達成した36例中31例（86％）が寛解を達成した。　平均（±SD）体重は、介入群で10±8.0kg、対照群で1.0±3.7kg減少した（補正後差：－8.8kg、95％CI：－10.3～－7.3、p＜0.0001）。EQ-5Dで測定したQOLスコアは、介入群で7.2±21.3点改善したのに対し、対照群では2.9±15.5点悪化した（補正後差：6.4点、95％CI：2.5～10.3、p＝0.0012）。　重篤な有害事象は、介入群で157例中7例（4％）に9件、対照群で149例中2例（1％）に2件が報告された。介入群のうち2件（胆石疝痛と腹痛）は同一患者で生じており、介入に関連したものと考えられた。試験の中止に至る重篤な有害事象は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、人種や民族の特徴として白人が多い地域であったこと、プライマリケアに限定しており、体組成の詳細は評価されていないことなどを挙げている。

　眼瞼炎は、メタボリックシンドローム（MetS）と有意に関連していることを、台湾・Show Chwan Memorial HospitalのChia-Yi Lee氏らが、台湾のLongitudinal Health Insurance Database（LHID）を用いて後ろ向きに症例対照研究を行い明らかにした。著者は、「眼瞼炎は初期のMetSであることを示すサインとして役立つ可能性がある。今後は、重症度の観点から眼瞼炎とMetSとの関連を調査すべきであろう」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、台湾のLHIDを用い、2009～13年のデータを解析した。適格基準は、国際疾病分類（ICD）第9版の診断コードに従い、眼瞼炎と診断された患者で、法的盲、眼球除去、眼腫瘍の既往、眼瞼炎の診断と同時に抗菌薬治療が開始された患者は除外した。　眼瞼炎患者群と年齢、性別および疾患をマッチさせた非眼瞼炎患者（対照）群について、眼瞼炎とMetSとの関連について、多重Cox回帰モデルを用いた多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、眼瞼炎患者群1万93例、対照群4万372例であった。・条件付きロジスティック回帰分析の結果、脂質異常症および冠動脈疾患の累積確率が高いことが示された。・補正後、眼瞼炎患者群は対照群に比べ、新規MetSの発症率が高かった。・サブグループ解析で、脂質異常症と冠動脈疾患は、眼瞼炎の先行発症と有意な相関が認められた。高血圧症、糖尿病、インスリン抵抗性と、眼瞼炎との間には相関は認められなかった。

　GLP-1は数十個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであり、インスリンをはじめとする他のペプチドホルモンと同様に経口投与では消化管で分解されてほとんど吸収されない。これまで経口インスリンの開発が進められてきたが残念ながら現時点では実用化に至っていない。本論文は経口GLP-1受容体作動薬である経口semaglutideが注射薬とほぼ同等の血糖降下作用および体重減少作用を有することを明らかにした点で、糖尿病治療におけるbreakthroughと考えてよい。　どのようにしてペプチドホルモンであるsemaglutideが吸収可能となったのだろうか？DDS（drug-delivery system）は薬剤開発の重要な1分野であるが、筆者の知らない間に急速な進歩をとげているようである。本論文のIntroductionに記載があるが、吸収促進剤であるsodium N-[8 (2-hydroxylbenzoyl) amino] caprylate (SNAC)とsemaglutideの混合物が胃に到達すると、SNACが胃粘膜局所のpHを上昇させることで胃液によるsemaglutideの加水分解を阻害し、かつsemaglutideの溶解度を上昇させる。その後、semaglutideは輸送蛋白を介さず、胃粘膜細胞間隙を通して吸収されるらしい1）。つまりsemaglutideは小腸ではなく胃粘膜から吸収されるようだ。この方法の優れた点は、注射ではなく経口投与であるのに加えて、薬剤が門脈を通して肝臓に達する点にある。インスリンもそうであるが、GLP-1は本来腸管から門脈を通して肝臓に達するのが生理的経路であり、経口semaglutideはそれを実現したといえるだろう。　26週の観察期間において経口semaglutideは注射薬と同等のHbA1c低下作用および体重減少作用を示した。SGLT2阻害薬が体重減少作用を有する経口血糖降下薬として処方数が増加している。しかしSGLT2阻害薬の体重減少作用は食事療法が守れないと期待どおりの効果が得られないことが明らかになりつつある。それに比べてGLP-1受容体作動薬であるsemaglutideには食欲抑制作用があるため、より確実な体重減少作用が実臨床において期待される。　注射または経口と投与経路は異なるが同じsemaglutideであり、SUSTAIN-6 2）で示されたsemaglutideの心血管イベント抑制作用はおそらく経口semaglutideでも再現されるだろう。しかし、これは今後米国において認可のために実施されると思われるCVOTの結果を待つ必要がある。いずれにせよ注射薬から経口薬へのパラダイムシフトが経口semaglutideによってもたらされたのは間違いない。

　経口インスリン製剤は、1型糖尿病患者の近親者における1型糖尿病の発症を予防しないことが、米国・フロリダ大学のJeffrey P Krischer氏らType 1 Diabetes TrialNet Oral Insulin Study Groupの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年11月21日号に掲載された。Diabetes Prevention Trial-Type 1（DPT-1）試験では、経口インスリン製剤はプラセボに比べ糖尿病の発症を抑制しなかったが、インスリン自己抗体に関する事後解析ではベネフィットが得られるサブグループの存在が示唆されている。DPT-1試験の後継となる本試験では、経口インスリン製剤の糖尿病発症の遅延効果のさらなる探索が進められてきた。自己抗体陽性近親者を対象にプラセボと比較　本試験は、1型糖尿病患者の自己抗体陽性近親者において、経口インスリン製剤による1型糖尿病発症の遅延効果を評価する国際的なプラセボ対照無作為化試験である（Type 1 Diabetes TrialNet Oral Insulin Study Groupなどの助成による）。　対象は、1型糖尿病患者の3～45歳の第1度近親者（きょうだい、父母、子供）または3～20歳の第2・3度近親者（めい、おい、おば、おじ、いとこ）で、糖尿病を有しておらず、インスリン自己抗体が陽性の集団であった。被験者は、遺伝子組み換えヒトインスリン結晶（7.5mg）を1日1回経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、第1群における糖尿病発症までの期間とした。第1群（389例）は、インスリン自己抗体（IAA）陽性で、膵島細胞自己抗体（ICA）陽性またはグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）とインスリノーマ関連抗原-2（IA-2）の双方が陽性であり、静脈内ブドウ糖負荷試験で初回インスリン分泌が閾値を超える集団とした。　第2群は、第2-1群（55例、IAA陽性、ICA陽性またはGADとIA-2の双方が陽性で、初回インスリン分泌が閾値未満）、第2-2群（114例、IAA陽性、ICA陽性またはGADかIA-2のいずれかが陽性、初回インスリン分泌が閾値以上）、第2-3試験群（3例、IAA陽性、ICA陽性またはGADかIA-2のいずれかが陽性、初回インスリン分泌が閾値未満）の3群に分けられた。第1群の年間糖尿病発症率：8.8％ vs.10.2％　2007年3月2日～2015年12月21日の期間に、9ヵ国87施設で患者登録が行われた。560例（登録時年齢中央値：8.2歳、IQR：5.7～12.1歳、男児：170例［60％］、非ヒスパニック系白人：90.7％、きょうだいが1型糖尿病：57.6％）が無作為割り付けの対象となった。このうち550例が試験を完遂し、第1群の389例（登録時年齢中央値：8.4歳、男児：245例［63％］）の完遂例は382例（96％）だった。　フォローアップ期間中央値2.7年（IQR：1.5～4.6）時の第1群における糖尿病診断率は、経口インスリン投与群が28.5％（58/203例）、プラセボ群は33％（62/186例）であった。年間糖尿病発症率はそれぞれ8.8％、10.2％と、両群間に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0～1.2、p＝0.21）。　第2-1群（55例）の糖尿病診断率は経口インスリン投与群が48.1％、プラセボ群は70.3％であり、年間糖尿病発症率はそれぞれ18.1％、34.1％（HR：0.45、95％CI：0～0.82、p＝0.006）と有意な差がみられ、発症までの期間中央値は55.3ヵ月、24.3ヵ月であり、経口インスリン投与群で31.0ヵ月の発症遅延が認められた。　第2-2群と第2-3群を合わせた集団（116例）のHRは1.03（95％CI：0～2.11、p＝0.53）、登録全患者（560例）のHRは0.83（95％CI：0～1.07、p＝0.11)であり、いずれも有意な差はなかった。　最も頻度の高い有害事象は感染症で、254例（経口インスリン投与群：134例、プラセボ群：120例）に認められた。試験関連有害事象は両群間に差はなかった。　著者は、「これらの知見は、糖尿病の予防における経口インスリンの使用を支持しない」としている。

　2017年11月17日、都内にて「糖尿病患者さんの合併症予防・進展リスク低減に向けた糖尿病・循環器領域の連携の重要性と現状」と題するセミナー（主催：サノフィ株式会社）が開かれた。　演者のローレンス・A・レイター氏（セント・マイケルズ病院 内分泌学・代謝学/トロント大学 医学・栄養学 教授）は、循環器医のもとに運ばれてくる患者に糖尿病が隠れている可能性に触れ、糖尿病・循環器領域の連携の必要性や脂質管理の重要性について語った。　以下、セミナーの内容を記載する。急性心筋梗塞患者の約3割に、未診断の糖尿病　糖尿病の死因第1位は心血管疾患だが、糖尿病と気付かれずに心血管イベントを発症する患者さんも、実は多いのかもしれない。ある研究では、急性心筋梗塞を発症した糖尿病既往のない患者200例を、あらためて検査したところ、27％が糖尿病、39％は耐糖能異常を有していたことが明らかとなっている。循環器医のもとに運ばれてくる患者の中には、かくれ糖尿病が存在しているのかもしれない。かくれ糖尿病を見つけ出すのは難しいが、少なくともすでに糖尿病と診断されている患者さんは積極的に治療する必要があるだろう。糖尿病治療は、多元的アプローチが主流　その際の代表的な治療ターゲットはHbA1c値だが、ACCORD試験などをきっかけに、従来の血糖値を下げるだけの治療は見直されてきた。現在は、血糖値だけではなく、血圧、肥満、運動、脂質、禁煙などの複合的管理が主流だ。　米国糖尿病協会（ADA）も、「生活習慣の改善」「血糖コントロール」「血圧」「抗血小板療法」「脂質異常症の管理」などの多元的アプローチを推奨しており、すでに高い有用性が認められている。糖尿病患者の脂質管理は、世界的に厳格な方向へ　このうち、「脂質異常症の管理」について、日本と海外との違いをみていく。日本における糖尿病患者のLDL-C管理目標値は、1次予防で120mg/dL未満、2次予防で100mg/dL未満だが、海外ではどうか。2017年、米国臨床内分泌学会（AACE）は新しいカテゴリーとして「Extreme risk群」を設け、糖尿病患者の2次予防においては、55mg/dL未満という目標値を掲げた。レイター氏の祖国であるカナダでも、糖尿病の罹病期間が長い患者は77mg/dL未満が目標値だ。糖尿病患者の脂質管理は、世界的に、より厳格な方向へシフトしている。　しかし、スタチン単独で目標値に到達できない糖尿病患者が多いのも事実だ。この点で、いまPCSK9阻害薬の有用性が注目されている。糖尿病患者におけるPCSK9阻害薬の有用性　糖尿病患者を対象にしたODYSSEY　DM　INSULIN試験において、PCSK9阻害薬であるアリロクマブ（商品名：プラルエント）の有用性が示されている。試験対象は、心血管イベントリスクが高く、スタチン最大用量で治療されている脂質異常症患者でインスリン治療中でもある糖尿病患者517例。主要アウトカムの「2型糖尿病患者のLDL-C変化率」は、アリロクマブ群がプラセボ群に比べて、49％の低下を示した（p＜0.0001）。インスリン併用による新規の有害事象も報告されていない。この試験は、PCSK9阻害薬の糖尿病患者における有用性が示された点で意義深いといえる。診療科を越えた包括的治療が求められる　糖尿病患者の脂質管理が心血管イベント抑制につながることは、過去の大規模臨床試験からも明らかである。この点でPCSK9阻害薬は、イベント抑制を考慮した治療手段として有用だろう。さらに最近では、新規血糖降下薬による心血管イベント抑制効果が、複数報告されてきている。今後いっそう糖尿病、循環器といった、診療科を越えた包括的治療が求められる。　演者のレイター氏は、「糖尿病患者の心血管イベントリスク抑制のためにどのような治療選択が望ましいか、日本でも診療科を越えたさらなる議論が必要となるだろう」と述べ、講演を終えた。

　日本人において、飲酒量がインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性の発症率と相関することが、佐久研究における帝京大学の辰巳友佳子氏らの検討により示された。Diabetes research and clinical practiceオンライン版2017年10月27日号に掲載。　本研究は5年間のコホート研究で、佐久中央病院で2008年4月～2009年3月に75gOGTTを含む健康診断を受けた、2型糖尿病またはインスリン分泌不全またはインスリン抵抗性ではない30～74歳の日本人2,100人が参加した。参加者を週当たりの飲酒量によって、非飲酒者（0g）、軽度飲酒者（男性：1～139g、女性：1～69g）、中程度飲酒者（男性：140～274g、女性：70～139g）、多量飲酒者（男性：275g以上、女性：140g以上）に分けた。2014年3月末までのフォローアップ健康診断時にOGTTにより見つかったインスリン分泌不全（insulinogenic index：51.7以下）およびインスリン抵抗性（HOMA-IR：2.5以下）の発症率について、非飲酒者に対する軽度～多量飲酒者でのハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を多変量調整Cox比例ハザードモデルで推計した。 *アルコール量20gの目安：ビール（5％）500mL、ワイン（14％）180mL　主な結果は以下のとおり。・インスリン分泌不全は708例、インスリン抵抗性は191例であった。・インスリン分泌不全のHR（95％CI）は、軽度、中程度、多量飲酒者の順に、1.16（0.96～1.40）、1.35（1.07～1.70）、1.64（1.24～2.16）であった（傾向のp＜0.001のP）。・インスリン抵抗性のHR（95％CI）は、順に1.22（0.84～1.76）、1.42（0.91～2.22）、1.59（0.96～2.65）であった（傾向のp＝0.044）。

　妊娠糖尿病および糖尿病合併妊娠では厳格な血糖管理が要求される。とくに1型糖尿病合併妊娠では血糖コントロールに難渋することが多い。現在は各食前、食後、眠前、1日計7回の自己血糖測定（SMBG）と、頻回インスリン投与（Multiple daily injection：MDI）またはインスリンポンプによる強化インスリン療法が主流である。これまで持続血糖モニタリング（CGM）の有用性は示唆されてきたが、糖尿病合併妊婦におけるCGMのSMBGに対する優越性を検討した最新のメタ解析ではCGMの優越性は証明されていない1）。　Real-Time CGM（RT-CGM）により患者は間質液グルコース濃度（厳密には血糖値ではないがほぼ血糖値と考えてよい）をreal-timeで知ることができる。またその推移パターンから、起こりうる低血糖および高血糖に対するアラームが装備されているのも利点となっている。さらにRT-CGMとインスリンポンプを組み合わせたSAP（sensor-augmented pump）では、低血糖のリスクがきわめて高くなると自動的に基礎インスリン投与を中断するLow Glucose Suspend（LGS）の機能を備えている機種（MiniMed Paradigm Veo：本試験では用いられているが日本ではまだ使用できない）もあり、低血糖の軽減につながっている。　本試験はMDIまたはインスリンポンプ使用中の１型糖尿病妊婦におけるRT-CGMの使用が、妊娠中の血糖コントロール、妊婦および新生児の臨床的アウトカムに及ぼす影響を検討したものである。その結果は、主要評価項目であるCGM群とSMBG群とのHbA1cの差は0.19％（p＝0.0207）でCGM群において低値であった。また新生児臨床アウトカムに最も関連すると考えられる高血糖期間も有意に短縮していた（27％ vs.32％、p＝0.0279）。さらに新生児臨床アウトカムではLGA（large for gestational age）、24時間超NICU滞在患者および新生児低血糖はほぼ半減しており、NNTはそれぞれ6人、6人、8人であった。これらの結果は、MDI群とインスリンポンプ群で差はなかった。　NNTが1桁であることから、本研究で明らかにされた1型糖尿病妊婦に対するRT-CGMの使用は有効な介入であると考えてよい。しかし結果のgeneralizabilityについては、費用も含めた十分な検討が必要だろう。また、本文中にも記載されているように、CGMが血糖コントロール指標などのsurrogate outcomeではなく、LGAのような臨床アウトカムを改善したことは重要な点である。CGMの有用性に関する報告は多数あるが、これまではすべて血糖コントロール指標などのsurrogate outcomeについてのみであり、臨床アウトカムの改善につながったのは本研究が初である。今後は他の領域におけるCGMの有用性が明らかにされることが期待される。

　2017年10月29日、都内にて糖尿病患者向けのクッキングセミナーが開かれた（主催：Eatreat株式会社/共催：「10月8日は、糖をはかる日」/協力：アボット ジャパン株式会社）。参加者はインスリン使用中で日常的に血糖を測定している糖尿病患者。セミナーでは血糖値に配慮した食事法、血糖測定器やポーチを選ぶポイントが紹介された。　以下に、糖尿病患者の指導に役立ちそうな内容を抜粋し、記載する。　講師は、國枝 加誉氏 （一般社団法人　日本健康食育協会所属、管理栄養士、健康食育シニアマスター）と金子 あきこ氏（管理栄養士、節約美容料理研究家）。國枝氏は17歳で2型糖尿病を発症し、インスリン強化療法での治療を継続している。咀嚼を増やす「食ベ方の工夫」　「炭水化物量の把握」「脂質の有無」といった食事の栄養バランスを気遣うことは重要だが、「食べ方の工夫」も重要である。リズム良く食べ、咀嚼を増やすことで、味覚が研ぎ澄まされ減塩につながる。食事の際は、「噛む音がしているか？」「唾液がでているか？」「口に入れる量が多すぎないか？」「水などの液体で食べ物を流し込んでいないか？」を意識して食べると良い。　とくに食事中に水などの液体を飲まなければ物足りないと感じられる場合は、分泌される唾液量が不十分であり、咀嚼が足りていない可能性がある。食べ物を液体で流し込まず、噛む音が聞こえるくらい良く噛んで食べることが推奨される。実践しやすい、調理時の工夫　セミナーでは、実際に昼食として「鶏肉の塩麹焼き～スパイス添え～」「凍りこんにゃくの白和え」「切干大根のマスタードサラダ」などが提供された。レシピはこちら。　また、調理時の工夫として、塩麹を使用することで減塩につなげる、こんにゃくを凍らせることで食感を良くする、カリウムが多い切干大根を使用する、だしパックの出しがらを炒ることで塩分を使わないふりかけを作る、といった具体例が紹介された。自分にあった血糖測定器を選ぶ　昼食前後には実際に参加者の血糖値を測定。この際に、参加者のほとんどが病院で最初に提供された血糖測定器を、そのまま使用し続けていることが明らかになった。提供された血糖測定器を使用することに何ら問題はないが、現在は技術の発達により、安定した測定能、少ない痛み、血糖変動の予測能を特徴とした機器が登場してきている。　國枝氏は、例として自分自身が使用している「FreeStyleリブレ」（製品名：FreeStyleリブレ フラッシュグルコースモニタリングシステム）を紹介し、「夕食が遅れた時や就寝中の低血糖を確認しやすく、自分で低血糖を予防しやすいところを評価して使っている」と使用理由を述べた。さまざまな血糖測定器の中から、自分に合ったものを選んで使うことが重要といえる。有事に備え、ポーチは目立つ色に　また、参加者への「普段、インスリン製剤を余分に持ち歩いているかどうか？」という質問に対しては、「東日本大震災以降、予備のインスリンを持ち歩くようになった」「カートリッジ型とペン型の両方を持ち歩き、置き忘れや不具合に備えている」　「普段から1週間分を持ち歩いている」などの意見が挙がった。不測の事態に備え、インスリン製剤を余分に持ち歩いている患者さんの存在が明らかとなった。　普段からの持ち歩きは、負担がかかるため必ずしも推奨しないが、有事の際の置き忘れなどを防ぐためにも、血糖測定器やインスリン製剤を入れるポーチは、蛍光の黄色のような、できるだけ目立つ色を選ぶことが望ましい。まとめ　今回は糖尿患者を対象としたセミナーであったが、食べ方のコツや血糖測定器やポーチの選び方など、患者指導のヒントが散りばめられたセミナーであった。

　1型糖尿病の病因はインスリン分泌不全であり、治療は生理的インスリン補充（physiological insulin replacement）である。これを達成するためにこれまでインスリンアナログの開発、頻回インスリン投与法（multiple daily injection：MDI）、インスリンポンプ、SAP（sensor-augmented pump）が臨床応用されてきた。さらにclosed-loop systemによる自動インスリン投与の臨床応用も目前に近づいてきている。しかし依然として1型糖尿病治療におけるunmet needsとして、低血糖、体重増加、血糖変動（glycemic instability）の問題を避けることはできない。さらに1型糖尿病治療においては厳格な血糖管理による細小血管障害の予防に注目しがちであるが、2型糖尿病と同様に動脈硬化性心血管病（ASCVD）の予防が予後を改善するために重要であることを忘れてはならない1)。　SGLT2阻害薬の血糖降下作用はインスリン非依存性であり、従って1型糖尿病患者においても有効であることが期待される。さらにEMPA-REG OUTCOME、CANVASの結果から、SGLT2阻害薬の投与はハイリスク2型糖尿病患者において総死亡を含めた予後を改善することが明らかになりつつある。本試験はこれらを前提として、SGLT1/2阻害薬であるsotagliflozinの1型糖尿病患者における有効性と安全性を検討したものである。　対象は年齢43歳、罹病期間20年、BMI 28kg/m2、HbA1c 8.2％の1型糖尿病患者であり、4割がインスリンポンプ使用中であった。主要評価項目は重症低血糖および糖尿病ケトアシドーシス（DKA）を伴わずにHbA1c＜7.0％を達成した患者の割合とされた。24週後、主要評価項目の達成率はsotagliflozin群28.6％、プラセボ群15.2％であり、sotagliflozin群で有意に高かった（p＜0.001）。一方、DKAはsotagliflozin群で21例（3.0％）、プラセボ群で4例（0.6％）であった（有意差は記載されていない）。　SGLT2阻害薬であるダパグリフロジンを用いた試験（DEPICT-1試験）がほぼ同時に報告された2)。有効性についてはsotagliflozinを用いた本試験と同様であり。CGMのデータからダパグリフロジンがglycemic instabilityを改善することも明らかにされた。しかし安全性については、ダパグリフロジン投与によりDKAの増加は認められなかった。ダパグリフロジン投与によりDKAが増加しなかったのは、SGLT2阻害薬とSGLT1/2阻害薬との違いによるものか、試験デザインによるものか、対象患者の相違によるものかは明らかではない。さらに両試験ともに24週の短期間の観察であり、長期的な有効性および安全性については不明である。　日常臨床において、インスリンを増量しても体重が増加する一方で血糖コントロールが改善しない1型糖尿病患者は少なくない。この点で、血糖コントロールの改善と体重減少が同時に期待できるSGLT2阻害薬は魅力的である。しかし一方でDKAや性器感染症のリスクの増加は避けては通れない。今後の長期的な有効性および安全性のデータの集積を期待したい。■「SGLT2阻害薬」関連記事SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　MSD株式会社は、2型糖尿病の疑いのある人や高血糖を指摘された人、治療を中断している人など、糖尿病の発症・進行リスクがあると考えられる40歳以上の男女4,700人（各都道府県100名ずつ：男性70人、女性30人）に、糖尿病に関する意識や行動に関するインターネット調査を2017年6月に実施した。調査結果から、糖尿病の発症や進行のリスクを持つ人の43.2％が、リスクを指摘されながらも再検査を受診していないことがわかった。また、44.1％が自身の糖尿病の発症や進行のリスクについて「低い」と答えた。薬物療法については、57.5％が抵抗感を感じているが、服用頻度によって心理的負担が軽減される傾向があった。発症や進行のリスクがあっても、健康診断や検査受診に消極的　医療機関や健康診断で高血糖と指摘された人の43.2％が糖尿病の再検査を受診しておらず、40代では半数以上（50.7％）が未受診であった。未受診の理由は、「放っておいても、再検査の受診についてとくに何も言われないから」（44.0％）が最も多い。続いて、「とくに気になる症状がないから」（22.7％）であった。　健康診断を毎年受診していない人も21.9％存在している。会社員では、毎年受診していない人は10.1％と少ないが、自営業では36.8％、働いていない人では30.9％と、会社員に比べ3倍以上となった。また、毎年受診していない理由は「面倒だから」（35.3％）が最も多かった。自身の発症や進行のリスクを過小評価　糖尿病の発症や進行のリスクがあるにもかかわらず、44.1％がその「リスクは低い」と回答した。リスクが低い理由として「症状を感じていないから」（44.7％）、「太っていないから」（20.0％）との回答もあった。糖尿病は初期には自覚症状がほとんどなく、やせ型でもなり得るという、糖尿病の特徴に関する認識不足が浮き彫りになった。　一方、糖尿病の主な症状（「のどが渇くことが多い」「多尿・頻尿である」「疲れやすい、だるい」）のうち、1つでも実感している人は75.6％に及んだ。働いている場合、自分の健康よりも仕事を優先する人が65.5％に上った。半数以上が薬物療法に抵抗感、心理的負担の少ない治療法には期待　糖尿病未治療者の糖尿病治療に対するイメージには「厳しい食事制限」（64.7％）や「毎日服薬が必要」（59.1％）のほか、「毎日インスリン注射を打つ」（56.5％）という思い込みや先入観が存在することがわかった。糖尿病治療への抵抗感は薬物療法が57.5％と最も多く、食事療法は40.8％、運動療法は27.7％であった。治療薬が週1回服用タイプの場合、63.2％が「心理的負担が減る」と回答した。患者さんのニーズにあった治療薬が選択可能　本調査結果から、東京医科大学病院 主任教授の小田原 雅人氏は、「自身の健康に対する過剰な自信がみられたり、糖尿病に関する知識・関心が低かったりと、糖尿病の発症や進行のリスクがある人たちが適切な対処を十分に行っていない実態が示された」と指摘した。　また、63.2％の人が「飲み薬の頻度が週1回なら、治療の心理的負担が減る」と回答していたことを取り上げ、「週1回治療の選択肢が増えたことで、患者さんのさまざまなライフスタイルやニーズにあった治療薬が選択できるようになっている」とコメントしている。■参考MSD株式会社ニュースリリース

　平均年齢14.1歳の1型糖尿病患者3万579例を対象とした検討において、インスリンポンプ療法はインスリン注射療法と比べて、重症低血糖症、糖尿病性ケトアシドーシスの発現リスクは低く、直近の血糖コントロールもより良好であることが示された。ドイツ・アーヘン工科大学のBeate Karges氏らによる住民ベースコホート研究の結果で、著者は「示された結果は、1型糖尿病の小児、青少年、若年成人において、インスリンポンプ療法はインスリン注射療法と比べて、臨床的アウトカムの改善と関係するとのエビデンスを提示するものである」とまとめている。インスリンポンプ療法は、若い1型糖尿病患者の代謝コントロールを改善することが示唆される一方で、短期的な糖尿病性合併症との関連が明らかになっていなかった。JAMA誌2017年10月10日号掲載の報告。ドイツ、オーストリア、ルクセンブルクで20歳未満患者を対象に検討　研究グループは2011年1月～2015年12月に、ドイツ、オーストリア、ルクセンブルクの糖尿病センター446施設で参加者を募ったDiabetes Prospective Follow-up Initiativeを行い、小児、青少年、若年成人の1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法はインスリン注射療法よりも、重症低血糖症と糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度が低いかどうかを調べた。　対象は、20歳未満で罹病期間が1年以上、インスリンポンプ療法またはインスリン注射療法（1日4回以上投与）を受ける1型糖尿病患者。年齢、性別、糖尿病罹病期間、患者の出生地（ドイツまたはオーストリア以外の生まれ）、BMI値、糖化ヘモグロビン値を共変量とし、傾向スコア適合法と治療の逆確率重み付け法（inverse probability of treatment weighting：IPTW）を用いて解析した。　主要アウトカムは、直近の治療年間の重症低血糖症と糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度とした。副次アウトカムは、糖化ヘモグロビン値、インスリン投与量、BMI値などであった。重症低血糖症と糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度、ポンプ療法が有意に低い　被験者3万579例（平均年齢14.1歳［SD 4.0］、男子53％）のうち、1万4,119例がポンプ療法を（期間中央値3.7年）、1万6,460例が注射療法（同3.6年）を受けていた。ポンプ療法群の患者9,814例を注射療法群の患者9,814例と適合して解析した。　ポンプ療法群は注射療法群と比べて、重症低血糖症（9.55 vs.13.97/100患者年、差：－4.42［95％信頼区間[CI]：－6.15～－2.69］、p＜0.001）、糖尿病性ケトアシドーシス（3.64 vs.4.26/100患者年、差：－0.63［95％CI：－1.24～－0.02］、p＝0.04）ともに発現頻度が有意に低かった。　糖化ヘモグロビン値も、ポンプ療法群が注射療法群よりも有意に低値であった（8.04％ vs.8.22％、差：－0.18［95％CI：－0.22～－0.13］、p＜0.001）。また、1日インスリン投与量も、ポンプ療法群が注射療法群よりも有意に少なかった（0.84U/kg vs.0.98U/kg、差：－0.14［95％CI：－0.15～－0.13］、p＜0.001）。　BMI値は、両療法群間で有意差はみられなかった。　同様の結果は、全コホートで傾向スコア・治療の逆確率重み付け法で解析後も得られた。

　1型糖尿病の妊婦に対する持続血糖モニタリング（CGM）は、新生児アウトカムを改善することが、カナダ・Sinai Health SystemのDenice S. Feig氏らによる多施設共同非盲検無作為化試験「CONCEPTT試験」の結果、示された。著者らは、「CGMは、インスリン強化療法を受ける1型糖尿病の全妊婦に推奨すべきである」と提言している。1型糖尿病妊婦はリスクが高く、至適血糖コントロールに努めることが推奨される。しかし、母体の高血糖により新生児アウトカムは良好には至らない状況であった。なお今回の検討は、CGM使用による血糖以外の健康アウトカムについて、改善の可能性を示唆した初の試験であったという。Lancet誌オンライン版2017年9月14日号掲載の報告。妊婦と妊娠計画女性を対象にCGM使用、非使用の効果を調査　研究グループは、カナダ、英国、スコットランド、スペイン、イタリア、アイルランド、米国の31病院において、1型糖尿病に12ヵ月以上罹患しておりインスリン強化療法を受けている18～40歳の、妊婦（13週6日目以下）または妊娠を計画している女性を集めて、母体血糖コントロール、産科アウトカムおよび新生児アウトカムに対するCGMの効果を調べた。検討は、妊婦を対象とした試験と妊娠計画女性を対象とした試験を同時並行で行った。　各試験の被験者は、自己血糖測定モニタリング（capillary glucose monitoring）とCGMを行う群、または自己血糖測定モニタリングのみを行う群に、無作為に割り付けられた。インスリン療法（ポンプまたは注射）、ベースライン糖化ヘモグロビン（HbA1C）値による層別化も行った。　主要アウトカムは、妊婦対象試験は無作為から妊娠34週までのHbA1C値の変化とし、妊娠計画女性対象試験は無作為から24週または懐胎までのHbA1C値の変化とした。評価は、無作為化を受けベースラインで評価を受けた全参加者について行った。　副次アウトカムは、産科および新生児の健康アウトカムなどで、入手データのみで評価を行った。新生児健康アウトカムが有意に改善　2013年3月25日～2016年3月22日に、325例（妊婦試験215例、妊娠計画女性試験110例）が、CGM使用群（各試験108例、53例）またはCGM非使用群（107例、57例）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムについて、妊婦試験ではCGM使用が好ましいことを示す、わずかだが有意なHbA1C値の変化に関する群間差を示す結果が認められた（平均差：－0.19％、95％信頼区間[CI]：－0.34～－0.03、p＝0.0207）。また、妊婦試験においてCGM使用群は非使用群よりも、血糖目標値達成期間が有意に延長し（68％ vs.61％、p＝0.0034）、高血糖期間が有意に短縮した（27％ vs.32％、p＝0.0279）。また、重篤な高血糖エピソードが少なく（18件 vs.21件）、低血糖期間は短かった（3％ vs.4％、p＝0.10）。　さらにCGM使用群では、新生児健康アウトカムの有意な改善が認められた。LGA（large for gestational age）例は少なく（オッズ比：0.51、95％CI：0.28～0.90、p＝0.0210）、24時間超NICU滞在例（0.48、0.26～0.86、p＝0.0157）および新生児低血糖例も少なく（0.45、0.22～0.89、p＝0.0250）、総入院期間は1日短かった（p＝0.0091）。　一方、CGMの有益性について、妊娠計画女性試験の参加者では見当たらなかった。　有害事象の発現は、妊婦試験ではCGM使用群51例（48％）、非使用群43例（40％）であり、妊娠計画女性試験ではそれぞれ12例（27％）、21例（37％）であった。重篤有害事象の発現は、妊婦試験で13例（6％）（CGM使用群8例［7％］、非使用群5例［5％］）、妊娠計画女性試験で3例（3％）（各群2例［4％］、1例［2％］）報告された。　最も頻度の高かった有害事象は皮膚反応であり、妊婦試験ではCGM使用群49/103例（48％）、非使用群8/104例（8％）、妊娠計画女性試験ではそれぞれ23/52例（44％）、5/57例（9％）報告された。最も頻度の高かった重篤有害事象は消化器系で認められた（悪心および嘔吐が、妊婦試験で4例、妊娠計画女性試験で3例）。

　2017年9月22日、アボット ジャパン株式会社は、フラッシュグルコースモニタリングシステム 「FreeStyle リブレ」（以下「リブレ」）の保険収載を受け、都内でプレスカンファレンスを開催した。当日は、本機の機能説明のほか、糖尿病患者からも使用経験が語られた。リブレの基本概要　リブレは、組織間質液中のグルコース値を記録するセンサーと、その測定値を読み取って表示するリーダーから構成される。500円玉大のセンサーを上腕後部に装着し、そこから極細のフィラメントが皮下に挿入され、グルコース値を毎分測定する。センサーは防水性で、最長14日間装着できる。そして、リーダーをセンサーにかざしスキャンするだけで、痛みを伴わず1秒でグルコース値を測定することができる。　さらに、測定されたデータを専用ソフトウェアで読み込むことで、グルコース値や変動データはAGP（Ambulatory Glucose Profile）と呼ばれるレポートとして、パソコン上で確認することができる。　本機は、国内では2017年9月1日より保険適用となった。患者の血糖動態を「見える化」して診療に活かす　講演では西村 理明氏（東京慈恵会医科大学 糖尿病・代謝・内分泌内科 准教授）が、「糖尿病ケアは次の時代へ」と題して、糖尿病診療における「見える化の重要性」について語った。　厚生労働省が発表した「平成28年 国民健康・栄養調査」によると、糖尿病有病者と糖尿病予備群はいずれも約1,000万人と推計されることに触れ、患者数と医療費の増加に懸念を示した。とくに糖尿病合併症では医療費が高額になることが多く、合併症予防のためにも、日本糖尿病学会提唱のHbA1c 7.0％未満は、治療の目標として重要である。そして、血糖コントロールの大切なポイントは、血糖レベルの改善、低血糖の回避、血糖変動の最小化の3点だという。　近年の研究では、平均血糖変動幅（MAGE）と心血管イベントの相関（MAGEが大きいほど心血管イベントも多い）や低血糖と不整脈、心筋虚血の合併症も報告されている。低血糖の予防では血糖自己測定（SMBG）が行われ、インスリン量の調節や糖の摂取などの目安とされる。　ここで、2016年に西村氏が報告した「アンケートによる血糖自己測定の満足度と患者ニーズの調査」（n＝1,050）が紹介された。その中で患者さんの半数以上が現在のSMBGは満足と答え、8割以上が低血糖対策としてのSMBGに満足と回答しているものの、低血糖発生の予防には必ずしも寄与していないことが示された。その原因として、測定回数の少なさ、血糖変動が見えないなどの得られる情報の少なさのほか、採血の痛さ、測定の煩雑さなど利用の際の手間もあると氏は指摘する。　こうした課題に応えるように開発されたリブレは、ほぼ痛みもなく、時間・場所を選ばずに着衣の上から1秒で測定ができる。従来の持続血糖測定（CGM）では測定記録が複雑で傾向がわかりにくかったが、リブレではわかりやすく視覚化されているため、血糖の日内変動を可視化でき、医療者もこれを診療に役立てることができるという。　実際、リブレの臨床試験では、1型糖尿病患者（n＝239）を対象としたIMPACT試験1)と2型糖尿病患者（n＝224）を対象としたREPLACE試験2)が行われ、両試験ともHbA1cの低下、低血糖発現時間の減少など血糖コントロールの質を改善することが示された。　最後に西村氏はリブレについて、「患者さんや医療従事者の負担を軽減しながら、豊富な血糖関連データを簡単に『見える化』する機器であり、広く普及すると思われる。この見える化で良質な血糖コントロールの達成を実現する患者さんが増え、糖尿病診療にパラダイムシフトをもたらすのではないかと感じている」と展望を語り、講演を終えた。MBGは患者にとって大きなストレス　次に患者視点から大村 詠一氏（日本IDDMネットワーク 専務理事）が、「FreeStyleリブレで変わった血糖管理」をテーマに、本機登場の意義、患者のメリットなどを語った。　エアロビックの演者・指導者である大村氏は1型糖尿病患者であり、インスリンを1日5回注射しているため、必要量の把握のためSMBGを余儀なくされている。しかし、SMBGの針は大きく痛みを伴うだけでなく、測定が煩雑であり、時間と場所の制約を受けることが多い。一方、リブレでは、こうした課題が解決されるうえ、自身の早朝における血糖上昇に気付くことができ、血糖動態改善につなげることができたという。　「リブレには、患者側から厚生労働省に承認要望を出し、適用となった経緯がある。この新ツールを活用することで、患者のライフスタイルの変化や治療の改善に寄与することを希望する」と大村氏は語る。　続いて、自身も2型糖尿病患者である華道家の假屋崎 省吾氏と西村氏の対談となった。SMBGについて假屋崎氏は、「指先が痛く、仕事柄、指に影響するのでストレスを感じる」と語り、リブレの使用感については、「痛みもなく、日常生活にまったく問題がない。運動もできる。1日平均10回くらい食前食後、運動前に測定して日常生活に役立てている。血糖測定についての悩みがなくなった」と感想を語った。　最後に、假屋崎氏は糖尿病患者さんに向けて「糖尿病の進行を防ぐ努力をしよう。病気とは友達付き合いで、プラス思考で生きよう」とメッセージを送り、西村氏が「リブレで合併症を防ぐことができたり、血糖測定のストレスから解放されるかもしれない。今後の普及を見守りたい」と述べてセミナーは終了した。●参考文献1) Bolinder J, et al. Lancet. 2016;388:2254-2263.2) Haak T, et al. Diabetes Ther. 2017:8;55-73.■参考FreeStyleリブレ オフィシャルサイト

　インスリン療法中の1型糖尿病患者において、経口ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）1/2阻害薬sotagliflozinを投与した群ではプラセボ群と比較し、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスを発症することなくHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合が高率であった。ただし、糖尿病性ケトアシドーシス発症率のみをみるとsotagliflozin群で高率であった。米国・コロラド大学デンバー校のSatish K. Garg氏らが、19ヵ国133施設にて、インスリン療法へのsotagliflozin上乗せの安全性と有効性を評価した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「inTandem3」の結果を報告した。1型糖尿病患者の多くは、インスリン療法のみでは十分な血糖コントロールは得られない。しかし、これまでに1型糖尿病に対してインスリン療法との併用が認められた経口薬はなかった。NEJM誌オンライン版2017年9月13日号掲載の報告。約1,400例で、インスリン単体 vs.インスリン＋sotagliflozinを検討　研究グループは、インスリン療法（ポンプまたは注射）を受けている1型糖尿病患者1,402例（HbA1c：7.0～11.0％）を、sotagliflozin（400mg/日）またはプラセボを併用する群に1対1の割合で無作為に割り付け、24週間投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後24週時における、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスの発症を伴わずHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合。副次エンドポイントは、HbA1c、体重、収縮期血圧、インスリン投与量のベースラインからの変化であった。血糖コントロール改善、sotagliflozin群がプラセボ群の約2倍　主要エンドポイントの達成率は、sotagliflozin群（28.6％［200/699例］）がプラセボ群（15.2％［107/703例］）より有意に高かった（p＜0.001）。また、副次エンドポイントのベースラインからの変化（最小二乗平均値）も、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に大きかった。それぞれの群間差は、HbA1cが－0.46％、体重－2.98kg、収縮期血圧－3.5mmHg、インスリン平均1日ボーラス投与量－2.8単位/日であった（いずれもp≦0.002）。　重症低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群とプラセボ群で類似していた（それぞれ3.0％［21例］ vs.2.4％［17例］）。また、血糖値55mg/dL（3.1mmol/L）以下の低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に低かった。一方、糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より高率であった（3.0％［21例］vs.0.6％［4例］）。　なお著者は研究の限界として、長期的な有効性は評価できていないことや持続血糖測定値は解析していないことなどを挙げている。

　2017年8月31日、田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社は、都内において合同による「Diabetes Update Seminar」を開催した。その中で、DPP-4阻害薬テネリグリプチン（商品名：テネリア）とSGLT2阻害薬カナグリフロジン（商品名：カナグル）の配合錠である「カナリア配合錠」（7月3日に製造販売承認を取得）について説明が行われた。カナリア配合錠は患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを設計　はじめに石崎 芳昭氏（田辺三菱製薬株式会社）が、テネリグリプチンとカナグリフロジン両剤の堅調な売上推移を説明。今後「カナリア配合錠が販売されることで、糖尿病領域におけるNo.1のプレゼンス構築を目指していきたい」と意欲をみせた。　次に広川 毅氏（田辺三菱製薬株式会社）が、カナリア配合錠の概要を説明した。本剤は、テネリグリプチン（20mg）とカナグリフロジン（100mg）を含有した配合錠であり、開発では、患者アンケートなどを参考に錠剤の大きさを円形直径8.6mm（厚さ4.5mm）、単層二群錠を採用して設計した。適応は両剤の併用による治療が適切と判断される場合に限られ、用法・用量は、成人で1日1回1錠を朝食前または朝食後に経口投与する。薬価は、1錠当たり300.3円となる。同氏は「本錠の登場により、患者さんの服薬アドヒアランスの向上と長期にわたる安定した血糖コントロールを期待する」と語り、説明を終えた。カナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果　続いて門脇 孝氏（東京大学大学院 医学系研究科 糖尿病・代謝内科 教授）が、「国内初のDPP-4阻害剤とSGLT2阻害剤の配合剤の意義」をテーマに講演を行った。　講演では、わが国の糖尿病患者の現況に触れ、高齢や肥満型の糖尿病患者が増えていること、臨床現場では隠れ肥満への対応が不足し、患者増加の歯止めに難渋していることなどが説明された。そして、糖尿病治療の最終目標は、健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維持と寿命の確保であり、そのための前段階として血管合併症発症阻止が必要であり、合併症阻止のためにはHbA1cを7％以下に抑えることが重要だという。　次に今回のカナリア配合錠に含まれるDPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の特徴や効果を簡潔に説明した。　DPP-4阻害薬は、内因性のGLP-1を確保する働きを持ち、インスリン分泌促進、β細胞アポトーシス阻害、グルカゴン分泌抑制などに働く特性を持つ。テネリグリプチンのHbA1cの変化量では、投与前平均値から−0.67の血糖値の降下作用を示したほか、体重も変化せず増加もなかった（承認時評価資料）。また、最近の研究ではDPP-4阻害薬には、動脈硬化進展の抑制1)と退縮の可能性2)も示唆されるなど、その潜在性も期待されている。　SGLT2阻害薬は、糖の再吸収を抑制し、糖の排泄を増加することで、血糖値を下げる特性を持つ。カナグリフロジンのHbA1cの変化量では、テネリグリプチンと同程度の効果作用を示したほか、2kg超の体重減少を示した（承認時評価資料）。また、心臓、腎臓の保護作用3)も期待されている。　そして、これらの機能がうまく作用し合えば、高血糖によるインクレチン作用の減弱、インスリンの分泌低下、グルカゴン分泌増加などの解決ができるのではないかと示唆されている。カナリア配合錠の国内臨床試験でHbA1cに有意な結果　カナリア配合錠の国内臨床試験では、24週にわたり、テネリグリプチンへのプラセボ上乗せ群（プラセボ群/n＝68）とテネリグリプチンへのカナグリフロジン上乗せ群（配合剤群/n＝70）とを比較した。プラセボ群のHbA1cが−0.10％に対し、配合剤群が−0.97％と有意な結果を示し、体重減少については、プラセボ群が−0.78kgに対し配合剤群が−2.29kgと有意な変化がみられた。副作用は、300例中47例（15.7％）が報告され、多い順に頻尿（10例）、便秘、口渇、外陰部膣カンジダ症（いずれも5例）などであり、重篤なものは報告されていない。その一方でSGLT2阻害薬が配合されているため、「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（日本糖尿病学会策定）の内容（たとえば、インスリンやSU薬併用時の低血糖への注意、高齢者への慎重投与、脱水予防など）や「糖尿病診療ガイドライン2016」記載のシックデイ時の中止対応には、配慮する必要があると同氏は注意を喚起する。また、同氏は私見としながらも、本剤は第1選択薬として選ばれるものではなく、患者さんの背景を考慮しつつ治療を進めながら用いられる治療薬であり、モデルとしては働き盛りの肥満型糖尿病患者などが考えられると語る。　最後に、第3次5ヵ年計画（診療の先端研究、超高齢化社会への基盤整備など）を説明、「さらなる研究の推進により糖尿病とその合併症を［治らない疾患］から［治せる疾患］へと変容させ、糖尿病解決先進国としてリードしていきたい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。　なお、カナリア配合錠のプロモーションは田辺三菱製薬株式会社と第一三共株式会社の両社で、販売は第一三共株式会社が担当する。■関連記事特集　糖尿病　インクレチン関連薬特集　糖尿病　SGLT2阻害薬

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。調査はインターネット上にてアンケート形式。2017年3月1～8日に、ケアネットの医師会員約13万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象に実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が234人（46.8％）で最も多く、一般内科167人（33.4％）、循環器科42人（8.4％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が190人（38.0％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック134人（26.8％）、大学病院92人（18.4％）、国立病院機構・公立病院83人（16.6％）など。医師の年齢層は50代が159人（31.8％）で最も多く、次いで40代（135人、27.0％）、30代（128人、25.6％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.4％が1stラインで使っている。しかしながらその割合は、昨年と比べて6.1ポイント減少し、過去5年間において最も少ない。次いで多かったのはBG薬（26.3％）で、昨年（26.6％）とほぼ横ばいであった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.9％）だが、これに続くBG薬が33.4％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬とα-GIは過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多いものの、前年より7％減少し、その分、その他（併用など）が増加した。BG薬（20.1％）とSU薬（6.9％）は、前年と比べほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.GU薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6.GLP-1を追加、7.インスリンを追加、8.SGLT2阻害薬を追加、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.3％に上った。過去5年の推移を見ると一貫して増加傾向にありSGLT2阻害薬の追加も9.9％に増加した。一方、SU薬の追加やα-GIの追加は減少傾向にある。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にSGLT2阻害薬の追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、SGLT2阻害薬の追加やα-GIの追加を選択する割合が多い傾向があるようだ（図5）。図5を拡大するBG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5.DPP-4阻害薬を追加、6.GLP-1を追加、7.インスリンを追加、8.SGLT2阻害薬を追加、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.6％）であった。SGLT2阻害薬の追加（8.0％）を選択する医師の割合は、前年比で2.2ポイント増となり、SU薬の追加（8.3％）と拮抗する結果となった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（56.4％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（9.3％）、SU薬の追加（8.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、SGLT2阻害薬の追加が多かった（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖を来しにくい」で、75.2％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（68.48％）、「血糖降下作用が強い」（66.4％）などが続いた（図8）。図8を拡大する＜糖尿病・代謝・内分泌科での重要視項目＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合も、薬剤選択で重要視する項目として最も多かったのは「低血糖を来しにくい」で、81.6％の医師が挙げている。次いで多かったのが、「体重増加を来しにくい」（73.5％）で、他科も含めた全体では56.4％だったのと比べると顕著に割合が高く、専門医に特徴的な傾向といえる。＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での重要視項目＞回答医師の属性がその他の診療科の場合も、薬剤選択で重要視する項目として最も多かったのは「低血糖を来しにくい」であった（69.5％）。以下、「重篤な副作用がない」（65.4％）、「血糖降下作用が強い」（63.9％）などが続いた。インデックスページへ戻る