インスリン非依存性に血糖降下作用を発揮するSGLT2阻害薬が、インスリン分泌不全が主病態である1型糖尿病患者の血糖コントロールに有効であることは理解しやすい。わが国ではイプラグリフロジンが最初に1型糖尿病患者に対する適応を取得し、次いでダパグリフロジンも1型糖尿病患者に対して使用可能となった。SGLT2阻害薬は近位尿細管に存在するSGLT2を特異的に阻害することによって尿糖排出を増加する。それとは異なりsotagliflozinはSGLT2のみならず腸管に存在するSGLT1も阻害するdual inhibitorであり、尿糖排泄に加えて腸管からのグルコース吸収をも阻害する。　本論文は、これまでに実施された1型糖尿病患者におけるsotagliflozinの有効性を検討した6つのRCT（3,238例）のメタ解析である。有効性の指標としてはHbA1c、空腹時血糖、各種CGMパラメータ、インスリン投与量、重症低血糖、体重などが検討された。有害事象としてはDKA、性器感染症、尿路感染症、下痢、体液量減少イベントなどが評価された。その結果はSGLT2阻害薬のダパグリフロジンを用いたDEPICT-1試験とほぼ同様であったが1）、注目すべきは、低血糖（－9.09イベント/人年、95％CI：－13.82～－4.36）および重症低血糖（相対リスク[RR]：0.69、95％CI：0.49～0.98）のリスクがsotagliflozinの投与により減少した点である。DKAとりわけeuglycemic DKAがSGLT2阻害薬を併用した1型糖尿病患者で懸念されるが、sotagliflozin投与によるDKAのリスクは治療開始時のHbA1cおよび基礎インスリン量の減少量と関連していることが明らかとなった。　SGLT2阻害薬のメタ解析ではSGLT2阻害薬の投与により重症低血糖の頻度は減少しないと報告されている2）。これはsotagliflozinのSGLT1阻害作用により食後血糖上昇が抑制され、それが追加インスリン量の減少につながった結果ではないかと推測される。低血糖に対する懸念から血糖コントロールが不十分なまま経過している1型糖尿病患者は少なくない。HbA1cの低下、インスリン投与量の減少、体重減少、重症低血糖リスクの減少が期待できるSGLT1/2阻害薬sotagliflozinは、1型糖尿病治療におけるunmet needsに応える新たな血糖降下薬となるかもしれない。

　近年、注目されるようになった“multi-morbidity（マルチモビディティ）”という概念をご存じだろうか。multi-morbidityの明確な定義はまだ存在しないが、「同時に2種類以上の健康状態が併存し、診療の中心となる疾患が設定し難い状態」を示し、数年前から問題視されてきている。　このmulti-morbidityについて、2019年5月23日から3日間、仙台にて開催された第62回 日本糖尿病学会年次学術集会のシンポジウム12「糖尿病合併症 co-morbidityかmulti-morbidityか」で行われた竹屋 泰氏（大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学講師）の発表が参考になるので、以下に紹介する。multi-morbidityは「老年症候群」と共通する部分も多い　multi-morbidityは、複雑で持続的なケアを要する状態で、基本的には、高齢者に特有な健康状態を示す「老年症候群」と共通する部分も多い。　multi-morbidityをわかりやすく例えると、めまいを主訴とする患者について考えたとき、患者が若年者や中年者であれば、めまいを起こす原因がいくつか特定できるだろう。しかし、加齢による生理的・病的・社会的な機能低下を伴う高齢者では、複数の小さな原因が複雑に交絡し合った結果、それらが収束され「めまいという一つの不調」を呈していることがある。　こういったケースの場合、原因を特定しづらく、対症療法として薬を処方した結果、いつの間にかポリファーマシーにより新たな不調を生じる恐れまで出てくるのが、主たる問題となるところだ。multi-morbidityの具体的な症例　高血圧、2型糖尿病、慢性心房細動、慢性心不全、COPDの診断を受け、通院中の88歳女性。3ヵ月前に転倒が原因と思われる硬膜下血腫に対し、血腫除去術を行っている。この際、服用していた抗凝固薬を休薬している。そのほかに、整形外科から鎮痛薬と骨粗鬆症薬、かかりつけ医（内科）からインスリンを含む9種、計12種類の薬剤が処方されている。一人暮らしで、要介護1。認知機能の低下も見られ、ケアマネジャーからは大量の残薬があると報告を受けている。　抗凝固薬を再開する益と害を考えると、CHADS2スコア：4点（脳卒中の年間発症リスク：高）、HAS-BLEDスコア：4点（重大な出血の年間発症リスク：高）だった。multi-morbidityの難しさ～休薬中の抗凝固薬を再開するか？　この症例について、生命予後、QOL、患者の希望、医療経済なども加味して、患者本人、家族、薬剤師、ケアマネジャーなどと相談し、非常に悩んだ結果、抗凝固薬の再開について決断しなくてはならないとする。竹屋氏は、2つの選択肢を提示した。（1）抗凝固薬は害のほうが大きいと判断し、休薬を続行（2）抗凝固薬は益のほうが大きいと判断し、再開　（1）の休薬を続行した場合、この患者は1年後、心原性脳梗塞により左半身麻痺、寝たきりとなり、さらに1年後死亡した。こうなると、「あのとき、抗凝固薬を再開していればよかった」と思うかもしれない。では、もう一方の結末はどうなのだろうか。　（2）の抗凝固薬を再開した場合、1年後、患者が自宅で転倒し動けずにいるところをヘルパーが発見。脳出血により意識不明となり、そのまま9ヵ月後に死亡した。そうなると、「抗凝固薬を再開するべきではなかった」と思うだろう。とはいえ、選ばなかったほうの結末は誰にもわからない。　「こういった難しさがあるのが、multi-morbidity。現行の疾患別診療ガイドラインですべてに対応することは困難だ」と竹屋氏は指摘した。multi-morbidityに対しては治療方針の決定が容易でない　高齢者の複雑性（＝multi-morbidity）に対しては、疾患ごとのガイドラインに従って薬物介入を行えばあっという間にポリファーマシーになってしまう。あるいは、ある疾患に対する有益な治療が、別の疾患に対して有害な治療になってしまうなど、治療方針の決定が容易でない。　このような状況にどう対応すべきか明確な答えはなく、エビデンスがあるものについては従来の疾患別ガイドラインを用い、ない場合は『高齢者ケアの意思決定プロセスに関するガイドライン1）』などを参考に適切なプロセスを実践していくしかないのが現状だ。　竹屋氏は、「高齢者の治療では、一つ一つの検査値やスコアなどの単純な足し算だけでなく、体重の変化、握力、歩行速度など患者の全体像（phenotype）を把握し、個別に介入していくことが有用であるかもしれない」と語った。亡くなった患者（症例）の本当の結末は…　今回のケースにおいて、2つの選択肢はいずれも、患者の死という一つの結末に帰結する。この症例は実際にあったことで、通夜には家族や担当した薬剤師、ケアマネジャーなどが集まり、故人の昔話に花を咲かせた。最期まで介護を続けた長女からは「先生のおかげで悔いはないです。精一杯看取りました」と言われたという。多職種で一生懸命考えた努力が報われた結果となった。　竹屋氏は、「真摯に取り組んだつもりでも、多少の悔いは残る。患者さんはどう思っていたのか？ 本当のところはわからないが、今でも時々自問自答する。私たちの判断は正しかったのか？ まずは、われわれ医療者の1人ひとりが、このような症例にどう向き合うかを考えていくことが大切かもしれない」と締めくくった。

第10回　高齢者糖尿病の薬物療法（メトホルミン、SGLT2阻害薬）Q1 腎機能低下を考慮した薬剤選択・切り替え（とくにメトホルミンの使用法）について教えてくださいeGFR 30mL/分/1.73m2未満の腎機能低下例では、メトホルミン、SU薬、SGLT2阻害薬は使用しないようにします。腎機能の指標としては血清クレアチニン値を用いたeGFRcreがよく用いられますが、筋肉量の影響を受けやすく、やせた高齢者では過大評価されてしまうことに注意が必要です。このため、われわれは筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC （cys）を用いたeGFRcysにより評価するようにしています。メトホルミンの重大な副作用として乳酸アシドーシスが知られており、eGFR 30mL/分/1.73m2未満でその頻度が増えることが報告されています1)。したがって、本邦を含めた各国のガイドラインでは、eGFR 30未満でメトホルミンは禁忌となっています。しかし30以上であれば、高齢者でも定期的に腎機能を正確に評価しながら投与することで、安全に使用できると考えています。各腎機能別のメトホルミンの具体的な使用量は、eGFR 60以上であれば常用量を投与可能、eGFR 45～60では500mgより開始・漸増し最大1,000mg/日、eGFR 30～45では最大500mg/日とし、eGFR 30未満では投与禁忌としています。なお、重篤な肝機能障害の患者への使用は避け、手術前後やヨード造影剤検査前後の使用も中止するようにします。心不全に関しては、メトホルミン使用の患者では死亡のリスクが減少することが報告されており、FDAでは禁忌ではなくなっています。ただし、本邦ではまだ禁忌となっているので注意する必要があります。また腎機能は定期的にモニターし、eGFRが低下するような場合には、上記の原則に従って減量する必要があります。また経口摂取不良、嘔気嘔吐など脱水のリスクがある場合（シックデイ時）には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが重要です2)。SGLT2阻害薬については、次のQ2で解説します。Q2 高齢者でのSGLT2阻害薬の適否の考え方は？近年、心血管リスクの高い糖尿病患者に対する、SGLT2阻害薬の心血管イベント抑制作用や腎保護作用が相次いで報告されています。SGLT2阻害薬は腎機能が高度に低下しておらず（eGFR≧30 mL/分/1.73m2が目安）、肥満・インスリン抵抗性が疑われる患者には適しており、これらの患者には、メトホルミンと同様に治療早期から使用しているケースも多いです。ただし、下記に挙げるさまざまな注意点があり、通常は75歳まで、最高でも80歳前後までの患者への投与を原則とし、80歳以上の患者にはとくに慎重に投与しています。75歳未満の患者では下記に留意し、対象患者を定めています：1.脱水や脳梗塞のリスクがあるため、認知機能やADLが保たれており飲水が自主的に十分できる患者かどうか（利尿薬投与中の患者ではとくに注意が必要）2.性器・尿路感染のリスクがあるため、これらの明らかな既往がないかどうか3.明らかなエビデンスはないが、筋肉量減少の懸念があるため、サルコペニアが否定的で定期的な運動を行えるかどうかそのほか、メトホルミンと同様に、シックデイ時には投与中止するようにあらかじめ指導しておくことが非常に重要です3)。Q3 認知症で服薬アドヒアランスが低下、投薬の工夫があれば教えてください認知症患者の服薬管理においては、認知機能の評価とともに、社会サポートがあるかどうかの確認が重要です。家族のサポートが得られるか、介護保険の申請はしてあるか、要支援・要介護認定を受けているかを確認し、服薬管理のために利用できるサービスを検討します。実際の投薬の工夫としては、以下に示すような方法があります。1.服薬回数を減らし、タイミングをそろえるたとえば食前内服のグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）にあわせて、他の薬剤も食直前にまとめる方法がありますが、そもそも1日3回投与薬の管理が難しい場合は、1日1回にそろえてしまうことも考えます。最近、DPP-4阻害薬で週1回投与薬が登場しており、単独で投与する患者にはとくに有用ですが、他疾患の薬剤も併用している場合にはむしろ服薬忘れの原因となることもあるので、注意が必要です。なお、最近ではGLP-1受容体作動薬の週1回製剤も利用できますが、これはDPP-4阻害薬よりも血糖降下作用が強く、さらに訪問や施設看護師による注射が可能なため、われわれは認知症患者に積極的に使用しています。2.配合薬を利用するDPP-4阻害薬とメトホルミンなど、複数の成分をまとめた薬剤が次々登場しています。配合薬は、服薬錠数を減らし、服用間違いや負担感を減らすと考えられますが、たとえば経口摂取不能時や脱水時などシックデイの状態のときにSU薬やメトホルミンなど特定の薬剤だけを減量・中止したいときに扱いづらいという欠点があり、リスクの高い患者にはあえて使用しないこともあります。3.一包化する服薬タイミングごとの一包化も服薬忘れの軽減に有用ですが、配合薬と同様、シックデイ時にSU薬などを減量・中止することが難しくなるため、リスクの高い患者には当該薬剤だけを別包にするケースもあります。2、3ともに、シックデイ時にどの薬剤を減量・中止するのか、医療機関に連絡させ受診させるのか、という点について、介護者を含めて事前に話し合い、伝えておくことが重要です。4.配薬、服薬確認の方法を工夫するカレンダーや服薬ボックスにセットする方法が一般的であり、家族のほか、訪問看護師や訪問薬剤師にセットを依頼することもあります。しかしセットしても患者が飲むことを忘れてしまっては意味がありません。内服タイミングに連日家族に電話をしてもらい服薬を促す方法もありますが、それでも難しい場合、たとえば連日デイサービスに行く方であれば、昼1回に服薬をそろえて、平日は施設看護師に確認してもらい、休日のみ家族にきてもらって投薬するという方法も考えられます。 1）Lazarus B et al. JAMA Intern Med. 2018; 178:903-910.2）日本糖尿病学会.メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）3）日本糖尿病学会.SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation（2016年改訂）

第9回　高齢者糖尿病の薬物療法（総論、SU薬）Q1 低血糖リスクを考慮した薬剤選択の原則について教えてください高齢者の糖尿病治療では、まずは患者ごとに適正な血糖コントロール目標値を設定することが重要です（第4回参照）。そのうえで、低血糖リスクを考慮しつつ各薬剤をどのように使い分けるか、考え方を以下にご紹介します。DPP-4阻害薬は、単独では低血糖リスクがきわめて低く、腎障害があっても使用できる薬剤があります。またSU薬に加えることで、SU薬の減薬や中止をする際に非常に有用です。また、同じインクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬の使用も考慮されることがあります。フレイルの高齢者で、SU薬以外の内服薬±GLP-1受容体作動薬が、SU薬やインスリンを中心とした場合に比べ低血糖の発症が1/5になったというデータもあります（図）1）。画像を拡大するメトホルミンは高齢者で唯一投与できるビグアナイド薬です。高齢者でもメトホルミンの使用は心血管疾患、死亡のリスクを減らし、サルコペニア、フレイルなどへの好影響を及ぼすという報告があります。したがって、海外のガイドラインでは高齢者でもメトホルミンは第一選択薬とされており、低血糖リスクを考慮すると、DPP-4阻害薬とともに高齢者でまず選択すべき薬剤の1つとなります。メトホルミンはeGFR 30mL/分/1.73m2以上を確認して使用します（第10回、Q1で詳述）。DPP-4阻害薬、メトホルミンでも血糖コントロールが不良の場合には、少量のSU薬、SGLT2阻害薬、グリニド薬、αグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）、チアゾリジン薬のいずれかを選択します。SU薬は高用量で投与すると低血糖の重大なリスクとなるため、SU薬使用者では血糖コントロール目標値に下限値が設けられています（第6回参照）。したがって、SU薬はなるべく使わず、使用したとしても少量の使用にとどめることにしています。グリクラジドで20mg（できれば10mg）/日、グリメピリドで0.5mg（できれば0.25mg）/日以下にとどめます。肥満がなくインスリン分泌が軽度低下している場合、少量のSU薬が血糖コントロールに有用なケースもあります。この場合の投与量は空腹時血糖が低血糖にならないレベルに設定するべきであり、可能であればCGM（Continuous Glucose Monitoring）を行って、夜間・空腹時低血糖がないことを確認することが望まれます。なお、グリニド薬はSU薬に比べ重症低血糖のリスクは少ないものの、やはり注意が必要です。α‐GIは腸閉塞など腹部症状のリスクがあり、開腹歴のある患者では使用を控えます。チアゾリジン薬は浮腫・心不全、またとくに女性において骨折のリスクが知られており、心不全患者には投与しないようにします。女性では少量（たとえば7.5 mg）から開始し、慎重に投与します。Q2 SU薬の減量と他剤への切り替えのポイントは？SU薬は腎排泄なので、腎機能低下例（eGFR＜45mL/分/1.73m2）では減量、 eGFR＜30では原則中止して、DPP-4阻害薬などの他剤へ切り替えます。しかし、SU薬をDPP-4阻害薬にいきなり切り替えると高血糖になることが少なくありません。そのため、まずはSU薬の用量を半分に減らし、DPP-4阻害薬を追加することをおすすめします。さらに、腎機能低下が軽度にとどまる場合は、メトホルミン、また肥満・インスリン抵抗性が疑われる場合はSGLT2阻害薬へ切り替えるケースもありますが、それぞれ第10回で後述する注意点があります。このほか、グリニド薬、α‐GI、チアゾリジン薬などのいずれかを追加することで、徐々にSU薬を減らしていくといいと思います。しかし、これらの薬剤のアドヒアランス低下がある場合や使用できない場合は、DPP-4阻害薬をGLP-1受容体作動薬に変更するとうまくいく場合があります（第10回、Q3）。食事量にムラがある場合は、インスリン分泌に影響のある薬剤を投与すると低血糖を起こしやすいため、やはりDPP-4阻害薬を中心としたレジメンとなります。また、中等度以上の認知症で食事量が不規則な場合、体重減少が著しい場合、HbA1c値が目標下限値を下回った場合（たとえばHbA1c 6.0％未満または6.5％未満）には低血糖リスクが高い薬剤から減薬を試みます。1）Heller SR, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:148-156.

オリジナルニュースSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎保護作用が示される：CREDENCE試験／国際腎臓学会(2019/04/17掲載)本研究の概要　SGLT2阻害薬の腎保護作用を明らかにしたCREDENCE研究結果がNEJM誌に掲載された。この内容は、本年4月15日（メルボルン時間）にオーストラリアでの国際腎臓学会（ISN-WCN 2019）において発表された。これまでにSGLT2阻害薬の心血管イベントに対する有効性や副次的解析による腎保護作用は、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58の3つの大規模研究で示されてきた。本試験は、顕性腎症を有する糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease：DKD）の症例に対して腎アウトカムを主要評価項目とし、その有効性を明らかにした大規模研究である。　対象としたDKD患者背景は67％が白人で、平均年齢は63.0歳、平均HbA1c 8.3％、平均BMI 31％、平均eGFR 56.2mL/min/1.73m2、また尿アルブミン・クレアチニン比（UACR）の中央値は927mg/gCrの顕性腎症を呈するDKD例であった。併用薬は、99.9％にRAS抑制薬、69％にスタチンが投与されていた。対象の4,401例はカナグリフロジン100mg/日群（2,202例）とプラセボ群（2,199例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された。主要評価項目は「末期腎不全・血清クレアチニン（Cr）倍増・腎/心血管系死亡」の腎・心イベントである。2018年7月、中間解析の結果、主要評価項目発生数が事前に設定された基準に達したため、試験は早期中止となった。その結果、追跡期間中央値は2.62年（0.02～4.53年）である。主要評価項目発生率は、カナグリフロジン群：43.2/1,000例・年、プラセボ群：61.2/1,000例・年となり、カナグリフロジン群におけるハザード比（HR）は、0.70（95％信頼区間[CI]：0.59～0.82）の有意低値となった。カナグリフロジン群における主要評価項目抑制作用は、「年齢」、「性別」、「人種」に有意な影響を受けず、また試験開始時の「BMI」、「HbA1c」、「収縮期血圧」の高低にも影響は受けていなかった。「糖尿病罹患期間の長短」、「CV疾患」や「心不全既往」の有無も同様だった。副次評価項目の1つである腎イベントのみに限った「末期腎不全・血清Cr倍増・腎死」も、カナグリフロジン群における発生率は27.0/1,000例・年であり、40.4/1,000例・年のプラセボ群に比べ、HRは0.66の有意低値だった（95％CI：0.53～0.81）。また、サブグループ別解析では、HRはeGFRの低い群（30 to ＜60mL/min/1.73m2、全体の59％）、尿ACRの多い群（＞1,000、全体の46％）であり、進展したDKDでリスクが低値であった（Forest plotで有意差はなし）。同様に副次評価項目の1つである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」（CVイベント）も、カナグリフロジン群におけるHRは0.80（95％CI：0.67～0.95）となり、プラセボ群よりも有意に低かった。なお、総死亡、あるいはCV死亡のリスクは、両群間に有意差を認めなかった。　有害事象のリスクに関しても、プラセボ群と比較した「全有害事象」のHRは0.87（95％CI：0.82～0.93）であり、「重篤な有害事象」に限っても、0.87（95％CI：0.79～0.97）とカナグリフロジン群で有意に低かった。また、「下肢切断」のリスクに関しては、発生率はカナグリフロジン群：12.3/1,000例・年で、プラセボ群：11.2/1,000例・年との間に有意なリスク差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.79～1.56）。また、「骨折」の発生リスクにも、両群間に有意差はなかった。CREDENCE：何が新しいか？　SGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、腎保護作用があることは、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58においても、すでに明らかにされている。本試験の新規性は、「中等度に腎機能低下した顕性腎症を呈するDKD患者においてもSGLT2阻害薬の腎保護が確認された」との点に集約される。たとえば、EMPA-REG OUTCOME試験においてはeGFRが60mL/min/1.73m2以下の症例は26％でRAS抑制薬は81％に使用されていたが、CREDENCEにおいては59％の症例がeGFR 60mL/min/1.73m2と腎機能低下例が多い背景であった。従来、SGLT2阻害薬は、eGFRを急激に低下させるため腎機能悪化に注意する、eGFR低下例では尿糖排泄も減少するため使用の意義は低い、とされてきた。CREDENCEの結果は、DKDで腎機能が中等度に低下し慢性腎不全と診断される症例において早めにSGLT2阻害薬を開始すると長期予後改善が期待される、と解釈される。CREDENCEの結果を実臨床にどう生かす　SGLT2阻害薬が登場する前には、腎保護作用のエビデンスが知られる唯一の薬剤は、RAS抑制薬であるACE阻害薬（Lewis研究）とARB（RENAAL研究とIDNT研究）であった。CREDENCEの結果から、糖尿病治療薬では初めてSGLT2阻害薬が腎機能低下例においても腎機能保護作用が期待されることが示唆された。　SGLT2阻害薬の薬理学的作用機序は、腎尿細管のSGLT2輸送系の抑制によるNa利尿と尿糖排泄である。本剤は、DKDに対してのTubulo-glomerular Feedback改善作用や腎間質うっ血の改善効果は、他の糖尿病薬や利尿薬とはまったく異質のものであり、Glomerulopathy（糸球体障害）のみならずTubulopathy（尿細管障害）やVasculopathy（血管障害）の改善などで複合的に腎保護に寄与すると考えられる。　さて、CREDENCEの結果を受け、実臨床において、腎機能が低下したDKDにおいてSGLT2阻害薬を使用する医家が増えるものと予想される。しかし、現状では腎機能低下例での安全性が完全に払拭されているわけではない。本研究の患者背景は、大多数が60代、白人優位、高度肥満者、腎機能は約半数でeGFRが60mL/min/1.73m2以上に保たれている患者での成績であり、中等度以上の腎機能低下例や高齢者ではやはり十分な配慮が必要となる。一般に、SGLT2阻害薬有効例は、食塩感受性やインスリン感受性の高い患者群と想定される。わが国に多い2型糖尿病患者群は、中高年、肥満傾向、比較的良好な腎機能、食塩摂取過剰、などの傾向があることから、本剤に対する効果は大いに期待される。一方、現時点ではCREDENCEの結果をDKD患者に普遍的に適応するのは、いまだ議論が必要である。日本糖尿病学会の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」（2016年）においては、同剤の適正使用に対して慎重になるべきとの警鐘を鳴らしている。とくに75歳以上の高齢者においては、脱水、腎機能悪化、血圧低下、低血糖、尿路感染、また、利尿薬併用例、ケトアシドーシス、シックデイ、などに注意して慎重に薬剤選択することが肝要であるとしている。結局、本邦においてSGLT2阻害薬の腎機能低下例における今後の評価は、各医家の実臨床における経験に裏付けされることが必要と思われる。

スーグラ錠25mg/50mg、フォシーガ錠5mg/10mg画像を拡大する＜用法・用量＞【イプラグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして50mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mgを1日1回まで増量可能です。【ダパグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mgを1日1回まで増量可能です。＜使用上の注意＞1.本剤はインスリン製剤の代替薬ではありません。インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こる恐れがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないでください。2.本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討します。ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意してください。なお、臨床試験では、インスリン製剤の1日投与量の減量は、イプラグリフロジン錠では15％、ダパグリフロジン錠では20％以内とすることが推奨されました。＜Shimo's eyes＞選択的SGLT2阻害薬であるイプラグリフロジン錠（商品名：スーグラ）とダパグリフロジン錠（同：フォシーガ）の効能・効果に、1型糖尿病が追加されました。これまで、成人1型糖尿病患者で、インスリン療法を行っても血糖コントロールが不十分な場合に使用できる経口薬はα-グルコシダーゼ阻害薬のみでしたが、今回の適応追加で、イプラグリフロジン錠またはダパグリフロジン錠による良好な血糖コントロールの維持や合併症の予防ができると期待されています。SGLT2阻害薬は、インスリン非依存的な血糖降下作用を示しますが、併用にあたっては低血糖やケトアシドーシスの発現に注意しましょう。ゾフルーザ錠10mg/20mg、タミフルカプセル75/タミフルドライシロップ3％画像を拡大する＜重要な基本的注意＞出血が現れることがあるので、患者およびその家族に以下を説明してください。1.血便、鼻出血、血尿、吐血、不正子宮出血などが現れた場合には医師に連絡すること。2.投与数日後にも現れることがあること。＜併用注意（併用に注意すること）＞ワルファリン：併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があります。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意しましょう。＜Shimo's eyes＞抗インフルエンザ治療薬のオセルタミビル（商品名：タミフル）とバロキサビル（同：ゾフルーザ）において、これらとの因果関係が否定できない出血に関する副作用が複数報告されたことを受け、厚生労働省医薬・生活衛生局が「使用上の注意」改訂の指示を出しました。また、「併用注意」としてワルファリンが追記されたため、抗凝固療法を行っている患者さんでは、慎重な観察が必要となります。セロクエル錠25mg/100mg/200mg、細粒50％、ビプレッソ徐放錠50mg/150mg、タケキャブ錠10mg/20mgほか画像を拡大する＜重大な副作用＞中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（SJS）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。＜Shimo's eyes＞薬疹の中では最も重症であるTENの死亡率は20～30％と考えられています。TENとSJSは重症多形滲出性紅斑と呼ばれる1つの疾患群に含まれ、水疱、びらんなどで皮膚がむけた部分が体表面積の10％未満の場合はSJS、10％以上の場合はTENと称されています。原因となる薬剤は多種多様で、ラモトリギン、ゾニサミド、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの抗てんかん薬やアロプリノール、各種解熱鎮痛薬などが挙げられます。発熱（38℃以上）を伴う皮膚や口唇、眼球結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部における発疹やただれ、破れやすい水ぶくれのような症状が現れた場合、ただちに医師または薬剤師に相談するように指導しましょう。

5α-還元酵素阻害薬と前立腺肥大症、男性型脱毛症　前立腺肥大症や男性型脱毛症は中高年以降の男性が罹患する代表的疾患であるが、発症の要因の1つとしてジヒドロテストステロン（DHT）の関与が知られている。テストステロンは5α-還元酵素によってより活性の強いDHTに変換され、前立腺においてはテストステロンの90％がDHTに変換されている。そのため、5α-還元酵素に対して競合的阻害作用を持つ5α-還元酵素阻害薬が、前立腺肥大症や男性型脱毛症の治療薬として使用されている。　5α-還元酵素には2種類のアイソフォームがあり、type 1は肝臓、皮膚、毛嚢などに分布し、男性化に関与するtype 2は外陰部の皮膚、頭部毛嚢、前立腺などに分布している。type 1、type 2の双方を阻害する薬剤がデュタステリド（商品名：アボルブ、ザガーロ）であり、type 2のみを阻害する薬剤がフィナステリド（商品名：プロペシア）である。フィナステリドはRCTであるProstate Cancer Prevention Trial（PCPT）により、前立腺がんの発症リスクを低下させることが知られており、最近では、前立腺がんによる死亡リスクも低下させる可能性が示唆されている（Goodman PJ, et al. N Engl J Med. 2019;380:393-394.）。5α-還元酵素阻害薬の副作用としては性機能不全（勃起不全、射精障害）や女性化乳房があり、1%前後の割合で発症する。5α-還元酵素阻害薬によるインスリン抵抗性の増強　10～20例と少数例ではあるが、ヒトを対象とした臨床研究においてtype 1、type 2の双方の5α-還元酵素を阻害するデュタステリドはインスリン抵抗性を増強させ、肝臓での脂肪蓄積を引き起こすことが報告されている（Upreti R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1397-E1406.、Hazlehurst JM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:103-113.）。しかし、type 2の5α-還元酵素のみを阻害するフィナステリドにおけるインスリン抵抗性の増強作用は確認されていなかった。5α-還元酵素阻害薬と糖尿病の発症　このような背景の下で、大規模臨床データベースを用いて5α-還元酵素阻害薬の投与と2型糖尿病の発症についての関連を検討した成績がBMJ誌に掲載された（Wei L, et al. BMJ. 2019;365:l1204.）。英国の大規模臨床データベース（Clinical Practice Research Datalink：CPRD 2003-14）と台湾の医療保険請求に基づくデータベース（Taiwanese National Health Insurance Research Database：NHIRD 2002-12）を用いて解析が行われている。　英国におけるCPRDでは、デュタステリド投与群8,231例、フィナステリド投与群3万774例、対照としてα1遮断薬であるタムスロシン（商品名：ハルナール）を投与した1万6,270例を抽出して、プロペンシティースコアマッチングを行い、各群1,251例、2,445例、2,502例として2型糖尿病の発症についてCox比例ハザードモデルを用いて検討されている。追跡期間中央値5.2年の間における2型糖尿病の発症率は1万人年当たりで、デュタステリド群76.2（95％信頼区間：68.4～84.0）、フィナステリド群76.6（95％信頼区間：72.3～80.9）、タムスロシン群60.3（95％信頼区間：55.1～65.5）であり、デュタステリド、フィナステリドのいずれの投与群でもハザード比で1.32、1.26と2型糖尿病の発症リスクが増大することが確認された。　台湾におけるNHIRDの結果もCPRDに一致するもので、デュタステリド、フィナステリドのいずれの投与群でもハザード比で1.34、1.49であり、2型糖尿病の発症リスクが高まるという。　日本においては、男性型脱毛症における5α-還元酵素阻害薬の使用は保険診療ではないため、どの程度の人たちに使用されているのかはわからないが、前立腺肥大症の患者には一定の割合で使用されており、5α-還元酵素阻害薬の副作用として耐糖能障害や脂肪肝などインスリン抵抗性に基づく病態が惹起されることを再認識すべきではないかと思われる。

　sotagliflozinは、ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）1とSGLT2を、ともに阻害する経口薬。イタリア・Humanitas University Gradenigo HospitalのGiovanni Musso氏らは、1型糖尿病患者において、この新規SGLT1/2阻害薬のメタ解析を行い、血糖値および非血糖値関連のアウトカムの改善をもたらし、低血糖や重症低血糖の発現を抑制することを明らかにした。研究の成果は、BMJ誌2019年4月9日号に掲載された。1型糖尿病患者では、血糖目標値（HbA1c＜7％）の達成率は30％にすぎず、インスリンによる低血糖や体重増加がみられ、とくに重症低血糖は至適な血糖コントロールを妨げる主要な因子とされる。sotagliflozinは、グルコースの腸管吸収だけでなく腎臓での再吸収を阻害する。この作用機序により、食後の血糖変動が抑制され、最終的にボーラスインスリン追加の補正の必要性や、低血糖リスクを低下させる可能性があるという。6つの無作為化プラセボ対照比較試験の参加者3,238例の解析　研究グループは、1型糖尿病に対するsotagliflozinの無作為化対照比較試験のメタ解析を行った（研究助成は受けていない）。　医学データベース、国際学会抄録、海外および国内の臨床試験、米国・欧州・日本の規制当局ウェブサイトなどを検索して、2019年1月10日までに公表された論文を選出した。年齢18歳以上の1型糖尿病患者を対象に、実薬またはプラセボ対照でのsotagliflozinの効果を評価した無作為化対照比較試験を解析に含めた。　3人のレビュアーが、試験参加者の背景因子、関心アウトカム、バイアスのリスクのデータを抽出した。主要アウトカムは、変量効果モデルを用いて統合した。　6つの無作為化プラセボ対照比較試験（3,238例、試験期間4～52週）が解析の対象となった。主な有害事象はケトアシドーシス、リスク最小化は可能　sotagliflozinはプラセボに比べ、HbA1c（加重平均の差：－0.34％、95％信頼区間[CI]：－0.41～－0.27、p＜0.001）、空腹時血糖値（－16.98mg/dL、－22.1～－11.9［1mg/dL＝0.0555mmol/L］）、食後2時間血糖値（－39.2mg/dL、－50.4～－28.1）を有意に低下させ、1日の総インスリン量（－8.99％、－10.93～－7.05）、基礎インスリン量（－8.03％、－10.14～－5.93）、追加インスリン量（－9.14％、－12.17～－6.12）をいずれも有意に低下させた。　また、sotagliflozinにより、目標血糖範囲内時間の割合（加重平均の差：9.73％、95％CI：6.66～12.81）や他の持続血糖モニタリングのパラメータが改善し、非血糖値関連アウトカムでは体重（－3.54％、－3.98～－3.09）、収縮期血圧（－3.85mmHg、－4.76～－2.93）、アルブミン尿（アルブミン/クレアチニン比：－14.57mg/g、－26.87～－2.28）が低下した。さらに、低血糖（加重平均の差：－9.09イベント/人年、95％CI：－13.82～－4.36）の発生が抑制され、重症低血糖（相対リスク[RR]：0.69、95％CI：0.49～0.98）のリスクも低下した。　一方、ケトアシドーシス（RR：3.93、95％CI：1.94～7.96）、生殖器感染症（3.12、2.14～4.54）、下痢（1.50、1.08～2.10）、体液量減少イベント（2.19、1.10～4.36）のリスクが増加したが、尿路感染症（0.97、0.71～1.33）のリスクは増加しなかった。初回HbA1c値と基礎インスリン量の調整が、糖尿病性ケトアシドーシスのリスクと関連した。また、用量については、400mg/日は200mg/日に比べ、血糖値関連および非血糖値関連のほとんどのアウトカムをより改善し、有害事象のリスクは増加しなかった。　エビデンスの質は、ほとんどのアウトカムに関して高～中程度であったが、主要有害心血管イベントおよび全死因死亡に関しては低かった。また、相対的に短期間の試験が、長期アウトカムの評価の妨げとなっていた。　著者は、「主な有害事象は糖尿病性ケトアシドーシスであったが、そのリスクは適切な患者選択および基礎インスリン量を漸減することで最小化が可能と考えられる」としている。

　5α還元酵素阻害薬（デュタステリドまたはフィナステリド）の投与を受ける良性前立腺肥大症患者は、タムスロシンの投与を受ける患者と比較して2型糖尿病の新規発症リスクが上昇することが示された。デュタステリドとフィナステリドとの間で有意差はなかった。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのLi Wei氏らが、5α還元酵素阻害薬投与による2型糖尿病の新規発症を検証した住民ベースのコホート試験の結果で、「これらの薬剤を開始する男性で、とくに2型糖尿病のリスク因子を有する男性では、モニタリングが必要になるだろう」とまとめている。最近の短期投与試験で、デュタステリドがインスリン抵抗性や脂肪肝を引き起こすことが示され、デュタステリドを日常的に服用している男性は他の治療薬を用いている男性と比較し、2型糖尿病のリスクが増加する可能性が指摘されていた。BMJ誌2019年4月10日号掲載の報告。デュタステリド群、フィナステリド群、タムスロシン群で2型糖尿病の新規発症率を解析　研究グループは、英国の大規模臨床データベース（Clinical Practice Research Datalink：CPRD 2003～14年）と台湾の医療保険請求に基づく研究用データベース（Taiwanese National Health Insurance Research Database：NHIRD 2002～12年）を用いて、前立腺肥大症の薬物療法として5α還元酵素阻害薬の投与を受ける患者における2型糖尿病の新規発症率を調べた。　CPRDでは、デュタステリド群8,231例、フィナステリド群3万774例、タムスロシン群1万6,270例が特定され、傾向スコアマッチング（デュタステリド対フィナステリドまたはタムスロシンを2対1）により規定したコホートは、それぞれ2,090例、3,445例、4,018例であった。NHIRDでは、デュタステリド群1,251例、フィナステリド群4,194例、タムスロシン群8万6,263例が特定され、傾向スコアマッチング後のコホートは、1,251例、2,445例、2,502例であった。　2型糖尿病の発生タイプを、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。デュタステリド、フィナステリドで2型糖尿病の発症リスクが約30％上昇　CPRDでは、追跡期間中央値5.2年（SD 3.1年）で、2型糖尿病の新規発症は2,081例確認された（デュタステリド群368例、フィナステリド群1,207例、タムスロシン群506例）。1万人年当たりの発症頻度は、デュタステリド群76.2（95％信頼区間[CI]：68.4～84.0）、フィナステリド群76.6（95％CI：72.3～80.9）、タムスロシン群60.3（95％CI：55.1～65.5）であった。タムスロシン群と比較し、デュタステリド群（補正後ハザード比[HR]：1.32、95％CI：1.08～1.61）およびフィナステリド群（1.26、1.10～1.45）は、2型糖尿病リスクの中程度の増大が確認された。　NHIRDの結果も、CPRDの結果と一致していた（タムスロシン群と比較したデュタステリド群の補正後HR：1.34［95％CI：1.17～1.54］、同フィナステリド群の補正後HR：1.49［1.38～1.61］）。　傾向スコアマッチング解析でも、同様の結果が示された。

がん患者の強力な予後因子である悪液質。十分に解明されていなかったそのメカニズムが明らかになりつつある。悪液質の機序や治療への影響といった最新かつ基本的な情報について、日本がんサポーティブケア学会 Cachexia部会部会長である京都府立医科大学 医学研究科 呼吸器内科学の髙山 浩一氏に聞いた。日本がんサポーティブケア学会には独立した悪液質部会がありますが、設立された背景を教えていただけますか。日本がんサポーティブケア学会では、がんに伴うさまざまな症状や副作用への支持療法に特化して各部会を立ち上げています。がん患者が痩せるのは、がんによる1つの症状です。そこに光を当てるべく、新たに悪液質を独立したカテゴリとして集中的に扱う部会にしました。その背景には、悪液質の病態が徐々に明らかになってきたこと、悪液質の基準がはっきりしてきたこと、それに伴う薬剤の開発が見えてきたという背景があります。がん患者における悪液質の合併頻度はどの程度なのでしょうか。がん患者が痩せるというのは昔から知られていたことですが、体重減少の頻度は、がんの種類によって異なります。最も多いのは消化器がんで、胃がんやすい臓がんでは80％を超えます。次いで多いのは肺がんの60％程度です。どちらも、かなり高い割合で合併します。現在の悪液質の定義について教えていただけますか。2011年、European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）は、がん悪液質の定義と診断基準のコンセンサスの中で、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無に関わらず）を特徴とする多因子性の症候群」と定義しています。また、悪液質を前悪液質、悪液質、不応性悪液質の3つのステージに分類し、（1）過去6ヵ月間の体重減少5％以上（2）BMI 20未満では体重減少2％以上、（3）サルコペニアでは体重減少2％以上、これら（1）～（3）の3つのいずれかに該当するものを悪液質としています。また、前悪液質からの早期介入の必要性を推奨しています。CRPやアルブミン値に基づくグラスゴースコアなどもありますが、臨床で現実的に使うことを考えると、体重で決まるこのコンセンサスレポートが使いやすいと思います。がん悪液質のメカニズムが徐々に解明されつつあるとのことですが、現在わかってきたことを教えていただけますか。悪液質の本態として、がん細胞が自ら出している因子と、がんにより生じる全身炎症の結果、がん細胞周辺の正常組織が出している因子が、すべてタンパク質や脂肪の分解、食欲抑制という方向に働いて、痩せていくというメカニズムがわかってきました。がん細胞が自ら放出するタンパク質分解誘導因子（PIF）や脂質動員因子（LMF）などが、タンパク質を分解し骨格筋を減少させ、脂肪分解を促進します。がん細胞は、タンパク質や脂肪を分解することで出るアミノ酸やエネルギーなどを利用している可能性があります。また、がんによる全身性炎症は、がん細胞周辺の正常組織から炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-αなど）を放出させます。炎症性サイトカインは、食欲を抑制すると共にタンパク質分解と脂肪分解を促進します。また、肝臓の糖新生を亢進し、インスリン抵抗性を生じさせます。インスリン抵抗性があると糖が肝臓に取り込まれない、つまり頑張って食べても身にならないという状態になります。悪液質のきっかけとして、治療初期の抗がん剤による食欲低下で食べられなくなる。つまり、カロリー摂取ができなくなること、これが悪液質の引き金になっている可能性があると思います。1）日本がんサポーティブケア学会　がん悪液質ハンドブック

　インスリン投与が必要となる2型糖尿病患者は少なくない。血糖降下薬としてのインスリンの特長は投与量に上限がないことであり、理論上インスリン投与量を増加すれば血糖は必ず低下する。しかし実臨床においてはインスリン投与にもかかわらずHbA1c＞8.0%の患者は多く存在する。本論文の著者であるHodish氏らはこの状況を“insulin paradox”と名付けて、その原因は必要十分量のインスリンが投与されていないことにあると主張してきた1）。さらに必要十分量のインスリンが投与されないのは、多忙な医療従事者が個々の患者に対してインスリン投与量の変更（insulin titration）を実施する時間がないのが一因であるとして、insulin titrationを自動化するアルゴリズムDiabetes insulin guidance system DIGSTMを開発した。このDIGSTMを自己血糖測定器に組み込んだものが携帯型デバイスd-NAV（diabetes navigator）である。d-NAVを用いて自己血糖を測定するとまず血糖値が表示され、続いてボタンひとつで必要なインスリン投与量が表示されるので患者は指示に従ってインスリンを注射することになる。　少人数の患者を対象としたproof-of-concept試験ですでにその有効性が証明されたので2）、参加者を増やして実施されたのが本試験である。対象者はインスリン使用中の2型糖尿病患者であるが、insulin regimenは（1）基礎インスリンのみ（いわゆるBOT）、（2）混合型インスリン2回注射法、（3）Basal-bolus法、（4）カーボカウント併用のbasal-bolus法の4種が使用されていた。自己血糖測定はインスリン投与前に実施された。その結果は、6ヵ月後の試験終了時にHbA1c値は介入群が1.0％低下したのに対し、対照群は0.3％の低下であり、両群間に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらにHbA1c＜7％を達成した患者の割合は、介入群が22％と、対照群の5％に比べ有意に多かった（p＝0.0008）。インスリン投与量は介入群の1.24単位/kg/日に対し対照群では0.76単位/kg/日であり介入群で有意に多かった（p=0.0001）。　d-NAVによるinsulin titrationはインスリン治療で常に問題となるclinical inertiaを克服する有用なツールとなる可能性が高い。d-NAVの基礎にある考えは前述したようにインスリン投与量の最適化、換言すれば十分量のインスリンを投与することで血糖コントロールを改善することにある。UKPDS33およびORIGINでインスリンが心血管イベントを増加しないことは証明されている。一方で、ACCORDの結果は血糖降下薬の多用によるHbA1cの低下のみを目指した治療が患者に不利益を与える可能性を示している。新たなツールを用いてHbA1cを低下させることは重要であるが、2型糖尿病治療においては生活習慣の改善を基礎とした全体的アプローチholistic approachが重要であることを忘れてはならない。

　英国の1型糖尿病の小児では、1年時の血糖コントロールに関して、持続皮下インスリン注入療法（CSII）には頻回注射法（MDI）を凌駕する臨床的有益性はないことが、同国Alder Hey Children’s NHS Foundation TrustのJoanne C. Blair氏らが行ったSCIPI試験で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年4月3日号に掲載された。CSIIは費用対効果が優れるとするメタ解析や経済評価の報告があるが、いずれも小規模な無作為化対照比較試験や観察研究のデータに基づくものであった。また、1型糖尿病の成人患者のクラスター無作為化試験（REPOSE試験）では、CSIIはMDIを超える有益性をもたらさないことが示されている。1年時の血糖コントールを比較する無作為化試験　研究グループは、1型糖尿病の小児における診断から1年間のCSIIとMDIの有効性、安全性、費用対効果を比較する目的で、プラグマティックな多施設共同非盲検無作為化対照比較試験を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］健康技術評価プログラムの助成による）。　対象は、1型糖尿病を新規に診断された7ヵ月～15歳の小児であった。1型糖尿病のきょうだいがいる患児や、血糖コントロールに影響を及ぼす可能性のある薬物療法またはほかの疾患の診断を受けている患児は除外された。　被験者は、診断から14日以内にCSIIまたはMDIを開始する群に無作為に割り付けられた。体重と年齢に基づき、インスリン アスパルト（CSII、MDI）、インスリン グラルギンまたはインスリン デテミル（MDI）の開始用量を算出し、血糖の測定値および各施設の診療方針に従って用量を調節した。　主要アウトカムは、12ヵ月時の血糖コントロール（HbA1c値［mmol/mol］で評価）とした。両群とも、血糖コントロール、目標値の達成率が低い　2011年5月～2017年1月の期間に、イングランドおよびウェールズの15の小児糖尿病に関するサービスを提供する国民保健サービス（NHS）施設で293例が登録され、CSII群に144例、MDI群には149例が割り付けられた。ベースラインの全体の年齢中央値は9.8歳（IQR：5.7～12.3）、女児が47.8％であった。　12ヵ月時のITT集団の平均HbA1c値は、CSII群とMDI群でほぼ同等であり、臨床的に意義のある差を認めなかった（60.9 vs.58.5mmol/mol、補正後平均群間差：2.4mmol/mol、95％信頼区間[CI]：－0.4～5.3、p＝0.09）。また、per-protocol集団でも有意な差はなかった（p＝0.67）。　HbA1c値＜58mmol/mol（2015年8月時点での英国の目標値）の達成率は、2群とも低かった（CSII群46 vs. MDI群55％、相対リスク：0.84、95％CI：0.67～1.06、p＝0.16）。また、重症低血糖（6 vs.2％、3.1、0.6～15.1、p＝0.17）および糖尿病性ケトアシドーシス（2 vs.0％、5.2、0.3～106.8、p＝0.24）の発生率も低かった。　CSII群では、重篤でない有害事象が54件発生し、重篤な有害事象は14件みられた。MDI群では、それぞれ17件、8件であった。また、PedsQL（子供の健康関連QOLの評価尺度）の糖尿病モジュールスコアは、患児の自己評価では両群に有意差はなかったが、親の評価ではCSII群のほうが良好だった（補正後平均群間差：4.1、95％CI：0.6～7.6）。　CSII群は、1例当たりの費用が1,863ポンド（95％CI：1,620～2,137；2,179ユーロ、2,474ドル）高かった（4,404 vs.2,541ポンド）。質調整生存年（QALY）には有意な差はなかった（0.910 vs.0.916、群間差：－0.006、95％CI：－0.031～0.018）。　著者は、「CSIIはMDIに比べ、1年時の臨床的有効性が高くなく、費用対効果も優れなかった」とまとめ、認識すべき重要なポイントとして次の3点を挙げている。（1）血糖コントロールは両群とも十分に良好とはいえない、（2）対象は新規診断例であり、1型糖尿病の治療をより多く経験した患児では、CSIIで良好な結果の達成率が優れる可能性がある、（3）技術の進歩が、CSII治療の負担を軽減し、優れた血糖コントロールの期間内の達成を促進する可能性がある。

　2月18日、日本抗加齢医学会（理事長：堀江 重郎）はメディアセミナーを都内で開催した。今回で4回目を迎える本セミナーでは、泌尿器、内分泌、運動器、脳血管の領域から抗加齢の研究者が登壇し、最新の知見を解説した。年をとったら骨密度測定でロコモの予防　「知っておきたい運動器にかかわる抗加齢王道のポイント」をテーマに運動器について、石橋 英明氏（伊奈病院整形外科）が説明を行った。　厚生労働省の「国民生活基礎調査」（2016）によると、65歳以上の高齢者で介護が必要となる原因は、骨折・転倒によるものが約12％、また全体で関節疾患も含めると約5分の1が運動器疾患に関係するという。とくに、高齢者で問題となるのは、気付きにくい錐体（圧迫）骨折であり、外来でのFOSTAスコアを実施した結果「25歳時から4cm以上も身長が低下した人では、注意を払う必要がある」と指摘した。また、「骨粗鬆症治療薬のアレンドロン酸、リセドロン酸、デノスマブによる大腿骨近位部骨折の予防効果も、近年報告されていることから、積極的な治療介入が望ましい」と同氏は語る。　そして、「50代以降で骨の検査をしたことがない人」「体重が少ない人」など6つの条件に当てはまる人には、「骨粗鬆症の早期発見のためにも、骨密度検査を受けさせたほうがよい」と提案する。また、筋力は「加齢、疾患、不動、低栄養」を原因に減少し、40歳以降では1年間に0.5～1％減少すると、筋力低下についても注意喚起。この状態が続けばサルコぺニアに進展する恐れがあり、予防のため週2～3回の適度な運動とタンパク質などの必須栄養の摂取を推奨した。　そのほかロコモティブシンドローム防止のため日本整形外科学会が推奨するロコモーショントレーニング（スクワット、片脚立ち運動など）は、運動機能の維持・改善になり、実際に石橋氏らの研究（伊奈STUDY）1)でも、運動機能の向上、転倒防止に効果があったことを報告し、レクチャーを終えた。血管からみた認知症予防の最前線　同学会の専門分科会である脳血管抗加齢研究会から森下 竜一氏（同会世話人代表、大阪大学大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学寄付講座 教授）が、「血管からみるアンチエイジング」をテーマに、血管の抗加齢や認知症診断の最新研究について説明した。　はじめに最近のトピックスである食後高脂血症（食後中性脂肪血症）について触れ、多くの人々が6時間後に中性脂肪がピークとなるため1日の大部分を食後状態で過ごす中で、食後の中性脂肪値を抑制することが重要だと指摘する。実際、食後高脂血症は動脈硬化を促進し、心血管疾患のリスク因子となる研究報告2)もある。また、即席めんやファストフードに多く含まれる酸化コレステロールについて、これらはとくに肥満者や糖尿病患者には酸化コレステロールの血中濃度を上昇させ、動脈硬化に拍車をかけると警鐘を鳴らしたほか、食事後の短時間にだけ、人知れず血糖値が急上昇し、やがてまた正常値に戻る「血糖値スパイク」にも言及。こうした急激な血糖値の変動が高インスリン血症をまねき、過剰なインスリン放出が認知症の原因とされるアミロイドβを蓄積させると指摘する。　そして、認知症については、軽度認知障害（MCI）の段階で発見、早期治療介入により予防する重要性を強調した。その一方で、認知症の評価法について現在使用されている簡易認知機能検査（MMSE）、アルツハイマー病評価スケール（ADAS）などでは、検査に時間要すだけでなく、被験者の心理的ストレス、検査者の習熟度のばらつきなどが問題であり、スクリーニングレベルで使用できる簡便性がないと指摘する。そこで、森下氏らは、被験者の目線を赤外線で追うGazefinder（JCVKENWOOD社）を使用した視線検出技術を利用する簡易認知機能評価法の研究を実施しているという。最後に同氏は「今までの認知症の評価法のデメリットを克服できる評価法を作り、疾患の早期発見・予防に努めたい」と展望を述べ、講演を終えた。■参考文献1)新井智之、ほか. 第2回日本予防理学療法学会学術集会.2015.2) Iso H, et al. Am J Epidemiol. 2001;153:490-499.■参考脳心血管抗加齢研究会日本抗加齢医学会

　はじめに、わが国におけるインスリン製剤の薬価を見てみよう。すべて2018年におけるプレフィルドタイプのキット製剤（300単位/本、メーカー名は省略）の薬価である。インスリンアナログは、ノボラピッド注1,925円、ヒューマログ注1,470円、アピドラ注2,173円（以上、超速効型）、トレシーバ注2,502円、ランタス注1,936円、インスリングラルギンBS注1,481円、レベミル注2,493円（以上、持効型）。ヒトインスリンは、ノボリンR注1,855円、ヒューマリンR注1,590円（以上、速効型）、ノボリンN注1,902円、ヒューマリンN注1,659円（以上、中間型）。つまり、わが国でインスリン頻回注射療法（MDI）を最も安く実施するための選択肢は、インスリンアナログのインスリングラルギンBS注とヒューマログ注の組み合わせになる。さらにわが国においてはインスリンアナログとヒトインスリンの薬価差はそれほどなく、ヒューマログ注とヒューマリンR注のようにインスリンアナログのほうが低薬価の場合もある。したがって、本論文における医療費削減に関する検討はわが国には適用できない。それに対して米国では、インスリンアナログはヒトインスリンに比較してきわめて高価であり（本論文によると米国では10倍の差のある場合もあるらしい）、インスリンアナログをヒトインスリンに変更することでどれくらい医療費が削減できるかを検討した本論文が意味を持つことになる。　医療費削減は重大な問題であるが、医療費を削減した結果、臨床的アウトカムが悪化すれば本末転倒である。そこで本論文ではインスリンアナログからヒトインスリンに変更後におけるHbA1c、重症低血糖および重症高血糖の頻度を検討している。HbA1cはヒトインスリンに変更後0.14％（95％CI：0.05～0.23、p＝0.003）増加したが、これは臨床的にはほとんど意味のない変化と見なしてよい。重症低血糖および重症高血糖の頻度にも変更前後で有意な差は認められなかった。つまりヒトインスリンへの変更によって、臨床的アウトカムの悪化なしに医療費の削減が可能であることが示されたことになる。　確かに、インスリンアナログがヒトインスリンに比較して臨床的アウトカムを改善するエビデンスは現時点で存在しない。RCTにおいては、インスリンアナログであるグラルギンはヒトインスリンであるNPHに比較して夜間低血糖を有意に減少させた1）。しかしreal-worldにおいては、NPHとインスリンアナログとを比較するとHbA1c、重症低血糖による救急外来受診または入院の頻度には差がなかったとする報告もある2）。さらに、持効型インスリンアナログ間の比較であるDEVOTEでは、デグルデクはグラルギンに比較して有意に夜間低血糖を減少させたが、両群における3-point MACEには有意な差がなかった3）。　インスリンアナログはヒトインスリンと比較して優れている、と考えている医療従事者は多い。しかし上述したように、インスリンアナログを使用することで低血糖の頻度が減る可能性はあるが、心血管イベントなどの臨床的アウトカムを改善するエビデンスはない。したがってヒトインスリンで十分であるが、米国とは異なりインスリンアナログが安価に使用できるわが国においては、あえてヒトインスリンに固執する必要性もないと思われる。

第7回　目標下限値と減薬の考え方、認知機能・ADL簡易評価法の活用術Q1 目標下限値を下回った場合はどのようにしますか？ 減薬すべきですか？HbA1c値が目標下限値を下回った場合は、まず低血糖が起きていないかをチェックすることが大切です。体のふらふら感、頭のくらくら感、めまい、脱力感など低血糖症状が食前にないかどうかを問診します。血糖自己測定ができる場合は、いつもと違った症状がある場合も血糖を測定します。できない場合は、ブドウ糖をとって症状が改善するかどうかをみます。また、低血糖は朝5～6時に起こりやすいと報告されていますので、この早朝の時間に血糖をチェックすることを勧めます。これらをチェックした結果低血糖がなければ、現在の処方を継続する形でいいと思います。ただし、目標下限値を下回った場合、SU薬は半分に減量すること、インスリンの場合は１～2単位減量できないかを検討します。低血糖リスクのある薬剤を減らすことは、将来の重症低血糖のリスクを減らすことにつながります。また、下限値を下回った場合は、HbA1c値が血糖を反映できているかどうかを調べます。腎不全などがある場合、HbA1cは、赤血球の代謝に変化が起こり、低めになりやすくなります。この場合、グリコアルブミンを一度測定し、解離がないかどうかをみるとよいでしょう。Q2 血糖コントロール設定のための認知機能・ADL評価を、もっと簡単に行う方法はありますか？血糖コントロール目標を設定するために、認知機能はMMSEや改訂長谷川式認知症スケール、手段的ADLはLawtonの指標または老研式活動能力指標、基本的ADLはBarthel の指標などを使って評価することが理想ですが、外来診療においてこうした評価を短時間で、かつ同時に行うことは難しいことも多いと思われます。そこで、簡単な21の質問で認知機能と生活機能をできる質問票であるDASC-21(地域包括ケアのための認知症アセスメントシート)の短縮版として、血糖コントロール目標設定のためのカテゴリー分類が可能な認知・生活機能質問票（DASC-8）を開発しました1)。DASC-8は記憶、時間見当識、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL（トイレ、食事、移動）の８つの質問からなっています。また、MMSE、Lawton指標、Barthel の指標で評価した場合を基準としたROC解析でも、カテゴリーIとII＋III、またはカテゴリーI＋IIとIIIをそれぞれカットオフ値：10/11点、16/17点で高い精度で弁別できることが示されました（ROC面積>0.90、感度＞0.80、特異度＞0.80）。DASC-8の８つの質問を4段階で評価して合計点を出し、10点以下はカテゴリーI、11～16点はカテゴリーII、17点以上はカテゴリーIIIと分類できます（表１）。このようにDASC-8を用いて簡易に高齢者糖尿病のカテゴリー分類を行い、血糖コントロール目標を設定できるようになりました。画像を拡大するDASC-8の質問票（表２）とその使用マニュアルは日本老年医学会ホームページのお役立ちツールに掲載されており、臨床または研究に使用する場合は自由にダウンロードすることが可能です。画像を拡大するDASC-8は原則、メディカルスタッフ、介護職、または医師が、対象の方をよく知る家族や介護者に、患者さんの日常生活の様子を聞きながら、認知機能障害や生活機能障害に関連する行動の変化を評価します。家族や介護者に質問することができない場合には、患者さんに日常生活の様子を質問しながら、実際の場面を想定した追加の質問をしたり、様子を観察したりしながら患者さんの状態を評価します。したがって、DASC-8は、メディカルスタッフが医師の診察前に患者さんの生活のことを聞きながら行うのがいいと思います。こうした質問の仕方も含めて、DASC-8の使用マニュアルに記載されていますので、必ず使用マニュアルを読んでから、活用していっていただきたいと思います。Q3 DASC-8による分類は血糖コントロール目標の設定以外にも使えますか？DASC-8は認知・生活機能質問票であり、高齢者を認知機能とADLの評価に基づいて３つのカテゴリーに分類している、という点を改めて考えると、さまざまなことに応用することができます。カテゴリーIIは手段的ＡＤＬ低下の状態なので、買い物や食事なども障害されている可能性もあり、食事療法を見直すきっかけになります。手段的ＡＤＬ低下はフレイルが進行する段階で起こってくることが多いので、フレイルがあるかどうかをJ-CHS基準または基本チェックリストで調べることもできます（第5回参照）。フレイルがある場合には、レジスタンス運動を含む運動療法や、タンパク質を十分に摂取する食事療法などの対策を講じます。また、外出をしなくなっている場合はうつ状態かどうかもチェックする必要があります。カテゴリーIIでは軽度認知障害（ＭＣＩ）以上の認知機能障害がある可能性があります。したがって、服薬やインスリン注射などのアドヒアランスをチェックすることが大切です。アドヒアランス低下がある場合には、治療の単純化を行います。すなわち、多剤併用の場合は薬剤の種類を減らすだけでなく、服薬回数を減らしたり、服薬タイミングをそろえたりすることを行います。カテゴリーIIIでは、中等度以上の認知症があることが考えられるので、減薬・減量の可能性を考慮します。とくに食事が不規則な場合、厳格すぎる血糖コントロール（HbA1c 6.5％未満）や体重減少がある場合は服薬数を減らしたり、ＳＵ薬やインスリンなどを減量したりすることができないかを検討したほうがよいでしょう。社会サポートの有無や介護保険認定の有無を調べることも大切です。介護認定を申請するとカテゴリーIIは要支援、カテゴリーⅢは要介護と認定され、デイケアなどの運動のサービスなどを受けることができる場合があります。このように、DASC-8による評価は、認知機能やＡＤＬの評価に加えて、フレイル、うつ、低栄養、服薬アドヒアランス低下、社会サポート低下をさらにチェックすることで、高齢者総合機能評価（ＣＧＡ）に役立てることができます。1）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.

　食事内容の選択や食事量を考えることは重要である。同様に “食べるタイミング”も吸収時間の影響から注目されているが、実は、体内物質の分泌が深く関わっているという。2019年3月1～2日に第53回糖尿病学の進歩が開催され、田中 逸氏（聖マリアンナ医科大学代謝・内分泌内科教授、糖尿病センター長）が「GLP-1に着目した食事療法の時間代謝学を考える」と題して講演した。食事時間とGLP-1を考える　糖尿病食事療法の基本は個別的に適正な総エネルギー量と栄養バランスである。田中氏は「そこに、時間の概念を取り入れた代謝学（食事の時刻、摂食速度、食べる順序など）を実践することも大切」とし、「Second and third meal phenomenonには、GLP-1が関与している」と、GLP-1と食事療法の深い関わりを作用機序から提唱した。　GLP-1には、インスリン分泌促進やグルカゴン分泌抑制以外にも、脂肪分解や脂肪肝の減少を促進したり、心機能を保護したりする効果がある。また、SGLT2阻害薬とは異なり、GLP-1は骨格筋における筋組織の血流増加やGLUT4の発現増加を促し、脂肪異化は促進するものの筋肉異化は起こさない。これより、「脂肪は落としたいけど筋肉は維持させたい患者に対しても効果がある」と、GLP-1がサルコペニアの観点からも有用であることを示した。GLP-1の分泌を促す食事とは？　GLP-1は小腸下部のL細胞と呼ばれる細胞に存在し、ブドウ糖やタンパク質、脂肪など様々な食事成分の刺激を受けて分泌が促されるものであり、普通に食事をとっても分泌される。そこで、同氏はそのメカニズムを有効活用すべく「さらに分泌量を増加させる食事のとり方」について、2008年に発表されたDIRECT試験における地中海式ダイエットを用いて解説。地中海式料理はオリーブオイル、魚介類、全粒穀物、ナッツ、ワインなどを多く含むのが特徴的で、これらには１）一価飽和脂肪酸、２）多価不飽和脂肪酸、３）食物繊維が豊富である。同氏は、“先生方から地中海式料理とはなにか？”という質問をよく受けるそうだが、「上記3つの栄養素を多く含みGLP-1の分泌を高める食事」と答えているという。朝食がGLP-1分泌に重要　インスリンの働きを妨害する因子である遊離脂肪酸（FFA：free fatty acid）は朝食前に最も高値を示す。そのため、朝食後は血糖値も上昇する。しかし、2回目の食事となる（1日3食きちんと食べている場合）昼食時には、朝食後に追加分泌されたインスリンのおかげでFFAが低下し、インスリンの効きが良くなっているため、食後血糖値の上昇が抑えられる。ところが、朝食をとらずに昼食をとると、FFAは高値のままであるため、食後血糖値が上昇してしまう。また、糖尿病患者の多くはインスリン分泌速度が遅いが、朝に分泌されたGLP-1が昼食時のインスリン分泌速度を高めるという研究1）結果もある。これを踏まえ、「朝食の摂取が昼食前と夕食前のGLP-1濃度を上昇させ、昼食後、夕食後のインスリン分泌も速める。したがって、昼食後と夕食後の血糖値改善のためにも朝食をとるのは重要である」と同氏は朝食の重要性を強調した。GLP-１濃度と朝食後の血糖上昇抑制の関係　朝食をとることで昼食前と夕食前のGLP-１濃度がかさ上げされることは前述の通りである。ここで“朝食前の時点からすでにGLP-１が高ければさらに有利では？”という疑問が湧いてくるのではないだろうか？朝食後の血糖改善には乳清タンパク（whey protein）が効果的であるという報告2）がある。乳清タンパクは牛乳内に20％程度含まれている物質で、これをSU剤もしくはメトホルミン服用中の2型糖尿病患者を対して、朝食３０分前に50g投与したところ、朝食前からインスリンや活性型GLP-１の分泌量が上昇して血糖が改善した。また、ほかの試験報告3）からは、朝食中より朝食前の摂取が効果的であることも明らかになった。　朝食前の乳清タンパク摂取の効果は今後さらに検討する必要がある。最近の同氏の検討では、『もち米玄米』などの全粒穀物を日々の食事に取り入れることも朝食前のGLP-1を上昇させる可能性があるという。　最後に、同氏は「食事療法の基本は適正なエネルギー量と適正な栄養素のバランスであるが、GLP-１など体内ホルモンの分泌量をより増加させることも重要と考えられる。その意味でも朝食をしっかり摂取することが、昼食・夕食時の血糖上昇に影響を及ぼし、1日の血糖改善につながる」と締めくくった。

第6回　「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」をどう使う？Q1 なぜ、高齢者の血糖コントロール目標が発表されたのですか？糖尿病の血糖コントロールに関しては、かつては下げれば下げるほどよいという考え方でした。ところが、ACCORD試験などの高齢者を一部含む大規模な介入試験によって、厳格すぎる血糖コントロールは細小血管症を減らすものの、重症低血糖の頻度を増やし、死亡に関してはリスクを減らさずに、むしろ増やすことが明らかになりました。さらに、重症低血糖は、死亡だけでなく、認知症、転倒・骨折、ADL低下、心血管疾患の発症リスクになることがわかってきました。また、軽症の低血糖でもうつ状態やQOL低下をきたすことも報告されています。すなわち、低血糖は老年症候群の一部を引き起こすのです。また、低血糖は高齢者で起こりやすくなり、とくに重症低血糖は80歳以上の高齢者でさらに増えることがわかっており、低血糖の弊害の影響を大きく受けるのは高齢者ということになります。生物学的には高齢者においても血糖コントロールは糖尿病合併症を減らすと考えられますが、心血管を含めた合併症を予防するためには少なくとも10年間以上の良好な血糖コントロールを要すると思われます。とすると、平均余命が短い高齢者では厳格な血糖コントロールの意義が相対的に小さくなることになります。平均余命の推定は困難なことが少なくありませんが、高齢者の死亡リスクは疾患やそのコントロール状況よりもむしろ機能状態、すなわち認知機能やADLの状態によって決まることがわかっています。認知機能、ADL、併存疾患などで糖尿病を3つの段階に分けると、機能低下の段階が進むほど、死亡リスクが段階的に増えていくので、血糖コントロール目標は柔軟に考えていく必要があるのです。また、高齢者に厳格なコントロールを行うと、重症低血糖のリスクだけでなく、多剤併用や治療の負担も増えることになります。一方、血糖コントロール不良（HbA1c 8.0%以上）は網膜症、腎症、心血管死亡だけなく、認知症、転倒・骨折、サルコペニア、フレイルなどの老年症候群のリスクにもなることにより、高齢者でもある程度はコントロールしたほうがいいことも事実です。こうしたことから、米国糖尿病学会（ADA）、国際糖尿病連合（IDF）は平均余命や機能分類を3段階に分けて設定する高齢者糖尿病の血糖コントロール目標を発表しました。本邦でもこうした高齢者糖尿病の種々の問題から、高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会が発足し、2016年に高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されました（第4回参照）。Q2 「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標」のわかりやすい見かたとその意味について教えてください。日常臨床において、上記の図を見ながら高齢者糖尿病の血糖コントロール目標(HbA1c値)を設定するのは複雑で大変であるという意見もあります。そこで、私たちが行っている方法を紹介します。図1の簡単な血糖コントロール目標の設定を参照してください。1）まず、75歳以上の後期高齢者でインスリン、SU薬など低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合を考えます。この場合、カテゴリーIの認知機能正常で、ADLが自立している元気な患者と、カテゴリーIIの軽度認知障害または手段的ADL低下の患者の目標値は全く同じで、HbA1c 8.0%未満、目標下限値はHbA1c 7.0%。この数字だけでも覚えておくといいと思います。目標下限値がHbA1c7.0%というのはIDFの基準と全く同じであり、HbA1c 7.0%をきると重症低血糖、脳卒中、転倒・骨折、フレイル、ADL低下または死亡のリスクが高くなるという疫学データに基づいています。2）つぎに中等度以上の認知症または基本的ADL低下があるカテゴリーIIIの患者の場合は、(1)に＋0.5％で、HbA1c 8.5%未満で目標下限値はHbA1c 7.5%です。中等度以上の認知症とは、場所の見当識、季節に合った服が着れないなどの判断力、食事、トイレ、移動などの基本的ADLが障害されている場合で、誰がみても認知症と判断できる状態の患者です。HbA1c 8.5%未満としているのは、8.5%以上だと、肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症のリスクが上昇し、さらに上がると高浸透圧高血糖状態（糖尿病性昏睡）のリスクが高くなるからです（第3回参照）。3）65～75歳未満の前期高齢者で、低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合は、まず元気なカテゴリーIの場合を考えます。この場合は(1)から－0.5％で、HbA1c 7.5%未満、目標下限値はHbA1c 6.5%となります。すなわち、7.0％±0.5％前後です。前期高齢者では、カテゴリーが進むにつれて0.5％ずつ目標値が上昇していき、カテゴリーIIIでは後期高齢者と同じHbA1c 8.5%未満、目標下限値はHbA1c 7.5%です。4）つぎは低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用していない場合で、DPP-4阻害薬、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬などで治療している場合です。この場合、血糖コントロール目標は従来の熊本宣言のときに出された目標値と同様で、カテゴリーIとIIの場合はHbA1c 7.0%未満、カテゴリーIIIの場合はHbA1c 8.0%未満で、目標下限値はなしです。このように、低血糖のリスクの有無で目標値が異なるのはわが国独自のものです。わが国では医療保険などでDPP-4阻害薬などが使用できる環境にあるので、低血糖のリスクが問題にならない場合は、「高齢者でも良好なコントロールによって合併症や老年症候群を防ごう」という意味だと解釈できます。

　d-Navインスリン・ガイダンス・システム（Hygieia）は、血糖値を測定してその変動を記録し、自動的に適切なインスリン量を提示する携帯型デバイス。2型糖尿病患者では、医療者による支援に加えてこのデバイスを用いると、医療支援のみの患者に比べ良好な血糖コントロールが達成されることが、米国・国際糖尿病センターのRichard M. Bergenstal氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年2月23日号に掲載された。インスリン療法は、用量の調整を定期的かつ頻回に行えば、最も有効な血糖コントロールの方法とされるが、多くの医師にとってほとんど実践的ではなく、結果としてインスリン量の調整に不均衡が生じているという。米国の3施設が参加、デバイスの有無でHbA1cの変化を比較　本研究は、血糖コントロールにおけるd-Navの有用性の検証を目的とする無作為化対照比較試験であり、2015年2月～2017年3月の期間に米国の3つの糖尿病専門施設で患者登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所のプログラムの助成による）。　対象は、年齢21～70歳、2型糖尿病と診断され、HbA1c値が7.5～11％、直近の3ヵ月間に同一のインスリン療法レジメンを使用している患者であった。BMI≧45、心臓・肝臓・腎臓の重度の障害、過去1年以内に2回以上の低血糖イベントを認めた患者は除外された。　被験者は、d-Navと医療者による支援を併用する群（介入群）または医療者による支援のみを行う群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。両群とも、6ヵ月のフォローアップ期間中に、3回の面談による診察と4回の電話による診察を受けることとした。　主要目標は、ベースラインから6ヵ月までのHbA1c値の変化の平均値とした。安全性については、低血糖イベントの頻度の評価を行った。HbA1c値の低下：1.0％ vs.0.3％　2型糖尿病患者181例が登録され、介入群に93例（平均年齢61.7［SD 6.9］歳、女性52％）、対照群には88例（58.8［8.5］歳、45％）が割り付けられた。平均罹病期間はそれぞれ16.1（SD 7.3）年、15.3（6.0）年で、ベースラインのHbA1c値は8.7％（SD 0.8）、8.5％（0.8）、体重は100.2kg（SD 17.1）、101.1kg（17.2）だった。　HbA1c値のベースラインから6ヵ月までの変化は、介入群が1.0％低下したのに対し、対照群は0.3％の低下であり、両群間に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　6ヵ月時にHbA1c＜7％を達成した患者の割合は、介入群が22％と、対照群の5％に比べ有意に良好であった（p＝0.0008）。また、ベースライン時のHbA1c＜8％の患者の割合は、介入群が23％、対照群は32％とほぼ同等であったが（p＝0.16）、6ヵ月時にはそれぞれ62％および33％に増加し、有意な差がみられた（p＜0.0001）。　低血糖（＜54mg/dL）の頻度は、介入群が0.29（SD 0.48）イベント/月、対照群は0.29（1.12）イベント/月であり、両群で同等であった（p＝0.96）。重症低血糖は、6ヵ月間にそれぞれ3イベント（介入との関連の可能性が示唆されるのは1イベント）および2イベント（いずれも介入との関連はない）が認められた。　体重は、6ヵ月間に介入群で平均2.3％増加し、対照群の0.7％の増加に比べ増加率が高かった（p＝0.0001）。　著者は、「この携帯デバイスは、2型糖尿病患者において安全かつ有効なインスリン量の調整を可能にすることが示された。今後、これらの知見の確証を得て、その費用対効果を検討するために、大規模な医療システムにおいて評価を行うためのアプローチが求められる」としている。

　喫煙は、血糖コントロール悪化や糖尿病発症リスク増加、動脈硬化進展、がんリスク増加などの悪影響を及ぼす。禁煙によりこれらのリスクは低下し、死亡リスクも減少することから禁煙指導は重要である。3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、聖路加国際病院内分泌代謝科の能登 洋氏が「喫煙と糖尿病合併症」と題して講演し、喫煙と糖尿病発症・糖尿病合併症・がんとの関連、禁煙指導について紹介した。タバコ1日2箱で糖尿病発症リスクが1.5倍　糖尿病患者の喫煙率は、日本の成人における喫煙率とほぼ同様で、男性が31.9%、女性が8.0%と報告されている。男女ともに30代がピークだという。喫煙は、血糖コントロール悪化、糖尿病発症リスク増加、HDL-コレステロール低下、動脈硬化進展、呼吸機能悪化、がんリスク増加、死亡リスク増加といった悪影響を及ぼす。喫煙による糖尿病発症リスクは用量依存的に増加し、国内の研究では、1日当たり1箱吸う人は1.3倍、2箱吸う人は1.5倍、発症リスクが増加すると報告されている。また、受動喫煙でも同様の影響があり、受動喫煙による糖尿病発症リスクは、国内の研究ではオッズ比が1.8と報告されている。　喫煙による糖尿病発症機序としては、コルチゾールなどのインスリン抵抗性を増やすホルモンの増加や、不健康な生活習慣（過食や運動不足）で内臓脂肪の蓄積を引き起こしインスリン抵抗性が惹起されることが想定されている。さらに、喫煙者は飲酒する傾向があるため、それも発症に関わると考えられる。また喫煙は、脂肪組織から分泌されるサイトカインやリポプロテインリパーゼに影響を与え、糖代謝や脂質代謝にも直接悪影響を与える。さらに、ニコチンそのものがインスリン抵抗性を惹起することが想定されている。禁煙後の糖尿病発症リスクの変化、体重増加の影響は？　では、禁煙した場合、糖尿病発症リスクはどう変化するのだろうか。禁煙後半年から数年は、ニコチンによる食欲抑制効果の解除、味覚・嗅覚の改善、胃粘膜微小循環系血行障害の改善により体重が増加することが多く、また数年後には喫煙時の体重に減少することが多い。体重増加は糖尿病のリスクファクターであるため、禁煙直後の体重増加による糖尿病リスクへの影響が考えられる。実際に禁煙後の糖尿病発症リスクを検討した国内外の疫学研究では、禁煙後5年間は、糖尿病発症リスクが1.5倍程度まで上昇するが、10年以上経過するとほぼ同レベルまで戻ることが報告されている。さらに、禁煙後の体重変動と糖尿病発症リスクを検討した研究では、禁煙後に体重が増加しなかった人は糖尿病発症リスクが減少し続け、体重が10kg以上増えた人は5年後に1.8倍となるも、その後リスクが減少して15～30年で非喫煙者と同レベルにまで下がること、また禁煙後の体重増加にかかわらず死亡率が大幅に減少することが示されている。能登氏は「禁煙して数年間は糖尿病が増加するリスクはあるが体重を管理すればそのリスクも減少し、いずれにしても死亡リスクが減少することから、タバコをやめるのに越したことはない。禁煙するように指導することは重要であり、禁煙直後は食事療法や運動療法で体重が増えないように療養指導するべき」と述べた。　喫煙と糖尿病合併症との関連をみると、とくに糖尿病大血管症リスクとの関連が大きい。また、糖尿病によってがんリスクが増加することが報告されているが、喫煙によって喫煙関連がん（膀胱、食道、喉頭、肺、口腔、膵臓がん）の死亡リスクが4倍、なかでも肺がんでは約12倍に増加するため、糖尿病患者による喫煙でがんリスクは一層高まる。また、糖尿病合併症である歯周病、骨折についても喫煙と関連が示されている。禁煙は「一気に」「徐々に」どちらが有効か　禁煙のタイミングについては、喫煙歴が長期間であったとしても、いつやめても遅くはない。禁煙半年後には、循環・呼吸機能の改善、心疾患リスクが減少し、5年後には膀胱がん、食道がん、糖尿病の発症リスクが減少することが示されている。　では、どのような禁煙方法が有効なのだろうか。コクランレビューでは、断煙法（バッサリやめる）と漸減法（徐々にやめる）の成功率に有意差はなかった。短期間（6ヵ月）に限れば断煙法の禁煙継続率が高いという報告があるが、個人差があるため、まず患者さんの希望に合わせた方法を勧め、うまくいかなければ別法を勧めるというのがよいという。代替法としてはニコチンガムやパッチなどがあるが、近年発売された電子タバコ*を用いる方法も出てきている。最近、禁煙支援で電子タバコを使用した場合、ニコチン代替法より禁煙成功率が1.8倍高かったという研究結果が報告された。能登氏は、「煙が出るタバコの代わりに電子タバコを吸い続けるというのは勧めないが、禁煙するときに電子タバコを用いた代替法もいいかもしれない」と評価した。　能登氏は最後に、「糖尿病とがんに関する日本糖尿病学会と日本癌学会による医師・医療者への提言」から、日本人では糖尿病は大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスク増加と関連があること、糖尿病やがんリスク減少のために禁煙を推奨すべきであること、糖尿病患者には喫煙の有無にかかわらず、がん検診を受けるように勧めることが重要であることを説明した。がん検診については、聖路加国際病院では患者さんの目につく血圧自動測定器の前に「糖尿病の方へ：がん検診のお勧め」というポスターを貼っていることを紹介し、講演を終えた。＊「電子タバコ」は「加熱式タバコ」（iQOS、glo、Ploom TECHなど）とは異なる

　肝臓での代謝は絶食時と摂食時で大きく変化するが、その生理的意義や調節機構、またその破綻がどのように種々の疾患の病態形成に寄与するのか、これまで十分解明されていなかった。今回、東京大学大学院医学系研究科分子糖尿病科学講座 特任助教 笹子 敬洋氏、同糖尿病・生活習慣病予防講座 特任教授 門脇 孝氏、国立国際医療研究センター研究所糖尿病研究センター センター長 植木 浩二郎氏らのグループは、絶食・摂食で大きく変化する肝臓での小胞体ストレスとそれに対する応答に注目し、食事で発現誘導されるSdf2l1（stromal cell-derived factor 2 like 1）の発現低下が、糖尿病や脂肪性肝炎の発症や進行に関わることを明らかにした。2月27日、国立国際医療研究センターが発表した。Nature Communications誌に掲載予定。　同グループはまず、マウスの実験で、摂食によって肝臓で小胞体ストレスが一時的に惹起されることを見いだした。また、複数の小胞体ストレス関連遺伝子の中でも、とくにSdf2l1遺伝子の発現が大きく上昇していた。Sdf2l1は小胞体ストレスに応答して転写レベルで誘導を受けるが、その発現を低下させると小胞体ストレスが過剰となり、インスリン抵抗性や脂肪肝が生じた。また、肥満・糖尿病のモデルマウスでは Sdf2l1の発現誘導が低下していたが、発現を補充するとインスリン抵抗性や脂肪肝が改善した。加えてヒトの糖尿病症例の肝臓において、Sdf2l1の発現誘導の低下がインスリン抵抗性や脂肪性肝炎の病期の進行と相関することが示された。　これらの結果から、摂食に伴う小胞体ストレスに対する適切な応答が重要であるとともに、その応答不全が糖尿病・脂肪性肝炎の原因となることが示された。今後は、Sdf2l1が糖尿病・脂肪性肝炎の治療標的となること、その発現量が良いバイオマーカーとなることが期待されるという。■参考国立国際医療研究センター プレスリリース