1 疾患概要■ 概念・定義イソ吉草酸血症（isovaleric aciduria：IVA）は、ミトコンドリアマトリックスに存在するロイシンの中間代謝過程におけるイソバレリルCoA脱水素酵素（IVDH）の障害によって生じる有機酸代謝異常症であり、常染色体劣性の遺伝性疾患である。■ 疫学わが国における罹患頻度は約65万出生に1人と推定されている。非常にまれだと思われていたが、新生児マススクリーニング（タンデムマススクリーニング）が開始されてから無症状の患児や母体が見つかっている。欧米では新生児スクリーニングで診断された患者の約2/3でc.932C>T（p.A282V）変異を認めており、この変異とのホモ接合体もしくは複合へテロ接合体を持つ場合、無症候性が多い。■ 病因遺伝性疾患であり原因遺伝子はIVD（isovaleryl-CoA dehydrogenase）であり、15q14-15にコードされている。この変異によってIVDH活性が低下することに起因する。IVDHはイソバレリルCoAから3-メチルクロトニルCoAが生成する反応を触媒している。この代謝経路は、飢餓やストレスによりエネルギー需要が高まるとロイシン異化によりクエン酸回路へアセチルCoAを供給してエネルギー産生を行うが、本症ではIVDH活性が低下しているためイソ吉草酸などの急激な蓄積とエネルギー産生低下を来し、尿素サイクル機能不全による高アンモニア血症や骨髄抑制を伴う代謝性アシドーシスを引き起こす。■ 症状1）特有の臭い急性期に「足が蒸れた」とか「汗臭い」と表現される強烈な体臭がある。2）呼吸障害急性期に見られ多呼吸や努力性呼吸、無呼吸を呈する。3）中枢神経症状意識障害、無呼吸、筋緊張低下、けいれんなどで発症する。急性期以降、もしくは慢性進行性に発達遅滞を認めることがある。4）消化器症状、食癖哺乳不良や嘔吐を急性期に呈することは多い。また、しばしば高タンパク食品を嫌う傾向がある。5）骨髄抑制汎血球減少、好中球減少、血小板減少がしばしばみられる。6）その他急性膵炎や不整脈の報告がある。■ 分類臨床病型は主に3つ（発症前型、急性発症型、慢性進行型）に分かれる。1）発症前型新生児マススクリーニングや、家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す。発作の重症度はさまざまである。2）急性発症型出生後、通常2週間以内に嘔吐や哺乳不良、意識障害、けいれん、低体温などで発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する。有症状例の約3/4を占めたとする報告がある。また、生後1年以内に感染やタンパクの過剰摂取などを契機に発症する症例もある。3）慢性進行型発達遅滞や体重増加不良を契機に診断される症例を指す。経過中に急性発症型の症状を呈することもある。■ 予後新生児・乳児の高アンモニア血症、代謝性アシドーシスをうまく予防・治療できればその後の神経学的予後は良好である。本症発症の女性の出産例も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査急性発症時にはアニオンギャップの開大する代謝性アシドーシス、高アンモニア血症、高血糖、低血糖、低カルシウム血症を認める。高アンモニア血症の程度で他の有機酸血症や尿素サイクル異常症と区別をすることはできない。汎血球減少、好中球減少、血小板減少もしばしば見られる。高アンモニア血症は、細胞内のアセチル－CoAの減少によりN-アセチルグルタミン酸合成酵素活性が阻害され、尿素サイクルを障害するためと考えられている。■ 血中アシルカルニチン分析（タンデムマス法）イソバレリルカルニチン（C5）の上昇が特徴的である。■ 尿中有機酸分析イソバレリルグリシン、3-ヒドロキシイソ吉草酸の著明な排泄増加が見られる。■ 酵素活性末梢血リンパ球や皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定による診断が可能であるが、国内で実際に施行できる施設はほぼない。■ 遺伝子解析原因遺伝子のIVDの解析を行う。日本人患者8例のIVD解析では15アレルに点変異、1アレルにスプライス変異が同定されているが、同一変異はない。欧米におけるp.A282Vのような高頻度変異は報告されていない。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性期の治療診断を行いつつ、下記の治療を進め代謝クライシスを脱する。1）状態の安定化（1）気管挿管を含めた呼吸管理、（2）血液浄化療法を見据えた静脈ルート確保、（3）血圧の維持（昇圧剤の使用）、（4）生食などボリュームの確保2）タンパク摂取の中止最初の24時間はすべてのタンパク摂取を中止する。24～48時間以内にタンパク摂取を開始。3）異化亢進の抑制十分なカロリーを投与する（80kcal/kg/日）。糖利用を進めるためにインスリンを使用することもある。脂肪製剤の投与も行う（2.0g/kg/日まで可）。4）L-カルニチンの投与有機酸の排泄を図る。100mg/kgをボーラスで投与後、維持量として100～200mg/kg/日で投与。5）グリシンの投与イソ吉草酸とグリシン抱合させ、排泄を促す。150～250mg/kg/日分3。6）高アンモニア血症の治療迷わずカルグルミン酸（商品名：カーバグル）の投与を開始する（100mg/kgを初回投与し、その後100～250mg/kg/日で維持。経口、分2-4）。フェニル酪酸Naや安息香酸Naを100～250mg/kg/日で使用しても良い。7）代謝性アシドーシスの補正炭酸水素ナトリウム（同：メイロン）で行い、改善しない場合は血液浄化療法も行う。8）血液浄化療法上記治療を数時間行っても代謝性アシドーシスや高アンモニア血症が改善しない場合は躊躇なく行う。■ 未発症期・慢性期の治療ロイシンを制限することでイソバレリルCoAの蓄積を防ぐことを目的とするが、食事制限の効果は不定である。1）自然タンパクの制限：1.0～2.0g/kg/日程度にする。2）L-カルニチン内服：100～200mg/kg/日分3で投与。3）グリシンの投与：150～250mg/kg/日分3で投与。4）シック・デイの対応：感染症などの際に早めに医療機関を受診させ、ブドウ糖などの投与を行い異化の亢進を抑制させる。本疾患は急性期に適切な診断・治療がなされれば、比較的予後は良好であり思春期以降に代謝クライシスを起こすことは非常にまれである。急性期を乗り切った後（または未発症期）に、本疾患児をフォローしていく際は、一般に精神運動発達の評価と成長の評価が中心となる。■ 成人期の課題1）食事療法一般に小児期よりはタンパク制限の必要性は低いと思われるが、十分なエビデンスがない。2）飲酒・運動体調悪化の誘因となり得るため、アルコール摂取や過度な運動は避けた方が良い。3）妊娠・出産ほとんどエビデンスがない。今後の症例の積み重ねが必要である。4）医療費の問題カルニチンの内服は続けていく必要がある。2015年から指定難病の対象疾患となり、公的助成を受けられるようになった。4 今後の展望本症はタンデムマススクリーニングの対象疾患に入っている。一例一例を確実に積み重ねることにより、今後わが国での臨床型や重症度と遺伝子型などの関連が明らかになってくると思われる。5 主たる診療科代謝科、新生児科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会ホームページ（新生児マススクリーニング診療ガイドラインは有用）公開履歴初回2020年05月26日

●今回のPoint1）Hi-Phy-Vi（History,Physical,Vital signs）をcheck！2）心電図を速やかにcheck！3）カルシウム製剤、GI療法で速やかに介入を！【症例】75歳男性。来院当日の起床時から嘔気を自覚した。自宅で様子をみていたが症状は改善せず、食事を摂ることもできないため、救急外来を独歩受診した。●受診時のバイタルサイン意識清明血圧98/75mmHg脈拍52回/分（整）呼吸22回/分SpO296％（RA）体温36.3℃瞳孔2.5/2.5mm +/+既往歴高血圧、慢性腎臓病高K血症の定義と重症度Kの値が5.5mEq/L以上の場合に高K血症と定義されます。重症度分類は表1の通りです。6.5mEq/L以上を中等症、7.5mEq/Lを重症とするものもありますが、迅速に対応する必要があるため、まずは表1のようにおさえておきましょう。駆血や溶血の影響で高くなることもありますが、再検しなければ真実はわかりませんので、K値が6mEq/Lを超えたらまずいと考え対応するとよいでしょう1,2,3）。表1　高K血症の重症度分類画像を拡大する高K血症の症状：いつ疑うのか？1）症状高K血症と聞いて、具体的な症状を思い浮かべることができるでしょうか？　筋力低下や麻痺、動悸などは典型的な症状といわれますが、救急搬送症例など比較的重症な症例では出会うものの、walk-in症例やクリニックなどでは、倦怠感や脱力、食思不振、感覚異常など、何ともいえない、不定愁訴的な症状を訴え、「え？　この症状で？」という機会も多いものです4）。2）バイタルサイン高K血症に絶対的なバイタルサインの変化はありませんが、重篤なサインとして徐脈が挙げられます。徐脈である場合には鑑別に高K血症を挙げる癖をもっておくとよいでしょう。また、血圧が低めの場合にも脈拍に注目し、血圧が低いにもかかわらず脈まで遅い場合には積極的に疑うと良いでしょう。“ショック+徐脈”として表2は頭に入れ、そのようなバイタルサインであれば、特に（1）～（3）を意識して、まずは心電図を確認することが超重要です5）。表2　SHOCK＋徐脈画像を拡大する3）基礎疾患腎機能が正常であれば、通常は余分なKは尿中に排泄されるため高K血症となることはまずありません。腎機能が悪い、もしくは悪い可能性のある患者さんをいかに見出すかがポイントとなり、そのような患者さんでは、常に高K血症の可能性を意識して対応することがポイントとなります。初診の患者さんに対して、既往症や治療中の病気を確認しても、なかなか「慢性腎臓病で治療中です」とは返答はありません。「腎臓が悪いと言われたことはありませんか？」と確認するとよいでしょう。4）内服薬ACE、ARB、抗アルドステロン薬（スピロノラクトン）など高K血症の原因となり得る薬剤を確認しましょう。前述の通り、原則として腎機能が正常であれば、Kを多く含むものを摂取しても高K血症にはなりませんが、腎機能障害さらには薬剤などの影響で、本来の機能に変化が認められる場合にはK値は上昇し得ます。表3の薬剤を内服していないか確認しましょう6,7）。表3　高K血症の原因となりうる薬剤画像を拡大する高K血症のアプローチ5）具体的には、上記のことを意識しながら以下のSTEPで対応します。STEP1バイタルサインをcheck！STEP2心電図をcheck！STEP3代謝性アシドーシスの有無をcheck！STEP4腎機能障害の有無をcheck！（急性or慢性、腎前性or腎性or腎後性）STEP5内服薬をcheckSTEP6偽性高K血症の可能性を忘れずに！詳細は割愛しますが、重要なことはまず疑うこと、そして重症度を見積もるためにも心電図は必ず早期に確認することです。再検結果がすぐに判明する状態であれば溶血の可能性も考慮し対応すればよいですが、再検が困難ないし時間がかかる場合には、患者背景と心電図結果から治療を介入しマネジメントするしかありません。治療高K血症に対する治療はいくつかありますが、どこでも施行可能で、まずやるべき治療は（1）カルシウム製剤（グルコン酸カルシウム）の投与、（2）グルコース・インスリン療法（GI療法）です。この2つは自身で必ずできるようになっておかなければなりません。（1）グルコン酸カルシウムKの数値は下げませんが、高K血症によって引き起こされかねない不整脈など心臓への影響に対して用います。緩徐に静注し、その後の心電図の変化をフォローします。（2）GI療法Kの大半は細胞内に存在します。ブドウ糖とセットでKは細胞内へ移行するため、GI療法を施行し、Kを一時的に細胞内へ押し込み時間を稼ぐのです。クリニックや救急外来においてある50％ブドウ糖は主に20mLのシリンジタイプだと思いますので、私は以下の通りに使用することが多いです。低血糖は避ける必要があるため、血糖値のフォローも忘れないようにしましょう。投与方法：50％ブドウ糖40mL＋速効型インスリン8U（リスクが高い場合には4U）※リスクが高い場合：腎機能障害なし、糖尿病の既往なし、治療前の血糖値≦150mg/dL高K血症は早期に治療介入する必要がありますが、そのためには早期に疑う必要があります。また、数値とともに心電図変化が非常に大切です。症状やバイタルサイン、さらには基礎疾患や内服薬から疑い、速やかに初療を行えるようになりましょう。グルコン酸カルシウム、GI療法施行後は、患者背景（腎機能や内服薬）や利尿の有無によって、対応は異なります。以前から腎機能障害を指摘されている場合で尿が出ない、または代謝性アシドーシスを認める場合には、透析が必要になるでしょう。腎後性腎障害の影響であれば、尿道バルーンなどで閉塞を解除すれば、その後速やかに改善することが多いでしょう。初療を行いつつ、原因検索を行い対応する訳ですが、考えながら動かなければ対応が遅れてしまうのが高K血症です。どこでも出会う可能性があり、対応を整理しておきましょう。1）Clinical Practice Guidelines for management of acute hyperkalemia in adults. UK Renal association:2014.2）Long B, et al. J Emerg Med. 2018;55:192-205. 3）Pepin J, et al. Emerg Med Pract. 2012;14:1-17.4）Montford JR, et al. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:3155-3165.5）坂本壮. 救急外来ただいま診断中. 中外医学社:2015.6）Ben Salem C,et al. Drug Saf. 2014;37:677-692.7）坂本壮、安藤裕貴. あなたも名医！ 意識障害. 日本医事新報社. 2019.p.85-101.

　日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、『糖尿病治療ガイド2020-2021』を発行した。本書は、糖尿病診療の基本的な考え方から最新情報までをわかりやすくまとめたガイドで専門医はもとより、非専門の医師、他の医療スタッフなどにも広く活用されている。糖尿病治療ガイド2020-2021は食事療法を大幅に改訂　今回の糖尿病治療ガイド2020-2021の改訂では、11章に「病態やライフステージに基づいた治療の実例」を新設し、全面的に内容をアップデートした。　糖尿病治療ガイド2020-2021で改訂された主な項目は次のとおり。・4章「食事療法」の記載内容を、『糖尿病診療ガイドライン2019』に合わせ大幅に改訂。・初版以来、基本変更がされていなかった「糖尿病治療の目標」と「インスリン非依存状態の治療」の図を大幅に改訂。・6章「薬物療法」と付録「血糖降下薬一覧表」を2020年4月現在の薬剤情報にアップデート。・具体的な治療薬の選択基準を示すべく、11章「病態やライフステージに基づいた治療の実例」を新設。　本書の序文では、「日々進歩している糖尿病治療の理解に役立ち、毎日の診療に一層活用されることを願ってやまない」と診療での活用に期待を寄せている。■糖尿病治療ガイド2020-2021主な目次項目　1.糖尿病 疾患の考え方　2.診断　3.治療　4.食事療法　5.運動療法　6.薬物療法　7.糖尿病合併症とその対策　8.低血糖およびシックデイ　9.ライフステージごとの糖尿病　10.専門医に依頼すべきポイント　11.病態やライフステージに基づいた治療の実例　付録/索引

血糖変動を意識した糖尿病治療近年、糖尿病治療ではHbA1cに加えて日々の血糖変動、いわゆる血糖トレンドが重要視されるようになっている。2019年には新たな国際コンセンサスレポートも公表され、1日のうち70％以上の時間で、血糖変動を70～180mg/dLの範囲内に収めることが推奨された1）。血糖変動を目標の範囲内に収めるためには、食後の急激な血糖上昇を抑えることも重要だ。その治療法としては、速効型、超速効型のインスリン製剤が主流であり、投与タイミングは食事開始15～30分前となっている。しかし、実際には食事開始前2分以内に投与する人も多いという報告があり2）、そういったケースでは食後の血糖上昇の抑制が遅れる可能性があった。速やかなインスリン作用発現が実現こうした背景から、食後のより速やかなインスリン作用発現を実現すべく、超速効型インスリンアナログ製剤ルムジェブ注（一般名：インスリン リスプロ［遺伝子組み換え］）が開発された。ルムジェブ注は、既存の超速効型インスリンアナログ製剤ヒューマログ注（一般名：インスリン リスプロ［遺伝子組み換え］）の有効成分に添加剤を加えることで、皮下からの吸収をより速めた薬剤で、2020年3月に製造販売承認を取得した。実際に日本人1型糖尿病患者を対象とした試験では、ヒューマログ注と比較して最高血中濃度到達までの時間が約13分、曝露持続時間が88分短縮したことが報告されている3）。食後血糖上昇の抑制について優越性を確認ルムジェブ注の有効性は、1型糖尿病患者を対象としたPRONTO-T1D試験、および2型糖尿病患者を対象としたPRONTO-T2D試験で検討された4）, 5）。本試験では、基礎インスリンを併用する糖尿病患者（1型1,222例、2型673例）に対して、ルムジェブ注またはヒューマログ注を盲検下で1日3回食直前（食事開始0～2分前）に皮下投与した。主要評価項目である投与26週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量の差は、T1D、T2D試験それぞれ-0.08％（95％CI［-0.16、0.00］）、0.06％（95％CI［-0.05、0.16］）であり、ヒューマログ注に対するルムジェブ注の非劣性が認められた（非劣性マージン0.4％）。また同試験では、食後の血糖上昇の低減作用も検討された。投与26週時における食後血糖のベースラインからの変化量の差は、食後1時間でT1D、T2D試験それぞれ-27.9 mg/dL（95％CI［-35.3、-20.6］）、-11.8 mg/dL（95％CI［-18.1、-5.5］）だった。また食後2時間でそれぞれ-31.2 mg/dL（95％CI［-41.1、-21.2］）、-17.4 mg/dL（95％CI［-25.3、-9.5］）であり、食後1時間、2時間ともにヒューマログ注に対するルムジェブ注の優越性が認められた。なおT1D試験では、ルムジェブ注を非盲検下で食後（食事開始後20分）に投与した群と、ヒューマログ注を食事前に投与した群についても、投与26週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量の差が検討された。その結果は0.13％（95％CI［0.04、0.22］）であり、食事後の投与においてもヒューマログ注に対するルムジェブ注の非劣性が認められた。ルムジェブ注への期待上記臨床試験などの結果から、ルムジェブ注は食直前の投与でよりメリットが大きいと考えられるため、食時開始後（食事開始から20分以内）の投与も可能だが、通常は食事開始時（食事開始前 2 分以内）の投与が推奨されている。ルムジェブ注の効果を最大限発揮するためには、こうした投与タイミングについて患者にきちんと指導することも重要だ。速やかなインスリン作用発現が得られるルムジェブ注により、食後の血糖上昇を抑え、血糖変動を目標範囲内に収めることを目指せると期待したい。1）Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42:1593-1603.2）Ishii H et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108076.3）Shiramoto M, et al. J Diabetes Investig. 2019 Dec 9. [Epub ahead of print]4）Klaff LJ, et al. ADA 2019.5）Blevins T, et al. ADA 2019.

重症低血糖治療の現状日本では、年間約2万件の重症低血糖が発生していると推計されている1）。重症低血糖では、急激に血糖値が低下し自己対処が間に合わないケースや、自覚症状なく意識消失に至るケースがあり、回復には家族など看護者の援助が必要となる。重症低血糖を来した際の緊急処置は、これまでグルカゴン注射が主流だった。しかしグルカゴン注射は、消毒、グルカゴンの溶解、溶解液の注入、と注射に至るまでに煩雑な処置を要することから、より簡便に使用できるグルカゴン製剤が求められていた。迅速な投与が可能なグルカゴン点鼻粉末剤2020年3月、グルカゴンの点鼻粉末剤であるバクスミー（一般名：グルカゴン）が製造販売承認を取得した。注射剤以外の重症低血糖治療薬としては初の選択肢となる。重症低血糖の患者に対し、家族などの看護者が薬剤を鼻腔内に噴射して使用する。薬剤は点鼻容器に充填されており、調整作業が不要なため迅速な投与が可能だ。マネキンを用いた薬剤の摸擬投与試験によると、投与完了までの平均時間はグルカゴン注射剤で約207秒に対し、バクスミーで約24秒との報告もある2）。また、バクスミーは室温（1～30℃）で持ち運びができることも特徴の一つだ。グルカゴン筋注に対する非劣性と忍容性を確認　バクスミーの有効性および安全性は、1型糖尿病患者33例、2型糖尿病患者39例を対象とした国内第III相臨床試験で検討された。主要評価項目はインスリン誘導による低血糖からの回復率であり、バクスミー3mgの鼻腔投与群とグルカゴン注射剤1mgの筋肉内投与群が比較された。その結果、いずれの群においても30分以内の低血糖回復率が100％であり、バクスミーのグルカゴン注射剤に対する非劣性が確認された（非劣性マージン10％）。なお回復までの時間の平均値はそれぞれ12.0分、11.0分だった。　また本試験の副作用発現率は、バクスミー投与、グルカゴン注射剤投与でそれぞれ16.9％、12.9％であり、忍容性も確認された。もしもの場合に備えを重症低血糖に陥った場合、痙攣や脳障害などの重篤な症状、また死亡リスクにもつながる可能性がある。そのため低血糖リスクを減らすことはもとより、低血糖を来した際、適切に処置できるよう備えておくことが重要だ。重症低血糖治療薬にバクスミーが加わったことにより、重症低血糖のリスクやその対処法について、より患者を指導しやすくなる可能性を秘めている。その結果、重症低血糖の軽減、さらには早期のインスリン導入の促進につながることが期待できる。1）日本糖尿病学会-糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会-. 糖尿病. 2017;60:826-842.2）Aranishi T, et al. Diabetes Ther. 2020;11:197-211.

自然なインスリン分泌に近い超速効型インスリン「フィアスプ注フレックスタッチ／ペンフィル／100単位/mL」今回は、超速効型インスリンアナログ製剤「インスリン アスパルト（商品名：フィアスプ注、製造販売元：ノボ ノルディスク ファーマ）」を紹介します。本剤は、投与後初期のインスリン吸収を早めて自然な食事時のインスリン分泌パターンに近付けることで、良好な血糖コントロールを得られることが期待されています。＜効能・効果＞本剤はインスリン療法が適応となる糖尿病の適応で、2019年9月20日に承認され、2020年2月7日より販売されています。＜用法・用量＞通常、成人では、初期は1回2～20単位を毎食事開始時（食事開始前2分以内）に皮下投与します。必要な場合は食事開始後20分以内の投与とすることもできます。投与量は、患者の症状および検査所見に応じて適宜増減しますが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位です。小児も同様の方法で投与し、投与量は患者の状態により個別に決定しますが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日0.5～1.5単位/kgです。＜安全性＞成人および小児1型糖尿病患者を対象とした第III相試験（4131試験、4101試験、3854試験）において、安全性評価対象症例1,438例中177例（12.3％）に239件の臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、低血糖24例（1.7％）、注入部位反応9例（0.6％）、注射部位反応4例（0.3％）、糖尿病網膜症7例（0.5％）、脂肪肥大症7例（0.5％）でした。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、食後の自然なインスリン分泌パターンに近付ける作用により、食後血糖値の上昇を抑えて血糖コントロールを改善します。2.通常は、食事開始前2分以内に注射してください。食事開始時に注射できなかった場合、あるいは食事前に食べる量がわからなかった場合は、食事開始から20分以内に注射してください。3.血糖降下作用の発現が速いため、ほかの超速効型インスリンに比べて低血糖になりやすい可能性があります。冷や汗が出る、血の気が引く、手足の震えなど、低血糖が考えられる症状が発現した場合は、速やかに砂糖かブドウ糖が含まれる飲食物を摂取してください。＜Shimo's eyes＞基礎・追加インスリン療法（Basal-Bolus療法）とは、1日1～2回の持効型の基礎インスリンと、1日3回食事前に速効型または超速効型の追加インスリンを皮下投与する方法です。健康な人に近いインスリン分泌パターンを再現するため、厳格な血糖コントロールを行うことができると考えられています。既存の超速効型製剤には、本剤と同成分であるインスリン アスパルト（商品名：ノボラピッド）のほか、インスリン リスプロ（同：ヒューマログ）、インスリン グルリジン（同：アピドラ）があります。本剤は、生理的な食事時のインスリン分泌パターンにより近付けるために、ニコチン酸アミドを添加剤として配合し、投与後初期の吸収がより速くなるよう設計されました。血糖降下作用がこれまでの薬剤よりも速やかに発現するため、適切でないタイミングで注射すると低血糖を生じる可能性があります。低血糖を回避するため、薬剤師は今まで以上に患者さんの投与状況について確認・把握することが求められます。参考1）PMDA　フィアスプ注フレックスタッチ／フィアスプ注ペンフィル2）PMDA　フィアスプ注100単位/mL

　動脈硬化と悪玉コレステロール増加の結びつきをよく知っている患者でも、TG（トリグリセライド、中性脂肪）値の増加は肥満者だけのものと捉えてはいないだろうかー。2020年2月21日、日本動脈硬化学会はプレスセミナー「食後高脂血症と動脈硬化」を開催。増田 大作氏（りんくうウェルネスケア研究センター センター長）が「食後高脂血症」について、矢作 直也氏（筑波大学医学医療系 准教授）が「糖尿病と動脈硬化」について講演した。TG値の増加をリポ蛋白で知る　動脈硬化に影響を及ぼす脂質の値は、健康診断を受ける人にとって気になる項目だ。増田氏によると「企業健診受診者の3分の1になんらかの脂質異常症が存在している」という。この脂質異常症の有無が動脈硬化リスクの判定材料となるわけだが、近年はコレステロール値だけではなくTG値の上昇が心血管疾患の増加因子として問題視されている。実際、将来の冠動脈疾患や脳梗塞発症の死亡予測に重要なことが、日本動脈硬化学会が発表した2017年版動脈硬化性疾患予防ガイドライン1）にも記されている。　TG値は、通常食後３時間程でピークとなり、徐々に低下して6～8時間で空腹時の値へ戻る。しかし、冠動脈疾患患者や糖尿病患者などでは、食後TG値の上昇が緩やかに続きピークが後ろ倒しとなり、8時間経過してもまだ高いことから、空腹時のTG値上昇につながる。この非空腹時（食後）TGが高値な病態は“食後高脂血症”と呼ばれ、動脈硬化を惹起するリポ蛋白の増加にもつながる。これを踏まえ同氏は「食後TG値が高くなるのは、食後にTGの多いレムナントリポ蛋白（とくに小腸からのカイロミクロンレムナント）が残っている証拠」と、話した。また、空腹時のみならず食後TG値にも心血管疾患イベントリスクとの相関が存在し、「空腹時TG値がほぼ正常でも非空腹時TG値が高い人は、レムナントリポ蛋白が蓄積している」と述べた。　次に同氏は動脈硬化リスク評価に有力なレムナントリポ蛋白の測定方法として、1）non-HDL-C、2）レムナントコレステロール3）アポB-48濃度測定の3つを挙げた。同氏はこれらの測定法について、「Non-HDLコレステロール測定はもっとも簡易的な反面、LDLコレステロールの上昇も反映するのでレムナント単独の変動がわかりにくい。レムナントコレステロール測定（RemL-C法など）は直接的定量的な評価が可能だが３ヵ月に１回しか算定ができないなどのデメリットがあり、対象者や測定タイミングに悩む医師が多い。アポB-48濃度測定は空腹時のカイロミクロンレムナントを測定するので、食生活や食材の影響を評価できる可能性があるが、まだ保険収載されていない」とそれぞれの長短について説明した。　最後に食後高脂血症を防ぐ方法として「薬物治療も重要だが、まずはThe Japan Dietのような動脈硬化を抑える食事の導入や定期的な運動が極めて重要」とコメントした。脂質異常症治療は糖尿病患者の血管に恩恵与える　糖尿病は動脈硬化性疾患の重要な危険因子であり、前述のガイドライン1）で動脈硬化性疾患の高リスクに分類されている。さらに、糖尿病患者では発症早期から血糖値のみならず脂質値、血圧値の厳格な管理を包括的に行う必要がある、とも記載されている。これらを踏まえ、矢作氏は糖尿病と動脈硬化の関係について解説した。　代表的な脂質異常症治療薬であるスタチン系薬剤では投与後早期に糖尿病に伴う心血管イベントの抑制が報告されている。一方で、インスリンを含む血糖降下薬の場合、投薬期間が5～10年程度では大血管障害に対する治療効果は乏しい。これについて同氏は「血糖降下薬の場合は、10年以上の長期経過の中でlegacy effectがみられる」と指摘した。　このような糖尿病治療の現況を前提として、同氏は指先検査を活用した糖尿病疑い症例の早期発見に努めている。東京都足立区と徳島県で、2010年10月～2017年9月に総計4,865名（希望者；ただし糖尿病治療中の人は対象外）に対して薬局での指先HbA1c検査(検体測定室)を導入したところ、糖尿病予備群疑い：701名、糖尿病疑い：515名を発見した。同氏はこの検体測定室での検査実績や既知のエビデンスを通し、「糖尿病患者の動脈硬化リスクは耐糖能異常などの前糖尿病状態から既に上昇していることが示されている。動脈硬化を予防するためには、前糖尿病の段階から早期発見、早期介入が必要である」と、締めくくった。

　アボット ジャパン合同会社は、フラッシュグルコースモニタリングシステム 「FreeStyle リブレ」（以下「リブレ」）に、2020年4月1日より新たな保険が適用されると発表した。　リブレは、組織間質液中のグルコース値を記録するセンサーと、その測定値を読み取って表示するリーダーから構成され、500円玉大のセンサーを上腕後部に装着し、グルコース値を毎分測定する。センサーは防水性で、最長14日間装着でき、リーダーをセンサーにかざしスキャンするだけで、グルコース値を測定することができる持続血糖測定器。わが国では2017年9月1日より保険適用となっている。リブレによる従来までの血糖自己測定器の保険適用も維持　今回の診療報酬改定では、これまでの血糖自己測定の回数に応じた保険項目に加え、リブレを主とした新たな「間歇スキャン式持続血糖測定器によるもの」という項目が設定され、リブレを主とした糖尿病の日常の自己管理を行うことが、この診療報酬の枠組みの下で可能となる。　この「間歇スキャン式持続血糖測定器によるもの」という新規保険項目は、強化インスリン療法施行中の患者または強化インスリン療法施行後に混合型インスリン製剤を1 日2 回以上使用している患者に適用される。ただ、従来までの血糖自己測定器の保険適用も維持されるため、新規項目での保険適用の対象とならないインスリン療法を受けている患者であっても、現在と同じ基準に基づき、リブレで血糖自己測定器加算の下で保険適用となる。　今回、新たな保険項目の設定で、医療従事者は対象患者に対して、血糖自己測定の回数に縛られることなく保険適用でリブレを処方することができるようになる。

　最近の1型糖尿病に対する先進的な糖尿病関連デバイスは、持続血糖モニタリング（CGM）や持続皮下インスリン注入療法（CSII）など、めざましい進歩を遂げている。　とくにインスリンポンプ療法は、毎回煩雑な手順を踏んで注射しなくてよいため、食事の際や高血糖時など、目標の血糖まで速やかに修正できるなどのメリットがある。一方、常に装着しておかなければならず、装着部位のかゆみや服の制約などのデメリットもある。　従来、インスリンポンプ療法の使用に関して、全般的なQOL尺度しかなかった。そこで、坂根 直樹氏（京都医療センター臨床研究センター予防医学研究室）は、村田 敬氏（同、糖尿病センター）、利根 淳仁氏（岡山済生会総合病院）、豊田 雅夫氏（東海大学医学部）らと共に、インスリンポンプ療法に特化したQOL尺度を新規に開発した。　対象となったのは、インスリンポンプ療法を行っている15歳以上の1型糖尿病患者50例（男性28％、平均年齢：47.6±17.0歳、糖尿病歴：14.7±9.7年、CSII歴：6.1±3.3年、平均HbA1c：7.4±0.8％）。　CSIIに関するQOLを評価するために、28項目のCSII-QOLを準備した。各質問は、5点のリッカート尺度（0＝まったくそうではない、1＝そうではない、2＝どちらともいえない、3=そのとおりだ、4=まったくそのとおりだ）を使用し、負の影響項目の逆スコアリングとして回答を得た。　主な結果は以下のとおり。・28項目について因子分析を行ったところ、「インスリンポンプ療法は高血糖の修正に役立つ」など「利便性」について6項目、「インスリンポンプの療法のために余暇の活動（レジャーや趣味）が制限される」など「社会的制約」が9項目、「インスリンポンプの装着は不快である」「自動車やバイク運転時の低血糖が不安である」など「心理的負担」が10項目の計3因子、25項目が抽出された。・サンプルサイズの妥当性は許容範囲内（Kaiser-Meyer-Olkin＝0.669）であり、内部一貫性（クロンバックのα信頼性係数＝0.870）も妥当であった。・Intra-class correlation coefficients（ICC）＝0.65であり、相当な再現性（0.61以上）も得られた。・糖尿病問題領質問表（PAID）とCSII-QOLとの間には、有意な負の相関があった（Kendall's Tau-b＝0.468、p＜0.001）。・HbA1cとCSII-QOLに、有意な相関関係はみられなかった。　坂根氏は「今までは全般的なQOL尺度しかなかったが、本尺度を用いることでインスリンポンプ療法の比較や介入による効果も測定することができるようになった。ぜひ、活用していただきたい」とこれからの展望を述べた。

第18回　高齢糖尿病患者の脂質管理、目標値や薬剤選択は？Q1 治療介入の必要な値、介入後の目標値は？　80歳以上でも同じように管理しますか？心血管イベントの発症はADL低下や要介護状態を招き、QOLを低下させうるため、予防が重要です。高齢者においてもスタチンは冠動脈疾患の2次予防効果のエビデンスがありますので、2次予防の患者さんには年齢にかかわらずできるだけ投与、継続しています。患者さんの忍容性があれば、動脈硬化性疾患診療ガイドラインに準拠して通常の成人同様にLDL-C＜100mg/dLを目標としています。1次予防については、少なくとも前期高齢者においては、高LDL-C血症に対するスタチン投与による心血管イベント減少が認められていることから、投与を考慮します。レベルとしては、やはりガイドラインに従い、糖尿病患者では冠動脈疾患高リスク群になりますので、LDL-C＜120mg/dLを目標としています。75歳以上の高齢者に対する1次予防介入エビデンスはほとんどありません。Cholesterol Treatment Trialists’ （CTT） Collaborationの最新のRCTのメタアナリシスでも、2次予防では有効でしたが、1次予防では有効性が示されませんでした1)。一方で、2019年に本邦75歳以上のハイリスク高LDL-C血症患者に対する、エゼチミブ単独投与の有用性を検討したEWTOPIA75の結果が発表され、エゼチミブ投与群では心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中の複合イベントが34％減少しました2)。これは糖尿病患者に限った研究ではありませんが、治療を考慮する年齢が引き上げられる可能性があります。ただし、これら介入試験の多くは外来通院可能な比較的健康な患者さんを対象としています。認知症やフレイルがあったり施設入所されている患者さんに対し、スタチンが1次、2次にかかわらず心血管イベントを減少させたという明確なエビデンスはありません。80代や90代の患者さんについても同様です。私は、これらの患者さんには2次予防の場合はできるだけ治療を行うが、1次予防には厳格なコントロールは不要ではないかと考えています。Q2 TG高値への介入は？ 定期的なエコーが必要な症例TG高値自体が高齢者の心血管疾患を増やすという明確なエビデンスはありません。ただし、とくに肥満を伴う高TG血症では低HDL-C血症や高nonHDL-C血症を伴うことが多く、本邦の観察研究におけるサブ解析において、前期高齢者で高nonHDL-C血症が致死的冠動脈疾患の発症と関連したという報告があります3)。高齢糖尿病患者への介入研究（J-EDIT, 平均年齢71歳）の2次解析でも、nonHDL-Cが高値の群（≧163mg/dL）で全死亡や糖尿病関連イベントが増加しました（図）4)。肥満症例ではメタボリック症候群（Mets）を伴っていることが多く、Metsはインスリン抵抗性を生じ、前期高齢者では心血管疾患発症と関連するという報告が複数あります。後期高齢者のMetsと心血管疾患発症の関連は明らかではありません。画像を拡大するしたがって、前期高齢者でMets合併例やnonHDL-Cが高い症例では治療を考慮します。この場合、運動、アルコール/糖質の過剰摂取是正指導に加え、必要によりフィブラート等を併用し、nonHDL-C＜150mg/dLを目指します。TGの値が下がりすぎて問題となることはほとんどありませんが、もともとTGが著明に低い人の中に低栄養が隠れていることがあるので注意が必要です。一方後期高齢者、および前期高齢者でもMetsや低HDL-C血症・高nonHDL-C血症を伴わないTG単独高値の場合はよほどの高値でない限り経過をみることもあります。なお、著明なTG高値は膵炎発症のリスクとなり、発症時の重症度にも影響するといわれているため、TGが500mg/dLを超えるものには膵炎予防の観点からも介入を考えます。一方、TG高値のものの中に、肝機能障害を伴っているものがあります。アルコール多飲は原因の1つとなりますが、飲酒がなくても肥満、脂肪肝をきたし、インスリン抵抗性を呈して肝炎や線維化が進行する病態（NASH）があります。NASHは肝硬変、肝細胞がんに至ることもあるため、このような症例では定期的に肝臓のエコーを行っておくとよいでしょう。Q3 薬剤選択と投与量の考え方について教えてくださいQ1で述べたように心血管イベント予防に対し最もエビデンスがあるのはスタチンですが、EWTOPIA75の結果により、エゼチミブ投与の有効性も注目されています。PCSK9阻害薬は FHまたは冠動脈2次予防でスタチン最大量にエゼチミブ併用でもLDL-Cが目標値に達しない場合に使用され、かつ2週間あるいは4週間に1回自己注射を行わなければならず、高齢者で適応となる症例は一部に限られます。やはりスタチン投与が中心になるでしょう。米国心臓協会（AHA）が2019年1月に発表した、「スタチンの安全性と有害事象に関する声明」によると、スタチン投与による重篤な横紋筋融解症の発症頻度は0.01％程度ときわめてまれです(AHA)5)。高齢者ではリスクが上昇することが知られているものの、年齢だけでスタチンを回避する理由にはしていません。またCKD患者自体が冠動脈疾患のハイリスクになっているので、腎疾患患者でもスタチンは投与します。腎機能低下例だからといって、使用できないスタチンはありませんが、横紋筋融解症の多くは高用量のスタチン使用と関連するため、高齢者では常用量の最小量からはじめ漸増しています。また脱水を避けるように指導します。スタチンとフィブラートの併用はともに横紋筋融解症のリスクがあるため、腎機能低下リスクの高い高齢者ではとくに注意して投与します。LDL-CとTGの両者が高い場合は、スタチン使用を優先し、フィブラートに変えてEPA含有製剤やエゼチミブを併用する場合もあります。なお、フィブラートは中等度以上の腎不全では単独でも横紋筋融解症のリスクがあるため中止します。スタチンが重篤な肝障害を起こすことはさらにまれであり、0.001％程度と報告されています5)。肝機能障害を懸念して投与を行わない、ということは通常ありません。Q4 逆に減薬できるのはどんなときか前述のとおり、冠動脈疾患の2次予防症例ではできる限りスタチンは継続としています。75歳以上の1次予防で投与されている場合には、老年医学会も主治医判断としているように、ケースバイケースです。最近、スタチンの中断によって、心血管イベントによる入院が増えるという後ろ向きコホート研究の結果が報告されましたが6)、白人のデータで、糖尿病患者でのサブ解析では有意差が認められず、まだまだエビデンスが不足していると考えられます。私たちはまず、コレステロールが明らかに低値の患者さんには減量、中止を試みています。長期間減量することによるリバウンドが懸念される場合は、次回外来の1週間前から減量するなどして変化を確かめています。コレステロールが比較的高値のものでも、たとえば認知機能の低下があるポリファーマシーの患者さんで、服薬間違いがむしろリスクになるという患者さんなどでは中止を考慮しています。また余命が1年以内と見込まれるエンドオブライフの患者さんにおいても、投薬の中止はむしろQOL向上に寄与する可能性があり、中止を考慮します。一方、認知機能やADLが保たれている患者で、LDLがかなり高値だったり（たとえば≧180mg/dL）、頸動脈に不安定プラークがあったりするものでは継続することが多いです。1）Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Lancet. 393: 407-415, 2019.2）Ouchi Y, et al.Circulation.140: 992-1003, 2019.3）Ito T, et al. Int J Cardiol.220: 262-267, 2016.4）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int.12.Suppl 1:18-28, 2012.5）Newman CB, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.39: e38-e81, 2019.6）Giral P, et al. Eur Heart J.40:3516-3525, 2019.

1 疾患概要■ 概念・定義脂肪萎縮症は、脂肪細胞機能の異常により、脂肪組織が全身性あるいは部分性に減少・消失し、それに起因する糖脂質代謝異常（糖尿病、高中性脂肪血症）および脂肪肝などを合併する疾患の総称で、エネルギー摂取不良による痩せとは区別される。■ 疫学脂肪萎縮症の有病率についての報告は少ない。わが国においては、1985年の厚生省特定疾患、難病の疫学調査研究による脂肪萎縮性糖尿病の全国調査の結果、2007年の日本内分泌学会内分泌専門医を対象としたアンケート調査の結果から、有病率は約130万人に1人と推定される。米国では、100～500万人に1人と推定されている。■ 病因脂肪萎縮症は、全身の脂肪組織が減少・消失する全身性脂肪萎縮症と、下肢などの特定の身体領域に限局して脂肪組織が減少・消失する部分性脂肪萎縮症に大別される。原因として、遺伝子異常、自己免疫、ウイルス感染、薬剤などが知られている。主に、脂肪細胞の発生・分化や、脂肪組織における脂質蓄積に関わる遺伝子変異が原因であることが知られているが、その詳細は明らかではない。原因遺伝子としては、先天性全身性脂肪萎縮症ではAGPAT2、BSCL2、CAV1、PTRF遺伝子が、家族性部分性脂肪萎縮症ではLMNA、PPARG、AKT2、PLIN1、CIDEC、LIPE遺伝子が報告されている。遺伝性が疑われるが、原因遺伝子が特定されていない症例もある。また、脂肪萎縮を発症しやすい特定の自己免疫疾患やウイルス感染は解明されていない。薬剤性としては、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬などのHIV治療薬による後天性部分性脂肪萎縮症がある。■ 症状先天性全身性脂肪萎縮症では、生下時より全身性の脂肪組織の減少・消失が認められるが、家族性部分性脂肪萎縮症では、乳幼児期の脂肪組織分布は正常で、小児期あるいは思春期に四肢の脂肪組織が減少・消失してくることが多い。また、後天的に脂肪萎縮症を発症する症例の中には、ウイルス感染を契機として、短期間に全身の脂肪萎縮に至る症例もある。脂肪萎縮症では、原因のいかんにかかわらず、糖尿病、高中性脂肪血症などの糖脂質代謝異常および脂肪肝を高頻度に合併する。脂肪萎縮の程度と、代謝異常の重症度は相関するとされている。脂肪萎縮に伴う糖尿病は、とくに「脂肪萎縮性糖尿病」とも呼ばれ、重度のインスリン抵抗性のために従来の経口血糖降下薬は無効であり、インスリンを大量に使用しても十分な血糖コントロールが得られないことがしばしばである。また、黒色表皮腫、女性症例では多嚢胞性卵巣を伴う月経異常が高頻度に認められる。脂肪萎縮症では、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンは著しく低下し、食欲は亢進する。まれに精神発達遅滞、下顎顔面異形成、早老症を合併することもある。■ 分類脂肪萎縮症は、脂肪萎縮の程度や部位により、全身性脂肪萎縮症あるいは部分性脂肪萎縮症に大別される。さらに脂肪萎縮の原因により、それぞれ先天性あるいは後天性に区別されることから、典型的には先天性全身性脂肪萎縮症、後天性全身性脂肪萎縮症、家族性部分性脂肪萎縮症、後天性部分性脂肪萎縮症の4つに分類される。薬剤の皮下注射や皮下脂肪織炎、圧迫などにより、狭い範囲に限局した脂肪萎縮が起こることがあるが、脂肪萎縮に起因する代謝異常の合併はない。■ 予後脂肪萎縮症は、糖尿病合併症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肥大型心筋症などにより、平均寿命は30～40歳ともいわれる予後不良な疾患である。レプチン補充治療は、合併する代謝異常の改善に有効で、予後の改善が期待される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）〔診断基準〕■ 脂肪萎縮症の診断脂肪組織の萎縮の確認低栄養や消耗性疾患などによる痩せの除外病歴聴取による先天性、後天性の判断先天性→遺伝子解析により原因遺伝子に異常を認めた場合には確定後天性→発症原因が明らかである場合には確定インスリン抵抗性高中性脂肪血症脂肪肝※中尾一和・編. 最新内分泌代謝学. 診断と治療社; 2013. より引用■ 脂肪萎縮症を強く示唆する臨床的特徴脂肪萎縮症の主要臨床症候全身あるいは部分的な皮下脂肪の減少または欠損家族性部分性脂肪萎縮症の主要臨床症候思春期以降に発症する四肢や臀部の皮下脂肪の減少（頭頸部や腹部の脂肪は残存もしくは過剰に蓄積）脂肪萎縮症を示唆する臨床的症候1）重度のインスリン抵抗性を伴う糖尿病の存在（1）高用量のインスリン治療を必要とする糖尿病（200単位/日以上、2単位/体重kg/日以上、U-500インスリン製剤の使用など）（2）ケトーシスに陥りにくい糖尿病2）重度のインスリン抵抗性を示唆するその他の所見（1）黒色表皮腫（2）PCOSあるいはPCOS様の症候（高アンドロゲン血症、過少月経、多嚢胞性卵巣など）3）高中性脂肪血症の存在（1）重度の高中性脂肪血症（500mg/dL以上）（2）食事療法などの治療への反応が乏しい（250mg/dL以上）（3）高中性脂肪血症に起因する膵炎の既往4）脂肪肝や脂肪性肝炎の存在（1）明らかな原因（例: ウイルス感染）のない、肝腫大や血中トランスアミナーゼ値の上昇などの非アルコール性脂肪肝に合致する所見（2）脂肪肝の画像所見（超音波検査やCT）5）身体的症候や脂肪組織の減少に関する家族歴6）四肢の著明な筋肥大や静脈の怒張7）体格に見合わない過食（食事を止められない、空腹で目が覚める、食欲と葛藤しているなど）8）2次性の性腺機能低下（男性）、原発性あるいは2次性の無月経（女性）※米国臨床内分泌学会［AACE］のコンセンサスステートメントより引用3 治療　（治験中・研究中のものも含む）脂肪萎縮症の治療は、脂肪萎縮に対する治療と脂肪萎縮に起因する合併症に対する治療に大別される。最近承認されたレプチン補充治療は、脂肪萎縮に起因する合併症を改善させる。■ 脂肪萎縮に対する治療現時点では、脂肪萎縮に対する根本的な治療法はない。後天性の脂肪萎縮については、原因疾患の治療、すなわち皮下脂肪織炎の治療、自己免疫異常の治療、HIV関連脂肪萎縮症ではHIV感染によるものと治療薬によるものを区別して治療する必要がある。脂肪細胞分化のマスターレギュレーターであるPPARγを活性化させるチアゾリジン誘導体は、全身性脂肪萎縮症では無効、部分性脂肪萎縮症では残存脂肪組織を肥大させたのみで脂肪分布異常を改善しなかったと報告されている。また、後述するレプチン補充治療によっても、脂肪萎縮は改善しない。■ 脂肪萎縮に起因する合併症に対する治療従来は、低脂肪食を中心とした食事療法や運動療法のみであった。わが国ではIGF-I製剤による治療が試みられたが、その治療効果は限定的である。脂肪萎縮症では、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチンが欠乏しており、生理量のレプチン（商品名: メトレレプチン）を補充するレプチン補充治療は、脂肪萎縮に起因する糖脂質代謝異常（糖尿病、高中性脂肪血症）、脂肪肝などの合併症を改善させる。さらに、亢進した食欲を抑制し、食事療法を行いやすくする。レプチン補充治療は、2013年に世界で初めてわが国で承認され、2014年には米国でも承認された。4 今後の展望今後、脂肪萎縮に対する根本的な治療法の開発が期待される。とくに原因遺伝子が同定されている脂肪萎縮症については、脂肪萎縮の発症機序を明らかにすることで、脂肪の再生治療を含めた、新規治療法が開発される可能性がある。また、最近、少数例ではあるが、全身性あるいは部分性の脂肪萎縮とともに付随する特徴的な身体徴候（早老症様顔貌、皮膚病変、骨病変など）を呈する疾患群が報告されてきており、典型例とは区別する必要がある。5 主たる診療科内分泌代謝内科、糖尿病内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　脂肪萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）認定NPO法人日本ホルモンステーション　脂肪萎縮症委員会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Garg A. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3313-3325.2）海老原健ほか.肥満研究. 日本肥満学会. 2011;17:15-20.3）中尾一和 編. 最新内分泌代謝学. 診断と治療社;2013.4）Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2013;19:107-116.5）Ebihara K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:532-541.6）Brown RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:4500-4511.7）日本内分泌学会. 脂肪萎縮症診療ガイドライン. 2018;94:1-31.公開履歴初回2015年02月12日更新2020年02月03日

近年注目されている空腹ホルモングレリンと悪液質の関係。食欲亢進にとどまらないグレリンの作用について、当分野のエキスパートである鹿児島大学大学院 乾 明夫氏に聞いた。グレリンと悪液質の関係―グレリンの作用とはどのようなものでしょうか。グレリンは1999年に日本人研究者が発見した胃から分泌される空腹ホルモンで、脳の視床下部にある神経ペプチドY（NPY）に作用して摂食行動を促進します。このグレリン/NPYという空腹系システムは、人類が長い間生き残ってきた根幹の1つといえるでしょう。―グレリンは悪液質とどう関係しているのでしょうか。悪液質における重要な2つのポイントは、食欲不振と骨格筋萎縮です。食欲不振では体重が減少しますが、体重減少には体脂肪量と骨格筋量の両方の減少があります。がん悪液質では骨格筋量の減少が主体です。グレリンは、下流のNPYを活性化して食欲を促進します。それと同時に消化管運動、とくに空腹期運動を促進します。胃内に食物があると食欲が抑制されますが、そういった食後期の消化管運動を空腹期運動に変換させることも明らかになっています。もう1つは、成長ホルモン/インスリン様成長因子-1（GH/IGF-1）分泌を促して成長を促進します。成長ホルモンの減少は骨格筋量の減少を引き起こしますので、グレリンにより骨格筋量が増加することになります。このことは一部の小人症がグレリン受容体の異常によることからも認識されていました。グレリンは、食欲を促進し、消化管運動を促進し、骨格筋量を増加する。いずれも、がん悪液質に関係するものです。がんでは飢餓への応答が破綻している―グレリンはがん悪液質に重要な役割を果たしているのですね。実際にがん悪液質では、グレリンの空腹系システムは、どのように変化しているのでしょうか。通常、飢餓になると、グレリン/NPYシグナルが亢進して食欲を促進すると同時に、基礎代謝を抑制します。食べたものを効率よく取り込む仕組みになっているわけです。この飢えに対する応答機構は非常に強力で、たとえば、ネズミを絶食させ餌を与えると、ネズミは体重が戻るまで食べ続けます。その間、食欲促進とともに基礎代謝が低下するよう視床下部で調整されており、セットポイントといわれる元の体重になるまで、その状態が続きます。このセットポイントは人間の場合も同様です。がん悪液質の定義が5％の体重減少（通常起こりえない）なのもこのためです。一方、がんの場合は食欲が十分促進されない、基礎代謝も上がったまま下がらない。つまり、飢えに対する応答が行われていない状況なのです。これにはいくつかの原因があります。がんでは、がん細胞自体や周辺の免疫担当細胞から炎症性サイトカインが出ており、実際に測定するとTNFα、IL-1β、IL-6といった炎症性サイトカインが患者さんの血中では大きく増えています。原因の1つ目は、この炎症性サイトカインがグレリンの分泌を強力に抑制し、グレリンの量が減少してしまうということです。2つ目はグレリン作用抵抗性です。炎症性サイトカインは、満腹系のコルチコトロピン放出因子（CRF）やレプチンの放出を促進します。満腹系を強化することによって、グレリン/NPYの作用を相殺してしまうことになります。3つ目は、アシル基が取れたグレリン（デスアシルグレリン）の増加です。グレリンはアシル化されることで生物活性を発揮する、つまり食欲を促進します。悪液質では、このアシル化グレリンが減少しています。つまり、グレリンが抑制されたうえに、残っているグレリンは活性型が少ない。また、グレリンの作用が満腹系システムで抑制されているわけです。―飢餓への応答破綻にグレリンが大きく関与しているわけですね。グレリンの障害は、上記以外でも起こるのでしょうか。胃がんを例にとってみます。グレリンの産生細胞は胃に多く存在しますが、がんが浸潤すると、グレリン産生細胞が破壊されます。また、手術でグレリン産生細胞を大量に取ってしまう。こういったことで、胃がんでは体重が落ちる方が多いですし、悪液質が高度に起こることがあります。また、抗がん剤も関係します。多くのがんで用いられる5FUや白金製剤は、消化管細胞からセロトニンを放出させます。セロトニンは満腹中枢を刺激し、グレリン分泌を抑制します。こういったことも悪液質につながることがあります。グレリンによるがん悪液質の改善は、その先につながるか。―グレリンの作用が改善すると悪液質も改善するのでしょうか。グレリン産生腫瘍の一例報告があるのですが、その患者さんは体重減少が起きずに経過し、終末期まで悪液質が起こらなかったそうです。これはヒトにおいてもグレリンの悪液質に対する可能性を示していると思います。また、漢方薬でも人参養栄湯（ニンジンヨウエイトウ）、六君子湯（リックンシトウ）は、グレリン/NPYに作用します。これらも、体重減少を防ぐ作用、がん悪液質を改善させる効果が報告されています。グレリンアゴニストについても、臨床治験で、食欲促進と骨格筋量の改善が明らかになっています。―悪液質の改善によるサバイバルの結果はまだ出てませんが、どうお考えですか。ヒトでは時間がかかりますが、基本的には何らかの形でサバイバルの改善を示していくべきだと思います。抗がん剤のサバイバル、その多くは数ヵ月から半年程度と言われてまいりました。また、QOLが悪化する場合も認められます。前述の薬剤を用い、QOLを向上するとともにサバイバルが延びるということは、大きな意味があると思います。

　数年前に米国FDAは、世界初のclosed-loop insulin delivery systemであるMiniMed 670G（Medtronic）を認可した。これは基礎インスリン分泌basal insulin deliveryのみを自動化したものでhybrid closed-loop systemと呼ばれている。本試験で用いられたのは、基礎インスリン分泌に加えて高血糖時の補正インスリンcorrection bolusも自動化した新しいclosed-loop systemである。　人工膵臓artificial pancreasはグルコース濃度を感知するセンサー、投与インスリン量を計算するアルゴリズム、インスリンを注入するポンプの3つから成る。本試験で用いられたのはそれぞれDexcom G6 CGM（Dexcom）、Control-IQ Technology（Tandem Diabetes Care）、t:slim X2インスリンポンプ（Tandem Diabetes Care）を組み合わせたシステムである。Control-IQ Technologyの基礎となったアルゴリズムinControlは米国・バージニア大学で開発され、後にTypeZero Technologiesに引き継がれたが、同社は近年Dexcomと合併した。t:slim X2インスリンポンプは唯一のタッチパネル式のインスリンポンプであり、その使いやすさから市場を伸ばしている。人工膵臓開発の分野は競争が熾烈で、これら複数の企業と米国のバージニア大学が共同で実施したInternational Diabetes Closed Loop（iDCL）trialが本試験である。　コントロール群はDexom G6とインスリンポンプを組み合わせたSAP（sensor-augmented pump、低血糖時に基礎インスリン注入を中断する機能は装備していない）を使用した。したがって本試験はSAPとclosed-loop systemとの比較になる。主要評価項目は目標血糖値（70～180mg/dL）を維持した時間とした。結果は予想どおりclosed-loop群で主要評価項目が改善していた。重篤な低血糖の頻度も両群で差はなかった。　完全人工膵臓が実現すれば、機器を装着するだけで指先を穿刺する血糖測定なし、インスリン注射なしで、ほぼ正常な血糖値を維持することが可能となるだろう。今回用いられたシステムでは、自己血糖測定による補正が不要なDexcom G6を用いることで患者は指先の穿刺から開放された。さらに基礎インスリン注入に加えて高血糖時の補正インスリン注入が自動化されたが、食事前のprandial bolusは現在でも患者自身が制御する必要がある。しかし昨今の人工知能の急速な進歩を考えると、遠くない将来にこの点も解決されるだろう。

第22回　コンビニ食材でミートファースト実践医療者向けワンポイント解説食事の最初に野菜を食べることを「ベジファースト」と言います。この方法は血糖値の上昇を緩やかにし、余分な脂質の吸収を阻害する働きが期待できるとして、多くの方が実践している方法です。また、「最初に野菜を食べる」という意識を持つことで、不足しがちな野菜の摂取量を増やし、満腹感を高めることで食べ過ぎの予防、また栄養バランスを整える働きがあります。この血糖値の上昇を緩やかにする目的の「●●ファースト」という方法には、ほかにも「ミートファースト」「ソイファースト」などがあります。実際、ミート（肉類）を最初に食べることで、肉類に含まれるタンパク質や脂質によりインクレチンと総称される消化管ホルモンの分泌応答が増強され、食後の血糖値上昇が抑制されることが明らかになっています。インクレチンはインスリン分泌を促進するホルモンで、GIPやGLP－1があります。GLP－1は、グルカゴンの分泌抑制、胃内容物の排出遅延の働きがあり、食後の血糖値上昇を抑制します。つまり、インクレチンを分泌させることは、食後の血糖値を抑えるのに大きな効果があると言えます。関西電力医学研究所糖尿病研究センターの桑田 仁司氏らによる研究1)では、2型糖尿病患者および健常者に対してクロスオーバー試験を行い、サバの水煮や牛肉の網焼き（エネルギーと栄養素比率は、サバの水煮と同等）を米飯に先んじて摂取することが、食後の血糖値上昇を等しく抑制することを明確にしました。ベジファーストは、食物繊維が消化管からの糖の吸収を緩やかにして、食後血糖値の上昇を抑制しますが、ミートファーストはインクレチンの分泌を促すことでの効果も期待できるため、両食事法を合わせて実行することがお薦めです。コンビニで手軽に食べられるミート（ここではくくりを大きくし、タンパク質も含めました）を探してみました。冷蔵品として挙げられるのは、ゆで卵、豆腐、納豆、サラダチキンなどがあります。中でも、ゆで卵、豆腐、納豆は比較的価格も安価で、常備・実践しやすい食材です。コンビニのレジ周りにある食品は、ローストチキンや焼き鳥など種類が増えており、ミートファーストが手軽に実践できる食品が多くあります。唐揚げなどの揚げ物では、脂質過多が気になりますが、脂質の少ないささみなどを使った焼き鳥などの商品は、低脂肪、高タンパク質の摂取が期待できます。お菓子やつまみでもミートファースト（正確には魚や乳製品、卵などタンパク質が多く含まれる食品）が実践できます。おつまみコーナーにあるイカの燻製や食べる小魚、うずらの卵、ヨーグルト、牛乳や豆乳、チーズを選択することも良いでしょう。ミートファーストだからと、肉や魚を余分に摂取するのではなく、食事の一部として考えることが大切です。また、ミート（肉類など）を最初に食べた後は、ベジタブル（野菜）を食べることで、さらに血糖値上昇の抑制効果が期待できます。年明けの体重が増加しやすい時期、まずは実践しやすい食事療法として、ミートファースト、セカンドベジを試してもらうのはいかがでしょうか？1）Kuwata H, et al, Diabetologia. 2015 Dec 24.［Epub ahead of print］

　今回は、患者さんの服薬管理方法に着目し、用法をまとめたことでアドヒアランスが改善した事例を紹介します。分3内服の典型薬剤であるウルソデオキシコール酸の意外な特性を活かした処方提案ですので参考になれば幸いです。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患：原発性胆汁性肝硬変、心不全、糖尿病、逆流性食道炎内服管理：自己管理処方内容（介入時）1.ウルソデオキシコール酸100mg 3錠 分3 毎食後2.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後3.フロセミド錠40mg 1錠 分1 朝食後4.インスリンリスプロ注　1日3回 毎食直前　朝4−昼4−夕4単位5.インスリングラルギン注　1日1回 就寝前　6単位本症例のポイント施設入居時、残薬だけで3ヵ月は生活できるほど大量に薬が余っていました。血糖コントロールは当然不良でしたが、患者さんに危機感はなく、「血糖自己測定（SMBG）は家事の際にしみて痛いから嫌だ」、「毎食後の注射は煩わしいから嫌だ」と訴えていました。薬剤師の訪問開始後、治療の必要性を伝えたり手技を確認したりしたものの、それでも毎回のように残薬があり、インスリンリスプロの単位数は4-4-4→6-6-4→6-6-6と、だんだん増量となっていきました。そうこうしているうちに、HbA1cは15.6まで上昇し、医師より血糖管理不良の判断がなされ、インスリングラルギンの単位数が16単位へ増量となりました。なお、ウルソデオキシコール酸については、昼・夕分はほとんど手が付けられておらず、肝機能も悪化気味でした。インスリン注射をきちんと打てていない理由は何かあらためて探ってみたところ、この患者さんは間食が大好きで、一日中何かしら食べていることが判明。さらに、インスリン単位数を上げているので間食を増やしてもいいのだと都合よく解釈し、実際には打っていないこともわかりました。そのような治療意識の低さが日々の内服薬の服薬アドヒアランスにも影響していました。患者さんの問題点を整理すると、（1）患者さんの病識不足による血糖管理不良、（2）内服アドヒアランス不良に伴う肝機能・心不全の悪化の2点だと考えました。患者さんにとって現状で何が一番負担かを聴取すると、毎食前のインスリンと毎食後の内服薬だという話を聞くことができました。ほぼすべてが負担と感じている状況ですが、服薬回数を減らすことでアドヒアランス向上につながる可能性があると思い、ウルソデオキシコール酸の服薬回数に着目しました。ウルソデオキシコール酸（UDCA）の薬理作用＜利胆作用＞：細胞障害性の胆汁酸トランスポーター発現→胆汁量増（胆汁うっ滞改善作用）＜置換作用＞：細胞障害の強い疎水性胆汁酸とUDCA（親水性：細胞障害なし）と置き換わることによる肝障害の軽減上記の置換作用は、投与回数ではなく総投与量が相関しているため、1日1回にまとめることは可能。ただし、消化器系副作用が増加するという報告もあるため注意が必要。このことから、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることで内服回数を1日1回に減らすことが可能と考えました。また、根本の問題である血糖管理も、インスリンリスプロ注をほとんど使用していないためであり、朝の内服に合わせたインスリングラルギンによる治療管理の提案と間食の節制などの指導を行うこととしました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることと、インスリングラルギンを朝単回にしてリズムを作るのはどうか提案しました。医師もコンプライアンスについて問題視していたため、まずはきちんと内服とインスリンを打つことが先決との返答をいただき、承認を得ることができました。その後、ウルソデオキシコール酸とほかの内服薬の服用タイミングがそろったことから一包化しました。すると、内服管理が朝のみになったことで本人の負担が軽減され、飲み忘れることがなくなりました。また、内服とインスリンの使用機会も同一となり、インスリンを確実に打てるようになりました。血糖推移も血糖管理手帳によると300～400台から120～200台まで改善しました。結果が良くなってきたことで、患者さんの意識が少しずつ変化し、今ではかなり自信がついたと感じています。間食をダラダラ食べ続けることが減ったことも影響していると考えます。なお、ウルソデオキシコール酸の投与回数を1回/日にまとめたことで消化器系副作用が懸念されていましたが、胸焼けや悪心などの症状の出現はなく経過しています。上垣佐登子ほか. 肝臓. 2007;48:559-561.

　2型糖尿病（T2DM）は、うつ病のリスク因子だといわれている。脳内のインスリン抵抗性は、うつ病の潜在的な役目を果たすため、T2DM患者の将来のうつ病リスクは、T2DM治療に使用される経口血糖降下薬（OHA）の種類によって変わる可能性がある。日本大学の秋元 勇人氏らは、特定の種類のOHAがT2DMに併存するうつ病リスクと関連しているかについて、検討を行った。Pharmacology Research & Perspectives誌2019年11月21日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・日本人T2DM患者4万214例、うつ病群1,979例と非うつ病群3万8,235例に分類した。・うつ病発症のオッズ比（OR）は、以下においてDPP-4阻害薬のほうが有意に低かった。　●年齢（10年間の調整OR[AOR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.99～1.07、p＝0.1211）　●性別（女性のAOR：1.39、95％CI：1.26～1.53、p＜0.0001）　●HbA1c（1.0％のAOR：1.18、95％CI：1.11～1.26、p＜0.0001）　●T2DMの罹病期間（1年間のAOR：1.00、95％CI：0.99～1.01、p＝0.4089）　●7つの症状歴（AOR：0.31、95％CI：0.24～0.42、p＜0.0001）・他の種類のOHAでは、有意な関連は認められなかった。　著者らは「T2DM治療に対しDPP-4阻害薬を使用することは、うつ病リスクの低さと関連している」としている。

　2019年10月29日、日本イーライリリー主催のプレスセミナー「糖尿病患者さんと家族の意識調査から見る、重症低血糖の実態」が開催され、山内 敏正氏（東京大学大学院医学研究科糖尿病・代謝内科 教授）が「低血糖・重症低血糖について」、岩倉 敏夫氏（神戸市立医療センター中央市民病院）が「糖尿病患者さんと家族調査結果から見える課題」と題して重症低血糖について解説した。会の後半に行われたトークセッションでは、患者代表の大村 詠一氏（元エアロビック競技日本代表）が、低血糖発現時の状況や医療者とのコミュニケーションに関する本音を語った。重症低血糖はどう重症なのか？　低血糖は食事摂取量の低下や摂取時間の遅れ、エネルギー消費の増大、インスリン感受性の改善、薬剤の影響などが原因で生じる。これに対する生理反応として、血糖値がおおよそ70mg/dL以下になると交感神経や中枢神経症状などが起こりやすい。　一般的に重症低血糖は、非糖尿病者では生理的に来しえない54mg/dL未満の場合と、低血糖の回復に際し“他者による介助が必要な重度認知機能障害に関連する低血糖”に定義される。この状態に陥ると、糖尿病患者の脳や筋骨格系、心血管系に影響し、急性期では認知機能や作業パフォーマンスの低下、慢性期ではQOL低下や運転・雇用の制限などの問題を抱えてしまう。これを踏まえて山内氏は「重症低血糖は短期的かつ長期的に悪影響を与え、生命を脅かす危険性がある。とくに認知機能における記憶や言語処理などに影響を及ぼす」とコメントし、「まずは、低血糖に対する本人の自覚が大切。しかし、運動後6～15時間後の低血糖発生は夜間睡眠時に及ぶ場合もある。このような場合を踏まえ、本人だけではなく周囲の理解も必要」と話した。重症低血糖を発症しやすい患者とは　日本糖尿病学会による糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会報告（1型糖尿病［T1D］：240例、2型糖尿病［T2D］：480例）では発症者の傾向を病型別に分けて調査している。この調査報告によると、T1DとT2Dの平均HbA1c値はそれぞれ、7.5％、6.8％であった。前駆症状（交感神経系刺激症状）の発現率は、T1Dで41％、T2Dで56.9％の患者に見られ、重症低血糖の発症年齢の中央値はT1Dが54歳、T2Dの中央値は77歳、とくにT2D患者は65歳以上が83％を占めていた。過去に重症低血糖を起こし受診歴がある患者はそれぞれ67.8％、33.1％であった。また、重症低血糖に影響した要因について、医師への調査によると、食事の内容・タイミングの不適合が最も多く、全体の40％を占めた。次いで、薬剤の過量もしくは誤投与が27％と続いた。T2Dに限定して症低血糖の原因薬剤を抽出したところ、インスリン群で61％、SU薬群で33％であった。この結果を踏まえ同氏は、「重症低血糖は防げるにもかかわらず、同一患者が複数回起こしているケースがある。本人・家族だけではなく医療者による工夫も必要」と問題提起した。　また、重症低血糖の発症患者として高齢者が問題視されている。とくに75歳以上の2型糖尿病のSU治療群での低血糖割合が多い。熊本宣言2013を受け、75歳以上の高齢者に対するHbA1c値のあり方が厳格化されつつある中で、「75歳以上のSU薬使用においてHbA1cの下限値7.0％を設けたことは世界で初の試みだった。これがさらに浸透すれば今回の調査報告に比べ低血糖症状の患者が半数以下に減らせるのではないか」と、同氏は今後の結果報告に期待した。医療者、6割もの患者の低血糖症状を把握できず　重症低血糖による意識障害に陥った場合、第三者（家族、友人、介護者…）によるフォローが患者の生命予後の鍵となる。重症低血糖対策への意識調査を糖尿病患者とその家族に実施した岩倉氏によると、低血糖の認知度の高さに（糖尿病患者：77％、糖尿病患者の同居家族：76％）比して、「重症低血糖の認知はそれぞれ25％、40％にとどまった」と、現状を懸念した。　重症低血糖を経験した患者では予防策に対する意識が高く、「ブドウ糖を含む飲食物を摂取」「血糖測定の実施」のほか、「食事の量」や「運動」に注意を払っていた。しかし、重症低血糖に関する相談や情報共有を医療者と共有している患者はたったの37％しかいないことが明らかになった。なお、相談される医療者は、医師、薬剤師、看護師の順であったが、岩倉氏は「患者から直接相談されるだけではなく、薬剤師や看護師などから患者情報を得ることもある」とコメントした。年齢を重ねると低血糖症状にも変化　最後に行われたトークセッションでは、患者代表の大村氏が自身の経験や血糖値管理の本音を吐露。幼少期から1型糖尿病を発症した同氏は「外食の場合、写真と実物の量が異なることがあるので、配膳されてから注射するなど、糖質が配膳されるタイミングで投与するなどの工夫をしている」と話した。また、同氏の場合、血糖値が20～30mg/dL程度にならないと重症低血糖の症状が表れず、日頃から60～70mg/dLの値を経験していたという。そのため、「先生に低血糖の有無を聞かれても、自覚症状がないので言わないこともある。さらに、加齢に伴い低血糖症状にも変化が表れているので、患者自身が身体変化について医療者と共有する意識を持つことが大切」と実体験を語った。これに、岩倉氏は「まずは血糖値を知って不安を払拭することが何よりも大切」と、アドバイスした。

　いくつかの研究において、統合失調症患者は、インスリン抵抗性リスクが高いことが示唆されている。中国・北京大学のChen Lin氏らは、中国人統合失調症入院患者におけるインスリン抵抗性の有病率および臨床的相関について調査を行った。Comprehensive Psychiatry誌オンライン版2019年11月7日号の報告。　対象は、統合失調症患者193例（男性：113例、女性：80例）。血漿グルコースおよび脂質レベルに関するデータを含む人口統計および臨床データを収集した。認知機能の評価には、Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）、精神症状の評価には、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いた。インスリン抵抗性を評価するHOMA-IRのカットオフ値は、1.7に設定した。　主な結果は以下のとおり。・インスリン抵抗性の有病率は、37.82％（73例）であった。・インスリン抵抗性患者は、そうでない患者と比較し、ウエスト/ヒップ比、BMI、空腹時血糖、トリグリセリド（TG）、LDLレベルが有意に高かった（各々p＜0.05）。・バイナリロジスティック回帰分析では、喫煙、BMI、TG、LDLレベルが、インスリン抵抗性の有意な予測因子であった。・相関分析では、ウエスト/ヒップ比、BMI、LDLレベルが、インスリン抵抗性と有意に相関していることが示唆された（Bonferroni補正：p＜0.05）。・多変量線形回帰分析では、BMIと空腹時血糖が、インスリン抵抗性と関連していることが示唆された。・異なる抗精神病薬を使用している患者間で、インスリン抵抗性に有意な差は認められなかった。　著者らは「中国人統合失調症患者では、インスリン抵抗性およびそのリスク因子を有する割合が高かった。統合失調症患者のインスリン抵抗性発生を防ぐためにも、BMIやウエスト周囲を減らし、タバコの本数を減らすための積極的な体重管理が不可欠である」としている。

　2型糖尿病の新規治療薬候補として期待されるimegliminは、ミトコンドリアの機能障害改善という新しいメカニズムを持つ。現在、本剤の開発を手掛けるフランスのバイオ医薬品企業Poxel SA（以下、Poxel社）は、大日本住友製薬と共同で、日本人1,100例以上を対象とした3つの第III相臨床試験で構成される「TIMES試験」（Trials of IMeglimin for Efficacy and Safety）を実施中だ。　2019年11月26日、Poxel社は、TIMES3試験における、非盲検下36週間継続投与試験の結果を公表した。　TIMES3試験は、インスリン製剤を使用しても効果不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に、imeglimin 1,000mgを1日2回およびインスリン製剤の併用療法による有効性および安全性を検討する16週間のプラセボ対照二重盲検無作為化試験と、それに続く36週間の非盲検・継続投与試験である。主要評価項目は、HbA1cのベースラインからの変化量。　前半の、imeglimin群とプラセボ群で比較した16週間のHbA1c変化量は、統計学的な有意差を示したことがすでに報告されている（‐0.60％、p＜0.0001）。今回新たに報告された内容は、後半の36週継続投与試験について。　主な結果は以下のとおり。・前半の16週から継続して、imegliminおよびインスリンを計52週間併用した群におけるHbA1cの変化量は、ベースラインから‐0.64％だった。・前半の16週はプラセボを服用し、その後imegliminおよびインスリンを36週間併用した群では‐0.54％だった。・imegliminの安全性および忍容性は、52週間全体を通して良好だった。・最初の16週間で、imeglimin群において発現した有害事象は、プラセボ群と類似しており、36週間継続投与試験における安全性および忍容性プロファイルも、それらの結果と一貫していた。　Poxel社は、近日中にTIMES3試験の全データを関係学会で発表する。現在継続中のTIMES2試験（日本人2型糖尿病患者を対象としたimeglimin単剤療法および他の経口血糖降下剤との併用療法による長期安全性および有効性を検討する52週間、非盲検並行群間比較の第III相臨床試験）の結果は、2019年末に判明する予定だ。

　2型糖尿病患者には程度の差はあるがインスリン抵抗性とインスリン分泌不全の両者が存在する。したがって病態生理学的にはその両者に早期から介入する薬物療法が、その一方だけに介入する薬物療法よりも血糖管理においてより有効であることは理解しやすい。血糖降下薬の有効性を評価する指標はいくつもあるが、どれだけ長期間にわたってHbA1cを＜7.0％に維持可能であるかを示すdurabilityもその1つである。インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミンとインスリン分泌不全改善薬のDPP-4阻害薬であるビルダグリプチンを診断直後から併用することが（early combination therapy：早期併用療法）、メトホルミン単剤で治療を開始して血糖コントロールが維持できなければビルダグリプチンを併用する段階的治療（sequential metformin monotherapy：段階的治療）に比較してdurabilityを延長できるか否かを検討したのが本試験である。　本試験は試験デザインが複雑で、かつ治療失敗treatment failureという見慣れないエンドポイントが設定されているので論文を一読するだけでは内容を容易に理解しがたい。試験に組み込まれたのは2型糖尿病診断後2年以内、未治療（メトホルミン使用4週間以内は許容されている）、HbA1c 6.5～7.5％の初回治療患者である。3週間のrun-in期間でメトホルミンを1,500mgまで増量を試みて、メトホルミン1,000mg以上服用できた患者のみ無作為化された。つまり本試験は最初から併用療法で治療を開始するinitial combination therapyではない。2,001例の患者が早期併用療法群（メトホルミン1,000mg＋ビルダグリプチン50mg x 2）と段階的治療（メトホルミン1,000mg＋プラセボ x 2）の2群に1対1に振り分けられた。すべての患者で無作為化後の4週間にメトホルミンは2,000mgまで増量が試みられた。患者は13週ごとに受診したが、HbA1c 7.0％以上が連続した2回の受診で認められた場合にその時点で治療失敗と定義された。主要評価項目は1回目の治療失敗までの時間（period 1）とした。2回目の治療失敗までの時間（period 2）は副次評価項目とされた。段階的治療は1回目の治療失敗後にメトホルミン＋ビルダグリプチンの併用療法に移行した。つまりperiod 2の治療法は両群で同一となっている。試験観察期間が予定より短くなることの多いevent-driven型の心血管アウトカム試験とは異なり、すべての患者は無作為化後5年にわたり観察された。　試験開始5年後の主要評価項目のイベント発生率は段階的治療が62.1％、早期併用療法が43.6％であった。別の表現にすると50％の患者が1回目の治療失敗に至るまでの時間（median observed time to treatment failure）が段階的治療では36.1ヵ月、早期併用療法では61.9ヵ月（これはカプランマイヤー曲線からの推定値である）、つまり早期併用療法において段階的治療に比較してdurabilityが約2年延長したことになる。副次評価項目のイベント発生率は本文に記載がないが、Figure 3Bのグラフから読み取ると多く見積もって段階的治療が45％、早期併用療法が35％であった。　以上の結果をどのように解釈したら良いのだろうか？ period 1で検討されたdurabilityは早期併用療法で約2年延長することが証明された。しかし段階的治療のイベント発生率は62.1％であり、約40％の患者はメトホルミン単剤のみで5年間HbA1c＜7.0％を維持できたことになる。さらに実臨床でより重要なのは、治療失敗する前から併用する早期併用療法と、メトホルミン単剤で開始して治療失敗した後に併用する段階的治療とを比較した副次評価項目である。その差はわずかに10％であり、単純にいえば90％の患者はどちらの治療法でも結果は同じだったことになる。しかしこの点についても解釈に注意が必要である。実臨床で併用療法に移行する、言い換えればメトホルミンに他の血糖降下薬を追加するのは容易でないのに対して、本試験では1回目の治療失敗患者はすべて併用療法に移行している点である。したがってリアルワールドにおける両群の差が10％以上になる可能性は十分にある。　2型糖尿病治療においてもclinical inertiaの重要性が強調されている。しかしあらゆる治療にはbenefitとharmがある。天秤の皿の一方に載せるのがclinical inertiaとすればもう一方の皿に載せるべきはovertreatmentであろう。もしすべての患者に早期併用療法を実施したとすると、本試験の結果によればその中の約40％の患者は不要な治療、すなわちovertreatmentを受けたことになる。本試験はclinical inertiaとovertreatmentとのバランスの重要性をVERIFYした試験といっても良いだろう。（12月2日　一部記事内容を修正いたしました）