2022年6月、日本サイコオンコロジー学会と日本がんサポーティブケア学会の合同編集により「遺族ケアガイドライン」が発刊された。本ガイドラインには“がん等の身体疾患によって重要他者を失った遺族が経験する精神心理的苦痛の診療とケアに関するガイドライン”とあるが、がんにかかわらず死別を経験した誰もが必要とするケアについて書かれているため、ぜひ医療者も自身の経験を照らし合わせながら、自分ごととして読んでほしい一冊である。　だが、本邦初となるこのガイドラインをどのように読み解けばいいのか、非専門医にとっては難しい。そこで、なぜこのガイドラインが必要なのか、とくに読んでおくべき項目や臨床での実践の仕方などを伺うため、日本サイコオンコロジー学会ガイドライン策定委員会の遺族ケア小委員会委員長を務めた松岡 弘道氏（国立がん研究センター中央病院精神腫瘍科／支持療法開発センター）を取材した。ガイドラインの概要　本書は4つに章立てられ、II章は医療者全般向けで、たとえば、「遺族とのコミュニケーション」（p29）には、役に立たない援助、遺族に対して慎みたい言葉の一例が掲載されている。III章は専門医向けになっており、臨床疑問（いわゆるClinical questionのような疑問）2点として、非薬物療法に関する「複雑性悲嘆の認知行動療法」と薬物療法に関する「一般的な薬物療法、特に向精神薬の使い方について」が盛り込まれている。第IV章は今後の検討課題や用語集などの資料が集約されている。遺族の心、喪失と回復を行ったり来たり　人の死というは“家族”という単位だけではなく、友人、恋人や同性愛者のパートナーのように社会的に公認されていない間柄でも生じ（公認されない悲嘆）、生きている限り誰もが必ず経験する。そして皮肉なことに、患者家族という言葉は患者が生存している時点の表現であり、亡くなった瞬間から“遺族”になる。そんな遺族の心のケアは緩和ケアの主たる要素として位置付けられるが、多くの場合は自分自身の力で死別後の悲しみから回復していく。ところが、死別の急性期にみられる強い悲嘆反応が長期的に持続し、社会生活や精神健康など重要な機能の障害をきたす『複雑性悲嘆（CG：complicated grief）』という状態になる方もいる。CGの特徴である“6ヵ月以上の期間を経ても強度に症状が継続していること、故人への強い思慕やとらわれなど複雑性悲嘆特有の症状が非常に苦痛で圧倒されるほど極度に激しいこと、それらにより日常生活に支障をきたしていること”の3点が重要視されるが、この場合は「薬物治療の必要性はない」と説明した。　一方でうつ病と診断される場合には、専門医による治療が必要になる。これを踏まえ松岡氏は「非専門医であっても通常の悲嘆反応なのかCGなのか、はたまた精神疾患なのかを見極めるためにも、CG・大うつ病性障害（MDD）・心的外傷後ストレス障害（PTSD）の併存と相違（p54図1）、悲嘆のプロセス（p15図1：死別へのコーピングの二重過程モデル）を踏まえ、通常の悲嘆反応がどのようなものなのかを理解しておいてほしい」と強調した。医師ができる援助と“役に立たない”援助　死別後の遺族の支援は「ビリーブメントケア（日本ではグリーフケア）」と呼ばれる。その担い手には医師も含まれ、遺族の辛さをなんとかするために言葉かけをする場面もあるだろう。そんな時に慎みたい言葉が『寿命だったのよ』『いつまでも悲しまないで』などのフレーズで、遺族が傷つく言葉の代表例である。言葉かけしたくも言葉が見つからないときは、正直にその旨を伝えることが良いとされる。一方、遺族から見て有用とされるのは、話し合いや感情を出す機会を持つことである。　そのような機会を提供する施設が国内でも設立されつつあるが、現時点で約50施設と、まだまだ多くの遺族が頼るには程遠い数である。この状況を踏まえ、同氏は「医師や医療者には患者の心理社会的背景を意識したうえで診療や支援にあたってほしいが、実際には多忙を極める医師がここまで介入することは難しい」と話し、「遺族の状況によってソーシャルワーカーなどに任せる」ことも必要であると話した。　なお、メンタルヘルスの専門家（精神科医、心療内科医、公認心理師など）に紹介すべき遺族もいる。それらをハイリスク群とし、特徴を以下のように示す。＜強い死別反応に関連する遺族のリスク因子＞（p62 表4より）（1）遺族の個人的背景・うつ病などの精神疾患の既往、虐待やネグレクト・アルコール、物質使用障害・死別後の睡眠障害・近親者（とくに配偶者や子供の死）・生前の患者に対する強い依存、不安定な愛着関係や葛藤・低い教育歴、経済的困窮・ソーシャルサポートの乏しさや社会的孤立（2）治療に関連した要因・治療に対する負担感や葛藤・副介護者の不在など、介護者のサポート不足・治療やケアに関する医療者への不満や怒り・治療や関わりに関する後悔・積極的治療介入（集中治療、心肺蘇生術、気管内挿管）の実施の有無（3）死に関連した要因・病院での死・ホスピス在院日数が短い・予測よりも早い死、突然の死・死への準備や受容が不十分・「望ましい死」であったかどうか・緩和ケアや終末期の患者のQOLに対する遺族の評価　上記を踏まえたうえで、遺族をサポートする必要がある。不定愁訴を訴える患者、実は誰かを亡くしているかも　一般内科には不定愁訴で来院される方も多いだろうが、「遺族になって不定愁訴を訴える」ケースがあるそうで、それを医療者が把握するためにも、原因不明の症状を訴える患者には、問診時に問いかけることも重要だと話した。＜表5　遺族の心身症の代表例＞（p64より一部抜粋）1.呼吸器系（気管支喘息、過換気症候群など）2.循環器系（本態性高血圧症など）3.消化器系（胃・十二指腸潰瘍、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群など）4.内分泌・代謝系（神経性過食症、単純性肥満症など）5.神経・筋肉系（緊張型頭痛、片頭痛など）6.その他（線維筋痛症、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎など）　最後に同氏は高齢化社会特有の問題である『別れのないさよなら』について言及し、「これは死別のような確実な喪失とは異なり、あいまいで終結をみることのない喪失に対して提唱されたもの。高齢化が進み認知症患者の割合が高くなると『別れのないさよなら』も増える。そのような家族へのケアも今後の課題として取り上げていきたい」と締めくくった。書籍紹介『遺族ケアガイドライン』

　6歳未満のアトピー性皮膚炎患児の治療において、インターロイキン（IL）-4とIL-13を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体デュピルマブはプラセボと比較して、皮膚症状や徴候を有意に改善し、安全性プロファイルも許容範囲であることが、米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らが実施した「LIBERTY AD PRESCHOOL試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年9月17日号に掲載された。北米と欧州の第III相無作為化プラセボ対照比較試験　LIBERTY AD PRESCHOOL試験は、中等症～重症のアトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的とする第II/III相試験であり、今回は第III相の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の結果が報告された（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成を受けた）。本研究は、北米と欧州の31施設で行われ、2020年6月30日～2021年2月12日の期間に参加者が登録された。　対象は、生後6ヵ月～＜6歳の中等症～重症のアトピー性皮膚炎で、糖質コルチコイドによる局所治療の効果が不十分な患児であった。被験者は、low-potencyの糖質コルチコイド（酢酸ヒドロコルチゾン1％含有クリーム）による局所治療に加え、デュピルマブまたはプラセボを4週ごとに16週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週時のInvestigator’s Global Assessment（IGA）スコア0～1点（皮膚症状が消失またはほぼ消失）とされた。主要エンドポイント：28％ vs.4％　162例（年齢中央値4.0歳、男児61％）が登録され、デュピルマブ群に83例、プラセボ群に79例が割り付けられた。それぞれ82例（99％）および75例（95％）が、試験薬の投与を完遂した。　16週時に、IGAスコア0～1点を達成した患児は、デュピルマブ群が23例（28％）と、プラセボ群の3例（4％）に比べ有意に優れた（群間差：24％、95％信頼区間[CI]：13～34、p＜0.0001）。　主な副次エンドポイントであるEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから16週までの75％以上の改善（EASI-75）を達成した患児は、それぞれ44例（53％）および8例（11％）であり、デュピルマブ群で有意に割合が高かった（群間差：42％、95％CI：29～55、p＜0.0001）。　また、EASIのベースラインから16週までの変化率（デュピルマブ群－70.0％ vs.プラセボ群－19.6％、群間差：－50.4％、95％CI：－62.4～－38.4、p＜0.0001）および最悪の痒み/掻破の数値評価尺度（NRS）スコアのベースラインから16週までの変化率（－49.4％ vs.－2.2％、－47.1％、－59.5～－34.8、p＜0.0001）は、いずれもデュピルマブ群で有意に良好だった。　16週の投与期間中に、1つ以上の治療関連有害事象を発現した患児は、デュピルマブ群が83例中53例（64％）、プラセボ群は78例中58例（74％）であり、両群で同程度であった。とくに注目すべき有害事象として、デュピルマブ群で結膜炎が3例（4％）に認められた（プラセボ群は0例）。デュピルマブ関連の有害事象では、アトピー性皮膚炎のフレアによる治療中止が1例みられたが、重篤な有害事象は発現しなかった。　著者は、「これらの結果は、アトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性に関する重要な臨床データであり、世界中の臨床現場に有益な情報を提供し、変化をもたらす可能性がある」としている。

　アトピー性皮膚炎（AD）患者、とくにJAK阻害薬による治療を受ける患者は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高くなるなのか。これまで明らかになっていなかったこの懸念について、台湾・台北栄民総医院のTai-Li Chen氏らがシステマティック・レビューとメタ解析を行い、現状で入手可能なエビデンスで、ADあるいはJAK阻害薬とVTEリスク増大の関連を示すものはないことを明らかにした。著者は、「今回の解析結果は、臨床医がAD患者にJAK阻害薬を処方する際の参考となるだろう」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月24日号掲載の報告。　研究グループは、ADとVTE発生の関連を調べ、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発生リスクを評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceのデータベースを、それぞれ創刊から2022年2月5日まで、言語や地理的制限を設けずに検索。ADとVTEの関連を調べたコホート試験、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTEイベントを報告していた無作為化比較試験（RCT）を適格とした。最初に検索した論文の約0.7％が適格基準を満たした。　データは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに準拠して抽出・包含し、包含したコホート試験とRCTのバイアスリスクは、Newcastle-Ottawa ScaleおよびCochrane Risk of Bias Tool 2で評価。ランダム効果モデル解析で、VTE発生の統合ハザード比（HR）およびリスク差を算出し、評価した。　主要評価項目は、VTE発生とADのHR、およびJAK阻害薬治療を受けるAD患者とプラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発生のリスク差であった。　主な結果は以下のとおり。・コホート試験2件とRCT 15件の被験者46万6,993例が包含された。・メタ解析では、ADとVTE発生の有意な関連は認められなかった（HR：0.95、95％信頼区間[CI]：0.62～1.45、VTE発生率：0.23イベント/100患者年）。・全体では、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発症者は0.05％（5,722例中3例）であったのに対して、プラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発症者は0.03％（3,065例中1例）であった（Mantel-Haenszel検定によるリスク差：0［95％CI：0～0］）。・VTE発生率は、JAK阻害薬を受けるAD患者で0.15イベント/100患者年、プラセボを受けるAD患者では0.12イベント/100患者年であった。・これらの解析所見は、4種のJAK阻害薬（アブロシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、SHR0302）においても同様だった。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）患者におけるデュピルマブによる治療継続率と関連因子が、オランダ・ユトレヒト大学のLotte S. Spekhorst氏らが行った多施設前向き日常臨床BioDayレジストリのデータを解析したコホート試験により示された。デュピルマブ治療継続率は、1年時90.3％、3年時も78.6％と良好であったこと、また、ベースラインで免疫抑制剤を使用していた患者や4週目で治療効果が示されない患者は、治療中断となる傾向があることなどが明らかにされた。著者は、「今回示されたデータは、アトピー性皮膚炎のデュピルマブ治療に関する、より多くの洞察と新しい視点を提供するもので、患者に最適なアウトカムをもたらすことに寄与するだろう」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月10日号掲載の報告。　研究グループは、これまで不足していたアトピー性皮膚炎患者におけるデュピルマブ治療の継続率と、関連因子を特定するコホート試験を、多施設前向き日常臨床BioDayレジストリのデータをベースに行った。BioDayレジストリには、オランダの大学病院4施設および非大学病院10施設で被験者が募集され、解析には、4週以上追跡を受けていた18歳以上の患者が包含された。BioDayレジストリで、デュピルマブ治療を受けた最初の患者が記録されたのは2017年10月であった。2020年12月時点でデータをロックし、データ解析は2017年10月～2020年12月に行われた。　治療継続率はカプランマイヤー生存曲線で、また関連特性を単変量および多変量Cox回帰法を用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・合計715例の成人AD患者（平均年齢41.8［SD 16.0］歳、男性418例［58.5％］）が解析に含まれた。・デュピルマブの治療継続率は1年時90.3％、2年時85.9％、3年時78.6％であった。・無効性により治療の継続が短期となった特性として、ベースラインでの免疫抑制剤の使用（ハザード比[HR]：2.64、95％信頼区間[CI]：1.10～6.37）、4週時点で非レスポンダー（8.68、2.97～25.35）が特定された。・有害事象により治療の継続が短期であった特性としては、ベースラインでの免疫抑制剤の使用（HR：2.69、95％CI：1.32～5.48）、65歳以上（2.94、1.10～7.87）、そしてInvestigator Global Assessmentスコアできわめて重症なAD（3.51、1.20～10.28）が特定された。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）に対するtralokinumab（トラロキヌマブ、本邦承認申請中）の長期治療について、最長2年治療の忍容性は良好であり、ADの徴候と症状のコントロール維持が確認された。tralokinumabは、アトピー性皮膚炎関連の皮膚の炎症やかゆみに関与するIL-13のみを選択的に阻害する生物学的製剤で、第III相試験では最長1年にわたり、中等症～重症アトピー性皮膚炎成人患者の病変範囲・重症度を持続的に改善することが確認されている。中等症～重症アトピー性皮膚炎患者においては長期にわたる治療が必要として現在、非盲検下で5年延長試験「ECZTEND試験」が進行中であり、米国・Oregon Medical Research CenterのAndrew Blauvelt氏らが、事後中間解析における最長2年のIL-13のみを選択的に阻害する生物学的製剤tralokinumabの安全性と有効性を評価した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2022年7月18日号掲載の報告。IL-13のみを選択的に阻害するtralokinumabがアトピー性皮膚炎を改善　ECZTEND試験は、tralokinumabの先行試験（PT試験）に参加した中等症～重症AD患者を対象に、tralokinumab（2週ごとに300mg皮下投与）＋局所コルチコステロイドの安全性と有効性を評価する5年延長試験。　安全性の解析は、tralokinumab曝露期間にかかわらず、ECZTEND試験に登録されたPT試験を完了した成人を対象とした。有効性の解析は、ECZTEND試験で1年以上tralokinumab治療を受けた成人参加者とし、サブグループ解析では、2年（PT試験で1年、ECZTEND試験で1年）治療を受けた成人参加者を評価対象とした。　主要エンドポイントは、延長試験期間中における有害事象（AE）の発生件数。副次エンドポイントは、PT試験と比較したIGAスコア0/1の達成患者割合およびEASI-75達成患者割合であった。　IL-13のみを選択的に阻害するtralokinumabの安全性と有効性を評価した主な結果は以下のとおり。・安全性解析には1,174例（年齢中央値38.0歳、男性57.5％、罹病期間中央値27.0年）、2年有効性解析には345例（42.0歳、58.8％、30.0年）が含まれた。・安全性解析（1,174例）において、tralokinumab累積曝露は1,235.7患者年で、曝露補正後AE発生頻度は、100患者年曝露当たり237.8件であった。・頻度の高いAEの曝露補正後発生率は、PT試験と同程度か低率であった。・2年有効性解析（345例）において、ADの範囲・重症度の改善は持続しており、EASI-75達成患者割合は82.5％であった。・本解析は、選択バイアスの可能性、プラセボ群未設定、一部の被験者がPT試験とECZTEND試験で治療ギャップを経験した、などの点で限界がある。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）患者において、外用療法へのアブロシチニブ1日1回200mg併用はデュピルマブ併用と比較し、かゆみおよび皮膚症状の早期改善に優れており、忍容性は同様に良好であったことが、ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのKristian Reich氏らが実施した第III相無作為化二重盲検実薬対照ダブルダミー並行群間比較試験「JADE DARE試験」の結果、示された。先行の第III相試験では、中等症～重症の成人AD患者において、プラセボに対するアブロシチニブの有効性が確認されていた。Lancet誌2022年7月23日号掲載の報告。ステロイド外用薬等との併用で早期治療効果を評価　JADE DARE試験は、オーストラリア、ブルガリア、カナダ、チリ、フィンランド、ドイツ、ハンガリー、イタリア、ラトビア、ポーランド、スロバキア、韓国、スペイン、台湾、米国の151施設で実施された（2021年7月13日試験終了）。全身療法を必要とする、または外用薬で効果不十分な18歳以上の中等症～重症のAD患者を対象とし、アブロシチニブ（1日1回200mg経口投与）群またはデュピルマブ（2週間ごと300mg皮下投与）群に1対1の割合で無作為に割り付け、26週間投与した。全例が、ステロイド外用薬（弱～中力価）、外用カルシニューリン阻害薬、または外用ホスホジエステラーゼ4阻害薬の併用を必須とした。　主要評価項目は、2週時のPeak Pruritus Numerical Rating Scale（PP-NRS）スコアがベースラインから4点以上改善（PP-NRS4）達成、4週時の湿疹面積・重症度指数（Eczema Area and Severity Index：EASI）スコアが90％以上改善（EASI-90）達成に基づく奏効率とした。　無作為に割り付けされ、治験薬を少なくとも1回投与された患者を有効性および安全性の解析対象集団とし、両側有意水準0.05で逐次多重検定によりファミリーワイズの第1種の過誤をコントロールした。2週時のかゆみと皮膚症状、アブロシチニブで有意に改善　2020年6月11日～12月16日の期間に940例がスクリーニングされ、727例が登録・割り付けされた（アブロシチニブ群362例、デュピルマブ群365例）。　2週時にPP-NRS4を達成した患者の割合は、アブロシチニブ群（172/357例、48％［95％信頼区間[CI]：43.0～53.4］）がデュピルマブ群（93/364例、26％［21.1～30.0］）より高く（群間差：22.6％［95％CI：15.8～29.5］、p＜0.0001）、4週時にEASI-90を達成した患者の割合も同様（アブロシチニブ群101/354例・29％［23.8～33.2］vs.デュピルマブ群53/364例・15％［10.9～18.2］、群間差：14.1％［8.2～20.0］、p＜0.0001）であり、アブロシチニブ群のほうが主要評価項目を達成した割合が高かった。　有害事象は、アブロシチニブ群で362例中268例（74％）、デュピルマブ群で365例中239例（65％）に認められた。治療に関連しない死亡がアブロシチニブ群で2例報告された。

　母体へのビタミンD補充が、出生児の4歳時までのアトピー性湿疹リスクを減少させたことが、英国・サウサンプトン大学のSarah El-Heis氏らによる無作為化試験「UK Maternal Vitamin D Osteoporosis Study（MAVIDOS）」で示された。これまで、母体へのビタミンD補充と出生児のアトピー性湿疹リスクとを関連付けるエビデンスは一貫しておらず、大半が観察試験のデータに基づくものであった。著者は、「今回のデータは、乳児のアトピー性湿疹リスクに対する胎児期のビタミンD（コレカルシフェロール）補充の保護効果に関する無作為化試験初のエビデンスであり、保護効果が母乳中のコレカルシフェロール値上昇による可能性を示唆するものであった」と述べ、「所見は、アトピー性湿疹への発育上の影響と、アトピー性湿疹への周産期の影響は修正可能であることを支持するものである」とまとめている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2022年6月28日号掲載の報告。　研究グループは、二重盲検無作為化プラセボ対照試験「MAVIDOS」の被験者データを用いて、妊娠中の母体へのコレカルシフェロール補充と、出産児のアトピー性湿疹リスクへの影響を月齢12、24、48ヵ月の時点で調べる検討を行った。　MAVIDOSでは、妊産婦は、コレカルシフェロールを投与する群（1,000 IU/日、介入群）または適合プラセボを投与する群（プラセボ群）に無作為に割り付けられ、おおよそ妊娠14週から出産まで服用した。主要アウトカムは、新生児の全身の骨ミネラル含有量であった。　主な結果は以下のとおり。・出生児のアトピー性湿疹（UK Working Party Criteria for the Definition of Atopic Dermatitisに基づく）の有病率の確認は、月齢12ヵ月で635例、同24ヵ月で610例、同48ヵ月で449例を対象に行われた。・母体および出生児の特性は、介入群のほうで授乳期間が長期であったことを除けば、両群で類似していた。・母乳育児期間を調整後、介入群の出生児のアトピー性湿疹のオッズ比（OR）は、月齢12ヵ月時点では有意に低かった（OR：0.55、95％信頼区間[CI]：0.32～0.97、p＝0.04）。・介入の影響は徐々に減弱し、月齢24ヵ月時（OR：0.76、95％CI：0.47～1.23）、月齢48ヵ月時（0.75、0.37～1.52）は統計学的な有意差は認められなかった。・月齢12ヵ月時の湿疹に関連した介入と母乳育児期間の統計学的相互作用について、有意性はみられなかった（p＝0.41）。・ただし、介入群の乳児湿疹リスクの低下は、母乳育児期間が1ヵ月以上の乳児では有意差が認められたが（OR：0.48、95％CI：0.24～0.94、p＝0.03）、1ヵ月未満の乳児では有意差は認められなかった（0.80、0.29～2.17、p＝0.66）。

　サノフィは2022年6月14日付のプレスリリースで、同社のデュピクセント（一般名：デュピルマブ）について、生後6ヵ月から18歳未満の日本人アトピー性皮膚炎患者を対象とした第III相試験の結果を発表した。本試験における主要評価項目EASI-75の達成割合は、プラセボ投与群と比較してデュピクセント投与群で有意に高く、小児アトピー性皮膚炎の症状軽減に対する同製剤の有効性が示された。安全性データは、これまでのデュピクセントの安全性プロファイルと一致していた。デュピクセントの小児患者のEASI-75達成割合は43％でプラセボ群は19％　中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者は、ステロイド外用剤（TCS）やタクロリムス外用剤による適切な治療を一定期間実施しても十分な効果が得られず、高頻度かつ長期間の再燃が認められる場合がある。しかし、若年層では治療選択肢が限られており、アンメットニーズが存在している。　デュピクセントは既に、既存治療で効果不十分な、成人のアトピー性皮膚炎患者に対して薬事承認されている。今回発表された試験は、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験で、中等症から重症のアトピー性皮膚炎と診断され既存療法で効果不十分な、生後6ヵ月から18歳未満の日本人小児患者62名を対象としている。TCSを標準治療薬とし、デュピクセントを併用した群とプラセボ投与群との比較により、小児アトピー性皮膚炎に対するデュピクセントの有効性と安全性を評価した。　小児アトピー性皮膚炎に対するデュピクセントの有効性と安全性を評価した主な結果は以下の通り。・主要評価項目である、投与16週時点のベースラインからのEASI-75達成割合は、デュピクセント投与群で43％、プラセボ投与群で19％だった（p＝0.0304）。・安全性データは、デュピクセントで確立している安全性プロファイルと一致するもので、新たな有害事象は報告されなかった。　本試験で確認されたデュピクセントの有効性と安全性の詳細は、今後学会で公表される見通し。現在、国内における小児アトピー性皮膚炎へのデュピクセントの使用は臨床開発中であり、今後、本試験の結果をもとに生後6ヵ月以上18歳未満の小児を対象とした、製造販売承認事項一部変更申請を国内で実施する予定としている。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者（青少年および成人）に対するJAK阻害薬ウパダシチニブの有効性と安全性について、2つのプラセボ対照試験結果の長期52週時のフォローアップデータ解析の結果を、米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが発表した。ベネフィット・リスクのプロファイルは良好であり、16週時点で認められた有効性は52週時点でも確認されたという。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年3月9日号掲載の報告。　研究グループが、アトピー性皮膚炎患者に対するウパダシチニブの長期（52週）の有効性と安全性を評価するため解析した2つの試験は、いずれも現在進行中の第III相二重盲検プラセボ対照反復無作為化試験「Measure Up 1試験」と「Measure Up 2試験」。それぞれ、151施設および154施設で中等症～重症アトピー性皮膚炎の青少年および成人患者が参加している。今回の解析のためのデータカットオフ日は、それぞれ2020年12月21日と2021年1月15日であった。　主要評価項目は、安全性および有効性で、湿疹面積・重症度指数（EASI）75％改善および試験担当医によるアトピー性皮膚炎の総合評価（vIGA-AD）スコアが2段階以上改善を伴うスコア0（消失）または1（ほぼ消失）への達成などで評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析に含まれた被験者は、2試験で計1,609例（平均年齢33.8［SD 15.6］歳、女性727例［45.2％］、男性882例［54.8％］）であった。・16週時点の有効性は、52週時点まで持続していた。・52週時点のEASI 75％改善達成率は、15mg用量服用患者群で、Measure Up 1試験被験者82.0％（95％信頼区間[CI]：77.0～86.9）、Measure Up 2試験被験者79.1％（73.9～84.4）、30mg用量服用患者群でそれぞれ84.9％（80.3～89.5）、84.3％（79.6～89.0）であった。・52週時点の2段階以上の改善を伴うvIGA-ADスコア達成率は、スコア0への改善達成率が各試験被験者59.2％（95％CI：52.9～65.5）、52.6％（46.2～59.1）であり、スコア1への改善達成率がそれぞれ62.5％（56.3～68.7）、65.1％（58.9～71.2）であった。・有害事象による治療中止は全体的に低調だったが、30mg用量群でわずかに高率に認められた。両用量とも忍容性は良好で、新たな安全性シグナルはみられなかった。

1 疾患概要■ 定義円錐角膜は、進行性の両眼角膜中央部もしくは下方の菲薄化と突出を来す疾患であり、近視化と不正乱視による視力低下を来す。■ 疫学円錐角膜の発症頻度は、450〜2,000人に1人とされてきた。しかし、診断技術の進歩により、軽症の円錐角膜の検出頻度が上がっている。屈折矯正外来を訪れる患者のうち円錐角膜または円錐角膜疑い患者は5％前後にみられる。また、難波らの調査からは、疑い例も含めると日本人の約100人に1人程度の有病率であるという結果が報告されていることから、軽症例も含めると従来考えられているよりも罹患人口が多い可能性が高い。性差については報告により異なるが、わが国では男性に多いという報告が多数ある。■ 病因明らかな病因はいまだに不明である。数多くの遺伝子変異が報告されているが、実際に遺伝的素因が明らかな例はあまり多くない。ダウン症候群やレーバー先天盲、エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群などでは円錐角膜の発症率が高いことが知られている。その他リスクファクターとしては、アトピーなどのアレルギー眼疾患、頻繁に目をこする、などが挙げられる。■ 症状軽度の症例では自覚症状はほとんどない場合もあるが、中等度以上になると近視性乱視と不正乱視が出現する。そのために眼鏡矯正視力が不良になりハードコンタクトレンズによる矯正が必要になる。ほとんどの場合両眼性に生じるが、程度に左右差があることも多い。■ 分類角膜の突出部位別の分類としては、以下のものがある。Nipple角膜中央の狭い範囲（5ミリ以下）に突出がみられるもの。Oval     突出部位が中央やや下方にみられるもの。最も頻度が高い。Globus突出部位が角膜の4分の3の範囲に及ぶもの。また、重症度分類としては、Amsler分類（表）が古くから用いられているが、測定機器の進歩によって、細隙灯顕微鏡で検出できない初期の変化が捉えられるようになってきたために、見直す必要がある。表　Amsler-Krumeich分類画像を拡大する■ 予後円錐角膜の多くは思春期から青年期にかけて発症し、その後加齢とともに進行するが、中年以降になると進行速度が緩やかになってやがて停止する。しかしながら、進行の有無やスピードには個人差が大きく、近年の報告によれば30歳以降でも進行する症例もみられることが明らかになっている。経過中に、デスメ膜破裂を来す場合がある。局所的な実質の浮腫と、それに伴う急速な視力低下と軽度の眼痛を認める（急性水腫：図1）。浮腫は自然に軽快するが、実質瘢痕を残すと視力が回復せずに角膜移植が必要となることもあるので、急性水腫を来さないような治療方針を建てることが重要となる。図1　急性水腫の前眼部所見急激に発症する角膜中央部の浮腫で、スリットランプでしばしば実質の裂隙とデスメ膜の断裂を認める。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）円錐角膜の診断には、正確な視力検査、自覚的屈折検査と角膜形状解析検査を行う必要がある。細隙顕微鏡での異常所見としては、角膜中央〜Vogt’s striae（角膜実質の線状の皺壁：図2）、Fleisher ring（突出部の周辺に認められるリング状のヘモジデリン沈着）、上皮化の瘢痕などが挙げられ、主として中等症以上で初めて認められる。図2 Vogt’s striae突出部に生じる細かい実質の皺壁。初期の円錐角膜の診断には、角膜トポグラフィー（形状解析検査）が有用であり、角膜中央から下方の前方突出が特徴的である（図3）。図3　典型的な円錐角膜の角膜トポグラフィー像下方角膜曲率の急峻化を認める。近年では、多くの機器で円錐角膜のスクリーニングプログラムが搭載されている。より初期の診断には、角膜前面だけではなく後面も評価でき、角膜厚の分布も検出できる角膜トモグラフィー（断層撮影）の感度が高い。さらに、角膜形状でなく生体力学的特性を調べる検査の有用性も報告されている。鑑別疾患としては、円錐角膜よりも周辺部角膜の菲薄化と突出を来たすペルーシド角膜辺縁変性が挙げられる。円錐角膜よりも発症が遅く進行が停止するまでの期間も長い。その他、レーシックなどの角膜屈折矯正手術後の角膜拡張症（エクタジア）も円錐角膜と同様の所見を呈する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）円錐角膜の治療は、視力矯正と進行予防の2つの目的があり、前者はさらに保存的治療と外科的治療に分かれる。■ 視力矯正1）保存的治療軽度の場合は眼鏡やソフトコンタクトレンズも用いられるが、一般的には酸素透過性ハードコンタクトレンズによる矯正が中心となる。角膜突出の程度が強くなると、多段階のベースカーブを有する円錐角膜用のハードコンタクトレンズが必要となる場合もある。ハードコンタクトレンズに伴う異物感が強い場合は、ソフトコンタクトレンズの上にハードコンタクトレンズを乗せる“piggy-back”とよばれる装用法や、中心部がハードレンズで周辺部がソフトレンズのハイブリッドレンズ、あるいは強膜レンズが用いられることもある。2）外科的治療軽度の非進行例については、有水晶体眼内レンズによる近視・乱視の矯正も試みられている。近年、角膜実質の混濁をともなわない例については、角膜実質にPMMA製のリングを入れる「角膜内リング」も一部で行われるようになった（国内未承認）。これによって角膜形状の改善とハードコンタクトレンズ装用感の向上が得られる場合がある。保存的治療で充分な視力矯正が得られない場合、角膜移植が1つの選択となりうる。かつては角膜全層を移植する「全層角膜移植」が広く行われたが、術後合併症への対策が欠かせないという欠点があり、それを補うために角膜実質をデスメ膜の直上まで切除して移植する「深層層状角膜移植」が行われているが、手術手技が難しいという欠点を持つ。■ 進行抑制約20年前から、「角膜クロスリンキング」という円錐角膜の進行抑制を目的とした治療が、諸外国で広く行われるようになった（国内未承認）。角膜実質内にリボフラビン（ビタミンB12）を浸透させた後に、紫外線を照射することで角膜実質のコラーゲン線維の架橋を促して強度を向上させる。これまでの研究で、円錐角膜の進行抑制が大半の例で得られ、若干の形状改善効果もあることが報告されている。進行抑制が得られれば、角膜移植などの外科的治療を受けずに済む可能性が高く、患者の生活の質の向上に役立つ。4 今後の展望上に挙げた治療法のいくつかは保険未収載であったり、機器の承認が取れていないため、治療は多くの場合が自費診療として行われる。特に角膜クロスリンキングは、疾患の進行抑制を効率で得られるために患者のQOLを長期にわたって改善できることが海外で報告されており、わが国でも早急に実施体制が整うことが求められる。また、多くの円錐角膜患者にとってハードコンタクトレンズは生活に欠かせないが、市町村によってはその購入に対する補助がなされないなど、患者負担が大きいことが問題となっている。5 主たる診療科眼科。しかし多くの例では、眼鏡店やコンタクトレンズ販売店、あるいは屈折矯正手術施行施設を訪れることも多く、これらの施設で適切に円錐角膜の診断をつけることが重要である。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報円錐角膜研究会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）National Keratoconus Foundation（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Amsler M. Ophtalmologica. 1946;111:96–101.公開履歴初回2023年3月8日

　日本人のアトピー性皮膚炎（AD）の治療として、経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬ウパダシチニブ＋ステロイド外用薬（TCS）併用の安全性を検討した、京都府立医科大学の加藤 則人氏らによる第III相無作為化二重盲検試験「Rising Up試験」の24週の中間解析結果が発表された。ウパダシチニブに関する既報の知見と、概して一致した結果が示され、安全性について新たなリスクは検出されなかったという。JAAD International誌2022年3月号掲載の報告。　Rising Up試験は、12～75歳の日本人の中等症～重症AD患者を対象とし、被験者を無作為に1対1対1の3群に割り付け、（1）ウパダシチニブ15mg＋TCS、（2）ウパダシチニブ30mg＋TCS、（3）プラセボ＋TCSをそれぞれ投与した。安全性は、有害事象と検査データに基づき評価した。　主な結果は以下のとおり。・272例（成人243例、未成年29例）が無作為化を受けた（治療開始は2018年11月17日）。・重篤な有害事象の発現頻度は24週時点で、ウパダシチニブ＋TCS投与の両群がプラセボ＋TCS群よりも高率であったが、用量間では類似していた（15mg＋TCS群：56％、30mg＋TCS群：64％、プラセボ＋TCS群：42％）。・ウパダシチニブ＋TCS投与群はプラセボ＋TCS群と比べて、にきびの発現頻度が高かった（すべて軽症～中等症、治療中止となった症例なし）。発現頻度は、15mg＋TCS群13.2％、30mg＋TCS群19.8％、プラセボ＋TCS群5.6％。・さらに、15mg＋TCS群よりも30mg＋TCS群で、帯状疱疹（30mg＋TCS群：4.4％ vs.15mg＋TCS群：0％）、貧血（1.1％ vs.0％）、好中球減少症（4.4％ vs.1.1％）の発現頻度が高かった。なお、これらのイベントはプラセボ＋TCS群では報告されなかった。・血栓塞栓性イベント、悪性腫瘍、消化管穿孔、活動性結核、死亡の発生は報告されなかった。

ママに聞いてみよう（6）乳児のアトピーに悩む家族へのアドバイス講師：堀　美智子氏 ／ 医薬情報研究所 (株)エス・アイ・シー取締役、日本女性薬局経営者の会 会長動画解説アトピー性皮膚炎の乳児のスキンケアで何に気を付けるのか、卵などの食物アレルギーの原因になる食べ物はいつから食べさせてよいのか、悩む母親に適切なアドバイスができますか？最新の知見を踏まえて、美智子先生が教えます。

　米国・イェール大学のBruce Strober氏らは、臨床試験に参加しデュピルマブ治療を受けたアトピー性皮膚炎（AD）患者の、自己申告に基づく疾患コントロールおよびQOLをオンラインサーベイにて評価した。結果は臨床試験での患者報告アウトカムと一致しており、治療満足度を含むすべての患者報告アウトカムについてベースラインと比較して統計学的に有意な改善が示され、デュピルマブ治療は最長12ヵ月にわたる迅速かつ持続的な疾患コントロールと関連していることが見いだされた。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年12月15日号掲載の報告。　研究グループは、米国の患者サポートプログラムを通じて、デュピルマブ治療を開始した成人の中等症～重症ADで試験参加に同意した患者を対象に、治療開始前（ベースライン）と開始後1、2、3、6、9、12ヵ月時点でのオンラインサーベイを行うコホート試験を実施した。　データは、2018年1月～2020年1月に収集され、2020年5月に解析が行われた。主要評価項目は、Atopic Dermatitis Control Tool（ADCT）で測定した疾患コントロール、併用AD療法、治療満足度、Numerical Rating Scale（NRS）を用いた皮膚症状（皮膚の痛み、火傷/熱感、敏感肌）の評価、再燃、Dermatology Life Quality Indexで評価した健康関連QOL、ADCTの項目と質問票で評価した睡眠障害、ADに特異的な労働生産性および活動障害に関する質問票（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire：WPAI）への回答であった。　主な結果は以下のとおり。・デュピルマブ治療を開始した699例（女性61.7％、白人73.7％）のうち、632例が1ヵ月時点のサーベイを、また483例が12ヵ月時点のサーベイを完遂した。・ベースラインと比べて、1ヵ月時点で多くの患者が十分な疾患コンロトールを得ており（60.9％、対ベースライン［5.3％］のp＜0.001）、さらに12ヵ月時点で改善が進んでいた（77.4％、同p＜0.001）。・他のAD治療の併用は、評価を重ねるたびに使用が減少していた。たとえば局所コルチコステロイドの併用は、ベースライン68.1％から12ヵ月時点40.4％に、全身性コルチコステロイドの併用は同34.9％から6.2％に減少していた（ともに対ベースラインのp＜0.001）。・AD治療への満足度は、評価を重ねるたびにベースライン（17.7％）より高まり、12ヵ月時点では85.1％であった（対ベースラインのp＜0.001）。・患者は各評価時にベースラインと比較して、再燃、かゆみ、皮膚症状が軽減したこと、また、睡眠、健康関連QOL、日常活動が改善したことを報告した。・結果は、観察データと、欠測データについてパターン混合モデルを用いて処理した代入データで一貫していた。

アトピー性皮膚炎を全身治療する経口JAK阻害薬「サイバインコ錠50mg/100mg/200mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「アブロシチニブ（商品名：サイバインコ錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。本剤は、全身療法が可能な経口剤であり、既存治療で効果不十分な中等症～重症のアトピー性皮膚炎の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎（AD）の適応で、2021年9月27日に承認され、同年12月13日に発売されました。なお、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬による適切な治療を一定期間施行しても十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に使用します。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上の小児には、アブロシチニブとして100mgを1日1回経口投与します。患者の状態に応じて200mgを1日1回投与することもできます。なお、中等度の腎機能障害（30≦eGFR＜60）では50mgまたは100mgを1日1回投与し、重度の腎機能障害（eGFR＜30）では50mgを1日1回経口投与します。本剤投与時も保湿外用薬は継続使用し、病変部位の状態に応じて抗炎症外用薬を併用します。なお、投与開始から12週までに治療反応が得られない場合は中止を考慮します。＜安全性＞AD患者を対象に本剤を投与した臨床試験の併合解析において、発現頻度2％以上の臨床検査値異常を含む有害事象が確認されたのは3,128例中2,294例でした。主な副作用は、上咽頭炎、悪心、アトピー性皮膚炎、上気道感染、ざ瘡、筋骨格系および結合組織障害などでした。なお、重大な副作用として感染症（単純ヘルペス［3.2％］、帯状疱疹［1.6％］、肺炎［0.2％］）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症［0.1％未満］、深部静脈血栓症［0.1％未満］）、血小板減少（1.4％）、ヘモグロビン減少（ヘモグロビン減少［0.9％］、貧血［0.6％］）、リンパ球減少（0.7％）、好中球減少症（0.4％）、間質性肺炎（0.1％）、肝機能障害、消化管穿孔（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、皮膚バリア機能を低下させたり、アレルギー炎症を悪化させたりするJAKという酵素の産生を抑えることで、アトピー性皮膚炎の症状を改善します。2.本剤には免疫を抑制させる作用があるため、発熱や倦怠感、皮膚の感染症、咳が続く、帯状疱疹や単純ヘルペスなどの感染症の症状に注意し、気になる症状が現れた場合は、すみやかにご相談ください。3.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合は主治医に相談してください。4.（女性に対して）この薬を服用中、および服用中止後一定期間は適切な避妊をしてください。5.これまで使用していた保湿薬は続けて使用してください。＜Shimo's eyes＞近年、ADの新しい治療薬が次々と発売されており、難治例における治療が大きく変化しつつあります。本剤と同じ経口JAK阻害薬のほかにも、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体製剤や外用JAK阻害薬などがすでに発売されています。本剤は、ADの適応を得た経口JAK阻害薬として、バリシチニブ（商品名：オルミエント錠）、ウパダシチニブ水和物（同：リンヴォック錠）に続く3剤目となります。また、12歳以上のアトピー性皮膚炎患者に使用できる製剤としてはウパダシチニブに続いて2剤目となります。相互作用については、フルコナゾール、フルボキサミンなどの強力なCYP2C19阻害薬、あるいはリファンピシンのような強力なCYP2C19および CYP2C9誘導薬との併用に注意が必要です。これらの薬剤と併用する場合、可能な限りこれらの薬剤をほかの類薬に変更する、または休薬するなどの対応を考慮します。経口JAK阻害薬は、肺炎、敗血症、ウイルス感染などによる重篤な感染症や結核の顕在化および悪化への注意が警告に記載されています。生ワクチンの接種は控え、帯状疱疹やB型肝炎ウイルスの再活性化にも注意する必要があります。調剤時の注意に関しては、抗うつ薬/慢性疼痛治療薬デュロキセチン（商品名：サインバルタカプセル）と販売名が類似していることから、取り違え防止案内が発出されています。薬剤の登録名や調剤棚の表示などを工夫して、取り違えを防ぎましょう。本剤は、米国においてブレークスルー・セラピー（画期的治療薬）の指定を受け、優先審査品目に指定されています。参考1）PMDA 添付文書　サイバインコ錠50mg／サイバインコ錠100mg／サイバインコ錠200mg

　ファイザー株式会社は、12月13日にアトピー性皮膚炎の治療薬として、経口JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤アブロシチニブ（商品名：サイバインコ）を発売した。アブロシチニブは、2020年12月に本剤の製造販売承認申請が行われ、2021年9月に承認を取得していた。　アトピー性皮膚炎は、皮膚の炎症や、皮膚バリア機能が損なわれる慢性皮膚疾患。紅斑、丘疹、痒み、浸潤、鱗屑、痂疲が主症状となる。幼少期から繰り返す慢性皮膚疾患のもっとも代表的な疾患で、世界中で成人の10％、小児の20％が罹患していると推定されている。　今回発売されたアブロシチニブは、選択的にヤヌスキナーゼ（JAK）1を阻害する低分子化合物。JAK1が阻害されることにより、病態生理学的にアトピー性皮膚炎に関与するとされるインターロイキン（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22、胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）を含む複数のサイトカイン・シグナルが抑制されると考えられている。　本剤の特性の1つとして、JAK1に対する生化学的な阻害活性があり、他の3種類のJAKアイソフォームと比較するとJAK2の28倍、JAK3の340倍超、TYK2の43倍の阻害活性であることが非臨床試験において示されている。　また、本剤では、臨床開発プログラムとしてJADE試験をはじめ20を超える治験を実施し、中等症から重症の成人および12歳以上の小児において、サイバインコの単剤投与および外用剤との併用投与における症状改善効果が認められている。当該治験の結果から、成人と12歳以上の小児で用法および用量が同じであることも特性の1つとなる。　海外では、イギリス、韓国、欧州連合（EU）で承認を受け、2020年10月に米国食品医薬品局（FDA）により、「中等症から重症のアトピー性皮膚炎」を対象とした1日1回投与の経口JAK阻害剤として承認申請が受理されている。アブロシチニブの概要製品名：サイバインコ錠（50mg/100mg/200mg）一般名：アブロシチニブ効能または効果：既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎用法および用量：通常、成人および12歳以上の小児には、アブロシチニブとして100mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて200mgを1日1回投与することができる。製造販売承認取得日：2021年9月27日薬価基準収載日：2021年11月25日発売日：2021年12月13日製造販売元：ファイザー株式会社

　アトピー性皮膚炎（AD）の治療を巡って、近年の治療薬の開発に伴い、対象患者の層別化の重要性が指摘されている。そうした中、ドイツ・ボン大学病院のLaura Maintz氏らはAD重症度と関連する主要因子を明らかにするため、同病院入院・外来患者367例について機械学習ベースの表現型同定（deep phenotyping）解析を行い、アトピースティグマと重症ADとの関連性や、12～21歳と52歳以上で重症ADが多くなる可能性などを明らかにした。　ADは、ごくありふれた慢性の炎症性皮膚疾患であるが、表現型は非常に多様で起因の病態生理は複雑である。著者は、「今回の検討で判明した関連性は、疾患への理解を深め、特定の患者に注視したモニタリングを可能とし、個別予防・治療に寄与するものと思われる」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年11月10日号掲載の報告。　研究グループは、思春期および成人ADの重症度関連因子の表現型を深める検討として、2016年11月～2020年2月に前向き追跡試験に登録されたボン大学病院皮膚科の入院・外来患者を対象に断面データ解析を行った。　被験者を、Eczema Area and Severity Index（EASI）を用いて重症度別にグループに分け、AD重症度と関連する130の因子について、相互検証ベースの同調機能を有する機械学習勾配ブースティング法と多項ロジスティック回帰法で解析した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、367例（男性157例［42.8％］、平均年齢39歳［SD 17］、成人94％）。うち177例（48.2％）が軽症（EASI：≦7）、120例（32.7％）が中等症（EASI：＞7～≦21）、70例（19.1％）が重症（EASI：＞21）であった。・アトピースティグマは、重症ADと関連する可能性が高かった（口唇炎のオッズ比[OR]：8.10［95％信頼区間[CI]：3.35～10.59］、白色皮膚描画症：4.42［1.68～11.64］、ヘルトーゲ徴候：2.75［1.27～5.93］、乳頭湿疹：4.97［1.56～15.78］）。・女性は、重症ADと関連する可能性が低かった（OR：0.30、95％CI：0.13～0.66）。・総血清免疫グロブリンE値1,708IU/mL超、好酸球値6.8％超は、重症ADと関連する可能性が高かった。・12～21歳または52歳以上の患者は、重症ADと関連する可能性が高く、22～51歳の患者は軽症ADと関連する可能性が高かった。・AD発症年齢が12歳超では30歳をピークに重症ADと関連する可能性が高く、AD発症年齢が33歳超では中等症～重症ADと関連する可能性が高く、小児期の発症では7歳をピークに軽症ADと関連する可能性が高かった。・重症ADと関連するライフスタイル要因は、身体活動が週に1回未満と、（元）喫煙者であった。・円形脱毛症は、中等症AD（OR：5.23、95％CI：1.53～17.88）、重症AD（4.67、1.01～21.56）と関連していた。・機械学習勾配ブースティング法と多項ロジスティック回帰法の予測能は僅差であった（それぞれの平均マルチクラスAUC値：0.71［95％CI：0.69～0.72］vs.0.68［0.66～0.70］）。

新作用機序のアトピー性皮膚炎外用薬「モイゼルト軟膏0.3％/1％」今回は、アトピー性皮膚炎治療薬「ジファミラスト（商品名：モイゼルト軟膏0.3％/1％、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は、ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害作用を有する外用のアトピー性皮膚炎治療薬であり、既存薬とは異なる作用機序で皮膚の炎症を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、アトピー性皮膚炎の適応で、2021年9月27日に承認されました。＜用法・用量＞通常、成人には1％製剤を1日2回、小児には0.3％製剤を1日2回、適量を患部に塗布します。小児でも、症状に応じて1％製剤を使用することができますが、症状が改善した場合は0.3％製剤への変更を検討します。なお、1％製剤で治療開始4週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止します。＜安全性＞国内でアトピー性皮膚炎患者を対象に行われた第III相試験では、本剤1％を投与した15歳以上182例中1例（0.5％）、2～14歳85例中3例（3.5％）、同様に本剤0.3％を投与した2～14歳83例中5例（6.0％）で副作用が報告されました。また、長期投与試験では本剤1％を投与した15歳以上166例中14例（8.4％）、2～14歳56例中8例（14.3％）、同様に本剤0.3％を投与した2～14歳144例中8例（5.6％）で副作用が報告されました。主な副作用は、色素沈着障害、毛包炎、掻痒症、ざ瘡などでした。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、体内の炎症物質の活性を阻害することで、皮膚の炎症を抑えてアトピー性皮膚炎の症状を改善します。2.通常、人差し指の指先から第一関節まで（約2.5cm）チューブから押し出した量が、成人の手のひら2枚分の広さを塗るために必要な量です。3.粘膜や傷がある部位には塗らないでください。4.（女性に対して）この薬を使用している間および使用終了から一定期間は確実な方法で避妊してください。＜Shimo's eyes＞アトピー性皮膚炎（AD）の薬物療法は、ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏、保湿薬を中心として行われてきました。近年は新しい治療薬として、2018年に皮下注射薬のデュピルマブ（商品名：デュピクセント）、2020年に外用薬のヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のデルゴシチニブ軟膏（同：コレクチム）が発売され、治療選択肢が増えています。本剤は、既存のAD外用薬とは作用機序が異なり、PDE4の酵素活性を選択的に阻害して抗炎症作用を示す油脂性軟膏です。既存のPDE4阻害薬としては、2017年3月にアプレミラスト錠（同：オテズラ）が乾癬などの適応で発売されています。本剤の塗布量は、ステロイド外用薬を塗る際の目安となる1FTU（finger-tip unit）に順じ、人差し指の先端から第一関節まで押し出した量（約2.5cm、0.35g）が成人の手のひら約2枚分の皮疹面積に必要な塗布量となります。小児についても同様に、1FTUが小児の手のひら約2枚分の面積に相当すると考えてよいでしょう。服薬指導では、皮膚の清潔や保湿などのスキンケア、室内の清潔、適度な室温・湿度の保持、ストレスを避けるなど生活指導についてもフォローしましょう。なお、2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は行われていません。妊婦への使用については、ラットにおいて大量に使用した場合に胎児死亡率などが高くなったことが報告されており、投与しないことが望ましいとされています。授乳婦については、ラットにおいて授乳中の移行が報告されているので有益性投与です。参考1）PMDA 添付文書　モイゼルト軟膏0.3％／モイゼルト軟膏1％

　英国の小児1万1千例超を長期10年にわたって追跡したコホート研究で、小児におけるアトピー性皮膚炎（AD）とメンタルヘルスの関連が明らかにされた。重症ADは、小児期のうつ症状および内在化症状を呈する可能性を約2倍増大することが、また、軽症～中等症ADはうつ症状との関連は認められなかったが、4歳という早い時期に内在化問題行動との関連が認められたという。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のChloe Kern氏らが報告した。　先行研究で成人におけるADとメンタルヘルス状態の関連は明らかにされているが、小児に関しては、世界中でADの大きな負荷が問題になっているが、メンタルヘルス併存疾患の発症に関する文献は限られている。JAMA Dermatology誌2021年10月号掲載の報告。　研究グループは、小児および思春期の複数時点で、ADと内在化問題行動およびうつ症状との関連を調べ、また喘息/鼻炎、睡眠、炎症など潜在的な媒介因子を調べる住民ベースの縦断的出生コホート研究を行った。UK Avon Longitudinal Study of Parents and Childrenの登録児について、出生から平均10.0年間（SD 2.9）追跡した児のデータを解析した。データの収集期間は1990年9月6日～2009年12月31日で、解析は2019年8月30日～2020年7月30日に行われた。　屈面性皮膚炎（flexural dermatitis）に関する標準化質問票によって測定した年間AD有病率を、月齢6ヵ月～18歳の11時点で評価。主要評価項目は、うつ病の症状（10～18歳の5時点でShort Moods and Feelings Questionnaireを用いて得た小児からの回答で測定）、内在化問題行動（4～16歳の7時点でEmotional Symptoms subscale of the Strength and Difficulties Questionnaireを用いて得た母親からの回答で測定）であった。　主な結果は以下のとおり。・解析には、1万1,181例の小児が含まれた（男子5,721例［51.2％］）。・期間中のうつ症状有病率は、6.0～21.6％、内在化問題行動は10.4～16.0％であった。・軽症～中等症ADは、うつ症状との関連は認められなかったが、内在化問題行動は4歳という早い時期に関連が認められた（補正後モデルにおける小児期全体の平均増大オッズ：29～84％）。・重症ADは、うつ症状（補正後オッズ比：2.38、95％信頼区間[CI]：1.21～4.72）、内在化問題行動（1.90、1.14～3.16）と関連していた。・睡眠の質は、上記の関連の一部を媒介していたが、睡眠時間、喘息/鼻炎、炎症マーカー（IL-6、CRP）値の違いによる関連は認められなかった。

フォシーガ：SGLT2阻害薬で初のCKD適応追加＜対象薬剤＞ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（商品名：フォシーガ錠5mg/10mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜承認年月＞2021年8月＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性腎臓病（CKD）ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く。＜Shimo's eyes＞わが国では現在、本剤を含めて6種類のSGLT2阻害薬が発売されています。本剤はイプラグリフロジン（商品名：スーグラ錠25mg/50mg）と共に、2型糖尿病だけでなく1型糖尿病にも適応があります。2020年11月にはSGLT2阻害薬で初めて慢性心不全の適応を取得し、さらに2021年8月にCKDの適応も取得しました。NEJM誌に掲載された国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験（第III相DAPA-CKD試験）の結果によると、本剤はプラセボと比較して、CKD患者の腎機能低下もしくは死亡などの複合リスクを有意に低下させました。これは、心不全の結果（DAPA-HF試験）と同様に、2型糖尿病合併の有無にかかわらず認められています。参考アストラゼネカ 医療関係者向けサイト フォシーガエンレスト：高血圧症の適応追加＜対象薬剤＞サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）＜承認年月＞2021年9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果高血圧症［追加］用法・用量通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜Shimo's eyes＞2020年6月に承認された「慢性心不全」に対する適応に加えて、今回「高血圧症」が適応追加されました。本剤は、新しいクラスであるARNIに分類され、ネプリライシン（NEP）とARBであるバルサルタンを分子内に持つ薬剤です。海外では2021年6月時点で、高血圧症に係る適応ではロシアと中国で承認、慢性心不全に関連する適応では欧米を含む110以上の国・地域で承認されています。なお、慢性心不全とは異なり、同錠50mgは適応追加の対象外となっています。参考ノバルティスファーマ 医療関係者向けサイト エンレストリンヴォック：JAK阻害薬で初めて間節症性乾癬の適応追加＜対象薬剤＞ウパダシチニブ水和物（商品名：リンヴォック錠7.5mg/15mg/30mg、製造販売元：アッヴィ合同会社）＜承認年月＞2021年5月、8月、9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果関節症性乾癬（5月）、アトピー性皮膚炎（8月）［追加］剤形30mg錠（9月）＜Shimo's eyes＞本剤は2020年1月に関節リウマチの適応を取得し、2021年5月に関節症性乾癬、8月にアトピー性皮膚炎の適応が承認されました。また、同年9月に承認された30mgはアトピー性皮膚炎のみの適応です。関節症性乾癬の治療薬としては、関節炎に対してはNSAIDsが第一選択となり、活動性が高い場合はメトトレキサートなどのDMARDsが追加されます。それでも効果が不十分の場合は生物学的製剤が検討されますが、既存薬では寛解または疾患コントロールの目標と考えられる最小疾患活動性が達成できていない患者も多くいます。今回の適応追加により、機能障害を予防・軽減し、QOLを改善する新たな治療選択肢となることが期待されています。参考アッヴィ 医療関係者向け情報サイト リンヴォックリオナ：鉄欠乏性貧血の適応追加＜対象薬剤＞クエン酸第二鉄水和物（商品名：リオナ錠250mg、製造販売元：日本たばこ産業）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］効能・効果鉄欠乏性貧血［追加］用法・用量通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを1日1回食直後に経口投与する。患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は1回500mgを1日2回までとする。＜Shimo's eyes＞鉄欠乏性貧血は、最も頻度の高い貧血であり、動悸、息切れなどの貧血症状のほか、異食症や易疲労感などが認められます。治療としては、鉄欠乏を来す原因疾患の治療とともに鉄剤の投与が行われます。貧血と高リン血症は慢性腎臓病（CKD）の主要な合併症です。本剤は透析を受けているCKD患者の高リン血症治療薬として2014年に発売され、今回、鉄欠乏性貧血治療薬としても承認されました。本剤は胃腸管で食事に含まれるリン酸塩に結合し、リン酸第二鉄として不溶性の沈殿を形成させることでリンの消化管吸収を抑制するリン吸着剤です。鉄の一部が吸収されるため、ヘモグロビン濃度の上昇につながることから、本剤の投与により貧血の改善も期待できます。参考鳥居薬品 医療関係者向けサイト リオナ錠250mgロナセン：統合失調症治療薬として初の小児適応＜対象薬剤＞ブロナンセリン（商品名：ロナセン錠2mg/4mg/8mg、ロナセン散2％、製造販売元：大日本住友製薬）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］用法・用量小児：通常、小児にはブロナンセリンとして1回2mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として1日8～16mgを2回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は16mgを超えないこと。＜Shimo's eyes＞本剤は統合失調症治療薬として2008年に発売され、2019年には世界で初めて統合失調症を適応としたテープ剤（経皮吸収型製剤）も発売されています。さらに今回、わが国で初めて統合失調症の小児適応が追加されました。統合失調症は18歳より前に発症すると、その後の重症度が高く、成人で発症した場合と比べて神経認知障害がより重度になることがあります。米国児童青年精神医学会の指針では、小児であっても成人と同様に薬物療法と心理社会的療法を併用することが治療の基本とされています。参考大日本住友製薬 医療関係者向けサイト ロナセン

　昨年、世界で初めてわが国で承認された、アトピー性皮膚炎（AD）に対する外用JAK阻害薬デルゴシチニブ軟膏（商品名：コレクチム軟膏）について、東京慈恵会医科大学名誉教授の中川 秀己氏らが小児（2～15歳）に対する有効性と安全性を評価した56週の第III相無作為化二重盲検基剤対照試験の結果が、Journal of the American Academy of Dermatology誌2021年10月号で報告された。デルゴシチニブ軟膏塗布患者で重篤有害事象の報告なし　56週にわたり塗布群は有意な改善を示し、忍容性は良好であったという。上市されたデルゴシチニブ0.5％軟膏の適応対象は、当初16歳以上の成人であったが、本年5月に小児への適応拡大が承認されている。　小児ADに対するデルゴシチニブ軟膏の有効性と安全性を評価する試験は、2つのパート構成で行われた。パート1は、4週間の二重盲検無作為化試験で、2～15歳の日本人AD患者を1対1の割合で無作為にデルゴシチニブ0.25％軟膏群または基剤群に割り付け、追跡評価した。パート2は、52週間の非盲検延長試験で、適格患者（パート1試験完了者と、パート1試験中にAD増悪のため早期にパート2試験に組み込まれた患者）はデルゴシチニブ0.25％軟膏またはデルゴシチニブ0.5％軟膏を投与された。　デルゴシチニブ軟膏の小児ADに対する有効性と安全性を評価する試験の主な結果は以下のとおり。・パート1試験では、137例が無作為化を受けた（平均年齢8.3歳、男子51.1％、平均罹患期間6.0年）。試験を完了したのは、デルゴシチニブ0.25％軟膏群が62/69例（89.9％）、基剤群が48/68例（70.6％）であり、パート2試験への早期組み込み被験者はそれぞれ7例（10.1％）、19例（27.9％）であった。・パート2試験の被験者は計135例で、118例（87.4％）が試験を完了した。・パート1試験の開始時点で、約半数の患者（54.7％）が中等症AD（IGAスコア3）、21.9％が重症AD（IGAスコア4）であった。・パート1試験終了時の主要有効性エンドポイント（修正Eczema Area and Severity Index［mEASI］スコアのベースラインからの最小二乗平均変化率）は、デルゴシチニブ0.25％軟膏群（－39.3％）が基剤群（＋10.9％）よりも有意に低下した（p＜0.001）。・パート2試験でも、56週間にわたってmEASI、IGAおよびかゆみのスコアの改善が認められた。・パート1および2試験を通して、デルゴシチニブ軟膏塗布患者115/134例（85.8％）で有害事象が報告されたが、大半はデルゴシチニブ軟膏による治療とは無関係とみられ、関連していたのは13例（9.7％）ですべて軽度であった。重篤有害事象の報告例はなかった。・本試験の対象患者は日本人のみであり、パート2試験で対照群が設定されておらず、レスキュー治療が許容されていた点において結果は限定的である。