急性冠症候群（ACS）で冠動脈ステント留置術後の75歳以上ハイリスク患者に対してP2Y受容体拮抗薬プラスグレル（商品名：エフィエント）を投与する際、5mg/日投与後に血小板機能検査によるモニタリングを実施し用量調整を行っても、同検査をせずに5mg/日を投与し続ける場合と比べ、1年後までの心血管イベント発生率は変わらないことが明らかにされた。フランス・モンペリエ大学のGuillaume Cayla氏らが、877例を対象に行ったエンドポイント盲検化による非盲検無作為化比較試験「ANTARCTIC」試験の結果、明らかにしLancet誌オンライン版2016年8月28日号で発表した。心血管死、心筋梗塞、脳卒中などの複合エンドポイント発生率を比較　研究グループは、2012年3月27日～2015年5月19日にかけて、フランス35ヵ所の医療機関を通じて、ACSの治療で冠動脈ステント留置術を受けた75歳以上の患者877例を対象に、無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはプラスグレル5mg/日を投与し、14日後に血小板機能検査を行い、その結果に応じて用量を調整し、さらに14日後に再度検査を行った（モニタリング群）。もう一方の群には、プラスグレル5mg/日を投与し、血小板機能検査や用量の調整は行わなかった（対照群）。　主要エンドポイントは、12ヵ月後の心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症、緊急血行再建術、BARC（Bleeding Academic Research Consortium）定義の出血性合併症（分類タイプ2、3、5）の複合だった。出血性合併症リスクも両群で同等　877例は、モニタリング群442例、対照群435例に無作為に割り付けられた。　Intention-to-treatによる解析の結果、主要複合エンドポイントの発生は、モニタリング群120例（28％）、対照群123例（28％）と、両群で同等だった（ハザード比[HR]：1.003、95％信頼区間[CI]：0.78～1.29、p＝0.98）。キー複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、ステント血栓症、緊急血行再建術）の発生（モニタリング群10％ vs.対照群9％、HR：1.06、95％CI：0.69～1.62、p＝0.80）、およびその他の虚血性エンドポイントについても有意差はみられなかった。結果は、項目別にみたエンドポイントすべてにおいて一貫していた。　主要エンドポイントの発生は、主として出血イベントが占めていた。その出血イベントの発生も両群間で有意差はなかった。主要安全性エンドポイント（BARC分類タイプ2、3、5）の発生は、両群ともに約20％（モニタリング群21％、対照群20％）だった（HR：1.04、95％CI：0.78～1.40、p＝0.77）。　結果を踏まえて著者は、「投与調整のための血小板機能モニタリングは、ACSでステント留置を受けた高齢患者の臨床的アウトカムの改善には結び付かなかった。血小板機能検査は、多くの施設で行われており、各国ガイドラインでハイリスク患者への使用が推奨されている。しかし、今回の結果はそれらの適用を支持しないものであった」とまとめている。

　米国の医療保険制度は民間医療保険が主ではあるが、公的医療保険としてMedicare（65歳以上の高齢者および65歳未満の身体障害者向け）とMedicaid（低所得者向け）とがある。MedicareにはPart A～Dがあり、今回の研究対象であるPart Dは薬剤費に関する医療保険のことである。　米国内でMedicareの対象者は約5,400万人おり、約70％の3,700万人がPart Dを享受しているとされる。製薬企業は医師や病院への金銭提供があった場合、Medicare & Medicaidサービスセンター（CMS）へ報告する法的義務がある。日本でも数年前に日本製薬工業協会は透明性ガイドラインを策定し、製薬企業別に医師や病院への金銭提供データを公開している。しかしながら、米国のような法律ではないし、一元化していないのでデータ収集は労を要する。　金銭提供データはPart D受益者数当たりの年間金額、薬剤の処方は処方日数から市場シェア（％）を算出した。扱った医薬品は抗凝固薬と糖尿病薬であった。306の医療地域ごとに分析しており、金銭提供が多い地域では市場シェアも高い傾向がマップ上で示された。　市場シェアに強く影響していたのは専門医（非専門医に比べ）への金銭提供、講演料・コンサルタント料・謝金・委任経理金など（会議での弁当の提供などに比べ）であった。　講演料は講演への対価なので薬剤の処方へは影響しないという主張もあったが、今回の調査でそうではないことが明らかになった。講演料などの金銭提供については利益相反（COI）として報告する義務が現在でもあるが、弁当やグッズなどの提供は報告を求めていない。学会ランチョンで弁当が提供されることがあるが、そろそろ止めたほうがよいかもしれない。

　製薬企業から医師に支払われる、講演料やコンサルティング料などは、その地域で営業活動が展開されている経口抗凝固薬と非インスリン糖尿病治療薬の、処方日数の増加と結び付いていることが明らかにされた。同処方増は、報酬対象が非専門医よりも専門医の場合であったほうが、有意に大きかったという。米国・エール大学のWilliam Fleischman氏らが、米国306地域の病院医療圏（hospital referral region：HRR）を対象に断面調査を行った結果で、BMJ誌オンライン版2016年8月18日号で発表した。製薬企業から医師への報酬は処方に影響しないと考える医師が多いが、これまでその影響を調べた検討はほとんど行われていなかった。病院医療圏306ヵ所を対象に調査　研究グループは、2013～14年の米国高齢者向け公的医療保険メディケアパートDの処方記録（政府サイトで検索・入手可能）を基に、処方頻度の高い経口抗凝固薬と非インスリン糖尿病治療薬の2種について、製薬企業から医師への報酬と、各地域における処方との関連を分析した。対象地域は306の病院医療圏で、製薬企業から医師への報酬としては、講演料、コンサルティング料、謝礼金、贈答品、飲食費、旅費などを含んだ。調査対象は、対象期間中に地域における医師への報酬が100件以上報告されていた薬剤（marketed drugs）とした。　主要評価項目は、医師が処方した経口抗凝固薬や非インスリン糖尿病治療薬の割合または市場占有率だった。　306病院医療圏において、対象とした2種の処方薬は、医師62万3,886人により患者1,051万3,173人に4,594万9,454例処方されていた。報酬が1回増ごとに、糖尿病治療薬の処方日数107日増加　306病院医療圏において、経口抗凝固薬に関連して97万7,407件、総額6,102万6,140ドルの医師への報酬があった。非インスリン糖尿病治療薬では、178万7,884件、総額1億841万7,616ドルの報酬があった。　病院医療圏における調査対象薬の市場占有率は、経口抗凝固薬が21.6％、非インスリン糖尿病治療薬12.6％だった。　病院医療圏において、医師への報酬が1回（中央値13ドル、四分位範囲：10～18ドル）増えるごとに、経口抗凝固薬の処方日数は94日（95％信頼区間[CI]：76～112）、非インスリン糖尿病治療薬の処方日数は107日（同：89～125）、それぞれ増加が示された（いずれもp＜0.001）。こうした増加は、報酬対象が非専門医よりも専門医の場合で有意に大きく、経口抗凝固薬の専門医 vs.非専門医の処方日数増は212 vs.100日、非インスリン糖尿病治療薬でも331 vs.114日だった（いずれもp＜0.001）。　また、非インスリン糖尿病治療薬の処方日数の増加について、報酬が飲食費であった場合は110日増であったのに対し、講演料・コンサルティング料の場合は484日増と有意な差が認められた（p＜0.001）。　なお、今回の検討について著者は、「医師への報酬と処方増との因果関係を示すものではなく、所見は一部の限られたものであると解釈するにとどめるべきであろう」としている。

第12回 米国での外国人フェローの受け入れられ方（読者からの質問 Part 1）今回から2回にわたって、ケアネット編集部に寄せられた読者の方からの質問にお答えします。米国臨床留学を検討されている方の参考になれば幸いです。質問：外国人フェロー（とくに日本人フェロー）がアメリカの現場でどのように受け入れられているかを教えてください（差別的な待遇はありませんか）。また、アメリカで日本人がフェローを考える場合に気をつけることはありますか。FMG（外国医学部卒業生）は選考に不利な立場本連載第1回にも書いたとおり、フェローシップの選考は、当然ですが米国人に有利です。米国人であること、米国の医学部（できれば有名大学）を卒業していること、有名なレジデンシープログラム（Harvard、Mayo、Stanford、UCLAなど）を修了していることが大変有利に働きます。この3点を日本人の医学部卒業生が達成することはできません。また、面接は当然ながら英語で行われますし、英語を母国語とする米国人は面接のような場面で自分を良く見せることが得意です。こういった事情もあり、外国医学部卒業生（FMG：Foreign Medical Graduate）にとって、消化器や循環器など人気のあるフェローシップは狭き門となっています。とくにカリフォルニアやニューヨークなどの大都市圏では、循環器や消化器などのプログラム にFMGが少なく、私が所属する大学でもフェロー16人のうちFMGは私1人です。FMGがポジションを得るには、リサーチの経験やコネクションが重要になってきます。フェローシップにおける外国人医師FMGにとって狭き門とは言いましたが、インド人をはじめとするFMGは専門医志向が強いので、フェローにもFMGが大勢います。通常は、フェローを始める段階でレジデンシーを修了しており、レジデンシーの3年間で米国の医療システム、他の医療スタッフの役割、薬剤の使い方などを学びますので、米国の医療に戸惑うことはありません。フェローはレジデントをサポートする立場ですので、英語が苦手であったり、米国の医療システムを理解していなかったりすると厳しい評価が下される可能性があります。逆にいうと、コミュニケーションがしっかりできて、システムの中での与えられた役割をこなしている限りは、周りの指導医やフェローから厳しい評価を受けることはありません。プログラムとしても、FMGを採用することには多少のリスクが伴いますので、選考の段階でFMGを避ける傾向にあります。これは差別というより、プログラムとしては無難な候補者を選びたいので、やむを得ないことだと思います。いったんプログラムに入ってしまえば、同僚、指導医、その他のスタッフから差別的な待遇を受けることはほとんどないと思います。ほとんどの患者は私の拙い英語にも耳を傾けてくれますし、外国人医師にも慣れていて、寛容な態度で接してくれます。とは言っても、人種のるつぼと言われる米国ですので、患者にもいろんな方がいます。差別的な発言をされたこともありますが、非常にまれですし、気にしないようにしています。次回は、質問の後半部分にお答えします。米国でフェローに挑戦しようと考えている先生方へ、私なりのアドバイスをお伝えしたいと思います。

　骨粗鬆症を有する閉経後女性に対し、abaloparatideはプラセボと比較して新規椎体および非椎体の骨折を低下することが、米国・Colorado Center for Bone ResearchのPaul D. Miller氏らによる第III相二重盲検無作為化試験ACTIVE（Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints）の結果、示された。abaloparatideは、開発中の副甲状腺ホルモン1型受容体選択的活性薬。18ヵ月間の試験期間中、新規椎体骨折を有意に抑制、非椎体骨折は有意差は示されなかったが減少が認められた。結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、リスク差の臨床的意義、abaloparatide治療のリスク・ベネフィット、その他の骨粗鬆薬との有効性の比較などを行う必要がある」とまとめている。JAMA誌2016年8月16日号掲載の報告。対プラセボ、テリパラチドで18ヵ月間の無作為化試験　骨粗鬆症性骨折の予防には付加的治療が必要とされる。研究グループは、abaloparatideの有効性と安全性を確認するため、骨粗鬆症性骨折のリスクがある閉経後女性の新規脊椎骨折予防について、同薬80μg対プラセボの試験を行った。ACTIVE試験は、10ヵ国28地点で2011年3月～2014年10月に行われた。　閉経後女性で、骨密度（BMD）Tスコアが腰椎または大腿骨頚部で－2.5以下－5.0超、放射線学的エビデンスで≧2の軽度または≧1の中等度の腰部または胸部の椎体骨折、または過去5年以内に低度の外傷性非椎体骨折歴を有するものを適格とした。　試験には、閉経後女性（65歳超）で、骨折基準を満たすTスコア－2.0以下－5.0未満、または骨折基準を満たさないTスコア－3.0以下－5.0未満が登録された。　被験者は、abaloparatide 80μg群、テリパラチド20μg群、プラセボ群の3群に無作為に割り付けられ、abaloparatide群とプラセボ群は盲検下で、テリパラチドには非盲検下でそれぞれ1日1回皮下注投与が18ヵ月間行われた。　主要エンドポイントは、abaloparatide vs.プラセボの新規椎体骨折患者の割合であった。サンプルサイズは、両群間で4％の差（57％リスク低下）を検出するようセットされた。副次エンドポイントは、abaloparatide vs.プラセボの総大腿骨、大腿骨頚部、腰椎それぞれのBMDの変化、新規椎体骨折発生までの期間などであった。また、事前規定の安全性エンドポイントとして、abaloparatide vs.テリパラチドの高カルシウム血症を評価した。対プラセボで新規椎体骨折について有意に減少　2,463例（平均年齢69歳［範囲：49～86］）が無作為化を受け、abaloparatide群（824例）、プラセボ群（821例）、テリパラチド群（818例）に割り付けられた。試験を完了したのは1,901例（606例、637例、658例）であった。　骨折（新規椎体骨折、非椎体骨折）の発生は、abaloparatide群は4例（0.6％）、18例（2.7％）、プラセボ群30例（4.2％）、33例（4.7％）、テリパラチド群6例（0.8％）、24例（3.3％）であった。　主要アウトカムについてabaloparatide vs.プラセボの新規椎体骨折のリスク差は－3.64（95％信頼区間[CI]：－5.42～－2.10）、リスク比（RR）は0.14（95％CI：0.05～0.39、p＜0.001）であった。なお、テリパラチド vs.プラセボでも同様の結果がみられている（リスク差：－3.38［95％CI：－5.18～－1.80］、RR：0.20［95％CI：0.08～0.47、p＜0.001］）。　また、副次エンドポイントとしてKaplan-Meier法で評価した非椎体骨折の発生について、abaloparatide群のほうがプラセボ群と比べて減少が認められた。リスク差は－2.01（95％CI：－4.02～－0.00）、ハザード比（HR）は0.57（95％CI：0.32～1.00、p＝0.49）であった。　BMD変化は、いずれの部位でもプラセボ群よりabaloparatide群で有意に上昇した（すべてp＜0.001）。　高カルシウム血症の発生は、abaloparatide群3.4％、テリパラチド群6.4％でリスク差は－2.96（95％CI：－5.12～－0.87、p＝0.006）であった。

　8月24日に開催された厚生労働省の中央社会保険医療協議会（中医協）総会および薬価専門部会で、高額薬剤への対応の検討課題が示された。今後、次期改定に向けた取り組みと、期中改定を含む緊急的な対応について検討し、新規作用機序医薬品の最適使用推進ガイドライン（最適使用推進GL）の医療保険上の取り扱いと、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）についての特例的な対応に関しては、年内には一定の結論が得られる予定だ。　薬価改定は通常2年に1回行われ、薬価調査は改定前年の9月に実施されるため、同年10月から翌3月までに効能追加された医薬品に関してはその年の改定対象にはならず、その次の改定時の対象となる。しかしながら、オプジーボは2015年12月に肺がんに対する効能が追加され大幅に市場が拡大したため、次回改定を待たずに緊急的な対応を実施することが提案されている。　　また、このような新規作用機序医薬品については今後、個別の医薬品ごとに薬事承認に併せて最適使用推進GLが策定されることとなる。このガイドラインには「対象医薬品の使用が最適だと考えられる患者の選択基準」と「対象医薬品を適切に使用できる医師・医療機関等の要件」が盛り込まれる予定だ。今年度は試行的にオプジーボとレパーサ（一般名：エボロクマブ）およびそれぞれの類薬が対象になるとみられている。今後、この最適使用推進GLと経済性を踏まえて保険適用の決定がなされる方向で検討が進められている。　日本医師会の委員からは、市場規模のきわめて大きい医薬品に関わる部分だけでなく、外国平均価格調整のあり方なども含めた、薬価算定方式そのものの抜本的な見直しが必要との意見が出された。また、最適使用推進GLの策定により、必要な患者に対する使用が制限されたり、緊急的対応の対象の市場規模の金額を定めることにより、医薬品の供給抑制に繋がるようなことがないよう、対策を講じるように求めた。さらには、期中改定ありきの議論ではなく、適正使用の推進や留意事項通知の追加など、さまざまな方法を含めて検討を進めていくよう提案された。　高額薬剤に対して否定的とも取られる意見が出された中で、専門委員からは「革新的な新薬など、日本発のイノベーションが抑制されることのないように」との指摘がなされた。（ケアネット　後町 陽子）資料中央社会保険医療協議会 総会（第335回）　議事次第中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（第117回）　議事次第

40年間の爆破テロの解析 >FREEIMAGESより使用 最近のトルコをはじめ世界各地で自爆テロが起こっています。非常に悲しいことです。 さて、本日紹介する論文は、外傷診療医の間では有名のようです。爆破テロには、自爆テロ、時限爆弾テロ、遠隔操作によるテロなどいろいろなものがあります。最近の自爆テロの増加を懸念し、その影響を調べるためにメタアナリシスを実施したようです。 Edwards DS, et al. 40 years of terrorist bombings - A meta-analysis of the casualty and injury profile. Injury. 2016;47:646-652. Global Terrorism Database（GTD）やPubMedなどの電子データベースを用いて、1970年から2014年までの爆破テロの情報を集めました。GTDによれば、合計5万9,095人のテロリストによる爆破テロ情報が登録されていました。そのうち、5.08％が自爆テロだったようです。調査年が近年になるにつれて、テロの頻度は増えていました。テロ1回あたりの平均死傷者は、死亡1.14人、負傷3.45人という結果でした。しかし、これが自爆テロになると、死亡10.16人、負傷24.16人と被害は数倍に膨れ上がります (p＜0.05)。自爆テロのほうが、死亡者の占める割合が増えていることもわかります。オンラインで報告されている41文献にデータを限定すると、爆発した場所については、開放空間だったのが23.5％で、その他は閉鎖された空間で起こったとされています。開放空間と閉鎖空間では死亡率に差はみられませんでしたが、開放空間のほうが負傷率は有意に高いという結果でした。これは爆破片が遠くまで飛散するためと考えられます。ビルの倒壊を来した爆破テロもあり、この場合の死亡率は有意に高かったそうです。日本でのテロといえば地下鉄サリン事件が最も記憶に新しいものですが、今後国内でも爆破テロが起こらないとは言えない時代になりました。インデックスページへ戻る

　米国のオクラホマ州は、検眼士（Optometrist）がレーザー線維柱帯形成術（LTP）を行うことのできる数少ない州の1つで、他の州では検眼士がLTPやその他のレーザー治療を行えるよう特別な認可を得るためにロビー活動を行っている。一方で、検眼士による治療を受けた患者の転帰については不明であった。そこで、米国・ミシガン大学のJoshua D. Stein氏らは、メディケア受益者を対象に後ろ向き縦断コホート研究にて検証。その結果、初回LTP後に追加のLTPを要する患者の割合は、検眼士施行例と眼科医施行例とでは大きな差があり、前者で有意に高いことが明らかになった。著者は、「この差の理由がよりよく理解されるまで、健康政策立案者は検眼士によるレーザー治療施行の特別認可について慎重でなければならない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年7月28日掲載の報告。　研究グループは、メディケアの医療費請求データベースを用い、2008年1月1日～2013年12月31日の間にオクラホマ州でLTPを受けた緑内障患者について、後ろ向き縦断コホート研究を行った。　データベースより手技ごとにLTPを行った眼治療専門家のタイプを特定し、LTP実施後に同じ眼で追加のLTPを必要とした割合を調査し、眼科医施行例と検眼士施行例で比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、891例1,384眼であった。・眼科医がLTPを施行した患者は1,150眼（83.1％）、検眼士施行は234眼（16.9％）であった。・初回LTPの実施年齢は、眼科医施行例で平均（SD）77.7歳（7.5）、検眼士施行例で平均77.6歳（8.0）であった。・1,384眼中、258眼（18.6％）は同じ眼で追加のLTPを受けた。・検眼士施行眼のほうが眼科医施行眼より追加のLTPを行った割合が2倍以上高かった（それぞれ35.9％、15.1％）。・検眼士によるLTPを受けた患者では、眼科医によるLTPを受けた患者と比較して同じ眼で追加のLTPを要するリスクが、交絡因子調整後に189％増加した（ハザード比：2.89：95％信頼区間：2.00～4.17、p＜0.001）。

　2型糖尿病患者において、現行の推奨値よりも低値の収縮期血圧値は、心血管イベントの有意なリスク低下と関連することが、スウェーデン・イエーテボリ大学のSamuel Adamsson Eryd氏らによる国民ベースのコホート試験の結果、示された。この所見は、心血管疾患既往のない2型糖尿病患者についてみられたもので、著者は「先行研究で示された血圧低値と死亡増大の関連は、降圧治療というよりも合併症によるものと思われる」と述べている。最近の高血圧ガイドラインにおいて、2型糖尿病患者の降圧目標は、130mmHg以下から140mmHg以下へと緩和された。背景には、低値目標を支持する決定的な無作為化試験がないこと、および観察研究で血圧値と合併症にJカーブの関連を認めることが示唆されたためであった。BMJ誌オンライン版2016年8月4日号掲載の報告より。心血管疾患既往のない18万7,106例について分析　研究グループは、2型糖尿病で心血管疾患既往のない患者における、現行の収縮期血圧推奨値（140mmHg以下）のリスクと、血圧低値のリスクを比較することを目的とし、2006～12年の全国的な臨床レジストリを用いた集団ベースコホート試験を行った。平均追跡期間は5.0年。試験には、スウェーデンのプライマリケア施設および病院外来クリニック861施設が関与し、スウェーデン糖尿病レジスタに登録された2型糖尿病歴1年以上、75歳以下で、心血管疾患またはその他重大疾患の既往がない18万7,106例が参加した。　臨床イベントを病院退院および死亡レジスタから入手。急性心筋梗塞・脳卒中・急性心筋梗塞/脳卒中の複合（心血管疾患）、冠動脈疾患、心不全に関する臨床イベント、および全死亡について評価した。共変量（臨床的特性および薬物処方データ）を踏まえて、ベースライン収縮期血圧値群ごとに（110～119、120～129、130～139、140～149、150～159、≧160mmHg）ハザード比（HR）を算出して行った。脳卒中、心筋梗塞、冠動脈疾患のJカーブの関連見られず　収縮期血圧最小値（110～119mmHg）群は、同参照値（130～139mmHg）群との比較において、非致死的急性心筋梗塞（補正後HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.64～0.91、p＝0.003）、全急性心筋梗塞（同：0.85、0.72～0.99、p＝0.04）、非致死的心血管疾患（0.82、0.72～0.93、p＝0.002）、全心血管疾患（0.88、0.79～0.99、p＝0.04）、非致死的冠動脈疾患（0.88、0.78～0.99、p＝0.03）のリスクはいずれも有意に低かった。　心不全と全死亡を除き、収縮期血圧値と各エンドポイントとの間にJカーブの関連は認められなかった。　上記を踏まえて著者は、「心血管疾患既往の除外で、収縮期血圧値と脳卒中、心筋梗塞、冠動脈疾患のJカーブの関連はみられなくなった。血圧低値と死亡増大との関連は、降圧治療によるものではなく合併症に起因するものと思われる」とまとめている。【訂正のお知らせ】本文内に誤解を招く表現があったため、一部訂正いたしました（2016年8月30日）。

　アスリートに精神科薬物を処方する場合、副作用や安全上の懸念、そしてアンチドーピングポリシーをとくに考慮することが重要であるものの、アスリートと連携した精神科医の処方設定を解説しているのは2000年の1報だけである。米国・ウィスコンシン・スクール・オブ・メディスン・アンド・パブリック・ヘルス大学のClaudia L Reardon氏らは、アスリートと連携したプライマリケア医、精神科医、その他の臨床医の処方を扶助するため、前述の報告をアップデートした。The Physician and sportsmedicine誌オンライン版2016年8月2日号の報告。　2016年に国際スポーツ精神医学会（ISSP）の医師会員に対し、さまざまな精神状態のアスリートと連携した精神科薬物の処方選択について、匿名のWebベース調査をメールで依頼した。　主な結果は以下のとおり。・ISSP医師会員の40％（40/100人）が調査を完了した。・アスリートに使用されたカテゴリ別トップ薬剤は以下のとおり。　不安や双極スペクトラム障害のないうつ病：bupropion　全般性不安障害：エスシタロプラム　不眠症：メラトニン　ADHD：アトモキセチン　双極スペクトラム障害：ラモトリギン　精神症状：アリピプラゾール・アスリートに処方された精神科薬物は、比較的活力的であり、沈静、体重増加、心臓系副作用、振戦を起こす可能性が低い薬剤が好まれる傾向にあった。・アスリートへの処方は、一般患者への処方傾向とは逸脱しており、さまざまな要因が考慮されている。関連医療ニュース トップアスリートは、うつ病の頻度が高い アスリートが経験する脳震盪はうつ病リスクを増加 ADHD児に対するスポーツプログラム

　てんかん患者における喫煙率に関するデータはあまり存在しない。スイス・ジュネーブ医科大学のOmar Torriani氏らは、フランス語圏のスイスに在住する成人てんかん患者を対象に調査を行った。Journal of neurology誌オンライン版2016年7月14日号の報告。　対象は、フランス語圏のスイスに在住する成人てんかん患者429例。過去6ヵ月間で少なくても1日1本のタバコの利用を現在喫煙者として定義した。てんかんタイプやタバコの消費量に関する質問が含まれたアンケートは、信頼性の高い診断を確実にするため、神経内科医付き添いのもとプロスペクティブに調査した。調査データは、毎年異なる言語地域におけるスイス人のタバコ利用習慣に関する詳細な情報を調査した「Tabakmonitoring」のデータ収集と比較した。　主な結果は以下のとおり。・てんかん患者の現在喫煙率は、32.1％であった（女性：28.8％、男性：35％）。また、同期間におけるフランス語圏スイス人の一般的な喫煙率は19.0％であった（OR：2.0、CI：1.6～2.5、p＜0.001）。・特発性（素因性）全般てんかん患者の喫煙率は44.3％で最も高かった（その他のてんかん患者：27.8％、p＝0.03）。・てんかん患者の喫煙率は、有意に高かった。・てんかんとニコチン中毒に共通する遺伝的感受性、てんかんに関連付けられるストレスやうつ病を介する間接的な併存疾患、てんかんに対するニコチンの有益な効果などの因果関係は不明なままであり、さらなる研究が求められる。関連医療ニュース 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか 成人てんかんに対するガイドライン準拠状況は てんかん患者の性的問題の現状

　標準化された心臓テレメトリを電子的にオーダーするoff-site中央モニタリング法（CMU）は、緊急対応チーム（ERT）の発動よりも早く、発症から1時間以内に洞調律や心拍数変化を検知し、心停止イベントを増大することなく患者の減少に寄与したことが報告された。米国・クリーブランドクリニックのDaniel J. Cantillon氏らが非重症患者を対象とした検討で明らかにした。従来のon-siteモニタリングでは、重大なイベントを見逃す頻度が高く、死亡に至る場合も少なくないことから、研究グループはoff-site CMUとアウトカムの関連を評価する検討を行った。JAMA誌2016年8月2日号掲載の報告。13ヵ月間の検知アウトカムなどを評価　クリーブランドクリニックと3つの地域病院の非ICUの全患者を対象に、2014年3月4日～2015年4月4日の13ヵ月間にわたって行われた。　off-site CMUは、疑い例を含む頻脈性不整脈または徐脈性不整脈などが認められた場合に、標準化心臓テレメトリを施行するというものであった。CMUがERT発動よりも早く発症から1時間以内に洞調律/心拍数を検知するかを評価。また、CMU対ERTの検知アウトカム、テレメトリ施行の総計、および心停止の発生を13ヵ月前とで比較した。心停止増加せず患者数が週平均15.5％減少　61の看護ユニットで、CMUが電子的テレメトリのオーダーを受けた患者は9万9,048例（クリーブランドクリニックでの例が73％）で、41万534件の検知（不整脈/血行動態48％）を提示した。ERTが発動した患者は、3,243例で、発症から1時間以内洞調律/心拍数変化を認めて発動した患者は979例（30％）であった。それらイベント患者のうち772例（79％）について、CMUは正確に検知していた。加えて、自由裁量で検知をERTに提供した重大イベントが認められた患者は105例（心室頻拍44例、一時的停止［prolonged pause events］/心停止36例、多形性心室頻拍/心室細動14例、その他11例）であった。そのうち27例（26％）の心肺機能停止イベントについては事前に通知がなされたことで25例（93％）が心拍再開に至った。　テレメトリの標準化施行により、非ICUのモニタリング対象患者数は、週平均15.5％減少した（13ヵ月の施行中580 vs.施行前670例、平均差：－90、95％信頼区間[CI]：－82～－99、p＜0.001）。一方で、心肺機能停止症例は、施行前126例、施行後122例であった。

　罹患率や早期死亡率だけではなく、身体不活動（physical inactivity）はかなりの経済負荷を招いていることが、オーストラリア・シドニー大学のDing Ding氏らによる検討の結果、明らかにされた。著者は、「本報告は、世界中で非伝染性疾患を減らすための包括的戦略の一部として、定期的な身体活動の促進を優先すべき根拠となるものだ」と述べている。世界的に広がっている身体不活動は、慢性疾患の拡大および早期死亡に関連しているとされる。これまで疾病負荷については多数の報告がある一方、身体不活動の経済負荷について世界レベルでの定量化はされていなかった。Lancet誌オンライン版2016年7月27日号掲載の報告。身体不活動に起因する経済負荷を142ヵ国について推算　研究グループは、経済負荷を理解することはリソースの優先順位付けに関する情報提供に役立ち、身体活動の増大への世界的な取り組みを促すことにつながるとして本検討を行った。　身体不活動に起因する直接的な医療費用、生産性損失、障害調整生命年（DAILY）を、標準化した方法および142ヵ国（世界人口の93.2％）から入手できた最適データを使って推算した。直接医療費用とDAILYは、冠動脈疾患、脳卒中、2型糖尿病、乳がん、大腸がんについて算出。生産性損失は、フリクションコストアプローチを用いて身体不活動関連の死亡に関して推算した。　解析は、データを入手できた国ごとで身体不活動をベースに行い、身体不活動に関連した各疾患アウトカムおよび全死因死亡の補正後人口寄与割合（PAF）を調べた。高所得国は身体不活動の経済負荷の占める割合が大きい　2013年の世界の身体不活動による医療費用は、国際ドル単位で保守的に見積もって538億ドルと推算された。そのうち312億ドルは公的セクターが、129億ドルは民間セクターが、97億ドルは家庭によって支払われたものであった。疾患別では、50億ドルが冠動脈疾患、60億ドルが脳卒中、2型糖尿病は376億ドル、乳がん27億ドル、大腸がん25億ドルであった。　身体不活動の死亡がもたらした生産性損失は137億ドルであり、DALYへの影響は1,340万ドルであった。　高所得国は身体不活動の経済負荷の占める割合が大きく（医療費用の80.8％と間接費用の60.4％）、低・中所得国は疾病負荷の占める割合が大きかった（DALYの75.0％）。　全体として2013年の世界の身体不活動の経済負荷は、保守的解析（conservative analyses）では675億ドル（185～1,821億ドル）であった一方、非保守的解析では1,452億ドル（470～3,388億ドル）と、より高値の推算値が示された。

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション15　非劣性試験・同等性試験を学ぶセクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション６　セクション７　セクション８　セクション９　セクション10セクション11　セクション12　セクション13　セクション14「非劣性を示す」ことを証明するために、どのような検定を行うのでしょうか。ここでは、非劣性試験や同等性試験の検定方法について解説します。■3つの臨床試験臨床試験には、大きく3つの試験があります。優越性試験（Superiority Trials）：対照群に有効性が優ることを示す試験同等性試験（Equivalence Trials）：有効性が同等であることを示す試験非劣性試験（Non-inferiority Trials）：有効性が一定以上劣らないことを示す試験■優越性試験普通の検定（今まで学んできた検定）です。帰無仮説:新薬は従来薬（あるいはプラセボ）と有効性は等しい。対立仮説:新薬は従来薬と有効性は違っている。または、新薬は従来薬より有効性で優っている。＊留意点　帰無仮説は仮説検定の理論に基づく仮説であり、対立仮説は導きたい結論です。●算出法p値を算出します。p値＜0.05は帰無仮説を棄却し、対立仮説を採択。新薬は従来薬と有効性で優っていると信頼度95％でいえます。p値＞0.05は帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できません。新薬は従来薬より有効性で優っているといえません。その信頼度95％です。■非劣性・同等性試験表54のように解熱剤である新薬Yの8例と従来薬Xの10例を割り付けた研究において、薬剤投与前後の低下体温平均値が新薬Yで1.0℃、従来薬Xで0.7℃である場合を考えます。表54　同等性を説明するためのデータ■非劣性・同等性試験 － p値から同等性はいえない表54の研究データに仮説検定を行ってみました。帰無仮説:新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。対立仮説:新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと違いがある。p値＝0.27p値＞0.05より、帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できない。ここで質問です。この解析結果を正しく表しているのはどれでしょうか。1.新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。2.新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xと違いがあるとはいえない。3.新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xより低いとはいえない。正解は「2」になります。○　帰無仮説を棄却できない　→　対立仮説を採択できない✕　帰無仮説を棄却できない　→　帰無仮説を採択できないp値は、「違いがあるとはいえない」ことは証明できても、「同等である」ということを証明することはできないのです。■非劣性・同等性試験 － 同等性は信頼区間で検証できるそれでは、同等性を示すにはどうすればよいのでしょうか。表55に2つの研究、AとBがあります。AとBどちらも低下体温平均値は、同じでp値は1＞0.05です。これよりどちらも帰無仮説は棄却できず、低下体温平均値は、YとXでは違いがあるといえません。これより、YとXは同等だといってはいけません。同等性は、p値では把握できませんが、信頼区間で検証できます。表55　同等性を示すためのデータ信頼区間をみると、Aは－0.55～0.55Bは－0.09～0.09です。p値は同じでも、信頼区間は、BのほうがAより幅が狭くなっています。Aは幅が広すぎてYとXは同等とはいえませんが、Bは幅が狭いので同等といえそうですね。■非劣性・同等性試験 － 同等性マージン表56の事例では、仮に同等性マージンを-0.2～＋0.2と設定してみました。表56のようにBにおいて信頼区間が－0.09～0.09と狭く、臨床的に同等だとみなして良いという判断ができれば、YとXは同等ということができます。ただし、この判断の基準になる、「信頼区間がこのくらいであれば許容できる」という同等性の許容範囲は、研究を始める前に決めておき、研究計画書に記載しておくことが義務付けられています。この許容範囲を「同等性マージン」といいます。Bは同等性マージンの範囲に入っているので、同等性があるといえるのです。表56　信頼区間と同等性マージン■非劣性・同等性試験 － 非劣性次に、「非劣性」の判定についてみていきましょう。表57のように、比較する対照群が新薬と従来薬の場合、新薬は副作用が少ないなど、従来薬よりも利点があると想定します。従来薬に対し有効性において優越性が証明できなくても、「劣っていないことが証明できればそれでよし」といった研究に使われる、このような試験を「非劣性試験」といいます。非劣性試験では、新薬が従来薬より劣っていないかどうかのみに注目し、新薬が従来薬より優れているという優越性が成り立っても成り立たなくても構いません。そのため、同等性を示すマージンが両側であるのとは異なり、非劣性試験では信頼区間の片側のみに注目します。表57　非劣性・同等性試験：非劣性の判定表58の事例では、仮に非劣性マージンを-0.4と設定してみました。非劣性とは、新薬が従来薬に対して劣っていないと示すことなので、従来薬について効果があるほうの非劣性マージンから信頼区間がはみ出ていない研究Bが非劣性を示すものとなります。表58　信頼区間と非劣性マージン■今回のポイント通常の仮説検定において「有意差があるかどうか」の判断は次のように行う。p値＜0.05信頼区間が0を挟んでいる仮説検定　p値＞0.05　有意差なし → 同等性があるといえない。同等性、非劣性の解析には信頼区間を用いる。同等性は、信頼区間が同等性マージンの間にあれば肯定できる。非劣性は、信頼区間が非劣性マージンの片側の内側にあれば肯定できる。同等性、非劣性の研究は、解析方法だけでなく、マージン設定などのデザインも重要である。デザインなどに関する注意事項はCONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials: 臨床試験報告に関する統合基準）に記されている。 インデックスページへ戻る

　不眠症は、いくつかの健康上有害なアウトカムと関連している。これは、小規模な臨床研究により、不十分な栄養状態が関連していることが示唆されているが、住民ベースコホート研究による大規模な検討は行われていない。米国・ペンシルベニア州立大学のFeon W Cheng氏らは、不眠症の疑い例や不眠症状例のエネルギー摂取量と2年後の食事指数（AHEI）を用いて評価した食事の質について調査した。その結果、不眠症疑い例では、総エネルギー、トランス脂肪酸、ナトリウムの高摂取および野菜の低摂取との関連が認められたことを報告した。The American journal of clinical nutrition誌2016年8月号の報告。　対象は、2004年に不眠症状に関する情報が報告された医療従事者フォローアップ研究に参加した、がん、心血管疾患、糖尿病でない米国男性1万5,273人（年齢：58～93歳）。食物摂取は、2002年と2006年に食品摂取頻度調査を用いて評価した。対象者と2004年に不眠症疑いなし例について、不眠症状に関連する共変量を調整しながら、2006年の総エネルギー摂取量の調整後平均差、AHEI成分スコア、95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・主要な慢性疾患やその他の潜在的交絡因子により制御された2002年の食事摂取後において、不眠症疑いの男性は、平均より35.8kcal/日消費が高く（95％CI：17.4～54.1kcal/日）、3つのAHEI要素（トランス脂肪酸、野菜、ナトリウム）で低スコアを示した。これは、トランス脂肪酸とナトリウムの消費量が多く、野菜の摂取量が少ないことを示している（すべてにおいてp≦0.01）。・個々の不眠症状については、ノンレム睡眠と中途覚醒は、高いエネルギー摂取と関連していた（p-trend≦0.007）。・入眠障害を有する男性においても、同様な傾向が確認された（p-trend＝0.007）。・入眠の困難さと2年後のAHEI低スコアとの間に有意な関連が認められた（p-trend＝0.004）。関連医療ニュース 不眠の薬物療法を減らすには 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは

■今回のテーマのポイント1.精神科疾患で1番訴訟が多いのは統合失調症、次いでうつ病であり、ともに約1/3を占めている2.統合失調症に関する訴訟では、巡回・看視義務が主として争われている3.統合失調に関する訴訟は、器質的疾患に関する訴訟と比し、原告勝訴率が低いことが特徴である■事件のサマリ原告患者Ｘの遺族被告Y病院争点不当拘束、診療の不措置、注意義務違反などによる死亡の損害賠償責任結果原告敗訴事件の概要36歳女性（X）。平成7年5月頃より、幻聴、独語、空笑などが出現したため、Y病院に入院し、以後も、情動不安定で興奮状態になることがあり、平成13年までの間に計6回入院して治療を受けていました。平成15年10月14日、被告病院を受診した際、急に暴れだして錯乱状態に陥ったことから、医療保護入院となり、保護室において身体拘束を実施されて治療を受けることとなりました。Xは点滴加療を受けていたものの、状態は不安定で、興奮も見られたことから、Xに対する身体拘束は継続されていました。身体拘束中、Xに対しては、看護師による約30分おきの巡回が行われていました。同月26日午前1時30分ころに行われた巡回時には、特に異常は認められなかったのですが、午前1時52分ころに看護師が巡回した際、Xは心肺停止の状態で発見されました。直ちに蘇生措置がとられ、救急病院への転送がなされましたが、結局、1度も心拍が再開することなく、午前2時55分に死亡が確認されました。これに対しXの遺族は、不必要な身体拘束をしたこと、肺動脈血栓塞栓症に対する予防措置をとるべきであったこと、および、巡回観察義務違反などを理由にY病院に対し、8,425万円の損害賠償請求をしました。事件の判決「約30分おきに臨床的観察等を実施すべき義務の違反」について原告らは、被告病院の担当医師又は担当看護師において、Xに対し、約30分おきに臨床的観察等をすべき義務があったのに、これを怠り、25日午後8時ころのA医師による回診以降、臨床的観察を実施しなかった旨主張する。しかし、上記認定事実によれば、本件において、上記回診以降も約30分おきに臨床的観察は実施され、26日の午前0時30分ころ、午前1時ころ及び午前1時30分ころの観察では異常は発見されず、午前1時52分ころの観察で異常が発見されたと認められるから、約30分おきの臨床的観察が法的に義務づけられるとしても、被告病院の担当の医師又は看護師においてその義務に違反したとはいえない。なお、Xは呼吸停止状態で発見されたこと、別紙知見によれば、呼吸停止後に人工呼吸を開始した時間が2分後だと約90パーセントの救命率があるが、3分後だと75パーセント、5分後だと25パーセント、8分後にはほとんどゼロとなるとされていることを踏まえると、本件において30分おきの観察によってXの異常を救命可能な段階で発見できたと認めるに足りる証拠はないというべきであり、そうすると、30分おきの観察とXの救命との間に相当因果関係を認めることはできない。（＊判決文中、下線は筆者による加筆）（東京地判平成18年8月31日）ポイント解説■精神科疾患の訴訟の現状今回は精神科疾患です。精神科疾患で最も訴訟が多いのは、統合失調症、次いでうつ病となっており、2疾患ともに約1/3を占めています。また、その後は境界性人格障害、アルコール依存症などと続いています（表1）。画像を拡大する精神科疾患に関する訴訟の特徴として、患者が疾患により希死念慮や自殺企図を抱き、その結果、入院・外来治療中に自殺したといったケースが多く見られること、そして、平均年齢が若いことから請求額および認容額が高額となることが挙げられます。その一方で、被害妄想や好訴妄想といった疾患自身の症状から訴訟に到ることがあるため、代理人を介さない本人訴訟の割合が高く、その結果、原告勝訴率が低くなっています（表2）。画像を拡大する■統合失調症に関する訴訟統合失調症に関する訴訟において最も多く争点となるのは、巡回・看視義務であり、次いで、薬剤の説明義務、救命措置、救急搬送と続いています（表3）。統合失調症に関する訴訟では、その多くで入院患者が自殺ないし突然死したことを受けて生じているため、これらの争点が多くなっているのです。画像を拡大するしかし、巡回監視義務違反が争われた11事例中、義務違反が認められた事例は3件ありますが、平成14年以降は、1度も巡回看視義務違反は認められていません。それは、そもそも本判決において示されているように、いくら定期的に巡回看視を行ったとしても、それによって自殺や突然死を回避することができないためです。巡回看視義務が争われる類型の1つに「転倒、転落」がありますが、転倒、転落に関する判決においても、「過失があると認められるためには、過失として主張される行為を怠らねば結果を回避することができた可能性（結果回避可能性）が認められることが必要であるところ、転倒はその性質上突発的に発生するものであり、転倒のおそれのある者に常時付き添う以外にこれを防ぐことはできないことからすると、被控訴人の動静を把握できないという上記職員らの行為がなければ本件事故を回避できたものと認めることはできない。（中略）…よって、職員らに、被控訴人の動静の把握を怠ったことを内容とする過失があったということはできない」（福岡高判平成24年12月18日）と本判決と同様の論理構成によって棄却する判断がなされています。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）東京地判平成18年8月31日福岡高判平成24年12月18日：この判例については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。

　DPP-4阻害薬による糖尿病治療の動脈硬化への効果を検証したPROLOGUE研究の結果が、7月15日に都内でプレス向けに発表された。DPP-4阻害薬投与群（n＝222）と通常治療群（n＝220）とで頸動脈内膜中膜複合体厚（IMT）を比較したところ、総頸動脈の平均IMTの変化率に、両群間で有意差は認められないという結果が示された。IMT計測数では国内最大規模の研究　はじめに、研究代表の野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科 教授）が研究の概要を説明。糖尿病患者の60％が心血管障害で死亡するといわれる中、本研究では動脈硬化進展に対してDPP-4阻害薬シタグリプチンがどのような効果を示すかを研究した。主要評価項目は総頸動脈の平均IMT変化率であり、本研究はIMT計測では国内最大規模の研究となる。国内48施設の協力を得て、2型糖尿病患者463例を登録し、シタグリプチン群と通常治療群に割り付け、2年にわたり研究が続けられた。その結果、IMTは両群間に有意差がなく、シタグリプチンを通常治療に追加することによる動脈硬化進展抑制効果は証明されなかった。ただし、シタグリプチン群では低血糖発生リスクの低下、HbA1cの改善には一定の効果がみられた。両群に有意差なし　続いて研究の詳細について、田中 敦史氏（佐賀大学医学部循環器内科）が説明を行った。今回の研究目的・デザインとしては、30歳以上の2型糖尿病の患者で、HbA1cが6.2～9.4％の患者をシタグリプチン投与群と通常治療（シタグリプチン以外の経口糖尿病治療薬）群に分け、24ヵ月後の両群のIMTを測定。動脈硬化進展に対するシタグリプチンの効果を比較検討した。　主な患者背景は、男女比でシタグリプチン群（男146・女76）に対し、通常治療群（男151・女69）。平均年齢でシタグリプチン群69.2歳に対し、通常治療群69.5歳。平均BMIでシタグリプチン群25.3に対し、通常治療群24.9。平均HbA1cでシタグリプチン群、通常治療群ともに6.96。開始時の平均IMTでシタグリプチン群0.829mmに対し、通常治療群0.835mmとなっている。　結果を見てみると12ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.825mm、通常治療群で0.828mmだった。そして、24ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.827mm、通常治療群で0.841mmとシタグリプチン群のほうがやや緩やかな下降であったが、統計的な有意差は認められなかった。　副次的なものとして、今回の研究ではHbA1cの値を6.2％未満に向けて厳格に治療したこともあり、両群で治療薬の増量を行った結果、シタグリプチン群では平均HbA1c 6.56％（－0.4％）、通常治療群で6.72％（－0.24％）とシタグリプチン群のほうが有意差をもってHbA1cを低下させていた。また、有害事象について、低血糖がシタグリプチン群0例だったのに対し、通常治療群では7例が報告された。その他、心不全、狭心症などの循環器系はシタグリプチン群では14例、通常治療群では8例が報告された（これは患者さんの元々の素因が関係すると推定されている）。　まとめとして、「今回の研究では、総頸動脈平均IMTの24ヵ月後の変化率には、シタグリプチン群と通常治療群の間には有意差は認められなかった。ただし、シタグリプチン治療群のほうがHbA1cを有意に低下させたほか、同群では低血糖を認めなかったが、通常治療群では低血糖を7例認めた。今後もサブ解析などで分析結果を報告していきたい」と説明を終えた。

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション14　ロジスティック回帰分析を学ぶセクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション６　セクション７　セクション８　セクション９　セクション10セクション11　セクション12　セクション13近年の論文では、ロジスティック回帰分析を目にすることがとても増えてきています。ロジスティック回帰分析は、疫学調査などの大規模なスタディには必須となっています。セクション14では、このロジスティック回帰分析の手法について学んでいきます。■ロジスティック回帰はどのようなときに使うのかたとえば、脳卒中の危険因子を検討する場合、いろいろな分析方法が考えられます。脳卒中発症の有無に対して、性別、飲酒量、γ-GTP、喫煙、血圧、不整脈症状などについて t 検定を行う方法や、ある薬剤の服用の有無についてカイ2乗検定を行う方法などが簡単な分析方法です。しかし、仮に脳卒中を発症する群がγ-GTPの高い値の群に多かったとした場合、同時に飲酒量の多い群も脳卒中が多い群になってしまうかもしれません。γ-GTPで有意差が得られたとしても、それはお酒の飲み過ぎで肝臓が悪くなり、γ-GTPの検査値に影響した可能性が大きいと考えられ、正しい検定ではなくなってしまうことがあります。このような交絡因子、つまり2つ以上の因子が混じり合って、分けることができない状態が存在する場合の検定に役立つのが「ロジスティック回帰分析」です。この場合、脳卒中は目的変数（または従属変数）と、性別、飲酒量、γ-GTP、喫煙、血圧、不整脈症状などは説明変数（または独立変数）と呼びます。■ロジスティック回帰分析はどのような手法かロジスティック回帰とは、2群（たとえば健康の有無）を判別するのに、重要な要因は何かを明らかにする。任意の例の確率（健康である可能性）を予測するモデル式を作る。表43のようにモデル式を用い、Ｗさんの確率を予測する。という手法です。表43　モデル式適用できるデータは、目的変数は2群（1、0の2値データ）、説明変数は数量データです。■ロジスティック回帰分析の解析手順（表44）表44　解析の手順■ロジスティック回帰分析のモデル式ロジスティック回帰分析は、1、0の2値データを目的変数として、回帰分析を行う方法です。ロジスティック回帰分析は、表45のような形の式を導き出す解析手法です。表45　導入式■ロジスティック回帰－理論値の算出方法モデル式に回答データを代入し、理論値（各例の健康状態の程度）を求めます。理論値は、モデル式に説明変数のデータを代入することにより算出できます。〔例〕表46の回答者No.2について、理論値の求め方を示しましょう。表46　理論値と確率の相関モデル式モデル式の分母である下記の値を求めます。は手計算では求められません。Excelなどの計算により0.4681と算出されます。次にYの値を求めます。Y＝1÷（１＋0.468）＝0.681理論値は、0.681　となります。■ロジスティック回帰－確率すべての回答者の理論値を算出します。理論値は、健康状態の程度を示す確率として適用できます。表46で、たとえば回答者No.2の健康状態が良い確率は68.1％です。判別分析との大きな違いは、確率が求められることです。（再掲）表46　理論値と確率の相関モデル式次に、モデル式が、予測に適用できるかどうかを検討します。統計モデルの良さを評価するための指標として、AIC（Akaike's Information Criterion: 赤池情報量基準）を用います。AICは、統計数理研究所 元所長の赤池 弘次氏が1971年に考案し、1973年に発表した、統計学の世界では非常に有名な指標であり、多くの統計ソフトに備わっています。AICはモデルの精度を調べる尺度である。AICは値が小さいほど良いモデルといえる。いくつ以下なら良いという基準はない。他のモデル式と比較するときに用いる。寄与率は、重回帰分析の決定係数と類似している。0.5以上のモデル式は良いと判断できる。判別的中率は、75％が良いモデル式と判断できる。母集団において、モデル式が適用できるかを検定します（表47）。表47　モデルの予測式の適合p＜0.05は、母集団の予測に適用できると判断できます（表48）。表48　モデルの適合情報■ロジスティック回帰－モデル式の検討説明変数について検討します。回帰係数はモデル式の係数になります（表49）。オッズ比、Wald-square、標準回帰係数は、説明変数の目的変数への影響度を調べる尺度です。値が大きいほど、影響度が高い項目といえます。p値は、母集団において説明変数が有意であるかどうかを調べる尺度となります。オッズ比はe回帰係数で求められる値です。表49　回帰係数のモデル式■ロジスティック回帰－分割表の解析表50のデータについて、分割表、リスク比、オッズ比を求めてみましょう。表50　ロジスティック回帰解析のデータ表不整脈症状に対する影響度が最も強いのは喫煙の有無、次にギャンブル嗜好、飲酒の有無は3番目でした。ギャンブル嗜好のほうが、飲酒の有無より不整脈症状に対して影響度が高いのは違和感がありますね。そこで、要因相互間の関係をみてみましょう。■ロジスティック回帰－説明変数相互の関係表51の説明変数相互の分割表を作成し、リスク比を求めます。すると、ギャンブル嗜好は、喫煙の有無の影響要因となっていることがわかります。表51　データからリスク比を算出表52のリスク比で3要因の関係をみてみましょう。表52　リスク比3要因の関係喫煙するからギャンブルが好きなのか、ギャンブルが好きだから喫煙するのか因果関係の方向はわかりませんが、両者の関係は強いようです。ギャンブル嗜好と不整脈症状の関係が強いのは、ギャンブル嗜好が喫煙の有無の影響を受けているからだと考えられますね。そのため、ギャンブル嗜好と不整脈症状との真の相関関係（喫煙の有無の影響を除去した相関）を調べる必要があるのです。これを解決してくれる解析手法がロジスティック回帰です。■ロジスティック回帰 － 両解析のオッズ比の比較表53でカテゴリデータを1点、0点の数量データに変換してロジスティック回帰を行います。表53　ロジスティック回帰のためのデータ整理これによりギャンブル嗜好は、不整脈症状の影響要因でなかったことがわかります。■ロジスティック回帰 － 解析結果の解釈ロジスティック回帰を行うと、オッズ比が出力されます。オッズ比から順位が把握できるので、不整脈症状の影響要因の1位は喫煙の有無で、次に飲酒の有無となります。ギャンブル嗜好は、不整脈症状にそれほど影響がないことがわかります。表53の分割表のオッズ比とロジスティック回帰でのオッズ比が異なっています。影響要因が複数あるとき、要因相互で高い相関があるとこのような事象が起こります。ロジスティック回帰の結果は、影響要因相互の影響を除去して算出されるので、見かけでない真の結果といえると思います。■傾向スコア（propensity score : PS）とは最後に、ロジスティック回帰を用いて計算される傾向スコア（propensity score：PS）について簡単に説明します。通常の臨床試験では、無作為化割付試験を行って治療群とコントロール群に割り当てられる個々の患者の確率は、等しく50％とします。しかしながら実際の臨床現場においては、さまざまな患者の背景を考慮して治療が割り当てられるため、治療群とコントロール群（場合によっては治療A群と治療B群の比較）では患者背景が異なることがほとんどです。このような治療の割り当てに影響する因子を用いて、治療割り当ての確率であるPSを算出し、同じPSの得点の患者同士を比較することで、疑似的に観察研究のデータを無作為化割り付け試験のように解析するというのが、PSを用いた解析の概念です。PSを用いて治療群とコントロール群の背景因子を調整するために、通常はロジスティック回帰モデルを用いて、年齢、性別、人種などの背景因子から、それぞれの患者個人が介入される確率（0.0～1.0）を計算します。この確率こそがPSなのです。■今回のポイント1)ロジスティック回帰で適用できるデータは、目的変数が2群（1、0の2値データ）、説明変数が数量データ！2)ロジスティック回帰によって、特定の患者リスクを計算することができる！3)母集団において、モデル式を検定し、p＜0.05であれば、母集団の予測に適用できる！インデックスページへ戻る

　高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy：HEC）を受けるがん患者において、オランザピンは悪心・嘔吐の予防に有効であることが、米国・インディアナ大学のRudolph M Navari氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌2016年7月14日号にて発表された。オランザピンは非定型抗精神病薬であり、中枢神経系のドパミン受容体（D1、D2、D3、D4）、セロトニン受容体（5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6）、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体など多くの神経伝達物質を遮断する。体重増加や糖尿病リスクの増加などの副作用がみられるが、とくにD2、5-HT2c、5-HT3受容体は悪心・嘔吐に関与している可能性があり、制吐薬としての効果が示唆されている。悪心・嘔吐の予防効果を無作為化試験で検証　研究グループは、HECによる悪心・嘔吐に対するオランザピンの予防効果を検証する二重盲検無作為化第III相試験を行った（米国国立がん研究所[NCI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0～2で、前化学療法歴がなく、シスプラチンを含むレジメンまたはシクロホスファミド＋ドキソルビシンによる治療が予定されているがん患者であった。　これらの患者が、化学療法の第1～4日にオランザピン（10mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。全例に、5-HT3受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK1受容体拮抗薬が投与された。　主要評価項目は悪心の予防とし、副次評価項目は嘔吐完全制御（CR）率などであった。「悪心なし」は、視覚アナログスケール（VAS、0～10点、点数が高いほど重度）が0点の場合とし、全期間（0～120時間）、急性期（0～24時間）、遅発期（25～120時間）に分けて評価を行った。CRは、嘔吐のエピソードがなく、かつレスキュー治療が行われなかった場合とした。　2014年8月～2015年3月までに、米国の46施設に380例が登録され、オランザピン群に192例、プラセボ群には188例が割り付けられた。第2日の鎮静が増加、食欲増進に差はない　全体の年齢中央値は57.0歳（範囲：28.0～89.0歳）、女性が72.4％を占めた。原発巣は乳がんが63.7％、肺がんが12.9％、その他が23.4％であった。化学療法は、シスプラチンを含むレジメンが35.8％、シクロホスファミド＋ドキソルビシン療法は64.2％だった。　悪心なしの割合は、急性期ではオランザピン群が73.8％、プラセボ群は45.3％（p＝0.002）、遅発期ではそれぞれ42.4％、25.4％（p＝0.002）、全期間は37.3％、21.9％（p＝0.002）であり、いずれもオランザピン群で有意に良好であった。　臨床的に問題となる悪心がない患者（VAS：0～2点）の割合も、急性期（87 vs.70％、p＝0.001）、遅発期（72 vs.55％、p＝0.001）、全期間（67 vs.49％、p＝0.001）のすべてでオランザピン群が有意に優れた。　また、CRの割合も、急性期（86 vs.65％、p＜0.001）、遅発期（67 vs.52％、p＝0.007）、全期間（64 vs.41％、p＜0.001）のすべてでオランザピン群が有意に良好だった。　Grade3の有害事象はオランザピン群で2件（疲労、高血糖）、プラセボ群でも2件（腹痛、下痢）にみられ、Grade4の有害事象はそれぞれ3件（そのうち2件が血液毒性）、0件だった。Grade5は認めなかった。　オランザピン群は、ベースラインと比較した第2日の鎮静の発現（5％が重度）が、プラセボ群に比べ有意に多かったが、第3、4日に継続投与しても第3～5日の鎮静の発現に有意な差はなく、鎮静による治療中止もなかった。また、第2～5日の望ましくない食欲増進の発現にも差は認めなかった。　著者は、「今後の試験では、より高用量および低用量での効果や毒性の評価、多サイクルの化学療法での効果の検討を考慮すべきである」としている。

　糖尿病治療薬の単独療法あるいは併用療法は、使用する薬剤によって心血管疾患（CVD）・心不全・死亡リスクに臨床的に重大な差があり、概してグリプチン系もしくはグリタゾン系（チアゾリジン系）を用いた場合はこれらを使用しない場合と比べて、CVD・心不全・死亡のリスクが低いことが明らかになった。英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、英国プライマリケアのデータベースを用いた2型糖尿病患者のコホート研究の結果、報告した。これまでいくつかの糖尿病治療薬は、臨床試験や市販後調査において心不全のリスク増加との関連が示唆され、総合的なリスクとベネフィットに関する懸念が高まったことから、大規模な2型糖尿病患者集団での糖尿病治療薬長期使用による臨床的アウトカムのリスク定量化が望まれていた。著者は、「今回の結果は、服薬アドヒアランスの程度や服薬量に関する情報はなく、適応による交絡を受けているが、糖尿病治療薬の処方に影響するかもしれない」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。英国プライマリケア約1,200施設の2型糖尿病患者約47万例を追跡　研究グループは、2007年4月1日～2015年1月31日の間、英国プライマリケア1,243施設のデータベース「QResearch」を用い、25～84歳の2型糖尿病患者46万9,688例を対象に前向きコホート研究を行った。　主要評価項目は、患者の診療記録、死亡または入院記録に基づくCVD、心不全の初発あるいは全死因死亡の記録で、糖尿病治療薬（グリタゾン系、グリプチン系、メトホルミン、SU薬、インスリン、その他）の単独または併用投与との関連について、潜在的交絡変数を補正したCox比例ハザードモデルにて解析した。リスク低下に寄与する単独または併用療法が明らかに　追跡期間中、1つ以上の糖尿病治療薬の処方を受けた患者は27万4,324例（58.4％）で、グリタゾン系が2万1,308例（4.5％）、グリプチン系が3万2,533例（6.9％）、メトホルミン25万6,024例（54.5％）、SU薬13万4,570例（28.7％）、インスリン1万9,791例（4.2％）であった。　グリプチン系の使用は、非使用と比較し、全死因死亡のリスクが18％低下、心不全リスクが14％低下したが、CVDリスクの有意な変化は認められなかった。一方、グリタゾン系使用では、全死因死亡リスクが23％、心不全リスクが26％、CVDリスクも25％有意に低下した。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較すると、グリプチン系単独療法ではいずれのリスクとも有意な関連はなかったが、グリプチン＋メトホルミン2剤併用療法は3つのアウトカムすべてでリスクが有意に低下し（リスク低下：心不全38％、CVD33％、全死亡48％）、グリプチン＋メトホルミン＋SU薬3剤併用療法も同様であった（同：心不全40％、CVD30％、全死亡51％）。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較して、グリタゾン系単独療法は心不全リスクが50％低下し、グリタゾン系＋SU薬の2剤併用療法では心不全35％、CVD25％のリスク低下が認められた。また、グリタゾン系＋メトホルミンの2剤併用療法は、3つのアウトカムすべてのリスクが有意に低下した（心不全50％、CVD54％、全死因死亡45％）。グリタゾン系＋SU薬＋メトホルミンの3剤併用療法も同様であった（心不全46％、CVD41％、全死因死亡56％）。