コア臨床雑誌に掲載された195研究について、主任研究者と製薬企業との間にお金の関係（いわゆる利益相反[COI]）がどのくらいあって、利益相反と研究結果との関連はどのくらいあるのかが調査された。2013年いっぱいの調査結果である。また、対象の研究はRCTであり、薬剤介入の臨床試験とした。製薬企業との利益相反があった割合は67.7％と、実に3分の2に及んでいた。　利益相反の中身について、39％は技術指導料、20％は講演料、13％が謝金および交通費、10％が株式取得、その他さまざまあるようであり（重複あり）、わが国とあまり相違ないように思われた。　利益相反がみられた研究の結果のほうがそうでない研究に比べて、約3倍も結論がポジティブ、つまり製薬企業にとって有利な方向へ傾いていた。これは驚くべき結果であり、初めて示されたエビデンスかと思う。なお、非劣性試験の場合は、非劣性有意が示されたらポジティブな結論としていた。　研究の背景ごとに利益相反の割合をみると（Table 1）、大規模試験（とくに616例超）、泌尿器・がん領域、非劣性試験、北米で実施された試験において、その割合が高かった。大規模試験では97％、泌尿器・がん領域では85/82％、非劣性試験では95％、北米試験では77％もの試験で、製薬企業との利益相反がみられた。大規模試験は高いエビデンスを作りたいため、泌尿器・がん領域では高価な薬剤のため、非劣性試験はハードルが低いため、そして北米はマーケティングが顕著なためと想像される。　昨今、日本で実施された大規模臨床試験で利益相反が強く疑われる事例があったが、北米のほうがもっと傷口は広いのかもしれない。教訓としては、臨床試験の論文を読むときは、利益相反の記載をよく見ることだろう。それは参考文献の少し上に記載されている。研究者の利益相反があると3倍もポジティブな結論になっているということは、研究者の利益相反に多くの製薬企業が挙がっていれば、その分を値引いたうえで結果を解釈すべきなのだろう。

　治験責任医師と試験薬製造会社の経済的な関係は、臨床試験のpositiveな結果と独立の関連があることが、米国・オレゴン健康科学大学のRosa Ahn氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月17日号に掲載された。無作為化臨床試験の治験責任医師は、一般的に企業と経済的な関連がある。研究の資金源と試験結果の関連を検証する研究は多数行われているが、企業助成の影響を考慮したうえで、治験責任医師の経済的関係と研究結果の関連を検証した研究は少ないという。2013年の195試験を横断的に解析　研究グループは、研究資金源を明らかにしたうえで、治験責任医師の試験薬製造会社との個人的な経済的関係と、試験結果の関連を検証するために、無作為化対照比較試験を対象とした横断的研究を行った（本研究は、直接的な助成は受けていない）。　Medlineを検索し、2013年1月1日～12月31日に主要な臨床専門誌に掲載された、主に薬剤の効果を検討した無作為化臨床試験の論文を同定した。　positiveの定義は、試験薬の効果が、優越性試験では対照薬よりも統計学的に有意に優れる場合、非劣性試験では対照薬よりも有意に劣らない場合、多剤の優越性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目が有意に優れる場合、多剤の非劣性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目に有意な差がない場合とした。　薬剤の有効性を主要評価項目とし、経済的関係が調査可能で、仮説が明確に記述され、研究助成の情報が含まれた190編（195試験）の論文が解析の対象となった。　第III相試験が52％、企業助成試験が69％を占め、筆頭著者は米国人が38％（74/195試験）で最も多かった。専門分野は、循環器が16％、腫瘍が11％、感染症が11％、泌尿器が7％、消化器が6％の順であった。また、優越性試験が89％、二重盲検試験が75％、プラセボ対照試験は75％だった。企業と経済的関係を持つ試験の76％がpositive　治験責任医師と製薬企業との経済的関係は、132件の研究（67.7％）で認められた。治験責任医師397人のうち、231人（58％）が経済的関係を持ち、166人（42％）は持たなかった。　156人（39％）の治験責任医師が、顧問料/コンサルタント料の受領を報告しており、81人（20％）が講演料の受領、81人（20％）が不特定の経済的関係、52人（13％）が謝礼金の受領、52人（13％）が被雇用関係、52人（13％）が旅行費用の受領、41人（10％）が株式の所有、20人（5％）が試験薬関連の特許の所有を報告していた。　試験結果がpositiveであった136試験のうち103試験（76％）で、治験責任医師と試験薬の製造企業に経済的関係が認められ、negativeであった59試験で経済的関係がみられたのは29試験（49％）であった。　米国の著者は、他国の著者に比べ経済的関係を有する試験が多かった（70％ vs.49％、p＜0.001）。経済的関係と専門分野には関連はなかったが、登録試験は非登録試験よりも（70％ vs.25％、p＝0.001）、製薬企業の助成による試験は製薬企業以外の助成の試験よりも（84％ vs.31％、p＜0.001）、経済的関係がある場合が多かった。一方、優越性試験は非劣性試験よりも、経済的関係がある場合が少なかった（64％ vs.95％、p＝0.004）。実薬対照試験とプラセボ対照試験、臨床エンドポイントを用いた試験と代替エンドポイントの試験には、経済的関係に有意な差はなかった。　治験責任医師の経済的関係とpositiveな結果の非補正オッズ比（OR）は3.23（95％信頼区間[CI]：1.7～6.1）、資金源で補正したORは3.57（95％CI：1.7～7.7、p＝0.001）であり、有意な関連が認められた。　無作為化臨床試験の特性［第III相 vs.その他、症例数（4分位）、筆頭著者の出生国（米国 vs.その他）、専門分野（循環器 vs.腫瘍 vs.その他）、試験登録の有無、試験デザイン（実薬対照 vs.プラセボ対照/対照なし）、優越性試験 vs.非劣性試験、臨床エンドポイント vs.代替エンドポイント］を含めた解析を行ったところ、これらの要素は経済的関係とpositiveな結果に明確な影響を及ぼさなかった（OR：3.37：1.4～7.9、p＝0.006）。　著者は、「これらの知見は、エビデンスの基盤へのバイアスの混入の可能性を示唆する」とし、「新たな治療の開発の進展における企業と学界の協働の重要性を考慮すると、エビデンスの基盤の信頼性の確保における研究者、施策立案者、専門誌編集者の役割について、さらに考察する必要がある」と指摘している。

第17回 内科系フェローシップ選考の実際（後編）今回は、前回に引き続き米国の内科系フェローシップ選考について、自身の経験を踏まえて具体的に書いてみます。広いアメリカ、かさむ面接費用多くのプログラムは、自分の大学や病院の内科のレジデンシーにポジションの3分の1程度を確保しています。たとえば私のいるプログラムでは、5つのポジションのうち、２つは同じ大学のレジデントに与えられます。これはプログラム、候補者双方にメリットがあります。同じ病院で数年間働き、人間性や勤勉さを知っているレジデントを取るほうが、1回のインタビューで判断したレジデントを採用するよりも安全です。一方、候補者にとっても自分のプログラムから3人応募者がいて、同じ大学・病院の循環器プログラムが自前のレジデントに3つのポジションを確保していれば、ほぼ確実に循環器フェローになれますし、ほかの病院に面接などに行かなくても済みます。こういった事情で、約800ある循環器フェローのうち、およそ250程度は内部からのレジデントに確保されているので、外部候補者にはさらに狭き門となります。私のレジデンシーは、Ohio州のFMG（外国医学部卒業者）ばかりのプログラムでした。プログラムディレクターは教育的で、素晴らしいプログラムでした。しかしながら、FMGが多いということは一般的には評価の高いプログラムではありません。同期のパキスタンやペルー出身の4人が循環器に応募しましたが、マッチングできたのは私1人でした。私が獲得した5つのインタビューも、ほとんどがコネクションに頼ったもので、コネクションがなければ、アンマッチに終わっていた可能性が高いと思います。ただし、同じFMGでもMayoなど有名なレジデンシープログラム出身だと、よりたくさんのインタビューに呼ばれますので、マッチングに有利になります。インタビューはお金がかかります。広いアメリカですから、東海岸から西海岸のプログラムの面接にたった1回行くだけで、400～500ドルはかかります。また、面接に行く間、誰かが仕事をカバーしなければならないので、20件以上呼ばれても、あらかじめ10件程度に絞るのが一般的です。循環器や消化器などの競争率が高いフェローシップでは、統計的に5つ以上の面接に呼ばれればマッチする可能性が高いと言われます。私の場合は、現在のプログラムやテレビドラマERのモデルともいわれている、シカゴのCook County病院などを含めて、呼ばれた5件のインタビューすべてに行きましたが、旅費だけで2,000ドル近くかかりました。面接当日の様子面接の実際の様子について書きたいと思います。面接の日に、行われる講義や昼食にわれわれフェローが参加することがあります。フェローとしては、礼儀をわきまえないなど問題がある候補者が自分のプログラムに来ると困りますので、そういった候補者をプログラムディレクターに報告し、マッチングのリストから外すように求めます。面接では、なぜ循環器や消化器などに進みたいのか、これまでにどのような研究をしてきたのか、将来はアカデミック（大学に残って研究や教育に従事）に進みたいのか、プライベートな病院に進みたいのか、などを聞かれます。面接に来る多くのレジデントは、行儀よく振る舞い、当たり障りのない返答をする（研究に興味がなくても、興味があると答えるなど）ので、面接だけで判断するのは難しいことが多いです。プログラムも、さまざまな手を使って候補者を判断します。候補者が在籍するレジデントプログラムに知り合いがいれば、連絡を取り、その候補者がどのような人柄なのかを調べます。LOR（Letter of Recommendation）と呼ばれる推薦状も重要です。この手紙は、基本的に、候補者には読めないように推薦者からプログラムに直接送られます。実際に、候補者のことをあまりよく書いていない推薦状も存在しますから、候補者はどの指導医に推薦状を書いてもらうかを慎重に選ばなければなりません。循環器フェローシップの面接に来るような米国人は、アイビーリーグやStanford、UCLAなどの有名大学出身でエリートが多いですから、自信に満ち溢れていますし、話も上手です。そんな候補者と比べて、英語が母国語でない私は、話がうまく弾むかすら不安でした。ですから、面接の際は、プログラムにいる指導医をあらかじめ調べ、その先生の論文などに目を通し、話が弾むように準備しました。12月に発表されるマッチング提出された書類や面接を基に、プログラムが候補者をランキングします。マッチングに際しては、プログラムが直接、候補者にランクを伝えることは禁止されているはずですが、実際には、プログラム側が来てほしい候補者に「あなたを高く評価している」というメールを送ることがほとんどです。最終的に、12月にマッチングが発表になります。マッチしなかった場合、hospitalistやchief residentなどになり、翌年再チャレンジする人もいます。ただ、われわれのようなFMGおよびvisa保有者にとって、希望のフェローシップに進むのは容易ではありませんし、visaで米国に滞在している場合、アンマッチは帰国を意味します。アンマッチ後、どうしても米国に残りたい場合、chief residentやその他のサブスペシャルティーに進むこともできますが、必ずしもうまくいくとは限りません。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問6（続き）　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その2）質問６（その1）前回の質問6（その1）で多重比較法について解説してきましたが、読者の皆さまから説明が難しいとのお声をいただきました。もう少しわかりやすく、「なぜ多重比較法が必要なのか？」を解説いたします。X・Y・Zと3つの群があり、それぞれの平均値を比較するという場合、XとYの間にしか関心がないのであれば、多重比較を行う必要はありません。XとYのみのt検定を行えば良いのです。しかし、XやYのデータを、何らかの形でZとも関連させた結論を導き出したい場合は、Zとの関係によって「X＝Yであるか否か」の判断は変わる場合があります。つまり、XとYのt検定を行うだけでは、不適切になる可能性があります。つまり、Zというデータの存在が、XやYの確率分布に影響を与える関係にある（そういう関係になるような結論・考察を行いたい）場合に、多重比較法が必要になるということです。言い方を変えれば、Zというデータがあり、その存在を知っていたとしても、Zのデータの内容に関心がなく、それをXYと関連付けて結論・考察をしないのであれば、分析上も多重比較法など用いなくてよいわけです。少し前回の復習を補足させていただきました。では、今回の解説に入ります。前回は「3集団以上の場合は、従来の母平均の差の検定を使用してはいけない理由」、「多重比較法における有意水準の公式」について解説しました。今回は例題を提示し、その例題を解いていくことで、多重比較法についての理解を深めていきたいと思います。■多重比較法の公式に基づいて計算してみよう●解答1）各製品において母集団のデータが、正規分布に従っているかどうかを調べます。正規分布に従っている場合多重比較法が適用できます。正規分布に従わないことがはっきりわかっている場合ここで学んだ多重比較法は適用できません。その場合は、ノンパラメトリック検定（クラスカル・ウォリス検定）という手順で検定を行い、その結果から水準間の相互を判断します。正規分布に従っているかどうかあいまいな場合一般的には、ある統計手法が仮定している条件を満たしていないときにも、ほぼ妥当な結果を与えるとき、頑健（robust）である（頑健性を持つ）といいます。とくに、検定において、（1）母集団が正規分布である、（2）母分散が等しいという条件が満たされていなければなりませんが、（1）が満たされないときでも結論の正しさがあまり損なわなければ頑健性があると判断し、多重比較法を実行します。このデータでは、正規分布に従っていると仮定し、多重比較法を適用します。2）各集団の分散が等しいかどうかを調べます。【調べ方→バートレットの検定（等分散性の検定）】分散が等しい場合バートレットの検定で判定マークが[　]の場合、多重比較法が適用できます。分散が等しくない場合バートレットの検定で判定マークが[**][*]の場合、多重比較法は適用できません。その場合は、ノンパラメトリック検定⇒クラスカル・ウォリス検定⇒ノンパラメトリック多重比較法という手順で検定を行い、その結果から水準間の相互を判断します。ここでは、表1のデータでバートレットの検定を行います。表1　バートレット検定判定マーク[　]より3製品の分散は等しいことがわかりました。よって、多重比較法が適用できます。3）表2、3のデータのように各製品の平均値を算出し、3製品の評価平均得点に差があるかどうかを分散分析一元配置法で調べます。表2　平均値表表3　分散分析表差がある場合判定が[*]により、3製品の評価平均点に差がある（有意である）といえます。よって、多重比較法が適用できます。差がない場合判定が[　]の場合、水準間で差がない（有意でない）ということなので、多重比較法は適用できません。4）3製品の平均得点に差が認められたので、どの製品相互間に差があるかを多重比較法で調べます。●誤差（Ve）再掲　表3　分散分析表上記表3の誤差　　2.86●統計量●有意差判定統計量Tと棄却限界値 t（n－k,α´/2）の値を比較し、有意差判定を行います。製品X：製品YT ＝ 2.32 ＜ 3.13　　XとYは差があるといえない。製品X：製品ZT ＝ 2.32 ＜ 3.13　　XとZは差があるといえない。製品Y：製品ZT ＝ 4.35 ＞ 3.13　　YとZは差があるといえる。●有意確率（p値）p値から有意差判定を行うこともできます。t分布のtに対するp値（下図の斜線部）を、Excel関数を使って計算します。例題は、差があるかないかを調べるので、定数は「2」を指定。製品X：製品Y＝ TDIST（ 2.32 , 7 , 2）　　→　p　＝ 0.0531製品X：製品Z＝ TDIST（ 2.32 , 7 , 2）　　→　p　＝ 0.0531製品Y：製品Z＝ TDIST（ 4.35 , 7 , 2）　　→　p　＝ 0.0034求められたp値と棄却限界値α´を比較し、有意差判定を行います。5）例題の結論製品X：製品Y p＝0.0531 ＞ 有意水準0.0167 ［　］より、XとYとは有意でない（差があるといえない⇒差がない）製品X：製品Z p＝0.0531 ＞ 有意水準0.0167 ［　］より、XとZとは有意でない（差があるといえない⇒差がない）製品Y：製品Z p＝0.0033 ＜ 有意水準0.0167　［*］より、YとZとは有意である（差があるといえる⇒差がある）母集団が正規分布に従うかどうかを確認するには、シャピロ・ウィルク検定と適合度の検定の2つがよく用いられます。今回のポイント1）各群における母集団データが、正規分布に従っているかどうかを調べる！2）各集団の母分散が等しいかどうかを調べる！3）各集団の平均値を算出し、各集団の平均値に差があるかないかを調べる！4）多重比較法を用いて、各集団相互間に差があるかないかを調べる！インデックスページへ戻る

バラバラ殺人の頻度 FREEIMAGESより使用 テレビでは毎日のように殺人事件のニュースが流れており、また先進国でもテロの懸念があることから、多くの人が社会に不安を感じているでしょう。今回はバラバラ殺人について取り上げてみたいと思います。世の中にこういう医学論文があるという事実にも驚きました。こんな悲しい医学論文がなくなる時代が来てほしいものです。 Sea J, et al.Mutilation in Korean Homicide: An Exploratory Study.J Interpers Violence. 2016 Aug 15. [Epub ahead of print]この韓国の論文は、バラバラ殺人の頻度を調べた驚くべき報告です。他殺の多くは刺殺ですが、手足や首などを切断するケースは、強い怨恨がない限りはまれとされています。韓国で、1995年から2011年までに同定された殺人事件1,200件のうち、切断によるもの、つまりバラバラ殺人がどのくらいの頻度だったかをこの研究グループは調べました。すると、1,200件のうち65件（5.4％）がバラバラ殺人であることがわかりました。この研究グループは、韓国以外の国における頻度も参照文献として挙げていますが、国によっていろいろな特徴があることもわかりました。たとえばフィンランドでは、バラバラ殺人は共犯であることが多く、これは切断した死体を遠距離運ぶ必要があったことが示唆されています（都市部から遠くに捨てれば犯行が露呈しにくいと考えられた？）。ちなみにフィンランドでは、全殺人のうちバラバラ殺人の頻度は2.2％だったと報告されています1)。教育水準の低さや幼児期の被虐待などがリスクではないかと考えられています。日本の刑法では、死体をバラバラにすることは死体損壊罪・死体遺棄罪の適用になります。つまり、バラバラ殺人は殺人事件であるとともに死体損壊・遺棄事件でもあるため、「殺人・死体損壊事件」と呼ばれます。近年では神戸長田区小1女児殺害事件、佐世保女子高生殺害事件などが記憶に新しいところです。参考資料1）Hakkanen-Nyholm H, et al. J Forensic Sci. 2009 ;54:933-937.インデックスページへ戻る

　上部消化管出血患者のリスク評価は、Glasgow Blatchfordスコアが治療の必要性や死亡に関する予測精度が最も高い。英国・グラスゴー王立診療所のAdrin J Stanley氏らが、複数のシステム（admission Rockall、AIMS65、Glasgow Blatchford、full Rockall、PNED）について予測精度と臨床的有用性を比較する国際多施設前向き研究を行い明らかにした。ただし、Glasgow Blatchfordスコアも、その他のエンドポイントに関しては臨床的有用性には限界があるという。上部消化管出血患者の管理では、リスク評価スコアを用いて外来管理か緊急内視鏡検査、またはより高度な治療を実施するかを決定することが推奨されているが、これまで、予測精度や普遍性、リスクを判断する最適閾値などが不明のままであった。BMJ誌2017年1月4日号掲載の報告。上部消化管出血患者の5つのリスク評価スコアを比較　研究グループは、欧州・北米・アジア・オセアニアの大規模病院6施設において、2014年3月～2015年3月の12ヵ月間にわたり上部消化管出血患者連続3,012例について評価した。　主要評価項目は、複合評価項目（輸血、内視鏡治療、画像下治療[IVR]、外科手術、30日死亡率）、内視鏡的治療、30日死亡率、再出血、在院日数で、内視鏡検査前のリスク評価スコア（admission Rockall、AIMS65、Glasgow Blatchford）と内視鏡検査後のリスク評価スコア（full Rockall、progetto nazionale emorragia digestive[PNED]）を比較するとともに、低リスク患者と高リスク患者を特定するための最適スコア閾値を求めた。Glasgow Blatchfordスコアが介入や死亡の予測に最も有用　結果、介入（輸血、内視鏡治療、IVR、手術）の必要性または死亡を予測するうえで最も有用なのは、Glasgow Blatchfordスコア（GBS）であった。ROC曲線下面積（AUROC）は、GBSが0.86であったのに対し、full Rockallは0.70、PNEDは0.69、admission Rockallは0.66、AIMS65は0.68であった（すべてのp＜0.001）。また、GBS 1点以下が、介入不要の生存を予測する最適閾値であった（感度98.6％、特異度34.6％）。　内視鏡治療の予測には、AIMS65（AUROC：0.62）やadmission Rockall（0.61）と比較して、GBS（0.75）が適していた（両比較のp＜0.001）。GBS 7点以上が、内視鏡治療を予測する最適閾値であった（感度80％、特異度57％）。　死亡の予測には、PNED（0.77）およびAIMS65（0.77）が、admission Rockall（0.72）およびGBS（0.64）より優れており最も予測に有用であった（p＜0.001）。死亡を予測する最適閾値はPNED 4点以上、AIMS65は2点以上、admission Rockallは4点以上、full Rockallは5点以上であった（感度65.8～78.6％、特異度65.0～65.3％）。　再出血や在院日数の予測に役立つスコアは、なかった。　著者は、上部消化管出血発症時にすでに入院中の患者は除外されていることや、患者の31％は内視鏡検査が未実施であったことなどを研究の限界として挙げている。そのうえで、「救急部門でのGBS利用が多くの国々で拡がることにより、上部消化管出血患者の最大19％は外来患者として安全に管理できる可能性がある」とまとめている。

1 疾患概要■ 定義脊髄空洞症とは、さまざまな原因により脊髄に空洞性病変を形成する慢性進行性の疾患である。原因の約半数は、キアリ奇形が原因と言われており、脊髄損傷、脊髄腫瘍に伴うものがそれぞれ約10％、脊髄くも膜炎に伴うものが約6％と言われている。■ 疫学成人10万人あたり8.4人/年という報告があるが、近年、MRIの普及により小児例での早期発見が増えているため、実際はもう少し多いことが想定される。■ 病因脊髄空洞症は、高率に後頭蓋窩の形態異常の合併を認めることがわかっており、後頭蓋窩の狭小化により小脳扁桃下垂が起こりやすくなる。現在のところ小脳扁桃下垂による脊髄空洞症のメカニズムは、完全には解明されていない。小脳扁桃下垂により大孔部で髄液循環障害が起こることは明らかであるが、なぜ髄液循環障害により脊髄空洞症が生じるかはわかっていない。過去にはさまざまな病因説が提唱されているが、現在は脳脊髄液と脊髄細胞外液の動的平衡状態の破綻が、空洞形成の要因となるという説が有力となっている。■ 症状受診の契機については、腕から手にかけてのしびれ、痛みなどを主訴に来院することが多く、息こらえ、咳など腹圧の上昇による頭痛を訴えることもある。脊椎外科、脳神経外科、整形外科のみならず神経内科、一般内科など内科を受診する患者さんも少なくない。小児期の脊椎側弯症の精査で偶然発見される場合もある。症状としては、進行性の四肢知覚鈍麻、筋力低下が多く、とくに温痛覚は初期段階から障害されることが多い。進行すると巧緻運動障害、筋萎縮、上下肢のしびれ、痛み、歩行障害、膀胱直腸障害が出現することがある。また、キアリ奇形合併例では、めまい、嚥下障害、嗄声など小脳や脳幹部圧迫症状の併発を認めることもある。高齢発症例では、術後空洞の縮小を認めるにも関わらず疼痛が残存することがある。■ 分類病因に基づいた分類が用いられることが多い。それぞれの原因により手術方法を決定する。1）交通性：画像上第四脳室と空洞の交通を認める2）非交通性（髄液の流出障害によるもの）(1)後頭蓋窩、頭蓋頸椎移行部での流通障害a.キアリ1型奇形b.脳底部くも膜炎c.腫瘍、くも膜嚢胞、ダンディーウォーカー症候群などd.頭蓋底陥入症(2)脊髄くも膜下腔での流通障害a.腫瘍、くも膜嚢胞b.癒着性くも膜炎3）脊髄自体への損傷(1)外傷、出血、感染(2)椎間板変性疾患、脊柱管狭窄症4）神経管閉鎖障害（二分脊椎）5）原因不明■ 予後基礎疾患による影響もあるが、治療による症状の改善はMRIなどの画像上の空洞の縮小よりも早期にみられることが多い。とくに怒責時の疼痛の緩和は、術後早期より緩和される。また、運動障害は、感覚障害よりも回復しやすいと言われている。ただし、診断されるまでの時間が長くかかった場合、空洞の縮小を認めた場合でも症状が改善しない場合もある。そのためにも早期診断が望まれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一番大事な事は病歴、身体所見をしっかりととる事である。症状の進行を詳細に聴取し、とくに感覚障害については温痛覚、振動覚、位置覚など詳しく神経所見をとる必要がある。これにより現在どの段階まで神経障害を受けているのかを推測することができる。また、既往歴、外傷歴より空洞の発生原因がないかを追求することも大事である。画像的診断のゴールドスタンダードはMRIであり、空洞性病変の確認を行う（図1）。腫瘍性病変を伴う場合は造影MRIも実施する。キアリ奇形の合併精査のため頭蓋内および頸髄移行部のMRIも実施する必要がある。図1　空洞症病変のMRI所見画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では空洞縮小に有効な薬剤は報告されていない。治療について、キアリ奇形を伴うものと脊髄外傷など、その他を伴うものに分けて考える。まず、キアリ奇形に伴う脊髄空洞症の治療について、小児例では患児の成長とともに後頭蓋窩の容積増加が期待できるため、保存的加療を行うことも多い。成人例でも軽微な神経兆候、軽度の側弯症の場合、経過観察をすることもある。ただし、神経徴候や側弯症の増悪、著明な小脳扁桃下垂、限局性ではなく全脊髄に広がる空洞の場合は、手術を行う必要がある。手術の目的は、大孔部における髄液通過障害を改善し、空洞を縮小させることである。後頭蓋窩の骨削除と環椎後弓切除を行い、拡大硬膜形成術を行う方法がもっとも多く施術されている。通常の後頭下減圧術と異なり、十分に外側部まで減圧を行う必要がある（図2）。くも膜下腔に血液が流入すると、癒着性くも膜炎や空洞再発の原因となるため、手術の際にはくも膜を損傷しないように十分に留意する必要がある。図2　拡大硬膜形成術の例画像を拡大する次にその他要因に伴う脊髄空洞症の治療について、腫瘍性病変など原疾患の治療を行うことにより空洞の縮小を認める場合がある。脊髄外傷後に空洞の出現を認めかつ症候性である場合は、空洞短絡術を行う。空洞とくも膜下腔にシャントを作る場合と空洞と腹腔内にシャントを作る場合がある。4 今後の展望前述の通り病因に関して完全な解明はなされていない。脳脊髄液と脊髄細胞外液の動的平衡状態の破綻が空洞形成の要因と考えられている。しかし、なぜ平衡状態の破綻が生じるかはわかっていない。脊髄実質内の静脈圧上昇による髄液吸収障害が一因となっているという報告やアクアポリン受容体の関与などが報告されているが、解明には至っていない。さらなる研究報告が待たれる。原因遺伝子の解析については、家族歴が認められることから、いくつかの候補遺伝子の報告がされている。後頭骨の遺伝子形成や頭蓋頸椎移行部の発生に関与すると言われているHox遺伝子やPax遺伝子が候補とされているが、確定されていない。また、同様の病態が動物でも報告されており、小型犬のキャバリア種において後頭蓋低形成、脊髄空洞症が生じることがわかっている。小動物では純血が保たれ世代交代も早いため、こちらの研究においても今後の発展が期待される。手術方法の進歩の反面、脊髄空洞症に伴う難治性疼痛については、われわれが最も悩まされる問題の1つであり、手術を行っても耐え難い痛みが残存することがある。術前より患者本人および家族に十分な説明を行っておく必要がある。痛みの特徴としては、幻肢痛や視床痛と同じような求心路遮断性疼痛に分類される。高齢発症のケースや術前より激しい痛みがある場合、術後も残存しやすいと言われている。痛みの治療としては通常の消炎鎮痛薬が効きにくく、プレガバリン（商品名:リリカ）、ガバペンチン（同：ガバペン）などの神経障害性疼痛に対する治療薬が第1選択となる。三環系抗うつ薬も一定の効果があると考えられる。星状神経節ブロックや後根侵入部遮断術（DREZ）も選択肢にあがる。いずれにしても痛みとうまく付き合っていく必要があり、手術を行う担当科のみならず、かかりつけ医、ペインクリニック医、心療内科医、看護師、リハビリスタッフなど多角的な立場から治療に当たる必要がある。5 主たる診療科脊椎脊髄外科、脳神経外科への紹介を必要とする。非常に専門性の高い分野であり、ホームページなどで診療実績を確認する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報難病情報センター　脊髄空洞症（医療従事者向けのまとまった情報）神経変性疾患領域における基盤的調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）日本脊髄外科学会　脊髄空洞症（医療従事者向けのまとまった情報）亀田グループ 医療ポータルサイト キアリ奇形と脊髄空洞症について（一般向け、医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報脊髄空洞症友の会（脊髄空洞症患者とその家族向けの情報）公開履歴初回2017年01月10日

　先天奇形を有さない児を出産した母親と比べて、先天奇形を有する児を出産した母親の長期死亡率は、わずかだが統計的に有意に高いことが、カナダ・トロント大学のEyal Cohen氏らが行った、デンマーク住民ベースのコホート研究で明らかにされた。ただし、著者は「今回の結果について臨床的重要性は不明である」と述べている。先天奇形のある児の出産は、女性にとって深刻なライフイベントだが、そうした女性の長期的な健康への影響についてはほとんど知られていない。JAMA誌2016年12月20日号掲載の報告。デンマークの女性4万1,508例について住民ベースコホート研究　研究グループは、デンマークの個人レジストリデータを用いて、1979～2010年に主要な先天奇形（European Surveillance of Congenital Anomalies分類による）のある児を出産した母親4万1,508例（曝露群）について、2014年12月31日までフォローアップする住民ベースコホート研究を行った。比較コホート（非曝露群）は、同レジストリから無作為抽出した、曝露群1例につき、出産年齢、出産経歴、出産年で最大10例を適合した41万3,742例であった。　主要アウトカムは全死因死亡率、副次アウトカムは死因別死亡率などで、ハザード比（HR）を算出して評価。HR算出では、婚姻状況、移民状況、所得四分位値（1980年以降）、学歴（1981年以降）、糖尿病、修正チャールソン併存疾患指数スコア、高血圧、うつ病、アルコール関連疾患歴、自然流産、妊娠合併症、喫煙（1991年以降）、BMI値（2004年以降）について補正を行った。中央値21年追跡で1.22倍高率　両群（45万5,250例）の母親の出産時平均年齢（SD）は28.9（5.1）歳であった。　中央値21（IQR：12～28）年追跡における死亡は、曝露群1,275例（1,000人年当たり1.60）に対し、非曝露群は1万112例（同1.27）であった。すなわち絶対死亡率差は1,000人年当たり0.33（95％信頼区間[CI]：0.24～0.42）、補正前HRは1.27（95％CI：1.20～1.35）、補正後HRは1.22（同：1.15～1.29）であった。　死因別にみると、曝露群の死亡が多い傾向がみられたのは、心血管系疾患死（率差は1,000人年当たり0.05[95％CI：0.02～0.08]、補正後HR：1.26[同：1.04～1.53]）、呼吸器系疾患死（同：0.02[0.00～0.04]、1.45[1.01～2.08]）、その他自然死（同：0.11[0.07～0.15]、1.50[1.27～1.76]）であった。

　痙攣性てんかん重積状態の患者に対し、標準治療に加えて低体温療法を行うことで神経保護効果が得られるのか。フランス・ベルサイユ総合病院のStephane Legriel氏らが多施設共同非盲険無作為化試験を行った結果は、90日アウトカムについて有意な差は認められないというものであった。低体温療法の抗てんかん作用および神経保護効果は、動物モデル試験で認められ、ヒトにおいても超難治性てんかん重積患者にアジュバント療法として用いられている。さらに、これまで脳梗塞や脳出血、脳外傷といったてんかん重積状態の基礎的疾患において、神経保護治療としての検証が行われているが、結果は概して否定的なものであった。NEJM誌2016年12月22日号掲載の報告。270例について標準治療＋低体温療法 vs.標準治療単独の無作為化試験　研究グループは無作為化試験にて、痙攣性てんかん重積状態の患者への標準治療＋低体温療法が、標準治療単独（対照）と比較して、良好な神経学的アウトカムをもたらすかを調べた。試験は、2011年3月～2015年1月にフランスの11ヵ所のICUで行われ、人工換気療法を受ける痙攣性てんかん重積状態の急性・重症患者270例が無作為化を受け、268例（低体温療法群138例、対照群130例）が解析に包含された。低体温療法は、無作為化後できるだけ速やかに深部体温を、32～34℃を目標に低下し24時間維持した。　主要アウトカムは、90日時点の良好な機能アウトカムで、グラスゴー転帰尺度（GOS、範囲：1～5、1は死亡、5は神経学的障害なしまたはわずか）のスコア5で定義した。主な副次アウトカムは、90日死亡率、脳波（EEG）で確認したてんかん重積状態への進行、1日目の難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態（全身麻酔に不応）、90日目の機能的後遺症とした。90日時点のGOSスコア5の患者は1.22倍増大も有意差は示されず　結果、90日時点でGOSスコア5であった患者は、低体温療法群67/138例（49％）、対照群56/130例（43％）であった（補正後共通オッズ比：1.22、95％信頼区間[CI]：0.75～1.99、p＝0.43）。　初日におけるEEG確認てんかん重積状態への進行率は、低体温療法群11％と対照群22％より有意に低かった（オッズ比：0.40、95％CI：0.20～0.79、p＝0.009）。しかし、その他の副次アウトカムについては群間の有意差は認められなかった。　有害事象（全グレード含む）の発生頻度（1つ以上）は、対照群（77％）と比べて低体温療法群（85％）のほうが高かった。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問6　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その1）今回は、3つ以上の群で、個々の群と群を検定する場合に使用される多重比較法について解説します。あとで詳しく解説しますが、多重性とは1つの試験で、統計的検定を繰り返すことをいいます。検定を繰り返すことにより、検定を1回のみ行った場合より過誤率が大きくなってしまう、すなわち、有意差が出る可能性が高くなってしまいます。そこで、「多重比較」が必要となります。たとえば、2標本t検定を繰り返すと有意水準が甘くなってしまうので、2標本t検定を繰り返す解析をしてはいけないのです。今回のお話、難易度は少し高いですが、多重比較法について解説していきましょう。■多重比較法とは表にあるように解熱剤である製品X、Y、Zの3つの低下体温の平均の同等性を調べる場合は、「分散分析一元配置法」を用います。「p≧0.05であれば同等」と判断し、「p＜0.05であれば異なる」と判断します。表　解熱剤の低下体温平均値仮に得られた結論が「3つの製品の解熱剤の低下体温の評価に差がある（異なる）」としましょう。ここで出された結論から、3製品に差があることはわかりましたが、どの製品の解熱効果が優れているか、製品相互間の優劣まではわかりません。このわからないことを解決してくれるのが「多重比較法」です。製品X、Y、Zの3製品について、製品X-製品Y、製品X-製品Z、製品Y-製品Zのすべてについて従来のｔ検定を行うと、それぞれについては有意水準5％で判定していても、全体としては有意水準が大きく（下記に解説する通り14.3％）なってしまいます。そのため、有意差が出やすい検定をしていることになってしまいます。多重比較法とはどんな手法であるかを一言でいうならば、「3つ以上の群（集団）を比較する場合、有意差が『出やすくなる』のを、統計学的ルールに従って抑える検定である」といえます。したがって、従来の母平均の差の検定を用い、製品間の差、すなわち製品Xと製品Y、製品Xと製品Z、製品Yと製品Zを順番に検定する人がいますが、上記の通り、これは正しくありません。■有意水準が14.3％になる理由はずれる確率が5％という、くじを引く人にとっては魅力的なくじを例に説明します。くじを3回引いたとき、少なくとも1回は当たる確率を計算してみましょう。確率の計算は％を小数点表示の比率にして行います。はずれる確率　α＝0.05 → 5％当たる確率　1－α＝1－0.05＝0.95 → 95％3回とも当たる確率　(1－α)3＝(1－0.05)3＝0.857 → 85.7％少なくとも1回ははずれる確率　1－(1－α)3＝1－0.857＝0.143 → 14.3％1回のはずれる確率がわずか5％でも、そのくじを3回引いたとき、少なくとも1回はずれる確率は14.3％になります。■3集団以上の場合、従来の母平均の差の検定を使用してはいけない理由本題の、従来の母平均の差の検定を使用してはいけない理由を考えてみます。製品X、Y、Zの3製品相互を比較する組み合わせは図1の3つになります。図1　製品XY、XZ、YZの3通りの組み合わせ各組み合わせに対し、従来の母平均の差の検定を行ってみます。1番目の組み合わせで、XとYについて「差がある」（あるいは「差がない」）という結論が得られたとします。「その結論は正しいか」という問いに対し、統計学では「95％の自信をもって正しい」、あるいは「間違えるとしたら5％である」という回答になります（統計学では一般的な基準は5％で、この値を「有意水準」といいます）。2番目の組み合わせ XとZ､3番目の組み合わせ YとZについても、従来の母平均の差の検定を行います。3つの組み合わせすべての検定を行ったとき、「結論が少なくとも1回間違っている確率」の問いに対し、統計学での解答はどうなるでしょうか。先に述べた確率からおわかりのように、1つの組み合わせを間違える確率が5％（先の例でははずれる確率といっていました）なので、3回のうち、少なくとも1回間違える確率は14.3％になります。ですから、統計学の判断基準として14.3％という値は大きすぎるので、従来の母平均の差の検定を使ってはいけないのです。■多重比較法による有意水準の求め方従来の母平均の差の検定を適用すると、取り扱う項目数が多くなるほど、間違える確率は大きくなっています。項目の数がいくつになろうと、間違える確率を一定の値（有意水準といい、一般的には5％）に保つように考えられたのが「多重比較法」です。多重比較法の有意水準の算出方法は、図2のような考え方によって算出されます。図2　多重比較法の有意水準算出のフローチャート多重比較法には、いろいろな種類がありますが、有意水準を求めるところでそれぞれ異なり、あとの検定方法はすべて同じとなります。図2のような考え方で有意水準を求める方法は、ボンフェローニの多重比較法といわれ、最も一般的な手法です。■多重比較法の公式はじめに従来の母平均の差の検定を図3に示します。●公式　2つの母集団の母平均の差の検定（図3）・基本統計量・検定統計量・自由度　f＝(n1－1)＋(n2－1)＝n1＋n2－2・棄却限界値　t（f，α/2）ただしαは有意水準●結論統計量の場合　T≧t（f，α/2）なら差があるといえるp値の場合　p≦αなら差があるといえる次に多重比較における母平均の差の検定の公式を図4示します。図3で示した公式とほとんど同じですが、有意水準の設定において違いがあります。●公式　多重比較における母平均の差の検定（図4）・基本統計量・検定統計量注：Veは一元配置法のVeに一致する・群（水準）の数　→　k・自由度　ｆ＝(n1－1)＋(n2－1)＋ ･･･ ＋(nk－1)＝n－k・多重比較法における有意水準・棄却限界値　t（f，α´/2）＊この公式が適用できる前提条件群間の平均に差があること（有意であること）母分散が等しいこと各群における母集団が正規分布に従っていること※母集団が正規分布かどうかわからない場合でも、多重比較法が適用できる場合がありますが、詳しくは次回の「質問6　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その2）」で解説します。●結論統計量の場合　T≧t（n－k，α´/2）なら差があるといえるp値の場合　p≦α´なら差があるといえる今回は「3集団以上の場合は、従来の母平均の差の検定を使用してはいけない理由」、「多重比較法における有意水準の公式」について解説しました。次回は例題を提示し、その例題を解いていくことで、多重比較法についての理解を深めていきましょう。従来の（2つの）母平均の差の検定については、「わかる統計教室　第3回 セクション4　仮説検定の意味と検定手順」をご参照ください。今回のポイント1）比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定は多重比較法！2）最も一般的な多重比較法はボンフェローニの多重比較法！インデックスページへ戻る

レポーター紹介はじめに2016年SABCSは12月6日～10日まで5日間開催された。今年から会場が新しくなり、非常に快適であった。しかし、外は風も強くとても寒い日が続いた。メイン会場は従来と雰囲気は変わらないが、柱やスクリーンが障壁となって、座席によりスライドの見えにくいところが多かったのが難点である。来年より改善して欲しいところである。今回私たちの臨床をすぐに変えるようなものはほとんどなかった。しかし、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）をはじめとするがん免疫、ERやHER2も含めた体細胞変異、BRCA1/2以外の胚細胞変異、多遺伝子アッセイ、リキッドバイオプシー（循環癌細胞、セルフリーDNA）、マイクロRNA（miRNA）、がん幹細胞、腫瘍の不均一性といった話題は引き続き多くみられた。また、臨床試験デザインの演題も多く採用されていたように思う。まずはOral sessionから紹介する。NSABP B-42は閉経後乳がんにおいて、アロマターゼ阻害剤（AIs）を5年服用後（タモキシフェン3年以下服用も含む）に、さらにレトロゾールを5年延長した場合の効果をみる試験である。現在までにタモキシフェン5年服用後にレトロゾールを5年延長するMA.17試験でその有効性が示されている。MA.17R試験では、レトロゾール5年にさらにレトロゾール5年を追加したが、遠隔再発抑制効果はほとんどみられなかった。しかし、それ以前にタモキシフェンを5年使用していた患者も多く含まれているため、私たちが知りたい条件とは異なっていた。B-42試験では3,964例が2群に割り付けられた。約40％の患者が治療を完遂できず、そのうち治療拒否または中止は14％、有害事象によるものは10％であった。主要評価項目である無病生存期間は、7年でレトロゾール群84.7％、プラセボ群81.3％と有意差が認められた（p＝0.048、 HR＝0.85：0.73～0.99）。さらに遠隔再発もそれぞれ3.9％、5.8％で有意差を認めた（p＝0.03、HR＝0.72：0.53～0.97）。しかし全生存期間には差を認めなかった（92.3％ vs.91.8％）。すなわち、アロマターゼ阻害剤5年にさらにレトロゾール5年を延長することによる利益は全体としてはわずかである。スライドでは示されなかったが、予後不良（リンパ節転移陽性など）群などでは効果が大きくなると思われる。そのため、TAM→TAM、TAM→AIs、AIs→AIs共に、より予後不良と考えられる患者には使うメリットがあろうと考えられ、個々の患者の状況により対策を立てるのが賢明である。DATA研究は2～3年のタモキシフェンの後に3年または6年のアナストロゾールを服用した際の効果を比較する第III相試験である。3年無病生存率は79.4％ vs.83.1％で有意差はみられなかったが（p＝0.07、HR＝0.79：0.620～1.02）、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、pN+、化学療法施行例に限ると75.9％ vs.86.0％で有意差が認められた（p＝0.01、HR＝0.58：0.39～0.89）。なお、全生存率にはまったく差は認められていない。まだ観察期間も短く、何ら結論は出せないが、他の延長試験と合わせて考えると、やはり再発リスクが高いグループでアロマターゼ阻害剤の延長を考慮したほうが良さそうである。BRCA1/2乳がんにおける体細胞遺伝子の変化について、メモリアル・スローンケタリングがんセンターから報告があった。BRCA1/2乳がんは先天的に一方のアレルのBRCA1/2遺伝子が変異により機能喪失しており、2ヒットとしてもう一方のアレルも何らかの理由で機能喪失すると乳がんに進展していく。BRCA1では29例中28例で両アレルが失活していたが、1例では失活しておらず散発性の乳がん発症と考えられた。両アレルの失活に伴い、その他の遺伝子変異がTP53-76％（ER陰性-95％、ER陽性-25％）、NF1-10％、PTEN-10％、RB1-7％に認められた。BRCA2では10例中全例でLOHが認められた。BRCA1/2胚細胞変異保有者における散発性乳がんの割合とBRCA1/2遺伝子変異に伴う他の体細胞遺伝子変異は、私も兼ねてより知りたかったことの1つだったのでここに紹介した次第である。すなわち、BRCA1/2遺伝子変異保有者ではその大半が遺伝性乳がんとして発症し、散発性乳がんはごくわずかであるということである。当然のことながら散発性乳がんは遺伝の有無にかかわらず発症する訳であるが、遺伝を持っている方は散発性乳がん発症に加え、より大きな遺伝性乳がん発症のリスクを持っていると考えられ、やはり個別化医療としての選択的なサーベイランスを行うことが大切であろう。化学療法に伴う脱毛を予防するための頭皮冷却に関する無作為化比較試験SCALPの結果が報告された。本研究はPaxmanの頭皮冷却装置が用いられているが、これは国内でもすでに薬事承認されている。182例の患者が無作為化割り付け（冷却群119例、非冷却群63例）され、１レジメンでの効果が検討された。その結果、非冷却群での脱毛は100％であったのに対し、冷却群では脱毛を50.5％予防できていた。薬剤別での予防率はタキサンで65.1％であったが、アントラサイクリンではわずか21.9％であった。冷却により強い不快感を訴えた方はわずかであった。比較的良好な結果を示しているといえるが、本報告の問題点として、薬剤の詳細（種類や投与量）がわからないこと、最も多く使われているアントラサイクリン＋タキサンレジメンでの脱毛の割合が不明であることが挙げられる。また、パクリタキセルの毎週投与では頭皮冷却の回数が非常に増えてしまうことが懸念される。実地臨床では、時間が長くなり化学療法室を１例で長く占拠してしまうこと、化学療法室のスペース不足、誰に行うのか、といった問題があるのが現実であり、データ不足と相まって普及にはまだ困難を伴いそうである。アロマターゼ阻害剤関連の筋骨格系症状（AIMSS）に対するデュロキセチンの効果をみる無作為化比較試験の結果が報告された（SWOG S1202））。慢性疼痛の治療薬としてFDAで認可されているセロトニン・ノルアドレナリン再吸収阻害薬（SNRI）の１つであるデュロキセチンの効果をみたものである。299例の患者をデュロキセチンとプラセボを12週間内服する群にそれぞれ割り付け、QOL評価を行った。その結果、関節痛や関節のこわばりはデュロキセチン内服群で有意に改善傾向がみられ、QOLも有意に向上していた。しかしながら、その差はわずかにみえる。デュロキセチン群の方で明らかに有害事象が多いこと、プラセボ群でもそれなりの効果と有害事象が出ていることから、直ちにデュロキセチンを使うというよりは１つの提案をしてみたい。まずは何らかの副作用の少ない薬剤（たとえば漢方薬、ビタミンD3など）を使って効果を確認し、改善が不十分であればデュロキセチンに変えてみるなどすると、有害事象を最小限にしながら治療効果を上げることができるのではないか。

【第7回】速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）による治療のキホン―軽症、もしくは耐糖能異常（IGT）の方に使うイメージなのですが、どのような患者さんに適しているのでしょうか。 速効型インスリン分泌促進薬は、SU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させる薬剤ですが、SU薬に比べ吸収と血中からの消失が速く、作用時間がSU薬より短いため、1日3回食直前投与による食後高血糖の改善に適しています。食後高血糖の改善が心血管疾患の発症や進展を抑制するうえで重要であることは、DECODE Studyやわが国のFunagata　Studyといった大規模臨床試験から明らかです1)、2)。 速効型インスリン分泌促進薬は、空腹時血糖値はそれほど高くないのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんで、患者さん自身のインスリン分泌能（内因性インスリン分泌能）がある程度保たれている（膵β細胞に十分な残存機能がある）比較的早期の患者さんが適しています。インスリン分泌能の指標については、「第5回　SU薬による治療のキホン」で紹介していますが、“過去にSU薬を長期に使っていない”ことを1つの目安にしていただくのもよいです。 なお、同じ食後高血糖改善薬であるα-グルコシダーゼ阻害薬（GI）「ボグリボース（商品名：ベイスン）」は、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっていますが、その他のα-GIと速効型インスリン分泌促進薬の添付文書上での適応は「2型糖尿病」です。―他剤との効果的な併用方法について教えてください。 速効型インスリン分泌促進薬は食後高血糖の改善に適しているため、血糖降下特性の異なる薬剤との併用という点から考えると、空腹時血糖値を低下させる薬剤との併用が考えられます。 速効型インスリン分泌促進薬は毎食直前の投与で朝食後、昼食後、夕食後の高血糖を改善しますが、食事と食事の間が短い時間帯では、連日投与である程度、次の食前血糖値の低下にも寄与します。つまり、朝食直前の投与で朝食後の高血糖が改善されると、昼食前血糖値は低下し、また、昼食直前の投与で昼食後の高血糖が改善されると、夕食前血糖値もある程度低下します。 しかし、夕食後は翌日の朝食前まで時間が空いてしまうため、血中からの消失速度が速い速効型インスリン分泌薬では、夜間・深夜帯に高血糖を生じることがあります。速効型インスリン分泌促進薬単独で治療をしていて、朝食前血糖値が200mg/dLを超えることが続くようであれば、主に空腹時血糖値を低下させるビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、SGLT2阻害薬の併用を検討します。 DPP-4阻害薬は、インスリン分泌促進、グルカゴン分泌抑制により、空腹時血糖値と食後血糖値のいずれも低下させますが、速効型インスリン分泌促進薬とは異なる経路でインスリン分泌を促進させるため、速効型インスリン分泌促進薬とDPP-4阻害薬の併用は効果的に食後高血糖を改善するという点でも有用です。SU薬とは、SU受容体に結合してインスリン分泌を促進するという同じ作用点を有し、併用の効果・安全性が確認されていないため、併用できません。 併用する薬剤については、薬価や副作用といった観点から選ぶとよいでしょう。 α-GIは、速効型インスリン分泌促進薬同様、食後高血糖を改善する薬剤ですが、インスリン分泌を介して血糖値を低下させる速効型インスリン分泌促進薬と異なり、糖の吸収を遅らせることで食後の高血糖を改善します。つまりインスリン分泌を介さずに血糖値を低下させるため、インスリン分泌を必要とせず、逆にインスリン分泌を節約できます。速効型インスリン分泌促進薬は、作用時間がSU薬よりも短いとはいえ、インスリン分泌を促進させることに変わりはありません。 食後高血糖を来す病態として、食後のインスリンが食後の血糖上昇よりも遅れて出る「インスリン遅延分泌」があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、肥満がある場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。そこに速効型インスリン分泌促進薬だけを用いてしまうと、さらなる高インスリン血症から、肥満が助長されたり、高血圧や心血管疾患のリスクにつながってしまう恐れがあります。 また、インスリンは、脂肪組織や肝臓で、中性脂肪の分解を抑制する働きを持つため、「高インスリン血症」は中性脂肪にも影響を及ぼします。肥満があって、食後の高インスリン血症があると考えられる患者さんでは、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を用い、インスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬/α-GＩの配合薬※）することがよいでしょう。 ※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 また、吸収が速やかである速効型インスリン分泌促進薬は、食後の急峻なインスリン分泌を促しますが、持続血糖測定器（CGM）で速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの血糖の低下を比較すると、α-GIが食直後から低下させるのに対し、速効型インスリン分泌促進薬はα-GIのそれよりもやや遅く、食後の血糖上昇を抑える時間帯が異なっている傾向がみられます3)。そのため、食後の血糖値全体を抑え、より強力に食後高血糖を改善するという点からも、速効型インスリン分泌促進薬とα-GIの併用は有用な手段です。―患者さんに毎食直前に服用していただくのは難しいと感じますが、どのように指導したらよいでしょうか。 1日3回服用する薬剤の場合、アドヒアランスも薬剤の効果に大きく影響するため、アドヒアランスが順守できることが重要となりますが、食後の高血糖が顕著な場合、やはり、食事のタイミングに合わせて服用する1日3回の食後高血糖改善薬が最も効果的です。 1日3回の場合、昼間の服用を忘れてしまうことが多いので、1日3回が難しければ、朝食前と夕食前だけでも服用してもらうようにします。とくに夕食後の血糖値が上がってしまうと、翌朝の服用まで時間が空いてしまうことと、夕食は1日の食事の中で最もボリュームが多く、その後、大きな身体活動をするわけでもなく、あとは寝るだけになってしまうため、夜間・深夜帯に高血糖が持続してしまいます。1日1回しか服用できなければ、夕食前だけは必ず服用してもらうようにしましょう。 速効型インスリン分泌促進薬は「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされています。服用を忘れてしまい、食中や食後に服用してしまうと効果が減弱することがあります。また、食前30分投与では、食後の血糖が上昇する前にインスリン値が上昇してしまうため、食事開始前に低血糖を起こしてしまう可能性があります。食前投与の時間や食中・食後投与については、各薬剤の添付文書に記載がありますので、ご確認いただければと思います。また、食事のタイミングと合わせた服用が必要な薬剤ですので、シックデイなどで食事が十分に取れない場合は、服用を中止するよう指導してください。―長時間使っていくと膵β細胞が疲弊しないか心配です。 速効型インスリン分泌促進薬もSU薬同様、膵β細胞のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進させますが、SU薬に比べて血中からの消失が速いため、インスリン分泌を刺激する時間がSU薬よりも短いのが特徴です。動物実験では、SU薬と速効型インスリン分泌促進薬の連続投与において、SU薬でみられるインスリン分泌の減弱（膵β細胞の疲弊）が、速効型インスリン分泌促進薬では少ないことが報告されていますが4)、実臨床で、膵β細胞の疲弊が薬剤によるものなのかを判断するのは容易ではありません。食事・運動療法の乱れがなければ、薬剤の長期使用による膵β細胞の疲弊（2次無効）と判断できますが、多くは、生活習慣の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が存在するからです。 いずれにしても、速効型インスリン分泌促進薬の効果がみられなくなってきたときは、まず、薬剤を1日3回きちんと服用できているか、食事・運動療法が守られているかを確認する必要があります。1）DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group. Arch Intern Med. 2001;161:397-405.2）Tominaga M et al. Diabetes Care. 1999;22:920-924. 3）森　豊. Calm 2(1): 1-7, 20154）Kawai J et al. Biochem J. 2008; 412: 93-101.

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問5（続き）　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）質問１　質問２　質問３　質問４　質問５（その1）前回はリスク比とオッズ比の違いについて解説しました。今回は、実際にオッズ比を使うシーンをイメージしながら解説していきます。■コホート研究とケースコントロール研究を知る！前回の解説で、オッズ比について何となくわかっていただけたと思います。しかし、リスク比のほうが使い勝手がよいように思われた方も多いのではないでしょうか？では、なぜオッズ比が臨床研究で使われるのかというと、それなりにオッズ比の活用法があるからです。代表的な臨床研究として、「コホート研究」と「ケースコントロール（症例対照）研究」がありますが、後者の研究で集めたデータを解析する場合、リスク比は不可、オッズ比は可だといわれています。このことを説明する前に、「コホート研究」と「ケースコントロール研究」とは何かを簡単に説明しておきましょう。臨床研究は「前向き」か「後ろ向き」かで分けることができ、コホート研究は前向きの研究、ケースコントロール研究は後ろ向きの研究とされています。具体例で説明していきましょう。たとえば、喫煙の有無と不整脈の有無の関連性を調べたいとします。1）コホート研究不整脈がない人をランダムに400人抽出し、今までに喫煙をしたことがあるかどうかを調査し、その後の2年間において、喫煙の有無別に不整脈が発生したかどうかを追跡調査します。調査開始時点では不整脈は発生しておらず、それから2年後（未来）に不整脈の発生を調べます。このような研究をコホート研究といいます。この研究は2年後の未来へ向かって調べる研究であり、「前向き」の研究といいます。2）ケースコントロール研究不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健康な成人200人について、過去の喫煙の有無を調査します。すでに不整脈があると診断された人と健康な成人がいて、その時点から過去にさかのぼって、喫煙をしていたかどうかを調べます。このような研究をケースコントロール研究といいます。この研究は過去へ向かって調べる研究であり、「後ろ向き」の研究といいます。この2つの研究の違いを、原因と結果という因果関係からみてみましょう。上記の例では、喫煙の有無が原因変数で不整脈が結果変数です。コホート研究は、未来の結果変数（不整脈の有無）を調べる研究であり、ケースコントロール研究は過去の原因変数（喫煙の有無）を調べる研究となります。それでは、ケースコントロール研究で集めたデータを解析する場合、「リスク比は不可、オッズ比は可だ」ということについて説明します。■ケースコントロール研究ではオッズ比が使われる！表のデータを、ケースコントロール研究（後ろ向き研究）で集めたデータということにします。表　ケースコントロール研究で集めたデータの分割この表において、喫煙者が不整脈になるリスクは56％です。この数値から、一般的に、喫煙する人が不整脈となるリスクが5割を超えている、といってもよいでしょうか？この事例は、ケースコントロール研究で集めたデータという設定です。ケースコントロール研究で、喫煙が不整脈の要因になっているかどうかを検討するには、まず「ケース」として、不整脈と診断された人のデータを収集し、その一人ひとりのカルテや、本人・ご家族に聞き取り調査などを行い、喫煙していたかどうかを調べます。また、「コントロール」として、不整脈ではない人を適当な人数集めてきて、その人たちが喫煙をしていたかどうかを調べます。つまり、入手可能なデータは、「不整脈になった人の何％が喫煙していたか」と「不整脈ではない人の何％が喫煙していたか」のデータとなります。ですから、ケースコントロール研究からは、「リスク比を算出するときの割り算の分子となる『喫煙者の何％が不整脈になったのか』」と「リスク比を算出するときの割り算の分母となる『非喫煙者の何％が不整脈になったのか』」のどちらのデータも入手することはできません。表の事例は不整脈があると診断された200人とランダムに選んだ健康な成人200人について、過去の喫煙の有無を調査したものです。したがって、全対象者における不整脈のリスクは200÷400の50％で、調査対象者のサンプリング（抽出）に依存します。サンプリングに依存しているリスクを用いてリスク比を計算するのは、大きな間違いとなります。このような理由から、ケースコントロール研究の場合は、影響要因かどうかを判断できるオッズ比を用いるのです。詳細は、『わかる統計教室　第2回　セクション4　“後ろ向き研究”で使える手法はオッズ比のみ』をご参照ください。今回のポイント1）“後ろ向き研究”で使える手法はオッズ比のみ！　リスク比は不可!!2）ケースコントロール研究では、オッズ比が使われる！インデックスページへ戻る

第34回：認知症の行動障害に対する非薬物的ケア監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 認知症は、高齢化社会を迎えている本邦では専門領域に関わらず、すべての医療者が対応を迫られる問題の1つと考えられます。日常診療の中では薬物療法が用いられますが、それだけで行動心理症状（BPSD）のコントロールや介護者の負担を減らすことは容易ではありません。今回取り上げた記事で、認知症の非薬物的ケアについて学び、患者の状況に合わせた支持的介入を考えるきっかけになればと思います。 以下、American Family Physician 2016年8月15日号より1) より認知症患者の15～75％に妄想や妄想誤認、幻覚、徘徊、攻撃的行動がみられるとされており、このような症状を行動心理症状（BPSD）と呼ぶ。認知症の行動心理症状は介護者と医療者に介護の課題をもたらすことになる。このような症状は、しばしば根本的な精神的苦痛や、痛み、せん妄、身体的な不快感を表す症状としてみられ、支持的方法で治療が可能であり、非薬物療法が第1選択である。＜患者の環境への介入＞非薬物治療を始めるにあたり、患者の環境を整え、毎日の日課を確立することが重要である。臨床医は、認知症の患者の行動の裏に隠れた根本的な原因を評価することが必要となる。患者が感じている身体的な不快さ（喉の渇き、飢え、痛み、排泄が困難になっていること、嘔気など）を介護者とともに評価し、治療すべきである。睡眠不足、倦怠感、抑鬱、孤独、退屈、易刺激性、社会的ストレスが感情的引き金となっているかもしれない。排泄や食事、服薬、睡眠、社会性を日常的に確立することが、身体的および感情的な症状のケアにつながる。環境調整で改善されないような行動に対しては、別の介入が必要になる。＜その他の非薬物的療法＞非薬物的療法は、治療介入の標的別に「認知」「感情」「行動」「刺激」の4つのアプローチに分類することができる。「認知」と「感情」に焦点を当てた介入には、認知刺激療法と回想療法、疑似刺激療法、確認療法などがある。認知刺激療法（cognitive stimulation therapy）は、定期的に計画された精神的に刺激のある活動を行っていく。回想療法（reminiscence therapy）では、患者がもう一人の別の患者やグループ内で過去の活動や出来事を回想していく。疑似刺激療法（simulated presence therapy）は、家族の声を録音して聴かせたりビデオを見せたりすることで、孤立に伴う行動異常を減らす効果があるとされている。確認療法（validation therapy）は、患者さんの失敗や問題行動を責めるのではなく、結果的に正しかった行動を褒めることで失敗を予防し、適切な行動に導いていく。「行動」に焦点を当てた治療は、応用行動分析学の手法である「消去」「分化強化」がある。行動異常を観察し、評価することに基づいて介入方法を導き出すことを目的とする。「刺激」に焦点を当てた介入としては鍼灸、アロマセラピー、光療法、マッサージ、音楽療法がある。その他の心理社会的介入としては、ペット療法や有酸素運動が挙げられる。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Reese TR, et al. Am Fam Physician. 2016;94:276-282.

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療後に病勢進行がみられた原発性肝細胞がんに対し、レゴラフェニブ（同：スチバーガ）の投与により、全生存期間が有意に延長したことが示された。無増悪生存期間や病勢進行までの期間についても、レゴラフェニブによる改善が認められた。スペイン・バルセロナ大学のJordi Bruix氏らが行った、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で、Lancet誌オンライン版2016年12月5日号で発表した。21ヵ国、573例を対象に試験　研究グループは2013年5月14日～2015年12月31日にかけて、21ヵ国152ヵ所の医療機関を通じて、原発性肝細胞がんでソラフェニブ最大投与量（治療28日間中20日以上で400mg/日以上投与）に忍容性を示したが病勢進行が認められた、Child-Pugh分類Aの患者573例を対象に試験を行った。　被験者を2対1の2群にコンピュータ無作為化にて割り付け、一方の群には支持療法に加えレゴラフェニブ160mg/日を4週サイクル（1～3週に投与、4週目は休薬）で投与した（379例）。もう一方の群には、支持療法に加えてプラセボを投与した（194例）。　主要評価項目は、全生存期間（無作為化から死亡までの期間）だった。生存期間中央値、プラセボ群7.8ヵ月、レゴラフェニブ群10.6ヵ月　有効性解析は全登録被験者573例を対象に、また安全性解析は、登録被験者のうち割付治療を受けた567例（レゴラフェニブ群374例、プラセボ群193例）を対象に評価した。　結果、レゴラフェニブ群で全生存期間の改善が認められた。生存期間中央値は、プラセボ群が7.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.3～8.8）に対し、レゴラフェニブ群は10.6ヵ月（同：9.1～12.1）で、レゴラフェニブ群のプラセボ群に対するハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.50～0.79、片側検定p＜0.0001）だった。　有害事象については、レゴラフェニブ群の全員と、プラセボ群の93％で報告された。Grade3または4の有害事象は、高血圧症（レゴラフェニブ群15％、プラセボ群5％）、手足症候群（それぞれ13％、1％）、疲労感（同9％、5％）、下痢（同3％、0％）だった。　試験期間中の死亡は88例で、そのうち治験責任者が試験薬と関連があるとみなしたのは、レゴラフェニブ群2％（7例）、プラセボ群1％（2例）だった。　副次的評価項目の無増悪生存期間、病勢進行までの期間などについても、レゴラフェニブ群で有意な改善が認められた。　結果を踏まえて著者は、「レゴラフェニブは、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた肝細胞がん患者にとって、生存ベネフィットをもたらす唯一の全身療法である。さらなる試験で、ソラフェニブとレゴラフェニブの治療無効または忍容性のない患者に対するサードライン治療として、レゴラフェニブとその他の全身療法薬の組み合わせを検討する必要がある」と述べている。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問１　質問２　質問３　質問４ある状況下に置かれた人と置かれなかった人で、ある疾患と診断されるリスク比（相対危険度）と、このリスク比とよく似た指標として用いられるオッズ比があります。リスク比、オッズ比とは何か、その違いは何か、オッズ比の活用法について2回に分けて解説します。■リスク比（相対危険度）とはリスク比というのは前述のようにある状況下に置かれた人と、置かれなかった人とで、ある病気になる危険度（リスク）の比を表すものです。ですから、ここでのリスクは、病気になる割合（確率）のことです。理解しやすいように「簡単」な事例で解説します。たとえば、喫煙する人は喫煙しない人と比べて、どれくらい高い割合で不整脈になるかを調べたとします。表1は、10例の「不整脈の有無」「喫煙の有無」を調べたものです。この表から、不整脈について喫煙者と非喫煙者を比較したとき、両者に差があるかどうかを明らかにしていきます。表1　喫煙と不整脈の有無を調べた分割表その結果、不整脈になった人の割合は、喫煙者で60％、非喫煙者で20％となります。喫煙者が非喫煙者に比べてどれくらい高い割合で不整脈になるのかを知るには、喫煙者での割合を、非喫煙者での割合で割ればよいのです。60％÷20％で3になります。この値が「リスク比（Risk Ratio）」となります。このようにリスク比は、とても簡単に求められますが、大切なことはリスク比の求め方ではなく、その解釈の仕方です。この例では、リスク比が3ということから、「喫煙者が不整脈となるリスク（割合）は非喫煙者に比べ3倍である」と解釈できることになります。リスク比（相対危険度）の解釈は簡単です。その値が高いほど、ある状況下にいる人は、その状況にない人に比べて、ある病気になる危険度がより高くなると解釈できるからです。■オッズ比とはオッズ比も簡単な事例で勉強していきましょう。オッズは、競馬など賭け事でよく使われますので、勝負事の例で解説します。たとえば、スマホやパソコンにあるゲームを何でもよいので、5セットを1回として計2回やったとします。表2は、1回目と2回目のゲームの勝敗の成績を示したものです。表2　ゲームの勝敗の成績表ゲームの勝敗の成績を、仮に先ほど解説した喫煙の有無と不整脈の有無との関係と同じ結果になるようにしました。では、オッズの説明を先ほどのリスク比と比べながら解説していきます。この表2についてリスク比を求めて、表3でリスク比から何がいえるかを考えてみます。表3　成績表の勝率とリスク比1回目の勝率は60％、2回目の勝率は20％でした。勝率の比、すなわちリスク比は、60％÷20％により3となります。リスク比から、1回目の勝率は2回目に比べ3倍であり、勝率をゲームの強さと考えると、1回目のゲームの強さは2回目に比べ3倍強いといえます。それでは、この成績表を用いてオッズ比について説明していきます。まず、1回目の勝数を2回目の勝数で割った値を「オッズ（Odds）」といいます。そして、1回目の負数を2回目の負数で割った値もオッズといいます。どちらもオッズというので混乱しそうになりますね。勝数に着目すると、1回目の勝数（3勝）は2回目（1勝）に比べ3倍、すなわち、勝数オッズは3です。負数に着目すると、1回目の負数（2敗）は2回目（4敗）に比べ半分、すなわち、負数オッズは0.5となります。そして、ここからが大切なところですが、勝数オッズと負数オッズの比を「オッズ比（Odds Ratio）」というのです。オッズ比は3÷0.5で算出しますので、6となります。■よくあるオッズ比の間違った解釈では、このオッズ比から、1回目の勝率が2回目に比べ6倍、1回目のゲームの強さは2回目の6倍だといってよいでしょうか？答えは間違い！　絶対ダメです。大間違いとなります！　ここが、多くの方が陥るオッズ比の典型的な間違った解釈です。勝率（強さ）の比較は、リスク比でしかできないのです。では、オッズ比からは何がわかるのでしょうか。実は、オッズ比では、値が大きいとか、小さいといったことがわかるだけなのです。ですからオッズ比は、リスク比に比べ理解しにくく、そのため使い方に注意がとても必要となるのです。■オッズ比でわかるのは影響要因かどうかということ表1を用い、喫煙の有無と不整脈の有無の事例について、リスク比とオッズ比を求めて、解釈してみましょう。（再掲）表1　喫煙と不整脈の有無を調べた分割表リスク比とオッズ比を、表4にまとめてみました。表4　喫煙状況と不整脈のリスク比とオッズ比喫煙者の不整脈のリスクが60％、非喫煙者の不整脈のリスクは20％、リスク比は60％÷ 20％で3となります。ですから、喫煙者が不整脈となるリスクは非喫煙者に比べ3倍であるといえます。次に、オッズ比を計算してみましょう。不整脈があるケースのオッズは、喫煙者が3、非喫煙者が1ですから、3÷1からオッズは3。不整脈がないケースのオッズは、喫煙者が2、非喫煙者が4のため、2÷4からオッズは0.5。これより、オッズ比は3÷0.5で6となります。オッズ比の値は6と大きいので、喫煙の有無は不整脈の影響要因といえそうですが、絶対に間違ってはいけないのは、「『喫煙者が不整脈となるリスクは、非喫煙者に比べ6倍だ』といってはいけない！」ということです。このように解説していくと、オッズ比はリスク比と比べるとあまり使い道がないように思われるかもしれません。しかし、実際の臨床研究の論文では、オッズ比はよく使われています。このように理解しにくいオッズ比が、なぜ臨床研究で使われているのか。それはそれなりに、オッズ比の活用法があるからということです。次回は、実際にオッズ比を使うシーンをイメージしながら説明していきます。リスク比については、『わかる統計教室　第2回　セクション1　分割表とリスク比』をご参照ください。オッズ比については、『わかる統計教室　第2回　セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈』をご参照ください。今回のポイント1）リスク比で大切なことは、その解釈の仕方！2）オッズやオッズ比を算出して、「喫煙者は非喫煙者に比べ●倍、不整脈につながる」ということはいえない！3）オッズ比でわかるのは、影響要因かどうか、ということ！インデックスページへ戻る

　前糖尿病状態（耐糖能異常、空腹時血糖異常、HbA1c高値）は心血管疾患のリスク増加と関連しており、空腹時血糖値5.6mmol/L（＝100.8mg/dL）以上またはHbA1c 39mmol/mol（NGSP 5.7％）以上で健康リスクが高まる可能性があることを、中国・第一人民病院のYuli Huang氏らが、前向きコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。前糖尿病状態の患者は世界的に増えているが、前糖尿病状態を定義する空腹時血糖異常やHbA1cのカットオフ値はガイドラインで異なっている。また、全死因死亡および心血管イベントとの関連性に関する報告も一貫していなかった。BMJ誌2016年11月23日号掲載の報告。前向きコホート研究53件、計約160万人のメタ解析を実施　研究グループは、電子データベース（PubMed、Embase、Google Schoar）を用い、複合心血管イベント（冠動脈疾患、脳卒中、その他の心血管疾患）、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡と、前糖尿病状態との関連について、補正後相対リスクおよび95％信頼区間（CI）が報告されている、一般集団での前向きコホート研究を特定し、メタ解析を行った。　適格研究の選択と評価は、研究者2人が独立して実施。前向きコホート研究53件、合計161万1,339例が解析に組み込まれた。　前糖尿病状態は、空腹時血糖異常（空腹時血糖値が米国糖尿病学会基準［IFG-ADA］で5.6～6.9mmol/L、WHO基準［IFG-WHO］で6.1～6.9mmol/L）、耐糖能異常（経口ブドウ糖負荷試験2時間値が7.8～11.0mmol/L）、またはHbA1c高値（ADA基準で39～47mmol/mol［5.7～6.4％］、英国立臨床評価研究所［NICE］ガイドラインで42～47mmol/mol［6.0～6.4％］）と定義した。　主要評価項目は、全死因死亡および心血管イベントの相対リスク（95％CI）を算出して評価した。耐糖能異常、空腹時血糖異常で心血管イベントおよび全死因死亡のリスクが増加　追跡期間中央値は9.5年であった。正常血糖と比較すると、前糖尿病状態は複合心血管イベント（相対リスクはIFG-ADA基準の場合1.13、IFG-WHO基準の場合1.26、耐糖能異常1.30）、冠動脈疾患（同様にそれぞれ1.10、1.18、1.20）、脳卒中（1.06、1.17、1.20）、全死因死亡（1.13、1.13、1.32）のリスク増加と関連していた。　HbA1c高値（ADAの39～47mmol/mol、またはNICEの42～47mmol/mol）は、どちらの基準も複合心血管イベント（相対リスクはそれぞれ1.21、1.25）および冠動脈疾患（同様に1.15、1.28）のリスク増加と関連していたが、脳卒中や全死因死亡のリスクとの関連は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、研究のほとんどが糖尿病の発症について調整しておらず、約半数は空腹時血糖値のみを測定したものであったことなどを挙げている。

　11月29日、サノフィ株式会社は、都内において「ゴーシェ病」に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、疾患の概要ならびに成人ゴーシェ病患者の症例報告が行われた。ゴーシェ病とは、ライソゾーム病の1つで、先天性脂質代謝に異常を起こすまれな疾患である。小児から成人まで、あらゆる年齢で発症する可能性があり、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。脾腫が触れ、血小板減少がみられたら想起して欲しい　はじめに井田 博幸氏（東京慈恵会医科大学 小児科学講座 主任教授）が、「ゴーシェ病の診断と治療」と題し、疾患概要について説明を行った。　ゴーシェ病は、ライソゾーム病の1種であり、疫学的にはユダヤ人で多く報告されている（450～4,000人に1人）。わが国では、50～100万人に1人と非常にまれな疾患であるが、進行性かつ重症化する例が多い疾患であるという。　病型は、慢性非神経型のI型、急性神経型のII型、亜急性神経型のIII型の3型に分類され、とくに乳児に発生するII型は予後不良となる。わが国では、この3形態がほぼ同等数で発症している（他国では90％以上がI型発症）。　主な症状としては、肝脾腫、腹部膨満、貧血、出血傾向などの全身症状、ゴーシェ細胞の骨髄浸潤、骨量減少、骨壊死などの骨症状、精神運動発達遅滞・退行、後弓反張、咽頭痙攣などの神経症状（II型、III型）がある。　そして、診断では、スクリーニング検査として血液検査（血小板減少やヘモグロビン値低下）、画像診断（MRI所見で骨髄のまだら様所見など）、骨髄穿刺（ゴーシェ細胞の確認）が行われ、GBA（グルコセレブロシダーゼ）活性測定検査で活性低下、遺伝子検査で変異が確認されれば確定診断となるが、遺伝子検査は施設数の都合でほとんど行われていない。乳幼児発症例では、重症例が多いために疾患に比較的気付きやすいが、成人発症例では血液検査での血小板減少などで気付く場合が多い。「もし外来で肝脾腫や血小板減少を診断したら、本症も想起して欲しい」と井田氏はいう。　本症の治療としては、酵素補充療法と基質合成抑制療法が主に行われている。酵素補充療法では、イミグルセラーゼ（商品名：セレザイム）とベラグルセラーゼ（同：ビプリブ）の両剤が保険適用となっており、患者は2週間ごとに点滴を受ける。効果としては、肝脾腫の改善、貧血症状の改善、骨痛の改善などが認められる。たとえばイミグルセラーゼの効果をみてみると、肝脾腫では24週くらいから減少が認められ、96週時点で平均減少率は肝臓31％（n＝15）、脾臓59％（n＝16）となった。また、血液についてヘモグロビン値は、24週で平均値が12.2g/dLまで改善し、以降、400週以上にわたり良好な状態を維持しているほか、血小板数も16週で平均値が正常範囲16.1×104/mm3に達し、同じく400週以上にわたり良好な状態を維持している1)。　基質合成抑制療法は、エリグルスタット（同：サテルガ）が保険適用となっており、こちらは経口薬として同じく肝脾腫の改善、貧血症状などを改善する。その他、中枢神経症状の治療に向けて、シャペロン療法の研究が進められている。　最後に井田氏は、「ゴーシェ病は、多彩な症状を示すために、診断が遅れ、その結果病態が進行することがある。本症には、治療法があるので、早期診断、早期治療の意義をくんでもらいたい」とレクチャーをまとめた。ゴーシェ病の早期診断のために　次に原田 浩史氏（昭和大学藤が丘病院 血液内科 准教授）が、「血液内科が経験した成人ゴーシェ病患者」と題し、症例と血液内科の視点から本症の診断ポイントなどを解説した。　症例は、3歳でゴーシェ病（III型）を発症し、18歳のときに脾腫で受診した女性。このときに脾臓を摘出し、経過観察では骨病変が進行傾向であり、イミグルセラーゼ投与前は肝臓触知、両側難聴、両眼の外転障害、股関節痛の歩行障害、高γグロブリン血症など多彩な症状を呈していた。　その後、イミグルセラーゼ投与後、肝腫大、臨床検査所見の改善がみられたが、脾臓摘出のために大腿骨骨折などの骨病変の進行は続いた。早期に治療介入がなされていれば、虚血性骨壊死のリスクを低下させる2)ことが示唆された。　次に血液内科における、本症診療の現状について説明した。全世界の血液内科医/腫瘍内科医（n＝406）に肝脾腫や血小板減少などの一定の症例を示し、どのような疾患を想起するかアンケートをとったところ、本症想起はわずか20％しかなかったという。多くは、白血病、リンパ腫を想起し、血液内科でも見逃し例が多いのではないかと示唆を与えた。実際、脾腫と血小板減少で血液内科を受診した成人男性196例を対象とした本症有病数調査によれば、7例（3.6％）がゴーシェ病と診断されたという3)。　最後に原田氏は、「ゴーシェ病は血液疾患と症状が似ているために、まだ診断されずにいる患者も推測される。患者に脾腫と血小板減少の症状がみられたら本症を考慮し、早期診療につなげてもらいたい。血液内科医の役割は重要である」とレクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）井田博幸ほか. 小児科診療. 2013;76:1325-1334.2）Mistry PK, et al. Br J Haematol. 2009;147:561-570.3）Motta I, et al. Eur J Haematol. 2016;96:352-359.関連サイトLysoLife （ライソライフ）　　参考サイト希少疾病ライブラリ　ゴーシェ病

　医師の退職計画と時期は、患者・病院・医療システムにとって重要である。無計画な早期の退職や遅い退職は、患者の安全性と人員配置の両方で悲惨な結果を招く。カナダ・トロント大学のMichelle Pannor Silver氏らは、医師の退職時期やプロセスにおける以下の4つの問い、（1）医師はいつ退職するのか？（2）なぜ早期退職するのか？（3）なぜ退職を遅らすのか？（4）どのような戦略が医師の定着や退職計画を促進するのか？について、既報の系統的レビューによって調査した。Human resources for health誌2016年11月号に掲載。　著者らは、MEDLINE、Web of Science、Scopus、CINAHL、AgeLine、Embase、HealthSTAR、ASSA、PsycINFOで2016年3月までの英語論文を検索した。退職に関する医師の計画や考えについて量的と質的の両方またはどちらかで解析されている、主要ジャーナルの査読論文65報を同定した。ほとんどが横断研究であった。　主な結果は以下のとおり。・一般的に60～69歳に退職していた。・早期退職の理由として、「過大な仕事量」と「燃え尽き」が頻繁にみられた。・経済的債務が退職を遅らせていた。・キャリアにおける不満、職場でのフラストレーション、仕事量のプレッシャーを緩和することが、仕事の継続をサポートしていた。