既治療のエストロゲン受容体（ER）陽性・HER2陰性の進行乳がん患者において、フルベストラントと比較してvepdegestrant（ユビキチン・プロテアソーム系を利用した標的タンパク質分解誘導キメラ分子［PROTAC］、経口ER分解薬）は、全患者では無増悪生存期間（PFS）の改善を認めなかったものの、エストロゲン受容体遺伝子（ESR1）変異を有するサブグループではPFSの有意な延長が認められ、安全性プロファイルも良好であることが、フランス・Institut de Cancerologie de l'Ouest Angers-NantesのMario Campone氏らVERITAC-2 Study Groupが実施した「VERITAC-2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年5月31日号に掲載された。
25ヵ国の非盲検無作為化第III相試験
VERITAC-2試験は、日本を含む25ヵ国213施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2023年3月～2024年10月に患者を登録した（PfizerとArvinasの助成を受けた）。
年齢18歳以上、外科的切除や放射線治療の適応がないER陽性、HER2陰性の局所・領域再発または転移を有する乳がんで、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬（CDK4/6阻害薬）療法1ライン＋内分泌療法1ライン（1ラインの追加まで可）の治療歴のある患者を対象とした。
被験者を、vepdegestrant（200mg、28日を1サイクルとし、毎日1回）を経口投与する群、またはフルベストラント（500mg、1サイクル目は1および15日目、2サイクル目以降は1日目）を筋肉内注射する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。
主要評価項目はPFSとし、
ESR1変異を有する患者と全患者について、盲検下独立中央判定で評価した。
OS中央値は両群とも未到達
624例を登録し、vepdegestrant群に313例、フルベストラント群に311例を割り付けた。全体の99.5％が女性で、年齢中央値は60.0歳であり、63.1％が臓器障害を伴う内臓転移を有し、全例が進行または転移を認める病変に対する治療を受けており、前治療ライン数は1が79.0％、2が20.4％であった。また、270例（43.3％）が
ESR1変異を有していた（vepdegestrant群136例、フルベストラント134例）。
ESR1変異例におけるPFS中央値は、フルベストラント群が2.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：1.9～3.5）であったのに対し、vepdegestrant群は5.0ヵ月（3.7～7.4）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.58［95％CI：0.43～0.78］、p＜0.001）。
一方、全患者のPFS中央値は、vepdegestrant群が3.8ヵ月（95％CI：3.7～5.3）、フルベストラント群は3.6ヵ月（2.6～4.0）であり、両群間に有意な差を認めなかった（HR：0.83［95％CI：0.69～1.01］、p＝0.07）。
全生存期間（OS）中央値は、両群とも未到達であった。また、盲検下独立中央判定による
ESR1変異例の奏効率（完全奏効、部分奏効）は、vepdegestrant群18.6％、フルベストラント群4.0％であり、試験担当医師判定の値とほぼ一致していた。
Grade3/4の有害事象23.4％、投与中止2.9％
vepdegestrant群で頻度の高い有害事象は、疲労感（26.6％）、ALT値上昇（14.4％）、AST値上昇（14.4％）、悪心（13.5％）、貧血（12.2％）であり、ほとんどがGrade1または2であった。消化器関連有害事象の発現率は低かった。
Grade3/4の有害事象は、vepdegestrant群で23.4％、フルベストラント群で17.6％に発現し、このうち最も頻度が高かったのは、それぞれ好中球減少（1.9％）と低カリウム血症（1.9％）、および貧血（3.3％）とAST値上昇（2.6％）であった。担当医によって治療関連と判定された有害事象は、vepdegestrant群で56.7％、フルベストラント群で40.4％に発現し、このうちGrade3/4はそれぞれ7.7％および2.9％だった。
重篤な有害事象は、vepdegestrant群で10.3％、フルベストラント群で9.1％に発現した。有害事象による死亡は、vepdegestrant群で8例、フルベストラント群で2例にみられたが、担当医が治療関連と判定したものはなかった。また、QT延長を、それぞれ9.9％および1.3％に認めたが、臨床的続発症は発生しなかった。恒久的な投与中止に至った有害事象は、それぞれ2.9％および0.7％に発現した。
著者は、「本試験の知見は、現在、治療選択肢が限られているこれらの患者において、異なる作用機序と、良好な安全性プロファイルを有する新たな内分泌療法としてのvepdegestrantを支持するものである」としている。
（医学ライター 菅野 守）
