【第6回】DPP-4阻害薬による治療のキホン―DPP-4阻害薬の長期投与の安全性について教えてください。 最初のDPP-4阻害薬が海外で臨床使用されるようになってから約10年、国内で使用されるようになってから約7年が経過し、今では国内外で多くの糖尿病患者さんに使われています。しかし、古くから使われているSU薬やビグアナイド（BG）薬などに比べると使用期間が長くないため、長期投与の安全性について懸念される先生方も多いと思います。 DPP-4阻害薬については、心不全による入院リスクの増加が指摘されており、それを受け、1万4,671例の心血管疾患のある2型糖尿病患者さんを対象に、通常治療へのシタグリプチン追加の心血管に対する安全性を検討した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験「TECOS（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after treatment with Sitagliptin）」が行われました1）。その結果、追跡期間中央値3年（四分位範囲2.3～3.8年）で、主要評価項目である心血管疾患死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、不安定狭心症による入院の複合エンドポイントにおいて非劣性が示されており、これら有害事象のリスク上昇はみられなかったという結論に至っています※。また、類薬でも心血管に対する安全性を検討した試験が報告されています2）。 ※本試験でのシタグリプチン投与量は「100mg/日（30mL/分/1.73m2≦eGFR＜50mL/分/1.73m2例は50mg/日）」となっており、国内での用法・用量は「通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。」です。 しかし、DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるGIPおよびGLP-1を分解し不活性化するDPP-4を阻害することで血糖値を下げる薬剤で、DPP-4は、免疫応答調節に関与するCD26などの活性化T細胞をはじめとし、さまざまな器官の細胞に存在するため、GIPおよびGLP-1以外の物質やホルモンなどに影響を及ぼす可能性があると考えられています。そのため、さらに長期的な安全性については、より多くの実臨床における使用成績が蓄積されることで、現時点で確認されていない有害事象を含め、わかってくることと思います。―DPP-4阻害薬の膵臓がんとの関連について教えてください。 DPP-4阻害薬の膵疾患との関連については以前より議論されており、さまざまな解析が行われ、多くの専門家がそれらを考察していますが、現在のところ、膵臓に対する安全性として、米国糖尿病学会（ADA）および欧州糖尿病学会（EASD）、国際糖尿病連合（IDF）は、情報が十分でないため、DPP-4阻害薬による治療に関する推奨事項を修正するには至らないという合同声明を発表しています3）。 国内では、保険会社の医療費支払い申請のデータベースを基に、DPP-4阻害薬における急性膵炎の発症を検討した後ろ向き解析で、急性膵炎のリスクを高めないという報告もありますが4）、現時点で、膵炎や膵臓がんなどへのDPP-4阻害薬の関与について、十分な症例数で、十分な期間、前向きに検討した試験はありません。しかし最近、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、CNODES試験5）で確認されました。CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン関連薬とその膵がんリスクの関連を検証した国際的な他施設共同コホート研究であり、カナダ、米国、英国の6施設が参加し2007年1月1日～2013年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2384例が解析の対象となりました。DPP-4阻害薬では、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬ではエキセナチド、リラグルチドが含まれました。SU薬と比較したインクレチン関連薬の膵がん発症の補正ハザード比［HR］は、1.02（95%信頼区間［CI］: 0.84～1.23）であり、有意な差を認めませんでした。また、SU薬と比べて、DPP-4阻害薬（補正HR: 1.02、95%CI: 0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（補正HR:1.13、95%CI：0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等でした。治療開始後の期間についても、インクレチン関連薬の膵がんリスクに有意な影響はありませんでした。この論文では、インクレチン関連薬に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要はあるものの、今回の知見によりインクレチン関連薬の安全性が再確認された、と結論付けています。 DPP-4阻害薬の中には、重要な基本的注意として「急性膵炎が現れることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐などの初期症状が現れた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること」とされているものもあります。なお、糖尿病患者さんでは、健康成人に比べて急性膵炎や膵がんの発症率が高いので6）、DPP-4阻害薬使用の有無にかかわらず、注意して観察する必要があります。―1日1回、1日2回、週1回の製剤はどのような基準で選べばよいのか、教えてください。 投与回数はアドヒアランスに影響しますので、まずは患者さんの服薬状況やライフスタイルによって選ぶとよいと思います。アドヒアランスは効果に反映します。毎日きちんと服薬できているような患者さんでは問題ありませんが、仕事が忙しく、どうしても飲み忘れてしまうという患者さんや、勤務時間がバラバラだったり、夜勤などもあって、服薬が習慣化できないような患者さんでは、1日2回より1日1回、1日1回よりは週1回のほうが飲み忘れが少なくなるかもしれません。―DPP-4阻害薬の各薬剤間に大きな違いはあるのでしょうか。どのように使い分けをすべきか、教えてください。 DPP-4阻害薬の使い分けについては、第2回　薬物療法のキホン（総論）―同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。をご覧ください。1）Green JB, et al. N Engl J Med. 2015;373:232-242.2）Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.3）Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-797.4）Yabe D, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:430-434.5）Azoulay L, et al. BMJ. 2016;352:i581.6）Ben Q, et al. Eur J Cancer. 201;47:1928-1937.

　アファチニブ（商品名：ジオトリフ）の有害事象による投与量の減量が薬物動態および無増悪生存期間（PFS）に与える影響について、Lux-Lung3とLux-Lung6研究の結果を解析した結果が発表された。　アファチニブのEGFR変異陽性非小細胞がんでの標準投与量は40mg/日だが、Grade3以上あるいは症状が持続するGrade2の薬剤関連有害事象が発現した場合は、投与量を最低20mgまで減量することが可能である。筆者のJ C-H Yang氏らがAnnals of Oncology誌オンライン版2016年9月6日号にて報告した。　この研究では、Lux-Lung3試験とLux-Lung6試験のアファチニブ投与患者（Lux-Lung3：229例、Lux-Lung6：239例）が事後解析の対象となった。評価項目は、アファチニブ減量前後の有害事象発生率と重症度。アファチニブの血漿中濃度の減量群（30mg/日）と非減量群（40mg/日）との比較。無増悪生存期間（PFS）の減量群と投与量維持群の比較であった。　主な結果は以下のとおり。・有害事象によるアファチニブの減量は、Lux-Lung3試験で53.3％（122例）、Lux-Lung6試験では28.0％（67例）であった。・減量により薬剤関連有害事象の減少が確認された。・減量はアファチニブの血漿中濃度が高いグループでより多かった。・投与43日におけるアファチニブの幾何血漿中濃度は減量群23.3ng/mL、非減量群22.8ng/mLであった。・減量群と非減量群のPFS平均値は同等であった。Lux-Lung3試験：11.3ヵ月 vs.11.0ヵ月（HR：1.25）、Lux-Lung6試験：12.3ヵ月 vs.11.0ヵ月（HR：1.00）。

　スイスRoche社は 2016年9月1日、第III相試験、OAK研究の結果atezolizumab（商品名：TECENTRIQ）が、プラチナベース化学療法で増悪した局所進行または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、ドセタキセルと比べ有意に全生存率の改善（OS）を示したと発表した。　米国食品医薬品局（FDA）はatezolizumabに対し、プラチナベース化学療法（またはEGFR変異陽性またはALK陽性腫瘍に対する適切な標的療法）中または後に進行した、PD-L1陽性NSCLC患者の治療のブレークスルーセラピー（画期的治療薬）指定を与えた。　OAK研究は、国際的な多施設オープンラベル無作為化第III相試験で、プラチナベース化学療法による治療後に増悪した局所進行性または転移性NSCLC患者を対象に、atezolizumabの有効性と安全性をドセタキセルと比較検討している。1,225例の患者が、無作為にドセタキセル75mg/m2またはatezolizumab1,200mg（いずれも3週間ごと）投与群に1：1に割り付けられた。主要評価項目は、全患者およびPD-L1で選別されたサブグループ患者の全生存期間、副次的主要評価は客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、および奏効期間（DOR）である。　atezolizumabは、PD-L1（programmed cell death-1 ligand-1）タンパク質に結合する初めてのモノクローナル抗体。 PD-L1に結合し、T細胞の表面上に発現するPD-1およびB7.1の相互作用を遮断することで、T細胞の活性化、効果的な腫瘍細胞の検出、攻撃能力の回復を可能にする。FDAで承認されているatezolizumabの適応はプラチナベース化学療法中または後に増悪した、あるいは術前術後のプラチナベース化学療法実施後12ヵ月以内に悪化した、局所進行性または転移性尿路上皮がん（MUC）患者に対する治療。Roche社のプレスリリースはこちら

　1988～2014年の26年間に、米国の糖尿病の成人患者における糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）の有病率には有意な変化はなかったが、アルブミン尿は有意に低下し、推定糸球体濾過量（eGFR）低下は有意に増加したことが、米国・ワシントン大学のMaryam Afkarian氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年8月9日号に掲載された。DKDは、糖尿病患者で持続的アルブミン尿、持続的eGFR低下あるいはその双方がみられる場合と定義される。以前は、進行性のアルブミン尿に続いてeGFR低下が発現するとされたが、最近では、アルブミン尿の発現前または発現なしにeGFRが低下する例が多く、人口動態や治療の変化の影響が示唆されている。6,000例以上の糖尿病患者で腎臓病症状の経時的変化を調査　研究グループは、米国の糖尿病の成人患者における腎臓病の臨床症状の経時的な変化の特徴を検討するために連続的な断面研究を行った（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所[NIDDK]などの助成による）。　1988～2014年に米国国民健康・栄養調査（NHANES）に参加した20歳以上の糖尿病患者を解析の対象とした。糖尿病は、HbA1c≧6.5％、血糖降下薬（インスリン製剤、経口血糖降下薬）の使用、またはその双方と定義した。　主要評価項目として、アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30mg/g）、顕性アルブミン尿（UACR≧300mg/g）、eGFR低下（＜60mL/分/1.73m2）、重度eGFR低下（＜30mL/分/1.73m2）の評価を行った。　糖尿病患者6,251例（1988～94年：1,431例、1999～2004年：1,443例、2005～08年：1,280例、2009～14年：2,097例）のデータを解析した。2008年は有意でなかったアルブミン尿の有病率が、有意に低下　DKDの有病率は、1988～94年が28.4％（95％信頼区間[CI]：23.8～32.9％）、2009～14年は26.2％（95％CI：22.6～29.9％）であり、経時的な変化に有意な差はなかった（年齢、性別、人種/民族で補正した有病率比：0.95、95％CI：0.86～1.06、傾向検定：p＝0.39）。　一方、アルブミン尿の有病率は1988～94年の20.8％（95％CI：16.3～25.3％）から2009～14年には15.9％（95％CI：12.7～19.0％）へと有意に低下した（補正有病率比：0.76、95％CI：0.65～0.89、傾向検定：p＜0.001）。　これに対し、eGFR低下の有病率は1988～94年の9.2％（95％CI：6.2～12.2％）から2009～14年には14.1％（95％CI：11.3～17.0％）へと有意に増加した（補正有病率比：1.61、95％：1.33～1.95、傾向検定：p＜0.001）。また、重度eGFR低下にも同様のパターンが認められた（補正有病率比：2.86、95％：1.38～5.91、傾向検定：p＜0.004）。　このアルブミン尿の時間的傾向の有意な異質性（heterogeneity）は、年齢（交互作用検定：p＝0.049）および人種/民族（交互作用検定：p＝0.007）で顕著であり、アルブミン尿の有病率の低下は65歳未満および非ヒスパニック系白人のみで観察された。これに対し、eGFR低下の有病率の増加には年齢、人種/民族による有意な差を認めなかった。　前述のように、2009～14年に糖尿病の成人患者の26.2％がDKDの基準を満たしたが、これは約820万例（95％CI：650～990万）に相当し、このうちアルブミン尿は460万例、顕性アルブミン尿は190万例、eGFR低下は450万例、重度eGFR低下は90万例であった。　著者は、「以前に、1988～2008年のデータを解析した時点では、eGFR低下の有病率は有意に増加したが、アルブミン尿の有病率には有意な変化は認めなかった。今回の2014年までのデータでは、eGFR低下の持続的な増加に加え、アルブミン尿の経時的に有意な低下が示された」としている。

　2016年8月4日、イーライリリー主催のプレスセミナー「肺がんに新たな治療選択肢『サイラムザ』登場」が開催された。そのなかで、神奈川県立がんセンター 呼吸器内科医長の加藤 晃史氏は「進行・再発非小細胞肺がん治療におけるサイラムザの位置づけ」と題し、ラムシルマブ（商品名：サイラムザ）の肺がんに対する新たな知見を紹介した。　ラムシルマブは、血管内皮細胞増殖因子受容体2（VEGFR-2）に作用する血管新生阻害薬で、胃がん、結腸・直腸がんに続いて2016年6月に非小細胞肺がんに対する適応を取得した。海外第III相試験であるREVEL試験では、肺がん2次治療におけるラムシルマブとドセタキセルの併用療法とドセタキセル単独（プラセボ＋ドセタキセル）療法を比較した。結果、全生存期間（OS）は併用群10.5ヵ月、タキセル単独群9.1ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.024）、無増悪生存期間（PFS）はそれぞれ4.5ヵ月、3.0ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.68～0.86、p＜0.0001）と、共に併用群で有意に延長した。また、本邦で行われたJVCG試験においてもREVEL試験と同様の結果が認められ、OS中央値はラムシルマブ・ドセタキセル併用群で15.15ヵ月、ドセタキセル単独群で14.65ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.56～1.32）、PFS中央値はそれぞれ5.22ヵ月、4.21ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.59～1.16）といずれも併用群で優れていた。有害事象については、両試験とも併用群で血液毒性が多く認められたが、それらは管理可能であった。　加藤氏はまた、既存の治療薬を踏まえたラムシルマブの可能性について述べた。扁平上皮がんは非扁平上皮がんに比べて治療選択肢が少ない。そこに扁平上皮がんにも有効性を示す免疫チェックポイント阻害薬「ニボルマブ」が加わった。しかしながら、ニボルマブで有効性が確認できるのは投与患者のうち20～30％である。ラムシルマブの有効性は扁平上皮がんも含めた成績であることから、治療選択肢が少ないこの領域にも新たな可能性をもたらすことになる。　選択肢の広がる非小細胞肺がんの薬物療法において、ラムシルマブはどのような可能性をもたらすのだろうか。今後の動向に注目したい。

　世界保健機関（WHO）が発行している資料に、Model lists of essential medicines（EML）がある。WHOが認定した必須医薬品（essential drugs）のリストで、1977年に初版が発行され、その後2年ごとに改訂されている。最新の19版は2015年に発行された1）。薬剤選択の基準は“disease prevalence and public health relevance, evidence of clinical efficacy and safety, and comparative costs and cost-effectiveness”とされ、血糖降下薬としてリストアップされているのは、ヒトインスリン、メトホルミン、そして本論文で議論されているSU薬のグリクラジドのみである。2011年の17版までは長らくSU薬としてグリベンクラミドが挙げられていたが、2013年の18版からグリクラジドに変更された。全世界的に高齢2型糖尿病患者数が激増していることが変更の背景にあり、SU薬の中で低血糖の頻度が少なく安全性が高いことが、グリクラジドが選択された主な理由である2）。　本論文は、その点について疑問を提出した点で意義がある。腎機能低下およびSU薬投与量の増加が低血糖のリスクとなるのはほぼ常識であり、いわば付け足しのデータと考えてよい。問題は、WHOのお墨付きを得たグリクラジドが、essential drugとしてふさわしくないのか否かである。　本論文は、英国のCPRDデータベースに基づく観察研究である。インスリン以外の血糖降下薬が投与された18歳以上の患者12万803例を約4年にわたり観察した。70～79歳が対象患者の24.0％、80歳以上が23.5％を占めており、対象患者の約半数は70歳以上の高齢者であった（原著 表1）。9万2,005例（76.2％）はメトホルミン単剤投与であったが、注目すべきは、全対象患者の中で80歳以上の76.7％、70～79歳の76.3％がメトホルミンの単剤投与であった（原著 付属表A）。低血糖はRead code（診療所での疾患登録のための符牒）において低血糖と登録された場合または随時血糖値＜3.0mmol/L（54mg/dL）が記録された場合と定義した。その結果、低血糖の頻度は、腎機能にかかわらずSU薬よりメトホルミンが少ない、腎機能が低下すれば増加する、SU薬の投与量が増加すれば増加する、ことが確認された。前述のように、これらはほとんど常識である。おそらく著者らの主眼は、グリメピリド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミドおよびグリクラジドそれぞれの低血糖リスクを比較した表4（原著）にあると思われる。　それぞれのSU薬のメトホルミンに対する調整後HRは、グリメピリド1.97［95％信頼区間：1.35～2.87］、グリベンクラミド7.48［同：4.89～11.44］、グリピジド2.11［同：1.24～3.58］、トルブタミド1.24［同：0.40～3.87］、グリクラジド2.50［同：2.21～2.83］であり、グリベンクラミドを除いた他のSU薬の低血糖リスクは同等であり、とくにグリクラジドが少ないとはいえない、とするのが著者らの主張である。　しかし、この多変量解析の結果には少し疑問が残る。グリクラジドは、その代謝産物が血糖降下作用を有さないことから（inactive metabolites）、腎機能低下患者（これは高齢者と言い換えてもよい）に対するSU薬の第1選択薬として推奨されている。このことは、SU薬を処方された患者の80％以上にグリクラジドが処方された結果にも反映されている（原著 表4）。したがって、腎機能低下患者（つまり低血糖のリスクが高い患者）においては他のSU薬ではなくグリクラジドが処方された可能性が高く、各SU薬の調整HRを計算する際には腎機能（eGFR）による調整が必要と考えられるが、なされていない。eGFRの代替として「ループ利尿薬の使用」が独立変数として組み込まれているが適切ではないと思われる。　わが国では「第3世代のSU薬」として一世を風靡したグリメピリドが、おそらく現時点においても最も処方されているSU薬と思われる。グリクラジドとグリメピリドのどちらが低血糖を起こしやすいか、との疑問に対してはランダム化比較試験（RCT）により厳密に評価することが必要である。これについて検討したものにGUIDE（GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron MR vs.glimEpiride）試験がある3）。両薬剤の安全性を評価するためにクレアチニンクリアランス＞20mL/minの患者が対象とされた。使用されているのがグリクラジド徐放剤（Diamicron MR）であるのと研究資金供与がServier（Diamicron MRの発売元）である点には注意が必要であるが、厳密に評価した結果、グリクラジドの低血糖の頻度はグリメピリドの約50％と結論された。　低血糖のリスクはあるが、血糖コントロールのためにはどうしてもSU薬が必要な患者は少なからず存在する。しかし、低血糖は広義には1つのsurrogate endpointと考えられる。UKPDS33において細小血管障害を抑制することが証明されたことから4）、低血糖のリスクにもかかわらず、グリベンクラミドは血糖降下薬として長く使用されてきた。ADVANCE試験は、厳密にはグリクラジドの有効性を検討した試験ではないが5）、グリベンクラミドと同じくグリクラジドが細小血管障害を抑制することをほぼ証明したといってよい。グリメピリドには細小血管障害を抑制したエビデンスはない。したがって、筆者は本論文の結果に基づいて、グリクラジドをessential drugとするWHOの見解を変更する必要はないと考える。

【第3回】ビグアナイド薬による治療のキホン－ビグアナイド薬による治療のポイントを教えてください。 ビグアナイド（BG）薬は、主に肝での糖新生を抑制し血糖を低下させる、インスリン抵抗性改善系の薬剤です。そのほかに、消化管からの糖の吸収を抑制したり、末梢組織でのインスリン感受性を改善させるといった作用があります。非常に古くから使われている薬剤で、以前は、日本では1日最大用量750mgのメトホルミンしか使用できませんでしたが、海外での使用実績を踏まえ、それまでのメトホルミンの用法・用量を大きく見直し、高用量処方を可能としたメトホルミン（商品名：メトグルコ）が2010年から使用できるようになりました。 上記の作用でインスリン抵抗性を改善し、体重増加を来さないというメリットがあるので、とくに肥満の糖尿病患者さんや食事療法が守れない患者さんに適しています。 腎機能低下例、高齢者、乳酸アシドーシス、造影剤投与に関しては注意が必要ですが、単独で低血糖を起こしにくい薬剤ですので、注意が必要な点を守りながら投与すれば使いやすい薬剤です。－初期投与量と投与回数を教えてください。 通常、1日500mg（1日2～3回に分割）から開始します（各製品添付文書より）。食後投与のものと食前・食後いずれも投与可能な薬剤がありますが、最も異なる点は1日最大用量で、750mg/日（商品名：グリコラン、メデット）と2,250mg/日（同：メトグルコ）があります。メトグルコは通常、750～1,500mg/日が維持用量です。 メトホルミンの主な副作用として消化器症状がありますが、程度には個人差があるように感じています。消化器症状は用量依存性に増加するので、投与初期と増量時に注意し、消化器症状の発現をできるだけ少なくするために、増量する際は1ヵ月以上空けるとよいでしょう。－どの程度の腎障害および肝障害の時、投与を控えたほうがよいでしょうか。 メトグルコを除くBG薬は、腎機能障害患者さん（透析患者含む）には禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、腎機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に腎機能を確認して慎重に投与することとされており、中等度以上の腎機能障害および透析中の患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、血清クレアチニン値が「男性：1.3mg/dL、女性：1.2mg/dL以上」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。 ただし、高齢患者さんの場合、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、実際の腎機能は低下していることがあるので（潜在的な腎機能低下）、eGFR（推定糸球体濾過量）も考慮して腎機能を評価したほうがよいでしょう。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスとの関連から、腎機能の評価としてeGFRを用い、「eGFRが30mL/分/1.73m2未満の場合にはメトホルミンは禁忌、eGFRが30～45mL/分/1.73m2の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする」としています2)。 メトグルコを除くBG薬は、肝機能障害患者さんには禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、肝機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に肝機能を確認して慎重に投与することとされており、重度の肝機能障害患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、「ASTまたはALTが基準値上限の2.5倍以上の患者さんおよび肝硬変患者さん」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。－造影剤と併用する時のリスクはどのくらい高いですか？ 尿路造影検査やCT検査、血管造影検査で用いられるヨード造影剤との併用によるリスクの程度に関する報告はありませんが、ヨード造影剤は、腎機能を低下させる可能性があるため、乳酸アシドーシスを避けるために、使用する場合は「検査の2日前から検査の2日後の計5日間（緊急の場合を除く）」は服用を中止します3)。また、検査の2日後以降に投与を再開する際には、患者さんの状態に十分注意をする必要があります。－乳酸アシドーシスの頻度と、予防・管理の方法を教えてください。 BG薬による乳酸アシドーシス発現例が多く報告された1970年代を中心とする調査では、フェンホルミン（販売中止）で10万人・年当たり20～60例、メトホルミンでの頻度は10万人・年当たり1～7例程度と報告されています4)。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴として、1.腎機能障害患者（透析患者を含む）2.脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3.心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4.高齢者 を挙げています2)。 腎機能や心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者、高齢者といった点は、医療従事者側が留意すべきことですが、脱水やシックデイ、過度のアルコール摂取といった点については、これらが乳酸アシドーシスのリスクになるということを患者さんにお伝えしたうえで指導する必要があります。 とくに、脱水には注意が必要です。夏場、室内でも脱水を起こす可能性があること、発熱、嘔吐、下痢、食欲不振などを来すシックデイのときには脱水を起こす可能性があるため、服薬を中止し、かかりつけ医に相談するなど、患者さんに指導する必要があります。炎天下で農作業を行う方も注意が必要です。とりわけ高齢者は脱水に気付きにくいという特徴があります。また、利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）を服用している場合にも注意が必要です。－高齢者に投与する際の用量について知りたいです。そのまま使い続けてよいのでしょうか。 メトホルミンは、高齢者では、腎・肝機能が低下していることが多く、脱水も起こしやすいため、乳酸アシドーシスとの関連から慎重投与するとされています。高齢者については、青壮年に発症し、すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合と、高齢になってから発症した場合に分けて考えます。すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合は、とくに問題がなければ、メトホルミンによって得られる効果を考慮して継続しますが、定期的に腎・肝機能については観察すること、また、用量についても、高用量は使用せず、私は500～750mg/日で維持するようにしています。 高齢になって発症した場合、とくに75歳以上では、慎重な判断が必要とされていますが2)、基本的には推奨されません。1）メトグルコ製品添付文書（2016年3月改訂）2）日本糖尿病学会. メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年5月12日改訂）3）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド20156-2017. 文光堂；2016.4）Berger W. Horm Metab Res Suppl. 1985;15:111-115.

　2016年7月28日（木）から3日間にわたって、第14回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立って、先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。　このうち、肺がんについては里内 美弥子氏（兵庫県立がんセンター 呼吸器内科部長）が登壇した。以下、里内氏のコメントを紹介する。【里内 美弥子氏コメント】　肺がんは、がんの個別化治療や分子標的薬の開発が最も進んだ領域であり、昨年末には免疫チェックポイント阻害剤も実地医療に導入され、治療効果を上げてきている。今年はさらに分子標的治療薬の耐性に効果を示す薬剤などが臨床導入されており、今後も新薬導入が続く見通しとなっており、大きな治療の変遷の只中にある。　これらの進展を背景に本学会では、免疫療法の臨床成績、EGFR変異・ALK融合遺伝子陽性肺がんの最新治療、抗がん剤耐性の克服、これら薬剤のバイオマーカー診断に関するトピックス、本邦で行われている全国規模の肺がん遺伝子解析（LC-SCRUM）の現状と、この解析で判明したドライバー変異を持った肺がんの新薬での治療成績など最新の話題が数多く発表される。海外の第一線で活躍する多くの研究者を招聘しており、これらのホットな話題に世界レベルの活発かつ意義深い討論が期待される。【注目演題】　本学会で、里内氏が肺がん関連の注目演題として挙げたのは、以下のとおり。一般口演「EGFR遺伝子変異陽性肺がん」日時：7月29日（金）16：00～17：00場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん EGFR・VEGFR」日時：7月29日（金）8：30～9：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん バイオマーカー」日時：7月29日（金）9：30～10：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「肺がん ALK、ROS、RET」日時：7月29日（金）10：30～11：30場所：Room3（神戸国際展示場2号館2F 2A会議室）「分子・遺伝子診断」日時：7月28日（木）14：30～15：30場所：Room10（神戸国際会議場4F401・402会議室）International Symposium「ALK inhibitors and other targeted therapies」日時：7月28日（木）9：00～11：00場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）「Immune Check Point Inhibitor；Paradigm Shift of Cancer Treatment」日時：7月28日（木）13：15～14：45場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）「Resistance of cancer molecular targeted drug and new insights of overcoming therapy」日時：7月28日（木）12：30～14：30場所：Room6（神戸国際展示場1号館2F展示室B）Panel Discussion「免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理」日時：7月30日（土）13：30～15：30場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）ESMO/JSMO Joint Symposium「Evolving molecular targeting treatment for lung cancer」日時：7月28日（木）12：50～14：50場所：Room5（神戸国際展示場1号館2F展示室A）ASCO/JSMO Joint Symposium「Cancer Immunotherapy」日時：7月30日（土）8：50～11：50場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）Encore Session日時：7月29日（金）15：40～17：00場所：Room1（神戸国際展示場2号館1Fコンベンションホール南）【第14回日本臨床腫瘍学会学術集会】会期：2016年7月28日（木）～30日（土）会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場会長：南 博信（神戸大学大学院医学研究科 腫瘍・血液内科 教授）テーマ：Breaking through the Barriers：Optimizing Outcomes by Integration and Interaction第14回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　ノボノルディスクファーマ株式会社は6月27日に都内にて2016年米国糖尿病学会（ADA）ハイライトセミナーを開催し、関西電力病院総長/関西電力医学研究所所長の清野 裕氏が「糖尿病治療の流れと最適な治療薬の選択を考える」をテーマに講演した。ADA 2016でとくに注目を集めたトピックとして、「最適な2型糖尿病の管理を目指して新しい糖尿病治療薬をどのように使うか」「糖尿病治療薬の心血管系への影響（大規模心血管アウトカム試験の結果から）」が紹介され、それらを中心に同氏が解説した。個々の状態と病態に合わせた目標設定と治療法選択を　糖尿病治療においては血糖値の低下だけを目指して、低血糖が発生したり、体重が増加したりすることは好ましくないため、「血糖値の改善」「低血糖発現の抑制」「体重の維持または減量」を最終目標とすることが重要であることのことだ。　そして、欧米で第1選択薬となっているメトホルミンへの追加投与として、リラグルチドとグリメピリドを比較した臨床試験の結果を基に、GLP-1受容体作動薬の追加は前述の目標達成に有用であることが説明された。欧米における糖尿病は肥満型が多いため、SU薬の効果が出にくい、という側面があるものの、日本でもGLP-1受容体作動薬の使用について再評価する必要があるのではとの考えが示された。またADAおよび欧州糖尿病学会（EASD）においても患者中心のアプローチをより重要視する傾向になってきており、年齢、罹患期間、生活環境など個々の状態と病態に合わせた目標と治療法選択が必要であることを清野氏は強調した。糖尿病治療薬の心血管系への影響をどう考えるか？　これまでに発表された糖尿病薬の心血管アウトカム試験はDPP-4阻害薬を対象としたものが3件、GLP-1受容体作動薬を対象としたものが1件あったが、いずれもプラセボと比較して非劣性という結果であった。しかし、昨年発表された、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験で初めて優越性が示された。それに続き、今回発表されたGLP-1受容体作動薬リラグルチドを用いたLEADER試験でも優越性が認められた。　LEADER試験の主な結果としては、プライマリエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかが発現するまでの時間に関して、プラセボ群に対しリラグルチド群において、13％の有意なリスク低下が示された。また、全死亡については15％の有意な低下がみられ、心血管死単独では22％の有意なリスク低下が認められた。顕性アルブミン尿、血清クレアチン倍加、末期腎不全、腎死亡のいずれかの腎障害が発生するリスクについても22％の有意な低下が認められ、部分集団解析では、eGFR60未満の腎機能低下群でリラグルチドによる心血管イベントリスクの有意な抑制が認められた。優越性が認められた2つの試験結果の違いとは？　プラセボ群に比較して心血管アウトカム抑制の優越性が認められたEMPA-REG OUTCOME試験とLEADER試験だが、清野氏によると、「これら2つの試験では心血管イベントの抑制の仕方が異なる」とのことだ。　両試験を比較すると、イベント発生の傾向に差が認められるようになるのは試験開始後3ヵ月付近である。EMPA-REG OUTCOME試験では、3ヵ月頃からプラセボ群とイベント発生数に顕著な差がみられるようになる。これはエンパグリフロジンに対して著しい反応性を示す患者が存在するためではないかと清野氏はみている。一方でLEADER試験では、1.5年ころから少しずつ両群に差が開いてきている。これはリラグルチドの心血管系への効果が少しずつ現れているためではないかと説明した。　さらに、個別のイベント発生に注目すると、大きな違いがみられる。心血管死については、リラグルチドでも有意な抑制が示されたが、エンパグリフロジンではより顕著な差がみられる。また、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中についても傾向が異なっており、とくに非致死性脳卒中については、エンパグリフロジンはプラセボ群よりむしろ増加する傾向が示されていることを指摘した。　心不全による入院や心血管死がエンパグリフロジンにより著しい抑制が認められたのは、エンパグリフロジンが血行動態に対して好影響を与えているためではないかとの見方が示された。一方でリラグルチドに関しては、動脈硬化に対して抑制的に働いたのでは、と考えることができ、これら2つの試験におけるイベントの抑制の期間による発現の差、個別のイベント発生率の差は、それぞれの薬剤が異なる作用機序により心血管イベントを抑制しているからでは、との推論が展開された。　最後に、「DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験はすべて非劣性であったが、LEDEAR試験で優越性が示されたのはGLP-1受容体作動薬の作用の強さによるものなのか」との会場からの質問に対し清野氏は、血中の活性型換算からそれも1つの理由である可能性があるが、試験デザインの影響もあることを説明した。これらの試験は心血管イベント既往のある重症度の高い患者を対象としており、これらの条件で優越性を示すことは難しいと考えられ、より軽症患者を対象により長期の試験を行えば優越性が示される可能性もあるのでは、との見解を示した。

エンパグリフロジンによる糖尿病腎症の進展阻止　SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントの既往がある2型糖尿病患者において心血管死、総死亡を抑止することを示したEMPA-REG OUTCOME試験のサブ解析が第76回米国糖尿病学会で発表され、その詳細がNew Engl J Med誌に掲載された（オンライン版2016年6月14日号）。　顕性腎症の発症（尿アルブミン＞300mg/gCr）、推定GFR（eGFR）が45mL/min/1.73m 2以下となり血清クレアチニン値が倍増する、腎代替療法の導入、腎疾患による死亡の4つのアウトカムを「腎症の発症・進展」として、Cox比例ハザードモデルによる解析を行った結果、腎症の発症・進展がエンパグリフロジン投与群で12.7％（4,124例中525例）、プラセボ群18.8％（2,061例中388例）でエンパグリフロジンでの有意なリスク低下が確認された（ハザード比0.61、95％信頼区間：0.53～0.70、p＜0.001）。対象者のeGFRは30mL/min/1.73m2以上で、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAS）阻害薬が80％に、利尿薬が58％に処方されている。顕性腎症への進行、血清クレアチニン値の倍加、腎代替療法導入の各項目単独でもエンパグリフロジンは有意にリスクを低下させた。しかし、腎症を伴わない患者が早期腎症（尿アルブミン≧30mg/gCr）に至るリスクは軽減されていない（エンパグリフロジン群：51.5％、プラセボ群：51.2％、ハザード比0.95、95％信頼区間：0.87～1.04、p＝0.25）。腎症の進展と発症に関わるメカニズムは違うのか　エンパグリフロジン投与群では、投与量（10mg、25mg）にかかわらず、一過性にeGFRが2～3mL/min/1.73m2低下するが、その後回復傾向を示している。一方、プラセボ群ではeGFRが経時的に緩やかに低下している。　糖尿病では、尿糖の排泄に伴い近位尿細管でのグルコース量が増加すると、SGLT2の作用によりグルコースとともにNa＋の再吸収が活性化するため、遠位尿細管にある傍糸球体装置の緻密斑（macula densa）に到達するNa、Clが減少し、GFRの低下によるClの減少と同様な事態が生じる。そこで、尿細管糸球体フィードバック（TGF：tubuloglomerular feedback）機構のシグナルが作動し、糸球体の輸入細動脈を拡張させて糸球体内圧を上昇させるために糸球体過剰濾過がもたらされる。一方、SGLT2阻害薬が投与されると、グルコースの再吸収は阻害され、近位尿細管でのNa+の再吸収も減少し、緻密斑に到達するNa、Clが増加する。そのため、GFRの低下が改善された状態と同様な状況となり、輸入細動脈の拡張が解除されて糸球体内圧の過剰濾過が是正されるというのである。このTGF機構の回復が、腎症の進展を抑止したのではないかと推察されている。　心血管イベントの既往がある2型糖尿病患者における腎症の進展が、エンパグリフロジンで抑止されうることは示された。しかし、早期腎症の発症抑止にはつながらない可能性も同時に示唆された。今後は、その背景にある病態の解明が待たれる。

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）は、標準治療への追加によりプラセボと比較して腎症の進行を抑制し、臨床的な腎イベント発生率を低下させることが明らかとなった。ドイツ・Wurzburg University ClinicのChristoph Wanner氏らが、EMPA-REG OUTCOME試験で事前に規定されていた腎アウトカムの解析から報告した。糖尿病では心血管および腎イベントのリスクが増加するが、エンパグリフロジンは、EMPA-REG OUTCOME試験において標準治療への追加により、主要評価項目である心血管イベントのリスクを有意に低下させることが報告され、注目されていた。NEJM誌オンライン版2016年6月14日号掲載の報告。約7,000例でエンパグリフロジン上乗せによる腎アウトカムを解析　EMPA-REG OUTCOME試験は、42ヵ国、590施設において、心血管イベントの発生リスクが高い2型糖尿病患者を対象に、エンパグリフロジンの標準治療への上乗せによる有効性を評価した長期無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。心血管疾患の既往歴を有し、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2以上の2型糖尿病患者7,020例が、エンパグリフロジン（10mgまたは25mg、1日1回投与）群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　事前に規定された腎アウトカムは、腎症の発症・悪化（微量アルブミン尿の進行、血清クレアチニン倍化、腎代替療法の導入、腎疾患による死亡）、ならびにアルブミン尿の新規発症であった。プラセボと比較し、腎症の発症・悪化が39％、腎代替療法導入が55％低下　治療期間中央値2.6年、観察期間中央値3.1年において、腎症の発症・悪化はエンパグリフロジン群で12.7％（525/4,124例）、プラセボ群で18.8％（388/2,061例）にみられ、エンパグリフロジン群で39％有意なリスク低下が認められた（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.53～0.70、p＜0.001）。血清クレアチニンの倍化は、エンパグリフロジン群で1.5％（70/4,645例）、プラセボ群で2.6％（60/2,323例）にみられ、エンパグリフロジン群で44％有意にリスクが低下した（HR：0.56、95％CI：0.39～0.79、p＜0.001）。また、腎代替療法の導入率はエンパグリフロジン群0.3％（13/4,687例）、プラセボ群0.6％（14/2,333例）であり、エンパグリフロジン群で55％有意にリスクが低下した（HR：0.45、95％CI：0.21～0.97、p＝0.04）。アルブミン尿の新規発症率は、両群間で有意差は認められなかった（エンパグリフロジン群51.5％、プラセボ群51.2％、p＝0.25）。　ベースラインに腎機能障害を有する患者におけるエンパグリフロジンの有害事象プロファイルは、患者全体で報告されたものと類似していた。　なお、著者は「今回の結果は心血管リスクの低い2型糖尿病患者にも一般化できるというわけではなく、エンパグリフロジン投与患者でみられた腎機能の違いを説明するには追跡期間が不十分である」と述べている。

　21～74歳のCKD（慢性腎臓病）（eGFR：20～70mL/min/1.73m2）の住民3,757例を6.8年経過を追って、尿中の24時間ナトリウム排泄量と心血管疾患発症の関係をみた前向き観察研究。　尿中ナトリウム排泄量は、3日間蓄尿して男女別の24時間平均クレアチニン排泄量で補正している。尿中ナトリウムの排泄量の四分位でみると、最少量（2,894mg/日未満、食塩排泄量7.4g/日未満）から最大量（4,548mg/日以上、食塩排泄量11.6g/日以上）まで、心血管疾患の累積発症率はそれぞれ18.4％、16.5％、20.6％および29.3％と上昇した。しかし、心血管疾患リスクはナトリウム排泄量の三分位以下（食塩排泄量11.6g/日未満）の各群間には有意差はみられなかった。このことは、食塩摂取量の多いCKD患者では、少しの食塩摂取制限で心血管疾患リスクを減らせる可能性を示唆している。本研究の結果は、血圧やその他の心血管疾患リスクで補正しても変わらなかった。したがって、食塩摂取量が多いことによる心血管疾患リスクの上昇は、血圧を介するというよりは、食塩摂取過多による血管内皮障害、酸化ストレス、インスリン抵抗性などによる血管障害を介している可能性がある、としている。CKDにおける食塩摂取量と心血管疾患リスクの関係をみた初めてのコホート研究として注目される。

　2016年5月16日都内にて、「肺がん個別化医療を新たなステージに導く薬剤耐性獲得後の治療選択肢」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。　EGFR変異陽性の非小細胞肺がんの治療においてEGFR-TKI（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬）は有効だが、1年ほどで生じる薬剤耐性が問題となっていた。この問題を解決するために開発されたのが、第3世代EGFR-TKI「タグリッソ錠」（一般名：オシメルチニブメシル酸塩）である。　演者である大江 裕一郎氏 （国立がん研究センター中央病院 副院長 呼吸器内科 呼吸器内科部長）は本セミナーにて「肺がん診療におけるタグリッソの役割」について講演した。　以下、セミナーの内容を記載する。わずか7ヵ月で承認された、第3世代EGFR-TKI　既存のEGFR-TKIは治療開始1～1年半ほどで薬剤耐性が生じることが多く、機序として「T790M遺伝子変異」が最も多く報告されている。このT790M変異に特化して開発された薬が「タグリッソ」である。　これまでの第1、第2世代のEGFR-TKIは、腫瘍細胞のEGFR変異を阻害する力は強いものの、T790M耐性変異への阻害作用は弱かった。また、正常上皮細胞に多く存在する、野生型EGFRも阻害していた。　第3世代EGFR-TKIのタグリッソは、既存薬とは異なるユニークな構造を持ち、EGFR変異に加え、耐性要因となるEGFR T790Mに阻害活性を持つ。また、野生型EGFRへの阻害活性は従来薬よりも比較的弱いことが特徴だ。　日本でも優先審査品目に指定され、申請から7ヵ月という短い期間で製造販売承認を取得した。すでに、米国のNCCNガイドラインでは非小細胞肺がんの2次治療として推奨されており、日本でも次回のガイドライン改訂でこれに近い形になると予想される。2次治療での奏効率は66.1％、PFSは9.7ヵ月　タグリッソの有効性を検討した試験に、AURA試験およびAURA2試験の統合解析がある。T790M変異陽性の非小細胞肺がん患者411例を対象に、タグリッソ80mgを1日1回経口投与した結果、奏効率は66.1％（95％CI：61.2～70.7％）、PFS中央値は9.7ヵ月であった。　本試験には日本人患者が約20％（81例/411例）含まれており、日本人患者のPFSは9.7ヵ月と有効性に差は認められていない。継続した情報の集積が求められる　一方、同試験でグレード3以上の副作用発現率は日本人患者で多かった（日本人：24例/80例、全症例：48例/411例）。これが人種差によるものなのか、抗がん剤による前治療の影響なのか、についてはまだわかっていない。また、EGFR-TKIに限らず日本人は間質性肺炎を起こしやすく、この点には注意が必要である。また、タグリッソにおいてもすでに耐性の報告（C797S変異）があり、今後も全例調査による継続した情報の集積が求められる。1万人のEGFR T790M陽性例にベネフィットを　日本における肺がん患者数は約7万5,000人。そのうちEGFR変異陽性は2万人で、さらに1万人がEGFR T790M陽性と想定される。タグリッソは、この1万人の患者にベネフィットをもたらす新薬と考えてよいだろう。　セミナーの後半、アストラゼネカ 代表取締役社長のガブリエル・ベルチ氏も登壇し、「ベネフィットを享受できる患者さんを増やすために、製薬企業として適切な情報提供を行っていきたい」とコメントした。　現在も1次治療を検討する「FLAURA試験」、術後補助療法を検討する「ADAURA試験」が進行中で、今後、タグリッソの活用の幅は広がっていくと予想される。

　日本糖尿病学会「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。　わが国では、諸外国と比較し、頻度は高くないもののメトホルミン使用時に乳酸アシドーシスが報告されていることから2012年2月にRecommendationを発表、2014年3月に改訂を行っている。とくに今回は、米国FDAから“Drug Safety Communication”が出されたことを受け、従来のクレアチニンによる腎機能評価から推定糸球体濾過量eGFRによる評価へ変更することを主にし、内容をアップデートしたものである。メトホルミン使用時の乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴1）腎機能障害患者（透析患者を含む）2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4）高齢者　高齢者だけでなく、比較的若年者でも少量投与でも、上記の特徴を有する患者で、乳酸アシドーシスの発現が報告されていることに注意。メトホルミンの適正使用に関するRecommendation　まず、経口摂取が困難な患者や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とし、以下の事項に留意する。1）腎機能障害患者（透析患者を含む）　腎機能を推定糸球体濾過量eGFRで評価し、eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30～45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。脱水、ショック、急性心筋梗塞、重症感染症の場合などやヨード造影剤の併用などではeGFRが急激に低下することがあるので注意を要する。eGFRが30～60の患者では、ヨード造影剤検査の前あるいは造影時にメトホルミンを中止して48時間後にeGFRを再評価して再開する。なお、eGFRが45以上また60以上の場合でも、腎血流量を低下させる薬剤（レニン・アンジオテンシン系の阻害薬、利尿薬、NSAIDsなど）の使用などにより腎機能が急激に悪化する場合があるので注意を要する。2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取などの患者への注意・指導が必要な状態　すべてのメトホルミンは、脱水、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐などの胃腸障害のある患者、過度のアルコール摂取の患者で禁忌である。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）との併用時には、とくに脱水に対する注意が必要である。　以下の内容について患者に注意・指導する。また、患者の状況に応じて家族にも指導する。シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する。脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける。アルコール摂取については、過度の摂取を避け適量にとどめ、肝疾患などのある症例では禁酒する。3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者　すべてのメトホルミンは、高度の心血管・肺機能障害（ショック、急性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、呼吸不全、肺塞栓など低酸素血症を伴いやすい状態）、外科手術（飲食物の摂取が制限されない小手術を除く）前後の患者には禁忌である。また、メトホルミンでは軽度～中等度の肝機能障害には慎重投与である。4）高齢者　メトホルミンは高齢者では慎重に投与する。高齢者では腎機能、肝機能の予備能が低下していることが多いことから定期的に腎機能（eGFR）、肝機能や患者の状態を慎重に観察し、投与量の調節や投与の継続を検討しなければならない。とくに75歳以上の高齢者ではより慎重な判断が必要である。「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

抗凝固薬の宿命　抗凝固薬は、心房細動により惹起される重篤な心原性脳血栓塞栓症を予防し、臨床的に有用である。しかし反面、出血という副作用の発生率は確実に助長させる。それは、いわば抗凝固薬の持つ相反性であり、宿命でもある。このことは、ワルファリンからNOAC（DOAC）にパラダイムシフトしても、出血イベントを来さない抗凝固薬はない。たとえ、ワルファリンより出血頻度がきわめて低下したアピキサバンやダビガトランであっても、やはり出血イベントを払拭できない。血栓塞栓症と出血という、まさに表裏一体の関係は、もはや抗凝固薬の性質として素直に認めざるを得ない。　そこで多くの研究者が、抗凝固薬投与前に事前に出血イベントを予測できないものかと、出血リスクスコアを開発してきた。これは一見自然な成り行きとも思えるが、はたして出血リスクスコアの開発自体は本質的に重要なことであろうか。　本論文は、バイオマーカーを取り入れたABC出血リスクスコアを提唱しているが、これを検証することで改めて出血リスクスコアの持つ意義について考えてみる。本論文のポイントは？　本論文のポイントをまとめる。心房細動患者の重大出血予測を改善するために、新たにバイオマーカーを取り入れた出血リスクスコアを、アピキサバン vs.ワルファリンの比較試験であるARISTOTLE試験患者1万4,537例（抽出コホート）を用いて開発、併せて内的妥当性検証も行った。さらに、ダビガトラン vs.ワルファリンのRE-LY試験患者8,468例（検証コホート）を用いて、外的妥当性も検証した。　新たな出血リスクスコアは、最も予測が強力であった5つの変数（cTnT-hs、GDF-15、ヘモグロビン、出血歴、年齢）を含んだABC出血リスクモデルとして構築された。また、代替バイオマーカー（cTnT-hsをcTnI-hs、ヘモグロビンをヘマトクリット、GDF-15をシスタチンCまたはeGFRにそれぞれ置換）を用いた修正ABC出血リスクスコアも構築し検証した。　その結果、抽出コホートにおいて、ABC出血リスクスコアのC統計量は0.68（95％信頼区間[CI]：0.66～0.70）であり、HAS-BLEDスコアの0.61（0.59～0.63）、ORBITスコアの0.65（0.62～0.67）と比較し、ABC出血リスクスコアの予測が有意に優れていた。検証コホートでも、ABC出血リスクスコアのC統計値は0.71（0.68～0.73）で、HAS-BLEDスコア0.62（0.59～0.64）、ORBITスコア0.68（0.65～0.70）より相互に有意差が認められた。さらに、代替バイオマーカーを用いた修正ABC出血リスクスコアも同様な結果であった。　出血リスクスコアが実臨床で使用されるのに必要な要件　出血リスクスコアを実臨床に使用するために必要な要件は、以下の3つである。　第1に、簡便なスコアで、計算しやすいものであることである。ただし、それぞれの項目に対する加重が一概に1点だの2点だのといえないところに、そもそもの問題がある。現在、よく使われているHAS-BLEDスコアは、この点を度外視し簡便性だけを追求して簡単に総得点を導き出すものである。一方、本論文にあるABC出血リスクスコアはまったくこの対極で、簡便性よりも予測能を上げることに専念している（が、後述するようにこれも十分ではない）。ABC出血リスクスコアは、スコアをノモグラムで算出する“らしい”が、どう算出すればよいのか丁寧な説明もされておらず、とても普及を目的にしているとは思えない。　第2に、予測能に優れているとの根拠であるC統計量が決して高くないことである。C統計量は、連続変数である独立変数と二分変数であるアウトカムとの関係の強さを評価するROC曲線から求められる、ROC曲線面積（AUC）に相当する。このAUC値は0.5～1.0までの値をとるが、1.0に近いほど予測能が高いといえる。現実的には、せめて0.8はほしい値である。AUC 0.5 ～0.7ではLow accuracyと呼ばれ、この値から予測することは問題外である。本論文のC統計量は、抽出コホートでABC出血リスクスコア0.68であり、HAS-BLEDスコア0.61、ORBITスコア0.65よりは少しは高いが、いずれも決して予測能が高いとはいえない値である。蛇足だが、最近はこの手の無理矢理な解析やら解釈が横行しており憂慮している。たとえば、PRASFIT-ACSで発表された心血管イベントを予測するPRUのカットオフ値262のAUCは0.58しかなく、PRUはまったく有用ではない指標であると考えられるのに、今や企業の販売促進戦略の原動力となっている。　最後に、たとえ良いスコアであっても、臨床に還元される臨床研究でなければその意義はない。われわれにこのスコアをどう利用しろというのであろうか。出血リスクスコアを利用して明確にリスクの層別化ができ、それが抗凝固薬ごとに減量する基準となり、投与後の出血イベントを抑制できた後に、晴れてその有用性を語れるものである。結論として　論文著者は、｢ABC出血リスクスコアを抗凝固薬治療の意思決定支援に活用すべき｣といっているが、盲目的で残念な研究である。そもそも、塞栓症リスクと出血リスクの項目が重複している以上、塞栓症リスクが高い症例は出血リスクも当然高くなり、出血リスクスコアを算出する意義すら希薄であるのが現実といわざるを得ない。

　カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬/ARB、サイアザイド系利尿薬の3剤併用しても、降圧不十分な高血圧は治療抵抗性と呼ばれるが、日常診療でもしばしば遭遇し、次に何を追加するべきかに悩むことは少なくない。一般にはα遮断薬、β遮断薬、抗アルドステロン薬のいずれかを選択することになるが、その優劣に関するRCTによるエビデンスはほとんどなかった。　PATHWAY-2試験は、抗アルドステロン薬が、最も降圧効果に優れているという結果を示した点で、そのような疑問に1つの示唆を与えてくれる臨床研究である。とくに、ベースライン時の血漿レニン活性が低い例ほど降圧率が高いという結果は、低レニンを呈する副腎過形成によるアルドステロン分泌過多による高血圧では、スピロノラクトンが有効であることを示唆している。　しかし、本試験には注意すべき重大な点がいくつかある。　まず、eGFR＜45mL/分の慢性腎臓病合併例は完全除外されており、対象例の平均eGFR 91.1±26.8という腎機能良好な症例のみの成績である点は認識すべきである。　一般に、治療抵抗性高血圧は､多かれ少なかれ腎障害が進行した症例にみることが多く、そのような例では抗アルドステロン薬によって高カリウム血症を誘発したときに死に至ることもある。本研究のエンドポイントは疾患発生や死亡ではないので、この点は明らかにできない。また、試験期間も1年間と短い。　とくに、心不全に対する抗アルドステロン症の有用性を証明したRALES試験では、試験結果発表後、爆発的にスピロノラクトンの処方が増加し、高カリウム血症による合併症および死亡率が増加したことを想起する必要がある1）。　本試験は臨床的に意義があるが、結果の解釈と臨床への適用に当たっては十分な注意が必要である。

　DPP-4阻害薬は、わが国で最も多く処方されている血糖降下薬である。しかし、DPP-4阻害薬が2型糖尿病患者の心血管イベントを抑制する可能性は、TECOS試験1）などの3つのランダム化比較試験（RCT）の結果からほぼ否定された。同時に、これら3つのRCTにおいて、DPP-4阻害薬が他の血糖降下薬に比較して心血管イベントを増加させる可能性もほぼ否定された。つまり、少なくとも心血管イベント発症に対する安全性は担保されたことになる。しかし、DPP-4阻害薬が細小血管障害（網膜症、腎症、神経障害）に及ぼす影響については、これまでほとんど報告されていない。そこで著者らは、real worldにおいてDPP-4阻害薬が2型糖尿病患者の細小血管障害のリスクを減少させるか否かを検討した。その結果は、DPP-4阻害薬がメトホルミンと比較して重度腎不全のリスクを約3.5倍に増加させる可能性を示唆しており、DPP-4阻害薬が多用されているわが国の2型糖尿病診療に及ぼす影響は少なくない。　英国プライマリケアのデータベースであるQResearchデータベースを用いて、2007年4月1日から2015年1月31日の間に、2型糖尿病と診断された患者46万9,688例（25～84歳）をオープンコホートに組み込み、DPP-4阻害薬（80％はシタグリプチン）、チアゾリジン薬（90％はピオグリタゾン）、メトホルミン、SU薬、インスリン、その他の血糖降下薬（αGI薬、グリニド薬、SGLT2阻害薬）と5つの臨床アウトカム（失明、高血糖、低血糖、下肢切断、重度腎不全）との関連を検討した（ここで下肢切断は神経障害と考えられている点に注意が必要である）。血糖降下薬は、単剤、2剤併用、3剤併用のすべての組み合わせについてそれぞれ検討した。重度腎不全は、透析導入、腎移植、CKD ステージ5（eGFR＜15 mL/min/1.73m2）のいずれかと定義した。それぞれのアウトカムに対するハザード比（HR）を、Cox比例ハザードモデルにより計算した。それぞれの薬剤への暴露（exposure）は、たとえば、ある患者がコホートに組み込まれた最初12ヵ月間はメトホルミンのみ、その後メトホルミンとチアゾリジン薬との併用24ヵ月、その後投薬なし6ヵ月の時点でイベントを発症した場合はメトホルミン単剤12ヵ月、メトホルミン＋チアゾリジン薬24ヵ月、無投薬6ヵ月としてモデルに組み込まれた。　観察期間中に、27万4,324例（58.4％）が何らかの血糖降下薬を処方された。そのうちメトホルミンが25万6,024例（投薬群の93.3％）に処方された。一方、DPP-4阻害薬は3万2,533例（投薬群の11.9％）に処方された。その結果は表3に示されているように、メトホルミンのみが失明（HR：0.70、95％信頼区間：0.66～0.75、以下同様）、高血糖（0.65、0.62～0.67）、低血糖（0.58、0.55～0.61）、下肢切断（0.70、0.64～0.77）、重度腎不全（0.41、0.37～0.46）とすべてのアウトカムのリスクを減少させた。　これに基づいて、各薬剤群（単剤、2剤併用、3剤併用）および無投薬群のメトホルミン単剤投与群に対する、それぞれの5つのアウトカムの調整HRが表5にまとめられている。DPP-4阻害薬単剤投与群においては、失明（1.39、0.66～2.93）、高血糖（1.44、0.85～2.43）、低血糖（0.83、0.21～3.33）、下肢切断（1.03、0.33～3.20）、重度腎不全（3.52、2.04～6.07）であり、重度腎不全のリスクのみがメトホルミン単剤投与群に比較して3.52倍増加していた。この重度腎不全のリスク増加は、メトホルミン＋DPP-4阻害薬の2剤併用群では消失（0.59、0.28～1.25）していたが、SU薬＋DPP-4阻害薬の2剤併用群では残存（3.21、2.08～4.93）していた。さらに、メトホルミン＋DPP-4阻害薬＋SU薬の3剤併用群においては重度腎不全リスクの増加は認められなかった（0.68、0.39～1.20）。　本論文の結果は、DPP-4阻害薬単剤投与は2型糖尿病患者において重度腎不全のリスクを約3.5倍に増加させる可能性を示唆する。しかし、本論文はRCTではなくコホート研究であるため、因果関係を厳密に証明することは困難である。糖尿病罹病期間、血清クレアチニン値、HbA1c、合併症の有無をはじめとした26の潜在的交絡因子で調整した結果であるが、未知の交絡因子の残存は否定できない。著者らも本論文の限界として、recall bias、indication bias、channelling biasについて論じているが、DPP-4阻害薬を単剤投与された患者（おそらく何らかの理由でメトホルミンが投与できなかった患者）が、重度腎不全発症の高リスク群であった可能性が残るであろう。　単純には、これらの患者は最初から腎機能が悪かったのではないかと考えられるが、表2のbaseline characteristicsを見る限り、血清クレアチニン値はメトホルミン投与群（84.8 μmol/L、0.96 mg/dL）、DPP-4阻害薬投与群（84.9 μmol/L、0.96 mg/dL）であり、両群に差は認められていない。さらに、コホートに組み込まれた時点ですでに腎疾患（kidney diseaseと記載されているが詳細は不明）を有する患者から発症した重度腎不全は解析から除外されている。　DPP-4阻害薬が、尿中アルブミン排泄量を減少させるとの報告は散見されるが2）、病態生理学的および薬理学的にDPP-4阻害薬が重度腎不全を来すメカニズムは説明困難であると思われる。しかし、シタグリプチンの添付文書には重大な副作用に急性腎不全（頻度不明）が記載されている3）4）。したがって、本論文の結果は医薬品安全性監視（pharmacovigilance）の観点から解釈される必要がある。つまり、real worldで発生するDPP-4阻害薬の有害事象シグナルは微小であり、本論文のような膨大なデータの解析によって初めて明らかになったと考えられる。　英国においてはメトホルミンが第1選択薬とされていることから、DPP-4阻害薬の単剤投与はきわめて例外的であるが、わが国においては、メトホルミンではなくDPP-4阻害薬のみを投与されている患者はきわめて多く存在している。メトホルミンとの併用では重度腎不全の発症リスクが増加しないことから、DPP-4阻害薬は第1選択薬ではなく、メトホルミンへの追加薬剤としての位置付けが適切である。

　心房細動患者の抗凝固薬治療に伴う出血リスクを予測するのに有用な新たなスコアが開発された。バイオマーカーベースの「ABC出血リスクスコア」と名付けられたこのスコアは、年齢（Age）、バイオマーカー（Biomarkers）、病歴（Clinical history）の、5つの予測変数（年齢、cTnT-hs、GDF-15[growth differentiation factor-15]、ヘモグロビン、出血歴）から成る。スウェーデン・ウプサラ大学のZiad Hijazi氏らが開発したもので、検証試験の結果、これまでのHAS-BLEDスコアやORBITスコアよりもパフォーマンスに優れていることが示された。著者は「ABC出血リスクスコアを、心房細動患者の抗凝固薬治療に関する意思決定支援に活用すべきである」と報告している。Lancet誌オンライン版2016年4月4日号掲載の報告。バイオマーカーベースのリスクスコアを開発、5つの予測変数を組み込む　心房細動の経口抗凝固薬治療のベネフィットは、虚血性脳卒中の減少と重大出血の増大のバランス下でもたらされることから、研究グループは、心房細動患者の重大出血予測を改善する新たなバイオマーカーベースのリスクスコアを開発し検証する試験を行った。　アピキサバン vs.ワルファリンの無作為化試験ARISTOTLE試験に参加した心房細動患者1万4,537例（抽出コホート）でスコアの開発と内的妥当性検証を行い、ダビガトラン vs.ワルファリンの無作為化試験RE-LY試験に参加した心房細動患者8,468例（検証コホート）で外的妥当性検証を行った。　無作為化時に採取した血液検体で候補バイオマーカー値を測定。重大出血イベント発生の判定は中央にて行い、Cox回帰モデルを用いてバイオマーカーおよび臨床変数の適中率を評価した。　新たなバイオマーカーベースの出血リスクスコアは、抽出コホートの総計2万5,150人年、重大出血イベント662件を基に開発された。最初にすべての候補予測因子を包含したモデルを作成し、その後、最も予測が強力であった5つの変数（cTnT-hs、GDF-15、ヘモグロビン、出血歴、年齢）を包含し最終モデルとしてABC出血リスクモデルを作り上げた。また、代替バイオマーカー（cTnT-hsをcTnI-hs、ヘモグロビンをヘマトクリット、GDF-15をシスタチンCまたはCKD-EPI式を用いて算出したeGFRにそれぞれ置き換えた）を用いた3つの追加モデルを作成してスコアの評価を行った。HAS-BLEDスコア、ORBITスコアよりも予測能にすぐれる　抽出コホートにおいて、ABC出血リスクスコアのC統計値は0.68（95％信頼区間[CI]：0.66～0.70）であった。HAS-BLEDスコアは0.61（0.59～0.63）、ORBITスコアは0.65（0.62～0.67）で、ABC出血リスクスコアの予測が有意にすぐれていた（それぞれp＜0.0001、p＝0.0008）。　検証コホートでも、ABC出血リスクスコアのC統計値は0.71（95％CI：0.68～0.73）で、HAS-BLEDスコア0.62（0.59～0.64）、ORBITスコア0.68（0.65～0.70）との有意差が認められた（それぞれp＜0.0001、p＝0.0016）。　代替バイオマーカーを用いた修正ABC出血リスクスコアも（抽出コホートでのC統計値は3モデルとも0.67、検証コホートでは0.68～0.71）、HAS-BLEDスコア、ORBITスコアよりも予測能が上回っていた。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ガブリエル・ベルチ）は、2016年3月2日、「EGFR-TKI抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌（NSCLC）」を効果・効能としたオシメルチニブメシル酸塩（商品名：タグリッソ40mgおよび80mg錠）の国内における製造販売承認を取得したと発表。　オシメルチニブは、1日1回投与の新規経口分子標的治療薬。既存のEGFR-TKIとは異なる新規の作用機序を有し、EGFR-TKI治療耐性に関連するT790M遺伝子変異陽性EGFRチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。また、野生型EGFRチロシンキナーゼに対する阻害作用が少ない。　本邦におけるオシメルチニブの承認は、EGFR-TKIによる治療中あるいは治療後に病勢が進行しEGFR T790M変異陽性と診断されたNSCLC患者における有効性を示した第II相試験 （AURA延長試験およびAURA2試験）のデータに基づいている。この試験における、客観的奏効率（ORR）はAURA延長試験（199例）で61.3％（95％CI：54.2～68.1％）、AURA2試験（199例）では70.9％ （95％CI：64.0～77.1％）であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　2つの第II相試験の併合成績における治験担当医評価による代表的な副作用は、発疹・ざ瘡等（37.7％）、下痢（36.5.％）、皮膚乾燥・湿疹等（28.5％）、爪の障害（爪周炎を含む）（23.4％）等であった。日本人患者80例における間質性肺疾患（ILD）のすべてのグレードにおける発現率は、6.3％であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに有効な既存のEGFR-TKIは、多くの場合、治療開始から1～1年半ほどで薬剤耐性が生じ、病勢が進行する。病勢進行したEGFR-TKI薬剤耐性患者の60％はT790M遺伝子変異を有しているが、T790M遺伝子変異に特化して開発された薬剤はなかった。そのため、本邦においても、2015年8月の製造販売承認申請後、優先審査品目の指定を経て、およそ7ヵ月で製造販売承認を取得した。アストラゼネカ株式会社のプレスリリースはこちら。

　駆出率が低下した進行心不全患者において、一方向性の心房間シャント作成デバイスは安全に留置でき、早期の臨床転帰や血行動態転帰が改善される可能性があることが、カナダ・ラヴァル大学のMaria Del Trigo氏らの検討で示された。心不全患者では、上昇した左房圧を低下させることで症状が軽減し、入院のリスクが減少するとされる。V-Wave心房間シャント作成デバイスは、左心房から右心房への一方向性のシャントを作成することで左房圧を低下させるという。Lancet誌2016年3月26日号掲載の報告より。10例で有用性を検証する概念実証コホート試験　研究グループは、駆出率が低下した心不全患者に対するV-Wave心房間シャント作成デバイスの安全性と有効性をヒトで初めて検証する概念実証コホート試験を行った（V-Wave社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、6ヵ月以上持続する慢性の虚血性または非虚血性の心筋症の既往歴を有し、NYHA心機能分類III度、ACC/AHA Stage Cの心不全であり、左室駆出率≦40％、肺毛細血管楔入圧（PCWP）の上昇（＞15mmHg）がみられる患者であった。　デバイスは、砂時計様の形状の自己拡張型のニチノール製フレームに、3つのブタ心膜由来の弁尖が縫合されており、砂時計の首の部分が卵円窩に位置し、左心房側に入口、右心房側に出口が漏斗状に拡張するように留置される。　留置は、全身麻酔下に経食道心エコーガイド下経心房中隔カテーテル術により行われ、ベースライン、留置後1、3ヵ月時に臨床評価と心エコー検査が実施された。　2013年10月10日～15年3月27日までに、カナダの単一施設（ラヴァル大学ケベック心肺研究所）に10例が登録された。安全で実行可能、症状、QOL、運動能、PCWPが改善　10例の平均年齢は62（8 SD）歳、男性が9例（90％）で、平均BMIは31（5 SD）、平均左室駆出率は25（8 SD）％であった。高血圧、糖尿病、心房細動がそれぞれ7例に、冠動脈疾患が9例に、慢性腎臓病（推定糸球体濾過量[eGFR]＜60mL/分/1.73m2）が5例にみられた。　平均手術時間は59（26 SD）分であった。全例でデバイスの留置が成功し、合併症が発現することなく翌日に退院した。3ヵ月のフォローアップ期間中にデバイス関連および手技関連の有害事象は発生せず、右心房から左心房へのシャントが発生した患者はいなかった。　また、心不全の増悪で入院した患者はなかった。1例（10％）が1ヵ月時に消化管出血で入院した。左室駆出率15％、NT-proBNP 4,760pg/mL、心室性不整脈の既往のある1例（10％）が、持続性の難治性心室頻拍（VTストーム）により2ヵ月時に末期心不全を来して死亡した。　1ヵ月時の経食道心エコー検査では、すべてのシャントが開存しており、血栓症やシャントの移動は認めなかった。　ベースライン時にNYHA心機能分類III度の9例のうち7例（78％）が3ヵ月時にはII度に、1例（11％）がI度に改善し、1例は不変であった（p＝0.0004）。　デューク活動状態指標によるQOL評価では、平均スコアがベースラインの13（6.2 SD）点から3ヵ月時には24.8（12.9 SD）点に改善し（p＝0.016）、カンザス市心筋症質問票では平均スコアが44.3（9.8 SD）点から79.1（13.0 SD）点へと有意に改善した（p＝0.0001）。　また、6分間歩行距離も244（112 SD）mから318（134 SD）mに有意に延長した（p＝0.016）。　PCWPは、ベースラインの平均23（5 SD）mmHgから3ヵ月時には平均17（8 SD）mmHgへと低下した（p＝0.035）。右室圧、肺動脈圧、肺血管抵抗には変化はみられなかった。　著者は、「デバイスを用いた左心房から右心房への一方向性のシャント作成の有効性が示されたことにより、駆出率が低下した心不全患者の治療において重要な転換が起きる可能性があり、大規模な無作為化試験の実施が正当化される」と指摘している。