難治性の転移を有する大腸がんの治療において、VEGFR-1、2、3を標的とする経口チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）fruquintinibはプラセボと比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、安全性も良好であることが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのArvind Dasari氏らが実施した「FRESCO-2試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年6月15日号で報告された。14ヵ国124施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　FRESCO-2試験は、日本を含む14ヵ国124施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年8月～2021年12月の期間に患者の登録が行われた（中国・HUTCHMEDの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上（日本は20歳以上）、組織学的または細胞学的に転移を有する大腸がんと診断され、現在承認されているすべての標準的な細胞障害性抗がん剤および標的薬による治療を受け、トリフルリジン・チピラシルまたはレゴラフェニブ、あるいはこれら双方による治療で病勢が進行または忍容性のない患者であった。　被験者は、最良の支持療法（BSC）に加え、fruquintinib（5mgカプセル）またはマッチさせたプラセボを、28日を1サイクルとして1～21日目に1日1回経口投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、OS（無作為化から全死因死亡までの期間）であった。QOLデータの解析が進行中　691例が登録され、fruquintinib群に461例、プラセボ群に230例が割り付けられた。全体の年齢中央値は64歳（四分位範囲[IQR]：56～70）で、436例（63％）がRAS遺伝子変異を、495例（72％）が肝転移を有していた。全身療法による前治療のライン数中央値は4（IQR：3～6）であり、502例（73％）が3ライン以上の前治療を受けていた。　解析の結果、OS中央値は、プラセボ群の4.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.0～5.8）に対し、fruquintinib群は7.4ヵ月（6.7～8.2）と有意に延長した（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.55～0.80、p＜0.0001）。　また、PFSは、プラセボ群の1.8ヵ月（95％CI：1.8～1.9）に比べ、fruquintinib群は3.7ヵ月（3.5～3.8）であり、有意差が認められた（HR：0.32、95％CI：0.27～0.39、p＜0.0001）。　客観的奏効率は、fruquintinib群が2％、プラセボ群は0％（p＝0.059）と両群間に有意な差はなかったが、病勢コントロール率はそれぞれ56％、16％（p＜0.0001）とfruquintinib群で有意に優れた。奏効期間中央値はそれぞれ10.7ヵ月、0ヵ月だった。　Grade3以上の有害事象は、fruquintinib群が63％（286/456例）、プラセボ群は50％（116/230例）で発現した。fruquintinib群で最も多かったGrade3以上の有害事象は、高血圧（14％）であり、次いで無力症（8％）、手足症候群（6％）であった。各群で1例ずつ治療関連死が認められ、fruquintinib群は腸管穿孔、プラセボ群は心停止によるものだった。　著者は、「現在、QOLデータの解析が進行中で、これによりこの患者集団におけるfruquintinibの臨床的有用性の確立がさらに進むと考えられる」としている。また、「2ライン以上の治療が無効であった患者に対する至適な逐次治療戦略を決定するにはさらなる研究を要する」と指摘している。

　切除可能なPD-L1陽性StageIB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前補助療法として、ペムブロリズマブとラムシルマブの併用療法が有効であることが、多施設共同の単群第II相試験であるEAST ENERGY試験の結果から示唆された。国立がん研究センター東病院の青景 圭樹氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法は、切除可能NSCLC患者に対する標準的な術前補助療法の1つとして認識されている。しかし、プラチナ製剤不適格患者に対する、この薬剤の組み合わせは十分に検証されていない。一方、ICIと血管新生阻害薬の併用は、進行期NSCLCにおいて有効性と安全性が報告されている。　ICI＋血管新生阻害薬を術前補助療法に適用できないか。EAST ENERGY試験では、PD-L1陽性NSCLCに対し、ICIであるペムブロリズマブと血管新生阻害薬（VEGFR2阻害薬）であるラムシルマブの併用術前補助療法の有効性と安全性が検討された。・対象：PD-L1≧1％の切除可能なStageIB〜IIIA（AJCC8版）NSCLC患者24例・介入：ペムブロリズマブ（200mg）＋ラムシルマブ（10mg/kg） 3週ごと2サイクル→手術・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央病理学審査（BIPR）評価による主要な病理学的奏効（MPR）率［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）率、R0切除率、奏効率（ORR）、無再発生存期間（RFS）、PD-L1発現別の全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・BIPR評価のMPR率は50.0％（24例中12例）で、事前に設定したMPR率の基準（MPR 9例以上［37.5％以上］）を超え、主要評価項目を達成した。・pCR率は25％（24例中6例）であった。・観察期間中央値23.6ヵ月時点でのRFS中央値は未到達、12ヵ月RFS率は91.1％、24ヵ月RFS率は75.6％であった。・同期間でのOS中央値は未到達、12ヵ月OS率は100％、24ヵ月OS率は94.4％であった。・Grade3の治療関連有害事象（TRAE）は23例中7例に発現、そのうち5例が重篤だった（Grade4以上はなし）。・Grade3の免疫関連有害事象は、23例中3例（急性腎障害2例、リウマチ性多発筋痛症1例）に発現した（Grade4以上はなし）。・Grade3の術中・術後合併症は22例中3例（肺ろう、術中肺動脈出血、術後胸腔内血腫）に発現した。　青景氏は、この新しいレジメンはPD-L1陽性NSCLCの術前補助療法として、プラチナ不適格患者や高齢患者に適用できるだろうと述べた。

　EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）を用いた術後補助化学療法により、無病生存期間（DFS）の改善1,2）が認められており、最新の研究（ADAURA試験）では全生存期間（OS）の改善3）も認められているが、治療期間との関係は明らかになっていない。そこで、中国・Beijing Cancer HospitalのChao Lv氏らは、肺腺がん患者に対してEGFR-TKIのicotinibによる術後補助化学療法を1年実施した場合と、2年実施した場合の有効性・安全性を無作為化比較試験により検討した。その結果、icotinibの2年投与は1年投与と比較して、DFSのみならず、OSも改善した。本研究結果は、ESMO Open誌2023年6月20日号で報告された。・試験デザイン：多施設共同海外第II相無作為化非盲検比較試験・対象：18歳以上でStageII/IIIAのEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）肺腺がん患者のうち、完全切除可能であった109例・試験群（2年群）：icotinib 125mgを1日3回、2年間投与　54例・対照群（1年群）：icotinib 125mgを1日3回、1年間投与　55例・評価項目［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくDFS［副次評価項目］OS、安全性・データカットオフ日：2020年9月27日　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、年齢中央値59歳（範囲：32～76）、女性67％で、EGFR遺伝子変異の内訳は、ex19delが55％、L858Rが45％であった。また、StageIIが52％、StageIIIAが48％であった。・データカットオフ時点の追跡期間中央値は44.1ヵ月であった。・DFS中央値は、1年群が32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.6～44.8）であったのに対し、2年群は48.9ヵ月（同：33.1～70.1）であり、2年群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.28～0.94、p＝0.029）。・治療期間終了後のDFS中央値は、1年群22.6ヵ月（95％CI：14.9～38.9）、2年群26.8ヵ月（同：14.5～46.1）であり、有意差は認められなかった（HR：0.71、95％CI：0.33～1.53、p＝0.3832）。・OSについて、2年群は1年群と比較して有意に改善した（HR：0.34、95％CI：0.13～0.95、p＝0.0317）。・5年OS率は、1年群が72％であったのに対し、2年群は88％であり、2年群が有意に改善した（p＝0.032）。・治療関連有害事象（TRAE）は、1年群75％（41例）、2年群67％（36例）に認められた。Grade3/4のTRAEは、1年群7％（4例）、2年群6％（3例）に認められた。治療に関連した死亡や間質性肺疾患の報告はなかった。

　EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブと化学療法の併用は、統計学的に有意な生存ベネフィットを示さなかった。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、国立台湾大学病院のJames Chih-Hsin Yang氏が発表した、国際共同二重盲検第III相KEYNOTE-789試験の最終解析の報告である。・対象：EGFR-TKI治療後のEGFR変異陽性NSCLC症例・試験群：ペムブロリズマブ（Pembr）＋カルボプラチン/シスプラチン＋ペメトレキセド（Peme）→Pembr＋Peme（Pembr群：245例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/シスプラチン＋Peme→プラセボ＋Peme（CT群：247例）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）および盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など今回の発表には、追跡期間中央値28.6ヵ月（データカットオフ：2021年12月）における2回目の中間解析のPFSと、追跡期間中央値42.0ヵ月（同：2023年1月）のOS最終解析が含まれている。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値はPembr群が5.6ヵ月、CT群が5.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.80（95%信頼区間[CI]：0.65〜0.97、p＝0.0122）であった。事前に設定されていた2回目の中間解析のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・6ヵ月PFS率はPembr群が42.8%、CT群が34.6%、12ヵ月PFS率はそれぞれ14.0%と10.2%であった。・OS中央値はPembr群が15.9ヵ月、CT群が14.7ヵ月で、HRは0.84（95%CI：0.69〜1.02、p＝0.0362）と、こちらも事前設定のp値の閾値0.0117を下回ることはなかった。・12ヵ月OS率はPembr群が61.6%、CT群が59.4%、24ヵ月OS率はそれぞれ30.6%と26.4%であった。・PD-L1発現状況別に見たOSのHRは、TPS≧50％で0.84（95％CI：0.55～1.30）、1〜49％で0.76（同：0.52～1.10）、＜1％では0.91（同：0.70～1.19）であった。・ORRはPembr群で29.0％、CT群で27.1％、DOR中央値は、それぞれ6.3ヵ月と5.6ヵ月であった。・両群ともに新たな安全性シグナルは報告されなかった。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　HER2陽性大腸がんに対するトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の2つの用量による治療成績が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、米国・MDアンダーゾンがんセンターのKanwal Raghav氏より発表された。日本も参加した国際共同盲検化第II相試験のDESTINY-CRC02試験の初回解析結果報告である。対象：中央判定で確認されたHER2陽性（IHC3+またはIHC2+/ISH+）でBRAF野生型の切除不能または再発大腸がん・試験群1：T-DXd 5.4mg/kgを3週ごと投与（5.4mg群：82例）・試験群2：T-DXd 6.4mg/kgを3週ごと投与（6.4mg群：40例）・評価項目：［主要評価項目］ 盲検独立中央判定による奏効率（ORR）［副次的評価項目］ 治験担当医評価によるORR、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・5.4mg群と6.4mg群に各40例が割り付けられたが、5.4mg群には追加で42例が登録された。・患者背景としては、両群間にばらつきはなく、年齢中央値は58～62歳、アジア人が半数以上、RAS野生型が8割以上を占めた。・前治療のライン数中央値は3.5、抗EGFR抗体、抗HER2薬、抗VEGF抗体などが使用されていた。・ORRは5.4mg群では37.8％、6.4mg群では27.5％であった（両群ともすべてPR）。5.4mg群、6.4mg群ともにRAS変異型にも奏効が認められた。・DCRは5.4mg群で86.6%、6.4mg群で85%であった。DOR中央値は5.4mg群で5.5ヵ月、6.4mg群でも5.5ヵ月であった。・PFS中央値は5.4mg群で5.8ヵ月、6.4mg群では5.5ヵ月であった。OS中央値は5.4mg群で13.4ヵ月、6.4mg群では未到達であった。・Grade3以上の治療下発現有害事象（TEAE）は、5.4mgの49.4％、6.4mgの59.0％に認められた。そのなかでも頻度が高い好中球減少、貧血、血小板減少の発現は、5.4mg群と6.4mg群で、それぞれ16.9％と28.2％、9.6％と23.1％、6.0％と12.8％で、いずれも6.4mg群で多かった。・間質性肺疾患/肺炎は全Gradeで5.4mg群の8.4％（5.4mg群はGrade1～2のみ）、6.4mg群の12.8％に発現した。Grade5は6.4mg群で1例報告されている。　Raghav氏は、「本試験は、5.4mg群と6.4mg群の有用性を比較できる統計学的パワーは持たせていない」とした上で、「HER2陽性の切除不能または再発大腸がんに対しては、T-DXdは有効性と安全性の面から、5.4mg/kgが単剤での至適用量と思われる」と結んだ。

　完全切除を達成したEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による術後補助療法の効果や、再発を予測するバイオマーカーは、十分に検討されていないのが現状である。そこで、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の完全切除後の術後補助療法として、ゲフィチニブとシスプラチン＋ビノレルビン（cis/vin）を比較した、国内第III相試験「IMPACT試験」の対象患者においてバイオマーカーが検討された。その結果、ゲフィチニブに対してはNOTCH1遺伝子変異が、cis/vinに対してはCREBBP遺伝子変異が効果不良を予測する因子となることが示唆された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、池田 慧氏（神奈川県立循環器呼吸器病センター）が本結果について発表した。　IMPACT試験の対象患者のうち202例が対象となった。外科切除された肺がんの組織標本について、409の体細胞変異や腫瘍遺伝子変異量（TMB）、全ゲノムのコピー数について解析した。5％以上の検体で変異が検出された遺伝子、TMB、15％以上の検体でコピー数変化が検出された遺伝子領域について、無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・5％以上の検体に体細胞変異が認められた遺伝子は20種で、主なものはTP53（58.4％）、CSMD3（11.8％）、NOTCH1（9.9％）、SYNE1（9.9％）であった。・ゲフィチニブ群において、NOTCH1遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（ハザード比[HR]：5.90、95％信頼区間[CI]：1.85～18.82、ｐ＝0.003）、DFSも短い傾向にあった（HR：1.72、95％CI：0.59～4.97、p＝0.317）。・cis/vin群において、CREBBP遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（HR：7.51、95％CI：1.06～53.33、p＝0.044）、DFSも有意に短かった（HR：6.47、95％CI：1.56～28.87、p＝0.010）。・バイオマーカーによるサブグループ解析を実施した結果、OSについてはNOTCH1遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.039）、NOTCH1遺伝子変異がある患者において、cis/vin群はゲフィチニブ群と比べてOSが延長した（p＝0.0227）。・DFSについてはCREBBP遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.058）、CREBBP遺伝子変異がある患者において、ゲフィチニブ群はcis/vin群と比べてDFSが延長した（p＝0.0136）。　以上から、池田氏は「NOTCH1遺伝子変異はゲフィチニブ群の予後不良因子であり、ゲフィチニブに対する効果不良を予測する可能性がある。一方、CREBBP遺伝子変異は、cis/vin群の予後不良因子であり、cis/vinに対する効果不良を予測する可能性がある」とまとめた。

　2023年4月4日（木）にアストラゼネカ主催のプレスセミナーが開催され、肝細胞がん治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる可能性について、千葉大学大学院医学研究院消化器内科学 教授の加藤 直也氏が語った。加藤氏は、「肝細胞がんは肝予備能を維持し、悪化させないことが大切。デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）と2023年3月に薬価基準収載されたトレメリムマブ（製品名：イジュド）を併用するSTRIDEレジメンは肝臓に負担をかけにくく、理にかなっているのではないか」と述べた。外科的な治療が不可能なケースの多い肝細胞がんだが、薬物治療の新たな局面を迎え、長期生存率の向上が期待できそうだ。予後に大きく影響するのは“肝予備能”　肝細胞がんでは簡単に手術のできないケースが多く、手術ができる人はたった2割である。ただし、他がん腫と異なり、切除不能例であってもさまざまな治療選択肢がある。全生存期間延長を目標に据え、最適な治療選択を行うことが肝要である。　ただし、多くの選択肢を残すには肝予備能の維持が重要であり、予後に大きく影響する。加藤氏は、「肝予備能さえ保てれば、次の薬を試すことができる。複数の薬を使えるほうが予後は良くなる」と強調した。炎症なしタイプの肝細胞がんはプライミングの強化が必要　腫瘍細胞はCTLA-4、PD-1などが関与して誘導される免疫寛容により、免疫系からの攻撃を逃れている。免疫チェックポイント阻害薬は、この機能を阻害することで免疫系を活性化し腫瘍細胞を攻撃する薬だが、炎症の少ないがんには効きにくいと言われている。炎症が少なくてもキラーT細胞がある程度存在すればまだ有効であるが、そうでない場合は効果が薄い。炎症なしタイプが3分の2を占める肝細胞がんにおいて、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高めるには、プライミングの強化がまず必要である。デュルバルマブ、トレメリムマブは免疫だけで肝がんと戦える　デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法であるSTRIDEレジメンは、VEGF/VEGFR阻害なしの初めてのレジメンである。　プライミングフェーズとして、トレメリムマブがCTLA-4を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞の活性化を促す。そして、エフェクターフェーズで、デュルバルマブがPD-L1を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞によるアポトーシスを促す。両剤の併用によって、免疫反応の複数の段階で抗腫瘍活性をもたらすT細胞の活性化と機能増強が行われることで、抗腫瘍免疫を増強する。HIMALAYA試験の概要と結果　では、臨床試験の結果はどうだったのだろうか。本セミナーでは第III相ランダム化比較試験のHIMALAYA試験の結果が紹介された。　本試験ではトレメリムマブの初回1回投与、デュルバルマブ4週間隔で投与するSTRIDE群とソラフェニブ投与群、デュルバブマブ投与群で､ 全生存期間（OS）などを比較した。　OS中央値はSTRIDE群で16.43ヵ月［95％信頼区間[CI]：14.16～19.58］、ソラフェニブ群で13.77ヵ月［95％CI：12.25～16.13］であり、STRIDE群でOSの有意な延長がみられた。　STRIDE群の主な有害事象は下痢、そう痒症、発疹など。また、免疫関連有害事象の発現率はSTIRIDE群で35.8％、Grade3以上の有害事象発生率は12.6％であった。　切除不能肝細胞がんでは、OSの延長を目標に、最適な治療選択を行うことが最も重要である。今回、トレメリムマブとデュルバルマブの併用療法が1次治療の選択肢に新たに追加された。加藤氏は、「炎症なしタイプが半数以上を占める肝細胞がんでは、まずプライミング強化が必要となる。この点において、STRIDEレジメンは理にかなったものであり、1次治療の新しい選択肢となる」と語った。

　大塚製薬主催のプレスセミナー（5月22日開催）において、吉治 仁志氏（奈良県立医科大学消化器内科学 教授）が「肝機能異常を指摘されたときの対処法」について講演し、アルコール性肝障害を疑うポイントやかかりつけ患者に対する対応法ついて解説を行った。病院の受診を検討すべきタイミングなどの基準、また減酒治療を検討する基準は？　肝機能障害は“人間ドック受診者の3人に1人が指摘を受ける項目”と言われており、臓器治療としては断酒治療が最も有効だが、ハードルが高い患者さんには「断酒をいきなり強く求めると治療が続かないことが多く、その場合まずは減酒から始める」と吉治氏は話した。医学界では各学会が「熊本宣言 HbA1c7％未満」「stop-CKD eGFR60未満」などのスローガンを掲げて市民に対して疾患啓発を行っている一方で、肝機能については提言が存在しなかった。そこで、日本肝臓学会は6月15、16日に開催される『第59回日本肝臓学会総会』にて“Stop CLD（Chronic liver disease） ALT over 30U/L”（ALTが30を超えたらかかりつけ医を受診しましょう）を『奈良宣言』として掲げることにしたという。この数値の根拠ついて「この値は特定健診基準や日本人間ドック協会のALTの保健指導判定値であり、日本のみならず脂肪肝がとくに問題になっている米国でも医師への相談基準」とコメントした。　このほかに、「飲酒習慣スクリーニングテスト」（AUDIT：The Alcohol Use Disorders Identification Test）において15点超ではアルコール依存症が疑われるが「それを満たさない段階（8～14点）でも減酒支援を行う必要がある」とも話した。健診で「γ-GTPが高い」と言われた。アルコール性肝障害の可能性は？　γ-GTPはアルコールだけではなく、脂肪が蓄積した脂肪肝の状態、胆汁の流れが悪くなった場合（胆石・膵臓がんなど）でも上昇するが、アルコールに起因する場合は、AST（GOT）やALT（GPT）も異常値が出るのでそれらの数値を併せて確認することが基本となる。なお、“アルコール性”の定義は『長期（通常は5年以上）にわたる過剰の飲酒が肝障害の原因と考えられる病態』で、以下のような条件を満たすものを指す。＜アルコール性の定義を満たす条件＞1）過剰の飲酒とは、1日平均純エタノール60g以上の飲酒（常習飲酒家）をいう。ただし女性やALDH2欠損者では、1日40g程度の飲酒でもアルコール性肝障害を起こしうる。2）禁酒により、血清AST、ALTおよびγ-GTPが明らかに改善する。3）肝炎ウイルスマーカー、抗ミトコンドリア抗体、抗核抗体がいずれも陰性である。　また、アルコール性肝障害は性差も関わる。近年、女性の飲酒率は増加傾向だが、男性との体格差があるため、同じ飲酒量ではより過剰になってしまうことにも注意が必要だ。同氏は「実際に女性は男性に比べて2/3程度の飲酒量で肝障害が出現することも明らかになっている」と話した。　このような疾患を予防するためには“正確な飲酒量の把握”が最も重要で、本人の過少申告を防ぐためにも家族・知人から聴取することが必要不可欠となる。そのほかにも「肝機能の低下が他臓器の治療介入にも影響を及ぼすことから早期治療を促すことも大切」と説明した。アルコール性肝障害は将来的にどんなリスクがある？　日本人のアルコール関連死因の中で肝・消化器関連は87％と最も多い。しかもコロナの影響を受け、在宅時間の長さに伴い飲酒量も増えて肝・膵疾患が著明に増加している1）。ほんの10年前までは肝硬変や肝がんの原因と言えばウイルス性肝炎が8～9割を占めていたが、治療方法が確立した昨今ではB型/C型肝炎以外の疾患によるものが半数以上を占め、アルコールが起因している例が増えている2）。また、肝炎治療によりウイルスを排除できた後でもアルコール摂取によって、肝がん発症リスクが増加することも報告3）されている。　また、アルコールによってサルコペニアが進行すると言われているが、一方で「サルコペニアが肝疾患患者の生命予後を悪化させてしまう。このような状況において、診療ガイドがない点が長年の課題だったが、2022年に『アルコール性肝障害（アルコール関連肝疾患）診療ガイド』がついに発刊された」と話した。　なお、海外ではアルコール性肝障害＝アルコール依存症を想起することが問題視されていることから、国内でも将来的には「アルコール・リレイテッド」と表現されるようになるかもしれない。減酒治療をするにはどこに受診したらよい？　受診先について同氏は「断酒・禁酒をすることが一番の治療法であるため、精神科の先生に相談することがベストであるが、かかりつけ医はいるけれど健診結果の専門的な相談まではできていないという場合も多いと思われる。2021年から一般内科医も日本アルコール・アディクション医学会および日本肝臓学会が主催するeラーニング研修を受けることで、飲酒量低減薬を処方することが可能になった。そのため、医師の皆さまには、かかりつけ患者に健診結果でALTが30超であった場合には相談するように呼び掛けてほしい。そして、飲酒量が男性で60g/日以上、女性で40g/日以上かつAST・γ-GTP異常がある場合にはアルコール性肝障害を疑って専門医へコンサルテーションするようにお願いしたい」と述べ、「近隣の肝臓専門医は日本肝臓学会のホームページより検索することが可能なので、専門医紹介時にぜひ活用いただきたい」と締めくくった。

　オシメルチニブは第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であり、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）における術後補助療法、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発NSCLCを効能・効果として承認されている。これまで、病理病期IB～IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、術後補助療法としてのオシメルチニブの有用性を検証した、国際共同第III相無作為化比較試験「ADAURA試験」において、最終解析時においても無病生存期間（DFS）が有意に改善したことが報告されていた1）。今回、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、米国・イェール大学医学大学院のRoy S. Herbst氏が、これまで未発表であったADAURA試験の全生存期間（OS）の解析結果を発表した。DFSの結果がOSにも反映されるか不明であること、これまでEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者に対するEGFR-TKIによる術後化学療法が、OSの延長を示した無作為化試験の結果は報告されていないことから、本試験のOSの解析結果が注目されていた。なお、本発表の結果は2023年6月4日、NEJM誌に同時掲載された2）。・対象：18歳以上（本邦では20歳以上）で病理病期IB～IIIA期（本邦では病理病期II/IIIA期）のEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）NSCLC患者のうち、腫瘍が完全切除された患者682例・試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ80mg/日を最大3年間投与　339例（日本人46例）・対照群（プラセボ群）：343例（日本人53例）　（両群ともに術後化学療法の使用は許容）・評価項目：［主要評価項目］病理病期II/IIIA期の患者におけるDFS［副次評価項目］全集団（病理病期IB～IIIA）におけるDFS、病理病期II/IIIA期におけるOS、無病生存率、OS率、QOL、安全性など　今回報告された主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2023年1月27日）時点での、病理病期II/IIIA期の患者におけるOS追跡期間中央値はプラセボ群56.2ヵ月、オシメルチニブ群59.9ヵ月で、OSのmaturityは21％であった。・再発後の後治療への移行率は、プラセボ群54％（184例）、オシメルチニブ群22％（76例）であった。そのうち、後治療としてEGFR-TKIを使用した患者の割合はそれぞれ88％（162例）、76％（58例）、オシメルチニブを使用した患者の割合はそれぞれ43％（79例）、41％（31例）であった。・病理病期II/IIIA期の患者におけるOS中央値はいずれの群においても未到達で、プラセボ群に対するハザード比[HR]は0.49（95.03％信頼区間[CI]：0.33～0.73、p＝0.0004）であった。・病理病期II/IIIA期の患者における5年OS率は、プラセボ群73％に対し、オシメルチニブ群85％であった。・全集団におけるOS中央値もいずれの群においても未到達で、プラセボ群に対するHRは0.49（95.03％CI：0.34～0.70、p＜0.0001）であった。・全集団における5年OS率は、プラセボ群78％に対し、オシメルチニブ群88％であった。・病理病期別にみたOSのプラセボ群に対するHRは、IB期（212例）が0.44（95％CI：0.17～1.02）、II期（236例）が0.63（95％CI：0.34～1.12）、IIIA期（234例）が0.37（95％CI：0.20～0.64）であった。・術後化学療法の併用の有無別にみたOSのプラセボ群に対するHRは、併用ありが0.49（95％CI：0.30～0.79）、併用なしが0.47（95％CI：0.25～0.83）であり、術後化学療法の併用の有無にかかわらず、オシメルチニブ群でOSの延長が認められた。・EGFR遺伝子変異（ex19del/L858R）別にみたプラセボ群に対するOSのHRは、ex19delが0.35（95％CI：0.20～0.59）、L858Rが0.68（95％CI：0.40～1.14）であった。・オシメルチニブ群のOS改善は各サブグループで一貫して認められた。・Grade3以上の有害事象はプラセボ群14％（48例）、オシメルチニブ群23％（79例）に認められたが、治験薬に関連すると判断された死亡例はいずれの群においても認められなかった（安全性のデータカットオフ日：2022年4月11日）。　Herbst氏は、本結果について、「ADAURA試験において、オシメルチニブはプラセボと比較して有意にOSを改善し、DFSの結果がOSにも反映されていた。本試験は、NSCLCに対するEGFR-TKIによる術後化学療法が、統計学的有意かつ臨床的意義のあるOSの改善を示した初めての第III相試験であり、病理病期IB～IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、オシメルチニブによる術後補助療法の標準治療としての地位を強固にするものであった」とまとめた。

　6月2～6日（現地時間）まで、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が、米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催される。新型コロナ感染拡大の影響が薄まり、コロナ前の規模に戻りつつあるようだ。各種カンファレンスや交流会なども多く企画されている。　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」（医師会員限定）では、ASCO2023のスタートに合わせ、5,000を超す演題の中から、複数のエキスパートが、専門分野の注目演題を計100題あまりピックアップ。学会期間スタートを控えてオープンした「ASCO2023特設サイト（医師会員限定）」では、「肺がん」「消化器がん」「乳がん」「泌尿器がん」「血液がん」「がん全般」のカテゴリに分け、ASCO視聴サイトの該当演題へのリンクを、エキスパートのコメントとともに紹介している。　各がん種別の注目演題の一部はこちら。【肺がん】・EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ、3年OSは？／ADAURA・EGFR陽性NSCLCに対するEGFR-TKI vs. EGFR-TKI途中にシスプラチン＋ペメトレキセド挿入／JCOG1404/WJOG8214L、AGAIN・NSCLCに対するDato-DXdとペムブロリズマブ±化学療法／TROPION-Lung08【乳がん】・HR+HER2-乳がんの術後療法、内分泌療法とribociclibの併用効果／NATALEE・HR+HER2-乳がんのCDK4/6阻害薬、1次治療か2次治療か／SONIA・StageIV乳がんにおける原発腫瘍切除の意義／JCOG1017【消化器がん】・局所進行直腸がん、術後化学療法の効果によって放射線療法を省略できるか／PROSPECT・KRAS G12C変異の既治療大腸がんに対するソトラシブ＋パニツムマブにFOLFIRI上乗せ／CodeBreaK 101・StageIII胃がんに対する術後補助療法としてのニボルマブ＋化学療法／ATTRACTION-5【泌尿器がん】・転移のある去勢抵抗性前立腺がんを対象とした177Lu-PSMA-617＋オラパリブ／LuPARP・転移のある去勢抵抗性前立腺がん1次治療におけるエンザルタミド＋タラゾパリブ／TALAPRO-2・ICI治療後の進行腎がんにおけるアテゾリズマブ＋カボザンチニブ／CONTACT-03【造血器腫瘍】・未治療ホジキンリンパ腫におけるニボルマブ＋AVD vs. A-AVD／SWOG S1826・未治療Ph陽性高齢ALLに対するイノツズマブ オゾガマイシン＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンの有用性／Alliance・未治療の多発性骨髄腫におけるエロツズマブ＋KRd対KRd　学会終了後は、視聴レポートやまとめ記事なども続々アップしていく予定。　Doctors’Picks　ASCO2023特設サイト（医師会員限定）

検索式で研究デザインを限定する その2前回は、「研究デザイン」を「ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）」に限定するための検索式について説明しました。ただ、われわれのClinical Question（CQ）とResearch Question（RQ）（下記）の「研究デザイン」は「RCT」ではなく「観察研究」です。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうかP（対象）：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E（曝露要因）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C（比較対照）：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化そこで、今回からは「研究デザイン」を「観察研究」に限る方法について解説したいと思います。まずは、PubMedの「Filterサイドバー」（連載第31回参照）の"ARTICLE TYPE"で"Observational Study"のFilterを使用する方法を紹介しましょう。デフォルトでは"Observational Study"は"ARTICLE TYPE"のリストには挙げられていません。したがって、初めに「Filterサイドバー」の下側にある"Additional filters"をクリックし、"ARTICLE TYPE"のリストから"Observational Study"を追加で選択します。それでは、われわれのRQの検索式に、"Observational Study"のFilterを加えてみましょう。PubMed Advanced Search Builderを用いて、これまで改訂してきたP、Eそれぞれの構成要素のブロック（下記）の検索式をANDでつなぎます（連載第27回参照）。PのブロックKidney Disease[mh:noexp] OR “diabetic nephropathy”[tiab] OR Diabetic Nephropathies[mh] OR Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR "chronic kidney disease＊"[tiab] OR "chronic renal disease＊"[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]EのブロックDiet, Protein-restricted[mh] OR "low-protein diet＊"[tiab] OR "protein-restricted diet＊"[tiab]まずPubMed Advanced Search Builderで #1 AND #2 のResultsでヒットした論文数をクリックします。そして、メイン画面左側の「Filterサイドバー」の"ARTICLE TYPE"から、先ほど追加した"Observational Study"のFilterを選択します。すると、検索結果は表のとおりとなります（本稿執筆2023年5月時点）。表画像を拡大する最終的にヒットした論文の文献情報を確認すると、当たり前ですが、すべての論文で"Observational Study"であるという情報がPublication typeとして与えられています。それゆえ、Publication typeの情報が付与されていない論文は検索から漏れてしまう恐れがあります。そこで、次回は「観察研究」をさらに網羅的に捕捉するための「観察研究フィルター」の検索式を紹介します。

　アストラゼネカは、2023年5月18日付のプレスリリースにおいて、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の国際共同第III相無作為化比較試験（FLAURA2試験）の結果を発表した。EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブと化学療法の併用は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者586例・試験群（オシメルチニブ＋化学療法群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）・対照群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ80mg/日・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主要評価項目であるPFSについて、最終解析が行われた。今回の解析において、オシメルチニブ＋化学療法群はオシメルチニブ群と比べて、PFSの統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。安全性の結果および有害事象により投与中止至った患者の割合は、各薬剤の確立されたプロファイルと一貫していた。なお、今回の解析時点ではOSについてのイベント数が不十分であったため、今後の解析時に評価が行われる予定。

　理研ジェネシスは、2023年5月1日、「AmoyDx肺癌マルチ遺伝子PCRパネル」において、2023年3月22日付で7種のドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、KRAS、RET）を対象とするマルチプレックス検査として製造販売承認事項一部変更承認を取得し、2023年5月1日付で新たに保険適用されたと発表した。　同製品は、非小細胞肺癌の7種のドライバー遺伝子をカバーする、リアルタイムPCR法を原理としたコンパニオン診断薬である。今回のKRAS遺伝子変異（G12C）ならびにRET融合遺伝子を追加するシリーズ統合承認と、それに伴う新たな保険適用により、2023年5月1日以降、7種のドライバー遺伝子のマルチプレックス検査として、EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF V600E変異、MET exon14スキッピング変異、KRAS G12C変異、RET融合遺伝子を1回の測定で同時に検査し、13種の抗がん剤の適応判定の補助とすることへの保険適用が可能となる。●使用目的NSCLC患者への、以下の抗悪性腫瘍剤の適応を判定するための補助に用いる。・EGFR遺伝子変異：ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ・ALK融合遺伝子：クリゾチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ・ROS1融合遺伝子：クリゾチニブ、エヌトレクチニブ・BRAF 遺伝子変異（V600E）：ダブラフェニブとトラメチニブの併用投与・MET遺伝子 exon14スキッピング変異：テポチニブ・KRAS遺伝子変異（G12C）：ソトラシブ・RET融合遺伝子：セルペルカチニブ

　RAS遺伝子野生型の転移を有する切除不能大腸がんの1次治療において、標準的な化学療法に抗EGFR抗体薬パニツムマブを併用すると、抗VEGF抗体薬ベバシズマブを併用した場合と比較して、原発巣が左側大腸の患者と、全患者（原発巣が左側または右側大腸）の双方で、全生存期間（OS）が有意に延長したことが、横浜市立大学附属市民総合医療センターの渡邉 純氏らが実施した「PARADIGM試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年4月18日号に掲載された。日本の197施設の第III相臨床試験　PARADIGM試験は、日本の197施設が参加した非盲検無作為化第III相臨床試験であり、2015年5月～2017年6月の期間に患者の登録が行われ、2022年1月にフォローアップが終了した（Takeda Pharmaceutical の助成を受けた）。　年齢20～79歳で、化学療法による治療歴がなく、全身状態が良好（ECOG PSスコア0/1）なKRAS/NRAS遺伝子野生型の転移を有する切除不能大腸がん患者が、標準化学療法（フルオロウラシル/l-ロイコボリン＋オキサリプラチン［mFOLFOX6］）に加え、パニツムマブまたはベバシズマブの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。すべての薬剤の投与は14日ごとに行われた。　主要評価項目はOSであり、はじめに原発巣が左側大腸の患者で解析が行われ、有意差が認められた場合に、全患者の解析が実施された。PFSには差がない　as-treated集団として、802例（年齢中央値66歳、女性35.2％）が登録された。パニツムマブ群に400例（原発巣：左側 312例［78％］、右側 84例［21％］、両側の複数病変 4例［1％］）、ベバシズマブ群に402例（292例［73％］、103例［26％］、7例［2％］）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は61ヵ月だった。　OS中央値は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が37.9ヵ月、ベバシズマブ群は34.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.82、95.798％信頼区間[CI]：0.68～0.99、p＝0.03）、全患者ではそれぞれ36.2ヵ月および31.3ヵ月（0.84、0.72～0.98、p＝0.03）であり、いずれもパニツムマブ群で有意に延長した。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が13.1ヵ月、ベバシズマブ群は11.9ヵ月（HR：1.00、95％CI：0.83～1.20）、全患者ではそれぞれ12.2ヵ月および11.4ヵ月（1.05、0.90～1.24）であった。　奏効（完全奏効＋部分奏効）率は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が80.2％、ベバシズマブ群は68.6％（群間差：11.2％、95％CI：4.4～17.9）、全患者ではそれぞれ74.9％および67.3％（7.7％、1.5～13.8）であり、奏効期間中央値は、原発巣が左側の患者では、それぞれ13.1ヵ月および11.2ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.70～1.10）、全患者では11.9ヵ月および10.7ヵ月（0.89、0.74～1.06）であった。　また、治癒切除（R0）の割合は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が18.3％、ベバシズマブ群は11.6％（群間差：6.6％、95％CI：1.0～12.3）、全患者ではそれぞれ16.5％および10.9％（5.6％、1.0～10.3）だった。原発巣が右側の患者では全生存期間に差がない　Grade3以上の有害事象は、パニツムマブ群が71.8％、ベバシズマブ群は64.9％、試験薬関連の重篤な有害事象はそれぞれ17.8％および10.8％、試験薬の投与中止をもたらした有害事象は23.8％および18.4％で発現した。　パニツムマブ群で頻度が高い有害事象として、にきび様皮膚炎（74.8％ vs.3.2％）、爪周囲炎（52.0％ vs.4.9％）、乾燥肌（46.0％ vs.9.6％）、低マグネシウム血症（30.0％ vs.1.7％）が、ベバシズマブ群で頻度の高い有害事象として、高血圧（1.7％ vs.18.9％）、鼻出血（3.2％ vs.19.9％）が認められ、末梢神経障害（70.8％ vs.73.7％）と口内炎（61.6％ vs.40.5％）は両群とも高頻度にみられた。　著者は、「サブグループ解析では、原発巣が右側の患者では両群間に全生存期間の有意な差は認められず、パニツムマブ群の全患者における全生存期間の有益性は主に原発巣が左側の患者で得られたと示唆された」と指摘し、「本試験では、左側腫瘍でも生存曲線は28ヵ月までは両群間に明確な差はなかったことから、左側と右側の腫瘍の差を説明する可能性があるBRAF、ERBB2（HER2）、マイクロサテライト不安定性などのバイオマーカーについて、さらに検討を進める必要がある」としている。

　アルコールと疾患に関して過去のコホート研究では、アルコール摂取とタンパク尿と糸球体濾過量（GFR）低下を特徴とする慢性腎臓病との間に相反する関連性が報告されている。ただ、大量飲酒が腎臓に及ぼす影響を評価した研究は少なく、これまで一定の見解が得られていなかった。そこで山本 陵平氏（大阪大学 キャンパスライフ健康支援・相談センター）らの研究グループは、これまでに報告された疫学研究の結果を統合し、アルコール摂取量と腎臓病リスクの関係を解析した。その結果、1日60g程度（日本酒約3合）以上のアルコール摂取はタンパク尿リスクとなることを明らかにした。Nutrients誌2023年3月25日号に掲載。　本研究では、アルコール摂取量と腎臓病のリスクを評価した疫学研究報告の網羅的な文献検索を行い、抽出された11のコホート研究結果をメタ解析の手法を用いて統合した。　研究対象者は1,463万4,940人。この系統的レビューでは、アルコール摂取とタンパク尿の発生率および60mL/分/1.73m2未満の低い推定GFR（eGFR）の用量依存的な関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・非飲酒者と比較して、1日アルコール摂取量が12.0g以下の飲酒者ではタンパク尿の発生率が低かった（相対リスク[RR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.83～0.92）。・非飲酒者と比較して、1日アルコール摂取量が36.1～60.0gの飲酒者ではタンパク尿の発生率が高かった（RR：1.09、95％CI：1.03～1.15）。・アルコール摂取とタンパク尿発生のJ型カーブが示唆された。・低eGFR発生率は、1日アルコール摂取量が12.0g未満および12.1～36.0gの飲酒者では、非飲酒者よりも低かった（12.0g未満で0.93［95％CI：0.90～0.95］、12.1～36.0gで0.82［95％CI：0.78～0.86］、36.1～60.0gで0.89［95％CI：0.77～1.03］）。・飲酒者は低eGFRのリスクが低いことが示唆された。

　IgA腎症の成人患者において、新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシン受容体デュアル拮抗薬sparsentanの1日1回投与は、イルベサルタンとの比較において尿蛋白を有意に減少させ、安全性はイルベサルタンと類似していた。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが、18ヵ国134施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「PROTECT試験」の、事前に規定された中間解析結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「今後、2年間の二重盲検期間完了後の解析により、今回示されたsparsentanの有益な効果が長期的な腎保護作用につながるかどうかが示されるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年4月1日号に掲載の報告。sparsentan vs.イルベサルタン、尿蛋白/クレアチニン比の変化量で検証　研究グループは、2018年12月20日～2021年5月26日に、生検でIgA腎症と確定診断されACE阻害薬またはARBの最大用量による治療を少なくとも12週間受けているが、スクリーニング時の尿蛋白が1.0g/日以上、推定糸球体濾過量（eGFR）が≧30mL/分/1.73m2の18歳以上の成人患者を登録し、スクリーニング時のeGFR（30～＜60mL/分/1.73m2、≧60mL/分/1.73m2）および尿蛋白（≦1.75g/日、＞1.75g/日）で層別化して、sparsentan（400mg1日1回投与）群またはイルベサルタン（300mg1日1回投与）群に無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、36週時における24時間蓄尿による尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化量とし、反復測定混合効果モデルを用いて評価した。安全性のエンドポイントは、治療下で発現した有害事象（TEAE）とした。　本稿は事前に規定された中間解析の結果を報告したもので、カットオフ日は、有効性が2021年8月1日、安全性が2022年2月1日であった。sparsentan群で尿蛋白/クレアチニン比が有意に減少　スクリーニングを受けた合計671例中406例が無作為化され、このうち2例（各群1例）が試験薬を投与されず、404例が解析対象となった（sparsentan群202例、イルベサルタン群202例）。　36週時における尿蛋白/クレアチニン比のベースラインからの変化率（幾何最小二乗平均値）は、sparsentan群－49.8％、イルベサルタン群－15.1％であり、sparsentan群がイルベサルタン群より41％有意に低下した（最小二乗平均比率：0.59、95％信頼区間[CI]：0.51～0.69、p＜0.0001）。　TEAEは、sparsentan群とイルベサルタン群で類似していた。重度浮腫、心不全、肝毒性、浮腫に関連した投与中止は認められなかった。ベースラインからの体重変化は、sparsentan群とイルベサルタン群で差はなかった。

第7回　HFpEF診療はどうすれば…？（後編）Key Points簡便なHFpEF診断スコアで、まずはHFpEFの可能性を評価しよう！HFpEF治療、今できることを整理整頓、明日から実践！HFpEF治療の未来は、明るい？はじめに近年、HFpEF（heart failure with preserved ejection fraction）は病態生理の理解、診断アプローチ、効果的な新しい治療法の進歩があるにもかかわらず、日常診療においてまだ十分に認識されていない。そのような現状であることから、前回はまず最新の定義、病態生理についてレビューした。そして、今回は、その後編として、HFpEFの診断、そして治療に関して、最新情報を含めながら皆さまと共有したい。 HFpEFの診断スコアってご存じですか？呼吸苦や倦怠感などの心不全徴候を認め、EF≥50％でうっ血を示唆する客観的証拠を認めた場合、HFpEFと診断される1）。そのため、エコーでの拡張障害の評価はHFpEFを診断する上では必要がなく、またNa利尿ペプチド（NP）値が正常であっても、HFpEFを除外することはできないと前回説明した。では、具体的にどのようにして診断を進めていくとよいか、図1を基に考えていこう。（図1）HFpEFが疑われる患者を評価するためのアプローチ方法画像を拡大するまず、原因不明の労作時息切れを主訴に来院された患者に対して、病歴、身体所見、心エコー検査、臨床検査などからHFpEFである可能性を検討するわけであるが、その際に大変参考になるのが、診断のためのスコアリングシステムである。たとえば、米国で開発されたH2FPEFスコアでは、スコア5点以上であれば、HFpEFが強く疑われ（＞80％ probability）、1点以下であれば、ほぼ除外できる2）。ただし、NP値上昇や心不全徴候を認めるにも関わらず、H2FPEFスコアが低い場合は、アミロイドーシスやサルコイドーシスのような浸潤性心筋症など非典型的なHFpEFの原因疾患を疑う姿勢が重要である点も強調しておきたい（図2）。（図2）HFpEFを発症し得る治療可能な疾患画像を拡大するこれらのスコア算出の結果、HFpEFの可能性が中程度の患者に対しては、運動負荷検査が推奨される。運動負荷検査には、心エコー検査と右心カテーテル検査があるが、診断のゴールドスタンダードは、右心カテーテル検査による安静時および運動時の血行動態評価であり、安静時PAWP≥15mmHgもしくは労作時PAWP≥25mmHg（spine）、もしくは労作時PAWP/心拍出量slope＞2mmHg/L/min（upright）を満たせば、HFpEFと診断できる3）。ただ、侵襲的な運動負荷検査は、どの施設でも気軽にできるものではなく、受動的下肢挙上や容量負荷といった代替的な検査法の有用性に関する報告もある4-6）。とくに心エコー検査にて下肢挙上後の左房リザーバーストレインの低下は、運動耐容能の低下とも関連していたという報告もあり、非侵襲的であることから一度は施行すべき検査手法と考えられる7）。なお、脈拍応答不全の診断については、Heart rate reserve（［最大心拍数－安静時心拍数］/［220－年齢－安静時心拍数］）を算出し、0.8未満（β遮断薬内服時は0.62未満）であれば、脈拍応答不全あり、と一般的に定義される8）。なお、私自身も現在、HFpEF早期診断のためのウェアラブルデバイス開発に取り組んでいるが、今後はより非侵襲的に診断できるようになることが切望される。そして、HFpEFであると診断した後、まず考えるべきことは『原因は何だろうか？』ということである。なぜなら、その鑑別疾患の中には治療法が存在するものもあるからである（図2）。アミロイドーシスを疑うような手根管症候群や脊柱管狭窄症を示唆する身体所見はないか、頚静脈もしっかり観察してKussmaul徴候はないか、心エコーにて中隔変動（septal bounce）や肝静脈血流速度の呼気時の拡張期逆流波はないか、スペックルトラッキングエコーによる左室長軸方向ストレイン（GLS, global longitudinal strain）のbullseye mapに特徴的なパターンがないか…など、ぜひご確認いただきたい9）。HFpEF治療の今、そして今後は？かかりつけ医の先生方にもご承知いただきたいHFpEF治療の流れを図でまとめたので、これを基にHFpEF治療の今を説明する（図3）。（図3）HFpEF治療 2023画像を拡大するHFpEFの診断が確定し、図2に記載してあるような疾患を除外した上で、まず考慮すべき処方は、SGLT2阻害薬である。なぜなら、EMPEROR-Preserved試験およびDELIVER試験において、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンおよびダパグリフロジンが、EF＞40%の心不全患者において、主要エンドポイントである心不全入院または心血管死が20%減少することが示されたからである（ただし、eGFR＜20mL/min/1.73m2、1型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシスの既往がある場合は避ける。そのほかSGLT2阻害薬使用時の注意事項は、「第3回 SGLT2阻害薬」を参照）10, 11）。そして、それと同時に身体所見、臨床検査、画像検査などマルチモダリティを活用して体液貯留の有無を評価し、体液貯留があれば、ループ利尿薬や利水剤（五苓散、牛車腎気丸、木防已湯など）を使用し12）、TOPCAT試験の結果から心不全入院抑制効果が期待され、薬価が安いMR拮抗薬の投与をできれば考慮いただきたい13）。とくにカリウム製剤が投与されている患者では、それをMR拮抗薬へ変更すべきであろう。そして、忘れてはならないのが、併存疾患に対するマネージメントである。高血圧があれば、130/80mmHg未満を達成するように降圧薬（ARB、ARNiなど）を投与し、鉄欠乏性貧血（transferrin saturation＜20％など）があれば、骨格筋など末梢の機能障害へのメリットを期待して鉄剤（カルボキシマルトース第二鉄［商品名：フェインジェクト］）の静注投与を検討する。そのほか、肥満、心房細動、糖尿病、冠動脈疾患、慢性腎臓病、COPD、睡眠時無呼吸症候群などに対してもガイドライン推奨の治療をしっかり行うことが重要である。（表1）画像を拡大するそれでも心不全症状が残存し、EFが55～60％未満とやや低下しており、収縮期血圧が110～120mmHg以上ある患者に対しては、ARNiの追加投与を検討する（詳細は第4回 「ARNi」を参照）。なお、HFrEFにおいて必要不可欠なβ遮断薬については、虚血性心疾患や心房細動がなければ、HFpEFに対しては原則投与しないほうが良い。なぜなら、HFpEFでは運動時に脈拍を早くできない脈拍応答不全の合併が多く、投与されていたβ遮断薬を中止することで、peak VO2が短期で大幅に改善したという報告もあるからである14）。なお、脈拍応答不全に対して右房ペーシングにより運動時の心拍数を上げることで運動耐容能が改善するかを検証した試験の結果が最近公表されたが、結果はネガティブで、現時点では脈拍応答不全に対して、心拍数を落とす薬剤を中止する以外に明らかな治療法はなく、今後さらに議論されるべき課題である15）。これらの治療以外にも、mRNA医薬、炎症をターゲットとした薬剤、代謝調整薬（ATP産生調整など）といった、さまざまなHFpEF治療薬の開発が現在進められている16）。また、近年HFpEFは、肥満や座りがちな生活と密接に結びついた運動不耐性の原因としても着目されており、心不全患者教育、心臓リハビリテーションもエビデンスのあるきわめて重要な治療介入であることも忘れてはならない17, 18）。最近は大変ありがたいことに心不全手帳（第3版）が心不全学会サイトでも公開されており、ぜひ活用いただきたい（http://www.asas.or.jp/jhfs/topics/shinhuzentecho.html）。非薬物治療に関しても、今まで欧米を中心に多くの研究が実施されてきた。例えば、症候性心不全患者に対する肺動脈圧モニタリングデバイスガイド下の治療効果を検証したCHAMPION試験のサブ解析において、肺動脈モニタリングデバイス（商品名：CardioMEMS HF System）を使用することで、HFpEF患者において標準治療よりも心不全入院が50％減少し、心不全管理における有用性が報告されている（本邦では未承認）19）。また、HFpEF（EF≥40％）に対する心房シャントデバイス（商品名：Corvia）治療の効果を検証したREDUCE LAP-HF II試験の結果もすでに公表されている20）。心血管死、脳卒中、心不全イベント、QOLを含めた主要評価項目において、心房シャントデバイスの有効性を示すことができなかったが、本試験では全患者に対して運動負荷右心カテーテル検査を実施しており、ポストホック解析において、運動時肺血管抵抗（PVR, pulmonary vascular resistance）が上昇しなかった群（PVR≤1.74 Wood units）では臨床的便益が得られる可能性が見いだされ21）、この群にターゲットを絞ったレスポンダー試験が現在進行中である。また、血液分布異常を改善させるための右大内臓神経アブレーション（GSN ablation）の有効性を検証するREBALANCE-HF試験も現在進行中であるが、非盲検ロールイン段階における予備的解析では、運動時の左室充満圧とQOL改善効果が認められたことが報告されており22）、今後本解析（sham-controlled, blinded trial）の結果が期待される。そのほかにも多くのHFpEF患者を対象とした臨床試験、橋渡し研究が進行中であり（表2）、これらの結果も大変期待される。（表2）HFpEFについて進行中の臨床試験 画像を拡大する以上HFpEF治療についてまとめてきたが、現時点ではHFpEFの予後を改善する治療法はまだ確立しておらず、さらに一歩進んだ治療法の確立が喫緊の課題である。つまり、HFpEFのさらなる病態生理の解明、非侵襲的に診断するための技術開発、個別化治療に結びつくフェノタイピング戦略を活用した新たな次世代の革新的研究が必要であり、その実現に向けて、前回紹介した米国HeartShare研究など、現在世界各国の研究者が本気で取り組んでいるところである。ただ、それまでにわれわれにできることも、図3の通り、しっかりある。ぜひ、目の前の患者さんに今できることを実践していただき、またかかりつけ医の先生方からも循環器専門施設の先生方へフィードバックいただきながら、医療従事者皆が一眼となってより良いHFpEF治療をわが国でも更新し続けていければと強く思う。1）Borlaug BA, et al. Nat Rev Cardiol 2020;17:559-573.2）Reddy YNV, et al. Circulation. 2018;138:861-870.3）Eisman AS, et al. Circ Heart Fail. 2018;11:e004750.4）D'Alto M, et al. Chest. 2021;159:791-797.5）Obokata M, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6:749-758.6）van de Bovenkamp AA, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:e008935.7）Patel RB, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:245-257.8）Azarbal B, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:423-430.9）Marwick TH, et al. JAMA Cardiol. 2019;4:287-294.10）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312.13）Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392.14）Palau P, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:2042-2056. 15）Reddy YNV, et al. JAMA;2023:329:801-809.16）Pugliese NR, et al. Cardiovasc Res. 2022;118:3536-3555.17）Kamiya K, et al. Circ Heart Fail. 2020;13:e006798.18）Bozkurt B, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1454-1469.19）Adamson PB, et al. Circ Heart Fail. 2014;7:935-944.20）Shah SJ, et al. Lancet. 2022;399:1130-1140. 21）Borlaug BA, et al. Circulation. 2022;145:1592-1604.22）Fudim M, et al. Eur J Heart Fail. 2022;24:1410-1414.

　慢性腎臓病（CKD）は、21世紀になって医療化された概念である。その起源は、1996年アメリカ腎臓財団（NKF：National Kideny Foundation）による、DOQI（Dialysis Outcome Quality Initiative）の発足にまでさかのぼることができる。2003年には、ISN（International Society of Nephrology：国際腎臓学会）によりKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）が設立され、翌2004年に第1回KDIGO Consensus Conference（CKDの定義、分類、評価法）が開催され、血中クレアチニン濃度の測定を統一し、estimated GFRを診断に使用することが提唱された。その結果、現代の腎臓内科学は、Virchow以来の細胞病理・臓器病理に由来する、原因疾患や、病態生理に基づく医学的な定義に加えて、血清クレアチニン値による推定糸球体濾過量（eGFR）を診断に用いる『慢性腎臓病（CKD）』診療に、大きく姿を変えた。CKDは、心腎連関によって、致死的な心血管合併症を発症する強い危険因子になり、本邦の成人の健康寿命を著しく脅かしていることが明らかになっている。KDIGOの基本理念として、CKDは糖尿病・高血圧に匹敵する主要な心血管疾患（CVD）のリスクファクターであり、全世界的対策が必要で、誰でも（医師でなくても）理解できる用語の国際的統一を呼び掛けた。したがって、CKD対策とは腎保護と心血管保護の両立にある。腎臓を標的臓器とする糖尿病、高血圧については、特異的な治療手段があり、原疾患に対する治療を提供することで、腎障害の解消が期待される。eGFRの減少は、CKDの中核的な病態であるが、その病態を解消する確実な医学的な手段はなかった。これまで、栄養や、代謝、生活習慣の改善を促すこと以外に、特異的な薬物治療は確立されていない。しかし、近年になって、糖尿病治療薬として創薬されたSGLT2阻害薬が、血糖降下作用・尿糖排泄作用といった薬理作用を超えた臓器保護効果として、心不全ならびに、CKDに有効な薬剤として臨床応用されている。SGLT2阻害薬は、セオリーにすぎなかった心腎連関を、リアル・ワールドで証明することができた薬剤といえるのではないか。推定GFRの評価は、CKD診療の基本中の基本であり、原点にほかならない。人種、性別、年齢による推定式が用いられているが、万能にして唯一の推定式とはいえなかった。Pottel氏らの研究グループは、「調整血清クレアチニン値」に代わって、「調整シスタチンC値」に置き換えた「EKFC eGFRcys式」の性能を評価した研究を報告した（Pottel H, et al. N Engl J Med. 2023;388:333-343.）。　本報告のFigure 1にみるように、全年齢においてBias（ml/min/1.73m2）/P30（％）が、狭い範囲での変化にとどまっていることがわかる。これまでの推定式は、簡便ではあったが、精度で劣る可能性があった。「EKFC eGFRcys式」は、「EKFC eGFRcr式」と同等の精度で、推定GFRを予測することができる。CKD診療の確度が、よりいっそう改善することが期待される。

　転移のある大腸がん患者に対する血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) -1、2、3を標的とするfruquintinibの有効性を示したFRESCO-2試験。本試験における日本人サブグループの解析結果を、2023年3月16～18日に開催された第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）のPresidential Session 4（消化器）で、国立がん研究センター東病院の小谷 大輔氏が発表した。　FRESCO-2試験は米国、欧州、オーストラリア、日本で実施された国際共同第III相試験であり、fruquintinib＋最善の支持療法（BSC）またはプラセボ＋BSCに2：1で無作為に割り付けられた。fruquintinib（F群）またはプラセボ（P群）を1日1回投与（5mgを28日周期で3週間投与し、1週間休薬）した。主要な患者選択基準には、標準化学療法が不応または不耐であること、抗VEGF 療法歴を有すること、RAS野生型の場合は抗EGFR療法歴を有すること、適応がある場合は免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF阻害薬治療歴を有すること、またトリフルリジン/チピラシルとレゴラフェニブの両方もしくはいずれかの治療歴を有することが含まれた。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性であった。全体集団におけるOS中央値はF群7.4ヵ月 vs.P群4.8ヵ月、ハザード比（HR）：0.66 （95％信頼区間[CI]：0.55～0.80、p＜0.001）、PFS中央値は3.7ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR：0.32（95％CI：0.27～0.39、p＜0.001）だった。　主な結果は以下のとおり。・691例が登録され、うち日本人は56例（8％、F群40例・P群16例／男性27例・女性39例）だった。追跡期間中央値はF群が9.2ヵ月、P群が8.6ヵ月だった。・日本人サブグループは、OS中央値（F群6.9ヵ月 vs.P群5.6ヵ月、HR＝0.42、［95％CI：0.19～0.92］、p＝0.055）およびPFS中央値（3.6ヵ月 vs.1.8ヵ月、HR＝0.27［95％CI：0.13～0.56］、p＝0.004）についてF群がP群と比較して良好な結果であった。DCRは62.5％ vs.25.0％、ORRは2.5％ vs.0％だった。・Grade3以上の有害事象はF群71.8％ vs.P群29.4％で発生した。F群で5％以上発生した主な有害事象は高血圧（23.1％ vs.0％）、手足症候群（17.9％ vs.0％）、蛋白尿（7.7％ vs.0％）で、いずれも非日本人と比較して発症率が高い傾向であった。　小谷氏は「fruquintinibは、日本人サブグループにおいて、OSおよびPFSが臨床的に意味のある改善を示し、安全性プロファイルはFRESCO-2の結果および確立された単剤治療のプロファイルと一致していた。有害事象も休薬・減量などでコントロール可能であった」とした。また、会場での質疑応答において、日本人で高血圧などの毒性が多く出た理由を問われ、「過去のレゴラフェニブのCORRECT試験サブグループにおいても日本人は非日本人よりと比較してこれらの有害事象発現頻度が高い傾向であったこと、また本試験においてレゴラフェニブ投与歴を持つ患者の割合が日本人集団では非日本人集団より高かったことが、有害事象発現頻度の違いにつながった可能性がある」と回答した。